WO1999007692A2 - Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO1999007692A2
WO1999007692A2 PCT/EP1998/005064 EP9805064W WO9907692A2 WO 1999007692 A2 WO1999007692 A2 WO 1999007692A2 EP 9805064 W EP9805064 W EP 9805064W WO 9907692 A2 WO9907692 A2 WO 9907692A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dihydroxy
ethenyl
dione
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP1998/005064
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1999007692A3 (de
Inventor
Ulrich Klar
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Michael Schirner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19735578A external-priority patent/DE19735578A1/de
Priority claimed from DE19735574A external-priority patent/DE19735574A1/de
Priority claimed from DE19735575A external-priority patent/DE19735575A1/de
Priority claimed from DE19748928A external-priority patent/DE19748928A1/de
Priority claimed from DE19749717A external-priority patent/DE19749717A1/de
Priority claimed from DE19751200A external-priority patent/DE19751200A1/de
Priority claimed from DE19813821A external-priority patent/DE19813821A1/de
Priority to JP2000506196A priority Critical patent/JP2001512723A/ja
Priority to IL13441998A priority patent/IL134419A0/xx
Priority to DE59814067T priority patent/DE59814067D1/de
Priority to AU93409/98A priority patent/AU9340998A/en
Priority to CA002299608A priority patent/CA2299608A1/en
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to DK98946309T priority patent/DK1005465T3/da
Priority to ES98946309T priority patent/ES2290993T3/es
Priority to US09/485,292 priority patent/US7407975B2/en
Priority to EP98946309A priority patent/EP1005465B1/de
Publication of WO1999007692A2 publication Critical patent/WO1999007692A2/de
Publication of WO1999007692A3 publication Critical patent/WO1999007692A3/de
Priority to US12/178,039 priority patent/US20090018342A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/337—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/355—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Epothilone A H
  • the natural products are not sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development. Modifications to the natural product are necessary to eliminate these disadvantages. Such modifications are only possible in a totally synthetic way and presuppose synthesis strategies that enable a broad modification of the natural product.
  • the aim of the structural changes is also to increase the therapeutic range. This can be done by improving the selectivity of the action and / or reducing undesirable toxic side effects and / or increasing the potency.
  • epothilone A The total synthesis of epothilone A is by Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and in Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544).
  • Epothilone derivatives have already been described by Höfle et al. described in WO 97/19086. These derivatives were made from natural epothilone A or B.
  • Another synthesis of epothilone and epothilone derivatives was by Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170-172.
  • the object of the present invention is to provide new epothilone derivatives which are sufficiently stable both chemically and metabolically for drug development and which have a therapeutic breadth, their selectivity of action and / or undesirable toxic side effects and / or their Potency are superior to natural derivatives.
  • the present invention describes the new epothilone derivatives of the general formula I
  • R 1 a , R 1 b are the same or different and are hydrogen, C-
  • -C ⁇ o-alkyl, aryl, C7-C20 aralkyl, or together a - (CH2) m group with m 2, 3, 4 or 5,
  • E- represents -CH2-CH2- or Y represents an oxygen atom
  • R2a / R2b n j cn t can be hydrogen / methyl
  • R 3 is hydrogen, C ⁇ -C ⁇ o-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl
  • R 4a , R4b are the same or different and are hydrogen, C-
  • -Cj o-alkyl, aryl, C7-C20 aralkyl or together a - (CH2) p group with p 2, 3, 4 or 5,
  • H 2 C-CH 2 > HC CH 'C ⁇ C' H H r ü '-— V ⁇ _nH, 9
  • HHHH R 5 hydrogen, C ⁇ , -C-
  • R 8 is hydrogen, C-
  • R 23 for a C 1 -C 20 alkyl radical, R 9 for hydrogen or a protective group PG X ,
  • R10, R 1 1 are the same or different and, for hydrogen, a C-
  • Z is an oxygen atom or H / OR 12 , where R 1 2 is hydrogen or a protective group PG Z.
  • the representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of three partial fragments A, B and C.
  • the interfaces lie as indicated in the general formula I '.
  • A represents a C1-C6 fragment (epothilone counting) of the general formula
  • Ria ', Rl b', R2a ' and R 2b' d j e already have the meanings given for R ⁇ Rl b ⁇ R 2a and R 2b and
  • R14 hydrogen, OR ⁇ a, Ha
  • Rl4b is hydrogen, C 1 -C 20 -alkyl, aryl, C7-C 2 o-aralkyl,
  • Rl 5a ) Rl 5b are the same or different and are hydrogen, C-
  • Acid groups in A in whose salts can be converted with bases are acids in A in whose salts can be converted with bases.
  • R4a ', R4b' nd R 5 ' have the meanings already mentioned for 5 R 3, R a, R 4b U nd R, and V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 1 7 , a C2-C-
  • W is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C2-C-
  • R16 ] R18 independently of one another are hydrogen or a protective group PG 1
  • R 17 , R 1 9 independently of one another are C-
  • R 8 ' has the meaning already given for R 8 in the general formula I and R 7 ' is a hydrogen atom
  • R 20 is a hydrogen atom or a protective group PG 2
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 23 , a C2-C ⁇ rj-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched, H / OR 9 or a group CR 1 0 R 1 1 , wherein R 23 for a C ⁇ -C20 alkyl radical,
  • R 9 represents hydrogen or a protective group PG 3 ,
  • R 1 °, R 1 1 are the same or different and are hydrogen, a C 1 -C 20 -alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl radical or R10 and R "1 1 together with the methylene carbon atom together for a 5 to 7-membered carbocyclic ring stand mean.
  • alkyl groups R a, Rl b f R 2a, R 2b ⁇ R 3 (R 4, R ⁇ , R 8 ( R9_ R 1 0 IR 1 1 f R 12 f R 13b > R 14b )
  • R 15a ⁇ Rl 5b ⁇ R17 unc j R23 s j nc j straight or branched chain alkyl groups with 1-20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R 1 a , Rl t>, R 2 a, R 2b, R 3 ) R 4 f R 5 f R 8 ) R 9 f R 10, R 1 1 _ R 12, R 13b, R 14b_ R 15a > 15b ⁇ R 17 and 23 can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups, (which can be substituted by 1 -3 halogen atoms).
  • R ⁇ a unc j 15b come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O -Alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C ⁇ -C 2 o-alkyl, C ⁇ -C20 acyi, C 1
  • Heteroatoms in the heteroaryl residues can be oxidized; for example, the thiazole ring can be in the form of the N-oxide.
  • the aralkyl groups in R 1 a, Rl b , R 2 a, R 2b_ R 3 t R 4 > R 5, R 8, R 9 , 10, R1 1, R12 R 13b t Rl4b ; R 15a and R 15b may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, atoms in the alkyl chain.
  • aralkyl radicals examples include benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be substituted one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NO2, -N3, -CN, C-
  • the alkoxy groups contained in X in the general formula I should each contain 1 to 20 carbon atoms, with methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and t-butyloxy groups being preferred.
  • protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, Cj-C20-alkyl, C-4-C7-cycloalkyl, which can additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C7-C20-aralkyl, C-
  • the alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG are the radicals known to the person skilled in the art.
  • alkyl or silyl residues from the corresponding alkyl and silyl ethers such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsiiyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.- Butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals.
  • acyl radicals are formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyi, which can be substituted with amino and / or hydroxyl groups.
  • the acyl groups PG X and PG Z in R 9 and R 12 can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • the index m in the alkylene group formed from R 1 a and R 1 b is preferably 2, 3 or 4.
  • the C2-C ⁇ o-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group which is possible for X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.
  • Y, Z, R 1 a , R 1 b , R 2a and R 2b can all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B, or
  • ed j e may have meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B. or
  • R6, R 7 , R 8 and X can all have the meanings given in the general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B or
  • Y, Z, R 1 a , R 1 b , R 2a , R 2b , R 6 , R 7 , R 8 and X can all have the meanings given in general formula I, and the rest of the molecule is identical to that of course occurring epothilone A or B or
  • R 3 , R4a, R4b t DE, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and X can all have the meanings given in general formula I, and the rest of the molecule is identical to the naturally occurring epothilone A or B.
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can easily be obtained from a) a pantolactone of the general formula Ila
  • R 1 a ', R " " 3 ' each represent a methyl group or b) a dialkyl maionate of the general formula XXVIII
  • R 1 a ', R 1 b ' have the meaning given in the general formula A, and alkyl independently of one another is a C 1 -C 20 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl or C 4 -C 20 -alkylcycloalkyl radical.
  • the free hydroxyl group of pantolactone (A-II) is protected by the methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG 4 include the protective groups known to those skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl , Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.
  • the protected lactone A-Ill is reduced to lactol A-IV.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures.
  • Step c (A-IV # 0 A-V):
  • Lactol A-IV is opened with the addition of one carbon atom to the hydroxyolefin A-V.
  • Methyl triphenylphosphonium bromide with strong bases such as e.g. n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.
  • the free hydroxyl group in AV is protected by methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG ⁇ are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III).
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI.
  • the processes known to the person skilled in the art are suitable for this purpose, for example the reaction with boranes, their subsequent oxidation to the corresponding boric acid esters and their saponification.
  • Preferred boranes are, for example, the borane-tetrahydrofuran complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • an oxidizing agent preferably hydrogen peroxide, preferably alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide for the saponification of the boresters.
  • Step f (A-VI ⁇ A-VII):
  • the protective group PG 4 introduced under step a) is now cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or Isopropanol.
  • acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or Isopropanol.
  • VII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R 1 5a_c ⁇ -R 1 5b
  • Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as copper (II) sulfate.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid are suitable for the cleavage -pyridinium salt, Camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids
  • the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid are suitable for the cleavage
  • Step k (A-X 1, A-XI):
  • the oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • organometallic compounds of the general formula M-CHR 2a 'R b ' in which M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal
  • X represents a halogen
  • the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • R 2a 'in A-Xlll is hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' is hydrogen
  • R 2a ' is hydrogen
  • X represents a halogen
  • Halogen X is preferably chlorine, bromine and iodine.
  • the synthesis of the building block A-XXII is described in the following scheme 2 using the example of the intermediate AV derived from D - (-) - pantolactone.
  • the corresponding compounds ent-AV to ent-A-XXVII which are enantiomeric to AV to A-XXVII are obtained from L - (+) - pantolactone and the corresponding racemic compounds rac-AV to rac-A-XXVII from racemic DL-pantolactone:
  • organometallic compounds of the general formula M-CHR 2a 'R 2 b' ⁇ wherein M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX, in which X represents a halogen and the radicals R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • M is an alkali metal, preferably lithium or a divalent metal MX
  • X represents a halogen
  • R 2a 'and R 2b ' each have the meanings given above.
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent
  • Step q (A-XVI «# ⁇ A-XVII): Water is added to the double bond in A-XVI after anti-Markovnikov. The methods described under e) are suitable for this.
  • Reaction conditions can be split, e.g. Benzyl, para-nitrobenzyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl radical.
  • the benzoyl radical is particularly preferred.
  • the protection group PG ⁇ in XIX is now split selectively. If it is a hydrogenolytically cleavable protective group, hydrogenation is preferably carried out in the presence of palladium or platinum catalysts in inert solvents such as, for example, ethyl acetate or ethanol. If it is a basic cleavable protective group, preference is given to saponification with carbonates in alcoholic solution, such as Potassium carbonate in methanol, saponification with aqueous solutions of alkali hydroxides such as Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic water-miscible solvents such as e.g. Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • Step u (A-XVI l * ⁇ A-XXI):
  • the alcohols in A-XVII are oxidized to ketoaldehyde A-XXI according to the conditions mentioned under step k). Oxidation with N-methylmorpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate and the Swern method are preferred.
  • the oxidation of the aldehyde in A-XXI to the carboxylic acid A-XXII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation according to Jones, oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system composed of tert-butanol and sodium dihydrogen phosphate, oxidation with sodium chlorite in aqueous tert-butanol, optionally in the presence of a chlorine scavenger such as 2-methyl-2-butene.
  • the oxidation of the aldehyde in A-XXI to the ester A-XXII, in which Rl 3b has the meanings given above and is not hydrogen, can be carried out, for example, with pyridinium dichromate and the desired alcohol HO-R 1 3b in an inert solvent such as dimethylformamide.
  • Step y (A-XXI II * ⁇ A-XXIV): The oxidation of the aldehyde A-XXII I to the carboxylic acid or its ester A-XXIV takes place according to the conditions already described under w).
  • the protective group PG ⁇ introduced under step d) is split as described under step i.
  • Step aa (A-XXV * ⁇ A-XXVI):
  • Step ad (A-XXVI ItafrA-XXIX): Correspondingly substituted malonic acid ester derivatives A-XXVIII, which are either commercially available or can be prepared from malonic acids or their alkyl esters by methods known to the person skilled in the art, are reduced to diols A-XXIX.
  • the reducing agents known to the person skilled in the art e.g. Diisobutylaluminium hydride, complex metal hydrides such as e.g. Lithium aluminum hydride.
  • a free hydroxyl group in A-XXIX is selectively protected by methods known to those skilled in the art.
  • the protective groups PG 7 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III).
  • Step ag (A-XXXl A-XXII):
  • the aldehydes A-XXXI are reacted with an ester of acetic acid chG 1 OC (O) CH3, in which chG 1 is a chiral auxiliary group, in the sense of an aldol reaction.
  • the compounds chG " OC (O) CH3 are used in optically pure form in the aldol reaction.
  • the type of chiral auxiliary group determines whether the aldol reaction proceeds with high diastereoselectivity or results in a diastereomer mixture which can be separated by physical methods. An overview of comparable diastereoselective aldol reactions can be found in Angew. Chem.
  • optically chiral auxiliary groups chG 1 -OH optically pure 2-phenyl-cyclohexanol, pulegol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol are suitable.
  • the diastereomerically pure compounds A-XXXII can then be converted into enantiomerically pure compounds of the type A-XXXIII or ent-A-XXXIII by saponification of the ester unit with simultaneous release of the reusable chiral auxiliary component chG ⁇ -OH by processes known to the person skilled in the art.
  • Carbonates in alcoholic solution such as e.g. Potassium carbonate in methanol, aqueous solutions of alkali hydroxides such as Lithium hydroxide or sodium hydroxide using organic water-miscible solvents such as e.g. Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane.
  • the chiral auxiliary group can also be removed reductively.
  • the enantiomerically pure compounds of the type A-VIII or ent-A-VIII are obtained.
  • the reduction can be carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • reducing agents are e.g. Diisobutyl aluminum hydride and complex metal hydrides such as Lithium aluminum hydride in question.
  • the compounds A-VIII or ent-A-VIII can, as described above, be converted into compounds of the type A-Xlll or ent-A-XIII.
  • compounds of type A-XXXIII or ent-A-XXXIII can be converted into compounds of type A-XXII or ent-A-XXII according to the methods described above.
  • the sequence can also be carried out without using a chiral auxiliary group chG 1 .
  • racemic mixtures of compounds of the type rac-A-VIII or rac-A-XXXIII are then Z6 receive the corresponding racemic precursors.
  • These mixtures can in turn be separated by the processes known to those skilled in the art for resolving racemates, for example chromatography on chiral columns.
  • the synthesis can also be continued with the racemic mixtures.
  • the present invention thus also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula A, which is characterized in that a) a pantolactone of the general formula IIa or b) a dialkyl malonate of the general formula XXVIII is used as the starting product.
  • the present invention thus also relates to the new C1-C6-epothilone building blocks of the general formula A '
  • R 2 CH 2 OR 2a CHO, CO 2 R 2b , COX, R 2a , R 2 hydrogen, C-
  • R 3 is hydrogen, OR 3a , X, OSO 2 R 3b ,
  • R 3a is hydrogen or together with R 2a is a - (CH2) n group or
  • R 3 C ⁇
  • R 6a j R 6b are identical or different and Ci-Ca-alkyl, Cß-Cio-aryl, or together a - (CH2) 0 group, o 3 to 6, R ⁇ a can additionally assume the meaning of hydrogen,
  • R 4a , R 4b are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2) m-group, m 2 to 5,
  • R 5a , R 5 are identical or different and are hydrogen, C-
  • R 3a is hydrogen or a protective group PG
  • R 4a, R 4b are identical or different and are hydrogen, C «
  • Aralkyl, or together a - (CH2) m group, m 2 to 5, R 5a , R 5 are identical or different and are hydrogen, C-
  • X is a chlorine or bromine atom, and the 2-oxazolidinone ring has either (4R.5S) or (4S, 5R) conformation, with a compound of general formula III
  • R 4a , R 4 b are the same or different and are hydrogen, C ⁇ -C ⁇ o-alkyl, C7-C20-
  • R5a ⁇ R5b are the same or different and are hydrogen, C-
  • reaction of a compound of the general formula II with a compound of the general formula III succeeds after converting the compound of the general formula II into a metal enolate by inserting a metal or metal salt into the carbon-halogen bond of the compound of the general formula II.
  • Suitable metals or metal salts are generally all metals or metal salts known to the person skilled in the art which are suitable for a Reformatzky reaction (see, for example, A. Mosatzky reaction 1989, 571-590). According to the invention, chromium (II) chloride is preferably used.
  • the oxazolidone ring is almost quantitatively recovered from the compounds of the general formula IV and without loss of optical activity.
  • the alkyl groups R 4a , R 4b , R ⁇ a and R 5b are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1 to a maximum of 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R 4a , R 4b , R 5a and R 5b can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, Cj-C4-alkoxy groups and Ce-C ⁇ aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • the aralkyl groups in R 4a , R 4b , R 5a and R 5b can contain up to 14 C atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms in the alkyl chain.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- to trisubstituted by halogen, OH, O-alkyl, NH 2 , CO2H, CO 2 -alkyl, -NO2, -N3, -CN, C-
  • Protective groups PG are all radicals known to those skilled in the art as such protective groups. Preference is given here to silyl-containing protective groups, such as, for example, the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyidiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • silyl-containing protective groups such as, for example, the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyidiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • An overview of protective groups can be found e.g. in "Protective Groups in Organic Synthesis” Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of general formula II required for the process according to the invention are by acetylation of (4R.5S) - or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone with bromine or chloroacetyl chloride in the presence of a strong base , such as n-butyllithium, accessible.
  • a strong base such as n-butyllithium
  • secondary amine preferably piperidine or morpholine or R6 and R 7 independently of one another represent a straight-chain or branched C- -CQ-alkyl group.
  • the building blocks of the general formula I prepared according to the present invention can be described analogously, for example from the on page 2 of this application text (Schinzer et al .: Chem.Eur.J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, pp. 543-544; Nicolaou et al .: Angew. Chem. 1997, 109, No. 1/2, pp. 170- 172; Nature, Vo. 387, 1997, p . 268-272; J.Am.Chem.Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, pp. 7960-7973; J.Am.Chem.Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, p.
  • a great advantage of the process according to the invention is also that the chiral auxiliary used (4R, 5S) or (4S, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone after it has been split off from the protected compound of the general easily retrieve Formula IV and reuse it in the synthesis without loss of optical induction.
  • the building blocks obtained in this way including their enantiomers or mixtures of these enantiomers, are suitable for aldocondensation with a
  • Epothilone building block that carries a carbonyl function at C-7 (epothilone counting), as is the case with the total syntheses of epothilone A and epothilone B mentioned above.
  • the building blocks A, their enantiomers or mixtures of these enantiomers are also suitable for the esterification with an epothilone building block attached to C-15
  • a hydroxyl group in B-II is protected by the methods known to the person skilled in the art.
  • the protective groups PG 8 are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III)
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl,
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • Step b (B-III ⁇ B-IV):
  • the free hydroxyl group in B-III is converted into a leaving group LG by the methods known to the person skilled in the art.
  • Suitable leaving groups LG are, for example, halogens such as bromine or iodine or alkyl or aryl sulfonates which are prepared from the corresponding sulfonic acid halides or sulfonic anhydrides by the methods known to the person skilled in the art.
  • Trifluoromethanesulfonate is preferred as the leaving group LG.
  • Step c (B-IV «# ⁇ B-VN):
  • the compound B-IV is alkylated with the enoate of a carbonyl compound of the general formula BV, in which chG 2 can be a simple alkoxy group or else a chiral auxiliary group, by the methods known to the person skilled in the art.
  • the enoate is produced by the action of strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures.
  • chG 2 -H As a chiral auxiliary group chG 2 -H (B-VI), chiral, optically pure and cheap alcohols such as pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol, 8-phenylmenthol or optically pure and suitable inexpensive, reactive NH-containing compounds such as amines, amino acids, lactams or oxazolidinones.
  • Oxazolidinones are preferred, particularly preferably the compounds of the formulas B-Vla to B-Vld.
  • the choice of the respective antipode determines the absolute stereochemistry of the ⁇ -carbonyl carbon of the compound of the general formula B-VIII.
  • the compounds of the general formulas B-VIII to B-XVII or their respective enantiomers ent-B-VII to ent-B-XVII can be obtained enantiomerically pure. If an achiral alcohol such as ethanol is used as chG -H (B-VI), the racemic compounds rac-B-VII to rac-B-XVII are obtained.
  • the group chG 2 represents one of the chiral auxiliary groups mentioned under step c, this is recovered by transesterification of B-VIII into an alkyl ester of the general formula B-VIII.
  • the transesterification takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Transesterification with simple alcohols such as methanol or ethanol in the presence of corresponding titanium (IV) alcoholates is preferred.
  • ester in B-VI II is reduced to alcohol B-IX.
  • Suitable reducing agents are the reducing agents known to the person skilled in the art, e.g. Aluminum hydrides such as Lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene.
  • Step e (B-Vl ta ⁇ B-IX):
  • the carbonyl group in B-VIII can be reduced directly to the alcohols of the general formula B-IX under the conditions mentioned under step e).
  • the chiral auxiliary component chG 2 -H can also be recovered here.
  • Step f (B-IX «# ⁇ B-X):
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetra hydrofuranyl, trimethylsilyl radical.
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the protective group PG 8 introduced under step a) is then split according to the methods known to the person skilled in the art. If it is a silyl ether, the reaction with fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid are suitable for the cleavage -pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • fluorides such as tetrabutylammonium fluoride, the hydrogen fluoride-pyridine complex, potassium fluoride or the use of dilute mineral acids
  • the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid are suitable for the cleavage -pyri
  • the oxidation of the primary alcohol in B-Xl to the aldehyde of the general formula B-Xll takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Oxidation according to Swern and with N-methyl-morpholino-N-oxide using tetrapropylammonium perruthenate is preferred.
  • Step I (B-Xl ll ** ⁇ B-XV):
  • the hydroxyl group in B-XIII can be provided with a protective group PG ⁇ O by the processes mentioned under a).
  • Protective groups containing silicon which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as e.g. the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldiphenylsilyl radical is particularly preferred.
  • the protective group PG ⁇ introduced under step f) is cleaved according to the procedure described under step g).
  • the alcohol B-XVI is oxidized to the aldehyde of the general formula B-XVII by the processes mentioned under h). Swern oxidation is preferred.
  • the compounds of the general formula B-XIII can be prepared via the route described in Scheme 5.
  • ester enolate prepared by the action of strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures and reacted with 3-halo-1-propyne, preferably 3-bromo-1-propyne to give compounds of the general formula B-XIX.
  • the ester B-XIX is reduced to the alcohol B-XX by the methods described in step e), preferably using diisobutylaluminum hydride.
  • the hydroxyl group in B-XX can be provided with a protective group PG '1' 'according to the conditions mentioned under a).
  • a protective group PG '1' ' accordinging to the conditions mentioned under a).
  • silicon-containing protective groups which can be cleaved under acidic reaction conditions or using fluoride, such as, for example, the trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropylsilyl radical.
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • acetylene B-XXI can be deprotonated by the processes known to the person skilled in the art and the acetylide obtained can be reacted with carbonyl compounds of the general formula B-XXII, in which R 5 'has the meaning given above, to give an alcohol of the general formula XIII.
  • Alkyl alkali compounds such as, for example, are suitable for deprotonation
  • Butyllithium or other strong bases such as e.g. Alkalihexamethyldisilazane or
  • racemic compound rac-B-XIX can be transesterified with a chiral, optically purely obtainable alcohol chG 3 -OH by the methods known to the person skilled in the art, for example the process mentioned under step d), to give a mixture of the diastereomeric esters B-XIXa and with separate simple chromatographic methods.
  • suitable chiral alcohols are pulegol, 2-phenylcyclohexanol, 2-hydroxy-1, 2,2-triphenylethanol and 8-phenylmenthol.
  • the diastereomerically pure esters B-XIXa can each be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX by the process described under step e, it being possible to recover the auxiliary component chG 3 -OH described under step s.
  • the racemic compound rac-B-XX can be converted to a mixture of the diastereomeric esters XXa with a chiral, optically purely obtainable acid chG 4 -CO2H, its ester, anhydride or acid halide by the methods known to the person skilled in the art and separated using simple chromatographic methods .
  • suitable chiral acids are malic acid, tartaric acid or their derivatives.
  • the diastereomerically pure esters B-XXa can each be reduced to the alcohols B-XX or ent-B-XX by the process described under step e, or saponified by the methods known to the person skilled in the art, in the latter case the auxiliary component described under step u chG 4 -C02H can be recovered. Representation of the partial fragments C:
  • Partial fragments of formula C can be produced from inexpensive, inexpensive malic acid in an efficient manner with high optical purity (> 99.5% ee).
  • the protective group PG ' ' 2 are those known to the person skilled in the art Protecting groups, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-Il ### A-Ill), are in question.
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under the action of fluoride, but are stable under weakly acidic reaction conditions, such as e.g. the tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or triisopropylsilyl radical.
  • tert-butyldiphenylsilyl and the tert-butyldimethylsilyl radical are particularly preferred.
  • Step c (C-III ⁇ C-IV):
  • the lactone C-II is reduced to lactol C-IV by the methods known to the person skilled in the art.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutyl aluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures (-20 to -100 ° C).
  • Step e (C-V ⁇ C-VI): The primary hydroxyl group in compound C-V is selectively protected against the secondary hydroxyl group by methods known to those skilled in the art.
  • the secondary hydroxy group is then optionally also protected by known methods known to those skilled in the art.
  • Protective groups PG 13 and PG ⁇ I are the protective groups known to the person skilled in the art, as already mentioned above for PG 4 in step a (A-II ### A-III).
  • the tert-butyldimethylsilyl radical is particularly preferred.
  • the oxidation of the secondary alcohol in C-VI to the ketone C-VIII takes place according to the methods known to the person skilled in the art.
  • Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methyl-morpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Swern oxidation is preferred.
  • - or phosphonates of the type CR10'R11'P (O) (OAIkyl) 2 with Ph equal to phenyl is preferred , R10 ', R1 1' and halogen in the meanings already mentioned with strong bases such as n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium ethanolate, sodium hexamethyldisilazane; n-butyllithium is preferred as the base.
  • the ketone is prepared according to methods known to the person skilled in the art, for example using an alcohol H ⁇ R 23 or a C2-C-
  • the protective group PG ⁇ 3 introduced under e is then selectively cleaved in the presence of PG ' ' 2 by the processes known to the person skilled in the art. If the protective group can be split off with acid, the cleavage is preferably carried out under weakly acidic conditions, such as, for example, by reaction with dilute organic acids in inert solvents. Acetic acid is preferred.
  • the free primary hydroxyl group is converted into a halide by the processes known to the person skilled in the art.
  • Preferred halides are chlorine, but especially bromine and iodine.
  • the hydroxyl group can be substituted for a bromine, for example by means of triphenylphosphine / tetrabromomethane, but also by any other method known to the person skilled in the art.
  • An iodine atom can be established from the bromide by substitution, for example according to Finkelstein, with sodium iodide in acetone.
  • Step k (C-X * ⁇ C-XI):
  • Ph phenyl
  • Benzene The representation of the phosphonates can e.g. by reaction of the halides C-X with a metalated dialkyl phosphite. The metalation is usually done with strong bases such as Butyllithium.
  • the representation of the phosphine oxides can e.g. by reaction of the halides C-X with metallized diphenylphosphine and subsequent oxidation. Strong bases such as butyllithium are also suitable for the metalation. The subsequent one
  • Oxidation to phosphine oxide can then e.g. with dilute aqueous
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical
  • R 3 is an O-tert.-
  • Butyldimethylsilylrest and X is an oxygen atom or a (2-methylthiazol-4-yl) methylene residue, only in an optical purity of about 80% ee.
  • the chemical yields of the process according to the invention are significantly higher than those of the Schinzer et al. yields described process.
  • the yield of (3S) -5- [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -3 - [[(l, l-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -2-pentanone produced by the process according to the invention is starting from L - (-) - malic acid with 26.5% almost twice as high as that of Schinzer et al. in the preparation of (3S) -3-benzyloxy-5 - [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy] -2-pentanone
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula C, which is characterized in that
  • Optically pure D - (+) - or L - (-) - malic acid is preferably used.
  • the invention also relates to the intermediate compounds of the general formulas V, VI and VI 'occurring in the process (hereinafter referred to as VI ")
  • Rl, PG * and R5 have the meaning given in the general formula C and PQ2 + H stand for a hydrogen atom or a protective group PG ⁇ . According to the invention, these compounds are prepared by adding a compound of the general formula IV
  • PG * has the meaning given in the general formula C, opening the lactol ring, an organometallic compound of the general formula
  • Rl has the meaning given in the general formula C, and
  • Y represents an alkali metal atom or MZ, where M is a divalent metal atom and Z is a halogen atom,
  • Lithium is preferred as the alkali atom.
  • MZ magnesium and zinc are preferred for the divalent metal atom; the halogen atom is primarily chlorine, bromine and iodine.
  • the present invention also relates to the new C13-C16 epothilone building blocks of the general formula C.
  • R 1 is hydrogen, -C 2 o- alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, all of which can be substituted,
  • R 2 is hydrogen or a protective group PG 1 ,
  • R 3 is a hydroxy group, halogen, a protected hydroxy group OPG 2
  • R 4 represents a CC 20 alkyl radical
  • R 5 represents hydrogen or a protective group PG 3 ,
  • R 6 , R 7 are the same or different and represent hydrogen, a CC 20 - alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl radical or R 6 and R 7 together with the methylene carbon atom together for a 5- to 7-membered carbocyclic Stand ring, mean, not at the same time
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert-butyldimethylsilyl or benzyl radical
  • R 3 is an O-tert-butyldimethylsilyl radical
  • X is a (2-methylthiazol-4-yl) methylene radical or R 1 is a methyl group
  • R 2 is a tert .-Butyldimethylsilyl radical
  • R 3 can be a triphenylphosphonium iodide radical
  • X can be a (2-methylthiazol-4-yl) methylene radical.
  • the first disclaimer excludes those compounds that Schinzer et al. were produced by a process other than the process according to the invention (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 and Angew. Chem. 1997, 109, No. 5, 543-544).
  • the second disclaimer takes into account that of K. C. Nicolaou et al. in Nature, vol. 387, 1997, 268-272, mentioned (5E, 3S) - [3 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4-methyl-5- (2-methylthiazole-4- yl) -pent-4-en-1-yl] triphenylphosphonium iodide.
  • X represents an oxygen atom, and / or
  • Protective groups PG 4 and PG ⁇ are all protective groups already mentioned above for PG *, PG ⁇ and PG ⁇ .
  • Step a (A + B * ⁇ AB):
  • the compound B in which W has the meaning of an oxygen atom and any additional carbonyl groups present are protected, is alkylated with the enoate of a carbonyl compound of the general formula A.
  • the enoate is formed by the action of strong bases such as e.g. Lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane produced at low temperatures.
  • Step b (AB + C> ⁇ BC):
  • the compound C in which R 2 ⁇ has the meaning of a Wittig salt and any additional carbonyl groups present are protected, is deprotonated by a suitable base, such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide, and with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom, implemented.
  • a suitable base such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide, and with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom, implemented.
  • the compounds ABC in which R 1 3 represents a group CH2OH and R 20 represents a hydrogen atom, can preferably be converted into compounds of the formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms , using triphenylphosphine and azodiesters such as, for example, diethyl azodicarboxylic acid.
  • the compounds ABC in which R 13 represents a group CH2 ⁇ S ⁇ 2alkyl or CH2OSO2A1 I or CH2 ⁇ S ⁇ 2Aralkyl and R ⁇ represents a hydrogen atom, can be deprotonated with suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4-dimethylaminopyridine, Hünig base, and alkylhexamethyldisilazanes to give the compounds Cyclize formula I, in which Y has the meaning of two hydrogen atoms.
  • suitable bases such as sodium hydride, n-butyllithium, 4-dimethylaminopyridine, Hünig base, and alkylhexamethyldisilazanes
  • Free hydroxyl groups in I, A, B, C, AB, ABC can be further functionally modified by etherification or esterification, free carbonyl groups by ketalization, enol ether formation or reduction.
  • the invention relates to all stereoisomers of these compounds and also their mixtures.
  • Tubulin by stabilizing microtubules that are formed and are thus able to influence cell division in a phase-specific manner. This concerns above all fast growing, neoplastic cells, the growth of which is largely unaffected by intercellular control mechanisms.
  • active substances of this type are suitable for
  • the compounds of the invention are suitable because of their
  • O intercalating substances e.g. from the class of anthracyclines such as
  • Taxotere or from the macrolide class such as Rhizoxin or other compounds such as e.g. Colchicine, combretastatin A-4, O DNA topoisomerase inhibitors such as e.g. Camptothecin, etoposide, topotecan, teniposide, O folate or pyrimidine antimetabolites such as e.g. Lometrexol, gemcitubin, O DNA alkylating compounds such as e.g. Adozelesin, Dystamycin A, O inhibitors of growth factors (e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF) such as e.g.
  • growth factors e.g. PDGF, EGF, TGFb, EGF
  • Somatostatin Somatostatin, suramin, bombesin antagonists, O inhibitors of protein tyrosine kinase or protein kinases A or C such as e.g. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP,
  • Cicaprost, misoprostol O inhibitors of oncogenic RAS proteins which influence mitotic signal transduction, for example inhibitors of famesyl protein transferase,
  • Receptors that promote tumor growth are directed, such as erbB2
  • the invention also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, if appropriate together with the customary auxiliaries and carriers.
  • the compounds according to the invention can be processed according to known galenical methods into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application. They can be administered in the form of tablets, dragées, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries commonly used in galenics, e.g.
  • compositions which contain at least one compound according to the invention as active substance.
  • One dose unit contains approximately 0.1-100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 0.1-1000 mg per day.
  • Example 6 320 mg (0.88 mmol) of the compound shown in Example 6 are reacted analogously to Example 7; variant I and, after workup and purification, 234 mg (0.548 mmol, 62%) of the title compound are isolated. 53
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is reacted further without purification.
  • Example 10 (4S) -4- (2-Methyl-3 (RS) -hydroxy-pent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane
  • the solution of 900 mg (4.83 mmol) of the compound shown in Example 9 in 14 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 2.42 ml of a 2.4 molar solution of ethyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. allows to warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate.
  • Example 10 Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 9 are reacted using methylmagnesium bromide. After working up and purification, 431 mg (2.13 mmol, 88%) of a chromatographically separable mixture of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
  • Example 15 (4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxane
  • 450 mg (2nd , 42 mmol) of the compound shown in Example 9 using n-propyl magnesium bromide After working up and purification, a total of 244 mg (1.06 mmol, 44%) of a separable mixture of the epimeric title compounds and 191 mg of the title compound described in Example 8 are each isolated as a colorless oil.
  • Example 11 Analogously to Example 11, 230 mg (1.00 mmol) of the compounds shown in Example 15 are reacted. After working up and purification, 185 mg (0.81 mmol, 81%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • 1H-NMR (CDCI3): ⁇ 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1, 40 (3H), 1, 48-1, 71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4.04 (1H) ppm.
  • Example 17 (4R) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane Starting from L - (+) - pantolactone, analogously to the in the process described in Examples 1 to 9 and 12, the title compound was prepared via the respective enantiomeric intermediates.
  • Example 8 Analogously to Example 8, 1.22 g (2.44 mmol) of the compound shown in Example 20 is reacted and, after workup and purification, 593 mg (2.27 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 21 Analogously to Example 9, 570 mg (2.18 mmol) of the compound shown in Example 21 are reacted and, after working up, 780 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 23 (2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) - [1, 3] dioxane
  • 780 mg (max. 2.18 mmol) of the crude product prepared according to Example 22 is reacted and, after workup and purification, 468 mg (1.62 mmol, 74%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
  • Example 24 (2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) - [1,3] dioxane Analogously to Example 11, 463 mg ( 1.60 mmol) of the compound shown in Example 23 and, after working up and purification, isolated 420 mg (1.46 mmol, 91%) of the title compound as a colorless oil.
  • Example 8 Analogously to Example 8, 1.20 g (2.53 mmol) of the compound shown in Example 25 is reacted and, after workup and purification, 518 mg (2.19 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 28 (2S, 4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane
  • Example 10 Analogously to Example 10, 715 mg (max. 2.12 mmol) of the crude product prepared according to Example 27 is reacted and, after workup and purification, 440 mg (1.66 mmol, 79%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
  • Example 8 Analogously to Example 8, 1.09 g (2.34 mmol) of the compound shown in Example 30 is reacted and, after workup and purification, 470 mg (2.06 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 32 (4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane Analogously to Example 9, 450 mg (1.97 mmol) of the compound shown in Example 31 are reacted and, after working up, 678 mg of the title compound is isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 34 (4S) - (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane
  • 386 mg (1.51 mmol) of the Compound shown in Example 33 and isolated after workup and purification 376 mg (1.48 mmol, 98%) of the title compound as a colorless oil.
  • Example 20 In analogy to Example 20, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclopentanone and, after workup and purification, 997 mg (2.20 mmol, 85%) is isolated Title compound as a colorless oil.
  • Example 35 Analogously to Example 8, 997 mg (2.20 mmol) of the compound shown in Example 35 is reacted and, after workup and purification, 415 mg (1.94 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 9 Analogously to Example 9, 400 mg (1.87 mmol) of the compound shown in Example 36 are reacted and, after working up, 61 1 mg of the title compound are isolated as a yellow oil, which is reacted further without purification.
  • Example 38 Analogously to Example 11, 348 mg (1.44 mmol) of the compound shown in Example 38 are reacted and, after workup and purification, 332 mg (1.38 mmol, 96%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Example 44 Analogously to Example 44, 700 mg (1.57 mmol) of the compound B prepared according to Example 43 are reacted and, after workup and purification, 250 mg (0.91 mmol, 58%) of the title compound are isolated.
  • Example 45 Analogously to Example 45, 250 mg (0.91 mmol) of the compound prepared according to Example 46 are reacted and 228 mg (0.72 mmol, 60%) of the title compound are isolated after workup and purification.
  • Example 45 Analogously to Example 45, 190 mg (0.69 mmol) of the compound prepared according to Example 48 are reacted and, after workup and purification, 171 mg (0.54 mmol, 79%) of the title compound are isolated.
  • Example 43 Analogously to Example 1, 460 mg (1.03 mmol) of the compound shown in Example 43 are reacted and, after workup and purification, 398 mg (0.75 mmol, 73%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • 1 H-NMR (CDCI3): ⁇ 0.01 (6H), 0.89 (9H), 1, 24-1, 97 (19H), 2.15-2.27 (3H), 2.66 ( 1 H), 3.12 (1 H), 3.50 (2H), 3.58 (1 H), 3.98 (1 H), 4.52 (1 H), 4.87 (1 H) , 7.09-7.27 (5H) ppm.
  • the reaction product can be converted into the aldehyde by oxidation analogously to Example 9, analogously to Example 10 with an organometallic compound such as XMgCHR5a R 5b j, for example with ethylmagnesium bromide, and reacted by subsequent oxidation of the alcohol mixture obtained analogously to Example 11 be converted into compounds according to claim 1.
  • organometallic compound such as XMgCHR5a R 5b j, for example with ethylmagnesium bromide
  • Example 53 (3S, 5RS) -4,4-dimethyl-5-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -hept-1-ene
  • Example 10 Analogously to Example 10, 6.1 g (max. 23.3 mmol) of the crude product prepared according to Example 52 are reacted and, after workup and purification, 1.59 g (6.56 mmol, 28%) of the nonpolar diastereomer and 1 , 67 g (6.89 mmol, 30%) of the polar diastereomer each as a colorless oil.
  • Example 56 (3S) -1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-5-one. Analogously to Example 11, 780 mg (2.14 mmol) of the compound shown in Example 55 is reacted and, after workup and purification, 641 mg (1.77 mmol, 83%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Example 57 (3S) -1-Hydroxy-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptan-5-one.
  • the solution of 636 mg (1.75 mmol) of the compound shown in Example 56 in 25 ml of methanol is mixed with 738 mg of potassium carbonate and stirred at 23 ° C. for 2 hours.
  • Dichloromethane is added, the mixture is filtered off, washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate.
  • the residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 100 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 311 mg (1.20 mmol, 69%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • Boiling point 50 ° C at 1 1 mbar
  • the above methylene chloride phase is washed with 5N hydrochloric acid and then this aqueous phase is extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. After drying over sodium sulfate and filtration is in vacuo concentrated and an additional amount of crude product obtained.
  • the combined residues thus obtained are purified by chromatography on silica gel.
  • the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether each time.
  • the combined organic phases are washed with half-concentrated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-50% ether, 34.8 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), from 3.0 g (8.35 mmol) of the compound described under Example 3a), tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and 2,6-lutidine after recrystallization from diisopropyl ether, 2.79 g (70.6%) of the title compound receive.
  • the stereochemistry in position 3 can be controlled by the choice of stereochemistry at C4 and C5 of the chiral auxiliary 4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidone.
  • intermediate 1 b The structure of intermediate 1 b) was confirmed by an X-ray structure analysis.
  • Example 3 Analogously to Example 3, 12.95 g of the title compound are obtained from 12.9 g of the substance described in Example 8. The 1 H-NMR spectrum is congruent with 3.
  • Example 4 11 g of the title compound are obtained from 12.95 g of the substance described in Example 9. The ⁇ H NMR spectrum is congruent with 4.
  • Example 10 Analogously to Example 5, 11.11 g of the substance described in Example 10 become 10.11 g of the
  • Example 6 Analogously to Example 6, 8.85 g of the title compound are obtained from 10.11 g of the substance described in Example 11. The ⁇ H NMR spectrum is congruent with 6.
  • Example 2 Analogously to Example 2, from 3.68 g of the substance described in Example 13, 6.5 g of the title compound are obtained.
  • the ⁇ ⁇ NMR spectrum is congruent with 2.
  • Example 4 Analogously to Example 4, 5.5 g of the title compound are obtained from 6.51 g of the substance described in Example 15. The ⁇ H NMR spectrum is congruent with 4.
  • Example 5 Analogously to Example 5, 5.05 g of the title compound are obtained from 5.5 g of the substance described in Example 16. The ⁇ H NMR spectrum is congruent with 5.
  • Dichloromethane is mixed with 90 ⁇ l at 0 ° C. under an atmosphere of dry argon
  • Example 23 Analogously to Example 23, 7.36 g (70%) of the title compound are obtained from 6.22 g of the compound described in Example 26. The 1 H NMR spectrum is congruent with 23.
  • Example 19 Analogously to Example 19, 2 g (4.23 mmol) of the compound shown in Example 6 are reacted using diethyl (2-pyridyl) methanephosphonate and, after workup and purification, 2 g (3.68 mmol, 87%) of are isolated Title compound as a colorless oil.
  • H NMR (CDC1 3 ): ⁇ -0.06 (6H), 0.80 (9H), 1.09 (9H), 1.81 (IH), 1.90 (IH), 2.00 (3H), 3.53 (2H), 4.40 (IH), 6.22 (IH), 6.99 (IH), 7.06 (IH), 7.25-7.45 (6H), 7.58 (IH), 7.65-7.77 (4H), 8.58 (1H) ppm.
  • Example 19 Analogously to Example 19, 4.59 g (9.75 mmol) of the compound shown in Example 6 is reacted using diethyl (4-pyridyl) methanephosphonate and, after workup and purification, 605 mg (1.11 mmol, 11%) ) of the title compound A and 4.34 g (7.95 mmol, 82%) of the title compound B each as a colorless oil.
  • Example 40 Analogously to Example 22, 2.82 g (77%) of the title compound are obtained from 2.92 g (6.76 mmol) of the compound described in Example 39.
  • iH-NMR (CDCI3): ⁇ 1.08 (6H), 1.78 (3H), 2.15 (2H), 3.00 (2H), 4.26 (IH), 6.17 (IH) , 6.95 (2H), 7.30-7.50 (6H), 7.60-7.70 (4H), 8.50 (2H) ppm.
  • Example 1a (3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane
  • the solution of 74.1 g (569 mmol) D - (-) -Pantolactone in 11 anhydrous dichloromethane is added under an atmosphere of dry argon with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid pyridinium salt and stirred at 23 ° C for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate.
  • Example 1f The solution of 570 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 1f is reacted analogously to Example 1e and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
  • Triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 5.52 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • the organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is reacted further without purification.
  • Example 1n 4-tert-butyldimethylsilyloxy-but-2-yn-1-ol A solution is slowly added dropwise at 0 ° C. under nitrogen to a solution of 100 g of 2-butyn-1-ol and 158 g of imidazole in 300 ml of dimethylformamide 175 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 100 ml of a 1: 1 mixture of hexane and dimethylformamide and stirred for 2 hours at 0 ° C. and 16 hours at 22 ° C.
  • the reaction mixture is diluted with 2.5 l of ether, washed once with water, once with 5% sulfuric acid, once with water, once with saturated sodium bicarbonate solution and with semi-saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue thus obtained is purified by chromatography on silica gel. With hexane / 0-40% ether, 74.3 g of the title compound are obtained as a colorless oil. IR (film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm "1 .
  • This solution is added under nitrogen via a reverse frit to a solution consisting of 17.8 g of hexamethyldisilazane in 140 ml of tetrahydrofuran with 73.5 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane at -60 ° C (10 minutes stirring time) and 23.3 g (4R, 5S ) -4-methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinone in 62 ml of tetrahydrofuran (30 minutes stirring time). The mixture is left to stir at -60 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten Y, Z, R?2a, R2b, R3, R4a R4b¿, D-E, R?5, R6, R7, R8¿ und X die in der Beschreibung näher angegebenen Bedeutungen haben. Die neuen Verbindungen interagieren mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren. Sie sind in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen und sind zur Behandlung maligner Tumoren geeignet, beispielsweise Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinome, malignes Melanom, akute lymphozytäre und myelocytäre Leukämie. Außerdem sind sie zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen (Psoriasis, Arthritis) geeignet. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich in polymere Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.

