WO1999018970A1

WO1999018970A1 - Medicaments a action preventive et remedes contre les troubles circulatoires ophtalmiques

Info

Publication number: WO1999018970A1
Application number: PCT/JP1998/004599
Authority: WO
Inventors: Takahiro Ogawa; Noriko Watanabe; Mitsunori Waki; Takashi Nakano
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.; Asahi Glass Co., Ltd.
Priority date: 1997-10-14
Filing date: 1998-10-12
Publication date: 1999-04-22

Description

明細書 ― 眼循環障害の予防 ·改善剤

技術分野

本発明は、眼循環障害の予防，改善剤に関する。より詳しくは、本発明はある種のプロスタグランディン I ₂ ( P G I ₂ ) 誘導体を有効成分として含有してなる眼循環障害の予防 ·改善剤に関する。

背景技術

眼内の血液循環（以下、「眼循環」ともいう）は、眼動脈が眼窩内に入り網膜中心動脈、涙腺動脈、後毛様動脈、前毛様動脈に分岐し、網膜中心静脈、渦静脈から眼静脈を通り眼外へ流出する。前毛様動脈は、脈絡膜、視神経乳頭、虹彩、毛様体等の血管系に通じているため、これらの血管系が障害を受けると緑内障

(特に、正常眼圧又は低眼圧緑内障）、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労、眼精疲労に伴う近視等の疾患が誘発されることが知られている。

眼循環障害を惹起する要因として、血管内皮細胞で産生される種々の生理活性物質のうち、血管平滑筋細胞収縮因子としてエンドセリン（以下、「E T— 1」ともいう）、トロンポキサン A2 、アンジォテンシン Πや生体内ァミン（ドパミン、ェピネフリン、セロトニン等）等が判明してきているが、詳細なところは不明であり、又、生理活性物質による眼血流変化についても、種差、個人差、眼組織等による差が大きく、又、眼循環測定法も発展途上にあり、いまだよく解明されていないのが現状である。

現在、眼循環障害を伴う疾患の薬物による治療法としては、ビタミン E製剤であるニコチン酸トコフヱロール、ペントキシフィリン等の微小循環改善剤や種々のステロイド剤の経口投与が行われているが、眼循環改善作用が十分でなかったり、血圧低下や胃腸障害等の副作用が問題となつている。

このようなことから、近年新たな眼循環障害改善剤の開発が望まれている。近年、ある種のプロスタグランディン I ₂ (以下、 P G I ₂ ともいう）誘導体が血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し、全身投与により、脈絡膜循環血流量を増加させたとの報告がある（眼科紀要、 36巻、 957 〜964 頁、 1985年）。また、既に WO 9 4 / 0 4 1 7 5 (特公平 4— 2 4 8 7 3 6号公報、特願平 4 - 3 5 5 0 9 4号公報、特願平 5— 6 7 5 0 9号公報）、特公平 5 - 5 1 5 5 3 5号公報（特願平 4— 5 1 6 5 0号公報）、特公平 6 - 1 0 0 5 8 9号公報（特公平 4一 2 5 2 7 6 6号公報）、特公平 6— 3 1 2 9 4 1号公報、特公平 6— 6 2 5 9 9号公報（特願昭 6 3— 5 0 8 1 7 9号公報）、特公平 7— 1 3 2 0 9 5 号公報（特願平 5 - 1 6 6 1 5 5号公報）、特公平 7— 5 5 8 2号公報（特願昭 6 2 - 1 3 4 6 0号公報）、 09 3 0 1 1 7 7号公報、米国特許 NO. 5 4 8 0 9 0 0及び 5 6 0 5 9 2 2においてある種の P G I ₂ 誘導体が血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し、全身投与により脈絡膜循環障害や緑内障の予防治療に有用であることが開示されている。

しカヽしながら、上記の公報においては、該 PG I ₂ 誘導体が眼局所の血管を拡張させる作用を有することについての具体的な記載や示唆がない。また、該 PG I 2 誘導体が ET— 1等の生理活性物質による血管収縮作用を阻止することの記載もない。さらには、眼局所投与により、眼循環に起因する正常眼圧緑内障を含む緑内障や、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労、又は眼精疲労に伴う近視等の疾患の予防又は治療に有用であるという記載もない。

本発明の目的は、強力な眼循環改善作用を有し、血圧下降等の副作用の少ない新規眼循環障害の予防 ·改善剤を提供することにある。より詳しくは、眼局所に作用し、生体内血管収縮物質による血管収縮、血流量低下及び視覚障害を抑制あるいは改善する優れた作用を有する眼循環障害の予防 ·改善剤を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ある種の PG I ₂ 誘導体が有する血管拡張作用が眼局所に作用すること、該 P G I ₂ 誘導体が生体内血管収縮物質の 1つである E T— 1による血管収縮作用を阻止することを見出した。さらに、当該 P G I 2 誘導体が眼循環障害め際に観察される眼血流量の減少や視覚障害を回復する作用を有することを見出し、当該 P G I 2 誘導体が緑内障（正常眼圧緑内障を含む）をはじめとした眼循環障害に起因する疾患の予防又は改善に有用であることを見出して本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 Aはエチレン基、ビニレン基、又はェチニレン基を表し、 Rは炭素数 4 〜1 0の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有していてもよいアルアルキル基、又は、置換基を有していてもよい 3〜 8員環のシクロアルキル基を表す）で表されるプロスタグランディン I ₂

