WO1999002521A1 - Procedes d'elaboration de derives pyridiniques - Google Patents

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WO1999002521A1
WO1999002521A1 PCT/JP1998/003113 JP9803113W WO9902521A1 WO 1999002521 A1 WO1999002521 A1 WO 1999002521A1 JP 9803113 W JP9803113 W JP 9803113W WO 9902521 A1 WO9902521 A1 WO 9902521A1
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sodium
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perborate
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anhydride
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PCT/JP1998/003113
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Katsuya Tagami
Nobuo Niikawa
Akio Kayano
Hirofumi Kuroda
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts

Definitions

  • the present invention relates to JP-A-6270 (Example 32), JP-A-61-50978 (Example 2), JP-A-54-141783 (Example 21) or JP-A-61-22079.
  • the present invention relates to a high-yield, high-purity, and safe production method of sulfoxide useful as a pharmaceutical or an intermediate for producing a pharmaceutical such as a gastric acid secretion inhibitor and an anti-ulcer agent, which are described in Japanese Patent Application Publication No. Conventional technology
  • JP-A-1-6270 EP-268956, US-5045552
  • JP-A-61-50978 EP-174726, US-4628098
  • JP-A-54-141783 EP Thioether, hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, and the like, as described in JP-5129, US-4255431) and JP-A-61-22079 (EP-166287, US-4758579). It has been produced by oxidation with oxidizing agents such as sodium dichlorite and sodium bromite. (See the following reaction formula, wherein Ri to R 4 have the same meaning as described above.)
  • Example 32 of JP-A-6270 thioether is oxidized using 0.96 equivalents (purity conversion) of m-chloroperbenzoic acid, but the yield of sulfoxide is 80%. However, the yield was not sufficient for an industrial production method.
  • m-chloroperbenzoic acid was expensive and extremely disadvantageous in production cost.
  • m-chloroperbenzoic acid has been designated as a dangerous substance and must be used and stored. Great care was required, and there were also problems that were difficult to handle in large quantities.
  • the present inventors have intensively studied to improve the above problems. As a result, they have found that the desired sulfoxide (II) can be produced in a high yield, without producing a sulfone, safely and without using a halogenated hydrocarbon solvent, by the following method. It was completed.
  • the present invention provides a thioether (I) represented by the following formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a methoxy group or a difluoromethoxy group
  • R 2 is a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a 3-methoxypropoxy group, a methoxy group or a 2,2,2-trifluoro group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, respectively).
  • thioether (I) is 2-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine-2-yl described in JP-A-1-6270 (Example 31).
  • Sulfoxide (II) is more specifically described in 2-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine-2-yl] methylsulfur described in JP-A-6270 (Example 32).
  • examples of the sulfoxide (II) include the following compounds.
  • the present invention includes the above embodiments (a) and (b).
  • the type of perborate as the oxidizing agent used in (a) is not limited, but usually a sodium salt is preferred.
  • the hydrate may be formed, and the amount of hydration is not limited, but tetrahydrate or monohydrate is usually preferable.
  • sodium 4 hydrate thereof perborate NaB0 3 -4H 2 0, CAS Registry Number: 10486- 00 - 7
  • perborate Natoriumu monohydrate (land 3 0, CAS Registry Number: 10332-33 -9) is generally marketed as reagents and industrial raw materials.
  • perborate used is not limited, it is usually 0.8 to 1.7 equivalents, more preferably 0.85 to 1.6 equivalents, and still more preferably 0.9 equivalents to thioether (I). Use ⁇ 1.5 equivalents.
  • N-halosuccinimide used as the oxidizing agent used in (b) is not limited, but is usually N-chloro succinimide [NCS, CAS registration No .: 128-09-6] or N- Bromosuccinimide [NBS, CAS Registry No .: 128-08-5] is preferred.
  • N-halosuccinic acid imide is generally commercially available as reagents, industrial raw materials, and the like.
  • the amount of the N-octane succinimide used is not limited, either, but is usually 0.8 to 1.7 equivalents, more preferably 0.85 to 1.6 equivalents, and still more preferably 0.8 to 1.7 equivalents to thioether (I). 0.9-1.5 equivalents are used.
  • 1,3-dihachito-5,5-dimethylhydantoin in (b) is not limited, but usually, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin [CAS registration No .: 118-52-5] or 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin [CAS registration number: 77-48-5] is preferred.
  • 1,3-Dihaguchi-5,5-dimethylhydantoin is also generally marketed as a reagent or industrial material.
  • 1,3-diha-5,5-dimethylhydantoin is not limited, it is usually 0.3 to 1.0 equivalent, more preferably 0.35 to 0.3 equivalent to thioether (I). 9 equivalents are used, more preferably 0.4 to 0.8 equivalents.
  • dichloroisocyanurate is not limited, but usually, sodium dichloroisocyanurate [Sodium Dichloroisocyanurate, CAS Registry No .: 2893-78-9] or potassium dichloroisocyanurate [Potassium Dichloroisocy anurate, CAS registration No .: 2244-21-5] is preferred. Note that dichloroisocyanurate is also generally commercially available as a reagent “industrial material”.
  • the amount of dichloroisocyanurate used is also not limited, but is usually from 0.3 to 1.0 equivalent, more preferably from 0.35 to 0.9 equivalent, still more preferably from 0.3 to 1.0 equivalent to thioether (I). Use 4-0.8 equivalents.
  • reaction is carried out in the presence of an acid anhydride or a metal catalyst, and it is sufficient that either of them is present.
  • the acid anhydride in (a) is not limited as long as it is formed by dehydration of the same or different carboxylic acids, or as long as the bifunctional carboxylic acid is intramolecularly dehydrated.
  • acetic anhydride, propionic anhydride, anhydrous succinic anhydride, succinic anhydride, maleic anhydride, benzoic anhydride or phthalic anhydride can be mentioned, and usually acetic anhydride and propionic anhydride are better. Give the result.
  • the amount of the acid anhydride to be used is not limited, it is usually 0.8 to 1.7 equivalents, more preferably 0.85 to 1.6 equivalents, and still more preferably 0.9 to 1.7 equivalents to thioether (I). Use 5 equivalents.
  • the metal catalysts in (a) are, specifically, vanadium pentoxide (V 2 (h), vanadyl acetylacetonate oxide (Vanadyl acetylacetonate, (CHs COCHCOCH 3) 2VO), molybdenum acetyl oxide Acetonate [Molybdenum Oxide Acetylaceto nate, (CHa COCHCOCHa) 2M0O 2], heptane molybdate ammonium tetrahydrate [Ammonium he tamolybdate tetrahydrate, (NH4) 6 ⁇ 7 ⁇ 24 ⁇ ⁇ 2 ⁇ ] ammonium molybdate molybdate, (NH 4 ) 2M0O4], sodium vanadate (NaVOs),
  • the amount of the metal catalyst used is not limited, but the use of 0.05 to 0.15 equivalents to the perborate gives preferable results.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base in (b) is not particularly limited as long as it is inert to thioether (1), sulfoxide (II) or an oxidizing agent, but usually an inorganic base is preferable, and more specifically, ,
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium formate, potassium formate, acetic acid Examples include sodium and potassium acetate, and a mixture of two or more kinds may be used.
  • the amount of the base used is not limited, it is usually 0.8 to 4.0 equivalents, more preferably 0.85 to 3.5 equivalents, and still more preferably 0.9 to N-halosuccinimide. Use ⁇ 3.0 equivalents.
  • 3-dihau-5,5-dimethylhydantoin or dichloroisocyanurate usually 0.4 to 2.0 equivalents, more preferably 0.4 to 1.75 equivalents, More preferably, 0.4 to 1.5 equivalents are used.
  • thioether (1) thioether (1), sulfoxide (11), and (a) a solvent that is inactive with respect to perborate, (b) a solvent that is inert with respect to oxidizing agents or bases, and It is not limited as long as it is present, and may be used alone or as a mixture. However, usually in (a), methanol, ethanol, propanol, methanol / toluene, ethanol Z toluene, propanol / toluene, water Z methanol, water ethanol, water Z propanol, toluene / dimethylformamide mixed solvent or acetic acid are used. Gives favorable results.
  • (B) shows N, N-dimethylformamide, acetonitrile, toluene, tetra
  • the solvent may be a mixture.
  • a solvent in W more than one kind of solvent selected from N, N-dimethylformamide, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran or lower fatty acid ester in combination in the presence of water is more preferable.
  • the amount of water used is not limited, but usually 0.1 to 50 ml, more preferably 0.25 to 20 ml, and even more preferably 0.5 to 10 ml, based on thioether (I) lg. Use.
  • the lower fatty acid ester according to (b) is not limited as long as it is formed by dehydrating lower fatty acids having 6 or less carbon atoms and lower alcohols having 6 or less carbon atoms, and more specifically, For example, methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, amyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, i-propyl acetate, n-butyl acetate, i-butyl acetate, t-butyl acetate, n-acetic acid -Amyl, i-amyl acetate, sec-amyl acetate, t-amyl acetate, II-butyl propionate, ethyl ethyl butyrate, i-propyl butyrate, methyl isobutyrate, ethyl ethyl isobutyrate, methyl va
  • the mixing ratio is not limited, and the mixing can be carried out at an arbitrary ratio.
  • the amount of the solvent used is not limited, it is usually 1 to 100 ml, preferably 5 to 50 ml, more preferably 10 to 30 ml, based on lg of the thioether (I).
  • the reaction temperature is not limited, it is generally ⁇ 50 to room temperature, more preferably (a) at ⁇ 40 to 10 ° C., and (b) ⁇ 30 ° to 2 (°), more preferably (a) -30 at ⁇ 0, and (b) at -20 at 11 (performed at TC.
