WO1999004808A1 - Medicaments dentaires contenant de la pth - Google Patents

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WO1999004808A1
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pth
bone
dental treatment
treatment agent
parathyroid hormone
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PCT/JP1998/003270
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Noboru Horiuchi
Tetsuya Kawane
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a dental treatment agent containing (1) parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative and an estrogen as active ingredients, for example, a jawbone alveolar bone, Bone density increase agent for maxillary alveolar bone, mandibular alveolar bone, agent for preventing or treating weakening of maxillary alveolar bone, especially maxillary alveolar bone, jawbone alveolar bone, especially maxillary alveolar bone
  • the present invention relates to an agent for promoting regeneration of a mandibular alveolar bone, and a dental treatment agent after tooth extraction or tooth loss.
  • PTH Parathyroid hormone
  • parathyroid hormone is one of the essential systemic factors in bone remodeling. Intermittent injections of PTH in vivo can be performed by ovariectomy (OVX) rats (Hock et al., 1988; Liu et al., 1991; Ibbotson, 1992) or healthy rats (Hock and Gera, 1992). Do bnig, 1995)). Therefore, osteogenic stimulation has been identified as one of the physiological roles of pulsatile secretion of PTH in vivo. Conversely, bone morphometry in parathyroidectomy rats (Kitazawa et al., 1991) or healthy dogs (Mai uche et al., 1982) receiving continuous infusion of PTH revealed bone formation and bone formation.
  • osteoporosis is one of the diseases that have been receiving attention in the dental field because the age of illness overlaps with the age group targeted for the implant with a denture.
  • bone density was measured using Dual Energy X-ray Absorptome try (D XA), and a decrease in bone density in the femur of ovariectomized (0VX) rats was reported.
  • D XA Dual Energy X-ray Absorptome try
  • VX Dual Energy X-ray Absorptome try
  • An object of the present invention is to provide an effective and effective dental treatment agent in dental clinic. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative, or (2) one or more PTH or PTH derivative And estrogen increase bone density in the jawbone alveolar bone, especially the maxillary and mandibular alveolar bones, and weaken the jawbone alveolar bone, especially the maxillary and alveolar bones Can be prevented and treated, and can be used as an accelerator for bone regeneration after implant placement, and They discovered that the bone density of the mandible after the teeth increased, and found that these facts could be used as a dental treatment agent.Based on these findings, the present invention was completed. .
  • the present invention comprises (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) one or more PTH or a PTH derivative and an estrogen as an active ingredient.
  • PTH parathyroid hormone
  • the present invention provides (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) one or more PTH or a PTH derivative and an estrogen.
  • the present invention relates to an agent for increasing the bone density of the alveolar bone of the jaw bone, especially the alveolar bone of the upper jaw and the lower alveolar bone.
  • the present invention provides an active ingredient comprising: (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) one or more PTH or a PTH derivative and an estrogen.
  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for weakening of the alveolar bone of the jaw bone, particularly the upper alveolar bone and the lower alveolar bone.
  • the invention relates to (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives, or (2) one or more PTH or PTH derivatives and estrogen.
  • PTH parathyroid hormone
  • the present invention relates to an agent for promoting regeneration of the jaw bone alveolar bone, particularly the maxillary alveolar bone and the mandibular alveolar bone, comprising, and as active ingredients.
  • the present invention also provides, as an active ingredient, (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) one or more PTH or a PTH derivative and an estrogen.
  • the present invention relates to an agent for dental treatment after tooth extraction or tooth loss. Further, the present invention provides (1) one or more parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) one or more PTH or a PTH derivative and an estrogen. As a dental composition. Still further, the present invention provides (1) an effective amount of one or more of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or (2) an effective amount of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH parathyroid hormone
  • the dental treatment agent of the present invention include, for example, an agent for increasing bone density of the jawbone alveolar bone, an agent for preventing or treating weakening of the jawbone alveolar bone, an agent for promoting regeneration of the jawbone alveolar bone, and after tooth extraction or tooth extraction. It is used as a dental treatment agent such as a bone density increasing agent for the mandible at the time of loss.
  • the dental treatment agent, the agent for increasing the bone density of the jawbone alveolar bone, the agent for preventing or treating the weakening of the jawbone alveolar bone, and the agent for promoting regeneration of the jawbone alveolar bone are referred to as teeth, upper and lower jaw or lower jaw. It refers to an agent used to prevent or treat bone abnormalities.
  • the dental treatment agent of the present invention has an excellent periodontal tissue regeneration-promoting action. And related diseases, such as restoration of bone tissue after tooth extraction and cysts and removal of oral cancer, resorption of resorbed and atrophyed alveolar bone, promotion of implant material fixation, dentin lost due to oculi It is useful for regenerating and the like, and is used for treatment of various periodontal diseases.
  • the dental treatment agent of the present invention promotes bone mineral density in the lower jaw after tooth extraction to increase the bone density of the mandible. More remarkable effects can be expected in patients with tooth loss or edentulous patients, especially elderly patients.
  • Figure 1 is a graph showing the difference in bone mineral density in the jawbone molars (alveolar bone) with and without ⁇ VX, with and without human PTH (1-84), and with and without 173-estradiol.
  • FIG. 2 is a graph showing the difference in bone mineral density of the jawbone depending on whether or not OVX was performed, whether or not human PTH (1-84) was administered, and whether or not 17 ⁇ -estradiol was administered.