(P G I ₂) 誘導体、その低級アルカノ一ルエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩を含有してなる眼循環障害の予防 ·改善剤。

( 2 ) Aがビニレン基である上記（1 ) に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

( 3 ) Rがアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基であり、且つその 1 位あるいは 2位に少なくとも 1つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が 5〜 6である、上記（1 ) 又は（2 ) に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

( 4 ) Rが 2—メチルペンチル基、 1一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 1， 1—ジメチルペンチル基、 1—メチル— 3—ペンチニル基、 1一メチル ― 3一へキシニル基、又は 1， 1—ジメチル— 3—へキシニル基である、上記

(1) 〜（3) のいずれかに記寧の眼循環障害の予防，改善剤。

( 5 ) 一般式（ I ) で表される P G I ₂ 誘導体が式（I I)

で表されるものである上記（1) に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

(6) 式（I I) で表される化合物のナトリウム塩を含有してなる上記（5) に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

(7) 眼局所投与用、就中点眼剤又は眼軟膏剤の形態であることを特徴とする上記（1) 〜（6) のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

( 8 ) 眼循環障害が、緑内障（就中正常眼圧緑内障）、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労及び眼精疲労に伴う近視からなる群より選ばれる少なくとも 1つの疾患である上記（1) 〜（7) のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

(9)一般式（I) で表される PG I 2 誘導体、その低級アル力ノールエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩の有効な量を眼循環障害の予防 ·改善の為に投与することを含む眼循環障害の予防 ·改善方法。

(10) 一般式（I) で表される PG I 2 誘導体、その低級アルカノ一ルエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩の眼循環障害の予防 ·改善剤の製造の為の使用。

(1 1)一般式（I) で表される PG I 2 誘導体、その低級アルカノ一ルエステル又はその薬理学的に許容し得る塩、及び医薬上許容される担体を含有する眼循環障害の予防 ·改善用医薬組成物。

(12)上記（1 1) に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を眼循環障害の改善 ·予防用途に使用することができるか、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業的パッケージ。

図面の簡単な説明

図 1 実験例 1における、 ET— 1注入による視神経乳頭の血流量減少に対して、 0.00001 %点眼液を点眼した時の血流量の経時変化を示すグラフである。横軸は 0.00001 %点眼液の点眼時を 0とした時の経過時間（分）を、縦軸は ET— 1注入時の視神経乳頭の血流量を 100%とした相対的視神経乳頭血流量（％) を表わす。各値は平均値士標準誤差を表わす（例数は 4) 。

* *、 * * *は 0.00001 %点眼液を点眼した眼において、各時点での血流量が対照眼に対して、それぞれ pく 0.01、 pく 0.001 で有意差が認められる（paired t~t est ) ことを示している。黒丸は本発明の 0.00001 %点眼液点眼眼の、白丸は生理食塩液点眼眼の結果を示している。

図 2 実験例 2における、 ET— 1注入時の視覚障害に対して、 0.00001 %点眼液を点眼した時の視覚誘発電位の振幅の経時変化を示すグラフである。横軸は 0. 00001 %点眼液の点眼時を 0とした時の経過時間（分）を、縦軸は ET— 1注入時の視覚誘発電位の振幅を 100%とした相対的視覚誘発電位の振幅（％) を表わす。各値は平均値土標準誤差を表わす（例数は 6)。

*、 * *は 0.00001 %点眼液を点眼した眼において、各時点での視覚誘発電位の振幅が対照眼に対して、それぞれ pく 0.05、 pく 0.01で有意差が認められる（pair ed t-test ) ことを示している。黒丸は本発明の 0. 00001 %点眼液点眼眼の、-白丸は生理食塩液点眼眼の結果を示している。

' 明の詳細な説明

本発明で使用される P G I ₂ 誘導体としては、例えば、ベラプロスト（TBK- 10 0 ) 、ェポプロステノ一ルナトリウム、 0P-41483、 M-19791、 Hoe 892、 R - 5927 4、 CG 4203 、クリンプロスト、アイ口プロスト、サイロプロスト、ナイルプロスト、カルボプロスタサイクリン等が例示される力 <、本発明においては、好ましくは一般式（I ) で表される P G I ₂ 誘導体（以下、本化合物ともいう）が用いりれ

本明細書中、一般式（I ) の各記号の定義は次の通りである。

一般式（I ) において 1 5位の水酸基の向きは波線で表したように紙面に対し下向き（S配置）であっても上向き（R配置）であってもよい。

Αとしてはエチレン基、ビニレン基又はェチニレン基が好ましく、特にビニレン基が好ましい。

Rとしては直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基（以下これらを鎖状炭化水素基と総称する）が好ましく、そのうちでも後述するように分岐鎖状の鎖状炭化水素基が好ましい。この鎖状炭化水素基の炭素数は 4〜1 0個であり、好ましくは 5〜8個である。 Rが鎖状炭化水素基の場合、分岐を除いた直鎖部分の炭素数は 5〜 6であることが好ましい。またその直鎖部分には少なくとも 1つ（好ましくは 1つ）の不飽和 2重結合あるいは不飽和 3重結合を有していてもよい。分岐部分はメチル基あるいはェチル基であることが好ましく、特にメチル基であることが好ましい。分岐部分は 2個以上存在していてもよく、好ましくは 1〜2個存在する。また 2個の分岐部分は 1つの炭素原子に結合していても良い。また分岐部分の結合位置は鎖状炭化水素基の 1位〜 3 位が好ましく、特に 1位〜 2位が好ましい。またその場合の不飽和 2重結合ゃ不飽和 3重結合は 3位以降に存在することが好ましい。