Description

Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Figure imgf000003_0001
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasseriöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke erfolgen.
Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544) beschrieben. Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt. Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170 - 172 beschrieben. Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960 - 7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon- λ
Analoga in J. Am. Chem. Soc, Vol. 1 19, No. 34, 1997, S. 7974 - 7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.
Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten überlegen sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
I, worin
R1 a, R1 b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-| -Cπ o-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i -Cη o-Alkyl, Aryl, C7-C-20- Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-
E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoffatom steht, R2a / R2b njcnt Wasserstoff / Methyl sein können, R3 Wasserstoff, Cπ -Cι o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-| -C-j o-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
HO OH HO H O I I I I
H2C-CH2 > HC=CH ' C≡C ' H Hrü'-—V <_nH , 9 | ~9 | , 9 | ~? | ,
D-E eine Gruppe H H H H R5 Wasserstoff, Cι, -C-| o-Alkyl, Aryl, C7-C-20-Aralkyl, R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C-| -C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-Ci Q-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR 0R1 1 , wobei
R23 für einen C-ι -C20-Alkylrest, R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R1 1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C-| -C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R1 1 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei R1 2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, bedeuten.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.
Figure imgf000005_0001
A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
A,
worin
Ria', Rl b', R2a' und R2b' dje bereits für R^ Rl bτ R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR 3a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR^a, Ha|, OSO2R14b, R13a, R14a Wasserstoff, Sθ2-Alkyl, Sθ2-Aryl, Sθ2-Aralkyl oder gemeinsam eine
(CH2)0-Gi"uppe oder gemeinsam eine CR^ 5aR1 5b-Gruppe,
Rl3b? Rl4b Wasserstoff, C«|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C2o-Aralkyl,
Rl 5a) Rl 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cπ o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, Hai Halogen, o 2 bis 4, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R^4 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in
A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie
Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0002
B worin
R3'. R4a', R4b' Und R5' die bereits für R3, R a, R4b Und R5 genannten Bedeutungen haben, und V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR1 7, eine C2-C-| o-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR1 6,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C-| rj-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR1 8,
R16] R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R1 9 unabhängig voneinander C-|-C20-Alkyl, bedeuten.
C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Ha (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein
Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C-j-C-i Q-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-Cι rj-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR1 0R1 1 , wobei R23 für einen Cι-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R1 °, R1 1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen Cι-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R"1 1 zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedhgen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten. Als Alkylgruppen R a, Rl bf R2a, R2bτ R3( R4, RÖ, R8( R9_ R1 0I R1 1 f R12f R13b> R14b) R15aι Rl 5bι R17 uncj R23 sjncj gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 -20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R1 a, Rl t>, R2a, R2b, R3) R4f R5f R8) R9f R10, R1 1 _ R12, R13b, R14b_ R15a> 15bι R17 und 23 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen,
Figure imgf000008_0001
(die durch 1 -3 Halogenatome substituiert sein können). Als Arylrest Ri a, R b, R2a, R2 , R3 , R4, R5, R8, R9, R10f R1 1 , R12, R13b, R14b) R^a uncj 15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, Cπ -C2o-Alkyl, Cπ -C20-Acyi, C1 - C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Heteroatome in den Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in Form des N-Oxids vorliegen. Die Aralkylgruppen in R1 a, Rl b, R2a, R2b_ R3 t R4> R5, R8, R9, 10, R1 1 , R12 R13bt Rl4b; R15a und R1 5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C-| - C20-Alkyl, Cπ -C20-Acyl, Cπ -C20-Acyloxy-Gruppen. Die in X in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlen stoff atome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t- Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, C-j- C20-Alkyl, C-4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C-| -C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen. Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetra hydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsiiyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl- , Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyi, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage. Die Acylgruppen PGX bzw. PGZ in R9 und R12 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Der Index m in der aus R1 a und R1 b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
Die für X mögliche C2-C^o-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
Die Substituenten können in den Verbindungen der allgemeinen Formel I so gewählt sein, daß
Y, Z, R1 a, R1 b, R2a und R2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B, oder
R3, R4a, R4b_ p-E, R5) R6 uncj R7 a||e dje in der allgemeinen Formel l angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B. oder
R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R a, R , R2a, R2 , R3, R4a, R4b; D.Ej R5ι R6 und R7 a||e die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R1 a, R1 b, R2a , R2b, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
R3, R4a, R4bt D-E, R5, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
Die nachstehen genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt: (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- 5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[ 4.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1. Ojheptadecan- 5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3-pyhdyl)ethenyl)- 1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyhdyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4, 8-Dihydroxy-5, 5,7,9, 13-pentamethyl-16-((4-pyridyl)ethenyl)- 1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S, 10R, 11 S , 12S, 16S)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazoiyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion (1(RoderS),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazoiyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1 (Soder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1 (Roder S),3S(E),7S,10R, 11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6-dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 14-en-5,9-dion
(1 (Roder S),3S(E),7S,10R.11S.12S, 14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,7,9, 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11 -in-2,6-dion
(1 (Soder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12, 16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9- dion (4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifiuormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8 ,8, 10,12-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-thmethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-thmethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 11 E/Z, 13(E oder Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6-dion (1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-methyl-2-
(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-
14-en-5,9-dion
(1(RoderS),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-methyi-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10, 12-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.Ojheptadec- 14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-dien-2,6-dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(RoderS),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-
4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-
14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyhdyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(SoderR),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(RoderS),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9, 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 (Soder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyhdyl)ethenyl)-8 ,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(RoderS),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(EoderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,913-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on (1 (S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
Darstellung der Teilfragmente A:
10
Es ist bekannt, daß die Verbindung der folgenden Formel
Figure imgf000015_0001
zur Synthese des C1-C6-Fragmentes (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et al, Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482; Schinzer et al.,
15 Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544).
Diese Synthese besitzt den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr niedrig, die notwendige Einführung der Chiralität an C-Atom 3 die Synthese eines teuren, chemisch instabilen, in äquimolaren Mengen einzusetzenden und nicht wiedergewinnbaren chiralen Hilfsstoffes erfordert und die damit erzielte optische
20 Induktion mit ca. 80%ee unvollständig ist.
Für eine industriell verwertbare Synthese sind jedoch hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit notwendig.
25 In Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170 - 172 wird die Synthese eines (C1-C6)- Bausteins mit einer Carboxylgruppe an C-1 , der für die Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten verwendet werden kann,
Figure imgf000015_0002
J 0
(TBS
Figure imgf000015_0003
von Nicolaou et al. beschrieben. Die Stereochemie am C3 wird durch die Reaktion mit dem Brown Reagenz Allylisopinocamphenylboran (+)- lpc2B(allyl) gesteuert, das äquimolar in die Reaktion eingesetzt werden muß und nicht wiedergewinnbar ist.
Ebenso wird die Verwendung dieses Bausteins zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, zur Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960 - 7973 sowie zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974 - 7991 von Nicolaou et al. beschrieben. Ebenfalls von Nicolaou et al. wird in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer Festphasensynthese beschrieben. Aus dieser Fundstelle gehen auch Epothilon B-Analoga hervor. Als C1-C6- Bausteine werden die nachstehenden Verbindungen eingesetzt:
Figure imgf000016_0001
P = TBS
Für eine industriell verwertbare Synthese ist es von Vorteil, wenn die Synthese ohne teure chirale Auxiliare durchgeführt werden kann.
Es bestand daher die Aufgabe, eine geeignete Synthese zu finden, die hohe Ausbeuten ergibt, das gewünschte Produkt in hoher optischer Reinheit ergibt und ohne teure chirale
Auxiliare auskommt.
Außerdem sollte die neue Synthese eine breitere Variation von Substituenten in diesem
Baustein und somit letztendlich in den daraus herzustellenden Epothilonderivaten zulassen.
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht aus a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel lla
Figure imgf000016_0002
worin R1 a', R""3' jeweils für eine Methylgruppe stehen oder b) einem Maionsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
R1a' pH»'
Alkyl-02C C02-Alkyl XXVIII
worin
R1 a', R1 b' die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und Alkyl unabhängig voneinander einen C-|-C-20-Alkyl-, Cß-Cio-Cycloalkyl- oder C4-C20- Alkylcycloalkylrest bedeuten.
als Ausgangsprodukt herstellen.
Die Teilfragmente A, in denen R1 a'=Rl b'=Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98%ee hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-Il bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-ll bis ent-A-XIV und aus racemischem DL- Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-ll bis rac-A-XIV:
tό
Schema 1
Figure imgf000018_0001
A-Il A-Ill A-IV A-V
Figure imgf000018_0002
A-IX A-X A.χ,
Figure imgf000018_0003
A-Xll A-Xlll A-XIV
*: nur, falls R2a' oder R2b' in A-Xlll gleich Wasserstoff ist
Schritt a (A-Il *^ A-Ill):
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-Il) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethyisilyl-, Triethylsilyl-, tert- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para- Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage. Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons). Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt b (A-Ill «■ A-IV):
Das geschützte Lacton A-Ill wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium- hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Schritt c (A-IV#0 A-V):
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet.
Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z.B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die
Wittigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z.B.
Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium- tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n- Butyllithium.
Schritt d (A-V^A-VI):
Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert-
Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der tert.-
Butyldiphenylsilyl-Rest.
Schritt e (A-VI*^A-VII):
An die Doppelbindung in A-Vl wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z.B. der Boran-Tetrahydrofuran-Kompiex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetra hydrofu ran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid.
Schritt f (A-VI^A-VII): Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para- Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt g (A-VII«n A-IX):
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-Diols in A-
VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R15a_cθ-R15b| ocjer durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R15a-C(OC2H5)2-R15b, R1 5a-C(OC2H4)2-R1 5b, R1 5a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b worin jeweils R^a Und Rl5b dje oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toiuolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(ll)- oder Kobalt(ll)-Salzen wie z.B. Kupfer(ll)sulfat.
Schritt h (A-VI II *^A-IX):
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-Vlll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^a-CO-R^b^ ocjer durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R', 5a_c(0C2H5)2-R'1 5b, Rl 5a_C(0C2H4)2-R15b, R1 5a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R1 5b worin jeweils R"> 5a und Rl5b dje ob n angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.
Schritt i (A-IX^A-X):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toiuolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt k (A-X«^A-XI): Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt I (A-XI^A-XII):
Die Umsetzung der Aldehyde A-Xl zu Alkoholen der Formel A-Xll erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R b', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt m (A-Xl \* A-Xl II):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-Xll zum Keton A-Xlll erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt n (A-Xl II*» A-XIV):
Für den Fall, daß R2a' in A-Xlll gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-Xlll in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R23', worin X ein Halogen repräsentiert umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-Epothilon- Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten (R1 3=Cθ2R1 3b in A). Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII:
Schema 2
Figure imgf000022_0001
A-XV A-XVI A-XVI I
Figure imgf000022_0002
A-XVIII A-XIX A-XX
A-XVI I ^ u
Figure imgf000022_0003
A-XX v
A-XXI A-XXII
A-VI I
Figure imgf000022_0004
A-XXI II A-XXI V A-XXV
Figure imgf000022_0005
A-XXVI A-XXVII
Schritt o (A-V«*^A-XV):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach Swern. Schritt p (A-XV^A-XVI):
Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b'ι worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt q (A-XVI«#^A-XVII): An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.
Schritt r (A-XVI I^A-XVI II):
Die freie Hydroxygruppe in A-XVI I wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG^ kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen
Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl -Rest.
Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.
Schritt s (A-XVI II « A-XIX):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt t (A-XIX *»A-XX):
Die Schutzgruppe PG^ in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Schritt u (A-XVI l*^A-XXI): Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Schritt v (A-XX*^A-XXI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt w (A-XXM A-XXII):
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (R 3 =Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchiorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie z.B. 2-Methyl-2-buten.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin Rl 3b die oben genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R1 3b in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid erfolgen.
Schritt x (A-VI » A-XXI II):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-Vll zum Aldehyd A-XX 111 erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Schritt y (A-XXI ll*^A-XXIV): Die Oxidation des Aldehyds A-XXII I zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.
Schritt z (A-XXIV«^A-XXV):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird wie unter Schritt i beschrieben gespalten.
Schritt aa (A-XXV*^A-XXVI):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Schritt ab (A-XXVI «^A-XXVII): Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach den, unter Schritt I) genannten Bedingungen.
Schritt ac (A-XXVI l*#ι*A-XXII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl- morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Verbindungen der Formel A, in der R^a' Und R1 b' alle die in der allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestem auf effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.
Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben:
Schema 3
Figure imgf000026_0001
A-XXVIII A-XXIX A-XXX
Figure imgf000026_0002
A-XXXI A-XXXI I A-XXXI II aι
Figure imgf000026_0003
A-Vlll bzw. ent-A-VIII
Schritt ad (A-XXVI ItafrA-XXIX): Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder deren Alkylestem hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid.
Schritt ae (A-XXIX#u>A-XXX):
Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG7 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.
Schritt af (A-XX #^A-XXXI):
Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A-XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumper-ruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.
Schritt ag (A-XXXl A-XXXII): Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chG1 OC(O)CH3, worin chG1 eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die Verbindungen chG"OC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG1-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl-cyclohexanol, Pulegol, 2- Hydroxy-1 ,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.
Schritt ah (A-XXX IhnfrA-XXXI II):
Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chG^-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z.B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Schritt ai (A-XXXI l«#A-VI 11 ):
Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-Vlll bzw. ent-A- VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z.B. Diisobutyl-aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Frage.
Die Verbindungen A-Vlll bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in Verbindungen des Typs A-Xlll bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII überführen.
Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG1 durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über Z6 die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z.B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel lla oder b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit außerdem die neuen C1-C6-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel A'
Figure imgf000028_0001
worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX, R2a, R2 Wasserstoff, C-|-C20-Alkyl, Aryl, Cy-C^n-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine
CR6aR6b.Gruppe,
R3 C<|-C4-Alkyl, Aryl, X Halogen, n 2 bis 4,
R6aj R6b gleich oder verschieden sind und C-i-Ca-Alkyl, Cß-Cio-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)0-Gruppe, o 3 bis 6, R^a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cι o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gi"uppe, m 2 bis 5,
R5a, R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cπ o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, R5c Wasserstoff, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
Figure imgf000029_0001
P = TBS
Es wurde ferner gefunden, daß Synthesebausteine der allgemeinen Formel A"
4a
R' R4D H
Figure imgf000029_0002
worin
R3 OR3a und
R3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C«|-Cπo-Alkyl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Cruppe, m 2 bis 5, R5a, R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C-| g-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Carbonylgruppen in I ketalisiert sein können,
leicht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000030_0001
worin
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R.5S)- oder (4S,5R)-Konformation aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000030_0002
worin
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cπ-C-ι o-Alkyl, C7-C20-
Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5aι R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-| -C-| o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000031_0001
worin der 2-Oxazolidinon-Ring (4R,5S)- und das 3'-Kohlen Stoff atom R-Konformation oder der 2-Oxazolidinon-Ring (4S,5R)- und das 3'-Kohlenstoffatom S-Konformation aufweisen,
sowie nach Schutz der 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG, durch Abspaltung des Oxazolidinon-Restes und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe PG hergestellt werden können.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III gelingt nach Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel II in ein Metallenolat durch Insertion eines Metalls oder Metallsalzes in die Kohlenstoff- Halogen-Bindung der Verbindung der allgemeinen Formel II.
Als Metall oder Metallsalz kommen generell alle dem Fachmann bekannten Metalle oder Metallsalze in Frage, die für eine Reformatzky-Reaktion geeignet sind (siehe z.B. A. Fürstner, Synthesis 1989, 571 - 590). Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Chrom(ll)chlorid verwendet.
Der Oxazolidon-Ring wird bei der Abspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV fast quantitativ und ohne Verlust der optischen Aktivität zurückgewonnen.
Als Alkylgruppen R4a, R4b, R^a und R5b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis maximal 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4a, R4b, R5a und R5b können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-j-C4-Alkoxygruppen und Ce-C^-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Die Aralkylgruppen in R4a, R4b ,R5a und R5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 enthalten und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können ein- bis dreifach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, NH2, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C-|-C20-Alkyl, Cι-C20- cyl, C-|-C20-Acyloxy-Gruppen.
Als Schutzgruppe PG kommen alle, dem Fachmann als derartige Schutzgruppen bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind hierbei silylhaltige Schutzgruppen, wie beispielsweise der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyidiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und lod.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind durch Acetylierung von (4R.5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2- oxazolidinon mit Brom- oder Chloracetylchlorid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise n-Butyllithium, zugänglich. Durch die Wahl des chiralen Auxiliars wird später die Stereochemie der Hydroxygruppe in Position 3 gesteuert.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln III sind käuflich oder lassen sich einfach herstellen.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel III nicht käuflich sind, lassen sie sich beispielsweise nach den in Abb. 1 und 2 angegebenen Methoden herstellen. Abb. 1 Ausgangsmaterial ist (substituierter) Malonester
Oxidation
Figure imgf000033_0001
siehe Fußnote 1 siehe Fußnote 2
Oxidation
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
ggf.
Schutzgruppenabspaltung
Figure imgf000033_0004
X=Halogen, PG=Schutzgruppe
Figure imgf000033_0005
1 ) siehe hierzu Ausgangsprodukt C, worin R4a + R b = Trimethylen
2) diese 1 ,3-Propandiole sind z.T. käuflich und können dann an dieser Stelle in die Synthese eingesetzt werden. Abb. 2
R4a R4D
R4b HNR6R7 R 4 NR6R7 R5a(CH2)COCI
OHO >- /=A R4a Fußnote 2 R4a ό R5a siehe Fußnote 1
ggf Einführung von R5
Y
1 ) diese Ausgangsverbindungen sind käuflich oder lassen sich nach den, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten.
2) sekundäres Amin: vorzugsweise Piperidin oder Morpholin oder R6 und R7 bedeuten unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte C- -CQ- Alkylgruppe.
Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Bausteine der allgemeinen Formel I können analog zu beschriebenen, beispielsweise aus den auf der Seite 2 dieses Anmeldetextes (Schinzer et al.: Chem.Eur.J. 1996, 2, No. 11 , 1477-1482; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170- 172; Nature, Vo. 387, 1997, S. 268-272; J.Am.Chem.Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973; J.Am.Chem.Soc, Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 ; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187) hervorgehenden Methoden zur Synthese von Epothilon A und B sowie von im Ci-Cß-Abschnitt des Epothilongerüstes entsprechend modifizierten Epothilonderivaten verwendet werden.
Mit den Verbindungen der allgemeinen Formel A" wird somit die eingangs geforderte Variabilität der Substituenten erreicht.
Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch darin, daß sich das verwendete chirale Auxiliar (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon nach seiner Abspaltung aus der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV einfach wiedergewinnen und erneut ohne Verlust an optischer Induktion in die Synthese wieder einsetzen läßt.
Die auf diesen Wegen erhaltenen Bausteine, auch deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren, eignen sich für die Aldokondensation mit einem
Epothilonbaustein, der an C-7 (Epothilon-Zählweise) eine Carbonylfunktion trägt , wie dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und Epothilon B der Fall ist.
Die Bausteine A, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren eignen sich darüber hinaus für die Veresterung mit einem Epothilonbaustein, der an C-15
(Epothilion-Zählweise) eine Hydroxyifunktion trägt, wie dies bei den oben genannten
Totalsynthesen von Epothilon A und B der Fall ist.
Darstellung der Teilfragmente B:
Schema 4
HO, ,C HO, ,D. LG, chG'
"OPG8 ,D. ε OPG8 "E OPG»
B-Il B-Il B-IV B-Vll
Figure imgf000036_0001
B-Vla B-Vlb B-Vlc B-Vld
- • AlkylO
"OPG8 HO, " PG90,
"OPG8 "OPG8
B-Vlll B-IX B-X
Figure imgf000036_0002
B-Xl B-Xll B-Xlll B-XIV
B-Xlll- - o PrGarO,
Figure imgf000036_0003
B-XV B-XVI B-XVII
10
Schritt a (B-Il * B-lll):
Eine Hydroxylgruppe in B-Il wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG8 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt
15 wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktions-bedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-,
Triisopropylsilyl-Rest.
20 Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt b (B-III^B-IV): Die freie Hydroxylgruppe in B-Ill wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen sich beispielsweise Halogene wie z.B. Brom oder lod oder Alkyl- bzw. Arylsulfonate, die aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw. Sulfonsäureanhydriden nach den, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.
Schritt c (B-IV«#^B-VN):
Die Verbindung B-IV wird mit dem Enoiat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel B-V, worin chG2 eine einfache Alkoxygruppe oder aber eine chirale Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das Enoiat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Als chirale Hilfsgruppe chG2-H (B-Vl) eignen sich chirale, optisch rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z.B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1 ,2,2-triphenylethanol, 8- Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie z.B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone. Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B- Vla bis B-Vld. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie am α-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-Vll festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln B-Vll bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII bis ent-B-XVII enatiomerenrein erhalten. Wird als chG -H (B-Vl) ein achiraler Alkohol wie z.B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII bis rac-B-XVII.
Schritt d (B-VII-ü^B-VIII):
Repräsentiert die Gruppe chG2 eine der unter Schritt c erwähnten chiralen Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-Vll in einen Alkylester der allgemeinen Formel B- VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen Alkoholen wie z.B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender Titan(IV)alkoholate.
Schritt e (B-Vl II^B-IX):
Der Ester in B-Vl II wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z.B. Aluminiumhydride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.
Schritt e' (B-Vl ta^B-IX): Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonylgruppe in B-Vll nach den unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der allgemeinen Formel B-IX reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG2-H wiedergewonnen werden.
Schritt f (B-IX«#^B-X):
Die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetra hydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt g (B-X*^B-XI):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG8 wird nun nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt h (B-XW^B-XII):
Die Oxidation des primären Alkohols in B-Xl zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-Xll erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin- Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt i (B-Xl l«ι>B-XI II):
Die Umsetzung der Aldehyde B-Xll zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-Xl II erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R5', worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und der Rest R5' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt k (B-XIII^B-XIV):
Die Oxidation des Alkohols B-Xlll zum Keton der allgemeinen Formel B-XIV erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino- N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt I (B-Xl ll**^B-XV):
Die Hydroxylgruppe in B-Xlll kann nach den unter a) genannten Verfahren mit einer Schutzgruppe PG^ O versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
Schritt (B-XV*^B-XVI): Die unter Schritt f) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nach den unter Schritt g) beschriebenen Verfahren gespalten.
Schritt n (B-XVI-w^-B-XVII):
Die Oxidation des Alkohols B-XVI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XVII erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel B-Xlll über den in Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden.
Schema 5
Figure imgf000039_0001
r
R5'— CHO - B-Xll!
B-XXII
B-XXI Schritt o (B-XVIII«#^B-XIX):
Ausgehend von wohlfeil erhältlichen Essigesterderivaten der allgemeinen Formel B-XVIII, in denen R4a' und R4 ' die oben genannten Bedeutungen haben, wird das Esterenolat. durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt und mit 3-Halogen-1 - propin, vorzugsweise 3-Brom-1 -propin zu Verbindungen der allgeminen Formel B-XIX umgesetzt.
Schritt p (B-XIX«#*B-XX):
Die Reduktion des Esters B-XIX zum Akohol B-XX erfolgt nach den unter Schritt e) beschriebenen Methoden, vorzugsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminium- hydrid.
Schritt q (B-XX^^B-XXI):
Die Hydroxylgruppe in B-XX kann nach den unter a) genannten Bedindungen mit einer Schutzgruppe PG'1 '' versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haitige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt r (B-XXI<#$*B-XIII):
Das Acetylen B-XXI kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel B-XXII, in der R5' die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden. Zur Deprotonierung eignen sich Alkylalkaliverbindungen wie z.B.
Buthyllithium oder andere starke Basen wie z.B. Alkalihexamethyldisilazane oder
Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n-Buthyllithium. Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen
Verbindungen rac-B-XIII erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-B-XIX bzw. rac-B-XX gemäß Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen Racematspaltung und somit auch einen Zugang zu den enantiomerenreinen Verbindungen B-XX bzw. ent-B-
XX, sofern R4a' nicht identisch ist mit R4b'.
Schema 6 R4a' R4b' rac-B-XIX ■ ,OchG B-XX + ent-B-XX o B-XIXa
Figure imgf000041_0001
B-XXa
Schritt s (rac-B-XIX^B-XIXa):
Die racemische Verbindung rac-B-XIX läßt sich mit einem chiralen, optisch rein erhältlichen Alkohol chG3-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden, bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der diastereomeren Ester B-XIXa umestem und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol, 2- Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1 ,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol in Betracht.
Schritt t (B-XIXa«^ B-XX und ent-B-XX):
Die diastereomereinreinen Ester B-XIXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, wobei die unter Schritt s beschriebene Hilfskomponente chG3-OH wiedergewonnen werden kann.
Schritt u (rac-B-XX«*^- B-XXa):
Die racemische Verbindung rac-B-XX läßt sich mit einer chiralen, optisch rein erhältlichen Säure chG4-C02H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der diastereomeren Ester XXa umsetzen und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als chirale Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Weinsäure bzw. deren Derivate in Betracht.
Schritt v (B-XXa-^B-XX und ent-B-XX):
Die diastereomereinreinen Ester B-XXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, oder nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen wobei im letztgenannten Fall die unter Schritt u beschriebene Hiifskomponente chG4-C02H wiedergewonnen werden kann. Darstellung der Teiifragmente C:
Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel
Figure imgf000042_0001
O Benzyl
(TBDMS steht für einen tert.-Butyldimethylsilylrest) zur Synthese des C13-C16-Fragments (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et. al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482). Die von Schinzer et al. beschriebene Synthese führt die benötigte Chiralität über eine kinetische Racematspaltung nach Sharpless ein. Eine notwendige chromatographische Trennung, ein ungenügender Enantiomerenüberschuß (80% ee) und eine geringe Gesamtausbeute disqualifizieren diesen Weg für eine industrielle Synthese, die hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit der Syntheseprodukte erfordert.
Es ist weiterhin bekannt, daß der oben genannte Synthesebaustein mit dem Phosphonat der Formel
Figure imgf000042_0002
durch Wittig-Reaktion in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000042_0003
überführt werden kann, die dann zur Einführung des C13-C20-Fragments für die Epothilonsynthese genutzt werden kann.
Teilfragmente der Formel C können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (>99,5%ee) hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-1) beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-C-l) erhält man die entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-ll bis ent-C-XI) und ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-C-l) die entsprechenden racemischen Verbindungen (rac-C-ll bis rac-C- XI).
Schema 7
Figure imgf000043_0001
C-l C-Il C-l II
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Schritt a (Äpfelsäure C-l = C-Il):
L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem. 1993, 1273-1278) in das Hydroxylacton C-Il überführt.
Schritt b (C-Il *0 MII):
Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-Il wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG''2 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-Ill) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedinguπgen stabil sind, wie z.B. der tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-Butyldimethylsilyl- Rest.
Schritt c (C-lll^^C-IV): Das Lacton C-l II wird zum Lactol C-IV nach den dem Fachmann bekannten Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -100°C).
Schritt d (C-IV«#^C-V):
Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R8' worin M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein Halogen repräsentiert und R8' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt e (C-V^C-VI): Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt.
Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.