  • the order in which the reagents (raw materials) are added in the present reaction is not limited, but, for example, a better result can be obtained by performing the following order.
  • a perborate is suspended in a solvent, and a mixed solution of an acid anhydride and a solvent is added dropwise thereto.
  • the reaction time depends on the amount of solvent used, the reaction temperature, and in (a) the amount of perborate used, In (b), it depends on the type and amount of the oxidizing agent, but it usually takes about 30 minutes to 6 hours.
  • the treatment after the completion of the reaction is not limited.
  • a reducing agent such as sodium sulfite or sodium thiosulfate is further added to decompose excess reagents and adjust the pH of the aqueous phase as necessary. Extract with solvent.
  • the reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, or the precipitated crystals are collected by filtration.
  • the obtained sulfoxide (II) can be purified by a conventional method such as crystallization, recrystallization, and column chromatography.
  • Tetrahedron Letters, 29 (24), 2967-2968, 1988 describes sodium perborate tetrahydrate in methylene chloride in the presence of acetic anhydride. Oxidized olefins to obtain epoxides or ⁇ , / 3-diol monoacetates, but this is completely different from the reaction of oxidizing thioethers according to the present invention to obtain sulfoxides.
  • JP-A-54-141783 discloses that oxidizing agents that can be used to oxidize thioethers to sulfoxides include nitric acid, hydrogen peroxide, peracid, perester, ozone, and tetroxide. Nitrogen, sodium benzene, tribenzoyl benzotriazole, tertiary butyl hypochloride, complex of diazobicyclo [2,2,2] octane with bromine, sodium metaperiodate, selenium dioxide, manganese dioxide, chromic acid N-halosuccinimide is described, along with Celica ammonium dinitrate, bromine, chlorine and sulfuryl chloride.
  • FIG. 1 shows the results of 2-([4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl I-1H-benzimidazole (Rabeprazole free bae) obtained in Example 1.
  • Se is an HPLC chart showing that the product has high purity.
  • the filtrate was adjusted to pH 7 by adding about 3 ml of formic acid, and the aqueous phase was extracted once with 25 ml of ethyl acetate and once with 10 ml.
  • the organic phase was washed with 10 ml of saturated saline, concentrated under reduced pressure, and 20 ml of ethyl acetate, 12 ml of toluene and 20 ml of n-hexane were added to the residue, and the mixture was stirred at -15 ° C for 11 hours. After filtering the precipitated crystals under reduced pressure, t-butyl methyl ether
  • Oxidants other than those described above disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 54-141783 have various problems such as unstable-hazardous substances (explosives), large quantities are not available, expensive, and pollution. It was not suitable.
  • perborate especially sodium perborate tetrahydrate
  • the price of perborate, especially sodium perborate tetrahydrate is It is about 1/10 of that of perfumed acid, and its production cost is very good.
  • perborates especially sodium perborate tetrahydrate and N-halosuccinic acid are not dangerous substances, and can be easily handled in large quantities. It is clear that this is a production method.

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Description

明細書 ピリジン誘導体の製造方法 発明の詳細な説明
産業上の利用分野
本発明は、 特開平卜 6270号公報 (実施例 32)、 特開昭 61-50978号公報 (実施例 2)、 特開昭 54- 141783号公報 (実施例 21)あるいは特開昭 61- 22079号公報等に記載され ている、 胃酸分泌抑制剤 ·抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用 なスルホキシドの、 高収率 ·高純度かつ安全な製造法に関する。 従来技術
従来スルホキシドは、 特開平 1-6270号公報 (EP- 268956, US - 5045552)、 特開昭 6 1 - 50978号公報 (EP-174726, US - 4628098)、 特開昭 54- 141783号公報 (EP - 5129、 US - 4 255431)、 特開昭 61- 22079号公報 (EP-166287, US- 4758579)等に記載されているよ うに、 チォエーテルを、 過酸化水素、 m-クロ口過安息香酸、 ジ亜塩素酸ナトリウ ム、 亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して製造されてきた。 （下記反応 式参照、 式中 Ri ~R4は前記と同様の意味を有する。 ）
Figure imgf000003_0001
Oxidation
Figure imgf000003_0002
上記酸化剤の中でも、 秤量容易性、 保存安定性、 反応活性等の観点から、 m-ク 口口過安息香酸が多用されている。 本発明が解決しょうとする問題点
例えば特開平卜 6270号公報の実施例 32では、 チォエーテルを 0. 96当量 (純度換 算）の m-クロ口過安息香酸を用いて酸化しているが、 スルホキシドの収率は 80%で あり、 工業的製法として十分な収率とはいえなかった。
また反応条件によっては、 反応がスルホキシドで停止せず、 下記反応式に示す ように、 生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸化される副反応 が起こる問題点もあった。 なおスルホンが生成すると、 目的とするスルホキシド の収率が低下する問題点はもちろん、 両者の物理化学的性質が極めて近似してい るため、 分離精製が難しい問題点もあった。 （式中 ί^〜ΙΤは前記と同様の意味を 有する。 ）
Figure imgf000004_0001
Sulfone
また特開平 1-6270号公報等では、 ジクロロメタン (塩化メチレン）中で酸化反応 を行っているが、 環境対策上、 ハロゲン化炭化水素溶媒は工業的には使用できな い問題点があった。
加えて m-クロ口過安息香酸は高価であり、 製造コスト上極めて不利であった。 さらに、 m-クロ口過安息香酸は危険物にも指定されてもおり、 使用 ·保管にあた り格段の注意が必要であり、 大量に扱いにくい問題点もあった。
このように、 工業的に優れたスルホキシド（I I)の製造方法は、 まだ確立されて いないのが現状であり、 新たな優れたスルホキシド（I I)の製造方法が求められて いた。 課題を解決するための手段