Rが鎖状炭化水素基の場合の具体例として、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 n—デシル基、 1—メチルペンチル基、 1， 1 一ジメチルペンチル基、 1 一メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基、 2—メチルへギシル基、 3—ペンテニル基、 1—メチル— 3 —ペンテニル基、 1 一メチル— 3 —へキセニル基、 1， 1 —ジメチルー 3 —ペンテニル基、 1， 1ージメチル— 3 —へキセニル基、 2—メチルー 3 —ペンテニル基、 2 —メチルー 3—へキセニル基、 3—ペンチニル基、 1ーメチルー 3—ペンチニル基、 1 一メチル— 3—へキシニル基、 2 —メチルー 3 —ペンチニル基、 2—メチル— 3—へキシニル基、 1， 1 —ジメチル— 3 —ペンチニル基、 1， 1—ジメチルー 3—へキシニル基等が挙げられる。

上記の鎖状炭化水素基のうち好ましいものは、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 1， 1—ジメチルペンチル基、 1—メチルー 3—ペンチニル基、 1ーメチルー 3 —へキシニル基、及び 1 , 1 一ジメチルー 3—へキシニル基であり、さらに好ましくは 1ーメチルー 3 —ペンチニル基、 1—メチル— 3—へキシニル基である。

Rとしては鎖状炭化水素基以外に置換基を有していてもよいアルアルキル基や置換基を有していてもよい 3〜 8員環のシクロアルキル基であってもよい。置換基を有していてもよいアルアルキル基におけるアルアルキル基とは、フヱニル基を有する炭素数 4以下（好ましくは 1〜2 ) のアルキル基からなる炭素数 1 0以下のアルアルキル基が好ましい。置換基を有していてもよい 3〜8員環のシクロアルキル基における 3〜 8員環のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等が挙げられ、シクロペンチル基及びシクロへキシル基が好ましい。これらの置換基としてはアルキル基（炭素数 4以下が好ましい）、ハロゲン化メチル、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）等が挙げられ、好ましくは炭素数 1〜2のアルキル基及びハロゲン原子が挙げられる。

Rがアルアルキル基ゃシクロアルキル基の場合の具体例としては、（3—メチルフヱニル）メチル基、（3—クロロフヱニル）メチル基、（3—フルオロフェニル）メチル基、（3—ブロモフエニル）メチル基、 { ( 3— トリフルォロメチル）フヱニル} メチル基、 1— ( 3—メチルフエニル）ェチル基、 1一（3—クロロフエニル）ェチル基、 ί— { ( 3—トリフルォロメチル）フエ二ル} ェチル基、 1— ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 1— ( 3—ブロモフエニル）ェチル基、 2— （3—メチルフエニル）ェチル基、 2— （3—クロ口フエニル）ェチル基、 2— { ( 3—トリフルォロメチル）フエ二ル} ェチル基、 2— ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 2— ( 3—ブロモフエニル）ェチル基、 1ーメチル— 2 - ( 3—メチルフエニル）ェチル基、 1—メチルー 2 _ ( 3—クロ口フエニル）ェチル基、 1一メチル—2— { ( 3— トリフルォロメチル）フヱニル} ェチル基、 1—メチル— 2— ( 3—フルオロフェニル）ェチル基、 1—メチル— 2— ( 3 - ブロ乇フエニル）ェチル基、ベンジル基、シクロペンチル基、 3—メチルシクロペンチル基、 3—クロロシクロペンチル基、 3—フルォロシクロペンチル基、 3 —トリフルォロメチルシクロペンチル基、シクロへキシル基、 3—メチルシクロへキシル基、 3—クロロシクロへキシル基、 3—フルォロシクロへキシル基、 3 —トリフルォロメチルシクロへキシル基等が挙げられる。

本発明の眼循環障害の予防 ·改善剤においては、一般式（I ) において Aがビ二レン基、 Rが 1一メチル— 3—へキシニル基である、式（I I ) で示される P G I 2 誘導体が特に好適に含められる。さらに好ましくは、式（ I I ) で示される化合物のナトリウム塩が用いられる。

なお、本化合物はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明において用いられる P G I ₂ 誘導体はこれらすベての立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物を包含する。

本発明の眼循環障害予防 ·改善剤に有効成分として含められる本化合物は、例えば、特開平 7 - 3 3 0 7 5 2号に記載の方法により製造できる。

本化合物は、その低級アルカノ一ルエステルとして用いることもできる。本化合物の低級アル力ノールエステルとは、本化合物の 1位のカルボキシル基と低級アルカノ一ルが反応して生成するエステルである。低級アルカノ一ルは炭素数 4 以下のアルカノ一ルであり、特に炭素数 1〜2のアル力ノールが好ましい。具体的な低級アルカノ一ルとしては、例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノ一ル、 ^_ n—ブタノール、 i—ブタノール、 t—ブタノール等がある。 ' 本化合物は、薬理学的に許容し得る塩として用いることもできる。このような塩としては、例えば無機塩基（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥム、アルミニウム、アンモニゥム等）、有機塩基（例えばエタノールアミン等の第一級ァミン、ジェチルァミン、ジエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N，ージベンジルエチレンジァミン等の第二級ァミン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールァミン等の第三級アミン等）等の塩基性物質との塩が挙げられる。