  • FIG. 3 is a graph showing the difference in bone density of the entire mandible depending on whether OVX was performed, whether tooth extraction was performed, and whether human PTH (1-84) was administered.
  • FIG. 4 is a graph showing the difference in bone mineral density of the mandibular molars depending on whether OVX was performed, whether extraction was performed, and whether human PTH (1-84) was administered.
  • Parathyroid hormone (PTH) in the present invention includes natural PTH, recombinant PTH produced by a genetic method, and chemically synthesized PTH, and a preferred example is the amino acid residue of 84 amino acids.
  • Human PTH consisting of a group (human PTH (1-84)), especially recombinant human PTH (1-84) produced by genetic engineering techniques.
  • the PTH derivative is a partial peptide of PTH or a product obtained by partially substituting the amino acid constituting PTH itself or its partial peptide with another amino acid, or one of the amino acids constituting PTH itself or its partial peptide.
  • PTH partial peptides include human PTH (1-34), human PTH (1-64), human PTH (35-84), and PTH (1-34).
  • PTH (1-34) refers to a partial peptide of PTH consisting of 34 amino acids from the N-terminal to the 34th amino acid of PTH.
  • preferred partial peptides of PTH include human PTH consisting of 34 amino acid residues (human PTH (1-34)). In particular, recombinant human PTH (1-34) produced by genetic engineering techniques. ).
  • amino acid substitution examples include substitution of a constituent amino acid at position 8 with leucine or norleucine, substitution of a constituent amino acid at position 18 with leucine or norleucine, and substitution of a constituent amino acid at position 34 with tyrosine. Replacement etc.
  • the present invention provides a dental treatment agent, an agent for increasing the bone density of a maxillary alveolar bone, particularly a maxillary alveolar bone, prevention of weakening of a maxillary alveolar bone, particularly a maxillary alveolar bone, and a lower alveolar bone.
  • a therapeutic agent a regeneration agent for the jaw bone alveolar bone, especially the maxillary alveolar bone
  • a dental treatment agent such as a bone density increasing agent for the lower jaw bone after tooth extraction or tooth loss
  • Preferred examples of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative used as a non-invasive preparation of PTH include human PTH (1-84), human PTH (1-34), and human PTH (1-38). ), Human PTH (1-37), human PTH (1-34) —NH 2 , and more preferably human PTH (1-84), Human PTH (1-34), most preferred is human PTH (1-34).
  • the present invention provides a dental treatment agent, an agent for increasing the bone density of a maxillary alveolar bone, particularly a maxillary alveolar bone, prevention of weakening of a maxillary alveolar bone, particularly a maxillary alveolar bone, and a lower alveolar bone.
  • a therapeutic agent a regeneration agent for the jaw bone alveolar bone, especially the maxillary alveolar bone, and a dental treatment agent such as a bone density increasing agent for the lower jaw bone after tooth extraction or tooth loss, and a dental composition.
  • the purity of parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives used as non-invasive PTH products does not have to be 100%; these parathyroid hormones (PTH) or PTH derivatives are substantially pure. I just need.
  • the term “substantially pure” means a substance that has been purified so as to show at least a single peak by HPLC, and is preferably further combined with a method such as SDS-PAGE, and cavitary electrophoresis. Means confirmed to be single.
  • PTHs can be obtained by the method described in JP-A-6-87897 or described in JP-T-4-505259 and J. Biol. Chem., 265, 15 854 (1990). Production and confirmation can also be performed using the methods described or their improvements.
  • estrogen used together with parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative includes natural estrogens (eg, estrone, estradiol, estriol) and synthetic substances having an estrus effect (eg, stilbeth). Troll) means both.
  • Preferred estrogens include 17 / 3-estradiol (Estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 / 3-diol) and estradiol benzoate (Estra-1,3,5 (10) — Triene-1,3S-Diol-3-monobenzoate), Estradiol dipropionate (Estra_1,3,5 (10) -Trien-3,173-diol dibutate), Estradiol valerate (Estra_1,3,5 (10) — Trien-1 3,17 / 3—diol-1 17 / 3—valerate), ethinylestradiol (17 ⁇ -ethynyl-1,3,5 (10) —Estratratrien 3.17-diol), mestranol (ethynylestradiol-3-methyl-1-ether), Estriol (Estra-1,3,5 (10) —trien-1,3,16,17-triol), estriol propionate (Estra_1,3,5 (10)
  • the dosage form of the drug of the present invention in addition to an injection (for example, a liquid preparation, a lyophilized preparation, etc.) produced by a usual method for preparing a peptide, for example, it is contained in microcapsules or contained in a gel-like sheet. For example, a dosage form that expects localization and delayed action is also possible.
  • pharmaceutically acceptable auxiliary ingredients can be added.
  • a formulation modified with polyethylene glycol for the purpose of increasing the blood half-life is also possible.
  • it is a non-invasive preparation.
  • auxiliary ingredients include bases, stabilizers, preservatives, preservatives, emulsifiers, suspending agents, solubilizers, solubilizers, lubricants, flavoring agents, coloring agents, fragrances, soothing agents, stimulants
  • examples include excipients, binders, thickeners, and buffering agents. Specific examples include calcium carbonate, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose derivatives, gelatin, Examples include cocoa butter, distilled water for injection, aqueous sodium chloride, Ringer's solution, glucose solution, and human serum albumin.