本発明者らは、 上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。 その結果、 下記の方法により、 目的とするスルホキシド（I I)を高収率に、 スルホンを副成せ ず、 かつ安全に、 しかもハロゲン化炭化水素溶媒を使用せずに製造できることを 見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 下記式（I)で表されるチォエーテル（I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素原子、 メトキシ基またはジフルォロメトキシ基を、 R2はメチル 基またはメトキシ基を、 R3は 3-メトキシプロポキシ基、 メトキシ基または 2， 2, 2 -トリフルォロェトキシ基を、 R4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味す る。 ） を（a)酸無水物または金属触媒の存在下に、 過ホウ酸塩で酸化するかまた は (b)塩基の存在下に、 N-ハロこはく酸イミド、 1, 3-ジハ口- 5, 5-ジメチルヒダン トインまたはジクロロイソシァヌル酸塩で酸化して下記式（Π)で表されるスルホ キシド（I I)を製造する方法である。
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1 , R2、 R3、 R4は前記と同様の意味を有する。 ）
チォエーテル（I)はより具体的には、 特開平 1-6270号公報 (実施例 31)に記載さ れている 2- 4- (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルチ ォ 1 -1H-ベンズィミダゾ一ル、 特開昭 61- 50978号公報 (実施例 1)記載の化合物 (R1 =H、 R2=CH3> R3=H, R4=CH2CF3> n=0、 化学名； 2 - ( [4- (2, 2, 2-トリフルォロェトキ シ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルチオ 1 - 1H-ベンズィミダゾ一ル）、 特開昭 5 4 - 141783号公報 (実施例 21)記載の化合物の前駆体である 5-メトキシ- 2- [ (4-メト キシ- 3, 5-ジメチル- 2-ピリジル）メチルチオ] - 1H-ベンズイミダゾールまたは特開 昭 61- 22079号公報記載の化合物の前駆体である 5-ジフルォロメトキシ -2- [ (4, 5- ジメトキシ- 2-ピリジル）メチルチオ] - 1H-ベンズイミダゾ一ル等と同一の化合物 であり、 本発明における出発物質である。 いずれの化合物も、 それぞれの公報記 載の方法により製造することができる。
スルホキシド（I I)はより具体的には、 特開平卜 6270号公報（実施例 32)に記載さ れている 2- 4- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスル フィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル：一般名； ラベブラゾール遊離体（Rabeprazo le free base)、 特開昭 61 - 50978号公報 (実施例 2)記載の化合物 (Ι =Η、 R2=CH3> R3 =H, R4=CH2CF3> n=l) ：一般名； ランソプラゾール (Lansoprazole) ：化学名； 2-
1 [4- (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ) - 3 -メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ ニル i -lH-ベンズイミダゾール、 特開昭 54-141783号公報 (実施例 21)記載の 5-メト キシ- 2- [ (4 -メトキシ- 3, 5-ジメチル -2-ピリジル）メチルスルフィ二ル] - 1H-ベン ズイミダゾール：一般名；オメブラゾール（Omeprazole)、 または特開昭 61- 2207 9号公報記載の 5-ジフルォロメトキシ- 2- [ (4, 5-ジメトキシ -2-ピリジル）メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール：一般名；パン卜ブラゾール (Pantoprazol e)等と同一の化合物であり、 本発明の目的化合物である。
スルホキシド（I I)としてさらに具体的には、 例えば以下の化合物を挙げること ができる。
Omeprazole
Figure imgf000006_0001
Lansoprazole
Figure imgf000007_0001
Rabeprazole
(free base)
Figure imgf000007_0002
Pantoprazole
Figure imgf000007_0003
続いて、 本発明の製造法について詳述する。
本発明は、 上記（a)と（b)との態様を含む。
以下、 （a)と（b)について説明する。
(a)で使用する酸化剤である過ホウ酸塩の種類は限定されないが、 通常はナト リウム塩が好ましい。 また水和物を形成することもありその水和量も限定されな いが、 通常は 4水和物または 1水和物が好ましい。 なお過ホウ酸ナトリウム ·4水和 物 (NaB03 -4H20, CAS登録番号： 10486- 00 - 7)および過ホウ酸ナトリゥム · 1水和物 (國 3 0、 CAS登録番号： 10332-33-9)は、 試薬 ·工業原料等として、 一般に市 販されている。
過ホウ酸塩の使用量も限定されないが、 通常はチォエーテル（I)に対して 0. 8〜 1. 7当量を、 より好ましくは 0. 85〜1. 6当量を、 さらに好ましくは 0. 9〜1. 5当量を 用いる。
(b)で使用する酸化剤である N-ハロこはく酸イミドの種類は限定されないが、 通常は、 N-クロ口こはく酸イミド [NCS、 CAS登録 No. : 128- 09- 6]または N-ブロモこ はく酸イミド [NBS、 CAS登録 No. : 128-08-5]が好ましい。 なお N-ハロこはく酸イミ ドは、 試薬 ·工業原料等として、 一般に市販されている。 N -八口こはく酸イミドの使用量も限定されないが、 通常はチォエーテル（I)に 対して 0. 8〜1. 7当量を、 より好ましくは 0. 85〜1. 6当量を、 さらに好ましくは 0. 9〜1. 5当量を用いる。
次に、 （b)にかかる 1， 3-ジハ口- 5, 5-ジメチルヒダントインめ種類も限定されな いが、 通常は、 1, 3-ジクロロ- 5, 5-ジメチルヒダン卜イン [CAS登録 No. : 118- 52 - 5]または 1, 3-ジブロモ -5， 5 -ジメチルヒダントイン [CAS登録 No. :77-48-5]が好ま しい。 なお 1， 3-ジハ口- 5, 5-ジメチルヒダントインも、 試薬 ·工業原料等として、 一般に市販されている。
1, 3-ジハ口- 5， 5-ジメチルヒダントインの使用量も限定されないが、 通常はチ ォエーテル（I)に対して 0. 3〜1. 0当量を、 より好ましくは 0. 35〜0. 9当量を、 さら に好ましくは 0. 4〜0. 8当量を用いる。
また（b)にかかるジクロロイソシァヌル酸塩の種類も限定されないが、 通常は、 ジクロロイソシァヌル酸ナトリウム [Sodium Dichloroisocyanurate, CAS登録 No. : 2893-78-9]またはジクロロイソシァヌル酸カリウム [Potassium Dichloroisocy anurate, CAS登録 No. :2244- 21- 5]が好ましい。 なおジクロロイソシァヌル酸塩も、 試薬 '工業原料等として、 一般に市販されている。
ジクロロイソシァヌル酸塩の使用量も限定されないが、 通常はチォエーテル (I)に対して 0. 3〜1. 0当量を、 より好ましくは 0. 35〜0. 9当量を、 さらに好ましく は 0. 4〜0. 8当量を用いる。
次に、 （a)においては酸無水物または金属触媒の存在下に反応が行われ、 両者 のいずれかが存在すればよい。
ここで（a)における酸無水物とは、 同一あるいは異なったカルボン酸同士が脱 水されて形成されるもの、 または 2官能性カルボン酸が分子内脱水されたもので あれば限定されないが、 より具体的には例えば無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無 水骼酸、 無水コハク酸、 無水マレイン酸、 無水安息香酸または無水フタル酸等を 挙げることができ、 通常は無水酢酸および無水プロピオン酸がよりよい結果を与 える。
酸無水物の使用量も限定されないが、 通常はチォエーテル（I)に対して 0. 8〜1. 7当量を、 より好ましくは 0. 85〜1. 6当量を、 さらに好ましくは 0. 9〜1. 5当量を用 いる。
また酸無水物の使用量が、 過ホウ酸塩に対して 1. 0〜2. 0当量であり、 かつチォ エーテル（I)に対して 9- 1. 5当量である場合に、 最も好ましい結果が得られる。 続いて、 （a)における金属触媒とは、 具体的には五酸化バナジウム（V2(h)、 酸 化バナジウムァセチルァセトネート [Vanadyl Acetylacetonate, (CHs COCHCOCH 3) 2VO]、 酸化モリブデンァセチルァセトネート [Molybdenum Oxide Acetylaceto nate, (CHa COCHCOCHa) 2M0O 2] , ヘプ夕モリブデン酸アンモニゥム ·4水和物 [Ammo n ium he tamolybdate tetrahydrate, (NH4) 6Μθ7θ24 · Η2 θ] モリブデン酸アンモ ニゥム [Ammonium molybdate, (NH4) 2M0O4]、 バナジン酸ナトリゥム (Sodium van adate, NaVO s)、 チタンテ卜ライソフロポキシド (Ti tanium Tetraisopropoxide, Ti [0CH (CHa) 2} 4 } , 三塩化チタン (TiCl 3)、 二酸化テルル (Te02)、 二酸化セレン (Se02)、 メチルトリオキソレニウム（CH3Re03)または酸化タングステン (W03)を意 味し、 酸化バナジウムァセチルァセトネートがより好ましい。
ここで金属触媒の使用量も限定されないが、 過ホウ酸塩に対して 0. 05〜0. 15当 量の使用が好ましい結果を与える。
次に、 （b)においては塩基の存在下に反応が行われる。 ここで (b)における塩基 とは、 チォェ一テル（1)、 スルホキシド（I I)あるいは酸化剤に対して不活性なも のであれば限定されないが、 通常は無機塩基が好ましく、 さらに具体的には、 例 えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 リン酸ナトリウム、 リン 酸カリウム、 リン酸水素ナトリウム、 ギ酸ナトリウム、 ギ酸カリウム、 酢酸ナト リウム、 酢酸カリウム等を挙げることができ、 2種以上の混合物であってもよい。 なお塩基の使用量も限定されないが、 通常は N-ハロこはく酸イミドに対して 0. 8〜4. 0当量を、 より好ましくは 0. 85〜3. 5当量を、 さらに好ましくは 0. 9〜3. 0当 量を用いる。
またし 3-ジハ口- 5， 5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシァヌル酸塩 に対しては、 通常は 0. 4~2. 0当量を、 より好ましくは 0. 4〜1. 75当量を、 さらに 好ましくは 0. 4〜1. 5当量を用いる。