一般式（I) で表わされる PG I ₂ 誘導体、ならびにそれらのエステル類、塩類としては具体的には以下の化合物が挙げられる。

(1) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) — 2—ォキサ— 4, 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 R S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1—ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸

(2 ) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサ— 4， 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 RS) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1一ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸メチル

(3) 5— [ ( 1 S, 5 R， 6 R， 7 R) — 2—ォキサ— 4， 4—ジフルォロ— 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 RS) 一 3—ヒドロキシ一 4—メチル一E- 1—ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸ナトリウム

(4) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサー 4， 4ージフルォ口— 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチルー E— 1 —ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸（本発明の式（I I ) で示される化合物に相当する）

(5) 5 - [ ( 1 S, 5 " 6 R, 7 R) - 2—ォキサ一 4， 4ージフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1 —ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸メチル（本発明の式（ I I ) で示される化合物のエステルに相当する）

(6) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサ— 4， 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E一 1 —ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペン夕ン酸ナトリゥム（本発明の式（ I I) で示される化合物のナトリゥム塩に相当する）

(7) 5 - [ (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサ一 4， 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 R S) 一 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1—ォクテン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタンー 3—イリデン] ペンタン酸

(8) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2一ォキサ一 4, 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6 - { (3 S, 4 RS) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1—オタテン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸メチル

(9) 5— [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサ— 4, 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 RS) — 3—ヒドロキシ一 4—メチルー E— 1ーォクテン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸ナトリゥム

(1 0) 5— [ (1 S， 5 R, 6 R, 7 R) — 2—ォキサー 4， 4ージフルォロ — 7—ヒドロキシ一 6— { (3 R, 4 R S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E 一 1一ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸 (1 1) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサー 4, 4—ジフルォ口 — 7—ヒドロキシー 6— { (3 R, 4 RS) — 3—ヒドロキシ 4—メチルー E — 1一ノネン一 6—ィニル Γビシクロ [3. 3. 0] オクタン 3ーィリデン] ペンタン酸メチル

(1 2) 5— [ ( 1 S， 5 R, 6 R， 7 R) — 2—ォキサ— 4， 4 ジフルォロ — 7—ヒドロキシ一 6— { (3 R, 4 R S) — 3—ヒドロキシ _ 4 メチルー E — 1一ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3 ィリデン] ペンタン酸ナトリゥム

( 1 3) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) — 2—ォキサ一 4， 4—ジフルォロ — 7—ヒドロキシ一 6— { (3 R, 4 S) - 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E― 1—ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—ィリデン] ぺンタン酸

( 1 4) 5 - C ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2ーォキサ— 4， 4—ジフルォロ — 7—ヒドロキシー 6— { (3 R, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1—ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸メチル

(1 5) 5 - [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2—ォキサー 4, 4—ジフルォロ — 7—ヒドロキシ一 6— { (3 R, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチルー E— 1—ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸ナトリウム

本化合物、その低級アルカノ一ルエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩は、ヒトをはじめゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し眼循環改善作用を有するので、眼循環障害に起因する正常眼圧緑内障を含む緑内障や、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労、眼精疲労に伴う近視等の眼循環障害に起因する疾患の予防又は治療剤としての用途が示唆される。医薬品として使用する場合、経口的又は非経口的に投与することができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、軟膏剤（特に眼軟膏剤）、点眼剤等の外用剤等の非経口投与形態が例示されるが、他の循環系への影響を考え、眼局所投与用の形態で用いることが好ましく、点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが特に好ましい。

さらに本化合物の薬理学的に許容しうる塩は、水溶性であるので点眼剤等に製剤化しやすく、また、天然 P G I ₂ に比べ、 1万倍以上水溶液中で安定であり、臨床上極めて扱い易い製剤とすることができる。

前記投与形態の製剤は、本化合物に、通常の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤化することにより製造できる。例えば製剤が粉末、顆粒、錠剤等の場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（澱粉、結晶セルロース等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム等）等を用いて製造することができ、コ一ティング剤（ゼラチン、白糖等）でコ一ティングしてもよい。また、製剤がシロップや液剤の場合、例えば安定化剤（ェデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロ一ス等）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖等）、芳香剤等を適宜に選択して製造することができる。製剤が注射剤の場合、例えば溶剤（注射用蒸留水等）、安定化剤 (ェデト酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニト

—ル等）、 p H調整剤（塩酸、クェン酸、水酸化ナトリウム等）、懸濁化剤（メチルセルロース等）等を適宜に選択することができる。製剤が点眼剤の場合、式

( I ) で表される化合物に加えて、例えば溶剤（生理食塩水、精製水等）、安定化剤（ェデト酸ナトリウム、クェン酸等）、湿潤剤（グリセリン等）、乳化剤

(ポリビニルピロリドン等）、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、界面活性剤（ポリソルべ一ト 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、保存剤（塩化ベンザルコニゥム、パラベン類、クロロブタノ —ル等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クェン酸ナ卜リゥム、ン酸ニ水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリゥム等）、等張化剤（塩化ナトリゥム、グリセリン、マンニトール等）、 pH調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）等の公知の化合物を適宜に選択して製造することができる。製剤が眼軟膏の場合、軟膏基剤（ヮセリン、ラノリン、プラスチべ一ス等）、保存剤（塩化ベンザルコ二ゥム、パラベン類、クロロブタノ一ル等）等を適宜に選択して製造することができる。