  • auxiliary component may be appropriately selected and used.
  • amount of the auxiliary component to be used may be appropriately selected according to the dosage form and the like within a pharmaceutically acceptable range.
  • the method for administering the agent of the present invention can be performed either locally or systemically.
  • local administration is superior.
  • continuous local administration is desirable.
  • continuous topical administration It is preferable to inject PTH or a mixture of PTH and estrogen topically using a sustained-release base, or to allow continuous absorption from the mucosal surface.
  • sustained-release bases include direct injection submucosally or subperiosteally, (1) collagen penetrate, (2) polylactic acid base, (3) hydroxyapatite cement (hydroxy apatite cement). ), (4) Alginic acid gel, etc. It can also be absorbed as a patch from the mucosal surface.
  • the advantage of the systemic administration method is that if the administration method is devised, PTH or a mixture of PTH and estrogen can be administered without invasion.
  • preferred systemic administration include systemic administration such as subcutaneous administration, intravenous administration, intranasal administration, and pulmonary administration.
  • the administration period is the period required for the required increase rate of the bone density of the maxillary alveolar bone, especially the maxillary and alveolar bones, and the weakening of the maxillary alveolar bone, especially the maxillary and lower alveolar bones
  • the period required for the required increase rate of bone mineral density is determined by the clinician according to the etiology.
  • the frequency of administration can be from once-monthly administration to continuous administration, preferably once to about 2 to 5 times / week or daily. In particular, continuous administration is preferred.
  • the dose of the PTH of the present invention varies depending on the indication disease, disease state, severity and the like, but is about l to 1000 g per kg of body weight for whole body administration, preferably 5 to 200 g per kg of body weight. ⁇ g.
  • the dose of estrogen varies depending on the indication, disease state, severity, etc., but is from 1 g to 50 zg, preferably from 2 zg to 20 g per kg body weight for systemic administration.
  • Example 1
  • 17 / 3-estradiol 10 ⁇ gZkg body weight and human PTH (1-84) were administered in groups of 5 at a dose of 10, 150 / gZkg body weight (d 0 se) as a hormone combination group.
  • the mandible, femur, and hip were removed, and bone density and bone mineral content were measured using DXA (AROKA).
  • the measurement site of the mandible was at two points: the alveolar bone including the molars and the branch.
  • PTH means human PTH (1-84)
  • E 2 means 17 / 3-estradiol.
  • + in the OVX column means that 0V X was applied, and one means that OVX was not applied.
  • OVX significantly reduced the bone density of the rat femur and lumbar spine.
  • Bone mineral density in the femur and lumbar vertebrae of OVX rats was increased in a dose-dependent manner by administration of human PTH (1-84), and at the dose of 150 g / kg body weight (d 0 se), almost the level of Sham surgery Has recovered.
  • the bone density of the mandibular alveolar bone was significantly reduced by OVX, and human PTH (1-84) was administered at 150 ⁇ gZkg body weight, and 17 / 3-estradiol and human PTH (1- 84) was significantly increased in the 10 g / kg body weight combination group compared to the OVX group, and recovered to the level of the Sham operation group.
  • FIGS. Figure 3 is a graph showing the difference in bone density of the entire mandible with and without OVX, with and without tooth extraction, and with and without human PTH (1-84) administration.
  • Fig. 4 is a graph showing the difference in bone density of the mandibular molars depending on whether OVX was performed, whether extraction was performed, and whether human PTH (1-84) was administered.
  • Sham shows that only the Sham procedure was performed at the age of 20 weeks after birth
  • Sham and Extract showed that the Sham procedure was performed at the age of 20 weeks after birth and that the Sham procedure was 22 weeks after birth.
  • EXtract indicated that ovariectomy was performed at the age of 20 weeks and extraction was performed at 22 weeks of age.
  • OVX, Extract, and PTH indicated that ovaries were extracted at the age of 20 weeks. This means that human PTH (1-84) was administered from 30 weeks of age to 10 weeks after extraction and extraction at 22 weeks of age. BMD means bone density. According to these figures, OVX significantly reduced the amount of mandibular bone mineral in both the entire mandible and the mandibular posterior region when tooth extraction was performed, and PTH administration showed a significant bone mineral increase effect. Was seen. These results indicate that PTH is more clinically effective in patients with missing teeth, for example, those who have lost their opposing teeth or edentulous patients, especially elderly patients. it is conceivable that. Industrial applicability
  • parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative are used to determine the bone density of the jawbone alveolar bone, especially the maxillary and alveolar bone. It is effective as an orthodontic agent because it has an action of increasing, an action of preventing weakening of the alveolar bone of the jaw bone, particularly an upper and lower alveolar bone, and an action of promoting bone regeneration.
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH or a PTH derivative and estrogen are used to determine the bone density of the jawbone alveolar bone, especially the maxillary and alveolar bone.
  • It is effective as an orthodontic agent because it has an action of increasing, an action of preventing weakening of the alveolar bone of the jaw bone, particularly an upper and lower alveolar bone, and an action of promoting bone regeneration.