Als Schutzgruppen PG13 und PG^I" kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il ### A-lll) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG10, die aus dem Baustein A in die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel I eingebracht wird, gespalten werden können, wie z.B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl, -tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Schritt f (C-VNp >VII): A3
Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-Vl zum Keton C-Vll erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.
Schritt g (C-Vll *fcrC-VIII):
Für Verbindungen in denen U gleich CR10'R11' ist, wird diese Gruppierung nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z.B. die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen Verbindung MCHR10'R11' unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Homer- Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des Typs CR10'R11'P(Ph)3+Ha|- oder Phosphonaten des Typs CR10'R11'P(O)(OAIkyl)2 mit Ph gleich Phenyl, R10', R1 1 ' und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium. Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR23 oder eine C-2-Cι o-Alkylen-α,oj- dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HÖR23 oder eines C2-C-| o_Alkylen- α,ω-diols unter Säurekatalyse ketalisiert.
Schritt h (C-Vll l*^-C-IX):
Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG^3 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG''2 gespalten. Handelt es sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter schwach sauren Bedindungen, wie z.B. durch Umsetzung mit verdünnten organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.
Schritt i
Figure imgf000045_0001
Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind Chlor, besonders aber Brom und lod. Die Substitution der Hydroxylgruppe gegen ein Brom kann z.B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan aber auch nach jedem anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die Etablierung eines lodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z.B. nach Finkelstein mit Natriumiodid in Aceton erfolgen. Auch die direkte Überführung der Hydroxylgruppe in das lodid ist möglich, z.B. unter Verwendung von elementarem lod, Imidazol und Triphenylphosphin in Dichlormethan. Soll U letztendlich für H/OR^ mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stehen, wird die Umwandlung der primären Hydroxygruppe in ein Halogenatom auf der Stufe der Verbindung C-Vl' nach selektiver Entschützung der primären Hydroxygruppe vorgenommen.
Schritt k (C-X*^C-XI):
Soll die Verknüpfung der C13-C16-Einheit mit der Position 12 des Epothilonrestes bzw. von Epothilonbruchstücken, z.B. einer C7-C12-Einheit durch Wittigreaktion erfolgen, wie z.B. in Nature Vol. 387, 268-272 (1997) beschrieben, so werden ausgehend von den
Halogeniden C-X nach den dem Fachmann bekannten Verfahren die Triphenyl- phosphonium-halogenide (R21 = P(Ph)3+Hal_)> Alkyl- bzw. Arylphoshonate (R21
=P(O)(OQ)2) oder Phosphinoxide (R2 = P(O)Phi2) des Typs C-Xl hergestellt. Ph bedeutet dabei Phenyl; Hai steht für F, Cl, Br oder I und Q ist ein C-|-C-ιo-Alkyl- oder
Phenylrest.
Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z.B. die Umsetzung der entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln wie Toluol oder
Benzol. Die Darstellung der Phosphonate kann z.B. durch Reaktion der Halogenide C-X mit einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt üblicherweise mit starken Basen wie z.B. Butyllithium.
Die Darstellung der Phosphinoxide kann z.B. durch Umsetzung der Halogenide C-X mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen. Für die Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die anschließende
Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z.B. mit verdünnter wäßriger
Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel C aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher, enantiomerenremer Äpfelsäure überaschenderweise in effizienter Weise mit hoher optischer
Reinheit (>99,5%ee) hergestellt werden können, obwohl prinzipiell bei dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren die Möglichkeit zur vollständigen oder teilweisen Racemisierung bestehen würde.
Wie eingangs erwähnt, liefert das bekannte Verfahren diejenigen Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R3 ein O-tert.-
Butyldimethylsilylrest und X ein Sauerstoffatom oder ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest ist, nur in einer optischen Reinheit von ca. 80% ee. Außerdem sind die chemischen Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich höher als die bei den von Schinzer et al. beschriebenen Verfahren angegebenen Ausbeuten. Beispielsweise ist die Ausbeute an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem (3S)-5- [[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanon ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure mit 26,5% fast doppelt so hoch wie die von Schinzer et al. bei der Herstellung von (3S)-3-Benzyloxy-5-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon
(14,35%; Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482) angegebenen bzw. bei der Herstellung von (3S)-3-[[Dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-5-[[dimethyl(l , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-2- pentanon (20,58%; Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544) erzielten Ausbeute. Dieser Vergleich beruht auf den in den genannten Literaturstellen angegebenen Ausbeuten, wobei -wie schon vorstehend erwähnt- zu berücksichtigen ist, daß die nach den bekannten Verfahren erhaltenen Verbindungen nicht enantiomerenrein anfallen, so daß die tatsächliche Ausbeute der betreffenden enantiomerenreinen Verbindung niedriger liegt und zur Gewinnung einer enantiomerenreinen Verbindung ein weiterer Reinigungsschritt auf dieser oder einer späteren Verfahrenstufe nötig wird.
Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine sehr breite Variation der Substituenten in diesem C13-C16-Baustein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
L-(-)-Äpfelsäure, D(+)-Äpfelsäure oder racemische Äpfelsäure als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Bevorzugt wird optisch reine D-(+)- oder L-(-)-Äpfelsäure verwendet.
Die Erfindung betrifft auch die in dem Verfahren auftretenden Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V, VI und VI' (nachstehend zusammengefaßt als VI")
Figure imgf000047_0001
worin
Rl, PG* und R5 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung haben und PQ2+H für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG^ stehen. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000048_0001
worin
PG* die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel
R!γ
worin Rl die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, und
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metall- atom und Z ein Halogenatom ist,
addiert wird.
Als Alkaliatom ist Lithium bevorzugt. Im Falle von MZ ist für das zweiwertige Metallatom Magnesium und Zink bevorzugt; als Halogenatom kommt in erster Linie Chlor, Brom und Jod in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die neuen C13-C16-Epothilon-Bausteine der allgemeinen Formel C
Figure imgf000048_0002
woπn R1 Wasserstoff, -C2o- Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein
Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C ^C IQ- Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl), X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-C10-Alkylen- ,ω- dioxygmppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine Gruppierung CR6R7, wobei
R4 für einen C C20-Alkylrest,
R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C C20- Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R3 ein O- tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R3 ein Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.
Durch den ersten Disclaimer werden diejenigen Verbindungen ausgenommen, die bereits von Schinzer et al. nach einem anderen, als dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, 543-544).
Der zweite Disclaimer berücksichtigt das von K. C. Nicolaou et al. in Nature, Vol. 387, 1997, 268- 272, erwähnte (5E,3S)-[3-[[( 1,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4- yl)-pent-4-en- 1 -yl]-triphenylphosphoniumiodid.
Für die nähere Erklärung der in den Verbindungen der allgemeinen Formel C vorkommenden
Substituenten Rl, R4, R\ R7, PG*, PG^ und PG^ gelten die vorstehend für die Substituenten der allgemeinen Formel C gemachten Ausführungen.
Erfmdungsgemäß sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel C bevorzugt, worin
R1 für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C C^Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG4, CrC4- Alkyl, Azido, Nitro, Nitril und Amino (NH2), substituierten Phenylrest steht, und/oder
X für ein Sauerstoffatom steht, und/oder
der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG5, CO2H, CO2-Alkyl, CrC4- Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Cι-C4-Alkylresten substituierten 5- oder 6- gliedrigen Heteroarylrest, insbesondere für einen aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Ci -C-J-Alkylreste substituiert ist, ausgewählten Substituenten steht und/oder
PG^ , PG^ und PG^ aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl,
Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para- Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoylrest ausgewählt sind, insbesondere PG ein tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl- und insbesondere PG^ ein tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- Rest ist.
Als Schutzgruppen PG4 und PG^ kommen alle schon vorstehend für PG*, PG^ und PG^ angegebenen Schutzgruppen in Frage.
Darstellung der Teilfragmente ABC und deren Zyklisierung zu I:
Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000051_0001
AB,
worin Ri a', Rl
Figure imgf000051_0002
R2a'j R2b') R3> R43, R4b_ RÖ, R13, R14) D) E> V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 8
Figure imgf000051_0003
AB
Schritt a (A + B*^AB): Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enoiat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enoiat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.
Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC
Figure imgf000052_0001
ABC, worin Ria', R1 b',
Figure imgf000052_0002
R2b'> R3, R4a, R4b_ R5, R6_ R7f p.8, R13_ R14_ Dj E> ι und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 9
Figure imgf000052_0003
AB ABC
Schritt b (AB + C> ΑBC):
Die Verbindung C, in der R2^ die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z.B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.
Schritt c (ABC-^H):
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von 2,4,6- Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z.B. Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid. Schritt d
Figure imgf000053_0001
Die Verbindungen ABC, in denen R1 3 eine Gruppe CH2OH und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome, hat, umsetzen.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2θSθ2Alkyl oder CH2OSO2A1 I oder CH2θSθ2Aralkyl und R ^ ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.
Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Figure imgf000054_0001
Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10 angegeben, verknüpfen:
Schema 10
b oder e c oder d
A-B-C
A + B A-B + C
c oder d C-B-A b oder <
b oder e
C-A-B c oder d
A + C — ► c A + B
b oder e B-C-A
C-B-A \.dθr d b oder e B + C ► C-B + A
c oder d A-C-B
Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder Reduktion weiter funktioneil abgewandelt sein.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren Gemische.
Biologische Wirkungen und Anwendungsbereiche der neuen Derivate:
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit
Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell geeignet zur
Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien beispielweise genannt die
Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken- Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten lymphozytären und myelocytären
Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer
Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der
Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder synergistischer
Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden. Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
O Platinkomplexen wie z.B. Cisplatin, Carboplatin,
O interkalierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Anthracycline wie z.B.
Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z.B. CI-941 , O mit Tubulin interagierenden Substanzen z.B. aus der Klasse der Vinka-Alkaloide wie z.B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z.B. Taxol,
Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z.B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z.B. Colchicin, Combretastatin A-4, O DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z.B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid, O Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z.B. Lometrexol, Gemcitubin, O DNA alkylierenden Verbindungen wie z.B. Adozelesin, Dystamycin A, O Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z.B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z.B.
Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten, O Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z.B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, llmofosin, 8-CI-cAMP,
O Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z.B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z.B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z.B. Cyproteronacetat, O Metastasen inhibierenden Verbindungen z.B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z.B. PGI2, PGE-| , 6-Oxo-PGE-| sowie deren stabiler Derivate (z.B. Iloprost,
Cicaprost, Misoprostol), O Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Famesyl-Protein-Transferase,
O natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren
Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-
Antikörper.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an- sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden. Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirk- Stoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit enthält etwa 0,1 -100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1 -1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einschränken zu wollen: Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A aus Pantolacton bzw. aus Malonsäuredialkylestern:
Beispiel 1 (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan
Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 11 wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H- pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl. "Η-NMR (CDCI3): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,22 (3H), 1 ,46-1 ,91 (6H), 3,50-3,61 (1 H), 3,86 (1 H), 3,92 (1 H), 4,01 (1 H), 4,16 (1 H), 5,16 (1 H) ppm.
Beispiel 2 (2RS,3S)-1 -Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl- cyclopentan
Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2,4 I wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -
20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111 ,4 g (515 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. IR (CHCI3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm"1.
Beispiel 3
(3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1 -ol und (3S)-2,2- Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol
Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 I wasserfreiem Tetra hydrofu ran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 250 ml Tetra hydrofu ran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und 5? trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 1 1 %) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1 ,41 -1 ,58 (4H), 1 ,63-1 ,87 (2H), 3,18 (1 H), 3,41 (1 H), 3,48 (1 H), 3,68 (1 H), 3,94 (1 H), 4,00 (1 H), 4,43 (1 H), 5,19 (1 H), 5,27 (1 H), 5,75 (1 H) ppm. "Η-NMR (CDCI3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1 ,42-1 ,87 (6H), 2,76 (1 H), 3,30 (1 H), 3,45 (1 H), 3,58 (1 H), 3,83 (1 H), 3,89 (1 H), 4,65 (1 H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1 H) ppm.
Beispiel 4 (3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en
Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,34-1 ,82 (6H), 3,40 (1 H), 3,51 (2H), 3,76 (1 H), 4,02 (1 H), 4,67 (1 H), 5,18 (1 H), 5,23 (1 H), 5,68 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 5
(3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 82 ml Tetra hydrofu ran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetra hydrofu ran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%- igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1 ,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP- Epimeren sowie 0,44g (1 ,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1 ,10 (9H), 1 ,18-1 ,80 (9H), 3,27 (1 H), 3,39 (1 H), 3,48 (1 H), 3,64 (1 H), 3,83 (1 H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1 H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,36-1 ,60 (4H), 1 ,62-1 ,79 (3H), 1 ,88 (1 H), 2,03 (1 H), 3,37 (1 H), 3,50 (1 H), 3,57 (1 H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 6 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol
Die Lösung von 570 mg (1 ,55 mmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg
(1 ,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,56-1 ,79 (2H), 3,11 (1 H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
Beispiel 7, Variante I 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(ll)sulfat, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,30 (1 H), 1 ,36 (3H), 1 ,44 (3H), 1 ,71 (1 H), 3,24 (1 H), 3,62 (1 H), 3,86 (1 H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.
Variante II
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 7;Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung. 53
Variante IN
Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 8
(4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetra hydrofu ran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl. "Η-NMR (CDCI3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,37 (3H), 1 ,43 (3H), 1 ,77 (1 H), 2,93 (1 H), 3,36 (1 H), 3,53 (1 H), 3,79 (1 H), 3,87 (1 H), 3,96 (1 H) ppm. Beispiel 9 (4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1 ,06 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel 10 (4S)-4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S- Epimeren der Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R- Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.
Beispiel 11 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,32 (3H), 1 ,41 (3H), 1 ,62 (1 H), 2,52 (2H), 3,86 (1 H), 3,97 (1 H), 4,05 (1 H) ppm.
Beispiel 12 (3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 1 ,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titeiverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5g Ethoxy-tetrahydropyran enthalten sind. 1 H-NMR (CDCI3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1 ,08 (9H), 3,45 (1 H), 3,49 (1 H), 3,58 (1 H), 4,09 (1 H), 5,21 (1 H), 5,33 (1 H), 5,93 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 13 (4S)-4-((2RS)-3-Methyl-2-hydroxy-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%) eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
Beispiel 14
(4S)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 388 mg (1 ,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. "Η-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Beispiel 15 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06 mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1 ,38 (3H), 1 ,45 (3H), 1 ,66 (1 H), 1 ,85 (1 H), 3,46 (1 H), 3,80-4,02 (4H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Beispiel 16
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1 ,48-1 ,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1 H), 3,96 (1 H), 4,04 (1 H) ppm.
Beispiel 17 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Beispiel 18 (4R)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2J2-dimethyl-[1,3]dioxan
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9 und 12 bis 14 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Beispiel 19 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9, 12, 15 und 16 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,22-1 ,37 (1 H), 1 ,31 (3H), 1 ,41 (3H), 1 ,48-1 ,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1 H), 3,96 (1 H), 4,05 (1 H) ppm.
Beispiel 20 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-[2-methyl-1 -(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]- [1 ,3]dioxan
Die Lösung von 1 ,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stundeh am Wasserabscheider unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1 ,22 g (2,44 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (6H), 1 ,05 (9H), 1 ,47 (1 H), 1 ,98 (1 H), 3,34 (1 H), 3,63 (1 H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1 H), 5,75 (1 H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51 -7,74 (7H) ppm.
Beispiel 21 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1 ,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg (2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1 ,51 (1 H), 2,01 (1 H), 2,42 (1 H), 3,31 (1 H), 3,72 (1 H), 3,97 (1 H), 4,02 (1 H), 4,39 (1 H), 5,78 (1 H), 7,46 (1 H), 7,63 (1 H), 7,69 (1 H), 7,75 (1 H) ppm.
Beispiel 22 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-oxo-prop-2-yl)-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 23 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-((3RS)-2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)- [1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max.2,18 mmol) des nach Beispiel 22 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg (1 ,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0.55H), 2,89 (0.45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0.45H), .5,81 (0.55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.
Beispiel 24 (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-3-oxo-pent-2-yl)-[1,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 23 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg (1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
"Η-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.
Beispiel 25 (4S,2S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2-phenyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.
Beispiel 26
(4S,2S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg (2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.
Beispiel 27 (2S,4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt. Beispiel 28 (2S,4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max.2,12 mmol) des nach Beispiel 27 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg (1 ,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0.4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0.6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.
Beispiel 29
(2S,4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.
Beispiel 30
(4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-pentamethylen- [1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (10H), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H),
2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-
7,74 (4H) ppm.
Beispiel 31 (4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 30 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg (2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.
Beispiel 32 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1,97 mmol) der nach Beispiel 31 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 33
(4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max 1,97 mmol) des nach Beispiel 32 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg (1 ,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.
Beispiel 34 (4S)-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1,51 mmol) der nach Beispiel 33 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg (1,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H),
2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.
Beispiel 35
(4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-tetramethylen-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (10H), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H),
3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 36 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 35 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Beispiel 37 6?
(4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1 ,87 mmol) der nach Beispiel 36 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 61 1 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 38
(4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max. 1 ,87 mmol) der nach Beispiel 37 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg (1 ,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,71-1 ,09 (9H), 1 ,20-1 ,44 (2H), 1 ,44-1 ,78 (5H), 1 ,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1 H), 3,51-3,60 (1 H), 3,76 (1 H), 3,80-4,02 (2H) ppm.
Beispiel 39 (4S)-4-(2- ethyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1 ,44 mmol) der nach Beispiel 38 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg (1 ,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,17 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1 H), 3,88-3,99 (2H) ppm.
Beispiel 40 1 ,1-Cyclobutandimethanol
Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1 ,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 41
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 40 dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g terf.Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
Beispiel 42
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd
8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine
Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung in 80 ml
Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 9,70 s (1 H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1 ,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Beispiel 43
[1 R-[1 α(fl*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (A) und [1 R-[1 α(S*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (B) Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1 ,6 molaren Lösung in Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine Lösung von 11 ,2 g (1 R- rar;s)-2-Phenylcyclohexyl acetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel 42 dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1 ,5 Stunden bei -78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B. 1 H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1 H), 3,08 (1 H), 3,60 (1 H), 3,67
(1 H), 3,78-3,84 (1 H), 4,97 (1 H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1 H), 2,80 (1 H), 3,56 (2H), 3,68-
3,72 (1 H), 4,99 (1 H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Beispiel 44
(S)-1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)siIyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-propandiol
Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung A in
10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1 ,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach
Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat 370 mg (1 ,35 mmol, 60%) der Titelverbindung. "Η-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1 ,55- 1 ,60 (2H), 1 ,80 (2H), 1 ,90 (3H), 2,10
(1 H), 3,75 (1 H), 3,85-3,95 (4H) ppm.
Beispiel 45
(S)-2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- dioxan
370 mg (1 ,35 mmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1 ,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1 ,38 (3H), 1 ,42 (3H), 1 ,50-1 ,80 (4H), 2,00 (1 H), 3,52 (1 H), 3,62 (1 H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
Beispiel 46
(R)-1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-propandiol
In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 700 mg (1 ,57 mmol) der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg (0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung.
Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Beispiel 47 (ft)-2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- dioxan
In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 46 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung.
Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Beispiel 48
1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-propandiol In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 500 mg (1 ,12 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 43 hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung. Das 1 H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Beispiel 49
2,2-Dimethyl-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3- dioxan
In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 48 hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.
Das "Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Beispiel 50
[1 f?-[1 α(3S*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]propanoat
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 460 mg (1 ,03 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 398 mg (0,75 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1 ,24-1 ,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66 (1 H), 3,12 (1 H), 3,50 (2H), 3,58 (1 H), 3,98 (1 H), 4,52 (1 H), 4,87 (1 H), 7,09-7,27 (5H) ppm.
Beispiel 51
(S)-3-[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]propansäure
420 mg (3,75 mmol) Kaliumtert.butylat werden in 5 ml Diethylether suspendiert. Man addiert 16 μl Wasser und läßt 5 Minuten nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 398 mg (0,75 mmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung in 5 ml Diethylether addiert. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung mit Wasser ?1 verdünnt und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 112 mg (0,3 mmol). 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (6H), 0,90 (9H), 1 ,30-2,25 (10H), 3,12 (1 H), 3,50 (2H), 3,58 (1 H), 3,98 (1 H), 4,45 (1 H) ppm.
Das Reaktionsprodukt kann nach Spaltung der Silylschutzgruppe durch Oxidation analog zu Beispiel 9 in den Aldehyd überführt, analog zu Beispiel 10 mit einer metallorganischen Verbindung wie z.B. XMgCHR5aR5bj beispielsweise mit Ethylmagnesiumbromid, zur Reaktion gebracht und durch anschließende Oxidation des erhaltenen Alkoholgemisches analog zu Beispiel 11 in Verbindungen gemäß Anspruch 1 überführt werden. Ersetzt man in Beispiel 40 das Ausgangsmaterial 1 ,1-Cyclobutandicarbonsäurediethyl- ester durch andere 2-substituierte- oder 2,2-disubstituierte Malonesterderivate, so lassen sich in Analogie zu den Beispielen 9, 10 und 40-51 beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Beispiel 52 (3S)-4,4-Dimethyl-5-oxo-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-1-en
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 5,0 g (23,3 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 6,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt. Beispiel 53 (3S,5RS)-4,4-Dimethyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hept-1-en
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 6,1 g (max.23,3 mmol) des nach Beispiel 52 dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,59 g (6,56 mmol, 28%) des unpolaren Diastereomers sowie 1,67 g (6,89 mmol, 30%) des polaren Diastereomers jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47- 1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.
Beispiel 54 (3S,5S)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol und/oder (3S,5R)- 4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-1,5-diol
In Analogie zu Beispiel 5 setzt man 1,59 g (6,56 mmol) des nach Beispiel 53 dargestellten unpolaren Alkohols um und isoliert nach Aufarbeitung und 1,14 g (4,38 mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1,64 (6H), 1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm.
Beispiel 55
(3S,5R oder 5S)-1 -Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-ol Die Lösung von 1,04g (3,99 mmol) der nach Beispiel 54 dargestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 476 μl Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 785 mg (2,15 mmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 352 mg Startmaterial. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3,40 (1H), 3,52 (1H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
Beispiel 56 (3S)-1-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on. In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 780 mg (2,14 mmol) des nach Beispiel 55 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 641 mg (1,77 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
Beispiel 57 (3S)-1-Hydroxy-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-5-on. Die Lösung von 636 mg (1 ,75 mmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung in 25 ml Methanol versetzt man mit 738 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Dichlormethan, filtriertab, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 311 mg (1,20 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50- 3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.
Herstellung der Bausteine der allgemeinen Formel A" mit der 2-Oxazolidinon- Hilfsgruppe
Ausgangsprodukte
A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
Aa) 4-(2-Methylprop-1 -enyl)morpholin
In einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden 43,6 g Morpholin vorgelegt. Unter Eisbadkühlung werden bei einer Temperatur von 5°C innerhalb von 20 Minuten 46 ml Isobutylaldehyd zugetropft. Dabei war eine starke Temperaturerhöhung zu beobachten (stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz über einen Wasserabscheider 4 Stunden refluxiert Das Volumen des Wasserabscheiders wird mit Isobutylaldehyd gefüllt. Es werden 7,5 ml H2O abgeschieden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert. Ölbadtemperatur: 85° - 90°C Hauptlauf m = 58,37 g 82,03 % Siedepunkt: 59° C bei 11 mbar Ausbeute: 58,37 g 82,03 % Aa)
A) 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
In einem 1000 ml Dreihalsrundkolben wird die Lösung von 77,14 g Propionsäurechlorid in 200 ml Ether p.a. vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wird innerhalb von 30 Minuten bei einer Reaktionstempertur von 6°C eine Lösung von 117,73 g der unter Aa) erhaltenen Verbindung in 200 ml Ether p. A. zugetropft. Ausfällung, weißer Niederschlag entsteht. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 5 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag, feuchtigkeitsempfindlich, wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Ölpumpe getrocknet. Rohprodukt: m = 65,26 g Hydrochlorid.
Im Filtrat ist eine Nachfällung zu beobachten.
Rohprodukt m = 35,49 g Gesamt: m = 100,75 g.
Die 100,75 g Hydrochlorid werden in 150 ml H2O gelöst. Anschließend wird die
Wasserphase mit NaHCθ3 insgesamt auf pH 0 5 eingestellt und dann 4 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Sole gewaschen und dann über Na2Sθ4 getrocknet. Der Ether wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (6 Böden destilliert. Hauptlauf: m = 29,65 g 27,75 %
Siedepunkt: 62°C bei 15 mbar Ausbeute: 29,65 g 27,75 % A)
B) 2,2-Dimethyl-3-oxo-butanal
Durchführung analog A).
Ansatz: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141 ,21 g/mol
100 ml Diethylether p.A.
32,45 g = 413,38 mMol Acetylchlorid, M = 0 78,5 g/mol
= 1 ,104 g/ml 100 ml Diäthylether p. A. übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt.
Rohprodukt m = 72,07 g Hydrochlorid
Aufarbeitung siehe Ab)
Ölbadtemperatur: 75°C bis 80°C Hauptlauf: m = 18,75 g 39,74 %
Siedepunkt: 50°C bei 1 1 mbar
Ausbeute m = 18,7 g 39,6 % B)
C) 1-(1-Oxopropyl)cyclobutancarbaldehyd Ca) 1 ,1 -Cyclobutandimethanol
Zu einer Lösung von 20 g (100 mmol) 1 ,1 -Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Cb)1 -[[[Dimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl, 85 mmol)) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g Ca) (85 mmol) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g terf.Butyldimethylsilylchlorid (85 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (69 %) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
Cc) 1 -[[[Dimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd 8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g Cb) (58,6 mmol) in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (58 %) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1 ,85-2,00 (4H), 2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1 H) ppm.
Cd) 1-[[[Dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyπ-α-ethylcyclobutanmethanol Eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der unter Cc) beschriebenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C zu 20 ml einer 2 molaren Lösung von Ethylmagnesium- chlorid (40 mmol) in Tetrahydrofuran getropft. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammonium-chloridlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 7,93 g (91 ,5%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H), 1 ,05 (3H), 1 ,30-1 ,50 (3H), 1 ,70-1 ,90 (4H), 2,09 (1 H), 3,19 (1 H), 3,46 (1 H), 3,72 (1 H), 3,85 (1 H) ppm.
Ce) 1-[1-[[[Dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobut-1-yl]-1-propanon Zu 3,76 ml (43,8 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 6 ml (85,7 mmol) Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 7,93 g (30,7 mmol) der unter Cd) beschriebenen Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Es wird weitere 15 Minuten bei -78°C nachgerührt. Anschließend wird eine Mischung aus 19 ml (136 mmol) Triethylamin und 40 ml Dichlormethan hinzugetropft. Man läßt auf -25°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 30 Minuten nach. Anschließend das Reaktiongemisch auf gesättigte eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel filtriert. Man erhält 7,87 g (100%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1 ,04 (3H), 1 ,82-1 ,95 (4H), 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54 (2H), 3,81 (2H) ppm.
Cf) 1 -[1 -(Hydroxymethyl)cyclobut-I -yl]-1 -propanon
7,87 g (30,7 mmol) der unter Ce) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 15 ml einer 1 molaren lösung von Tetrabutylammoniumfluorid und läßt 12 Stunden bei 25°C nachrüren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,19 g (73,4%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,07 (3H), 1 ,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88 (2H) ppm.