本発明の眼循環障害の予防 ·改善剤の投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、投与形態により異なるが、通常成人に対し、例えば点眼剤として使用する場合には、本化合物を 0.00000001~0.1 w/v%、好ましくは 0.0000001〜0.01wZv %含有する製剤を、 1日あたり数回、好ましくは 1〜6回、 1回数滴、好ましくは 1〜 3滴投与することができ、眼軟膏剤として使用する場合には、本化合物を 0.00000001〜0.1 w/w%. 好ましくは 0.0000001〜0.01w/w%含有する製剤を、 1日あたり数回、好ましくは 1〜6回塗布することができる。

実施例

以下、本発明を実施例及び実験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、実験例に何ら限定されるものではない。

実施例 1

本化合物として式（I I) で示される化合物のナトリウム塩である、上記（6) の化合物〔5— [ (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) — 2—ォキサ— 4， 4ージフルォロー 7—ヒドロキシ一 6— { ( 3 S, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4ーメチルー E — 1—ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸ナトリウム〕を用い、下記の処方に従い、本発明の水性点眼液を調製した。 W 7 本化合物（化合物（6) ) 0. OOOOlg _ リン酸二水素ナトリウム O.lg

塩化ナトリウム - 0.9g

水酸化ナトリウム（pH調整用) 適量

滅菌精製水を加えて全量で 100ml (pH 6.5) 実施例 2

本化合物として実施例 1と同様、式（I I) で示される化合物のナトリウム塩である上記（6) の化合物を用い、下記の処方に従い、本発明の水性点眼液を調製した。

本化合物（化合物（ 6 ) ) 0.000001g

リン酸二水素ナトリウム O.lg

塩化ナトリウム 0.9g

塩化ベンザルコニゥム 0.005g

水酸化ナトリウム（pB調整用) 適量

滅菌精製水を加えて全量で 100ml (pH 7.2) 実施例 3

本化合物として上記（1 5) の化合物〔5— [ (1 S, 5R， 6 R, 7 R) - 2—ォキサ一 4， 4ージフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { (3 R， 4 S) — 3 ーヒドロキシ一 4—メチルー E— 1—ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—イリデン] ペンタン酸ナトリウム〕を用い、下記の処方に従い、本発明の水性点眼液を調製した。

本化合物（化合物（1 5) ) 0.001g

リン酸水素ニナトリウム O.lg

グリセリン 2.6g

塩化ベンザルコニゥム 0.005g

塩酸（PH調整用) 適量

滅菌精製水を加えて全量で 100ml (pH 6.8) 実施例 4 _ 本化合物として実施例 1同様、式（ I I) で示される化合物のナトリウム塩である上記（6) の化合物を用い、下記の処方に従い、本発明の水性点眼液を調製した。

本化合物（化合物（6) ) 0. OOOOlg

酔酸ナトリウム O.lg

塩化ナトリウム 0.9g

塩化ベンザルコニゥム 0.005g

水酸化ナトリウム（PH調整用) 適量

滅菌精製水を加えて全量で 100ml (pH 6.5)

実施例 5

本化合物として上記（9) の化合物〔5— [ (1 S, 5R, 6 R, 7 R) - 2 —ォキサー 4, 4ージフルオロー 7—ヒドロキシー 6— { (3 S， 4 R S) - 3 ーヒドロキシ一 4ーメチルー E— 1—ォクテン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ペンタン酸ナトリウム〕を用い、下記の処方に従い、本発明の水性点眼液を調製した。

本化合物（化合物（ 9 ) ) 0. OOOOlg

酢酸ナトリウム O.lg

グリセリン 2.6g

塩化ベンザルコニゥム 0.005g

水酸化ナトリウム（PH調整用) 適量

滅菌精製水を加えて全量で 100ml (pH 6.5) 実施例 6

本化合物として式（I I) で示される化合物のエステルである、上記（5) の化合物〔5— [ ( 1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 2一ォキサ— 4， 4ージフルォロ — 7—ヒドロキシ一 6— { (3 S, 4 S) — 3—ヒドロキシ一 4—メチルー E— 1—ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3—イリデン] ぺンタン酸メチル〕を用い、下記の処方に従い、本発明の眼軟膏剤を調製した。本化合物（化合物（5) ) 0. OOOOlg

流動パラフィン lg

白色ワセリンを加えて全量で 100g

実施例 7

本化合物として上記（1) の化合物〔5— [ ( 1 S， 5 R, 6 R， 7 R) - 2 —ォキサ一 4, 4—ジフルオロー 7—ヒドロキシー 6— { (3 S, 4 R S) - 3 —ヒドロキシ一 4—メチル一 E— 1—ノネン一 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン— 3—イリデン] ペンタン酸〕を用い、下記成分を 1錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。必要に応じて糖衣を施してもよい。

本化合物（化合物（1) ) 2 も

乳糖 80 mg

デンプン 17 mg

ステアリン酸マグネシウム 3 mg

実施例 8

本化合物として上記（1 0) の化合物〔5— [ (1 S, 5 R， 6 R， 7 R) - 2—ォキサ一 4, 4ージフルオロー 7—ヒドロキシ一 6— { ( 3 R， 4 R S) - 3—ヒドロキシ一 4—メチル一E— 1一ノネンー 6—ィニル } ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3 _イリデン] ペンタン酸〕のカリウム塩を用い、下記処方に従い、注射剤を調製した。