本反応においては溶媒を用いるが、 チォエーテル（1)、 スルホキシド（11)、 さ らに（a)では過ホウ酸塩に対して、 （b)では酸化剤あるいは塩基に対して不活性な 溶媒であれば限定されず、 単独でも混合物でもよい。 しかし通常は（a)ではメタ ノール、 エタノール、 プロパノール、 メタノール /トルエン、 エタノール Zトル ェン、 プロパノール /トルエン、 水 Zメタノール、 水ノエタノール、 水 Zプロパ ノール、 トルエン/ジメチルホルムアミド混合溶媒または酢酸が好ましい結果を 与える。 （b)では N, N-ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 トルエン、 テ卜 ラヒドロフラン、 低級脂肪酸エステルまたは水の 1種以上の使用が好ましい結果 を与える。 なお、 溶媒は混合物であってもよい
(Wにおける溶媒としてさらに好ましくは、 水の存在下に、 N，N-ジメチルホル ムアミド、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸ェ ステルから選ばれた 1種以上の溶媒を併用することが、 さらによい結果を与える。 ここで水の使用量は限定されないが、 通常はチォエーテル（I) lgに対して、 0. l〜50mlを、 より好ましくは 0. 25〜20mlを、 さらに好ましくは 0. 5〜10mlを使用す る。
なお、 （b)にかかる低級脂肪酸エステルとは、 炭素数 6以下の低級脂肪酸と炭 素数 6以下の低級アルコール同士が脱水されて生成したものであれば限定されな いが、 より具体的には例えばギ酸メチル、 ギ酸ェチル、 ギ酸プロピル、 ギ酸プチ ル、 ギ酸ァミル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n-プロピル、 酢酸 i-プロピル、 酢酸 n -プチル、 酢酸 i -プチル、 酢酸 t -プチル、 酢酸 n-ァミル、 酢酸 i-ァミル、 酢 酸 sec-ァミル、 酢酸 t-ァミル、 プロピオン酸 II -プチル、 酪酸ェチル、 酪酸 i-プロ ピル、 イソ酪酸メチル、 イソ酪酸ェチル、 吉草酸メチル、 イソ吉草酸ェチル、 ピ バル酸ェチル等を挙げることができ、 酢酸ェチルがより好ましい。
混合溶媒の場合、 その混合比は限定されず、 任意の割合において実施すること ができる。
また溶媒の使用量も限定されないが、 通常はチォエーテル（I)の lgに対して 1〜 100mlを、 より好ましくは 5〜50mlを、 さらに好ましくは 10〜30mlを使用する。 反応温度も限定されないが、 通常は- 50 〜室温で、 より好ましくは、 （a)では - 40で〜 10°C、 （b)では- 30Τ〜2(ΓΟで、 さらに好ましくは、 （a)では- 30で〜 0で、 (b)では- 20で〜 1(TCで実施する。
次に、 本反応において各試薬（原料）を加える順序も限定されないが、 例えば以 下の順序にて実施することにより、 よりよい結果を与える。
(a)： (1) 過ホウ酸塩を溶媒に懸濁し、 ここに酸無水物を滴下して均一となるまで 撹拌し、 必要により溶媒を加える。 この溶液をチォエーテル（I)を溶解 した溶液中に滴下する。
(2) 過ホウ酸塩を酸無水物と溶媒に加えて溶解し、 この溶液をチォエーテル (I)を溶解した溶液中に滴下する。
(3) 過ホウ酸塩を、 酸無水物と溶媒の混合液に溶解し、 この溶液をチォ エーテル（I)を溶解した溶液中に滴下する。
(4) 過ホウ酸塩を溶媒に懸濁し、 ここに酸無水物と溶媒の混合液を滴下する。
その後、 均一となるまで撹拌し、 この溶液をチォエーテル（I)を溶解し た溶液中に滴下する。
(5) 過ホウ酸塩を溶媒に溶解し、 チォェ一テル（I)と金属触媒を溶解した溶 液中に滴下する。
(6) チォエーテル (I)を溶解した溶液に金属触媒を加え、 さらに過ホウ酸塩 を溶解した溶液を滴下する。
(b)： (1) チォエーテル（I)の溶液または懸濁液に塩基を加え、 ここに低温で N-ハ 口こはく酸イミドを加え攪拌する。
(2) N-ハロこはく酸イミドの溶液中に、 低温でチォエーテル（I)と塩基の溶 液を加え攪拌する。
(3) チォェ一テル（I)と N-ハロこはく酸イミドの溶液中に、 塩基の溶液を滴 下し攪拌する。
(4) チォエーテル（I)の溶液に塩基を加え、 ここに低温で 1, 3-ジハ口- 5, 5-ジ メチルヒダントインを加え攪拌する。
(5) 1, 3-ジハロ -5, 5-ジメチルヒダン卜インの溶液中に、 低温でチォェ一テ ル（I)と塩基の溶液を加え攪拌する。
(6) チォエーテル（I)と 1, 3-ジハロ -5, 5-ジメチルヒダントインの溶液中に、 塩基の溶液を滴下し攪拌する。
(7) チォェ一テル（I)の溶液に塩基を加え、 ここに低温でジクロロイソシァ ヌル酸塩を加え攪拌する。
(8) ジクロロイソシァヌル酸塩の溶液中に、 低温でチォエーテル（I)と塩基 の溶液を加え攪拌する。
(9) チォエーテル（I)とジクロロイソシァヌル酸塩の溶液中に、 塩基の溶液 を滴下し攪拌する。 上記（1)〜（9)の実施にあたり、 反応液の pHが常に塩基性であること、 より好ま しくは pH≥12であることをモニタ一しながら行うことにより、 さらによい結果が 得られる。
反応時間は、 溶媒の使用量、 反応温度、 さらに (a)では過ホウ酸塩の使用量、 (b)では酸化剤の種類および使用量等によって異なるが、 通常は 30分〜 6時間程度 で終了する。
反応終了後の処理も限定されないが、 例えばハイドロサルフアイトナトリウム、 (b)ではさらに亜硫酸ナトリゥム、 チォ硫酸ナトリゥム等の還元剤を加えて過剰 の試薬を分解し、 必要により水相の pHを調節し、 溶媒で抽出する。 （b)ではさら にその後、 減圧濃縮するか、 あるいは析出した結晶を濾取する。
得られたスルホキシド（I I)は、 結晶化、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等 の常法により精製することができる。
さらに必要により、 公知の方法に従つて塩とすることもできる。
なお、 テトラへドロン'レ夕一ズ (Tetrahedron Let ters) , 29 (24) , 2967-2968, 1988.には、 塩化メチレン中にて無水酢酸の存在下、 過ホウ酸ナトリウム ·4水和 物によりォレフィンを酸化して、 エポキシドあるいは α， /3 -ジオール ·モノァセ テートを得る反応が開示されているが、 本発明にかかるチォエーテルを酸化して スルホキシドを得る反応とは全く別の反応である。
特開昭 54- 141783号公報 (EP- 5129、 US-4255431)には、 チォエーテルをスルホキ シドに酸化するにあたり利用できる酸化剤として、 硝酸、 過酸化水素、 過酸、 過 エステル、 オゾン、 四二酸化窒素、 ョ一ドソベンゼン、 卜クロ口べンゾトリァゾ —ル、 第 3級ブチルハイポク口ライド、 ジァゾビシクロ [2, 2, 2]オクタンの臭素 との錯体、 メタ過沃素酸ナトリウム、 二酸化セレン、 二酸化マンガン、 クロム酸、 セリカアンモニゥムニトレート、 臭素、 塩素およびスルフリルクロリドと共に、 N-ハロサクシニミドが記載されている。 しかし同公報の実施例に具体的に開示さ れているのは過酸である m-クロ口過安息香酸のみであり、 明細書全文のどこにも、 上記膨大な酸化剤の中で、 N-ハロサクシニミドのみが特異的に優れている旨の記 載、 あるいはそれを類推させるような記載は全くない。 さらには塩基の存在が必 須である旨、 あるいは好ましい旨の記載も全くない。
従って、 同公報における酸化剤の記載は、 単に一般的な酸化剤の例を列挙した に過ぎず、 本発明の新規性には影響しない。
J. 0. C , 33 (10) , 3976-7, 1968.には、 N -ノヽロこはく酸イミドによるスルフィド (チォエーテル）の酸化に関する反応が記載されている。 しかしこの文献中に具体 的に開示されたスルフイドは、 ジメチルスルフイド、 ジェチルスルフイド、 ジ n -プロピルスルフイド、 ジベンジルスルフイド、 ベンジルフエニルスルフイドお よびジフエニルスルフィドの計 6化合物のみであり、 本発明にかかるチォェ一テ ル（I)とは構造が全く異なる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1で得られた 2- ( [4- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルピリジ ン- 2-ィル]メチルスルフィニル I - 1H-ベンズイミダゾ一ル (Rabeprazole f ree ba se)が高純度であることを示す HPLCチヤ一トである。 続いて本発明を具体的に説明するため、 以下に実施例および参考例を掲げるが、 本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。 実施例
実施例 1 2- [ 14- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルビリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazol e f ree base)の合成
Figure imgf000013_0001
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 3. 06g (18. 9腿 ol, 97%)を水 8mlに懸濁し、 ここに、 内温を 20°Cに保ちながら無水酢酸 1. 84ml (18. 9MIO1, 95%)を滴下し、 均一となる まで約 5分間撹拌した。 ここにさらにメタノール 8mlを加えた。 この溶液を、 2 - [ 14 -（2-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチルチオ] - 1H-ベンズ イミダゾール (以下、 化合物 I ) 5. Og (14. 6匪 ol)のトルエン Zメタノール（10 : 1)
55ml溶液中に、 -20でにて約 30分間かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 2時間後に反応終了を HPLCで確認し、 0. lwt "ハイドロサルフアイトナトリウム 水溶液 10mlを加え、 そのまま同温で 10分間撹拌を続けた。 ヨウ化カリウムデン プン紙にて還元性を確認後、 2M-水酸化ナトリウム水溶液 10mlを加えて pH8に調 節し、 水相と有機相を分離後、 水相をトルエン 20mlで抽出した。 有機相を飽和 食塩水 15mlで洗浄した。 この有機相をエバポレー夕一にて全量 25mlまで濃縮し， 酢酸ェチル 20mlを加えて- 20°Cで 1時間撹拌して結晶化した。 析出物を減圧濾過 後、 -20°Cに冷却したトルエン/酢酸ェチル（1 : 1) 5mlで 2回洗浄し、 1時間減圧 乾燥して、 白色固体状の標題化合物 4. 37gを得た。 （収率； 83. 6¾)
!H-NMR (400MHz, CDC ) ； <5 (ρρπι) 1. 83〜2· 09 (m, 2H) , 2. 13 (s, 3H)、 3. 34 (s, 3H)、 3.
52 (t, J=6. 2Hz, 2H)、 4. 05 (t, J=6. 2Hz, 2H) ' 4. 79 (s, 2H)、 6. 70 (d, J=5. 7Hz, 1H)、 7. 07〜
7. 30 (m, 2H)、 7. 30〜7· 60 (br-s, 2H)、 8. 27 (d, J=5. 7Hz, 1H) .