  • it since it has the effect of increasing the bone density of the entire mandible and mandibular molars after tooth extraction, clinically, patients with missing teeth, for example, patients who have lost their opposing teeth or edentulous

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Description

明 細 書
PTHを含有する歯科治療剤 技術分野
本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体、 または (2) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体およびエストロゲン、 を 有効成分として含有する歯科治療剤、 例えば、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密度増加剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部 の脆弱化の予防または治療剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部 の再生促進剤、 並びに抜歯後または歯の欠損時の歯科治療剤に関する。 背景技術
副甲状腺ホルモン （PTH) は骨代謝における重要なホルモンの一つとして知 られている。 従来、 PTHの骨に対する作用は数多く報告されている。
副甲状腺ホルモン （PTH) が骨のリモデリ ングにおける必須の全身性因子の —つであることは周知である。 インビボ （ i n v i v o) における PTHの間 欠的注射は卵巣摘出 （OVX) ラッ ト （Ho c kら， 1988 ; L i uら， 19 91 ; I b b o t s o n, 1992) または健常ラッ ト （Ho c kおよび G e r a, 1992 ; Do b n i g, 1995 ) における骨質量の増大をもたらす。 し たがって、 骨形成刺激はインビボにおける PTHの拍動性分泌の生理学的役割の 一つと見なされている。 これとは反対に、 PTHの継続的注入を受けた上皮小体 摘出ラッ ト （K i t a z awaら， 1991) または健常犬 （Ma i 1 u c h e ら， 1982) の骨形態計測は、 骨形成と骨吸収の同時的増大を示したが、 骨質 量の正味の増大を示さなかった。 種々のィンビボ研究から得られたデータによれ ば、 破骨細胞形成 （T a k a h a s h i ら， 1988 ; Ku r i h a r aら， 1 991) および骨芽細胞の増殖 （S om j e nら， 1990) の双方が PTHに よって刺激されることが示されている。 また、 歯周組織は PTH投与により全身 的影響を受けるために、 歯根膜のアル力リホスファターゼ反応および破骨細胞の 分布が非投与群の所見とは異なった様相を呈することが報告されている （出口敏 雄、 日本矯正歯科学会雑誌、 Vo l . 28， No. 1, 1969、 第 1頁〜第 7 頁） 。
しかし、 歯科臨床の場における PTHの実際的な適用に関してはこれまで全く 明らかにされていなかった。
他方、 骨粗鬆症は罹患年齢が有床義歯装着ゃィンプラン卜対象年齢層と重なる ことから、 歯科領域において注目されている疾患の一つである。 骨粗鬆症の診断 には Du a l En e r gy X— r a y Ab s o r p t i ome t r y (D XA) を用いた骨密度の測定が行われ、 卵巣摘出 （0VX) ラッ 卜の大腿骨など における骨密度の低下が報告されている （S h e n V, B i r c hma n R， X u R, e t a 1. , J. C l i n. I nv e s t. 96 : 2331— 23 38, 1995, M i t 1 a k B H, B u r d e t t e-M i 1 l e r P, S c h o e n f e l d D, e t a 1. , J . B o n e a n d i n e r a 1 Re s e a r c h 11 : 430— 439， 1996) 。 しかし、 顎骨に おいては骨密度に及ぼす OVXの影響が十分に解明されていない。 また、 骨粗鬆 症の予防、 治療薬としてのエストロゲンや最近注目されてきた生理活性物質で骨 形成促進作用を有する副甲状腺ホルモン （PTH) の投与が顎骨に及ぼす影響に ついては明らかではない。
本発明は、 歯科臨床において実際に利用可能で有効な歯科治療剤を提供するこ とを目的とする。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) また は PTH誘導体の 1種または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導 体の 1種または 2種以上およびエス トロゲン、 を投与することによって顎骨歯槽 骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密度が上昇すること、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の脆弱化を予防および治療することが可能なこ と、 インプラント埋入後の骨再生の促進剤として利用可能であること、 および抜 歯後の下顎骨の骨密度が上昇することを発見し、 さらには、 これらの事実により 歯科治療剤として利用することが可能であることを見いだし、 これらの知見に基 づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体 の 1種または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以上およびエストロゲン、 を有効成分として含有する歯科治療剤に関する。 また、 本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種 または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以 上およびエス トロゲン、 を有効成分として含有する顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽 骨部、 下顎歯槽骨部の骨密度増加剤に関する。 