本化合物（化合物（1 0) のカリウム塩） 0.00002g

塩化ナ卜リゥム 0.9g

注射用蒸留水で全量で 100ml

実験例 1 ： ET - 1眼循環障害モデルの血流量減少に対する後投与点眼の効果 1 ) 視神経乳頭の血流量の測定

( 1 ) 関電極の剌入

家兎を保定缶に入れ、ミドリン P (トロピカミド 0. 5% ·塩酸フヱニレフリン 0. 5%点眼液；参天製薬（株）製）で散瞳させ、視神経乳頭に異常がないか確認した後、ウレタン（蒸留水で 20%に溶解） 1 g /kgを腹部皮下に投与し全身麻酔を施した。 1~2時間後に安定した麻酔下で、頭部皮下に皿型不関電極

(バイオメディカルサイエンス製、 BE- R10) を装着した。両眼の上下眼瞼にそれぞれ縫合糸を通し、上下に引っぱって開瞼し、 6時部分の結膜を切開して下直筋に縫合糸を通して下向きに引っ張り眼球を固定した。さらに 6時部分の角膜輪部から約 3 mmの位置で強膜を 27G針で切開し、そこから針型関電極（バイオメディカルサイエンス製、 BE-NSP 450-30 ) を硝子体を通して視神経乳頭に刺入した。強膜の切開部と関電極はァロンアルファ一（瞬間接着剤；コニシ（株）製）で固定した。

(2) 血流量の測定

関電極剌入後、約 1時間放置した後、水素ガスを開放的に約 2分間吸入させ、水素クリアランス式組織血流計（Μ· Τ技研製、 DHM-3001) を用いてレコーダ一に描かせたクリアランス曲線のベ一スラインから曲線までの高さを頂点から 12 秒間隔で測定した。その値と時間との関係を片対数グラフにプロッ卜し、それらのプロッ卜が最も直線に乗る部分で直線を引き、その直線から半減期（Τ_1/2 ) を計算した。血流量は以下に示す Ketyの理論式（Journal of Clinical Investig ate、 27巻、 476〜483頁、 1948年）から求めた。血流量の測定は、薬物点眼直前、点眼後は 30分間隔で点眼 2 10分後まで行った。初期値は実験開始前 2回の測定値を平均した。

血流量（ml/分 Z100 g) = 69. 3/T_1/2

2 ) 点眼方法

本化合物として、式（I I) で表される化合物のナトリウム塩（すなわち、化合物（6) ) を用い、実施例 1に準じて本発明の 0.00001 %点眼液を調製した。初期値の平均がほぼ同じ値になるように、薬物を点眼する眼を決めた。 ΕΤ— 1注入 30分後に血流量が減少しているのを確認後、 0.00001 %点眼液を片眼に 20 1点眼し、対照眼として反対の眼に生理食塩液を 20 β 1点眼した。 3 ) 検定 ^ 有意差検定は paired t-test を用いて行い、対照眼に対する有意差で表わした _c 4 ) 結果 -

0. 00001 %点眼液を点眼した時の、視神経乳頭の相対的血流量（初期値を 1 0 0 %とした時の血流量）を図 1に示す。対照眼では、 E T— 1注入 3 0分後の血流量は、 E T— 1注入直前の血流量と比較して 23%減少した。

その後も血流量はさらに減少し、生理食塩液点眼 1 5 0分後には E T— 1注入直前の血流量と比較して 41 %の減少が認められた。その減少は生理食塩液点眼 2 1 0分後まで持続していた。

0. 00001 %点眼液点眼眼においては E T— 1注入 3 0分後に血流量は、 E T— 1注入直前の血流量と比較して 26%と対照眼と同程度に血流量が減少した。この時点で 0. 00001 %点眼液を点眼したところ、点眼 3 0分後から対照眼と比べて有意な血流量増加作用が認められ、血流量は E T— 1注入前の値まで回復した。その後もその作用は持続し、本発明の点眼液は血流量の減少をいずれの時点においても対照眼と比較して有意に回復させた。

0. 00001 %点眼液が、 E T— 1によって循環障害を誘導した眼において、その視神経乳頭での血流量減少を抑制したのは、視神経乳頭の血管平滑筋細胞上のレセプタ一に結合して、アデニレ一トシクラ一ゼの活性化により、サイクリック A M Pを上昇させ、 E T— 1により上昇した平滑筋細胞内カルシウム濃度を正常ィ匕して血管平滑筋の収縮を抑制した結果によるものと考えられる。

この結果より、本発明は、特に点眼により、 E T— 1等によって惹起される循環障害眼における視神経乳頭の血流量減少を回復させることより眼循環障害に起因する各種疾患の予防 ·改善に有用であることがわかる。

実験例 2 ： E T— 1眼循環障害モデルの視覚障害に対する後投与点眼の効果視覚誘発電位は視覚刺激によつて誘発される電位変化であり、その測定においては、視覚領域に電極を装着しているため、網膜、視神経等の視覚情報を伝達する経路等の情報を反映するものである。臨床的にも、視神経疾患の診断、緑内障の診断や進行の状態の評価等の検査にも応用されるようになってきているので、自覚的検査を行えない動物において、視覚誘発電位の測定は視覚障害を多角的に測定する方法として有益であると考えられる。