C) 1 -(1 -OxopropyQcyclobutancarbaldehyd Analog zu Beispiel Ce) werden aus 3,19 g (22,4 mmol) der unter Cf) beschriebenen Verbindung durch Oxidation 3,14 g (100%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,07 (3H), 1 ,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1 H) ppm.
Beispiel 1 :
(/ )-4,4-Dimethyl-3-[3-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-oxo-heptansäure
Zu einer Lösung von 190 mg des unter Beispiel 1c) hergestellten Silylethers in 2.5 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 4:1 gibt man bei 0°C 0.17 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lösung. Nach 5 Minuten Rühren wird dann eine Lösung von 15.8 mg Lithiumhydroxid in 0.83 ml Wasser hinzugegeben, und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wird mit einer Lösung von 208 mg Natriumsulfit in 1.24 ml Wasser versetzt und mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5N Salzsäure auf pH=1 eingestellt und dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Zusätzlich wird die obige Methylenchlorid-Phase mit 5N Salzsäure gewaschen und dann diese wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt und eine zusätzliche Menge an Rohprodukt erhalten. Die vereinigten, so erhaltenen Rückstande reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 50% Essigester erhält man neben 70 mg (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on 93 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. [α]D=+15.5° (CHCI3) 1 H-NMR (CDCI3): d = 0.03 - 0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1 H), 2.4 - 2.7 (3H), 4.48 (1 H) ppm.
1 a) (4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 30.1 g (4f?,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten bei -70°C unter Stickstoff 117 ml einer 1.6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Anschließend wird eine Lösung von 26.8 g Bromacetylchlorid in 250 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -65°C steigt. Nach 1.75 Stunden Rühren bei -70°C gibt man eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, gefolgt von 60 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 50% Ether erhält man 34.8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm.
1 b) [4ff-[3(R*),4α,5αn-3-[4,4-Dimethyl-1 ,5-dioxo-3-hydroxyheptyl]-4-methyl-5-phenyl- oxazolidin-2-on
Zu einer Suspension von 5.0 g wasserfreim Chrom(ll)chlorid in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 218 mg Lithiumiodid. Anschließend wird eine Mischung von 2.09 g des literaturbekannten 2,2-Dimethyl-3-oxo-pentanal (siehe unter "Ausgangsprodukte" Ab) und 5.34 g der vorstehend hergestellten Bromverbindung in 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird mit 30 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-30% Essigester erhält man 1.55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1 H), 4.35 (1 H), 4.79 (1 H), 5.70 (2H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm. 1 c) [4f?-r3(f?*),4α,5α1]-3-[4,4-Dimethyl-3-rrdimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1 ,5- dioxoheptyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 347 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 3 ml Methylenchlorid gibt man unter Argon bei -70°C 150 mg 2,6-Lutidin. Nach 5 Minuten Rühren werden 344 mg tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat hinzugegeben und für weitere 45 Minuten bei -70°C gerührt. Man versetzt mit 1 ml gesättigter Natriumchiorid-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Anschließend wird mit Ether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 30% Essigester erhält man 192 mg der Titelverbindung als farblose kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 111-112°C.
1 H-NMR (CDCl3): δ = 0.01 - 0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65 - 4.80 (2H), 5.68 (1 H), 7.2 - 7.5 (5H) ppm.
Beispiel 2
(S)-4,4-Dimethyl-3-r3-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silylloxy1-5-oxo-heptansäure
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit Beispiel 1. [α]D= -15.7° (CHCI3)
2a) (4S,5R)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1a) ausgehend von (4S,5R)-4-Methyl-5- phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit 1a).
Beispiel 3
(S)-3-[3-π"Dimethyl(1 , 1 -dimethyl)silyr]oxy"l-3-H -(1 -oxopropyl)cyclobut-1 -yllpropansäure
Analog zu Beispiel 1 werden aus 2,79 g (5,9 mmol) der unter 3b) beschriebenen Verbindung 1 ,49 g (80 %) der Titelverbindung und 941 mg zurückgewonnenes (4S,5f?)- 4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on erhalten. Die Titelverbindung und das zurückzugewinnende chirale Auxiliar lassen sich durch Chromatographie (analog Beispiel 1 ) oder auch fraktionierte Kristallisation trennen und danach durch Chromatographie gewünschtenfalls aufreinigen.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70 - 2.00 (3H), 2.20 - 2.40 (4H), 2.47 (1 H), 2.50 - 2.70 (2H), 4.45 (1 H) ppm. 3a) r4S-ιr3( *),4 ,5α1]-3-[3-Hydroxy-1 -oxo-3-M -(1 -oxopropyl)cyclobut-1 -yl]propylH- methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Analog zu Beispiel 1 b) werden aus 3,14 g (22,4 mmol) der unter C) beschriebenen Verbindung, 9,7 g (78,8 mmol) wasserfreiem Chrom(ll)chlorid, 9,69 g (32,5 mmol) 2a) und 300 mg (2,2 mmol) wasserfreiem Lithiumiodid in Tetrahydrofuran nach Säulenchromatographie an Kieselgel 3,0 g (37,4%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 1 ,10 (3H), 1 ,80-2,03 (2H), 2,10-2,21 (1 H), 2,26-2,35 (3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H), 3,34 (1 H), 4,39 (1 H), 4,74-4,85 (1 H), 5,69 (1 H), 7,27-7,34 (2H), 7,36-7,49 (3H) ppm.
3b) r4S-f3(R*),4α,5αn-3-[3-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl1oxy1-1-oxo-3-[1-(1- oxopropyl)cyclobut-1-yl]propyl]-4-methyl-5-phenyloxazolicπn-2-on
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 3,0 g (8,35 mmol) der unter Beispiel 3a) beschriebenen Verbindung, tert.Butyldimethylsiiyltrifluormethansulfonat und 2,6-Lutidin nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,79 g (70,6 %) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1 ,10 (3H), 1 ,70-1 ,92
(2H), 2,02-2,16 (1 H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1 H), 5,69
(1 H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.
Beispiel 4
( )-3-[3-[[Dimethyl(1 , 1 -dimethyl)silyl]oxy]-3-[1 -(1 -oxopropyl)cyclobut-1 -yljpropansäure
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient (4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on. Das NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit Beispiel 3.
Durch die Wahl der Stereochemie an C4 und C5 des chiralen Auxiliars 4-Methyl-5- phenyl-2-oxazolidon läßt sich die Stereochemie in Position 3 steuern.
Die Struktur des Intermediats 1 b) wurde durch eine Röntgenstrukturanalyse belegt.
Beispiele für die Herstellung des Bausteines C
Beispiel 1
(S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt.
Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden 81 nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran- Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g Dowex® (aktiviert, sauer)und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex® ab filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g; 99,9%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 2
(S)-Dihydro-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon
Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1 beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 24 ml tert.Butyldiphenylsϊlylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 13,4 g (52,8%) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,72 (2Η), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
Beispiel 3
(2RS,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol
Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g (99,4%) der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Beispiel 4
(2RS,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-l,4-pentandiol
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 3 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g (81,6%) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
Beispiel 5 (2RS,3S)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxyJ-2- pentanol
Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 4 beschriebenen Substanz und 3,25 g lH-Imidazol in 120 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,9 g tert-Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 10,64 g (70,5%) der Titelverbindung erhalten. lΗ-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4Η), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Beispiel 6
(3S)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,64 g der unter Beispiel 5 beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g (26,5% bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.
Beispiel 7
(#)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-fiιranon
10 g D-(+)-Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 7,26 g der Titelverbindung. Das ^Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Beispiel 8
(/")-Dihydro-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon Analog zu Beispiel 2 werden aus 7,26 g der unter Beispiel 7 beschriebenen Substanz 12,9 g der Titelverbidnung erhalten. Das lH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Beispiel 9 (2RS,3Ä)-3-[[( 1 , 1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol
Analog zu Beispiel 3 werden aus 12,9 g der unter Beispiel 8 beschriebenen Substanz 12,95 g der Titelverbindung erhalten. Das 1 H-NMR- Spektrum ist deckungsgleich mit 3.
Beispiel 10 (2RS,3R)-3-[[( 1 , 1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 1 ,4-pentandiol
Analog zu Beispiel 4 werden aus 12,95g der unter Beispiel 9 beschriebenen Substanz 11 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Beispiel 11
(2RS,3i?)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanol
Analog zu Beispiel 5 werden aus 11 g der unter Beispiel 10 beschriebenen Substanz 10,11 g der
Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Beispiel 12
(R)-5-[[Dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon
Analog zu Beispiel 6 werden aus 10,11 g der unter Beispiel 11 beschriebenen Substanz 8,85 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.
Beispiel 13
(3RS)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-füranon
5 g racemische Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 3,68 g der Titelverbindung. Das 1Η-NMR- Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Beispiel 14
(3RS)-Dihydro-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon
Analog zu Beispiel 2 werden aus 3,68 g der unter Beispiel 13 beschriebenen Substanz 6,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ^Η-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Beispiel 15
(2RS,3RS)-3-[[( 1 , 1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-fiιranol Analog zu Beispiel 3 werden aus 6,5 g der unter Beispiel 14 beschriebenen Substanz 6,51 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 15.
Beispiel 16 (2RS,3RS)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-l,4-pentandiol
Analog zu Beispiel 4 werden aus 6,51 g der unter Beispiel 15 beschriebenen Substanz 5,5 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Beispiel 17 (2RS,3RS)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 2-pentanol
Analog zu Beispiel 5 werden aus 5,5 g der unter Beispiel 16 beschriebenen Substanz 5,05 g der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Beispiel 18
(3RS)-5-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2- pentanon
Analog zu Beispiel 6 werden aus 5,05 g der unter Beispiel 17 beschriebenen Substanz 4,3 g der
Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.
Beispiel 19
(E,3 S)- 1 -[[Dimethyl( 1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[( 1 , 1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Die Lösung von 6,82g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23 °C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%; Ausbeute bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure: 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
!H-NMR (CDC13): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Beispiel 20 (E,3S)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-l- ol
Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65:35:10-Gemisches aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
ΪH-NMR (CDC13): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Beispiel 21 (E,3S)-l-Brom-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-
4-en
Die Lösung von 378 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 9 ml
Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 90 μl
Pyridin, 439 mg Triphenylphosphin, 556 mg Tetrabrommethan und rührt 1 Stunde bei 0°C. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 362 mg (0,70 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35
(1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.
Beispiel 22
(E,3S)-l-Iod-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en
Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g lod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21,6 mmol, 80%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
!H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Beispiel 23
(5E,3S)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en- 1 -yl]-triphenylphosphoniumiodid Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 22 dargestellten Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Beispiel 24 (E,3R)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
Analog zu Beispiel 19 werden aus 8,85 g der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung 8,56 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19
Beispiel 25
(E,3R)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-l- ol
Analog zu Beispiel 20 werden aus 8,56 g der unter Beispiel 24 beschriebenen Verbindung 6,25 g
(92 %) der Titelverbindung erhalten. Das ΪH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 20. Beispiel 26
(E,3R)-l-Iod-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en
Analog zu Beispiel 22 werden aus 6,25 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung 6,22 g
(80%) der Titelverbindung erhalten. Das lH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 22.
Beispiel 27
(5E,3R)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-
1 -yl]-triphenylphosphoniumiodid
Analog zu Beispiel 23 werden aus 6,22 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung 7,36 g (70 %) der Titelverbindung erhalten. Das lH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 23.
Beispiel 28
(E,3RS)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en Analog zu Beispiel 19 werden aus 4,3 g der unter Beispiel 18 beschriebenen Verbindung 4,52 g (87 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H- vlR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.
Beispiel 29 (E,3RS)-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-l- ol
Analog zu Beispiel 20 werden aus 4,52 g der unter Beispiel 28 beschriebenen Verbindung 3,16 g (88 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 20.
Beispiel 30
(E,3RS)-l-Iod-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent- 4-en
Analog zu Beispiel 22 werden aus 3,16 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung 3,34 g (85 %) der Titelverbindung erhalten. Das lH-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 22.
Beispiel 31
(5E,3RS)-[3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4- en- 1 -yl]-triphenylphosphoniumiodid Analog zu Beispiel 23 werden aus 3,34 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung 4,35 g (77 %) der Titelverbindung erhalten. Das ^H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 23.
Beispiel 32
(E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 2 g (4,23 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(2-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2 g (3,68 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. !H-NMR (CDC13): δ = -0,06 (6H), 0,80 (9H), 1,09 (9H), 1,81 (IH), 1,90 (IH), 2,00 (3H), 3,53 (2H), 4,40 (IH), 6,22 (IH), 6,99 (IH), 7,06 (IH), 7,25-7,45 (6H), 7,58 (IH), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (lH) ppm.
Beispiel 33
(E,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 2 g (3,68 mmol) der unter Beispiel 32 hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,38 g (3,20 mmol, 87%) der Titelverbindung. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (IH), 6,44 (IH), 7,03 (IH), 7,08 (IH), 7,25-7,48 (6H), 7,59 (IH), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (IH) ppm.
Beispiel 34
(Z,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-3- [[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (B) In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5 g (6,41 mmol, 63%>) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (IH), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (IH), 6,11 (IH), 6,97 (IH), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (IH), 8,33 (lH) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H), 1,83 (IH), 1,97 (IH), 3,58 (2H), 4,42 (IH), 6,03 (IH), 7,21 (IH), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (IH), 8,41 (IH) ppm.
Beispiel 35
(E,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 34B hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/Wasser/T etrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,1 g (4,86 mmol, 76%).
ΪH-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (IH), 6,25 (IH), 7,21 (IH), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (IH), 8,44 (IH) ppm.
Beispiel 36
Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,1 g der unter Beispiel 35 beschriebenen Verbindung 1,98 g
(75%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 1,11 (9H), 1,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (IH), 6,19 (IH), 7,22
(IH), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (IH), 8,44 (IH) ppm.
Beispiel 37
Analog zu Beispiel 23 werden aus 1,98 g der unter Beispiel 36 beschriebenen Verbindung 2,35 g
(80%) der Titelverbindung erhalten. iH-NMR (CDCI3): δ= 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (IH), 3,56 (IH), 4,66 (IH), 6,52 (IH), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (IH), 8,46 (IH) ppm.
Beispiel 38
(Z,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(l,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-l-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl] oxy]-3- [[(1 ,l-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en (B)
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,59 g (9,75 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(4-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 605 mg (1,11 mmol, 11%) der Titelverbindung A sowie 4,34 g (7,95 mmol, 82%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. iH-NMR (CDCI3) von A: δ = -0,05 (6H), 0,82 (9H), 1,02 (9H), 1,78 (IH), 1,96 (3H), 3,48 (2H), 4,92 (IH), 6,08 (IH), 6,73 (2H), 7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40 (2H), 7,41-7,49 (4H), 8,30 (2H) ppm. iH-NMR (CDCI3) von B: δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (IH), 3,55 (2H), 4,39 (IH), 6,02 (IH), 6,93 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Beispiel 39
(E,3S)-3-[[(l,l-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en-l-ol Analog zu Beispiel 20 werden 4,34 g (7,95 mmol) der unter Beispiel 38B hergestellten Verbindung mit einem 65:35:10-Gemische aus Eisessig/Wasser/T etrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,92 g (6,76 mmol, 85%) der Titelverbindung. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (9H), 1,78 (3H), 1,87 (2H), 3,65 (2H), 4,42 (IH), 6,26 (IH), 6,97 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm.
Beispiel 40 Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,92 g (6,76 mmol) der unter Beispiel 39 beschriebenen Verbindung 2,82 g (77%) der Titelverbindung erhalten. iH-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (IH), 6,17 (IH), 6,95 (2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Beispiel 41
Analog zu Beispiel 23 werden aus 2,82 g (5,21 mmol) der unter Beispiel 40 beschriebenen Verbindung 3,27 g (4,06 mmol, 78%) der Titelverbindung erhalten.
^-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (IH), 3,50 (IH), 4,65 (IH), 6,53 (IH), 7,05 (2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I:
Beispiel 1 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5, 5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 1a (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 11 wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H- pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgei mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,22 (3H), 1 ,46-1 ,91 (6H), 3,50-3,61 (1 H), 3,86 (1 H), 3,92 (1 H), 4,01 (1 H), 4,16 (1 H), 5,16 (1 H) ppm.
Beispiel 1 b
(2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl- cyclopentan
Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 a dargestellten Verbindung in 2,4 I wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf - 20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111 ,4 g (515 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. IR (CHCI3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm"1.
Beispiel 1 c
(3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1 -ol und (3S)-2,2- Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol
Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 I wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 I feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 1 1 %) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1 ,41-1 ,58 (4H), 1 ,63-1 ,87 (2H), 3,18 (1 H), 3,41 (1 H), 3,48 (1 H), 3,68 (1 H), 3,94 (1 H), 4,00 (1 H), 4,43 (1 H), 5,19 (1 H), 5,27 (1 H), 5,75 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1 ,42-1 ,87 (6H), 2,76 (1 H), 3,30 (1 H), 3,45 (1 H), 3,58 (1 H), 3,83 (1 H), 3,89 (1 H), 4,65 (1 H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1 H) ppm.
Beispiel 1 d (3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-pent-4-en
Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 1 c dargestellten THP-Isomeren- Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,34-1 ,82 (6H), 3,40 (1 H), 3,51 (2H), 3,76 (1 H), 4,02 (1 H), 4,67 (1 H), 5,18 (1 H), 5,23 (1 H), 5,68 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 1 e
(3S)-1 -(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentan-5-ol
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%- igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1 ,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP- Epimeren sowie 0,44g (1 ,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1 ,10 (9H), 1 ,18-1 ,80 (9H), 3,27 (1 H), 3,39 (1H), 3,48 (1 H), 3,64 (1H), 3,83 (1 H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1 H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,36-1 ,60 (4H), 1 ,62-1 ,79 (3H), 1 ,88 (1 H), 2,03 (1 H), 3,37 (1 H), 3,50 (1 H), 3,57 (1 H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1 H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 1f (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 1 ,5 I wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmitteiabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5g Ethoxy- tetrahydropyran enthalten sind.
1 H-NMR (CDCI3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1 ,08 (9H), 3,45 (1 H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 1g (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol
Die Lösung von 570 mg (1 ,55 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1 ,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,56-1 ,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1 H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm. Beispiel 1 h 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(ll)sulfat, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1 ,07 (9H), 1 ,30 (1 H), 1 ,36 (3H), 1 ,44 (3H), 1 ,71 (1 H), 3,24 (1 H), 3,62 (1 H), 3,86 (1 H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm. Variante II
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 h;Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung. Variante III Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 1 i (4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 1 h dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmitteiabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,37 (3H), 1 ,43 (3H), 1 ,77 (1 H), 2,93 (1 H), 3,36 (1 H), 3,53 (1 H), 3,79 (1 H), 3,87 (1 H), 3,96 (1 H) ppm.
Beispiel 1 k 5 (4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1 ,06 mmol) der nach Beispiel 1 i dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel 11 (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung in 7 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 1 ,21 ml einer 2,4 molaren Lösung von Propylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmitteiabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 244 mg (1 ,06 mmol, 44%) der chromatographisch trennbaren 3R- und 3S- Epimeren der Titelverbindung sowie 191 mg der in Beispiel 1 i beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses öl.
1 H-NMR (CDCI3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1 ,25-1 ,52 (4H), 1 ,38 (3H), 1 ,45 (3H), 1 ,66 (1 H), 1 ,85 (1 H), 3,46 (1 H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1 ,19-1 ,84 (6H), 1 ,37 (3H), 1 ,49 (3H), 3,49 (1 H), 3,60 (1 H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Beispiel 1 m (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 207 mg (0,90 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindungen in 18 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 20 Kugeln), 176 mg N-Methylmorphoiino-N-oxid, 18 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 185 mg (0,81 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,88 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,22-1 ,37 (1 H), 1 ,31 (3H), 1 ,40 (3H), 1 ,48-1 ,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1 H) ppm.
Beispiel 1n 4-Tert.-butyldimethylsilyloxy-but-2-in-1-ol Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.- Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 :1 Gemisches von Hexan und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 I Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm"1.
Beispiel 1o
(4R,5S,2'S)-4-Methyl-5-phenyl-3-[1-oxo-2-methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hex- 4-in-1 -yl]-2-oxazolidinon Zu 21 g einer Lösung des nach Beispiel 1 n hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf -40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei -60°C (10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde. Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1 H), 2.61 (1 H), 3.96 (1 H), 4.26 (2H), 4.78 (1 H), 5.68 (1 H), 7.31 (1 H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
Beispiel 1p (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-hexinsäureethylester
Zu einer Lösung von 39.3 g des nach Beispiel 1o hergestellten Alkylierungsproduktes in 120 ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt, mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titeiverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CD2CI2): δ= 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1 H), 2.54 (1 H), 2.60 (1 H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
Beispiel 1q (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexansäureethylester Eine Lösung von 10.5 g des nach Beispiel 1p hergestellten Esters in 200 ml Essigester versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CD2CI2): δ= 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2 -1.7 (6H), 2.38 (1 H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
Beispiel 1r (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-hexan-1 -ol
Zu einer Lösung aus 9.94 g des nach Beispiel 1q hergestellten Esters in 130 ml Toluol gibt man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig 15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-30% Ether erhält man 7.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. [a]p -8.1 ° (c = 0.97, CHCI3) 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
Beispiel 1 s (2S)-2-Methyl-6-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan
Zu 6.4 g des nach Beispiel 1 r hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1 H), 3.50 (1 H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1 H), 4.57 (1 H) ppm.
Beispiel 1t (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexan-1 -ol
Zu einer Lösung von 4.7 g des nach Beispiel 1s hergestellten THP-Ethers in 170 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-50% Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CD2CI2): δ= 0.90 / 0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1 H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1 H), 4.53 (1 H) ppm.
Beispiel 1u (5S)-5-Methyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-hexanal
Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Stickstoff vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 2.0 g des nach Beispiel 1t hergestellten Alkohols in 7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden zwischen -60°C und -70°C. Dann gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Pase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im 93
Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 1v (2RS,6S)-6-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-heptan-2-ol
Zu einer Lösung von 1.98 g des nach Beispiel 1 u hergestellten Aldehyds in 30 ml Ether tropft man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3M Methylmagnesiumbromid- Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam auf 50 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CD2CI2): δ= 0.90 / 0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1 H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1 H) ppm.
Beispiel 1w
(2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)- heptan Zu einer Lösung von 1.57 g des nach Beispiel 1v hergestellten Alkohols und 1.11 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 2.13 ml tert.- Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-10% Ether erhält man 2.87 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0.87 / 0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1 H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1 H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
Beispiel 1x (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptan-1-ol
Zu einer Lösung von 2.3 g des nach Beispiel 1w hergestellten Silylethers in 100 ml Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei 40°C. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan / 20% Ether erhält man 1.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Beispiel 1y (2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl-diphenylsilyloxy)-heptanal
2,13 g des unter Beispiel 1x dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel 1 u und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,00-1 ,12 (15H), 1 ,18-1 ,63 (6H), 2,22 (1 H), 3,83 (1 H), 7,32-7,47 (6H), 7,61 -7,72 (4H), 9,54 (1 H) ppm.
Beispiel 1z (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g Dowex### (aktiviert, sauer)und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das Dowex### abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 1 aa (S)-Dihydro-3-[[(1 ,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2(3H)-furanon Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1z beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in 100 ml Λ/, -Dimethylformamid werden 24 ml terf.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1 H), 2,10-2,30 (2H), 1 ,11 (9H) ppm.
Beispiel 1ab (2RS,3S)-3-[[(1 ,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]tetrahydro-2-furanol
Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 1aa beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Beispiel 1ac
(2RS,3S)-3-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1 ,4-pentandiol
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 1 ab beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 1 1 ,42 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1 H), 4,30 (2H), 3,70 (1 H), 1 ,80 (2H), 1 ,05 (9H) ppm.
Beispiel l ad
(2RS,3S)-5-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanol
Zu einer Lösung von 11 ,42 g der unter Beispiel 1 ac beschriebenen Substanz und 3,25 g 1 H-lmidazol in 120 ml Λ/,/V-Dimethylformamid werden 4,9 g tetτ-Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1 H), 3,00 (1 H), 1 ,80 (1 H), 1 ,60 (1 H), 1 ,05-1 ,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Beispiel 1 ae (3S)-5-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-pentanon
Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,46 g der unter Beispiel lad beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1 H), 3,72 (1 H), 3,58 (1 H), 2,05 (3H), 1 ,90 (1 H), 1 ,75 (1 H), 1 ,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm. Beispiel 1af (E,3S)-1 -[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en Die Lösung von 6,82g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 1ae dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11 ,4 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1 ,10 (9H), 1 ,79 (1 H), 1 ,90 (1 H), 1 ,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1 H), 6,22 (1 H), 6,74 (1 H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Beispiel lag (E,3S)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en-1-ol
Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 1af dargestellten Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65:35: 10-Gemisches aus EisessigΛ/Vasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,10 (9H), 1 ,53 (1 H), 1 ,81 (2H), 1 ,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1 H), 6,38 (1 H), 6,78 (1 H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Beispiel 1ah (E,3S)-1 -lod-3-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4- yl)-pent-4-en
Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g lod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel lag dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21 ,6 mmol, 80%) der Titeiverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,08 (9H), 1 ,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1 H), 6,32 (1 H), 6,79 (1 H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Beispiel 1ai
(5E,3S)-[3-[[(1 ,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)- pent-4-en-1 -yl]-triphenylphosphoniumiodid
Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 1 ah dargestellten Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11 ,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff. H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,07 (9H), 1 ,68-1 ,92 (2H), 1 ,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1 H), 3,30 (1 H), 4,53 (1 H), 6,62 (1 H), 7,03 (1 H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Beispiel 1ak (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1 ,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (A) und
(4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- ethyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (B) Die Lösung von 1 ,96 ml Diisopropylamin in 44 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 6,28 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 3,08 g (13,47 mmol) der nach Beispiel 1 m dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 5,77 g (15,1 mmol) der nach Beispiel 1y dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 13% Ausgangsmaterial 4,03 g (5,92 mmol, 44%) der Titelverbindung A sowie 1,58 g (2,32 mmol, 17%) eines Diastereomeren B erhalten.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,79 (3H), 0,85 (3H), 0,90-1,10 (16H), 1,19-1,79 (10H), 1,26
(3H), 1,32 (3H), 1,38 (3H), 2,79 (1H), 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H),
4,17 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,62-7,72 (4H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,83 (3H), 0,91 (3H), 0,94-1,12 (16H), 1,19 (3H), 1,15-1,80
(10H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 2,54 (1H), 3,18 (1H), 3,47 (1H), 3,78-3,91 (2H), 3,97 (1H),
4,14 (1H), 7,31-7,47 (6H), 7,62-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 1 al
(4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- ethyl-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 4,02 g (6,58 mmol) der nach Beispiel 1ak dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 4,26 g
(6,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,67-1,97 (47H), 3,02+3,12 (1H), 3,38 (1H), 3,48-4,04 (5H), 4,18+4,26 (1H), 4,42+4,50 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm.
Beispiel 1am
(4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-4-ethyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 4,26 g (6,13 mmol) der nach Beispiel 1al dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1i um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,38 g
(5,21 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,78+0,84 (3H), 0,92-1,10 (6H), 1,13-1,98 (29H), 2,43 (1H),
3,06+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (5H), 4,21+4,28 (1H), 4,42+4,54 (1H) ppm.
Beispiel 1an
(4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,6-dimethyl-4-ethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Die Lösung von 2,49 g (5,45 mmol) der nach Beispiel 1am dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,24 g (4,93 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,78+0,86 (3H), 0,90-1,37 (15H), 1,37-1,95 (15H), 2,13 (3H), 2,42 (2H), 3,07+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (4H), 4,22+4,27 (1H), 4,41+4,53 (1H) ppm.
Beispiel 1ao (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-ethyl-
15-(2-methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yioxy)-2,6,10,14-tetramethyl- pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Suspension von 4,92 g (5,97 mmol) der in Analogie zu Beispiel 1 ai dargestellten Verbindung (5E,3S)-[3-[[(1 , 1 -Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-methyl- thiazol-4-yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,96 ml einer 1 M Lösung von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran und läßt auf 23°C erwärmen. Zu der roten Lösung tropft man langsam die Lösung von 877 mg (1 ,93 mmol) der nach Beispiel 1an dargestellten Verbindung in 14 ml Tetrahydrofuran, läßt 2 Stunden rühren, gießt auf gesättigte Ammmoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 29% Ausgangsmaterial 732 mg (0,98 mmol, 51 %) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,79 (3H), 0,81-1 ,02 (6H), 0,90 (9H), 1 ,04- 1 ,38 (11 H), 1 ,38-2,08 (19H), 1 ,60 (3H), 2,01 (3H), 2,16-2,34 (2H), 2,72 (3H), 3,06 + 3,17 (1 H), 3,42 (1 H), 3,68 (1 H), 3,80-4,03 (3H), 4,03-4,32 (2H), 4,46 + 4,54 (1 H), 5,13 (1 H), 6,45 (1 H), 6,92 (1 H) ppm.