さらに、 本発明は、 （1) 副甲状 腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以上およびエストロゲン、 を有効成 分として含有する顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の脆弱化の予 防または治療剤に関する。 さらに加えて、 本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン (PTH) また.は PTH誘導体の 1種または 2種以上、 または、 （2) PTHま たは P T H誘導体の 1種または 2種以上およびエストロゲン、 を有効成分として 含有する顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の再生促進剤に関する。 また、 本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種 または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以 上およびエストロゲン、 を有効成分として含有する抜歯後または歯の欠損時の歯 科治療剤に関する。 さらに、 本発明は、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) また は PTH誘導体の 1種または 2種以上、 または、 （2) PTHまたは PTH誘導 体の 1種または 2種以上およびエストロゲン、 を有効成分として含有する歯科用 組成物に関する。 またさらに、 本発明は、 （1) 有効量の副甲状腺ホルモン （P TH) または PTH誘導体の 1種または 2種以上、 または、 （2) 有効量の副甲 状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種または 2種以上および有効量 のエストロゲン、 を持続的に投与することを特徴とする PTH非侵襲性製剤に関 する。 本発明の歯科治療剤は具体的には、 例えば、 顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤、 顎 骨歯槽骨部脆弱化の予防または治療剤、 顎骨歯槽骨部再生促進剤、 抜歯後または 歯の欠損時の下顎骨等の骨密度増加剤等の歯科治療剤として使用される。 また、 本発明において歯科治療剤、 顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤、 顎骨歯槽骨部脆弱化 の予防または治療剤、 顎骨歯槽骨部再生促進剤とは、 歯、 上顎およびノまたは下 顎における骨の異常を予防または治療するために用いる薬剤を意味する。 本発明 の歯科治療剤は、 優れた歯周組織再生促進作用を有しており、 歯周炎の進行によ り喪失した歯周組織 （セメ ント質、 歯根膜、 歯槽骨） の再生のみならず、 関連す る諸疾患、 例えば、 抜歯後および囊胞 ·口腔癌摘出後の骨組織の修復、 吸収 ·萎 縮した歯槽骨の再構築、 インプラント材の定着促進、 う触により欠損した象牙質 の再生等に有用であり、 各種歯周疾患治療に用いられる。 また、 本発明の歯科治 療剤は、 抜歯後の下顎における骨の骨塩増加を促進して下顎骨の骨密度を増加さ せるため、 臨床的には、 歯が欠損した患者、 例えば、 対合歯を失った患者あるい は無歯顎の患者、 特に高齢者の患者において、 より顕著な効果を期待することが できる。 図面の簡単な説明
図 1は、 〇VXの実施の有無、 ヒ ト PTH (1— 84) 投与の有無、 および 1 7 3—エストラジオール投与の有無による顎骨臼歯部分 （歯槽骨） の骨密度相違 を示すグラフである。
図 2は、 OVXの実施の有無、 ヒ 卜 PTH (1-84) 投与の有無、 および 1 7 ^—エストラジオ一ル投与の有無による顎骨枝部の骨密度相違を示すグラフで ある。
図 3は、 OVXの実施の有無、 抜歯の実施の有無およびヒト PTH (1-84) 投与の有無による下顎骨全体の骨密度相違を示すグラフである。
図 4は、 OVXの実施の有無、 抜歯の実施の有無およびヒ ト PTH (1-84) 投与の有無による下顎骨臼歯部の骨密度相違を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態
本発明における副甲状腺ホルモン （PTH) とは、 天然型の PTH、 遺伝子ェ 学的手法で製造された組換え PTH、 化学的に合成された PTHを包含し、 好ま しい例としては、 84アミノ酸残基より成るヒ ト PTH (ヒ ト PTH (1 -84) ) 、 特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒ ト PTH (1— 84) が挙げら れる。 また PTH誘導体とは、 前記の PTHの部分ペプチドや、 PTHそのもの あるいはその部分べプチドの構成ァミノ酸を一部他のァミノ酸に置換したもの、 PTHそのものあるいはその部分べプチドの構成ァミノ酸の一部を欠失したもの、 および PTHそのものあるいはその部分べプチドに 1種以上のァミノ酸を付加し たペプチドなどで同様の活性を有するすべてのペプチドを意味する。 PTHの部 分べプチドとしては、 たとえばヒ ト PTH (1 -34) 、 ヒ ト PTH (1-64) 、 ヒ ト PTH (35 - 84) 、 ゥシ PTH (1— 34) などがあげられる。 PT H (1-34) とは PTHの N末端から 34番めのアミノ酸までの 34個のアミ ノ酸からなる PTHの部分べプチドを示す。 好ましい PTHの部分べプチドの例 としては、 34アミノ酸残基より成るヒ ト PTH (ヒ ト PTH (1— 34) ) 、. 特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒ ト PTH (1-34) が挙げられる。 また、 アミノ酸置換の好ましい例としては、 8位における構成アミノ酸のロイ シンやノルロイシンへの置換、 18位における構成ァミノ酸のロイシンやノル口 ィシンへの置換、 34位における構成ァミノ酸のチロシンへの置換などがあげら れる o