そこで本発明の、視覚障害に対する効果を視覚誘発電位を測定することによつて調べた。

1) 視覚誘発電位（visual evoked potential、以下 VEPと略する）の測定動物は体重約 2 k gのダツチ種雄性有色家兎を使用した。家兎は、全身麻酔下で VEP測定用のビス電極（ユニークメディカル社製）を頭部のラムダ領域及びその前方約 1 cmの位置に埋め込み、その 2週間後試験に用いた。

両眼にミドリン P (トロピカミド 0. 5% ·塩酸フヱニレフリン 0. 5%点眼液；参天製薬（株）製）を点眼し散瞳させた後、 10_^eM ET— 1 (human、フナコシ） 1 0 1をマイクロシリンジを用いて硝子体内に注入した。被験薬は実験例 1で調製した点眼液を ET— 1注入 2時間後に片眼に 20 β 1点眼し、対照眼として反対の眼に生理食塩液を 20 1点眼した。

VEPは誘発電位記録装置（Neuropack 2、日本光電社製）を用いて測定した。キセノンストロボを点滅させ、点滅刺激によって誘発される電位変化を、 ET— 1注入前、注入後 1、 2時間および点眼液あるいは生理食塩液を点眼後 30分および 1時間、以降 1時間間隔で点眼後 7時間まで経時的に測定した。

2) 検定

有意差検定は paired t-test を用いて行い、対照眼の V E P振幅の変化率に対する有意差で表わした。

3)結果

ET- 1注入後の相対的 VE P振幅の減弱に対する被験薬 0.00001 %点眼液点眼の効果を図 2に示した。

対照眼の VE Pの振幅は ET— 1注入 2時間後に 57%減弱した。さらに VE P の振幅は生理食塩液点眼 4時間後には 78%の最大減弱を示し、 7時間後においても 62%の減弱が認められた。被験薬 0. 00001 %点眼液点眼眼の V E P振幅は E T— 1注入 2時間後では 6α% 減弱と対照眼と同程度の V E Ρ振幅の減弱を示した。しかし、この時点で被験薬 0. 00001 %点眼液を点眼したところ、点眼 3 0分後から 3時間後まで対照眼と比較して有意な V Ε Ρの振幅増加作用が認められた。

本発明は、 Ε Τ— 1により減弱した点滅刺激による V E Ρ振幅を増加させたことから視覚障害の改善、特に眼循環障害に起因する視覚障害の改善に有用であると考えられる。

産業上の利用可能性

本発明の眼循環障害の予防 ·改善剤は、正常眼圧緑内障を含む緑内障や網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患、眼精疲労、眼精疲労に伴う近視等の疾患に有用である。本出願は、日本で出願された平成 9年特許願第 2 8 0 4 6 5号を基礎としており、それらの内容は、本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I )

(式中、 Aはエチレン基、ビニレン基、又はェチニレン基を表し、 Rは炭素数 4 〜1 0の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有していてもよいアルアルキル基、又は、置換基を有していてもよい 3〜 8員環のシクロアルキル基を表す）で表されるプロスタグランディン I ₂ 誘導体、その低級アル力ノールエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩を含有してなる眼循環障害の予防 ·改善剤。

2 . Aがビニレン基である請求の範囲 1に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

3 . Rがアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基であり、且つその 1位あるいは 2位に少なくとも 1つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が 5〜 6 である、請求の範囲 1または 2に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

4 . Rが 2 —メチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 1， 1 一ジメチルペンチル基、 1 —メチルー 3 —ペンチニル基、 1—メチルー 3 一へキシニル基、又は 1， 1ージメチル— 3—へキシニル基である、請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

5 . 一般式（I ) で表されるプロスタグランディン 1 ₂ 誘導体が式（ I I )

で表されるものである請求の範囲 1に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

6 . 式（I I ) で表される化合物をナトリウム塩の形態で含有してなる請求の範囲 5に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

7 . 眼局所投与用である請求の範囲 1〜 6のいずれかに記載の眼循環障害の予防 •改善剤。

8 . 点眼剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 7に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

9 . 眼軟膏剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 7に記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

1 0 . 眼循環障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労及び眼精疲労に伴う近視からなる群より選ばれる少なくとも 1つの疾患である請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善剤。

1 1 . 緑内障が正常眼圧緑内障である請求の範囲 1 0に記載の眼循環障害の予防改善剤。

2 . 一般式（ I )

(式中、 Aはエチレン基、ビニレン基、又はェチニレン基を表し、 Rは炭素数 4 〜1 0の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有していてもよいアルアルキル基、又は、置換基を有していてもよい 3 ~ 8員環のシクロアルキル基を表す）で表されるプロスタグランディン I ₂ 誘導体、その低級アルカノ一ルエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩の有効な量を眼循環障害の予防 ·改善の為に投与することを含む眼循環障害の予防 · 改善方法。

1 3 . Aがビニレン基である請求の範囲 1 2に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 . Rがアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基であり、且つその 1 位あるいは 2位に少なくとも 1つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が 5〜 6である、請求の範囲 1 2または 1 3に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 5 . Rが 2—メチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2 _メチルへキシル基、 1 , 1 _ジメチルペンチル基、 1ーメチルー 3 —ペンチニル基、 1 一メチル —3—へキシニル基、又は 1， 1 一ジメチルー 3—へキシニル基である、請求の範囲 1 2〜 1 4のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 6 . —般式（I ) で表されるプロスタグランディン 1 ₂ 誘導体が式（I I ) C O O H