実施例 2 2- [ 14- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルビリジン- 2-ィ Mメチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 2. 12g (13. 8讓 ol)を、 無水酢酸 1. 28ml (13. 8匪 o 1)を加えた水 Zメタノール（1 : 1) 10mlに溶解した。 この溶液を、 化合物 I 3. 0g (8. 73腿 ol)のトルエン/メタノール（10 : 1) 66ml溶液中に、 -5°Cにて約 40分間か けて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 反応を HPLCで追跡し、 滴下後 1. 5時 間で 0. lwt¾ -八イドロサルファイトナトリウム水溶液 10mlを加え、 そのまま同温 で 10分間撹拌した。 ヨウ化カリウムデンプン紙にて還元性を確認後、 2M-水酸化 ナトリウム水溶液 8. 6mlを加えて pH8に調節し、 さらに水 40mlを加えた。 水相と 有機相を分離後、 有機相を水 20mlで洗浄した。 この有機相をエバポレーターに て全量 15mlまで濃縮し、 酢酸ェチル 15mlを加えて -20でで 30分間撹拌して結晶 化した。 析出物を減圧濾過後、 -20でに冷却したトルエンノ酢酸ェチル（1 : 1) 10 mlで洗浄し、 減圧乾燥して、 白色固体状の標題化合物 2. 55gを得た。 （収率； 8 1. 3¾)
実施例 3 2- [ (4- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 2. 68g (17. 42匪 ol)を、 無水酢酸 1. 60ml (17. 46 匪 ol)を加えた水 メタノール（1 : 1) 10ml溶液に溶解した。 この溶液を、 化合物 I 3. 0g (8. 73讓 ol)のトルエン /メタノール（10 : 1) 66ml溶液中に、 -5でにて 24分 間かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 30分後に HPLCで反応終了を確 認し、 以後前実施例と同様に処理して、 白色固体状の標題化合物 2. 45gを得た。
(収率； 78. 2¾)
実施例 4 2- [ 14- (3-メトキシプロポキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリゥム ·4水和物 3. 35g (21. 78匪 ol)を、 無水酢酸 4. 4ml (45. 3匪 o 1)を加えた水 メタノール（1 : 1) 10ml溶液に溶解した。 この溶液を、 化合物 I 3. 0g (8. 73讓 ol)のトルエン Zメタノール（10 : 1) 66ml溶液中に、 - 5°Cにて 60分間 かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 2時間後に HPLCで反応終了を確 認し、 以後前実施例と同様に処理して、 白色固体状の標題化合物 2. 48gを得た。 (収率； 79. 4%)
実施例 5 2- [ 14- (3-メトキシプロポキシ） -3-メチルビリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 3. 06g (18. 9廳 ol)を、 無水酢酸 1. 84ml (18. 9匪 o 1) 水 8ml混合液に溶解した。 この溶液を、 化合物 I 5. Og (14. 6醒 ol)のトルェ ン /ジメチルホルムアミド（3 : 1)混合液 67ml中に、 - 20でにて 60分間かけて滴下 し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 2. 5時間に HPLCで反応終了を確認し、 以後 前実施例と同様に処理して、 白色固体状の標題化合物 4. 26gを得た。 （収率； 8 1. 5%)
実施例 6 2- [ 14- (3-メトキシプロポキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル）メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 3. 06g (18. 9腿 ol)を、 無水酢酸 1. 84ml (18. 9mmo 1) /水 8ml混合液に溶解した。 この溶液を、 化合物 I 5. 0g (14 6腿 ol)のトルェ ン エタノール（5 : 1) 60ml溶液中に、 -20でにて 50分間かけて滴下し、 そのまま 同温で撹拌を続けた。 約 2時間後に HPLCで反応終了を確認し、 以後前実施例と同 様に処理して、 標題化合物 3. 99gを得た。 （収率； 78. 5¾)
実施例 7 2- [ (4- (3-メトキシプロポキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成
過ホウ酸ナトリウム' 4水和物 30. 6g (0. 189mol, 97%)を水 80mlに懸濁した。 こ こに、 内温を約 15でに保ちながら無水酢酸 18· 4ml (0. 189mol， 95%)とメタノール 30mlの混合液を約 20分間かけて滴下し、 その後、 均一となるまで約 10分間撹拌し た。 この溶液を、 化合物 I 50. 0g (0. 146mol)のトルエン Zメタノール（10 : 1) 55 0ml溶液中に、 -20でにて約 2. 5時間かけて滴下し、 そのまま同温で約 2時間撹拌を 続けた。 HPLCで反応終了を確認し、 ハイドロサルファイトナトリウム（5. 5g) Z水 (50ml)溶液を加え、 そのまま同温で 10分間撹拌を続けた。 ヨウ化カリウムデンプ ン紙にて還元性を確認後、 2M-水酸化ナトリウム水溶液 110mlを加えて pH8に調節 した。 酢酸ェチル 30(kl、 水 200mlおよびメタノール 80mlを加え、 水相と有機 相を分離した。 有機相を飽和食塩水 150mlで洗浄後、 浴温 30°Cで減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル 150mlとトルエン 150mlを加えて溶解し、 - 2(ΤΌで 1時間攪拌 した。 析出物を減圧濾過後、 t-ブチルメチルエーテル 50mlで 3回洗浄し、 1時間 減圧乾燥して、 白色粉末状の標題化合物 48. 0gを得た。 （収率； 91. 8%、 HPLC純 度； 95. 9¾)
HPLC分析条件 固定相 NUCLEOSIL 5C i 8
移動ネ日 MeOH ： リン酸緩衝液 (pH7) = 3 : 2
流速 1. Oml/分
検出器 UV 290M
実施例 8 2- [ (4- (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチルス ルフィ二ル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 3. 06g (18. 9imol)を水 8mlに懸濁し、 ここに無水 プロピオン酸 2. 56ml (18. 9匪 ol)を 3分間かけて滴下し、 均一となるまで約 10分間 撹拌した。 メタノール 8mlを加え（内温； 22. 6^〜26. 2°C)、 この溶液を化合物 I 5. 00g (14. 6讓 ol)のトルエンノメタノール（10 : 1)溶液 55ml中に、 - 20°Cにて 35分 間かけて滴下し、 同温でさらに 1時間撹拌した。 前実施例と同様に処理して、 標 題化合物 4. 19gを得た。 （収率； 80. 1¾)
実施例 9 2- [ |3 -メチル - 4- (2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ）ピリド- 2-ィル 1メチ
ίダゾール（Lansoprazole)の合成
Figure imgf000016_0001
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 0. 58g (3. 68醒 ol)を、 無水酢酸 0. 365ml (3. 68mm ol)と水 8mlの混合液に溶解した。 この溶液を、 2 - [ (3 -メチル- 4 - （2, 2， 2 -トリフ ルォロエトキシ）ピリド -2-ィル iメチルチオ]ベンズイミダゾ一ル 1. 0g (2. 83匪 0 1)のトルエン メタノール（5 : 1) 30ml溶液中に、 0°Cにて 16分間かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 1. 5時間後に HPLCで反応終了を確認した。 さら に 1時間撹拌した後、 内温 1(TCまで徐々に昇温し、 4時間撹拌を続けた。 その後、 - 15 まで冷却して 20分間撹拌した後、 析出した結晶を減圧濾取した。 結晶を冷 トルエン 10mlで 2回洗浄した後減圧乾燥して、 白色粉末状の標題化合物 0. 82g を得た。 （収率； 78. 4¾)
融点； 170-172 (分解)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； <5 (ppm) 2. 20 (s, 3H)、 4. 80 (s， 2H)、 4. 88 (s, 2H)、 6. 98 (d, J =5. 6Hz, 1H) > 7. 33〜7. 36 (m, 2H)、 7. 63 (br-s, 2H)、 8. 18 (d， J=5. 6Hz, 1H) .
実施例 1 0 5 -メトキシ- 2- [ (4-メトキシ- 3, 5-ジメチル- 2-ピリジル）メチルスル フィニル] - 1H-ベンズィミダゾール（Ome razole)の合成
Figure imgf000017_0001
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 11. 2g (73. 0匪 ol)を水 50mlに懸濁し、 ここに無 水酢酸 6. 87ml (73. 0匪 ol) メタノール（5. 75ml)溶液を、 15. 4でにて 6分間かけて 滴下し、 均一となるまでさらに約 13分間撹拌した（内温； 15. 4°C〜19. 4で）、 この 溶液を、 5-メトキシ- 2- [ (4-メトキシ- 3, 5-ジメチル -2-ピリジル）メチルチオ] - 1 H-ベンズイミダゾール 20. 0g (60. 8mmol)のトルエン/メタノール（10 : 1)溶液 22 0mlに、 -2(T で 2時間かけて滴下した。 同温でさらに 1時間撹拌した後、 析出した 結晶を濾取し、 水 20mlで 3回、 tert-ブチルメチルエーテル 20mlで 2回洗浄した。 得られた結晶を乾燥して、 白色固体状の標題化合物 17. 8gを得た。 （収率； 85 ¾)
'H-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 2. 20 (s, 3H)、 2. 25 (s， 3H)、 3. 68 (s, 3H)、 3. 86 (s, 3H)、 4. 70 (Aba, 2H, J=13. 7Hz)、 6. 98〜7. 00 (m, 2H)、 7. 65 (br-d, 1H, J=8. 29Hz)、 8. 24 (s, 1H)、 11. 9 (br - s, 1H) .