Beispiel 1ap
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4Λ8,12,16- pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7,15-tetraol (A) und (3S,6R,7S,8S,12E/ZI15S,16E)-15-[[(1 >1-Dimethylβthyl)dimethylsilyl]oxy]-6-βthyl-17- (2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7- triol (B)
Die Lösung von 732 mg (0,98 mmol) der nach Beispiel 1ao dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1f um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (0,19 mmol, 20%) der Titelverbindung A sowie 380 mg (0,61 mmol, 62%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses öl.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,79-0,95 (6H), 0,98-1 ,19 (4H), 1 ,21-1 ,86 (15H), 1 ,92-2,17 (5H), 2,33 (2H), 2,74 (3H), 2,87-3,23 (3H), 3,31-3,50 (1 H), 3,65-3,92 (3H), 4,05-4,20 (2H), 5,10-5,25 (1 H), 6,53 (1 H), 6,96 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,01 +0,05 (6H), 0,80-0,96 (15H), 1 ,01-1 ,17 (4H), 1 ,20-1 ,68 (4H), 1 ,68-1 ,90 (10H), 1 ,90-2,16 (5H), 2,25 (2H), 2,73+2,77 (3H), 2,91 (1 H), 3,19 (1 H), 3,42 (1 H), 3,61 (1 H), 3,79-3,93 (3H), 3,99-4,19 (2H), 5,10+5,20 (1 H), 6,42 (1 H), 6,94 (1 H) ppm.
Beispiel 1 aq (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16- pentamethyl-1 , 3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca- 12,16-dien-5-on
Die Lösung von 520 mg (ca. 0,86 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 1 ap dargestellten Verbindungen A und B in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 2,6 ml 2,6-Lutidin, 2,57 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 1 ,14 g (max. 0,86 mmol, max. 100%) der Titelverbindung, die noch Silanol enthält.
1 H-NMR (CDCI3) einer analytisch aufgereinigten Probe: 1 H-NMR (CDCI3) δ = -0,04-0,1 1 (24H), 0,78-0,96 (42H), 1 ,13 (3H), 1 ,20 (3H), 1 ,02-1 ,65 (6H), 1 ,58+1 ,68 (3H), 1 ,72 (1 H), 1 ,88-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,01 (1 H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1 H), 3,91 (1 H), 4,09 (1 H), 5,13 (1 H), 6,45 (1 H), 6,91 (1 H) ppm.
Beispiel 1 ar
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-6-Ethyl-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1- hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16-pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-5-on
Die Lösung von 1 ,14g (max. 0,86 mmol) der nach Beispiel 1aq dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan und 8 ml Methanol versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 204 mg Campher-10-sulfonsäure, läßt auf 23°C erwärmen und rührt noch 1 ,5 Stunden. Man versetzt mit Triethylamin, gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 618 mg (0,78 mmol, 90%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,02-0,13 (18H), 0,77-0,98 (33H), 1 ,01-1 ,80 (10H), 1 ,08 (3H), 1 ,19 (3H), 1 ,55+1 ,66 (3H), 1 ,74-2,05 (2H), 2,00 (3H), 2,25 (2H), 2,70 (3H), 3,00 (1 H), 3,68 (2H), 3,85 (1 H), 4,08 (2H), 5,14 (1 H), 6,44 (1 H), 6,90 (1 H) ppm.
Beispiel las
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal 510 mg (0,64 mmol) der nach Beispiel 1ar dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 k um und isoliert nach Aufarbeitung 545 mg (max. 0,64 mmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 1at
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
Die Lösung von 545 mg (max. 0,64 mmol) der nach Beispiel las dargestellten Verbindung in 15 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 460 μl einer standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1 Stunde. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phsse mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 410 mg (0,47 mmol, 74% bezogen auf Edukt in Beispiel las) der Titelverbindungen, die chromatographisch getrennt werden können, als schwach gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3) des Z-Isomeren: δ= -0,02-0,15 (18H), 0,80-0,95 (33H), 1 ,03-2,28 (12H), 1 ,17 (3H), 1 ,18 (3H), 1 ,69 (3H), 1 ,96 (3H), 2,35 (1 H), 2,54 (1 H), 2,71 (3H), 3,03 (1 H), 3,81 (1 H), 4,16 (1 H), 4,41 (1 H), 5,20 (1 H), 6,53 (1 H), 6,94 (1 H) ppm. H-NMR (CDCI3) des E-Isomeren: δ= -0,03-0,16 (18H), 0,79-0,95 (33H), 0,99-2,06 (10H), 1 ,17 (3H), 1 ,19 (3H), 1 ,57 (3H), 1 ,97 (3H), 2,26 (2H), 2,32 (1 H), 2,61 (1 H), 2,70 (3H), 3,09 (1 H), 3,85 (1 H), 4,09 (1 H), 4,36 (1 H), 5,12 (1 H), 6,48 (1 H), 6,94 (1 H) ppm.
Beispiel 1au
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-6- ethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentamethyl -heptadeca-12,16-diensäure Variante I:
Die Lösung von 310 mg (0,36 mmol) der nach Beispiel 1at dargestellten Säure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 500 μl eines Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplexes, 7,1 ml einer 1 ,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 3 Tage bei 50°C. Man gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 125 mg (max. 0,24 mmol, max. 66%), die noch Tetrabutylammoniumsalze enthält. Variante II: In Analogie zu Beispiel 1t setzt man 32 mg (37 μmol) der nach Beispiel 1at dargestellten Säure um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (31 μmol, 83%) der Titeiverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) des Z-Isomeren: δ= 0,01-0,14 (12H), 0,80-0,99 (24H), 1,02-1,67 (7H), 1,18 (3H), 1,19 (3H), 1,70 (1H), 1,73 (3H), 1,97 (1H), 2,01 (3H), 2,14 (1H), 2,27-2,40 (3H), 2,53 (1H), 2,71 (3H), 2,81 (1H), 3,01 (1H), 3,82 (1H), 4,17 (1H), 4,48 (1H), 5,19 (1H), 6,69 (1H), 6,95 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) des E-Isomeren: δ= -0,02-0,11 (12H), 0,73-0,95 (24H), 1,00-1,63 (7H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,60 (3H), 1,71 (1H), 1,89-2,06 (2H), 2,00 (3H), 2,22-2,39 (3H), 2,53 (1H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,02 (1H), 3,79 (1H), 4,15 (1H), 4,34 (1H), 5,15 (1H), 6,56 (1H), 6,92 (1H) ppm.
Beispiel 1aw
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-ethyl-16-(1 - methyl-2-(2-methy l-4-thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethy l-cyclohexadec-13-en-2,6- dion Die Lösung von 55 mg (73 μmol) der nach Beispiel 1au dargestellten Verbindung in 0,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 46 μl Triethylamin, 44 μl 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man verdünnt mit 20 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 68 mg 4-Dimethylaminopyridin und rührt 30 Minuten bei 23°C. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an 100 ml feinem Kieselgel mit einen Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 49 mg (65 μmol, 89%) der Titelverbindungen als farbloses öl.
1H-NMR (CDCI3) des Z-Isomeren: δ= -0,12 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,73 (3H), 0,79- 1,78 (7H), 0,85 (9H), 0,93 (9H), 0,99 (3H), 1,10 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 1,88 (1H), 2,05 (1H), 2,09 (3H), 2,45 (1H), 2,54-2,74 (2H), 2,69 (3H), 2,77 (1H), 3,08 (1H), 4,00 (2H), 4,56 (1H), 5,16 (1 H), 6,56 (1 H), 6,95 (1 H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) des E-Isomeren: δ= 0,02-0,16 (12H), 0,78-1,00 (24H), 1,09 (3H), 1,14-1,93 (8H), 1,20 (3H), 1,59 (3H), 2,09-2,21 (1H), 2,13 (3H), 2,39 (1H), 2,43-2,64 (3H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,95 (1H), 4,40 (1H), 5,21 (1H), 5,29 (1H), 6,51 (1H), 6,92 (1H) ppm.
Beispiel 1
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B) Die Lösung von 48 mg (64 μmol) der nach Beispiel 1aw dargestellten Verbindung in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei -20°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 220 μl einer ca. 20%igen Trifluoressigsäure und rührt 1 Stunde. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch mehrfache Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 13 mg (25 μmol, 39%) der Titelverbindung A sowie 12 mg (23 μmol, 36%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,89 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,19-1 ,94 (8H), 1 ,33 (3H), 1 ,70 (3H), 2,07 (3H), 2,15-2,33 (2H), 2,38 (1 H), 2,44-2,74 (3H), 2,70 (3H), 3,23 (1 H), 3,62 (1 H), 3,72 (1 H), 4,24 (1 H), 5,12 (1 H), 5,22 (1 H), 6,57 (1 H), 6,95 (1 H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,84 (3H), 1 ,01 (6H), 1 ,29 (3H), 1 ,38-2,00 (8H), 1 ,61 (3H), 2,07 (3H), 2,20 (1 H), 2,22-2,50 (3H), 2,58 (1 H), 2,70 (3H), 3,37 (1 H), 3,73 (1 H), 4,02 (1 H), 4,12 (1 H). 4,41 (1 H), 5,05 (1 H), 5,38 (1 H), 6,57 (1 H), 6,99 (1 H) ppm.
Beispiel 2
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
Die Lösung von 10 mg (19 μmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung A in 1 ml Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -10°C mit 10 mg einer ca. 80%igen meta-Chlorperbenzoesäure und rührt 4 Stunden bei 0°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch wiederholte Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dienen Gemische aus n-Hexan und Ethylacetat sowie Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 4,5 mg (8,4 μmol, 44%) der Titeiverbindung A sowie 1 mg (1 ,9 μmol, 10%) der Titelverbindung B als farbloser Schaum. H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,86 (3H), 1 ,00 (3H), 1 ,05 (3H), 1 ,28 (3H), 1 ,33-2,12 (10H), 1 ,38 (3H), 2,11 (3H), 2,41 (1 H), 2,57 (1 H), 2,70 (3H), 2,77-2,85 (2H), 3,38 (1 H), 3,49 (1H), 3,67 (1 H), 4,27 (1 H), 4,56 (1 H), 5,46 (1 H), 6,57 (1 H), 6,97 (1 H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,85 (3H), 0,95 (3H), 1,03 (3H), 1,22-1,73 (10H), 1,30 (3H), 1,38 (3H),
2,08 (1H), 2,61 (3H), 2,41-2,59 (2H), 2,71 (3H), 2,91 (1H), 2,99 (1H), 3,24 (1H), 3,43 (1H), 3,96 (1H), 4,30 (1H), 5,60 (1H), 6,60 (1H), 6,98 (1H) ppm.
Beispiel 3
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (A) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion (B)
10 mg (19 μmol) der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6 mg (11. μmol, 59%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen Schaum. H-NMR (CDCI3) von A oder B: δ= 0,86 (3H), 0,96 (3H), 1,03 (3H), 1,06-2,08 (1 H), 1,28 (3H), 1,38 (3H), 2,09 (3H), 2,46-2,59 (2H), 2,70 (3H), 2,87 (1H), 3,02 (1H), 3,33 (1H), 3,79 (1H), 4,22 (1H), 4,34 (1H), 5,49 (1H), 6,65 (1H), 7,00 (1H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B oder A: δ= 0,86 (3H), 0,96 (3H), 1,09 (3H), 1,21-1,94 (9H), 1,25 (3H), 1,37 (3H), 2,03 (2H), 2,09 (3H), 2,50-2,61 (2H), 2,71 (3H), 2,87 (1H), 2,94 (1H), 3,28 (1H), 3,67 (1H), 3,72 (1H), 4,27 (1H), 5,46 (1H), 6,59 (1H), 6,97 (1H) ppm. Beispiel 4
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B) Die nach Beispiel 1ak hergestellte diastereomere Verbindung B setzt man in Analogie zu den Beispielen 1 al bis 1aw und 1 zu den Titelverbindungen A und B um.
Beispiel 5
(1 S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-
7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Die nach Beispiel 4 hergestellte Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 2 zu den trennbaren Titelverbindungen A und B um.
Beispiel 6 (1 S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1 R,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16S)-7,11 - Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16- tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
Die nach Beispiel 4 hergestellte Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 2 zu einem Gemisch der Titelverbindungen um.
Beispiel 7 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E)) ,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyM6-((3- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7R,8S,9S.13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
Beispiel 7a
(Z,3S)-1 -[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1 ,1 - dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (A) und (E,3S)-1- [[Dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4- methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en (B) In Analogie zu Beispiel 1 af setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 1ae dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5 g (6,41 mmol, 63%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1 ,01 (9H), 1 ,75 (1 H), 1 ,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1 H), 6,11 (1 H), 6,97 (1 H), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1 H), 8,33 (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1 ,11 (9H), 1 ,78 (3H), 1 ,83 (1 H), 1 ,97 (1 H), 3,58 (2H), 4,42 (1 H), 6,03 (1 H), 7,21 (1 H), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (1 H), 8,41 (1 H) ppm.
Beispiel 7b
(E,3S)-3-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en-1 -ol
Analog zu Beispiel lag werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 7aB hergestellten Verbindung mit einem 65:35: 10-Gemische aus Eisessig /Vasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,1 g (4,86 mmol, 76%).
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,12 (9H), 1 ,75 (3H), 1 ,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1 H), 6,25 (1 H), 7,21 (1 H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1 H), 8,44 (1 H) ppm. Beispiel 7c
(E,3S)-1 -lod-3-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4- en
Analog zu Beispiel 1 ah werden aus 2,1 g (4,86 mmol) der unter Beispiel 7b beschriebenen Verbindung 1 ,98 g (3,66 mmol, 75%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,11 (9H), 1 ,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (1 H), 6,19 (1 H), 7,22 (1 H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1 H), 8,44 (1 H) ppm.
Beispiel 7d (5E,3S)-[3-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(3-pyridyl)-pent-4-en-1 - yl]-triphgenylphosphoniumiodid
Analog zu Beispiel 1 ai werden aus 1 ,98 g (3,66 mmol) der unter Beispiel 7c beschriebenen Verbindung 2,35 g (2,93 mmol, 80%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,08 (9H), 1 ,80 (3H), 3,27 (1 H), 3,56 (1 H), 4,66 (1 H), 6,52 (1 H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1 H), 8,46 (1 H) ppm.
Beispiel 7e
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 2,4,6,10,14-pentamethy 5-(3-pyridyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Analog zu Beispiel 1 ao werden 800 mg (1 ,76 mmol) der in Analogie zu den Beispielen 11 (Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid) bis 1 an hergestellten Verbindung (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan mit 4,24 g (5,28 mmol) der unter Beispiel 7d beschriebenen Verbindung und 5,44 ml einer 1 M Lösung von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 684 mg (0,79 mmol, 45%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,86-0,98 (3H), 0,98-1 ,94 (45H), 2,20-2,42 (2H), 3,22 (1 H), 3,42 (1 H), 3,58-4,02 (4H), 4,08-4,22 (2H), 4,46 + 4,52 (1 H), 5,00 (1 H), 6,03 (1 H), 7,19 (1 H), 7,24-7,47 (7H), 7,60-7,73 (4H), 8,28+8,40 (2H) ppm.
Beispiel 7f
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-
4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7-triol
Analog zu Beispiel 1 ap werden aus 684 mg (0,79 mmol) der unter Beispiel 7e beschriebenen Verbindung 542 mg (0,73 mmol, 92%)der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[(1 ,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-1 ,3,7-tris-[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1 aq werden aus 542 mg (0,73 mmol) der unter Beispiel 7f beschriebenen Verbindung 995 mg (max. 0,73 mmol, max. 100%) der Titelverbindung erhalten, die mit Silanol verunreinigt ist.
Beispiel 7h
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15- [[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1 -hydroxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3- pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 995 mg (max. 0,73 mmol) der unter Beispiel 7g beschriebenen Verbindung 604 mg (0,62 mmol, 85%) derTitelverbindung erhalten.
Beispiel 7i
(SS.eR S.δS.^E/Z.ISS.IβEJ-S -Bis-ΪIdimethy I .I-dimethylethy silylloxyl-IS-
[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-5- oxo-heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu den Beispielen las und 1at werden aus 604 mg (0,62 mmol) der unter Beispiel 7h beschriebenen Verbindung 550 mg (0,56 mmol, 90%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7k
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-Hexamethyl-17-(3-pyridyl)-5-oxo-3,7,15- trihydroxy-heptadeca-12,16-diensäure Analog zu Beispiel 1 au werden aus 550 mg (0,56 mmol) der unter Beispiel 7i beschriebenen Verbindung 269 mg (0,49 mmol, 88%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 71
(3S,6R,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-15-hydroxy-17-(3-pyridyl)-5-oxy-heptadeca-12,16- diensäure
Analog zu Beispiel 1av werden aus 269 mg (0,49 mmol) der unter Beispiel 7k beschriebenen Verbindung 127 mg (0,17 mmol, 35%) der Titelverbindung erhalten.
Alternative Darstellung von 71 über 7n bis 7r:
Beispiel 7n (4S(4R,5S,6S,10E/Z.13S,14E))-4-(13-hydroxy-2,4,6,10,14-pentamethyl-15-(3-pyridinyl)-3- oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Analog zu Beispiel 1i werden aus 710 mg (0,85 mmol) der unter 7e beschriebenen Verbindung 486 mg (0,81 mmol, 95%) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,90-1,00 (3H), 1,05-1,90 (36H), 2,38 (2H), 3,27 (1H), 3,46 (1H), 3,63 + 3,80-4,00 (4H), 4,10-4,20 (2H), 4,46 + 4,55 (1H), 5,15 (1H), 6,49 (1H), 7,24 (1H), 7,57 (1H), 8,47 (1H), 8,54 (1H) ppm.
Beispiel 7o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-Hexamethyl-17-(3-pyridyl)-1 ,3,7,15-tetra-hydroxy- heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1f werden aus 486 mg (0,81 mmol) der unter 7n beschriebenen Verbindung 335 mg (0,71 mmol, 87%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,82 + 0,86 (3H), 1,08 + 1,10 (3H), 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,68 + 1,72 (3H), 1,90 (3H), 2,40 (2H), 3,30 (1H), 3,35-3,48 (2H), 3,85-3,96 (2H), 4,17 (1H), 4,20 (1H), 5,05 (1H), 6,50 (1H), 7,25 (1H), 7,61 (1H), 8,45 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Beispiel 7p
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-1 -hydroxy- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 335 mg (0,71 mmol) der unter 7o beschriebenen Verbindung
730 mg (max.0,71 mmol, max.100%) der Titelverbindung erhalten, die mit Silanol verunreinigt ist. H-NMR (CDCI3): δ= 0,05-1,16 (24H), 0,85-0,97 (39H), 1,02 + 1,04 + 1,07 (6H), 1,22 (3H), 1,60 (3H), 1,70 + 1,83 (3H), 2,29 (1H), 3,13 (1H), 3,05-3,80 (2H), 3,76 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H), 5,13
(1H), 6,46 (1H), 7,23 (1H), 7,54 (1H), 8,42 (1H), 8,50 (1H9 ppm.
Beipiel 7q
(3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-1 -hydroxy- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 730 mg (max. 0,71 mmol) der unter 7p beschriebenen
Verbindung 441 mg (0,54 mmol, 76%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,05-0,18 (18H), 0,90-1,10 (30H), 1,11 (6H), 1,25 (3H), 1,62 + 1,70 (3H),
1,82 (3H), 2,38 (1H), 3,13 (1H), 3,63 (2H), 3,81 (1H), 4,05-4,15 (2H), 5,17 (1H), 6,38 (1H), 7,22 (1H), 7,53 (1H), 8,45 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Beispiel 7r
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(3-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure Analog zu den Beispielen las und 1at werden aus 441 mg (0,38 mmol) der unter 7q beschriebenen Verbindung 316 mg (0,38 mmol, 70%) derTitelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,18 (18H), 0,90-1,00 (30H), 1,12 (3H), 1,13 + 1,14 (3H), 1,19 (3H), 1,62 + 1,70 (3H), 1,79 + 1,80 (3H), 3,18 (1H), 3,75 + 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,44 + 4,48 (1H), 5,12 + 5,14 (1H), 6,32 + 6,35 (1H), 7,30 (1H), 7,60 + 7,62 (1H), 8,38 + 8,40 (1H) , 8,58 ppm.
Beispiel 71
(3S,6R,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-15-hydroxy-17-(3-pyridyl)-5-oxy-heptadeca-12,16-diensäure Analog zu Beispiel 1i werden aus 316 mg (0,38 mmol) der unter 7r beschriebenen Verbindung 295 mg (max.0,38 mmol, max.100%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,18 (12H), 0,88-1,00 (21H), 1,10 (3H), 1,15 (3H), 1,18 (3H), 1,63 + 1,70 (3H), 1,84 + 1,86 (3H), 2,30-2,50 (3H), 3,10 (1H), 3,75 + 3,78 (1H), 4,20 + 4,25 (1H), 4,45 (1H), 5,14 (1H), 6,49 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,41 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 7m
(4S,7R,8S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-16-((3-pyridyl)ethenyl)1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 127 mg (0,17 mmol) der unter Beispiel 71 beschriebenen Verbindung 104 mg (0,14 mmol, 85%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,05-0,13 (12H), 0,82-1,00 (21H), 1,12 (3H), 1,15 (3H), 1,23 (3H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,90 + 1,92 (3H), 2,40-2,60 (4H), 3,02 (1H), 3,88 + 3,90 (1H), 4,10 (1H), 4,48 (1H), 5,07 + 5,14 (1H), 5,18 + 5,25 (1H), 6,47 + 6,50 (1H), 7,25 (1H), 7,55 + 7,60 (1H), 8,45 (1H), 8,50 + 8,53 (1H) ppm.
Beispiel 7
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3-pyridyl)ethenyl)-1 - oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
Analog zu Beispiel 1 werden aus 104 mg (0,14 mmol) der unter Beispiel 7m beschriebenen
Verbindung 24 mg (48 μmol, 34%) der Titelverbindung A sowie 25 mg (50 μmol, 36%) der
Titelverbindung B erhalten.
1H-NMR (CDCI3) Verbindung A: δ= 1,03 (3H), 1,10 (3H), 1,21 (3H), 1,32 (3H), 1,62 (3H), 1,92 (3H), 2,18-2,80 (6H),
3,14 (1H), 3,73 (1H), 4,16 (1H), 5,17 (1H), 5,29 (1H), 6,51 (1H), 7,25 (1H), 7,58 (1H), 8,47 (1H),
8,53 (1H) ppm. Verbindung A: δ= 1,00 (3H), 1,05 (3H), 1,16 (3H), 1,30 (3H), 1,63 (3H), 1,91 (3H), 2,18-2,65 (6H), 3,22 (1H), 3,65 (1H), 4,20 (1H), 5,11 (1H), 5,43 (1H), 6,49 (1H), 7,27 (1H), 7,59 (1H), 8,49 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Beispiel 8
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A)und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C)und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3-N- oxypyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5;9-dion (D) Analog zu Beispiel 2 werden aus 15 mg (30 μmol) der unter Beispiel 7 beschriebenen Verbindung A 7,4 mg (14 μmol, 46%) der Titelverbindung A, 1,6 mg (3 μmol, 10%) der Titelverbindung B,2,4 mg der Titelverbindung C sowie 0,9 mg (4,4 mmol, 15%) der Titelverbindung D (1,7 mg, 6%) erhalten. H-NMR (CDCI3): Verbindung C: δ= 1,03 (3H), 1,10 (3H), 1,17 (3H), 1,28 (3H), 1,22 (3H), 1,91 (3H), 2,40-2,63 (3H), 2,79 (1H), 3,33 (1H), 3,68 (1H), 3,77 (1H), 4,12 (3H), 5,46 (1H), 6,46 (1H), 7,18 (1H), 7,25 (1H), 8,11 (1H), 8,18 (1H) ppm. Verbindung D: δ= 0,97 (3H), 1,10 (3H), 1,13 (3H), 1,28 (3H), 1,40 (3H), 1,95 (3H), 2,50 (1H), 3,12 (1H), 3,34 (1H), 3,80 (1H), 4,08 (1H), 4,16 (1H), 5,69 (1H), 6,47 (1H), 7,17 (1H), 7,26 (1H), 8,11 (1H), 8,18 (1H)ppm.
Beispiel 9
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
Beispiel 9a 11?
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1 ,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]- 2,4,6, 10,14-pentamethyl-15-(4-pyridyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2 -yloxy)- pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Analog zu Beispiel 7e werden 2,08 g (4,70 mmol) der in Analogie zu den Beispielen 11 (Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid) bis 1 an hergestellten Verbindung (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan mit 11 ,4 g (14,2 mmol) (5E,3S)-[3-[[(1 ,1-dimethylethyl) diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid, das man in Analogie zu den Beispielen 7a bis 7d unter Verwendung von Diethyl(4- pyridyl)methanphosphonat hergestellt hat, umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 2,10 g (2,5 mmol, 53%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,81-1 ,95 (49H), 2,20-2,42 (2H), 3,23 (1 H), 3,42 (1 H), 3,58-4,02 (3H), 4,06-4,21 (2H), 4,46+4,52 (1 H), 4,99 (1 H), 6,03 (1 H), 6,94 (2H), 7,22-7,48 (6H), 7,59-7,73 (4H), 8,49 (2H) ppm.
Beispiel 9b
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroxy-2,4,6,10,14-pentamethyl-15-(4-pyridyl)- 3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan Analog zu Beispiel 1 i werden aus 780 mg (0,93 mmol) der unter Beispiel 9a beschriebenen Verbindung 550 mg (0,91 mmol, 98%)der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,80-1 ,85 (33H), 1 ,91 (3H), 1 ,94-2,11 (5H), 2,36 (2H), 3,27 (1 H), 3,43 (1 H), 3,61-4,01 (3H), 4,08-4,21 (2H), 4,46+4,54 (1 H), 5,16 (1 H), 6,48 (1 H), 7,18 (2H), 8,55 (2H) ppm.
Beispiel 9c
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-4,4,6,8,12,16-Hexamethyl-17-(4-pyridyl)-1,3,7,15-tetra- hydroxy-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1f werden aus 600 mg (1 ,00 mmol) der unter Beispiel 9b beschriebenen Verbindung unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure 340 mg (0,71 mmol, 71%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,82 (3H), 1 ,06 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,22 (3H), 1 ,73 (3H), 0,90-1 ,83 (9H), 1 ,91 (3H), 1 ,95-2,13 (3H), 2,30-2,47 (2H), 3,19-3,35 (2H), 3,42 (1 H), 3,81-3,97 (2H), 4,04 (1 H), 4,19 (1 H), 5,18 (1 H), 6,46 (1 H), 7,18 (2H), 8,52 (2H) ppm.
Beispiel 9d
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-1 hydroxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(4-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on Analog zu Beispiel 1aq werden aus 300 mg (0,63 mmol) der unter Beispiel 9c beschriebenen Verbindung 435 mg (0,47 mmol, 74%) derTitelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= -0,01-0,14 (24H), 0,82-0,97 (37H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H), 0,98-1,70 (12H), 1,87 (3H), 1,90-2,03 (2H), 2,25 (2H), 3,13 (1H), 3,51-3,71 (2H), 3,76 (1H), 3,88 (1H), 4,03-4,14 (1H), 5,13 (1H), 6,34 (1H), 7,13 (2H), 8,52 (2H) ppm.
Beispiel 9e
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1- hydroxy -4,4,6,8, 12, 16-hexamethyl-17-(4-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on Analog zu Beispiel 1ar werden aus 410 mg (0,44 mmol) der unter Beispiel 9d beschriebenen Verbindung 339 mg (0,41 mmol, 94%) derTitelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= -0,01-0,14 (18H), 0,80-0,95 (31 H), 0,97-1,70 (7H), 1,06 (6H), 1,21 (3H), 1,59+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,90-2,06 (2H), 2,26 (2H), 3,12 (1H), 3,65 (2H), 3,80 (1H), 4,09 (2H), 5,14 (1H), 6,36 (1H), 7,13 (2H), 8,53 (2H) ppm.
Beispiel 9f
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(4-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu den Beispielen las und 1at werden aus 280 mg (0,34 mmol) der unter Beispiel 9e beschriebenen Verbindung 204 mg (0,25 mmol, 72%) derTitelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,14 (18H), 0,78-0,98 (30H), 1,06 (3H), 1,08 (3H), 1,24 (3H), 1,05-1,55 (5H), 1,60+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,98 (2H), 2,20-2,37 (3H), 2,10-3,10 (1H), 2,51 (1H), 3,14 (1H), 3,79 (1H), 4,11 (1H), 4,40 (1H), 5,13 (1H), 6,36 (1H), 7,17 (2H), 8,53 (2H) ppm.
Beispiel 9g
(3S,6R,8S,12E/Z.15S,16E)-3,7-Bis[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-15-hydroxy-17-(4-pyridyl)-5-oxy-heptadeca-12,16-diensäure Analog zu Beispiel 1av werden aus 198 mg (0,24 mmol) der unter Beispiel 9f beschriebenen Verbindung 132 mg (0,18 mmol, 77%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,15 (12H), 0,85-1,00 (18H), 1,10-1,18 (6H), 1,20-1,28 (6H), 1,62 + 1,73 (3H), 2,05 (1H), 2,20-2,50 (4H), 2,85 (1H), 3,15 (1H), 3,79 (1H), 4,18 (1H), 4,42 (1H), 5,18 (1H), 6,50 (1H), 7,15-7,25 (2H), 8,50-8,60 (2H) ppm.
Beispiel 9h
(4S,7R,8S,13E/Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)siIyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-16-((4-pyridyl)ethenyl)1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Analog zu Beispiel 1 aw werden aus 130 mg (0,18 mmol) der unter Beispiel 9g beschriebenen Verbindung 98 mg (0,14 mmol, 76%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (A) und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
Analog zu Beispiel 1 werden aus 98 mg (0,14 mmol) der unter Beispiel 9h beschriebenen Verbindung 24 mg (49 μmol, 35%) der Titelverbindung A sowie 21 mg (43 μmol, 31 %) der Titelverbindung B erhalten.
Beispiel 10
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A)und
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) Analog zu Beispiel 2 werden aus 18 mg (37 μmol) der unter Beispiel 9 beschriebenen Verbindung A 1 1 mg (22 μmol, 59%) der Titelverbindung A bzw. aus sowie 15 mg (31 μmol) Verbindung B 9 mg (18 μmol, 58%) der Titelverbindung B erhalten.
Beispiel 11
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(3-N-oxido-2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9- dion
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 10 mg (19 μmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung A bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,5 mg (6,5 μmol, 34%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,90 (3H), 1 ,03 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,10-2,03 (9H), 1 ,31 (3H), 1 ,43 (3H), 2,03 (1 H), 2,09 (3H), 2,19-2,26 (2H), 2,52 (1 H), 2,61 (3H), 2,68-2,81 (2H), 3,34 (1 H), 3,65 (1 H), 4,59 (1 H), 5,39 (1 H), 6,61 (1 H), 6,81 (1 H), 7,08 (1 H) ppm.
Beispiel 12 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyM6-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Beispiel 12a (4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-5-phenyl-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 2,97 g (15,9 mmol) der nach Beispiel 1 k dargestellten Verbindung unter Verwendung von Phenethyimagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,27 g (11 ,2 mmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,72+0,88 (3H), 0,89+0,93 (3H), 1 ,33 (1 H), 1 ,39+1 ,42 (3H), 1 ,47+1 ,50 (3H), 1 ,58-1 ,93 (3H), 2,61 (1 H), 3,00 (1 H), 3,48-3,60 (1 H), 3,72-4,03 (4H), 7,13-7,35 (5H) ppm.
Beispiel 12b (4S)-4-(2- ethyl-3-oxo-5-pheny l-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 m setzt man 2,71 g (9,3 mmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,35 g (8,1 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,03 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,28 (1 H), 1 ,31 (3H), 1 ,38 (3H), 1 ,60 (1 H), 2,77-2,92 (4H), 3,83 (1 H), 3,93 (1 H), 4,02 (1 H), 7,12-7,22 (3H), 7,22-7,32 (2H) ppm.
Beispiel 12c (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-5- hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (A) und (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6- Dimethyl-10-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-5-hydroxy-3-oxo-undec-2-yl)-
2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (B)
In Analogie zu Beispiel 1ak setzt man 2,34 g (8,06 mmol) der nach Beispiel 12b dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,91 g (4,32 mmol, 54%) der
Titelverbindung A sowie 1 ,72 g (2,55 mmol, 32%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,38 (3H), 0,83-1 ,82 (31 H), 2,66-3,02 (3H), 3,47 (1 H), 3,58 (1 H), 3,74-
3,94 (4H), 7,05-7,28 (5H), 7,31-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,78 (3H), 0,82-1 ,66 (21 H), 0,98 (3H), 1 ,29 (3H), 1 ,36 (3H), 2,78 (1 H),
2,94 (1 H), 3,05 (1 H), 3,44 (1 H), 3,54 (1 H), 3,72-3,91 (4H), 7,04-7,29 (5H), 7,31-7,48 (6H), 7,63-
7,75 (5H) ppm.
Beispiel 12d
(4S(4R,5S,6S,1 ORS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-3- oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 1a setzt man 2,90 g (4,4 mmol) der nach Beispiel 12c dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,18 g (4,2 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 12e
(4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-4-benzyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2- yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan in Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 3,18 g (4,20 mmol) der nach Beispiel 12d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,39 g (2,68 mmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,28+0,47+0,49 (3H), 0,92-1 ,14 (7H), 1 ,14-1 ,95 (24H), 2,79+2,99-3,13 (2H), 3,34-4,27 (8H), 4,45+4,56 (1 H), 7,05-7,29 (5H) ppm.
Beispiel 12f (4S(4R,5S,6S))-4-(2,6-Dimethyl-4-benzyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2- yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 m setzt man 1 ,39 g (2,68 mmol) der nach Beispiel 12e dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,18 g (2,28 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,26+0,47 (3H), 0,96-1 ,1 1 (7H), 1 ,27+1 ,31 (3H), 1 ,39+1 ,41 (3H), 1 ,20-1 ,90 (12H), 2,15 (3H), 2,45 (2H), 2,79+2,97-3,12 (2H), 3,36-4,07 (6H), 4,15+4,21 (1 H), 4,43+4,54 (1 H), 7,08-7,28 (5H) ppm.
Beispiel 12g (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-15-(2- methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-pentadeca- 10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1ao setzt man 477 mg (923 μmol) der nach Beispiel 12f dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Butyllithium als Base um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 367 mg (393 μmol, 43%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,23+0,46 (3H), 0,92-1 ,10 (19H), 1 ,10-1 ,92 (22H), 1 ,99 (3H), 2,13-2,40 (2H), 2,70 (3H), 2,80+2,94-3,14 (2H), 3,35-4,25 (6H), 4,47+4,53 (1 H), 4,98 (1 H), 6,22 (1 H), 6,77 (1 H), 7,07-7,24 (5H), 7,25-7,45 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Beispiel 12h (4S(4R,5S,6S,10E/Z.13S,14E))-4-(4-Benzyl-13-hydroxy-15-(2-methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl- [1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 548 mg (586 μmol) der nach Beispiel 12g dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 330 mg (474 μmol, 81 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,25+,046 (3H), 0,92-1 ,10 (6H), 1 ,10-1 ,90 (13H), 1 ,28+1 ,32 (3H), 1 ,39+1 ,41 (3H), 1 ,68+1 ,74 (3H), 1 ,99-2,13 (2H), 2,06 (3H), 2,36 (2H), 2,71 (3H), 2,81 +3,00-3,14 (2H), 3,37- 4,26 (9H), 4,48+4,57 (1 H), 5,20 (1 H), 6,58 (1 H), 6,94 (1 H), 7,08-7,26 (5H) ppm.
Beispiel 12i
3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazσlyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7,15-tetraol
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 330 mg (474 μmol) der nach Beispiel 12h dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 224 mg (392 μmol, 83%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,40 (3H), 0,93-1 ,04 (6H), 1 ,08-1 ,87 (8H), 1 ,63+1 ,71 (3H), 1 ,92-2,11 (5H),
2,33 (2H), 2,67-3,06 (3H), 2,72 (3H), 3,11 (1 H), 3,23-3,50 (2H), 3,54 (1 H), 3,65-3,92 (3H), 4,13
(1 H), 5,18 (1 H), 6,53 (1 H), 6,94 (1 H), 7,06-7,29 (5H) ppm.
Beispiel 12k
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16-pentamethyl-
1,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1aq setzt man 224 mg (392 μmol) der nach Beispiel 12i dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 323 mg (314 μmol, 80%) der
Titelverbindung als farbloses öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,03-0,12 (24H), 0,79-1 ,73 (53H), 1 ,61 +1 ,69 (3H), 1 ,91-2,07 (2H), 2,00
(3H), 2,26 (2H), 2,71 (3H), 2,86 (1H), 2,98 (1 H), 3,33-3,55 (2H), 3,66 (1 H), 3,80 (1 H), 4,10 (1 H),
5,17 (1 H), 6,47 (1 H), 6,91 (1 H), 7,06-7,29 (H) ppm.
Beispiel 121
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-1 -hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyi]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on In Analogie zu Beispiel 1ar setzt man 432 mg (420 μmol) der nach Beispiel 12k dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 264 mg (289 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,03-0,12 (18H), 0,53 (1 H), 0,78-1 ,40 (41 H), 1 ,62+1 ,71 (3H), 1 ,42-1 ,81 (2H), 2,00 (3H), 1 ,92-2,10 (2H), 2,27 (2H), 2,70 (3H), 2,852 (1 H), 3,09 (1 H), 3,30 (2H), 3,40-(1 H), 3,70 (1 H), 3,81 (1 H), 4,1 1 (1 H), 5,17 (1 H), 6,46 (1 H), 6,91 (1 H), 7,1 1-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 12m
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 264 mg (289 μmol) der nach Beispiel 121 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 255 mg (279 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 12n
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure (A) und (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure (B)
In Analogie zu Beispiel 1at setzt man 255 mg (279 μmol) der nach Beispiel 12m dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 61 mg (66 μmol, 24%) der Titelverbindung A als farblosen Feststoff sowie 54 mg (58 μmol, 21 %) der Titelverbindung B als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0,07-0,18 (18H), 0,60 (3H) 0,78 (3H), 0,82 (9H), 0,89 (9H), 0,92 (9H), 1 ,07 (3H), 1 ,72 (3H), 1 ,95 (3H), 0,74-2,33 (12H), 2,69 (3H), 2,91 (1 H) 3,03 (1 H), 3,41 (1 H), 3,62 (1 H), 4,20 (1 H), 4,30 (1 H), 5,23 (1 H), 6,72 (1 H), 6,96 (1 H), 7,05-7,29 (5H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,08-0,14 (18H), 0,72 (3H), 0,82 (3H), 0,85 (9H), 0,90 (9H), 0,93 (9H), 0,98 (3H), 1 ,60 (3H), 0,65-2,08 (9H), 1 ,96 (3H), 2,12 (1 H), 2,29 (2H), 2,71 (3H), 2,92 (2H), 3,47 (1 H), 3,69 (1 H), 4,09 (1 H), 4,21 (1 H), 5,12 (1 H), 6,49 (1 H), 6,95 (1 H), 7,06-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 12o
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Benzyl-15-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo- 4,4,8,12,16-pentamethyl-3,7-bis-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16- diensäure In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 61 mg (66 μmol) der nach Beispiel 12n dargestellten Verbindung A bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (41 μmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,11 (3H), -0,08-0,05 (9H), 0,80 (9H), 0,88 (9H), 0,91 (3H), 0,94 (3H), 0,99 (3H), 1 ,72 (3H), 1 ,98 (3H), 0,77-2,22 (12H), 2,69 (3H), 2,70-2,91 (2H), 3,39 (1 H), 3,62 (1 H), 4,18 (1 H), 4,33 (1H), 4,43-5,73 (1H), 5,13 (1 H), 6,68 (1H), 6,91 (1 H), 7,05-7,26 (5H) ppm.
Beispiel 12p
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-benzyl-16-(1 - methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 33 mg (40 μmol) der nach Beispiel 12o dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (21 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= -0,06 (3H), 0,00 (3H), 0,07 (3H), 0,09 (3H), 0,98 (3H), 1 ,71 (3H), 2,10 (3H), 0,70-2,48 (34H), 2,63 (1 H), 2,71 (3H), 2,81 (2H), 3,23 (1 H), 3,76 (1 H), 4,17 (1 H), 5,13 (2H), 6,56 (1 H), 6,95 (1 H), 7,06-7,32 (5H) ppm.