本発明で歯科治療剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密 度増加剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の脆弱化の予防また は治療剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の再生促進剤、 抜歯 後または歯の欠損時の下顎骨等の骨密度増加剤等の歯科治療剤、 歯科用組成物あ るいは PTH非侵襲性製剤として用いられる副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の好ましい例としては、 ヒ ト PTH (1 -84) 、 ヒト PTH (1 -34) 、 ヒ ト PTH (1— 38) 、 ヒ ト PTH (1— 37) 、 ヒト PTH (1 -34) —NH2などがあげられ、 さらに好ましくはヒ ト PTH (1— 84) 、 ヒト PTH (1-34) であり、 最も好ましいものとしてヒ ト PTH (1 -34) があげられる。
本発明で歯科治療剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密 度増加剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の脆弱化の予防また は治療剤、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の再生促進剤、 抜歯 後または歯の欠損時の下顎骨等の骨密度増加剤等の歯科治療剤、 歯科用組成物あ るいは PTH非侵襲性製剤として用いられる副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の純度は必ずしも 100%である必要はなく、 これらの副甲状腺ホ ルモン （PTH) または PTH誘導体は実質的に純粋であればよい。 本発明にお いて、 実質的に純粋とは、 少なくとも HPLCにて単一ピークを示すように精製 されたものであり、 好ましくは、 更に、 SDS— PAGE、 キヤビラリー電気泳 動等の手法を組み合わせて単一であることが確認されたものを意味する。 かかる PTH類は特開平 6— 87897号公報に記載された方法を用いて、 あるいは、 特表平 4— 505259号公報および J . B i o l . C h e m. ， 265, 15 854 (1990) に記載された方法またはそれらの改良法を用いても製造、 確 認することができる。
本発明で、 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体とともに用いられ るエストロゲンとは、 天然のエストロゲン （例えば、 エストロン、 エストラジォ ール、 エストリオ一ル） および発情作用を有する合成物質 （例えば、 スチルべス トロール） の双方を意味する。 好ましいエストロゲンとしては、 17 /3—ェスト ラジオール （エス トラ一 1, 3, 5 (10) —トリェンー 3, 17 /3—ジオール） 、 安息香酸エストラジオール （エス トラ一 1, 3， 5 (10) — トリェン一 3， 17 S—ジォ一ルー 3—モノベンゾェ一ト） 、 ジプロピオン酸エストラジオール (エストラ _1， 3， 5 (10) —トリェンー 3, 17 3—ジオールジブ口ピオ ネート） 、 吉草酸エス トラジオール （エストラ _ 1， 3， 5 (10) — トリェン 一 3, 17 /3—ジオール一 17 /3—バレレー ト） 、 ェチニルエス トラジオール (17 α—ェチニルー 1, 3， 5 (10) —エス トラ トリェン一 3. 17—ジォ ール） 、 メストラノール （ェチニルェス トラジオ一ル一 3—メチル一エーテル） 、 エストリオール （エストラ一 1, 3, 5 (10) — トリェン一 3， 16 ， 17 一トリオール） 、 プロピオン酸エストリオール （エストラ _ 1， 3， 5 (10) —トリェン— 3, 16 α, 17 3—トリオ一ルトリプロピオネート） 、 安息香酸 酢酸エス卜リオ一ル （エストラ一 1， 3. 5 (10) —トリェン一 3, 16 α, 17 3—'トリオール一 3—ベンゾェ一トー 16, 17—ジアセテート） などを挙 げることができる。 エストロゲンを ΡΤΗまたは ΡΤΗ誘導体とともに用いる場 合は、 純粋な化合物の形で 1種または 2種以上、 あるいは、 混合物の形で用いる ことができる。
本発明の薬剤の剤形としてはペプチドの通常の製剤方法により製造される注射 剤 （たとえば液剤、 凍乾製剤など） の他に、 例えばマイクロカプセルへの封入あ るいはゲル状のシートに含ませるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能 である。 製剤化の際には、 製薬学的に許容しうる補助成分を添加することができ る。 また、 血中半減期の増大をねらってポリエチレングリコールで修飾した製剤 も可能である。 好ましくは、 非侵襲性の製剤である。
この補助成分としては、 基剤、 安定剤、 防腐剤、 保存剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 溶解剤、 溶解補助剤、 滑沢剤、 矯味剤、 着色剤、 芳香剤、 無痛化剤、 賦形剤、 結 合剤、 粘稠剤、 緩衝剤などがあげられ、 具体的には、 たとえば、 炭酸カルシウム、 乳糖、 蔗糖、 ソルビッ ト、 マンニトール、 デンプン、 アミ ロぺクチン、 セルロー ス誘導体、 ゼラチン、 カカオ脂、 注射用蒸留水、 塩化ナトリウム水溶液、 リンゲ ル液、 グルコース溶液、 ヒ ト血清アルブミンなどがあげられる。
これらの補助成分を利用して、 本発明の薬剤を調整するに際しては、 たとえば、 医薬品添加物一覧表 （財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会及び大阪医薬 品工業協会医事法規研究委員会発行） にあるごとく、 当該補助成分を適宜選択し、 使用すればよい。 また、 補助成分の使用量は、 製剤学的に許容されうる範囲内に おいて、 剤形などに応じ、 適宜選択すればよい。