実施例 1 1 2- [ 14- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチル スルフィニル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム · 4水和物 537mg (3. 49mmol)を、 酢酸 0. 40ml (6. 99mmol) / 水 10ml混合液に溶解し、 この溶液を、 化合物 I 1. 00g (2. 91i io l)と酸化バナジ ゥムァセチルァセトネート [Vanadyl Ace tyl ace tonate, (CHsCOCHCOCHs) 2V0] 77. 3mg (0. 29匪 ol)のメタノールノトルエン（20 : 1)混合液 21ml中に、 4^にて 40分間 かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 40分後、 HPLCで反応終了を確認 し、 以後前実施例と同様に処理して、 標題化合物 2. 35gを得た。 （収率； 75. 0 ¾)
実施例 1 2 2 - [ - (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル 1メチル スルフィニル] - 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
過ホウ酸ナトリウム ·4水和物 1. 61g (10. 5腿 ol)を、 酢酸 1. 20ml (21. 0腿 ol) Z 水 30ml混合液に溶解し、 この溶液を、 化合物 I 3. 00g (2. 91mmol)と酸化バナジ ゥムァセチルァセトネ一ト 232mg (0. 87腿 ol)のメタノール トルエン（20 : 1)溶液 63ml中に、 -5でにて約 1時間かけて滴下し、 そのまま同温で撹拌を続けた。 約 5時間後に、 HPLCで反応終了を確認し、 以後前実施例と同様に処理して、 標題化 合物 2. 22gを得た。. （収率； 71. 0%) 実施例 13〜21 ； N-ハロこはく酸イミドによる酸化
実施例 22〜25； 1， 3-ジハ口- 5, 5-ジメチルヒダントインによる酸化
実施例 26 ； ジクロロイソシァヌル酸塩による酸化
HPLC分析条件 固定相： NUCLEOSILsd s (4. 6mm I. D. X 150mm, 5 ^m)
移動相： MeOH/0. 05M-リン酸緩衝液 (pH7) - 3 : 2
流速 ： 1. 0ml/分
温度 ； 25
検出器： UV 290nm
実施例 1 3 2 - 4- (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole f ree base)の合成
Figure imgf000018_0001
2- I [4 - (3-メトキシプロポキシ) - 3 -メチルピリジン- 2 -ィル]メチルチオ 1 - 1H -べ ンズイミダゾ一ル (以下、 化合物 1 ) 5. 0g (14. 6MIO1)を N， N-ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 ここに 2N-水酸化ナトリウム水溶液 18mlを加えた。 この溶液 に- 20〜- 10でで、 N -クロ口こはく酸イミド（2. 7 lg, 20. 3讓 ol) Z N-ジメチルホル ムアミド（10ml)溶液を滴下した。 反応混合物を- 15〜- 7°Cで 1. 5時間反応させた。 反応混合物に 10 チォ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて 2分間撹拌した後、 酢酸 アンモニゥム（23. lg) 水（60ml)溶液を加えた。 酢酸ェチル 60ml、 食塩 10gを加 えて抽出し、 さらに水層から酢酸ェチル 40mlで抽出した。 有機層を合わせて、 15%食塩水 80mlで 3回洗浄した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物に酢酸 ェチル 12ml、 へキサン 28ml、 トルエン 10mlを加えて、 室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 30 酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒 10mlで 2回洗浄後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 4. 7gを得た。 （収率： 90. 6%)
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1. 10 (t, J=7. 2Hz, 3H)、 2. 13 (s, 3H)、 3. 50 (Q, J =7. 2Hz, 2H) > 3. 71 (m, 2H)、 4. 16 (m， 2H)、 4. 70 (d, J=13. 6Hz， 1H)、 4. 78 (d, J=13. 6Hz, 1 H)、 6. 96 (d， J=5. 6Hz, 1H)、 7. 28 (m, 2H)、 7. 62 (m, 2H)、 8. 20 (d， J=5. 6Hz, 1H) .
実施例 1 4 2 - I [4- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole free base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 6腿 ol)をァセトニトリル 20mlに懸濁し、 これに 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に- 18〜- 8 で、 N-クロ口こはく酸 イミド（2. 13g, 16. 0匪 ol) /N, N-ジメチルホルムアミド（8ml)溶液を滴下した。 反 応混合物を- 15〜(T で 1. 5時間反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリゥム 水溶液 5mlを加えて 2分間撹拌した後、 酢酸アンモニゥム（10g)ノ水 (60ml)溶液を 加えた。 酢酸ェチル 60ml、 食塩 10gを加えて抽出し、 さらに水層から酢酸ェチ ル 40mlで抽出した。 有機層を合わせて、 15%食塩水 80mlで 3回洗浄した後、 溶媒 を減圧留去した。 得られた油状物に酢酸ェチル 12ml、 へキサン 28ml、 トルエン 12mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 30%酢酸ェチル へキサン混合溶媒 10mlで 2回洗浄後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 4, 68gを得た。 (収率； 90. Q%)
実施例 1 5 2- 4- (3-メトキシプロボキシ） - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 6ιηπιο1)をトルエン 20πι1、 ァセトニトリル 10mlの混合溶媒 に懸濁し、 ここに 2N-水酸化ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に 0〜 9でで、 N-クロ口こはく酸イミド（2. 13g, 16. 0腿 ol) ZN, N-ジメチルホルムアミド (8ml)溶液を滴下した。 反応混合物を 0〜15でで 1. 5時間反応させた。 反応混合物 に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて 2分間撹拌した後、 2N-水酸化ナト リウム水溶液 14. 5mlを加えた。 トルエン 10mlを加えて有機層を分液した後、 水 層に酢酸 2. 2mlを加えて pHを 8. 5に調整した。 酢酸ェチル 60ml、 食塩 5gを加え て抽出し、 さらに水層から酢酸ェチル 40mlで抽出した。 有機層を合わせて、 15 ¾食塩水 80mlで 3回洗浄した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物に酢酸ェ チル 10ml、 トルエン 10ml、 t-ブチルメチルエーテル 20mlを加えて、 室温で 1時 間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 t-ブチルメチルエーテル 10mlで 2回洗浄後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 3. 9gを得た。 （収率； 74. 8¾)
実施例 1 6 2 - ί [4 -（3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazol e f ree base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 6腿 ol)をテトラヒドロフラン 20mlに懸濁し、 ここに 2N -水 酸化ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に 0〜9* で、 N-クロ口こはく 酸ィミド (2. 13g, 16. 0腿 ol) ZN, N-ジメチルホルムアミド (8ml)溶液を滴下した。 反応混合物を 5〜0でで 1時間反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリゥム水 溶液 5mlを加えて 2分間撹拌した後、 2N-水酸化ナトリウム水溶液 14. 5mlを加え た。 トルエン 40mlを加えて有機層を分液した後、 水層に酢酸 2. 2mlを加えて pH を 8. 5に調整した。 酢酸ェチル 60ml、 食塩 4gを加えて抽出し、 さらに水層から 酢酸ェチル 40mlで抽出した。 有機層を合わせて、 15%食塩水 80mlで 3回洗浄した 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物に酢酸ェチル 10ml、 トルエン 10ml、 t -ブチルメチルエーテル 20mlを加えて室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾 取し、 t -プチルメチルェ一テル 10mlで 2回洗浄した後、 減圧乾燥して、 灰白色結 晶の標題化合物 3. 9gを得た。 （収率； 74. 8%)
実施例 1 7 2- I [4- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazol e f ree base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 6腿 o l)をァセトニトリル 20mlに懸濁し、 ここに 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に- 5〜5°Cで、 N-クロ口こはく酸ィ ミド (2. 32g, 17. 4匪 ol) /N, N -ジメチルホルムアミド (8. 5ml)溶液を滴下した。 こ の間反応液の pHをモニタ一し、 反応液の pHが 12を下回らないように、 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。 滴下終了後、 -3〜0ででさらに 45分間 反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて 2分間撹 拌した後、 水 60mlを加えた。 酢酸約 2. 5mlを加えて、 pHを 9. 2に調整した後、 酢 酸ェチル 60ml、 食塩 12gを加えて抽出し、 さらに水層から酢酸ェチル 40mlで抽 出した。 有機層を合わせて、 15%食塩水 80mlで 3回洗浄した後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた油状物に酢酸ェチル 12ml、 へキサン 28ml、 トルエン 10mlを加 えて、 室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 30%酢酸ェチル /へキサン 混合溶媒 10mlで 2回洗浄した後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 4. 76 gを得た。 （収率； 91. 3%)
実施例 1 8 2_ 4- (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル 1 - 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole free base)の合成
化合物 1 5. 0g (14 6腿 ol)をァセトニトリル 20mlに懸濁し、 ここに 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に- 5〜5でで、 N-クロ口こはく酸ィ ミド (2. 32g, 17. 4腿 ol) ZN, N-ジメチルホルムアミド (8. 5ml)溶液を滴下した。 こ の間反応液の pHをモニターし、 反応液の pHが 12を下回らないように、 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。 滴下終了後、 - 3〜0ででさらに 45分間 反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて 2分間撹 拌した後、 ァセトニトリルを減圧留去した。 水 85ml、 酢酸約 1. 2mlを加えて pH を 9. 1に調整した後、 4°Cで 12時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 水 20mlで 3回洗浄後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 3. 97gを得た。 （収率； 76. 2%)
実施例 1 9 2 - I [4- (3-メトキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 6腿 ol)をァセトニトリル 20mlに懸濁し、 ここに 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 14. 5mlを加えた。 この溶液に- 5〜5でで、 N -クロ口こはく酸ィ ミド (2. 32g， 17. 4匪 ol) /N, N -ジメチルホルムアミド (8. 5ml)溶液を滴下した。 こ の間反応液の pHをモニターし、 反応液の pHが 12を下回らないように、 2N-水酸化 ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。 滴下終了後、 _3〜0°Cでさらに 45分間 反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて 2分間撹 拌した後、 水 60mlを加えた。 酢酸約 1. 3mlを加えて pHを 9. 2に調整した後、 酢酸 イソプロピル 50ml、 へキサン 50mlを加えて 4°Cで 12時間撹拌した。 析出した結 晶を濾取し、 30%酢酸イソプロピル/へキサン混合溶媒 10mlで 2回洗浄した後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶の標題化合物 3. 47gを得た。 （収率； 66. 6%) 実施例 2 0 2- ί [4- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成
化合物 1 15. 0g (43. 7匪 ol)をァセトニトリル 75mlに懸濁し、 2N-水酸化ナトリ ゥム水溶液 75mlを加えた。 この溶液に- 5でで、 N-クロ口こはく酸イミド 6. 42g (48匪 ol)を少しづつ加えた。 反応混合物を- 5でで 1. 5時間反応させた。 反応混合 物に 1M-チォ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて 2分間撹拌した後、 トルエン 10 Omlで 2回洗浄した。 その後、 5でにて水層に、 ギ酸 4. 2 gを加えて pH9. 0に調整し た。 そのまま同温で約 15時間撹拌し、 析出したスラリーを濾別した。 得られた固 体を乾燥して、 白色結晶状の標題化合物 14. 00gを得た。 （収率； 89. 2%、 純度； 99. 8¾)
実施例 2 1 2 - I [3-メチル -4- (2. 2, 2-トリフルォロエトキシ）ピリジン- 2 -ィル] メチルスルフィ二ル 1H-ベンズイミダゾール（Lansopjazole)の合成
Figure imgf000022_0001
2 - I [3 -メチル -4 - (2, 2, 2-トリフルォロェトキシ）ピリジン- 2-ィル]メチルチ ォ卜 1H-ベンズイミダゾ一ル 1. 0.g (2. 83匪 ol)をァセトニトリル 8mlに懸濁し、 こ こに 2N-水酸化ナトリウム水溶液 3. 5mlを加えた。 この溶液に- 4〜3でで、 N-クロ 口こはく酸イミド（453mg， 3. 40mmol) /N, N -ジメチルホルムアミド（2ml)溶液を滴 下した。 その後さらに- 3〜0°Cで 1. 5時間反応させた。 反応混合物に 10%チォ硫酸 ナトリウム水溶液 2mlを加えて、 2分間撹拌した後、 水 20ml、 酢酸 0. 4mlを加え て、 pHを約 8. 5に調整した。 酢酸ェチル 20ml、 食塩 3gを加えて抽出し、 さらに 水層から酢酸ェチル 10mlで抽出した。 有機層を合わせて、 15%食塩水 10mlで 3回 洗浄した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた油状物に酢酸ェチル 3ml、 へキサン 7mK トルエン 2. 5mlを加えて、 室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 30%酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒 3mlで 2回洗浄後、 減圧乾燥して、 灰白色結晶 の標題化合物 0. 88gを得た。 （収率； 84. 1%)
' Η -匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2. 16 (s, 3H)、 4. 74 (d, J= 13. 7Hz, IH)、 4. 87 (d, J= 13. 7Hz, IH)、 4. 88 (d, J=8. 8Hz, IH) , 4. 91 (d, J=8. 8Hz, IH)、 7. 08 (d, J=5. 9Hz, IH) ' 7. 29 (m, 2H)、 7. 56 (m, 1H)、 7. 70 (m, 1H)、 8. 27 (d, J=5. 9Hz, 1H) , 13. 55 (s, 1H) .