Beispiel 12 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 12,2 mg (9,7 μmol) der nach Beispiel 12p dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5,0 mg (8,8 μmol, 91 %) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,61 (3H), 0,83 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,22-2,00 (5H), 1 ,71 (3H), 2,05 (3H), 2,19- 2,49 (5H), 2,61 (1 H), 2,66 (3H), 2,89 (1 H), 3,03 (1 H), 3,59 (1 H), 3,67 (1 H), 4,21 (1 H), 5,10 (1 H), 5,24 (1 H), 6,53 (1 H), 6,92 (1 H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 13 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 13a 1Z5
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Benzyl-15-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo- 4,4,8,12,16-pentamethyl-3,7-bis-[[dimethyl(1,1-dimethyiethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16- diensäure
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 47 mg (51 μmol) der nach Beispiel 12n dargestellten Verbindung B bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22 mg (27 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,08 (3H), -0,03-0,09 (9H), 0,82 (9H), 0,89 (12H), 0,97 (6H), 1 ,64 (3H), 2,02 (3H), 0,78-2,10 (9H), 2,27-2,46 (2H), 2,70 (3H), 2,82 (2H), 2,92-3,34 (2H), 3,42 (1 H), 3,67 (1 H), 4,19 (1 H), 4,32 (1 H), 5,28 (1 H), 6,63 (1 H), 6,92 (1 H), 7,02-7,27 (5H) ppm.
Beispiel 13b
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-benzyl-16-(1 - methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 22 mg (27 μmol) der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (15 μmol, 56%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= -0,04 (3H), 0,06 (6H), 0,12 (3H), 0,80 (3H), 0,88 (9H), 0,90 (9H), 0,96 (3H), 1 ,08 (3H), 1 ,64 (3H), 0,74-1 ,72 (4H), 1 ,80-2,27 (5H), 2,09 (3H), 2,33 (1 H), 2,53-2,82 (2H), 2,70 (3H), 2,96 (1 H), 3,20 (1H), 3,74 (1 H), 4,15 (1 H), 5,19-5,32 (2H), 6,47 (1 H), 6,90 (1 H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 13
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 12 mg (15 μmol) der nach Beispiel 13b dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6,0 mg (11 μmol, 69%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,69 (3H), 0,72 (3H), 0,89 (1 H), 1 ,08 (3H), 1 ,38-1 ,69 (3H), 1 ,61 (3H), 1.90- 2,12 (2H), 2,02 (3H), 2,19 (1 H), 2,25-2,44 (3H), 2,54 (1 H), 2,69 (3H), 2,79 (1 H), 2,99 (1 H), 3,73
(2H), 4,25-4,39 (2H), 4,66 (1 H), 5,03 (1 H), 5,34 (1 H), 6,52 (1 H), 6,97 (1 H), 7,04-7,29 (5H) ppm.
Beispiel 14
(1 S,3S(E),7S,10R, 1 S,12S, 16R)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Die Lösung von 4,0 mg (7,0 μmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung in 0,1 ml Acetonitril versetzt man mit 38 μl einer 1M Lösung von Natriumethylendiamin-tetracetat, kühlt auf 0°C und versetzt mit 67 μl 1,1,1-Trifluoraceton sowie einem Gemisch aus 21 mg Oxon und 4,5 mg Natriumhydrogencarbonat. Man läßt 5 Stunden reagieren, gießt auf Natriumthiosulfatlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,2 mg (3,8 μmol, 54%) der Titelverbindung A sowie 0,3 mg (0,5 μmol, 7%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. H-NMR (CDCIg) von A: δ= 0,67 (3H), 0,80 (3H), 1,07 (3H), 1,29 (3H), 1,35-2,06 (9H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,49 (1H), 2,68 (3H), 2,72-2,85 (2H), 3,04 (1H), 3,40 (1H), 3,62 (1H), 3,77 (1H), 4,22 (1H), 4,51 (1H), 5,47 (1H), 6,51 (1H), 6,95 (1H), 7,06-7,30 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,68 (3H), 0,76 (3H), 0,86 (1H), 1,07 (3H), 1,23-2,13 (7H), 1,30 (3H), 2,08 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,11 (3H), 3,28 (2H), 3,57 (1H), 3,93 (1H), 4,21 (1H), 4,54-5,73 (1H), 5,58 (1H), 6,58 (1H), 6,97 (1H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 15
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)- 0-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 3,1 mg (5,4 μmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 0,7 mg (1,2 μmol, 22%) der Titelverbindung A oder B sowie 0,6 mg (1,0 μmol, 19%) der Titelverbindung B oder A als farbloses Öl. 1H-NMR(CDCI3)von A oder B:δ= 0,76 (3H), 0,88 (3H), 1,02 (3H), 1,24 (1H), 1,30 (3H), 1,38-1,78 (5H), 1,92-2,13 (3H), 2,07 (3H), 2,44 (2H), 2,70 (3H), 2,78-2,87 (2H), 3,04 (1H), 3,60 (1H), 3,71- 3,80 (2H), 4,01 (1H), 4,28 (1H), 5,45 (1H), 6,62 (1H), 6,99 (1H), 7,11-7,31 (5H) ppm. 1H-NMR(CDCI3)von B oder A: δ= 0,70 (3H), 0,76 (3H), 1,06 (3H), 1,19-1,64 (5H), 1,22 (3H), 1,80 (1H), 1,90-2,12 (3H), 2,07 (3H), 2,46 (2H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 2,92 (1H), 3,08 (1H), 3,32 (1H), 3,57 (1H), 3,62 (1H), 3,71 (1H), 4,12 (1H), 5,42 (1H), 6,54 (1H), 6,96 (1H), 7,06-7,31 (5H) ppm. Beispiel 16
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 16a
(4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-10-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-3- oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1a setzt man 1 ,71 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 12c dargestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,51 g (1 ,99 mmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 16b
(4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(2,6-Dimethyl-4-benzyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2- yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 1 ,51 g (1 ,99 mmol) der nach Beispiel 16a dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 855 mg (1 ,65 mmol, 83%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,88+0,92 (3H), 0,92-1 ,95 (32H), 2,82-3,10 (2H), 3,32-3,59 (2H), 3,71-3,98 (5H), 4,43-4,59 (1 H), 7,1 -7,31 (5H) ppm.
Beispiel 16c
(4S(4S,5R,6S))-4-(2,6-Dimethyl-4-benzyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2- yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 1m setzt man 850 mg (1 ,64 mmol) der nach Beispiel 16b dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 741 mg (1 ,43 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,84+0,90 (3H), 0,95+1 ,05 (3H), 0,97 (3H), 1 ,8-1 ,88 (19H), 2,15 (3H), 2,42 (2H), 2,79-3,08 (2H), 3,31-3,57 (2H), 3,69-3,96 (5H), 4,43+4,52 (1 H), 7,10-7,29 (5H) ppm.
Beispiel 16d
(4S(4S,5R,6S,10E/Z.13S,14E))-4-(13-[[(1 ,1 -Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-benzyl-15-(2- methyl-4-thiazolyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyi-pentadeca-
10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan In Analogie zu Beispiel 1ao setzt man 737 mg (1 ,43 mmol) der nach Beispiel 16c dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Butyllithium als Base um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 491 mg (525 μmol, 37%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 16e
(4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(4-Benzyl-13-hydroxy-15-(2-methyl-4-thiazoiyl)-3-oxo-5-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 1 ,09 g (1 ,17 mmol) der nach Beispiel 16d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 677 mg (973 μmol, 83%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,78-2,12 (31 H), 1 ,67+1 ,73 (3H), 2,06 (3H), 2,36 (2H), 2,71 (3H), 2,81-3,08
(2H), 3,30-3,52 (2H), 3,69-3,96 (5H), 4,14 (1 H), 4,43+4,51 (1 H), 5,20 (1 H), 6,57 (1 H), 6,95 (1 H),
7,08-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 16f
(3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-heptadeca-12,16-dien-1 ,3,7,15-tetraol
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 675 mg (970 μmol) der nach Beispiel 16e dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 495 mg (866 μmol, 89%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,73-0,86 (6H), 0,96-1 ,10 (3H), 1 ,21-1 ,79 (7H), 1 ,67+1 ,76 (3H), 1 ,98-2,17
(5H), 2,28-2,50 (3H), 2,70 (3H), 2,85 (1 H), 2,97 (1 H), 3,09 (1 H), 3,40-3,87 (7H), 4,16 (1 H), 5,27
(1 H), 6,51 +6,57 (1 H), 6,94 (1 H), 7,07-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 16g
(3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16-pentamethyl-
1 ,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1aq setzt man 337 mg (589 μmol) der nach Beispiel 16f dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 444 mg (432 μmol, 73%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= -0,08-0,13 (24H), 0,42 (3H), 0,79-1 ,03 (42H), 1 ,11-1 ,73 (8H), 1 ,60+1 ,67
(3H), 1 ,90-2,08 (4H), 2,26 (2H), 2,71 (3H), 2,91 (2H), 3,22 (1 H), 3,50-3,72 (3H), 3,85 (1 H), 4,09
(1 H), 5,16 (1 H), 6,46 (1 H), 6,91 (1 H), 7,07-7,27 (5H) ppm. Beispiel 16h
(3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-1-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1ar setzt man 444 mg (432 μmol) der nach Beispiel 16g dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 272 mg (297 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,07-0,18 (18H), 0,48 (3H), 0,79-1 ,72 (40H), 1 ,61 +1 ,68 (3H), 1 ,81 (1 H), 1 ,90-2,09 (5H), 2,26 (2H), 2,70 (3H), 2,86-3,04 (2H), 3,23 (1 H), 3,59 (2H), 3,70 (1 H), 3,91 (1 H), 4,10 (1 H), 5,16 (1 H), 6,44 (1 H), 6,91 (1 H), 7,08-7,29 (5H) ppm.
Beispiel 16i
(3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Benzyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1 k setzt man 272 mg (297 μmol) der nach Beispiel 16h dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 264 mg (289 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 16k
(3S,6S,7R,8S,12Z,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure
(A) und (3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-6-Benzyl-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure
(B)
In Analogie zu Beispiel 1at setzt man 264 mg (289 μmol) der nach Beispiel 16i dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 87 mg (94 μmol, 32%) der
Titelverbindung A sowie 67 mg (73 μmol, 25%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0,09 (3H), -0,02-0,13 (15H), 0,69 (3H), 0,80-1 ,48 (32H), 1 ,03 (3H),
1 ,63-1 ,79 (1 H), 1 ,68 (3H), 2,00 (3H), 1 ,91-2,09 (2H), 2,12-2,33 (3H), 2,72 (3H), 2,77-3,20 (6H),
3,31 (1 H), 3,70 (1 H), 4,10 (1 H), 4,43 (1 H), 5,16 (1 H), 6,47 (1 H), 6,91 (1 H), 7,08-7,29 (5H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,10 (3H), -0,03-0,17 (15H), 0,68 (3H), 0,80-1 ,50 (33H), 1 ,02 (3H),
1 ,61 (3H), 1 ,71 (2H), 1 ,88-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,1 1-2,68 (4H), 2,71 (3H), 2,86 (2H), 3,30 (1 H),
3,69 (1 H), 3,75-4,08 (1 H), 4,1 1 (1 H), 4,43 (1 H), 5,16 (1 H), 6,47 (1 H), 6,91 (1 H), 7,08-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 161 (3S,6S,7R,8S,12Z,15S,16E)-6-Benzyl-15-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7-bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1i setzt man 87 mg (94 μmol) der nach Beispiel 16k dargestellten Verbindung A bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 76 mg (93 μmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,03-0,13 (12H), 0,52 (3H), 0,78-1 ,80 (28H), 1 ,73 (3H), 1 ,91-2,17 (2H), 2,00 (3H), 2,21 (2H), 2,34 (2H), 2,69-3,01 (3H), 2,73 (3H), 3,19 (1 H), 3,31 (1 H), 3,74 (1 H), 4,13 (1 H), 4,28-5,68 (1 H), 4,36 (1 H), 5,18 (1 H), 6,62 (1 H), 6,97 (1 H), 7,08-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 16m
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-benzyl-16-(1 - methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 76 mg (93 μmol) der nach Beispiel 161 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 68 mg (85 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,02 (3H), 0,01 (3H), 0,16 (3H), 0,30 (3H), 0,54 (3H), 0,64 (3H), 0,85 (9H), 0,97 (9H), 0,99 (3H), 0,80-1 ,75 (5H), 1 ,69 (3H), 1 ,89 (1 H), 1 ,98-2,31 (3H), 2,13 (3H), 2,37 (1 H), 2,52 (1 H), 2,70 (1 H), 2,72 (3H), 3,10 (1 H), 3,46 (1 H), 3,96 (1 H), 4,05 (1 H), 5,10 (1 H), 5,15 (1 H), 6,48 (1 H), 7,02 (1 H), 7,09-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 16
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 10 mg (13 μmol) der nach Beispiel 12p dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6,3 mg (11 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,47 (3H), 0,84 (1 H), 0,97 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,22-1 ,70 (4H), 1 ,76 (3H), 1 ,94 (1H), 1 ,93 (3H), 2,22-2,49 (4H), 2,61-2,77 (1 H), 2,71 (3H), 2,83 (1 H), 2,90 (1 H), 3,02 (1 H), 3,08 (1H), 3,59 (1 H), 3,62 (1H), 4,18 (1 H), 5,19 (1 H), 5,53 (1 H), 6,50 (1H), 6,96 (1H), 7,08-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 17
(4S,7S,8R,9S ,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)βthenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion Beispiel 17a
(3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-6-Benzyl-15-hydroxy-17-(2-methyl-4-thiazolyl)-5-oxo-4,4,8,12,16- pentamethyl-3,7-bis-[[dimethy 1(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-heptadeca-12,16-diensäure In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 67 mg (72 μmol) der nach Beispiel 16k dargestellten Verbindung B bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (70 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,06-0,13 (12H), 0,47 (3H), 0,77-1 ,76 (28H), 1 ,64 (3H), 1 ,90-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,28 (2H), 2,39 (2H), 2,66-2,89 (2H), 2,73 (2H), 2,91-3,05 (3H), 3,19 (1 H), 3,29 (1 H), 3,76 (1 H), 4,20 (1 H), 4,36 (1 H), 5,16 (1 H), 6,58 (1 H), 6,94 (1 H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 17b
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-benzyl-16-(1 - methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 57 mg (70 μmol) der nach Beispiel 17a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg (40 μmol, 57%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. H-NMR (CDCI3): δ= 0,07 (9H), 0,23 (3H), 0,53 (3H), 0,72 (3H), 0,88 (9H), 0,93 (9H), 0,98 (3H), 1 ,08-1 ,30 (2H), 1 ,39 (1 H), 1 ,48-1 ,86 (3H), 1 ,61 (3H), 2,10 (3H), 2,07-2,27 (2H), 2,31-2,58 (3H), 2,63-2,78 (1 H), 2,71 (3H), 3,08 (1 H), 3,41 (1 H), 3,82 (1 H), 4,19 (1 H), 5,08 (1 H), 5,15 (1 H), 6,51 (1 H), 7,02 (1 H), 7,08-7,30 (5H) ppm.
Beispiel 17 (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-benzyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 32 mg (40 μmol) der nach Beispiel 17b dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,6 mg (29 μmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,35 (3H), 0,91 (3H), 0,93 (3H), 1 ,61 (3H), 0,83-1 ,72 (5H), 1 ,94-2,20 (2H), 2,09 (3H), 2,32 (1 H), 2,46 (1 H), 2,51 (2H), 2,69 (3H), 2,90-3,02 (3H), 3,13 (1 H), 3,55-3,68 (2H), 4,23 (1 H), 5,1 1 (1 H), 5,43 ( H), 6,47 (1 H), 6,92 (1 H), 7,07-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 18 (1 S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 R,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 1 ,4 mg (2,5 μmol) der nach Beispiel 16 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 0,3 mg (0,5 μmol, 21 %) der Titelverbindungen A und B als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,27 (3H), 0,98 (3H), 1 ,08 (3H), 1 ,23 (3H), 1 ,15-2,46 (10H), 2,19 (3H), 2,71 (3H), 2,82 (1 H), 2,91 (1 H), 2,95 (1 H), 3,10 (1 H), 3,47 (1 H), 3,95 (1 H), 4,12 (1 H), 4,42 (1 H), 4,70- 5,30 (1 H), 5,60 (1 H), 6,65 (1 H), 7,00 (1 H), 7,12-7,32 (5H) ppm.
Beispiel 19
(1 S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16S)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 R,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-10-Benzyl-7,11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 7,4 mg (13 μmol) der nach Beispiel 17 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,9 mg (3,3 μmol, 25%) der Titelverbindung A sowie 1 ,7 mg (2,9 μmol, 22%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,40 (3H), 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1 ,08-1 ,77 (6H), 1 ,22 (3H), 1 ,90-2,07 (3H), 2,08 (3H), 2,38 (1 H), 2,57 (1 H), 2,70 (3H), 2,83 (1 H), 2,92-3,06 (3H), 3,19 (1 H), 3,54 (1 H), 3,77 (1 H), 4,19 (1 H), 5,53 (1 H), 6,52 (1 H), 6,97 (1 H), 7,08-7,31 (5H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,17 (3H), 0,89 (3H), 1 ,00 (3H), 1 ,21-1 ,97 (8H), 1 ,28 (3H), 2,06 (1 H), 2,10 (3H), 2,27-2,44 (3H), 2,71 (3H), 2,90 (1 H), 2,99-3,11 (2H), 3,36 (1 H), 3,96 (1 H), 4,20 (1 H), 4,29 (1 H), 5,77 (1 H), 6,57 (1 H), 6,98 (1 H), 7,08-7,31 (5H) ppm.
Beispiel 20
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 20a
(5E,3S)-[3-[[(1 ,1 -dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-1 ■ yl]-triphenylphosphoniumiodid In Analogie zu den Beispielen 7a bis 7d erhält man unter Verwendung von Diethyl(2- pyridyl)methanphosphonat die Titelverbindung als kristallinen Feststoff. H-NMR (CDCIg): δ= 1 ,08 (9H), 1 ,70-1 ,95 (2H), 1 ,99 (1 H), 3,00 (1 H), 3,31 (1 H), 4,59 (1 H), 6,68 (1 H), 7,10 (1 H), 7,18-7,46 (8H), 7,50-7,74 (18H), 7,74-7,87 (3H), 8,57 (1 H) ppm.
Beispiel 20b
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-15-(2-pyridyl)-3- oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,4,6,10,14-pentamethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan Analog zu Beispiel 1 ao werden 2,9 g (6,58 mmol) der in Analogie zu den Beispielen 11 (Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid) bis 1an hergestellten Verbindung (4S(4R,5S,6S))-4- (3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan mit 8,0 g (9,95 mmol) der unter Beispiel 20a beschriebenen Verbindung und 7,54 ml einer 1 ,6 M Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan umgesetzt. Man erhält neben Ausgangsmaterial 1 ,71 g (2,0 mmol, 31 %) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,84-0,98 (3H), 0,99-1 ,97 (42H), 2,01 (3H), 2,29 (2H), 3,22 (1 H), 3,41 (1 H), 3,58-4,01 (4H), 4,07-4,22 (2H), 4,47+4,51 (1 H), 5,01 (1 H), 6,24 (1 H), 7,07 (1 H), 7,22-7,46 (7H), 7,52-7,75 (5H), 8,57(1 H) ppm.
Beispiel 20c
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2- yloxy)-2,4,6,10,14-pentamethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 1 ,76 g (2,11 mmol) der nach Beispiel 20b dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,17 g (1 ,95 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,88-2,13 (37H), 2,09 (3H), 2,39 (2H), 3,26 (1 H), 3,44 (1 H), 3,75-4,02 (3H), 4,08-4,22 (2H), 4,48+4,55 (1 H), 5,21 (1 H), 6,60 (1 H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 7,64 (1 H), 8,60 (1 H) ppm.
Beispiel 20d
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(2-pyridyl)- heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 1 ,17 g (1 ,95 mmol) der nach Beispiel 20c dargestellten Verbindung unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 852 mg (1 ,79 mmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,83+0,88 (3H), 1,06 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,63+1,72 (3H), 0,98-1,82 (7H), 1,96-2,21 (3H), 2,07 (3H), 2,39 (2H), 2,90-3,80 (2H), 3,28 (1H), 3,32-3,48 (2H), 3,89 (2H), 4,06 (1H), 4,18 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H), 7,28 (1H), 7,64 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Beispiel 20e
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1aq setzt man 847 mg (1,78 mmol) der nach Beispiel 20d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,32 g (1,42 mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,02-0,13 (24H), 0,80-0,97 (39H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,08-1,70 (7H), 1,89-2,08 (2H), 2,06 (3H), 2,28 (2H), 3,13 (1H), 3,52-3,74 (2H), 3,77 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 20f
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-1-hydroxy-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1ar setzt man 1,32 g (1,42 mmol) der nach Beispiel 20e dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,06 g (1,29 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,13 (18H), 0,80-0,97 (30H), 1,06 (6H), 1,00-1,63 (7H), 1,21 (3H), 1,58+1,68 (3H), 1,89-2,08 (3H), 2,04 (3H), 2,28 (2H), 3,12 (1H), 3,63 (2H), 3,79 (1H), 4,02-4,16 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 20g
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 4,4,6,8,12,16-hexamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal
In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 1,14 g (1,39 mmol) der nach Beispiel 20f dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 1,10 g (1,35 mmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 20h
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure (A) und 13&
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-Tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure (B)
In Analogie zu Beispiel 1at setzt man 1,10 g (1,35 mmol) der nach Beispiel 20g dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 467 mg (0,56 mmol, 42%) der Titelverbindung B sowie 374 mg (0,45 mmol, 33%) der Titelverbindung A jeweils als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,00-0,19 (18H), 0,85 (3H), 0,90 (27H), 1,01-1,50 (6H), 1,07 (3H), 1,15 (3H), 1,21 (3H), 1,57 (3H), 1,81-2,08 (1H), 1,96 (3H), 2,24-2,41 (4H), 2,60 (1H), 3,18 (1H), 3,83 (1H), 4,13 (1H), 4,38 (1H), 5,13 (1H), 6,50 (1H), 7,16 (1H), 7,36 (1H), 7,71 (1H), 8,61 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,02-0,17 (18H), 0,80-0,98 (30H), 1,00-1,59 (6H), 1,05 (3H), 1,13 (3H), 1,18 (3H), 1,69 (3H), 1,81-1,98 (1H), 1,91 (3H), 2,10-2,40 (4H), 2,49 (1H), 3,10 (1H), 3,79 (1H), 4,15 (1H), 4,42 (1H), 5,21 (1H), 6,63 (1H), 7,17 (1H), 7,31 (1H), 7,70 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Beispiel 20i (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-15-hydroxy-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1i setzt man 405 mg (0,49 mmol) der nach Beispiel 20h dargestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 338 mg (0,47 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,15 (12H), 0,80-0,99 (21H), 1,02-1,60 (6H), 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,19 (3H), 1,72 (3H), 1,90-2,08 (1H), 1,99 (3H), 2,17 (1H), 2,31 (1H), 2,38 (2H), 2,49 (1H), 3,00-4,00 (1H), 3,12 (1H), 3,81 (1H), 4,19 (1H), 4,43 (1H), 5,24 (1H), 6,73 (1H), 7,18 (1H), 7,32 (1H), 7,71 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 20j
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 287 mg (0,40 mmol) der nach Beispiel 20i dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 144 mg (0,21 mmol, 51%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= -0,09 (3H), 0,01-0,18 (9H), 0,79-1,32 (4H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 0,98 (3H), 1,10 (3H), 1,14 (3H), 1,20 (3H), 1,46-1,82 (3H), 1,69 (3H), 2,03-2,21 (1H), 2,15 (3H), 2,49 (1H), 2,62-2,88 (2H), 3,03 (1H), 3,90 (1H), 4,05 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,27 (1H), 7,65 (1H), 8,61 (1H)ppm. Beispiel 20
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 144 mg (206 μmol) der nach Beispiel 20j dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 90 mg (191 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,20 (3H), 1,24-1,43 (4H), 1,38 (3H), 1,67 (3H), 1,60- 1,98 (2H), 2,06 (3H), 2,23 (1H), 2,31 (2H), 2,45 (1H), 2,64 (1H), 3,11-3,27 (2H), 3,73 (1H), 4,41 (1H), 4,50-4,77 (1H), 5,09-5,23 (2H), 6,62 (1H), 7,14 (1H), 7,31 (1H), 7,69 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Beispiel 21
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-N-oxypyridyl) ethenyl)-1 -oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxypyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dion (E) In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 40 mg (84 μmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,5 mg (17 μmol, 21%) der Titelverbindung A, 2,0 mg (4 μmol, 5%) der Titelverbindung B, 2,9 mg (6 μmol, 7%) der Titelverbindung C, 12,6 mg (25 μmol, 30%) der Titelverbindung D, sowie 2,5 mg (5 μmol, 6%) der Titelverbindung E.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 1,00 (3H), 1,08 (3H), 1,16 (3H), 1,21-1,98 (9H), 1,29 (3H), 1,38 (3H), 2,07 (3H), 2,19 (1H), 2,30 (1H), 2,53 (1H), 2,81 (1H), 2,89 (1H), 3,29 (1H), 3,76 (1H), 4,37 (1H), 5,40 (1H), 6,53 (1H), 7,16 (1H), 7,29 (1H), 7,70 (1H), 8,53 (1H) ppm. 1H-NMR(CDCI3) von B: δ= 0,94 (3H), 1,03 (3H), 1,11 (3H), 1,28 (3H), 1,38 (3H), 1,00-1,95 (8H), 2,14 (3H), 2,08-2,20 (1H), 2,41 (1H), 2,49 (1H), 2,83 (1H), 3,09 (1H), 3,33 (1H), 3,95 (1H), 4,06 (1H), 4,17 (1H), 5,70 (1H), 6,64 (1H), 7,12 (1H), 7,25 (1H), 7,67 (1H), 8,59 (1H) ppm. H-NMR (CDCI3) von C: δ= 1,01 (3H), 1,04 (3H), 1,20 (3H), 1,43 (3H), 1,68 (3H), 1,12-1,93 (6H), 2,02-2,64 (5H), 2,13 (3H), 3,22 (1H), 3,38 (1H), 3,69 (1H), 4,56 (1H), 5,11 (1H), 5,18 (1H), 6,28 (1H), 7,03 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,48 (1H), 8,29 (1H) ppm. 1H-NMR(CDCI3)vonD:δ= 1,01 (3H), 1,06 (3H), 1,18 (3H), 1,30 (3H), 1,46 (3H), 1,13-1,89 (8H), 2,14 (3H), 2,09-2,30 (2H), 2,52 (1H), 2,78 (1H), 3,17 (1H), 3,29 (1H), 3,71 (1H), 4,54 (1H), 5,37 (1H), 6,24 (1H), 6,96 (1H), 7,22 (1H), 7,37 (1H), 7,42 (1H), 8,28 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von E: δ= 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,10 (3H), 1,29 (3H), 1,43 (3H), 1,22-1,77 (6H), 1,78-2,18 (3H), 2,11 (3H), 2,35-2,52 (2H), 2,96 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 3,91 (1H), 4,49 (1H), 5,42 (1H), 5,49 (1H), 7,02 (1H), 7,19 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 8,28 (1H) ppm.
Beispiel 22
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 22a
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyi]oxy]-4,4,6,8,12,16- hexamethyl-15-hydroxy-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure In Analogie zu Beispiel 1i setzt man 370 mg (444 μmol) der nach Beispiel 20h dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 309 mg (430 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 22b (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1 -methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 309 g (430 μmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 233 mg ( 333 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,02-0,17 (12H), 0,88 (18H), 0,93 (3H), 1,09 (3H), 1,12 (3H), 1,16-1,37 (2H), 1,19 (3H), 1,45-1,64 (3H), 1,59 (3H), 1,93 (1H), 2,08-2,21 (1H), 2,18 (3H), 2,50 (1H), 2,54-2,70 (3H), 3,07 (1H), 3,90 (1H), 4,51 (1H), 5,20 (1H), 5,30 (1H), 6,58 (1H), 7,10 (1H), 7,19 (1H), 7,63 (1H), 8,60(1 H) ppm.
Beispiel 22
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 -oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 228 mg (326 μmol) der nach Beispiel 22b dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 131 mg (278 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (3H), 1,20-1,46 (3H), 1,52-1,83 (2H), 1,61 (3H), 1,98 (1H), 2,08 (3H), 2,17 (1H), 2,39 (1H), 2,41-2,66 (3H), 3,18-3,39 (2H), 3,66 (1H), 3,87 (1H), 4,38 (1H), 5,14 (1H), 5,42 (1H), 6,60 (1H), 7,13 (1H), 7,32 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm.
Beispiel 23
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 S,3S(E),7S,10R.11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyi-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 50 mg (106 μmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5,3 mg (11 μmol, 10%) der Titelverbindung A (oder B), 4,4 mg (9 μmol, 9%) der Titelverbindung B (oder A), 9,6 mg (10 μmol, 9%) derTitelverbindung C (oder D) und 11,1 mg (11 μmol, 11%) der Titelverbindung D (oder C). Η-NMR (CDCI3) von A oder B: δ= 0,94 (3H), 1,04 (3H), 1,13 (3H), 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,11 (3H), 1,01-2,15 (9H), 2,44 (1H), 2,58 (1H), 2,74 (1H), 2,91 (1H), 3,31 (1H), 3,73 (1H), 4,21 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 6,53 (1H), 7,13 (1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B oder A: .δ= 0,93 (3H), 1,09 (3H), 1,14 (3H), 1,28 (3H), 1,37 (3H), 1,22- 2,16 (9H), 2,09 (3H), 2,46 (1H), 2,57 (1H), 2,96 (1H), 3,08 (1H), 3,26 (1H), 3,72 (1H), 3,89 (1H), 4,37 (1H), 5,47 (1H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,68 (1H), 8,57 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von C oder D: δ= 0,93 (3H), 1,06 (3H), 1,19 (3H), 1,21 (3H), 1,44 (3H), 1,15-2,01 (8H), 2,10 (3H), 2,12-2,26 (2H), 2,49 (1H), 2,89 (1H), 3,26 (1H), 3,48 (1H), 3,67 (1H), 4,63 (1H), 5,45 (1H), 5,76 (1H), 7,09 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,45 (1H), 8,29 (1H) ppm. 1H-NMR(CDCI3) von D oder C:δ= 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (3H), 1,43 (3H), 1,02-2,19 (9H), 2,08 (3H), 2,23 (1H), 2,56 (1H), 2,96 (1H), 3,29 (1H), 3,68 (2H), 4,53 (1H), 5,60-5,72 (2H), 7,10 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,52 (1H), 8,29 (1H) ppm. Beispiel 24
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 -oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 24h, Variante I 13g
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-1 ,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Beispiel 24a/l (2S)-2-Methyl-1 -(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptan-6-on
In Analogie zu Beispiel 1 m setzt man 9,0 g (39,1 mmol) der nach Beispiel 1v dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,05 g (35,3 mmol, 90%) der Titeiverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,93 (3H), 1 ,12 (1 H), 1 ,32-1 ,89 (10H), 2,14 (3H), 2,42 (2H), 3,19 (1 H), 3,45- 3,63 (2H), 3,84 (1 H), 4,56 (1 H) ppm.
Beispiel 24b/l
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-11-(2-pyridyl)-1- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dien In Analogie zu Beispiel 7ao bzw. 20b setzt man 1 ,89 g (8,28 mmol) der nach Beispiel 24a/l dargestellten Verbindung mit 10,0 g (12,4 mmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Buthyllithium als Base um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,98 g (3,2 mmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,81-0,92 (3H), 1 ,08 (9H), 1 ,18-1 ,92 (16H), 2,02 (3H), 2,19-2,42 (2H), 3,02- 3,62 (3H), 3,83 (1 H), 4,20 (1 H), 4,55 (1 H), 5,00 (1 H), 6,24 (1 H), 6,98-7,10 (2H), 7,22-7,46 (6H), 7,57 (1 H), 7,62-7,75 (4H), 8,58 (1 H) ppm.
Beispiel 24c/l
(2S,6E/Z,9S,10E)-11-(2-Pyridyl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10- dien-9-ol
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 1 ,98 g (3,2 mmol) der nach Beispiel 24b/l dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,16 g (3,0 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,87-1 ,00 (3H), 1 ,12 (1 H), 1 ,32-1 ,95 (11 H), 1 ,67+1 ,73 (3H), 1 ,98-2,18 (2H), 2,10 (3H), 2,40 (2H), 3,08-3,28 (1 H), 3,42-3,65 (2H), 3,84 (1 H), 4,19 (1 H), 4,55 (1 H), 5,19 (1 H),
6,59 (1 H), 7,10 (1 H), 7,24 (1 H), 7,63 (1 H), 8,60 (1 H) ppm.
Beispiel 24d/l
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-pyridyl)-1 - (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dien In Analogie zu Beispiel 1n setzt man 1 ,15 g (2,97 mmol) der nach Beispiel 24c/l dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,43 g (2,85 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,81-0,98 (12H), 1 ,1 1 (1 H), 1 ,28-2,10 (12H), 1 ,60+1 ,69 (3H), 2,06 (3H), 2,28 (2H), 3,07-3,27 (1 H), 3,42-3,63 (2H), 3,85 (1 H), 4,12 (1H), 4,56 (1 H)-, 5,18 (1H), 6,48 (1 H), 7,08 (1 H), 7,22 (1 H), 7,62 (1 H), 8,60 (1 H) ppm.
Beispiel 24e/l
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-pyridyl)-2,6,10-trimethyl- undeca-6,10-dien-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 1 ,43 g (2,85 mmol) der nach Beispiel 24d/l dargestellten
Verbindung unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,1 1 g (2,66 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,82-0,96 (12H), 0,97-1 ,71 (6H), 1 ,59+1 ,69 (3H), 1 ,90- 2,14 (2H), 2,04 (3H), 2,30 (2H), 3,35-3,56 (2H), 4,13 (1 H), 5,13+5,21 (1 H), 6,48 (1 H), 7,10 (1 H),
7,25 (1 H), 7,63 (1 H), 8,58 (1 H) ppm.
Beispiel 24f/l
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-pyridyl)-2,6,10-trimethyl- undeca-6,10-dienal
In Analogie zu Beispiel 1 k setzt man 1 ,01 g (2,42 mmol) der nach Beispiel 24e/l dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 921 mg (2,22 mmol, 92%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,92 (9H), 1 ,05+1 ,09 (3H), 1 ,22-1 ,75 (4H), 1 ,60+1 ,68 (3H), 1 ,95-2,11 (2H), 2,07 (3H), 2,23-2,38 (3H), 4,12 (1H), 5,19 (1 H), 6,48 (1 H), 7,08 (1 H), 7,22
(1 H), 7,63 (1 H), 8,60 (1 H), 9,57+9,61 (1 H) ppm.
Beispiel 24g/l
(3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-1 ,3,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
(A) und (3S,6S,7R,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-7-hydroxy-1 ,3,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
(B)
In Analogie zu Beispiel 1ak setzt man 1 ,0 g (2,41 mmol) der nach Beispiel 24f/l dargestellten Verbindung mit 1 ,16 g (2,78 mmol) der nach Beispiel 1m dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 972 mg (1,17 mmol, 48%) der Titelverbindung A sowie 178 mg (0,21 mmol, 9%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,00-0,14 (18H), 0,80-0,95 (33H), 1,00-1,81 (9H), 1,11 (3H), 1,17 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,90-2,11 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H), 3,03 (1H), 3,18 (1H), 3,32 (1H), 3,54- 3,77 (2H), 3,99 (1H), 4,12 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,02-0,14 (18H), 0,83-1,01 (33H), 1,02-1,80 (9H), 1,10 (3H), 1,16 (3H), 1,62+1,70 (3H), 1,92-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,30 (2H), 3,02 (1H), 3,15 (1H), 3,42 (1H), 3,53- 3,74 (2H), 4,02 (1H), 4,12 (1H), 5,19 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 24h/l
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-1 ,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on In Analogie zu Beispiel 1aq setzt man 972 mg (1,17 mmol) der nach Beispiel 24g/l dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,02 g (1,08 mmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,12 (24H), 0,78-0,97 (42H), 1,00-1,80 (9H), 1,03 (3H), 0,21 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 3,02 (1H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91 (1H), 4,11 (1H), 5,19 (1H), 6,49 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Beispiel 24h, Variante II
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-1,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Beispiel 24a/ll
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-4-ethyl-15-(2- pyridyl)-3-oxo-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2- yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1ao bzw.20b setzt man 724 mg (1,59 mmol) der nach Beispiel 1an dargestellten Verbindung mit 1 ,93 g (2,40 mmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Buthyllithium als Base um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 478 mg (0,56 mmol, 35%) derTitelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,72-1 ,96 (48H), 2,01 (3H), 2,16-2,41 (2H), 3,03+3,13 (1 H), 3,41 (1 H), 3,59- 4,04 (3H), 4,12-4,32 (2H), 4,43+4,52 (1 H), 5,01 (1 H), 6,23 (1 H), 6,97-7,10 (2H), 7,21-7,46 (6H), 7,58 (1 H), 7,62-7,74 (4H), 8,57 (1 H) ppm.
Beispiel 24b/ll
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(4-Ethyl-13-hydroxy-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetramethyl-pentadeca-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimethyl-
[1,3]dioxan
In Analogie zu Beispiel 1 i setzt man 660 mg (0,77 mmol) der nach Beispiel 24a/ll dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 475 mg (0,77 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,72-2,12 (39H), 2,09 (3H), 2,39 (2H), 3,07+3,17 (1 H), 3,42 (1 H), 3,62-4,32 (6H), 4,43+4,54 (1 H), 5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,10 (1 H), 7,25 (1 H), 7,63 (1 H), 8,60 (1 H) ppm.
Beispiel 24c/ll
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-1 ,3,7,15-tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2- pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 472 mg (0,77 mmol) der nach Beispiel 24b/ll dargestellten Verbindung unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 348 mg (0,71 mmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses öl. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,75-0,92 (6H), 1 ,07 (3H), 1 ,11-2,47 (13H), 1 ,26 (3H), 1 ,63 (3H), 1 ,72 (3H), 2,04+2,05 (3H), 2,96 (1 H), 3,18 (1 H), 3,41 +3,48 (1 H), 3,86 (2H), 4,04-4,23 (2H), 5,18+5,23 (1 H), 6,57 (1 H), 7,12 (1 H), 7,29 (1 H), 7,67 (1 H), 8,59 (1 H) ppm.
Beispiel 24h/ll
(3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S,16E)-6-Ethyl-1 ,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1 ,1 - dimethyiethyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
In Analogie zu Beispiel 1 aq setzt man 343 mg (0,70 mmol) der nach Beispiel 24c/ll dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 497 mg (0,52 mmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): deckungsgleich mit dem unter Beispiel 24h/l beschriebenen.
Beispiel 24i
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl] oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-1 -hydroxy-17-(2-pyridyl)-heptadeca-12,16-dien-5-on In Analogie zu Beispiel 1ar setzt man 1,71 g (1,81 mmol) der nach Beispiel 24h/l oder Beispiel 24h/ll dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,38 g (1,66 mmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,00-0,15 (18H), 0,80-0,98 (33H), 1,02-2,10 (11H), 1,09 (3H), 1,21 (3H), 1,59+1,68 (3H), 2,05 (3H), 2,29 (2H), 3,01 (1H), 3,69 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,19 (3H), 5,18-(1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Beispiel 24k
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl] oxy]- 4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dienal
In Analogie zu Beispiel 1k setzt man 1,38 g (1,66 mmol) der nach Beispiel 24i dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,34 g (1,61 mmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,01-0,13 (18H), 0,78-0,97 (35H), 1,09 (3H), 1,13-1,79 (5H), 1,21 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,91-2,10 (2H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 2,40 (1H), 2,57 (1H), 3,02 (1H), 3,82 (1H), 4,12 (1H), 4,48 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H), 9,79 (1H) ppm.
Beispiel 24I (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl] oxy]-
4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure (A) und
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-Ethyl-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl) silyl]oxy]-
4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure (B) In Analogie zu Beispiel 1at setzt man 1,34 g (1,61 mmol) der nach Beispiel 24k dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 433 mg (0,51 mmol, 32%) der Titelverbindung A sowie 662 mg (0,78 mmol, 49%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,00-0,16 (18H), 0,78-0,93 (35H), 0,98-1,71 (6H), 1,12 (3H), 1,21 (3H), 1,56 (3H), 1,80-2,07 (2H), 1,93 (3H), 2,23-2,41 (3H), 2,67 (1H), 3,05 (1H), 3,86 (1H), 4,12 (1H), 4,33 (1H), 5,11 (1H), 6,48 (1H), 7,24 (1H), 7,33 (1H), 7,69 (1H), 8,61 (1H) ppm. H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,01-0,17 (18H), 0,81-0,96 (35H), 1,00-1,78 (6H), 1,15 (3H), 1,21 (3H), 1,70 (3H), 1,89 (1H), 1,96 (3H), 2,11-2,42 (4H), 2,59 (1H), 3,00 (1H), 3,82 (1H), 4,17 (1H), 4,41 (1H), 5,24 (1H), 6,63 (1H), 7,19 (1H), 7,33 (1H), 7,71 (1H), 8,64 (1H) ppm.