H O

O H で表されるものである請求の範囲 1 2に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 7 . 式（I I ) で表される化合物をナトリウム塩の形態で有効量を投与することを含む請求の範囲 1 6に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 8 . 眼局所投与による請求の範囲 1 2〜 1 7のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

1 9 . 点眼剤の形態で投与する請求の範囲 1 8に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

2 0 . 眼軟膏剤の形態で投与する請求の範囲 1 8に記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

2 1 . 眼循環障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労及び眼精疲労に伴う近視からなる群より選ばれる少なくとも 1つの疾患である請求の範囲 1 2〜2 0のいずれかに記載の眼循環障害の予防 ·改善方法。

2 2 . 緑内障が正常眼圧緑内障である請求の範囲 2 1記載の眼循環障害の予防 · 改善方法。

2 3 . 一般式（ I )

(式中、 Aはエチレン基、ビニレン基、又はェチニレン基を表し、 Rは炭素数 4 〜1 0の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有していてもよいアルアルキル基、又は、置換基を有していてもよい 3〜8員環のシクロアルキル基を表す）で表されるプロスタグランディン I ₂ 誘導体、その低級アルカノ一ルエステル、又はその薬理学的に許容し得る塩の、眼循環障害の予防 ·改善剤の製造の為の使用。

2 4 . Aがビニレン基である請求の範囲 2 3記載の使用。

2 5 . Rがアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基であり、且つその 1 位あるいは 2位に少なくとも 1つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が 5〜 6である、請求の範囲 2 3または 2 4記載の使用。

2 6 . Rが 2—メチルペンチル基、 1一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 1 , 1一ジメチルペンチル基、 1—メチル— 3—ペンチニル基、 1—メチル —3—へキシニル基、又は 1 , 1—ジメチル— 3—へキシニル基である、請求の範囲 2 3〜 2 5のいずれかに記載の使用。

2 7 . 一般式（I ) で表されるプロスタグランディン 1 ₂ 誘導体が式（I I )

で表されるものである請求の範囲 2 3に記載の使用。

2 8 . 式（I I ) で表される化合物がナトリウム塩の形態である請求の範囲 2 7 に記載の使用。

2 9 . 眼循環障害の予防，改善剤が眼局所投与用である請求の範囲 2 3〜2 8のいずれかに記載の使用。

3 0 . 眼循環障害の予防 ·改善剤が点眼剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 2 9に記載の使用。

3 1 . 眼循環障害の予防 ·改善剤が眼軟膏剤の形態であることを特徴とする請求の範囲 2 9に記載の使用。

3 2 . 眼循環障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労及び眼精疲労に伴う近視からなる群より選ばれる少なくとも 1つの疾患である請求の範囲 2 3〜3 1のいずれかに記載の使用。

3 3 . 緑内障が正常眼圧緑内障である請求の範囲 3 2記載の使用。

3 4 . 一般式（ I ) H

(式中、 Aはエチレン基、ビニレン基、又はェチニレン基を表し、 Rは炭素数 4 〜1 0の直鎖状あるいは分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換基を有していてもよいアルアルキル基、又は、置換基を有していてもよい 3〜8員環のシクロアルキル基を表す）で表されるプロスタグランディン I ₂ 誘導体、その低級アル力ノールエステル又はその薬理学的に許容し得る塩、および医薬上許容される担体を含有する眼循環障害の予防 ·改善用医薬組成物。

3 5 . Aがビニレン基である請求の範囲 3 4記載の医薬組成物。

3 6 . Rがアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基であり、且つその 1 位あるいは 2位に少なくとも 1つのメチル基を有しかつ直鎖部分の炭素数が 5〜 6である、請求の範囲 3 4または 3 5記載の医薬組成物。

3 7 . Rが 2—メチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 1 , 1一ジメチルペンチル基、 1—メチルー 3—ペンチニル基、 1—メチル —3—へキシニル基、又は 1， 1ージメチル— 3—へキシニル基である、請求の範囲 3 4〜3 6のいずれかに記載の医薬組成物。

3 8 . —般式（I ) で表されるプロスタグランディン 1 ₂ 誘導体が式（I I ) C 0 O H

H O

O H で表されるものである請求の範囲 3 4に記載の医薬組成物。

3 9 . 式（ I I ) で表される化合物をナトリウム塩の形態で含有してなる請求の範囲 3 8に記載の医薬組成物。

4 0 . 眼局所投与用である請求の範囲 3 4〜3 9のいずれかに記載の医薬組成物 c 4 1 . 点眼剤の形態である請求の範囲 4 0に記載の医薬組成物。

4 2 . 眼軟膏剤の形態である請求の範囲 4 0に記載の医薬組成物。

4 3 . 眼循環障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、網膜脈絡膜疾患、眼精疲労及び眼精疲労に伴う近視からなる群より選ばれる少なくとも 1つの疾患である請求の範囲 3 4〜4 2のいずれかに記載の医薬組成物。

4 4 . 緑内障が正常眼圧緑内障である請求の範囲 4 3に記載の医薬組成物。

4 5 . 請求の範囲 3 4〜4 4のいずれかに記載の医薬組成物、および該医薬組成物を眼循環障害の改善 ·予防用途に使用することができるか、または使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業的パッケージ。