本発明の薬剤の投与方法は、 局所投与でも全身投与でも行い得る。 特に、 特定 の歯 （例えば、 前歯） のみを対象とする場合には局所投与法が優れている。 局所 投与としては、 局所への持続的投与が望ましい。 局所への持続的投与法としては、 徐放性基剤を用いて PTH、 または PTHとエストロゲンとの混合物を局所へ注 入するか、 あるいは粘膜表面から持続的に吸収させる方法が好ましい。 徐放性基 剤の具体例としては、 粘膜下あるいは骨膜下への直接注入として、 （1) コラー ゲンペレッ ト、 （2) ポリ乳酸基剤、 （3) ヒ ドロキシアパタイ トセメ ント （h y d r o xy a p a t i t e c eme n t) 、 （4) アルギン酸ゲル、 等が挙 げられる。 また、 粘膜表面からは貼付剤として吸収させることもできる。 一方、 全身投与法の有利な点としては、 投与方法を工夫すれば侵襲なしに PTH、 また は PTHとエストロゲンとの混合物を投与できることが挙げられる。 好ましい全 身投与法の例として、 皮下投与、 静脈内投与、 鼻腔内投与、 経肺投与などによる 全身投与などが挙げられる。
投与期間は、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密度の必要 とする増加割合に要する期間、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部 の脆弱化の予防または治療に必要な期間、 顎骨歯槽骨部、 特に上顎歯槽骨部、 下 顎歯槽骨部の再生に必要とする期間、 抜歯後または歯の欠損時の下顎骨全体また は下顎骨臼歯部の骨密度の必要とする増加割合に要する期間を原則とし、 病因に 応じて臨床医の判断により決定される。 投与頻度は、 月 1回投与から連曰投与が 可能であり、 好ましくは 1回 2週から 5回/週程度もしくは連日投与である。 特に、 持続的投与が好ましい。
本発明の PTHの投与量は、 適応疾患、 病態、 重症度などにより異なるが、 全 身投与では体重 1 k gあたり l ^ gから 1000 g程度であり、 好ましくは体 重 1 k gあたり 5 gから 200〃 gである。 また、 エス トロゲンの投与量は、 適応疾患、 病態、 重症度などにより異なるが、 全身投与では体重 1 k gあたり 1 gから 50 z g、 好ましくは 2 z gから 20〃 g程度である。 実施例
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施 例によつて制限されるものではない。 実施例 1
[方法]
雌 SDラッ ト 40匹を用い、 生後 20週齢において 35匹には OVX (卵巣摘 出） を、 残りの 5匹には S h am手術を施した。 0 V X群では骨吸収が充分進行 した状態となる 30週齢から 10週間、 ホルモンを週 4回皮下投与した。 ヒ ト P TH (1-84) の投与群には、 10、 40、 150 ^ gZk g体重の用量 （d 0 s e) で各 5匹づつに投与した。 エストロゲンとして用いた 17 /3—エストラ ジオールの投与群には、 10〃 g/k g体重の用量 （d o s e) で 5匹に投与し た。 さらに、 ホルモン併用群として 17 /3—エストラジオール 10〃 gZk g体 重とヒ ト PTH ( 1— 84) を 10、 150 / gZk g体重の用量 （d 0 s e) で 5匹づつに投与した。 ホルモン投与後の生後 40週に下顎骨、 大腿骨および腰 骨を摘出し、 DXA (ァロカ） を用いて骨密度と骨塩量を測定した。 下顎骨の測 定部位は臼歯部を含む歯槽骨部と枝部の 2力所とした。
[結果]
結果を図 1および図 2に示す。 なお、 図中、 PTHはヒ ト PTH (1-84) を、 E 2は 17 /3—エストラジオールを意味する。 また、 OVXの欄の +は 0V Xを施したことを、 一は OVXを施さなかったことを意味する。
これらの図によれば、 OVXによりラッ 卜の大腿骨および腰椎の骨密度は有意 に低下した。 OVXラッ トの大腿骨および腰椎の骨密度はヒ ト PTH (1 -84) の投与により用量依存的に上昇し、 150 g/k g体重の用量 （d 0 s e) で ほぼ S h am手術のレベルに回復した。 下顎歯槽骨部の骨密度は OVXにより有 意に低下し、 ヒ ト PTH (1 -84) を 150 ^ gZk g体重投与した群および 17 /3—エス卜ラジオ一ルとヒ ト PTH (1-84) を 10 g/k g体重併用 群は OVX群に比較して有意に上昇し、 S h am手術群のレベルに回復した。 ま た、 17 3—エストラジオールとヒ ト PTH (1— 84) を 150〃 gZk g体 重併用した群において、 骨密度の上昇が最も顕著にみられた。 一方、 枝部の骨密 度は OVXにより有意に低下し、 17 3—エストラジオールおよびヒ 卜 PTH (1-84) 投与によっても回復せず、 OVXの効果およびこれら 2つのホルモ ン投与の影響は歯槽骨部と枝部で明らかな差異を示した。
老齢雌ラッ トに 0 V Xを施すと下顎歯槽骨部と枝部でも大腿骨や腰椎でみられ たような骨密度の低下が認められた。 OVXラッ 卜に骨粗鬆症治療薬として注目 されている骨形成促進作用を持つヒ ト PTH (1 -84) を投与すると、 下顎骨 においても明確な骨密度の改善が認められ、 17 S—エストラジオールはその効 果を増強した。 ヒ ト PTH (1 -84) および 17 3—エストラジオールの併用 投与は下顎骨の脆弱化の防止およびィンブラント埋入後の骨再生の亢進に優れた 効果を発揮した。 実施例 2
[方法]
雌 SDラッ ト 23匹 （体重： 230〜250 g) を用い、 生後 20週齢におい て 15匹には 0 VX (卵巣摘出） を、 残りの 8匹には S h am手術を施した。 次 いで、 生後 22週齢において〇VXラッ トのうちの 10匹および S h am手術ラッ トのうちの 4匹に対して上顎臼歯の抜歯を行った。 上顎臼歯の抜歯を行った OV Xラッ トのうち 5匹に対して、 骨吸収が充分進行した状態となる 30週齢から 1 0週間、 ヒト PTH (1-84) を 150 gZk g体重の用量で週 4回皮下投 与した。 ヒ ト PTH (1-84) 投与後の生後 40週に下顎骨全体を摘出し、 D XA (ァロカ） を用いて下顎骨全体および下顎骨臼歯部の骨密度と骨塩量を測定 した。
[結果]