Beispiel 24m (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-6-ethyl- 4,4,8,12,16-pentamethyl-15-hydroxy-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1i setzt man 662 mg (0,78 mmol) der nach Beispiel 24I dargestellten Verbindung B bei 23°C um und isoliert nach Aufarbeitung 680 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
Beispiel 24n
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-7-ethyl-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 680 mg (max. 0,78 mmol) der nach Beispiel 24m dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 287 mg (402 μmol, 52%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= -0,11 (3H), 0,03-0,15 (9H), 0,72 (3H), 0,80-1 ,78 (23H), 0,83 (3H), 0,92 (3H), 0,98 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,18 (3H), 1 ,68 (3H), 1 ,85 (1 H), 2,09 (1 H), 2,12 (3H), 2,46 (1 H), 2,55-2,82 (3H), 3,05 (1 H), 4,01 (1 H), 4,03 (1 H), 4,99 (1 H), 5,16 (1 H), 6,54 (1 H), 7,08 (1 H), 7,23 (1 H), 7,61 (1 H), 8,58 (1 H) ppm.
Beispiel 24
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9, 13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 282 mg (395 μmol) der nach Beispiel 24n dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 115 mg (237 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,89 (3H), 1 ,04 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,22-2,11 (8H), 1 ,36 (3H), 1 ,70 (3H), 2,07 (3H), 2,20-2,39 (3H), 2,49 (1H), 2,65 (1 H), 2,69 (1 H), 3,23 (1 H), 3,70 (1 H), 4,35 (1 H), 4,59 (1 H), 5,12 (1 H), 5,19 (1 H), 6,61 (1 H), 7,13 (1 H), 7,29 (1 H), 7,69 (1 H), 8,53 (1 H) ppm.
Beispiel 25
(1 S,3S(E),7S,10R.11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) und (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-N-oxypyridyl) ethenyl)- 1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (C) und (1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D) und (1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-N- oxypyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0] heptadecan-5,9-dion (E)
In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 50 mg (103 μmol) der nach Beispiel 24 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15,3 mg (30 μmol, 30%) der
Titelverbindung A, 2 mg (4 μmol, 4%) der Titelverbindung B, 2 mg (4 μmol, 4%) der
Titelverbindung C, 21 mg (42 μmol, 41%) der Titelverbindung D und 3,3 mg (7 μmol, 6%) der
Titelverbindung E jeweils als farblosen Feststoff.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,87 (3H), 0,99 (3H), 1,06 (3H), 1,21-2,03 (10H), 1,30 (3H), 1,39 (3H), 2,03 (3H), 2,15 (1H), 2,37 (1H), 2,56 (1H), 2,81 (1H), 2,83 (1H), 3,32 (1H), 3,66 (1H), 4,36 (1H),
5,24 (1H), 5,45 (1H), 6,61 (1H), 7,16 (1H), 7,29 (1H), 7,70 (1H), 8,53 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,85 (3H), 0,95 (3H), 1,04 (3H), 1,20-1,93 (10H), 1,30 (3H), 1,38 (3H),
2,08 (1H), 2,11 (3H), 2,42-2,61 (2H), 2,95 (1H), 2,98 (1H), 3,22 (1H), 3,63 (1H), 3,93 (1H), 4,33
(1H), 5,59 (1H), 6,66 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,58 (1H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von C: δ= 0,80-1,92 (8H), 0,92 (3H), 1,03 (3H), 1,08 (3H), 1,44 (3H), 1,70 (3H),
2,08-2,64 (5H), 2,12 (3H), 2,82 (1H), 3,29 (1H), 3,67 (1H), 4,53 (1H), 5,09 (1H), 5,17 (1H), 6,19
(1H), 6,99 (1H), 7,19 (1H), 7,35 (1H), 7,44 (1H), 8,29 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von D: δ= 0,87 (3H), 1,00 (3H), 1,04 (3H), 1,09-2,03 (10H), 1,29 (3H), 1,42 (3H),
2,10 (3H), 2,18-2,32 (2H), 2,53 (1H), 2,67-2,82 (2H), 3,31 (1H), 3,62 (1H), 4,52 (1H), 5,41 (1H), 6,16 (1H), 6,93 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,42 (1H), 8,28 (1H) ppm. H-NMR(CDCI3)von E: δ= 0,83 (3H), 0,94 (3H), 1,08 (3H), 1,20-2,08 (11H), 1,29 (3H), 1,45 (3H),
2,12 (3H), 2,39-2,56 (2H), 2,87 (1H), 3,24 (1H), 3,29 (1H), 3,87 (1H), 4,52 (1H), 5,41 (1H), 5,56
(1H), 7,03 (1H), 7,19 (1H), 7,34 (1H), 7,46 (1H), 8,29 (1H) ppm.
Beispiel 26
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 26a (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-6-ethyl- 4,4,8,12,16-pentamethyl-15-hydroxy-17-(2-pyridyl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
In Analogie zu Beispiel 1i setzt man 433 mg (0,51 mmol) der nach Beispiel 24I dargestellten Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 447 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. Beispiel 26b
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7-ethyl-16-(1 - methyl-2-(2-pyridy l)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1aw setzt man 447 mg (511 μmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 264 mg (370 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,06-0,15 (12H), 0,85 (3H), 0,89 (9H), 0,91 (9H), 0,94 (3H), 1 ,08-1 ,92 (1 1 H), 1 ,12 (3H), 1 ,21 (3H), 2,10-2,23 (1 H), 2,16 (3H), 2,40 (1H), 2,46-2,68 (3H), 2,98 (1 H), 3,95 (1 H), 4,41 (1 H), 5,23 (1 H), 5,30 (1 H), 6,57 (1 H), 7,10 (1 H), 7,21 (1 H)„7,63 (1 H), 8,60 (1 H) ppm.
Beispiel 26
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-
5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 260 mg (364 μmol) der nach Beispiel 26b dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 121 mg (249 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,83 (3H), 0,90 (1 H), 0,98 (3H), 1 ,01 (3H), 1 ,31 (3H), 1 ,37-2,00 (7H), 1 ,61 (3H), 2,08 (3H), 2,18 (1 H), 2,37-2,52 (3H), 2,60 (1 H), 3,35 (1 H), 3,70 (1 H), 3,83-4,32 (2H), 4,45 (1 H), 5,08 (1 H), 5,39 (1 H), 6,58 (1 H), 7,13 (1 H), 7,35 (1 H), 7,68 (1 H), 8,53 (1 H) ppm.
Beispiel 27
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-
8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.01heptadecan-5,9-dion (B)
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-10-ethyl-3-(1 -methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8, 8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (C) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-N- oxidopyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (D)
In Analogie zu Beispiel 14 setzt man 59 mg (121 μmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5 mg (10 μmol, 8%) der Titelverbindung A oder B, 2 mg (4 μmol, 3%) der Titelverbindung B oder A, 14 mg (27 μmol, 22%) der Titelverbindung C oder D und 6,9 mg (13 μmol, 11%) der Titelverbindung D oder C jeweils als farblosen Feststoff. H-NMR (CDCI3) von A oder B δ= 0,83 (3H), 0,92 (3H), 1,02 (3H), 1,09-2,19 (12H), 1,27 (3H),
1.37 (3H), 2,11 (3H), 2,43-2,61 (2H), 2,88 (1H), 3,31 (1H), 3,78 (1H), 4,26 (1H), 4,33 (1H), 5,48 (1H), 6,64 (1H), 7,12 (1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm 1H-NMR (CDCI3) von B oder A δ= 0,86 (3H), 0,93 (3H), 1,09 (3H), 1,19-2,19 (11H), 1,27 (3H),
1.38 (3H), 2,10 (3H), 2,50-2,63 (2H), 2,87 (1H), 2,98 (1H), 3,28 (1H), 3,71 (1H), 3,88 (1H>, 4,31 (1H), 5,48 (1H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,58 (1H) ppm H-NMR (CDCI3) von C oder D δ= 0,84 (3H), 0,91 (3H), 1,06 (3H), 1,11-2,08 (10H), 1,26 (3H), 1,38 (3H), 2,02 (3H), 2,19 (1H), 2,37 (1H), 2,53 (1H), 2,92 (1H), 3,34 (1H), 3,56-3,72 (2H), 4,53 (1H), 5,05 (1H), 5,60 (1H), 6,99 (1H), 7,21 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 8,28 (1H) ppm H-NMR (CDCI3) von D oder C δ= 0,84 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (3H), 1,15-2,23 (11H), 1,22 (3H),
1.43 (3H), 2,09 (3H), 2,36 (1H), 2,53 (1H), 2,97 (1H), 3,02 (1H), 3,32 (1H), 3,58 (1H), 4,58 (1H),
5.44 (1H), 5,58 (1H), 7,06 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,44 (1H), 8,29 (1H) ppm
Beispiel 28 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
Beispiel 28a
1 ,1 -Cyclobutandimethanol Zu einer Losung von 20 g (99,9 mmol) 1,1-Cyclobutandιcarbonsauredιethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1,2 molaren Losung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft Man laßt eine Stunde bei 0°C nachruhren und addiert dann 30 ml Wasser Es wird über Celite filtriert Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt
Beispiel 28b
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol
Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ιg in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Losung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 28a dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben Man laßt 30 Minuten nachruhren und addiert dann eine Losung von 12,8 g tert Butyldimethyisilylchloπd in 50 ml Tetrahydrofuran Man laßt eine Stunde bei 25°C nachruhren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesattigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung Es wird mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter Natπumchlondlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abziehen des Losungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1 ,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
Beispiel 28c
1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd
Analog zu Beispiel 1 k werden aus 13,5 g (58,6 mmol) der unter 28b beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 9,70 s (1 H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1 ,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Beispiel 28d
[1 R-[1 α(R*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 - dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (A) und [1R-[1 (S*),2ß]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (B)
Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1 ,6 molaren Lösung in Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine
Lösung von 11 ,2 g (1f?-trans)-2-Phenylcyclohexyl acetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g
(33,7 mmol) der nach Beispiel 28c dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert.
Man läßt 1 ,5 Stunden bei -78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1 H), 3,08 (1 H), 3,60 (1 H), 3,67 (1 H), 3,78-
3,84 (1 H), 4,97 (1 H), 7,15-7,30 (5H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1 H), 2,80 (1 H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1 H),
4,99 (1 H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Beispiel 28e
(S)-1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyi]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-propandiol Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 28d dargestellten Verbindung A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1 ,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 370 mg (1 ,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1 ,55- 1 ,60 (2H), 1 ,80 (2H), 1 ,90 (3H), 2,10 (1 H), 3,75 (1 H), 3,85-3,95 (4H) ppm.
Beispiel 28f
(S)-2,2-Dimethyi-4-[1 -[[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1 ,3-dioxan
Analog zu Beispiel 1 h werden aus 370 mg (1 ,35 mmol) der unter 28e beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 338 mg (1 ,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1 ,38 (3H), 1 ,42 (3H), 1 ,50-1 ,80 (4H), 2,00 (1 H), 3,52 (1H), 3,62 (1 H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
Beispiel 28g
(S)-1 -(2,2-DimethyM ,3-dioxan-4-yl)cyclobutanmethanol 1 ,27 g (4,04 mmol) der nach Beispiel 28f hergestellten Verbindung werden analog zu 1 i mit 6 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie 794 mg (98%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38 (3H), 1 ,46 (3H), 1 ,55-1 ,67 (2H), 1 ,75-2,05 (6H), 2,97 (1 H), 3,62 (1 H), 3,84-4,10 (4H) ppm.
Beispiel 28h
(S)-1 -(2,2-DimethyM ,3-dioxan-4-yl)cyclobutancarbaldehyd
In Analogie zu Beispiel 1 k setzt man 794 mg (3,97 mmol) 28g um und isoliert 786 mg (100%) der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Beispiel 28i
(S)-1 -(2,2-Dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl)-α-ethylcyclobutanmethanol
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 786 mg (3,97 mmol) der unter 28h beschriebenen Verbindung mit einer 2 molaren Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran um. Man erhält nach Aufreinigung 835 mg (95%) der Titelverbindung.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,05 (3H), 1 ,38 (3H), 1 ,49 (3H), 1 ,60-2,10 (8H), 2,60 (1 H), 2,83 (1 H), 3,50 (1 H), 3,85-4,15 (3H) ppm.
Beispiel 28k (S)-1 -[1 -(2,2-DimethyM ,3-dioxan-4-yl)cyclobutyl]propan-1 -on
In Analogie zu Beispiel 1 m werden aus 835 mg (3,67 mmol) der unter 28i beschrieben Verbindung nach Aufreinigung 689 mg (83%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,03 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,36 (3H), 1 ,45 (3H), 1 ,55 (1 H), 1 ,65-1 ,90 (2H), 2,02 (1H), 2,14-2,30 (2H), 2,33 (1 H), 2,45-2,60 (2H), 3,80-4,00 (2H), 4,10 (1 H) ppm. Beispiel 281
(S)-1 -[1 -(1 ,3-Dihydroxypropyl)cyclobutyl]propan-1 -on
680 mg (3 mmol) der unter 28k beschriebenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 1 ml Wasser und 30 mg p-Toluolsulfonsäure und läßt 30 Minuten bei.50°C nachrühren. Nach Aufarbeitung und Reinigung werden 471 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (3H), 1,10 (1H), 1,53 (1H), 1,65 (1H), 1,80-2,00 (3H), 2,15 (1H), 2,40-
2,70 (3H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,88 (1H), 4,10 (1H) ppm.
Beispiel 28m
(S)-1 -(1 ,3-Bis[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]cyclobutyl)propan-1 -on
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 470 mg (2,54 mmol) der unter 28I beschrieben Verbindung nach Aufreinigung 709 mg (68%) derTitelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 (6H), 0,15 (3H), 0,17 (3H), 0,90 (9H), 0,94 (9H), 1,05 (3H), 1,30-1,53 (2H), 1 ,70-1 ,85 (2H), 1 ,98 (1 H), 2,23 (3H), 2,45-2,53 (2H), 3,54 (2H), 4,11 (1 H) ppm.
Beispiel 28n
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[(1 ,1 -Dimethylethyi)diphenylsilyl]oxy]-11 -(2-methylthiazol-4-yl)-1 - (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dien
Analog zu Beispiel 24b/l werden aus 2,24 g (9,84 mmol) der unter 24a/l beschriebenen
Verbindung und 12,2 g (14,81 mmol) der unter 1ai beschriebenen Verbindung unter Verwendung von Butyllithium als Base 3,01 g (47%) derTitelverbindung nach Aufreinigung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,86 (3H), 1,04 (9H), 1,55+1,60 (3H), 1,30 (2H), 1,99 (3H), 2,25 (2H), 2,70 (3H), 1,10-3,20 (1H), 3,45-3,60 (2H), 3,86 (1H), 4,14 (1H), 4,54 (1H), 4,97 (1H), 6,22 (1H), 6,78
(1H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H) ppm.
Beispiel 28o
(2S,6E/Z,9S,10E)-11-(2-Methylthiazolyl-4-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl- undeca-6,10-dien-9-ol
Analog zu Beispiel 1i werden aus 7,65 g (11,84 mmol) der unter 28n beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 4,53 g (94%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,91 (3H), 1,10 (1H), 1,65+1,71 (3H), 2,04 (3H), 2,39 (2H), 2,70 (3H),
3,12+3,21 (1H), 3,50+3,58 (2H), 3,85 (1H), 4,14 (1H), 4,55 (1H), 5,15 (1H), 6,56 (1H), 6,93 (1H) ppm.
Beispiel 28p
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-methylthiazol-4-yl)-1 -
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dien Analog zu Beispiel l ad werden aus 4,53 g der unter 28o beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 5,68 g (98%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,90 (12H), 1 ,56+1 ,64 (3H), 1 ,99 (3H), 2,21 (2H), 3,10+3,20 (1 H), 3,45-3,60 (2H), 3,85 (1 H), 4,10 (1 H), 4,57 (1 H), 5,12 (1 H), 6,45 (1 H), 6,90 (1 H) ppm.
Beispiel 28q
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-methylthiazol-4-l)-2,6,10- trimethyl-undeca-6,10-dien-1 -ol Analog zu Beispiel 1f werden (2 Stunden Reaktionszeit bei 50°C) aus 5,68 g (10,88 mmol) der unter 28p beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 4,02 g (84%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,05 (3H), 0,90 (12H), 1 ,60+1 ,65 (3H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71
(3H), 3,38-3,55 (2H), 4,10 (1 H), 5,09+5,14 (1 H), 6,45+6,48 (1 H), 6,91+6,93 (1 H) ppm.
Beispiel 28r
(2S,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-11 -(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10- trimethyl-undeca-6,10-dien-1-al
Analog zu Beispiel 1 k werden aus 667 mg (1 ,5 mmol) der unter 28q beschriebenen Verbindung nach Filtration über Kieselgel 648 mg (98%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,90 (9H), 1 ,06+1 ,09 (3H), 1 ,58+1 ,66 (3H), 2,00 (3H), 4,10 (1 H), 5,13 (1 H), 6,46 (1 H), 6,91 +6,93 (1 H) ppm.
Beispiel 28s (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-7-hydroxy-1,3,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
(A) und
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-7-hydroxy-1,3,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on (B)
Analog zu Beispiel 1ak werden aus 709 mg (1 ,71 mmol) der unter 28 m beschriebenen Verbindung und 667 mg (1 ,52 mmol) der unter 28r beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 352 mg (27%) der Titelverbindung A und 227 mg (17%) der Titelverbindung B erhalten. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 0,00 (3H), 0,04 (9H), 0,14 (3H), 0,16 (3H), 0,80 (3H), 0,88 (18H), 0,91 (9H), 1 ,03 (3H), 1 ,68 (3H), 2,00 (3H), 2,20-2,40 (3H), 2,72 (3H), 3,25 (1 H), 3,44 (1 H), 3,58 (3H), 4,10 (2H), 5,13 (1 H), 6,42 (1 H), 6,93 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,00 (3H), 0,04 (6H), 0,08 (3H), 0,15 (3H), 0,18 (3H), 0,80 (3H), 0,89 (18H), 0,92 (9H), 1 ,05 (3H), 1 ,60 (3H), 2,00 (3H), 2,20-2,40 (3H), 2,70 (3H), 3,25 (1 H), 3,45 (1 H), 3,60 (3H), 4,10 (2H), 5,15 (1 H), 6,45 (1 H), 6,91 (1 H) ppm.
Beispiel 28t
(3S,6R,7S,8S, 12Z, 15S, 16E)-1 ,3,7,15-tetrakis-[[dimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8, 12, 16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12, 16-dien-5-on Analog zu Beispiel 1aq werden aus 352 mg (0,41 mmol) der unter 28s beschriebenen Verbindung A 381 mg (95%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,02 (6H), 0,04 (3H), 0,07 (3H), 0,09 (3H), 0,13 (3H), 0,16 (3H), 0,90 (18H), 0,94 (18H), 0,95 (3H), 1 ,09 (3H), 1 ,68 (3H), 2,20-2,40 83H), 2,71 (3H), 3,10 (1 H), 3,58 (2H), 3,78 (1 H), 4,10 (2H), 5,13 (1 H), 6,47 (1 H), 6,90 (1 H) ppm.
Beispiel 28u (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-1-hydroxy- 6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 381 mg (0,39 mmol) der unter 28t beschriebenen Verbindung 289 mg (86%) der Titeiverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,08 (3H), 0,11 (3H), 0,16 (3H), 0,18 (3H), 0,90-1 ,00 (30H), 1 ,10 (3H), 1 ,67 (3H), 1 ,99 (3H), 2,20-2,40 (3H), 2,71 (3H), 3,14 (1 H), 3,63 (2H), 3,82 (1 H), 4,09 (2H), 5,12 (1 H), 6,46 (1 H), 6,92 (1 H) ppm.
Beispiel 28v
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8,12,16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dien-1-al
Analog zu Beispiel 1 k werden aus 285 mg (0,34 mmol) der unter 28u beschriebenen Verbindung nach Filtration über Kieselgel 284 mg (100%) der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28w (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8,12,16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu Beispiel 1at werden aus 284 mg (0,34 mmol) der unter 28v beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 235 mg (81 %) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 (3H), 0,02 (3H), 0,04 (3H), 0,09 (3H), 0,14 (3H9, 0,19 (3H9, 0,87-0,96 (30H), 1,13 (3H), 1,70 (3H), 1,95 (3H), 2,12-2,30 (3H), 2,70 (3H), 3,00 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,49 (1H), 5,18 (1H), 6,63 (1H), 6,93 (1H) ppm.
Beispiel 28x
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-17-(2- methylthiazol-4-yl)-6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-5-oxo heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu Beispiel 1i werden aus 230 mg (0,27 mmol) der unter 28w beschriebenen Verbindung 200 mg (100%) der Titelverbindung erhalten, die ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt wird. lH-NMR(CDCI3):δ = 0,05(3H), 0,10 (6H), 0,19 (3H), 0,90 (18H), 0,95 (3H), 1,12 (3H), 1,70 (3H), 2,00 (3H), 2,70 (3H), 3,00 (1H), 3,84 (1H), 4,15 (1H), 4,49 (1H), 5,15 (1H), 6,67 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Beispiel 28y
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1 -methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1 -oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 200 mg (0,27 mmol) der unter 28x beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 101 mg (52%) derTitelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,05 (3H), 0,12 (3H), 0,15 (6H), 0,82 (9H), 0,98 (9H), 1,00 (3H), 1,24 (3H), 1,68 (3H), 2,11 (3H), 2,28 (1H), 2,47 (1H), 2,60-2,70 (2H), 2,72 (3H), 2,98 (1H), 3,93 (1H), 4,41 (1H), 5,03 (1H), 5,17 (3H), 6,58 (1H), 6,98 (1H) ppm.
Beispiel 28
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1 werden aus 101 mg (0,14 mmol) der unter 28y beschriebenen Verbindung
51 mg (73 %) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 1,01 (3H), 1,28 (3H), 1,67 (3H), 2,09 (3H), 2,70 (3H), 3,01 (1H), 3,73 (1H), 4,46 (1H), 5,14 (1H), 5,19 (1H), 6,60 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Beispiel 29
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 10,12, 16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1 R,3S(E),7S,10R.11 S,12S,16S)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Analog zu Beispiel 14 werden aus 47 mg (0,09 mmol) der unter 28 beschriebenen Verbindung 29 mg (59%) der Titelverbindung A und 7 mg (14%) der Titelverbindung B nach Trennung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 1 ,01 (3H), 1 ,24 (3H), 1 ,28 (3H), 2,09 (3H), 2,72.(3H), 2,78 (1 H), 3,05 (1 H), 3,72 (1 H), 4,20 (1 H), 4,45 (1 H), 5,37 (1 H), 6,59 (1 H), 6,96 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,94 (3H), 1 ,20 (3H), 1 ,26 (3H), 2,12 (3H), 2,71 (3H), 2,99 (1 H), 3,11 (1 H), 4,41 (1 H), 4,39 (1 H), 5,60 (1 H), 6,62 (1 H), 6,99 (1 H) ppm.
Beispiel 30
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1 - oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 30a (3S,6R,7S,8S, 12E, 15S, 16E)-1 ,3,7, 15-tetrakis-[[dimethyl(1 , 1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8, 12, 16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 227 mg (0,27 mmol) der unter 28s beschriebenen Verbindung
B 230 mg (90%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,03 (3H), 0,04 (3H), 0,06 (3H), 0,08 (3H), 0,1 1 (3H), 0,15 (3H), 0,17 (3H), 0,87-0,98 (39 H), 1 ,06 (3H), 1 ,57 (3H), 2,00 (3H), 2,20-2,39 (3H), 2,70 (3H), 3,09 (1 H),
3,61 (2H), 3,78 (1 H), 4,10 (2H), 5,14 (3H), 6,45 (1 H), 6,91 (1 H) ppm.
Beispiel 30b
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethyiethyl)silyl]oxy]-1 -hydroxy- 6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-heptadeca-12,16-dien-5-on
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 230 mg (0,24 mmol) der unter 30a beschriebenen Verbindung
170 mg (84%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,06 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,17 (3H), 0,19 (3H), 0,85-1 ,00
(30H), 1 ,10 (3H), 1 ,62 (3H), 2,15-2,40 (3H), 2,71 (3H), 3,12 (1 H), 3,63 (2H), 3,79 (1 H), 4,09 (2H), 5,13 (1 H), 6,42 (1 H), 6,90 (1 H) ppm.
Beispiel 30c
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-6,8,12,16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16-dien-1-al Analog zu Beispiel 1 k werden aus 170 mg (0,20 mmol) der unter 30b beschriebenen Verbindung nach Filtration über Kieselgel 170 mg (100%) der Titelverbindung erhalten. Beispiel 30d
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-4,4,6,8,12,16- tetramethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu Beispiel 1at werden aus 170 mg (0,20 mmol) der unter 30c beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 144 mg (83%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,06 (3H), 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,20 (3H), 0,85-1 ,00 (30H), 1 ,12 (3H), 1 ,55 (3H), 1 ,97 (3H), 2,71 (3H), 3,09 (1 H), 3,82 (1 H), 4,10 (1 H), 4,41 (1 H), 5,11 (1 H), 6,46 (1 H), 6,95 (1 H) ppm.
Beispiel 30e
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyi]oxy]-15-hydroxy-17-(2- methylthiazol-4-yl)-6,8,12,16-tetramethyl-4,4-trimethylen-5-oxo heptadeca-12,16-diensäure
Analog zu Beispiel 1 i werden aus 140 mg (0,16 mmol) der unter 30d beschriebenen Verbindung 121 mg (100%) der Titelverbindung erhalten, die ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (3H), 0,09 (6H), 0,18 (3H), 0,85-0,95 (18H), 0,98 (3H), 1 ,1 1 (3H), 1 ,61 (3H), 2,00 (3H), 2,69 (3H), 3,02 (1 H), 3,82 (1 H), 4,15 (1 H), 4,40 (1 H), 5,15 (1 H), 6,54 (1 H), 6,91 (1 H) ppm.
Beispiel 30f
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1 -methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6- dion Analog zu Beispiel 1aw werden aus 121 mg (0,16 mmol) der unter 30e beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 55 mg (48%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,09 (3H), 0,15 (6H), 0,92 (9H), 0,96 (9H), 0,98 (3H), 1 ,26 (3H), 1 ,50 (3H), 2,19 (3H), 2,73 (3H), 2,91 (1 H), 4,18 (1 H), 4,63 (1 H), 5,09 (1 H), 5,31 (1 H), 6,53 (1 H), 6,93 (1 H) ppm.
Beispiel 30
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-7,9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1 werden aus 55 mg (0,08 mmol) der unter 30f beschriebenen Verbindung 27 mg (67 %) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,03 (3H), 1 ,23 (3H), 1 ,55 (3H), 2,07 (3H), 2,72 (3H), 3,04 (1 H), 3,32 (1 H), 3,51 (1 H), 3,70 (1 H), 4,46 (1 H), 5,06 (1 H), 5,49 (1 H) 6,59 (1 H), 7,02 (1 H) ppm.
Beispiel 31 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyi)ethenyl)-
10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
10,12,16-trimethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Analog zu Beispiel 14 werden aus 25 mg (0,05 mmol) der unter 30 beschriebenen Verbindung 10 mg (39%) der Titelverbindung A und 8 mg (31 %) der Titelverbindung B nach Trennung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 1 ,02 (3H), 1 ,25 (3H), 1 ,27 (3H), 2,08 (3H), 2,71 (3H),
2,84 (1 H), 3,13 (1 H), 3,72 (1 H), 4,93 (1 H), 5,51 (1 H), 6,68 (1 H), 7,04 (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,98 (3H), 1 ,27 (3H), 1 ,28 (3H), 2,11 (3H), 2,89 (1 H),
3,08 (1 H), 3,70 (1 H), 4,48 (1 H), 5,43 (1 H), 6,58 (1 H), 6,97 (1 H) ppm.
Beispiel 32
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 32a
1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]-α-propylcyclobutanmethanol
Analog zu Beispiel 11 werden aus 24,15 g (105,8 mmol) der unter 28c beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 20,81 g (72%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (6H), 0,93 (9H), 0,95 (3H), 1 ,36 (3H), 1 ,48-1 ,80 (3H), 1 ,87 (3H), 2,08 (1H), 3,18 (1 H), 3,56 (1 H), 3,72 (1 H), 3,86 (1 H) ppm.
Beispiel 32b
1 -[1 -[[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobut-1 -yl]-1 -butanon
Analog zu Beispiel 1 k werden aus 20,81 g (76,34 mmol) der unter 32a beschriebenen Verbindung nach Filtration über Kieselgel 20,7 g (100%) der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 0,92 (3H), 1 ,59 (2H), 1 ,75-1 ,95 (4H), 2,23-2,34 (2H), 2,43 (2H), 3,81 (2H) ppm.
Beispiel 32c 1 -[1 -(Hydroxymethyl)cyclobut-I -yl]-1 -butanon 15
Analog zu Beispiel 1 i werden aus 20,7 g (76,34 mmol) der unter 32b beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 11 ,57 g (97%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,94 (3H), 1 ,64 (2H), 1 ,85-2,10 (4H), 2,29-2,43 (2H), 2,53 (2H), 3,87 (2H) ppm.
Beispiel 32d
1 -(1 -Oxobutyl)cyclobutancarbaldehyd
Analog zu Beispiel 1 k werden aus 2,34 g (15 mmol) der unter 32c beschriebenen Verbindung nach Filtration über Kieselgel 2,31 g (100%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,92 (3H), 1 ,62 (2H), 1 ,85-2,01 (4H), 2,38-2,55 (6H), 9,69 (1 H) ppm.
Beispiel 32e (4S,5 )-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyioxazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 33,06 g (186,6 mmol) (4S,5 )-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten bei -70°C unter Argon 82 ml einer 2,5 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan. Anschließend wird eine Lösung von 15,55 ml (187 mmol) Bromacetylchlorid in 250 ml Tetrahydrofuran so hinzugetropt, daß die Innentemperatur nicht über -65°C steigt. Anschließend wird eine Stunde bei -70°C nachgerührt. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf 50 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man addiert danach 90 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, läßt auf 25°C kommen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 42,32 g (76%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,95 (3H), 4,57 (2H), 4,80 (1 H), 5,76 (1 H), 7,2-7,5 (5H) ppm.
Beispiel 32f
[4S-[3(R*),4α,5α]]-3-[3-Hydroxy-1 -oxo-3-[1 -(1 -oxobutyl)cyclobut-1 -yl]propyl]-4-methyl-5- phenyloxazolidin-2-on
Zu einer Suspension von 5 g (40,68 mmol) wasserfreiem Chrom(ll)chlorid in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 200 mg (1 ,5 mmol) wasserfreies Lithiumiodid. Anschließend wird eine Mischung von 5 g (16,77 mmol) der unter 32e beschriebenen Verbindung und 2,31 g (15 mmol) der unter 32d beschriebenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran addiert (exotherme Reaktion, die Innentemperatur sollte nicht über 35°C steigen). Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und addiert dann bei leichter Kühlung 50 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung. Es wird weitere 30 Minuten bei 25°C nachgerührt. Dann wir mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,89 g (69%) der Titelverbindung. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,90-0,99 (6H), 1 ,58-1 ,73 (4H), 1 ,79-2,05 (2H), 2,10-2,69 (7H), 3,00-3,12 (2H), 3,44 (1 H), 4,39 (1 H), 4,78 (1 H), 5,70 (1 H), 7,27-7,33 (2H), 7,35-7,48 (3H) ppm.
Beispiel 32g [4S-[3(R*),4α,5 ]]-3-[3-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-1 -oxo-3-[1 -(1 - oxobutyl)cyclobut-1-yl]propyl]-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 3,89 g (10,42 mmol) der unter Beispiel 32f beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 3,94 g (76%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (3H), 0,20 (3H), 0,85-0,98 (15H), 1 ,55-1 ,93 (4H), 2,03 (1 H), 2,20-2,38 (3H), 2,45-2,67 (2H), 2,91-3,13 (2H), 4,62-4,75 (2H), 5,67 (1 H), 7,29-7,47 (5H) ppm.
Beispiel 32h
(S)-3-[3-[[Dimethyl( 1 ,1 -dimethyl)silyl]oxy]-3-[1 -(1 -oxopropyl)cyclobut-1 - yllpropansäure Zu einer Lösung von 3,94 g (8,08 mmol) der unter 32g beschriebenen Verbindung in 40 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser (4:1 ) gibt man bei 0°C 3,29 ml (32,3 mmol) einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung (exotherme Reaktion, die Innentemperatur sollte nicht über 15°C steigen). Man läßt 5 Minuten bei 0°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 309 mg (32,3 mmol) Lithiumhydroxid in 16 ml Wasser. Anschließend wird 3 Stunden bei 0°C nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf eiskalte Natriumthiosulfatlösung gegossen. Es wird 5 Minuten bei 0°C und 15 Minuten bei 25°C nachgerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die verbleibende Lösung mit 5 N Salzsäure bis pH=1 angesäuert. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,34 g (89%) der Titelverbindung und 1 ,04 g (4S,5 )-4-Methyl-5- phenyloxazolidin-2-on, welches erneut in Beispiel 32e eingesetzt werden kann. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (3H), 0,18 (3H), 0,86-0,97 (12H), 1 ,59 (2H), 1 ,56-1 ,94 (3H), 2,05-2,36 (4H), 2,40-2,57 (3H), 4,44 (1 H) ppm.
Beispiel 32i
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,1 5-tris-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-6- ethyl-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca- 12,16-diensäure (A) und
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7, 15-tris-[[Dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-6-ethyl- 8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16- diensäure (B) und 15g
Figure imgf000161_0001
ethyl-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca- 12,16-diensäure (C) und
(3S,6S,7R,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-6-ethyl- 8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-17-(2-methylthiazol-4-yl)-5-oxo-heptadeca-12,16- diensäure (D)
Analog zu Beispiel 1ak wird aus 842 μl (5,99 mmol) Diisopropylamin und 3,74 ml (5,99 mmol) einer 1 ,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Zu dieser Lösung wird bei -78°C eine Lösung von 787 mg (2,4 mmol) der unter 32h beschriebenen Verbindung in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man rührt 1 Stunde bei -40°C nach. Anschließend kühlt man erneut auf -78°C und addiert eine Lösung von 524 mg (1 ,2 mmol) der unter 28r beschriebenen Verbindung in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran. Es wird eine weitere Stunde bei -78°C nachgerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung, addiert 0,45 ml Eisessig und läßt eine Stunde nachrühren. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (max. 920 mg(100%)) wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und analog zu Beispiel 1aq in die persilylierte Verbindung überführt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 30 ml eines 1 :1 Gemisches aus Dichlormethan und Methanol gelöst. Man addiert bei 0°C 280 mg (1 ,2 mmol) DL-Camphersulfonsäure und läßt 2,5 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren. Danach werden 2,5 ml Triethylamin addiert. Anschließend engt man im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit 1 normaler Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohrpodukt wird durch mehrmalige Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Man erhält: 229 mg (22%) Verbindung A 174 mg
(17%) Verbindung B sowie 292 mg (28%) eines Gemisches der Verbindungen C und D. 1H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 0,00 (3H), 0,02 (3H), 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,13 (3H),
0,18 (3H), 0,85-0,99 (33H), 1 ,79 (3H), 1 ,94 (3H), 2,10-2,28 (5H), 2,30-2,45 (2H), 2,48 (H), 2,70
(3H), 2,90 (1 H), 3,78 (1 H), 4,17 (1 H), 4,46 (1 H), 5,19 (1H), 6,64 (1 H), 6,95 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,06 (3H), 0,07 (3H), 0,14 (3H),
0,19 (3H), 0,78-0,98 (33 H), 1 ,55 (3H), 1 ,92 (3H), 2,12-2,50 (10H), 2,69 (3H), 2,72 (1 H), 3,00
(1 H), 3,88 (1 H), 4,08 (1 H), 4,41 (1 H), 5,10 (1 H), 6,48 (1H), 6,94 (1 H) ppm.
Beispiel 32k (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-17-(2- methylthiazol-4-yl)-6-ethyl-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-5-oxo heptadeca-12,16- diensäure Analog zu Beispiel 1 i werden aus 229 mg (0,26 mmol) der unter 32i beschriebenen Verbindung A 200 mg (100%) der Titelverbindung erhalten, die ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Beispiel 32I
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1 -methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-7-ethyl-9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 200 mg (0,26 mmol) der unter 32k beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 100 mg (51%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 0,11 (3H), 0,16 (6H), 0,83 (9H), 0,88 (3H), 0,96 (9H), 1 ,02 (3H), 1 ,68 (3H), 2,12 (3H), 2,30-2,70 (6H), 2,72 (3H), 3,03 (1 H), 4,07 (1 H), 4,43 (1 H), 5,01 (1 H), 5,17 (1 H), 6,58 (1 H), 6,98 (1 H) ppm.
Beispiel 32
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1 werden aus 100 mg (0,13 mmol) der unter 32! beschriebenen Verbindung nach Aufreinigung 63 mg (90%) der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,95 (3H), 1 ,00 (3H), 1 ,68 (3H), 2,05 (3H), 2,72 (3H), 2,97 (1 H), 3,67 (1 H),
4,46 (1 H), 5,08 (1 H), 5,23 (1 H), 6,59 (1 H), 6,98 (1 H) ppm.
Beispiel 33
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)- 12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7)11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B)
Analog zu Beispiel 14 werden aus 50 mg (0,10 mmol) der unter 32 beschriebenen Verbindung 24 mg (47%) der Titelverbindung A und 6 mg (12%) der Titelverbindung B erhalten.
1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 0,95 (3H), 0,98 (3H), 1 ,30 (3H), 2,07 (3H), 2,71 (3H),
2,76 (1 H), 3,03 (1 H), 3,69 (1 H), 4,44 (1 H), 5,40 (1 H), 6,58 (1 H), 6,97 (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,92 (3H), 0,95 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 2,88 (1 H),
3,04 (1 H), 3,78 (1H), 4,49 (1 H), 5,53 (1 H), 6,64 (1H), 6,99 (1H) ppm. Beispiel 34
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Beispiel 34a
(3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-15-hydroxy-17-(2- methylthiazol-4-yl)-6-ethyl-8,12,16-trimethyl-4,4-trimethylen-5-oxo heptadeca-12,16- diensäure
Analog zu Beispiel 1i werden aus 174 mg (0,20 mmol) der unter Beispiel 32i beschriebenen Verbindung B 151 mg (100%) der Titelverbindung erhalten, die ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Beispiel 34b
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl(1 ,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-16-(1 -methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl)-1-oxa-7-ethyl-9,13-trimethyl-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 151 mg (0,20 mmol) der unter 34a beschrieben Verbindung nach Aufreinigung 86 mg (58%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,11 (6H), 0,13 (3H), 0,86 (3H), 0,88 (9H), 0,93 (9H), 1 ,01 (3H), 1,54 (3H), 2,17 (3H), 2,24-2,46 (3H), 2,72 (3H), 2,83 (1H), 3,03 (1H), 4,08 (1H), 4,53 (1 H), 5,13 (1 H), 5,27 (1H), 6,53 (1 H), 6,96 (1H) ppm.
Beispiel 34
(4S,7R,8S,9S,13(E),16S(E))-4,8-Dihydroxy-9,13-dimethyl-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5-trimethylen-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
Analog zu Beispiel 1 werden aus 86 mg (0,12 mmol) der unter 34b beschriebenen Verbindung 39 mg (65%) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 0,93 (3H), 1 ,06 (3H), 1 ,53 (3H), 2,03 (3H), 2,69 (3H), 3,09 (1 H), 3,82 (1H),
4,52 (1H), 5,03 (1 H), 5,36 (1H), 6,60 (1H), 7,03 (1H) ppm.
Beispiel 35
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (A) und (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-
12,16-dimethyl-10-ethyl-8,8-trimethylen-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion (B) Analog zu Beispiel 14 werden aus 30 mg (0,06 mmol) der unter Beispiel 34 beschriebenen
Verbindung 10 mg (32%) der Titelverbindung A und 8 mg (26%) der Titelverbindung B erhalten. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung A: δ = 0,95 (3H), 1,03 (3H), 1 ,23 (3H), 2,08 (3H), 2,71 (3H), 2,84 (1 H), 3,16 (1 H), 3,82 (1H), 4,52 (1H), 5,50 (1H), 6,72 (1H), 7,06 (1H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von Verbindung B: δ = 0,93 (3H), 0,98 (3H), 1 ,22 (3H), 2,06 (3H); 2,70 (3H), 2,88 (1 H), 3,05 (1 H), 3,62 (1 H), 4,46 (1H), 5,41 (1H), 6,60 (1 H), 6,96 (1 H) ppm.