実施例 2 2 2-！ [4- (3-メトキシプロポキシ) -3-メチルビリジン -2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル (Rabeprazole f ree base)の合成
化合物 1 10. 0g (29. 1腿 ol)をジメチルホルムアミド 80mlに溶解し、 ここに炭 酸水素カリウム 2. 91g (29. 1腿 ol) 水（20ml)溶液を加え、 この混合液を氷冷下に て撹拌した。 ここに同温にて、 1, 3 -ジクロ口- 5, 5-ジメチルヒダントイン 4. 01g (20. 37匪 ol)ノジメチルホルムアミド（15ml)溶液を、 3分間かけて滴下し、 そのま ま同温で 70分間撹拌した。 さらに 1, 3 -ジクロ口- 5, 5-ジメチルヒダントイン 0. 3 4g (8. 73龍 ol)を添加し、 40分間撹拌した。 亜硫酸ナトリウム 5. 13g (40. 74mmol) の水溶液 10mlを加えて 5分間撹拌後、 2M水酸化ナトリウム水溶液 6mlを加えて p H8に調節した。 水 80mlを加えて、 水相を酢酸ェチル 200mlで 2回、 100mlで 1回抽 出し合わせた。 有機相を 10%食塩水 150mlで 2回洗浄した。 有機相を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 30ml、 トルエン 30ml、 n-へキサン 30mlを加えて- 15 で 11時 間撹拌した。 析出した結晶を減圧濾過し、 t-ブチルメチルエーテル 25mlで二回洗 浄後乾燥して、 白色固体状の標題化合物 7. 33gを得た。 （収率； 70. 0%、 HPLC純 度； 98. 9¾)
実施例 2 3 2- ί [4- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成
化合物 1 10. 0g (29. 1腿 ol)をジメチルホルムアミド 80mlに溶解し、 ここに炭 酸水素ナトリウム 2. 46g (29. 2璧 ol) /水（20ml)溶液を加え、 この混合液を氷冷下 にて撹拌した。 ここに同温にて 1, 3-ジクロロ- 5， 5-ジメチルヒダントイン 4 01g (20. 37腿 ol)ノジメチルホルムアミド（20ml)溶液を 10分間かけて滴下し、 そのま ま同温で 80分間撹拌した。 さらに 1, 3 -ジクロ口- 5, 5-ジメチルヒダントイン 115 mg (0. 58匪 ol)を添加し、 20分間撹拌した。 1. 0Mチォ硫酸ナトリウム水溶液 (30m
1)を加えて 5分間撹拌後、 飽和食塩水 30mlを加え、 酢酸ェチル 100ml X 2で抽出 した。 有機相を 15%食塩水 100ml、 50mlで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残渣にト ルェン 15ml、 酢酸ェチル 15ml、 t-ブチルメチルエーテル 15mlを加えて- 1CTCで 13時間撹拌した。 析出した結晶を減圧濾過し、 t-ブチルメチルエーテル (50ml X
2)で二回洗浄後乾燥して、 白色固体状の標題化合物 7. 05gを得た。 （収率； 67. 0¾)
実施例 2 4 2- I [4- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazol e f ree base)の合成 化合物 1 5. 0g (14. 5imol)を酢酸ェチル 25mlに溶解し、 ここに炭酸水素ナトリ ゥム 3. 21g (32. 1匪 ol) 水（25ml)溶液を加え、 この混合溶液を氷冷下にて撹拌し た。 ここに同温にて 1, 3-ジクロロ- 5, 5-ジメチルヒダントイン 2. 87g (14. 6腿 ol) を加えて 2時間撹拌した。 さらに- 10でで 30分間撹拌した。 析出した結晶を減圧濾 過し、 水 10ml X 2、 t-ブチルメチルエーテル 10ml X 2で洗浄後乾燥して、 白色結 晶状の標題化合物 2. 79gを得た。 (収率； 53. 3%、 HPLC純度； 98. 8%)
実施例.2 5 2 -（ [4- (3-メトキシプロポキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazol e f ree base)の合成
化合物 1 10. 0g (29. lmmol)を酢酸ェチル 40mlに溶解し、 ここに炭酸水素ナト リウム 13. 9g (140腿 ol) Z水（55ml)溶液を加え、 この混合溶液を- 5 にて撹拌し た。 ここに同温にて 1, 3-ジクロロ- 5, 5-ジメチルヒダントイン 6. 88g (34 92 mo 1) Z酢酸ェチル（60ml)溶液を加えた。 2時間撹拌後、 10%ハイドロサルファイトナ トリウム水溶液 50mlを加えて 10分間撹拌した。 ここに（l : l) n-へキサン Zトルェ ン混合液（110ml)を加え、 -20T:で 1. 5時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 水
50ml X 4、 t-ブチルメチルエーテル 25ml X 2で洗浄後乾燥して、 白色結晶状の標 題化合物 7. 09gを得た。 （収率； 68%、 HPLC純度； 98. 2%)
実施例 2 6 2- I [4- (3-メトキシプロポキシ ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチル スルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazol e f ree base)の合成
化合物 1 5. 0g (14. 5匪 ol)をァセトニトリル 20mlに溶解し、 2M水酸化ナトリウ ム水溶液（21. 9ml)を加えて- 15でで撹拌した。 ここに同温にて、 ジクロロイソシ ァヌル酸ナトリウム 2. 24g (10. 2龍 ol) Z水（15ml)溶液を 10分間かけて滴下した。 この間反応液の温度は- 15 から - 5. 6でまで上昇した。 同温で 15分間撹拌した後、 ハイドロサルフアイトナトリウム 0. 50gZ水（5ml)溶液を加えて 30分間撹拌し、 不溶物を濾別した。 濾液をギ酸約 3mlを加えて pH7に調節し、 水相を酢酸ェチル 25mlで 1回、 さらに 10mlで 1回抽出した。 有機相を飽和食塩水 10mlで洗浄後、 減 圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 20ml、 トルエン 12ml、 n-へキサン 20mlを加えて _15°Cで 1 1時間撹拌した。 析出した結晶を減圧濾過後、 t-ブチルメチルエーテル
20mlで 2回洗浄し、 乾燥して、 淡黄白色結晶状の標題化合物 3. 71gを得た。 （収 率； 70. 8%、 HPLC純度； 97. 3¾)
次に、 本発明の優れた効果を示すため、 比較対照として、 特開昭 54- 141783号 公報に開示された酸化剤（硝酸、 メタ過沃素酸ナトリゥム）およびその他の酸化剤 として臭素酸ナトリウム、 塩素酸ナトリウムにより、 本発明にかかるスルホキシ ド（I I)を製造した参考例を掲げる。
なお、 特開昭 54- 141783号公報に開示された上記以外の酸化剤は、 不安定-危 険物 (爆発物） ·大量入手不可能 ·高価 ·公害性などの諸問題があり、 工業原料と しては適していなかった。
参考例 1 2-！ [± (3 -メトキシプロポキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル (Rabeprazole f ree base)の合成 （酸化剤： 硝酸）
化合物 1 2g (5. 82醒 ol)をメタノール（20ml)に溶解後、 室温にて 61 硝酸 0. 6g (5. 82廳 d)を滴下した。 滴下後、 2時間室温にて反応後、 TLC (メタノール/酢酸ェ チル =1/6、 以下同）で反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化合物の生成は 認められなかった。
参考例 2 2- ί [4- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィ二ル 1H-ベンズイミダゾ一ル (Rabeprazole f ree base)の合成 （酸化剤： メタ過沃素酸ナトリウム）
化合物 1 2g (5. 82匪 ol)をメタノール 50mlに溶解後、 0 に冷却した。 冷却後、 水 25mlに溶解したメタ過沃素酸ナトリウム 1. 26g (5. 82腿 ol)を滴下した。 滴下 後、 22時間室温にて反応後、 TLCで反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化 合物の生成は認められなかつた。
参考例 3 2- I [4- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾール (Rabeprazole f ree base)の合成 （酸化剤： 臭素酸ナトリウム）
化合物 1 2g (5. 82匪 ol)をジォキサン 30mlに溶解後、 水 5mlに溶解した臭素酸 ナトリウム 1. 69g (8. 14腿 ol)を滴下した。 滴下後、 室温にて 1. 5時間反応後 TLCで 反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化合物の生成は認められなかった。 参考例 4 2- I [4- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルビリジン- 2-ィル]メチルス ルフィ二ル 1H-ベンズイミダゾ一ル (Rabeprazole f ree base)の合成 （酸化剤： 臭素酸ナトリウム）