結果を図 3および図 4に示す。 図 3は OVXの実施の有無、 抜歯の実施の有無 およびヒ ト PTH (1— 84) 投与の有無による下顎骨全体の骨密度相違を示す グラフである。 また、 図 4は OVXの実施の有無、 抜歯の実施の有無およびヒ ト PTH (1-84) 投与の有無による下顎骨臼歯部の骨密度相違を示すグラフで ある。 なお、 これらの図において、 S h amは生後 20週齢において S h am手 術のみを施したことを、 S h am, E x t r a c tは生後 20週齢において S h am手術を施し生後 22週齢において抜歯を行ったことを、 OVXは生後 20週 齢において卵巣摘出のみを行ったことを、 OVX， E X t r a c tは生後 20週 齢において卵巣摘出を行い生後 22週齢において抜歯を行ったことを、 OVX, Ex t r a c t, PTHは生後 20週齢において卵巣摘出を行い生後 22週齢に おいて抜歯を行った後に生後 30週齢から 10週間、 ヒ ト PTH (1— 84) を 投与したことを、 それぞれ意味する。 また、 BMDは骨密度を意味する。 これら の図によれば、 抜歯を行うと、 下顎骨全体および下顎骨臼歯部のいずれにおいて も、 OVXにより著明な下顎骨塩量の低下がみられ、 PTH投与によって顕著な 骨塩増加効果がみられた。 この結果から、 臨床的には、 歯が欠損した患者、 例え ば、 対合歯を失った患者あるいは無歯顎の患者、 特に高齢者の患者において、 P THの効果がより顕著に発揮されると考えられる。 産業上の利用の可能性
上述のように、 （1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体、 また は （2) PTHまたは PTH誘導体およびエストロゲン、 は顎骨歯槽骨部、 特に 上顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の骨密度を増大させる作用、 顎骨歯槽骨部、 特に上 顎歯槽骨部、 下顎歯槽骨部の脆弱化を防止する作用、 および骨再生を促進する作 用などを有し、 矯正治療剤として有用である。 また、 抜歯後の下顎骨全体および 下顎骨臼歯部の骨密度を増加させる作用を有することから、 臨床的には、 歯が欠 損した患者、 例えば、 対合歯を失った患者あるいは無歯顎の患者、 特に高齢者の 患者において、 より顕著な効果を期待することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種または 2 種以上、 または
(2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以上およびエス トロゲン、 を有効成分として含有する歯科治療剤。
2. 顎骨歯槽骨部の骨密度増加剤として使用する請求項 1記載の歯科治療剤。
3. 顎骨歯槽骨部脆弱化の予防または治療剤として使用する請求項 1記載の 歯科治療剤。
4. 顎骨歯槽骨部の骨再生促進剤として使用する請求項 1記載の歯科治療剤。
5. 抜歯後または歯の欠損時の歯科治療剤として使用する請求項 1記載の歯 科治療剤。
6. 副甲状腺ホルモン （PTH) がヒ ト PTH (1— 84) であることを特 徴とする請求項 1ないし 5のいずれか 1項記載の歯科治療剤。
7. 実質的に純粋なヒ ト PTH (1 -84) を含有する請求項 6記載の歯科 治療剤。
8. ヒト PTH (1— 84) が組換えヒ ト PTH (1— 84) である請求項 6または 7記載の歯科治療剤。
9. PTH誘導体がヒ ト PTH (1-34) であることを特徴とする請求項 1ないし 5のいずれか 1項記載の歯科治療剤。
10. 実質的に純粋なヒ ト PTH (1— 34) を含有する請求項 9記載の歯科 治療剤。
11. ヒ ト PTH (1— 34) が組換えヒ 卜 PTH (1— 34) である請求項 9または 10記載の歯科治療剤。
12. (1) 副甲状腺ホルモン （PTH) 、 または
(2) PTHおよびエス トロゲン、
を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1ないし 5の t、ずれか 1項記 載の歯科治療剤。
13. 副甲状腺ホルモン （PTH) がヒ ト PTH (1— 84) であることを特 徴とする請求項 12記載の歯科治療剤。
14. 実質的に純粋なヒ ト PTH (1-84) を含有する請求項 13記載の歯 科治療剤。
15. ヒ ト PTH (1— 84) が組換えヒ ト PTH (1— 84) である請求項 13または 14記載の歯科治療剤。
16. (1) 副甲状腺ホルモン （PTH) 誘導体、 または
(2) PTH誘導体およびエストロゲン、
を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1ないし 5のいずれか 1項記 載の歯科治療剤。
17. 副甲状腺ホルモン （PTH) 誘導体がヒ ト PTH (1-34) であるこ とを特徴とする請求項 16記載の歯科治療剤。
18. 実質的に純粋なヒ ト PTH (1-34) を含有する請求項 17記載の歯 科治療剤。
19. ヒト PTH (1— 34) が組換えヒ ト PTH (1— 34) である請求項 17または 18記載の歯科治療剤。
20. (1) 副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種または 2 種以上、 または
(2) PTHまたは PTH誘導体の 1種または 2種以上およびエス卜ロゲン、 を有効成分として含有する歯科用組成物。
21. 副甲状腺ホルモン （PTH) がヒト PTH (1-84) であることを 特徴とする請求項 20記載の歯科用組成物。
22. 副甲状腺ホルモン （PTH) 誘導体がヒト PTH (1— 34) であるこ とを特徴とする請求項 20記載の歯科用組成物。
23. (1) 有効量の副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種 または 2種以上、 または
(2) 有効量の副甲状腺ホルモン （PTH) または PTH誘導体の 1種または 2 種以上および有効量のエストロゲン、 を持続的に投与することを特徴とする P TH非侵 »性製剤。
24. PTH非侵襲性製剤が請求項 20記載の歯科用組成物である請求項 23 記載の PTH非侵襲性製剤。
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