Claims

Patentansprüche
1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000165_0001
l, worin
Rlaj Ri b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C<|-C-| o-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a> R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-C-| o-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-
E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoffatom steht, R2a / R2b ni ht Wasserstoff / Methyl sein können, R3 Wasserstoff, C<|-Cιo-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a? R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i-C-j o-Alkyl, Aryl, C7-C20- Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
HO OH HO H O I I l l
H2C-CH2 HC=CH C≡C μXμ C-C C-C
1 > ' > HC— CH , | | , I I ,
D-E eine Gruppe H H H H R5 Wasserstoff, C-|-C<|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R? je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C-|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR 3, eine C2-CiQ-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR^ oder eine Gruppierung CR 0R1 1 , wobei
R23 für einen C -C20-Alkylrest, R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX, R10, R"11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C -C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R 0 und R^ 1 zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR'' 2, wobei R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, bedeuten.
2. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin Y, Z, R1 a, R"lb; R2a und R2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
3. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin Rß, R^a, R4^, D-E, R5, R6 und R? alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
4. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin Rß, R7, RÖ und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
5. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin Y, Z, R a, R1b, R2a; R2b> R3> R4a) R4bt D.Eι R5| R6 und R? alle die in der allgemeinen
Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
6. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin Y, Z, R1 a, R1 , R2a , R2b_ R6_ R7f R8 Und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B. \65
7. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
(4S,7R)8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7R,8S,9S, 13E, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und
(1 R,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7I11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9, 13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und (1 R,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (1S,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion und
(1 R,3S(E),7S,10S,11 R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((3- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4-pyridyl)ethenyl)- 1 -oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und (1S,3S(E),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-((4- pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 (S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7)11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 (S oder R),3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-10-Benzyl-7, 11 -dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazoly etheny -S.S.IO.Iδ-tetramethyl-^-trifluormethyM,^- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11 E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11 ,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-
14-en-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S)14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-
4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-
5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-dion (1 (S oder R),3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(1 -methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9- dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12, 16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10RI11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oderZ),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1 ,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1 (S oder R),3S(E),7S)10R,11S,12S)16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1 ,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1 ,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11 E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1 -oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11 , 13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 14-en-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11 E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11 ,13-dien-2,6-dion
(1 (S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8, 10,12-tetramethyl-4, 17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11 S)12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl- 4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec- 14-en-5,9-dion
(4S)7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1 (S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion 1?0
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,913-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7SI10R,11S,12SI16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on.
9. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
Figure imgf000173_0001
I, worin die Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Fragment der allgemeinen Formel A
Figure imgf000173_0002
A,
worin
Ria', R b', R2a' unc| R2b' die bereits für Ria, Ri b, R2a und R2 genannten Bedeutungen haben und R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, ORl4a, Hai, OSO2R14b, l3af l4a Wasserstoff, Sθ2-Alkyl, Sθ2-Aryl, Sθ2-Aralkyl oder gemeinsam eine
( H2)o-Gπjppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
Rl3bι Rl4b Wasserstoff, C<|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιo-Alkyl, Aryl, c7-C20"Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hai Halogen, o 2 bis 4, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten, sowie freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in
A und R^3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie
Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können. mit einem Fragment der allgemeinen Formel B
Figure imgf000174_0001
B worin R3'. R4a', R4b' und R5' die bereits für R3, R a, R4b und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR-!7, eine C-2-C<|o-Alkylen- α,ω-dioxvgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR1^ eine C2-C<ιo-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16_ R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17J R19 unabhängig voneinander C-i -C20-Alkyl, bedeuten, zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000174_0002
AB,
worin R1 a', R1 b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13J R14f D> E> V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, umgesetzt und dieses Teilfragment AB mit einem Fragment der allgemeinen Formel C
Figure imgf000174_0003
C worin R ' die bereits in der allgemeinen Formel I für Rß genannte Bedeutung hat und 1?3 Rj' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C-)-C-|o-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl), U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-Cιo-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR^ oder eine Gruppierung CR10R1 1 , wobei
R23 für einen Cι-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C -C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R1 1 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel ABC
Figure imgf000175_0001
ABC,
worin Rla', R , R2a'( R2b') R3f R4a? R4bf R5f R6| R7t R8f R13f R14_ D> E_ U und z die bereits genannten Bedeutungen haben, umgesetzt und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel ABC zu einem Epothilon- Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert wird. 1?4
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A
Figure imgf000176_0001
worin
R2 CH2OR2a, CHO, Cθ2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C<|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSθ2R3b, R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine
CR6aR6b-Gruppe,
R3b Cι-C4-AJkyl, Aryl,
X Halogen, n 2 bis 4, R^a, R6b gleich oder verschieden sind und C-j-Cs-Alkyl, Cß-C-io-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe, o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-C-|o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2) -Gruppe, m 2 bis 5,
R5a, R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i-C-io-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, R5c Wasserstoff, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel Ha 1?5
Figure imgf000177_0001
worin
R4a und R4b jeweils eine Methylgruppe ist oder b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
Figure imgf000177_0002
XXVIII
worin
R4a, R4b die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und
Alkyl unabhängig voneinander einen C-j-C20-Alkyl-, C3-C-ιo-Cycloalkyl- oder C4-C20-
Alkylcycloalkylrest bedeuten,
als Ausgangsprodukt verwendet wird.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel A'
Figure imgf000177_0003
worin R2 CH2OR2a, CHO, Cθ2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C-|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSθ2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine
CR6aR6b.Gruppe, R3 Cι-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen, n 2 bis 4, R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C-|-C8-Alkyl, C-e-Cio-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe, o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann, R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιo-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5a? R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C<|-C-|o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, 5c Wasserstoff, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgπjppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
Figure imgf000178_0001
P = TBS
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A"
Figure imgf000179_0001
worin
R3 0R3a und
R3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C-| o-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5a, R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-jQ-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Carbonylgruppen in A" ketalisiert sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000179_0002
worin
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R,5S)- oder
(4S,5R)-Konformation aufweist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000180_0001
worin
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι-C<ιo-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe, m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-i-C-io-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, odeT gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe, p 2 bis 5, bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt
Figure imgf000180_0002
worin der 2-Oxazolidinon-Ring (4R.5S)- und das 3'-Kohlenstoffatom R-Konformation oder der 2-Oxazolidinon-Ring (4S.5R)- und das 3*-Kohlenstoffatom S-Konformation aufweisen,
die 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG geschützt, der Oxazolidinon-Ring abgespalten und gegebenenfalls die Schutzgruppe PG abgespalten wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Chrom(ll)chlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß der abgespaltene Oxazolidinon-Ring enantiomerenrein wiedergewonnen wird.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel C,
Figure imgf000181_0001
woπn Ri Wasserstoff, C C20- Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG , R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein
Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal' (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein
Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = Ci-Cio-Alkyl oder Phenyl) oder ein
Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-Cιn-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine
Gruppierung CR6R7, wobei
R4 für einen C1-C20-Alkylrest,
R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG^,
R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C C 0-
Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten, wobei nicht gleichzeitig
Rl eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R^ ein O- tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder Rl eine Methylgruppe, R^ ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R^ ein Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel C nach Anspruchl7, dadurch gekennzeichnet, daß Rl für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Ci -C4-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG4, C1 -C4- Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest steht.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel C nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoffatom steht.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel C nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG^, C1-C4- Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 Cι-C4-Alkylresten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest steht.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel C nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest ausgewählt ist aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4- Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 C\- C4-Alkylreste substituiert ist.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel C nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen PG^, PG^ und PG^ aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest ausgewählt sind.
23. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe PG4 aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para- Methoxybenzyl-, Formyl, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest ausgewählt ist.
24. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe PG^ aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para- Methoxybenzyl-, Formyl, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest ausgewählt ist.
25. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe PG ein tert. Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Triisopropylsilyl-Rest ist.
26. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe PG^ ein tert. Butyldimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-Rest ist.
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C
Figure imgf000183_0001
wonn
R1 Wasserstoff, C C20- Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein
Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = Ci-Cio- Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl), X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine Gruppierung CR6R7, wobei
R4 für einen CrC20-Alkylrest, R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3, R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C C20-
Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet ist, daß L-(-)-Äpfelsäure, D-(+)-Äpfelsäure oder racemische Äpfelsäure als Ausgangsprodukt verwendet wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß L-(-)-Äpfelsäure oder D-(+)- Äpfelsäure verwendet wird.
29. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VI"
R1
2+H
R5QX ^ . ,OOPPGG'2+H
OPG1 VI"
worin
Rl, PG und R5 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung haben und prj.2+H für e Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG^ stehen.
30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI" gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Hθ )ΛΛf^X\YX IV
PG1
worin
PGl die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat,
unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel 4 3
R!γ
worin R1 die in der allgemeinen Formel C angegebeneBedeutung hat, und
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metall- atom und Z ein Halogenatom ist,
addiert und anschließend gegebenenfalls die primäre Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe PG^ und gegebenenfalls die sekundäre Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe PCß geschützt wird.
PCT/EP1998/005064 1997-08-09 1998-08-10 Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung WO1999007692A2 (de)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98946309A EP1005465B1 (de) 1997-08-09 1998-08-10 Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US09/485,292 US7407975B2 (en) 1997-08-09 1998-08-10 Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
ES98946309T ES2290993T3 (es) 1997-08-09 1998-08-10 Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
DK98946309T DK1005465T3 (da) 1997-08-09 1998-08-10 Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
JP2000506196A JP2001512723A (ja) 1997-08-09 1998-08-10 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用
CA002299608A CA2299608A1 (en) 1997-08-09 1998-08-10 New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
AU93409/98A AU9340998A (en) 1997-08-09 1998-08-10 New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
IL13441998A IL134419A0 (en) 1997-08-09 1998-08-10 Epothilone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE59814067T DE59814067D1 (de) 1997-08-09 1998-08-10 Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US12/178,039 US20090018342A1 (en) 1997-08-09 2008-07-23 New epothiolone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19735578.1 1997-08-09
DE19735578A DE19735578A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19735574.9 1997-08-09
DE19735575.7 1997-08-09
DE19735575A DE19735575A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue (C13-C15)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19735574A DE19735574A1 (de) 1997-08-09 1997-08-09 Neue [C1(Carboxa)-C6]-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE19748928.1 1997-10-24
DE19748928A DE19748928A1 (de) 1997-10-24 1997-10-24 C13-C16-Epothilon-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
DE19749717A DE19749717A1 (de) 1997-10-31 1997-10-31 Neue C1-C6-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
DE19749717.9 1997-10-31
DE19751200.3 1997-11-13
DE19751200A DE19751200A1 (de) 1997-11-13 1997-11-13 Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19813821.0 1998-03-20
DE19813821A DE19813821A1 (de) 1998-03-20 1998-03-20 Verfahren zur Herstellung von C1-C6-Bausteinen zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon-Derivaten

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/178,039 Continuation US20090018342A1 (en) 1997-08-09 2008-07-23 New epothiolone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999007692A2 true WO1999007692A2 (de) 1999-02-18
WO1999007692A3 WO1999007692A3 (de) 1999-05-14

Family

ID=27561753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1998/005064 WO1999007692A2 (de) 1997-08-09 1998-08-10 Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7407975B2 (de)
EP (2) EP1005465B1 (de)
JP (1) JP2001512723A (de)
AT (1) ATE368036T1 (de)
AU (1) AU9340998A (de)
CA (1) CA2299608A1 (de)
DE (1) DE59814067D1 (de)
DK (1) DK1005465T3 (de)
ES (1) ES2290993T3 (de)
IL (1) IL134419A0 (de)
PT (1) PT1005465E (de)
WO (1) WO1999007692A2 (de)

Cited By (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
WO2000000485A1 (de) * 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
EP0977563A1 (de) * 1996-12-03 2000-02-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
WO2000047584A2 (de) * 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049021A2 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Aktiengesellschaft 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049019A2 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000066589A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
WO2001073103A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of epothilone intermediates
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
WO2002080846A2 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
WO2003022844A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones intermediates thereto and analogues thereof
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
WO2003053949A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Schering Aktiengesellschaft C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6603023B2 (en) 1996-12-03 2003-08-05 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP1340498A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Epothilonen zur Behandlung von mit proliferativen Prozessen assoziierten Gehirnerkrankungen
US6624310B1 (en) 1998-06-18 2003-09-23 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung, Mbh (Gbf) Epothilone minor constituents
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
WO2004034970A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
AU772750B2 (en) * 1999-04-30 2004-05-06 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
WO2004085388A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2005003071A1 (de) * 2003-07-03 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Verfahren für die herstellung von c1-c15-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
WO2005084295A2 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2005087232A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2006066949A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compositions comprising an epothilone and production methods
US7091226B2 (en) 1998-02-25 2006-08-15 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US7101702B2 (en) 1998-02-19 2006-09-05 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
US7317100B2 (en) 2002-12-23 2008-01-08 Novartis Ag Epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7407975B2 (en) 1997-08-09 2008-08-05 Bayer Schering Pharma Ag Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
EP1959952A2 (de) * 2005-11-22 2008-08-27 The Scripps Research Institute Chemische synthese eines hoch potenten epothilons
EP2065054A1 (de) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen mit einem Prostaglandin und Verwendungen davon
EP2070521A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
EP2210584A1 (de) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stabile Polymerzusammensetzung mit einem Epothilon und einem amphiphilischen Blockpolymer
US7816370B2 (en) 2004-01-30 2010-10-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
EP2266607A2 (de) 1999-10-01 2010-12-29 Immunogen, Inc. Immunokonjugate für Krebsbehandlung
EP2308833A2 (de) 1999-04-15 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Zyklische Proteintyrosinkinaseinhibitoren
US7932031B2 (en) 2004-11-30 2011-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents comprising ixabepilone by measuring the level of estrogen receptor 1
US8017749B2 (en) 2006-12-04 2011-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
US8026081B2 (en) 2006-03-28 2011-09-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of producing optically active (S)-7-hydroxy-6-methylheptan-2-one and precursor thereof
WO2012100206A2 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
US8232244B2 (en) 2007-02-08 2012-07-31 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2013007172A1 (zh) 2011-07-09 2013-01-17 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
WO2013041014A1 (zh) 2011-09-19 2013-03-28 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类离去基团是含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用
WO2013092998A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
WO2014093394A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014198645A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
WO2015054669A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US9427478B2 (en) 2013-06-21 2016-08-30 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
WO2018098269A2 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2018237262A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Mersana Therapeutics, Inc. METHODS FOR PRODUCING POLYMERIC MATRICES TRANSPORTING MEDICAMENTS, AND PROTEIN-POLYMER-MEDICINE CONJUGATES
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
WO2019212356A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B .V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
WO2019212357A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
WO2020092385A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
WO2020256544A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click release speed and yield
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
EP4186529A1 (de) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Verbesserte antikörper-nutzlast-konjugate (aps), hergestellt durch ortsspezifische konjugation mittels genetischer codeerweiterung
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR101173510B1 (ko) 2002-08-23 2012-08-21 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 에포틸론, 이의 중간물질과 유사체의 합성 및 이들의 용도
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
EP2029156A4 (de) * 2006-05-01 2010-07-21 Univ Southern California Kombinationstherapie zur krebsbehandlung
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
NZ602368A (en) 2010-02-12 2014-10-31 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren herstellungsverfahren sowie sie enthaltende mittel
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
DE19636343C1 (de) * 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
WO1998008849A1 (de) * 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19701758A1 (de) * 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19088A (en) * 1858-01-12 heiden
US12735A (en) * 1855-04-17 Die bob
US58817A (en) * 1866-10-16 Improved mop-head
US5469145A (en) * 1992-05-29 1995-11-21 Johnson; Lonnie Wet diaper detector
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1005465T3 (da) 1997-08-09 2007-11-05 Bayer Schering Pharma Ag Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse
WO1999067253A2 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Novartis Ag Desmethyl epothilones
HUP0105478A3 (en) * 1999-02-18 2002-08-28 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6156372A (en) * 1999-03-29 2000-12-05 Yameogo; Marc-Henri Peanut biscuits and crumbs and method of making
CA2359267A1 (en) 2000-10-19 2002-04-19 Manabu Takami Wavelength selecting module and wavelength selecting apparatus
EP1340498A1 (de) 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Epothilonen zur Behandlung von mit proliferativen Prozessen assoziierten Gehirnerkrankungen
US7138279B2 (en) 2002-08-13 2006-11-21 Kosan Biosciences, Inc. Transposon-based transformation system

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren herstellungsverfahren sowie sie enthaltende mittel
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
DE19636343C1 (de) * 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
WO1998008849A1 (de) * 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19701758A1 (de) * 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. SCHINZER ET AL.: ANGEWANDTE CHEMIE, Bd. 109, Nr. 5, 1997, Seiten 543-4, XP002095720 in der Anmeldung erwähnt *
D. SCHINZER ET AL.: CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, Bd. 2, Nr. 11, 1996, Seiten 1477-82, XP002095724 in der Anmeldung erwähnt *
K. A. PARKER ET AL.: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Bd. 52, Nr. 19, 1987, Seiten 4369-77, XP002095726 *
K. C. NICOLAOU ET AL.: ANGEWANDTE CHEMIE, Bd. 109, Nr. 19, 1997, Seiten 2181-7, XP002095723 in der Anmeldung erwähnt *
K. C. NICOLAOU ET AL.: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, Bd. 119, Nr. 34, 1997, Seiten 7974-91, XP002095719 in der Anmeldung erwähnt *
K. C. NICOLAOU ET AL.: NATURE, Bd. 387, Nr. 6630, 15. Mai 1997, Seiten 268-72, XP002095721 in der Anmeldung erwähnt *
K. C. NICOLAOU: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, Bd. 119, Nr. 34, 1997, Seiten 7960-73, XP002064442 in der Anmeldung erwähnt *
K. TAMAO ET AL.: JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS,1988, Seiten 795-7, XP002095725 *
W. CLARK STILL ET AL.: TETRAHEDRON LETTERS, Bd. 21, 1980, Seiten 1031-4, XP002095727 *
ZHEN YANG ET AL.: ANGEWANDTE CHEMIE, Bd. 109, Nr. 1/2, 1997, Seiten 170-2, XP002095722 in der Anmeldung erwähnt *

Cited By (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6613912B2 (en) 1995-11-17 2003-09-02 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6831076B2 (en) 1995-11-17 2004-12-14 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6156905A (en) * 1996-08-30 2000-12-05 Novartis Ag Deoxy epothilones and intermediates utilized in the process for preparing epothilones
US6043372A (en) * 1996-08-30 2000-03-28 Novartis Ag Intermediates in the process for preparing epothilones
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US8076490B2 (en) 1996-11-18 2011-12-13 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
EP1386922A3 (de) * 1996-12-03 2004-04-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von Epitholonen, Zwischenprodukte, Analoga und ihre Verwendung
US6828340B2 (en) 1996-12-03 2004-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
EP0977563A4 (de) * 1996-12-03 2001-04-25 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
EP0977563A1 (de) * 1996-12-03 2000-02-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon
US6723854B2 (en) 1996-12-03 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6603023B2 (en) 1996-12-03 2003-08-05 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US7241755B2 (en) 1997-07-08 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8536327B2 (en) 1997-07-08 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41893E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7125899B2 (en) 1997-07-08 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE43003E1 (en) 1997-07-08 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8921542B2 (en) 1997-07-08 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41911E1 (en) 1997-07-08 2010-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41895E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7407975B2 (en) 1997-08-09 2008-08-05 Bayer Schering Pharma Ag Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US7101702B2 (en) 1998-02-19 2006-09-05 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US7875601B2 (en) 1998-02-25 2011-01-25 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US7091226B2 (en) 1998-02-25 2006-08-15 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6831090B2 (en) 1998-04-21 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6624310B1 (en) 1998-06-18 2003-09-23 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung, Mbh (Gbf) Epothilone minor constituents
US7235669B2 (en) 1998-06-18 2007-06-26 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung, Gmbh Epothilone side components
US6531497B1 (en) 1998-06-22 2003-03-11 The Scripps Research Institute Epothilone derivatives and their synthesis and use
US7579366B2 (en) 1998-06-22 2009-08-25 The Scripps Research Institute Epothilone derivatives and their synthesis and use
WO2000000485A1 (de) * 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
US7129071B1 (en) 1998-11-20 2006-10-31 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US7067286B2 (en) 1998-11-20 2006-06-27 Kosan Biosciences, Inc. Cystobacterineae host cells containing heterologous PKS genes for the synthesis of polykedtides
US6858411B1 (en) 1998-11-20 2005-02-22 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6921650B1 (en) 1998-11-20 2005-07-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6583290B1 (en) 1998-11-20 2003-06-24 Kosam Biosciences, Inc. 14-methyl epothilone derivatives
US7402421B2 (en) 1998-11-20 2008-07-22 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US7732186B2 (en) 1998-11-20 2010-06-08 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US7244594B2 (en) 1998-12-23 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2000047584A3 (de) * 1999-02-11 2000-12-28 Schering Ag Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US7001916B1 (en) 1999-02-11 2006-02-21 Schering, Ag Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
WO2000047584A2 (de) * 1999-02-11 2000-08-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
KR100718616B1 (ko) * 1999-02-18 2007-05-16 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 16-할로겐-에포틸론 유도체, 그 제조 방법 및 제약학적 용도
EA009206B1 (ru) * 1999-02-18 2007-12-28 Шеринг Акциенгезельшафт Производные 16-галогенэпотилона и их фармацевтическое использование
WO2000049019A2 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049021A2 (de) * 1999-02-18 2000-08-24 Schering Aktiengesellschaft 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049021A3 (de) * 1999-02-18 2000-12-28 Schering Ag 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049019A3 (de) * 1999-02-18 2001-03-01 Schering Ag Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US6930102B2 (en) 1999-02-18 2005-08-16 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
MY120601A (en) * 1999-02-22 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co C-21 modified epothilones
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
EP2308833A2 (de) 1999-04-15 2011-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Zyklische Proteintyrosinkinaseinhibitoren
EP3222619A1 (de) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclische proteintyrosinkinase-inhibitoren
CN100368415C (zh) * 1999-04-30 2008-02-13 舍林股份公司 6-链烯基-、6-链炔基-和6-环氧-epothilone衍生物,它们的制备方法及用途
EA011502B1 (ru) * 1999-04-30 2009-04-28 Шеринг Акциенгезельшафт Производные 6-алкенил-, 6-алкинил- и 6-эпоксиэпотилона, способ их получения и их применение в фармацевтических препаратах
WO2000066589A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US7700621B2 (en) 1999-04-30 2010-04-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US7645891B2 (en) 1999-04-30 2010-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
US7125893B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Schering Ag 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
KR100721488B1 (ko) * 1999-04-30 2007-05-23 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 6-알케닐-,6-알키닐- 및 6-에폭시-에포틸론 유도체, 그의제조 방법 및 제약 제제로서 그의 용도
AU772750B2 (en) * 1999-04-30 2004-05-06 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
CZ299653B6 (cs) * 1999-04-30 2008-10-08 Schering Aktiengesellschaft 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP2266607A2 (de) 1999-10-01 2010-12-29 Immunogen, Inc. Immunokonjugate für Krebsbehandlung
EP2289549A2 (de) 1999-10-01 2011-03-02 Immunogen, Inc. Immunokonjugate für Krebsbehandlung
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
USRE39356E1 (en) * 2000-03-20 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of epothilone analogs
WO2001073103A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of epothilone intermediates
WO2001073103A3 (en) * 2000-03-24 2002-05-23 Bristol Myers Squibb Co Preparation of epothilone intermediates
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2001092255A3 (en) * 2000-05-26 2002-02-28 Kosan Biosciences Inc Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US7153879B2 (en) 2000-08-16 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
USRE39251E1 (en) * 2000-08-16 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Polymorphs of an epothilone analog
US6982276B2 (en) 2000-08-16 2006-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US8632788B2 (en) 2001-01-25 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
USRE40387E1 (en) * 2001-01-25 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US7176235B2 (en) 2001-02-13 2007-02-13 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
USRE41393E1 (en) 2001-02-20 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
US8569347B2 (en) 2001-03-14 2013-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US8598215B2 (en) 2001-03-14 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CZ305799B6 (cs) * 2001-03-14 2016-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
WO2002080846A3 (en) * 2001-04-03 2003-12-04 Kosan Biosciences Inc Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2002080846A2 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
WO2003022844A3 (en) * 2001-09-06 2004-03-04 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones intermediates thereto and analogues thereof
WO2003022844A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones intermediates thereto and analogues thereof
WO2003053949A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Schering Aktiengesellschaft C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
WO2003074053A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Schering Ag Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
EP1340498A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Epothilonen zur Behandlung von mit proliferativen Prozessen assoziierten Gehirnerkrankungen
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7772267B2 (en) 2002-05-17 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7241899B2 (en) 2002-09-23 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7767432B2 (en) 2002-09-23 2010-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
USRE42191E1 (en) 2002-09-23 2011-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
US7112581B2 (en) 2002-09-27 2006-09-26 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
WO2004034970A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
WO2004034970A3 (en) * 2002-09-27 2004-11-18 Nereus Pharmaceuticals Inc Macrocyclic lactams
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US7317100B2 (en) 2002-12-23 2008-01-08 Novartis Ag Epothilone derivatives
WO2004085388A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2005003071A1 (de) * 2003-07-03 2005-01-13 Schering Aktiengesellschaft Verfahren für die herstellung von c1-c15-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
US7816370B2 (en) 2004-01-30 2010-10-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US8513280B2 (en) 2004-01-30 2013-08-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7989640B2 (en) 2004-02-04 2011-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
WO2005084295A2 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2005087232A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7732480B2 (en) 2004-03-04 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
US7932031B2 (en) 2004-11-30 2011-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents comprising ixabepilone by measuring the level of estrogen receptor 1
EP2371365A1 (de) 2004-12-23 2011-10-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Zusammensetzungen mit einem Epothilon und Herstellungsverfahren
WO2006066949A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compositions comprising an epothilone and production methods
EP1959952A4 (de) * 2005-11-22 2011-02-23 Scripps Research Inst Chemische synthese eines hoch potenten epothilons
EP1959952A2 (de) * 2005-11-22 2008-08-27 The Scripps Research Institute Chemische synthese eines hoch potenten epothilons
US8026081B2 (en) 2006-03-28 2011-09-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of producing optically active (S)-7-hydroxy-6-methylheptan-2-one and precursor thereof
US9969781B2 (en) 2006-12-04 2018-05-15 Tapas Das Gupta Compositions and methods to treat cancer with CpG rich DNA and cupredoxins
US11046733B2 (en) 2006-12-04 2021-06-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with CpG rich DNA and cupredoxins
US8017749B2 (en) 2006-12-04 2011-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and CpG rich DNA
US8232244B2 (en) 2007-02-08 2012-07-31 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
US10086037B2 (en) 2007-02-08 2018-10-02 Tapas Das Gupta Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
EP2065054A1 (de) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen mit einem Prostaglandin und Verwendungen davon
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche
EP2210584A1 (de) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stabile Polymerzusammensetzung mit einem Epothilon und einem amphiphilischen Blockpolymer
WO2012100206A2 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
EP3228325A1 (de) 2011-06-10 2017-10-11 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-wirkstoffkonjugate
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US9138421B2 (en) 2011-07-09 2015-09-22 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd. Platinum compounds for treating cell proliferative diseases, preparation method and use thereof
WO2013007172A1 (zh) 2011-07-09 2013-01-17 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
US9175024B2 (en) 2011-09-19 2015-11-03 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd. Platinum compound having amino or alkylamino-containing succinic acid derivatives as leaving group, preparation method thereof, and use thereof
WO2013041014A1 (zh) 2011-09-19 2013-03-28 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类离去基团是含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用
WO2013092983A2 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2013092998A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10675359B2 (en) 2011-12-23 2020-06-09 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A2 (de) 2012-11-09 2019-11-06 Innate Pharma Kennungen für tgase-vermittelte konjugation
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
US9725477B2 (en) 2012-11-17 2017-08-08 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd Platinum compounds of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
WO2014093394A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014198645A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10434180B2 (en) 2013-06-21 2019-10-08 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US9427478B2 (en) 2013-06-21 2016-08-30 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US11434278B2 (en) 2013-10-11 2022-09-06 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
US10316080B2 (en) 2013-10-11 2019-06-11 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054669A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015054659A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
WO2018098269A2 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018237262A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Mersana Therapeutics, Inc. METHODS FOR PRODUCING POLYMERIC MATRICES TRANSPORTING MEDICAMENTS, AND PROTEIN-POLYMER-MEDICINE CONJUGATES
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
WO2019212357A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
WO2019212356A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B .V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
EP4382167A2 (de) 2018-05-04 2024-06-12 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Verbindungen mit einem linker zur erhöhung der transcycloocten-stabilität
WO2020092385A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
EP4382129A2 (de) 2019-06-17 2024-06-12 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Verbindungen für schnelle und effiziente klick-freigabe
WO2020256544A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click release speed and yield
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
EP4186529A1 (de) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Verbesserte antikörper-nutzlast-konjugate (aps), hergestellt durch ortsspezifische konjugation mittels genetischer codeerweiterung
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
EP4372000A2 (de) 2022-02-15 2024-05-22 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Maskiertes il12-protein
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013724A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Also Published As

Publication number Publication date
EP1005465B1 (de) 2007-07-25
US20090018342A1 (en) 2009-01-15
US20030144523A1 (en) 2003-07-31
EP1847540A1 (de) 2007-10-24
US7407975B2 (en) 2008-08-05
AU9340998A (en) 1999-03-01
PT1005465E (pt) 2007-10-18
DK1005465T3 (da) 2007-11-05
JP2001512723A (ja) 2001-08-28
CA2299608A1 (en) 1999-02-18
ES2290993T3 (es) 2008-02-16
IL134419A0 (en) 2001-04-30
ATE368036T1 (de) 2007-08-15
WO1999007692A3 (de) 1999-05-14
EP1005465A2 (de) 2000-06-07
DE59814067D1 (de) 2007-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999007692A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000000485A1 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
EP1150980B1 (de) 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP1276740A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US20060040990A1 (en) Epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
PL210762B1 (pl) 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie
WO2000049019A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049020A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19908767A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10020899A1 (de) 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19751200A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19908765A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19830060A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954229A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19954230A1 (de) 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19923001A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19907480A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A1 (de) 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19921086A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19813821A1 (de) Verfahren zur Herstellung von C1-C6-Bausteinen zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon-Derivaten
DE19749717A1 (de) Neue C1-C6-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
AU2004200948A1 (en) Epothilon derivatives, method for the production and the use thereof as pharmaceuticals
AU4438602A (en) New epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 134419

Country of ref document: IL

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DK EE ES FI GB GE GH GM HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DK EE ES FI GB GE GH GM HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2299608

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2299608

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 93409/98

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998946309

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09485292

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998946309

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998946309

Country of ref document: EP