化合物 1 2g (5. 82mmol)をメタノール 40mlに溶解後、 水 20mlに溶解した臭素 酸ナ卜リゥム 1. 69g (8. 14隨 ol)を滴下した。 滴下後、 16時間室温にて反応後 TLC で反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化合物の生成は認められなかった。 参考例 5 2-！ [4- (3-メトキシプロポキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィニル 1 -1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazol e f ree base)の合成 （酸化剤： 塩素酸ナトリウム）
化合物 1 5g (14. 6廳 ol)を酢酸ェチル (75ml) /メタノ一ル (25ml) /水 (30ml)の混 合溶媒に溶解後、 5%塩素酸ナトリウム水溶液 22g (14. 6腿 ol)を 5でにて滴下した。 滴下後、 1時間して反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化合物の生成が多 少認められたが、 原料は消失しているにもかかわらず、 副生成物が多数認められ た。
参考例 6 2- I [4- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィ二ル 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazole f ree base)の合成（酸化剤： 二酸化マンガン）
化合物 1 lg (2. 9匪 ol)をジクロロメタン（10ml)に溶解後、 室温にて活性二酸化 マンガン 5gを加えた。 21時間室温で反応後、 HPLCにて反応液の変化を確認した。 その結果、 標題化合物の生成は認められなかった。
参考例 7 2 - I [4- (3-メトキシプロボキシ) -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィニル卜 1H-ベンズイミダゾ一ル（Rabeprazol e f ree base)の合成（酸化剤： ジクロム酸ピリジニゥム）
化合物 1 lg (2. 9mmol)をジクロロメタン（10ml)に溶解後、 室温にてジクロム酸 ピリジニゥム 1. lg (2. 9mmol)を加えた。 21時間室温で反応後、 HPLCにて反応液の 変化を確認した。 その結果、 3. 2%の標題化合物の生成が認められたが、 96%の化 合物 1は未反応で残存していた。
参考例 8 2- ί [4- (3-メトキシプロボキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィ二ル 1H-ベンズイミダゾール（Rabeprazole f ree base)の合成（酸化剤： 硝酸二アンモニゥムセリウム）
化合物 1 lg (2. 9nunol)をァセトニトリル（20ml)、 水（10ml)の混合溶媒に懸濁後、 室温にて硝酸二アンモニゥムセリウム 1. 59g (2. 9匪 ol)を加えた。 20時間室温で 反応後、 HPLCにて反応液の変化を確認した。 その結果、 0. 5%の標題化合物の生成 が認められたが、 98%の化合物 1は未反応で残存していた。 上記結果から、 本発明により目的とするスルホキシド（I I)が高収率かつ安全に 得られることが明らかである。
また過ホウ酸塩、 特に過ホウ酸ナトリウム · 4水和物の価格は、 m-クロ口過安息 香酸と比較して約 1/10であり、 製造コスト上も大変優れている。
さらに、 過ホウ酸塩、 特に過ホウ酸ナトリウム · 4水和物、 N-ハロこはく酸ィ は危険物でもなく、 大量の取り扱いも容易であり、 本発明が工業的に優れたスル ホキシド（I I)の製造方法であることが明らかである。

Claims

請求の範囲
1.下記式（I)で表されるチォエーテル（I)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は水素原子、 メトキシ基またはジフルォロメトキシ基を、 R2はメチル 基またはメトキシ基を、 R3は 3-メトキシプロポキシ基、 メトキシ基または 2, 2, 2 -トリフルォロエトキシ基を、 R4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味す る。 ） を（a)酸無水物または金属触媒の存在下に、 過ホウ酸塩で酸化するかまた は (b)塩基の存在下に、 N-ハロこはく酸イミド、 1， 3-ジハ口- 5， 5-ジメチルヒダン トインまたはジク口ロイソシァヌル酸塩で酸化して下記式（I I)で表されるスルホ キシド （I I)を製造する方法。
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1 , R2、 R3、 R4は前記と同様の意味を有する。 ）
2. (a)酸無水物または金属触媒の存在下に、 過ホウ酸塩で酸化する請求項 1に記 載した方法。
3.過ホウ酸塩が過ホウ酸ナ卜リゥムである請求項 2記載の方法。
4.過ホウ酸塩が過ホウ酸ナトリゥム ·4水和物または過ホウ酸ナトリウム' 1水和物 である請求項 2記載の方法。
5.過ホウ酸塩の使用量が、 チォエーテル（I)に対して 0. 9〜1. 5当量であることを 特徴とする請求項 2記載の方法。
6.酸化反応をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 メタノール トルエン、 エタノール/トルエン、 プロパノールノトルエン、 水 メタノール、 水/エタノ ール、 水/プロパノール、 トルエン ジメチルホルムアミド混合溶媒または酢酸 中で行うことを特徴とする請求項 2記載の方法。
7.酸無水物の存在下に行うことを特徴とする請求項 2記載の方法。
8.酸無水物が無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水コハク酸、 無水マレ ィン酸、 無水安息香酸または無水フ夕ル酸から選ばれた 1種以上である請求項 7 記載の方法。
9.酸無水物の使用量が、 チォエーテル（I)に対して 0. 9〜1. 5当量であることを特 徴とする請求項 7記載の方法。
10.酸無水物の使用量が、 過ホウ酸塩に対して 1. 0〜2. 0当量であり、 かつチォェ —テル（I)に対して 9〜1. 5当量であることを特徴とする請求項 7記載の方法。
1 1.金属触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項 2記載の方法。
12.金属触媒が五酸化バナジウム、 酸化バナジウムァセチルァセトネ一ト、 酸化 モリブデンァセチルァセトネ一ト、 ヘプ夕モリブデン酸アンモニゥム、 モリブデ ン酸アンモニゥム、 バナジン酸ナトリウム、 チタンテトライソプロポキシド、 三 塩化チタン、 二酸化テルル、 二酸化セレン、 メチルトリオキソレニウムまたは酸 化夕ングステンから選ばれた 1種以上である請求項 1 1記載の方法。
13.金属触媒の使用量が、 過ホウ酸塩に対して 0. 05〜0. 15当量であることを特徴 とする請求項 1 1記載の方法。
14. (b)塩基の存在下に、 N-ハロこはく酸イミド、 1, 3-ジハロ- 5, 5-ジメチルヒダ ントインまたはジクロロイソシァヌル酸塩で酸化する請求項 1に記載した方法。
15. N-ハロこはく酸イミドが N-クロ口こはく酸イミドまたは N-ブロモこはく酸ィ ミドである請求項 1 4記載の方法。
16. N-ハロこはく酸イミドの使用量が、 チォェ一テル（I)に対して 0. 9〜1. 5当量で あることを特徴とする請求項 1 4記載の方法。
17. 1, 3 -ジハロ- 5, 5 -ジメチルヒダントインが 1, 3-ジクロロ- 5, 5-ジメチルヒダン 卜インまたは 1, 3-ジブ口モ -5, 5-ジメチルヒダントインである請求項 1 4記載の 方法。
18. 1, 3-ジハ口- 5, 5-ジメチルヒダントインの使用量が、 チォエーテル（I)に対し て 0. 4〜0. 8当量であることを特徴とする請求項 1 4記載の方法。
19.ジクロロイソシァヌル酸塩がジクロロイソシァヌル酸ナトリウムまたはジク ロロイソシァヌル酸カリウムである請求項 1 4記載の方法。
20.ジクロロイソシァヌル酸塩の使用量が、 チォェ一テル（I)に対して 0. 4〜0. 8当 量であることを特徴とする請求項 1 9記載の方法。
21.塩基が無機塩基である請求項 1 4記載の方法。
22.塩基が水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム、 リン酸水素ナトリウム、 ギ酸ナトリウム、 ギ酸カリウム、 酢酸 ナトリウム、 酢酸カリウムから選ばれた 1種以上である請求項 2 1記載の方法。
23.塩基の使用量が、 N-ハロこはく酸イミドに対しては 0. 9〜3. 0当量であり、 1, 3-ジハ口- 5， 5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシァヌル酸塩に対して は 0. 4〜1. 5当量であることを特徴とする請求項 2 1記載の方法。
24.酸化反応を Ν, Ν -ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラ ヒドロフラン、 低級脂肪酸エステルまたは水から選ばれた 1種以上の溶媒中で行 うことを特徴とする請求項 1 4記載の方法。
25.酸化反応を水の存在下、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 トル ェン、 テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸エステルから選ばれた 1種以上の溶 媒中で行うことを特徴とする請求項 1 4記載の方法。
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