KR100559169B1

KR100559169B1 - 피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100559169B1
Application number: KR1020057017623A
Authority: KR
Inventors: 가츠야 다가미; 노부오 니이카와; 아키오 가야노; 히로후미 구로다
Original assignee: 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2006-03-10
Also published as: US6313303B1; CN1267295A; KR100570104B1; EP0997461A1; KR20050096988A; KR20010021689A; CA2295817A1; CA2295817C; DE69826900D1; DE69814862T2; EP0997461A4; EP1300406B1; WO1999002521A1; EP1300406A1; EP0997461B1; CN1169807C; DE69826900T2; DE69814862D1

Abstract

위산분비억제제·항궤양제 등의 의약 혹은 의약제조중간체로서 유용한 술폭시드의 고수율·고순도이면서 동시에 안전한 제조법을 제공한다.

티오에테르(I)를 산무수물 또는 금속촉매의 존재하에, 과붕산염으로 산화시키는 술폭시드(II)의 제조법 또는 티오에테르(I)를 염기의 존재하에 N-할로숙신 이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로이소시아누르산염으로 산화시키는 술폭시드(II)의 제조방법.

(화학식 중 R¹는 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R²는 메틸기 또는 메톡시기를, R³는 3-메톡시 프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R⁴는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미한다.)

피리딘유도체, 술폭시드, 티오에테르, 산무수물, 금속촉매, 산화반응

Description

피리딘 유도체의 제조방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRIDINE DERIVATIVES}

도 1은 실시예 1에서 얻어진 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)이 고순도인 것을 나타내는 HPLC 차트이다.

본 발명은 일본특개평 1-6270호 공보(실시예 32), 일본특개소 61-50978호 공보(실시예 2), 일본특개소 54-141783호 공보(실시예 21) 또는 일본특개소 61-22079호 공보 등에 기재되어 있는, 위산분비억제제·항궤양제등의 의약 또는 의약제조중간체로서 유용한 술폭시드의 고수율·고순도이면서 동시에 안전한 제조방법에 관한 것이다.

종래, 술폭시드는, 일본특개평 1-6270호 공보(EP-268956, US-5045552), 일본특개소 61-50978호 공보(EP-174726, US-4628098), 일본특개소 54-141783호공보(EP-5129, US-4255431), 일본특개소 61-22079호 공보(EP-166287, US-4758579)등에 기재되어 있는 바와 같이, 티오에테르를, 과산화수소, m-클로로과벤조산, 디아염소산나 트륨, 아브롬산나트륨 등의 산화제에 의하여 산화시켜 제조되고 있었다.(하기 반응식 참조, 반응식중 R¹∼R⁴는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

상기 산화제중에서 칭량용이성, 보존안정성, 반응활성등의 관점에서, m-클로로과벤조산이 다용되고 있다.

예를 들면 일본특개평 1-6270호 공보의 실시예 32에서는, 티오에테르를 0.96당량(순도환산)의 m-클로로과벤조산을 사용하여 산화시키고 있지만, 술폭시드의 수율은 80%이고, 공업적 제법으로서 충분한 수율이라 할 수 없었다.

또 반응조건에 따라서는, 반응이 술폭시드에서 정지하지 않고, 하기반응식에 나타낸 바와 같이, 생성한 술폭시드의 일부가 다시 술폰까지 산화되는 부반응이 일어나는 문제점도 있었다. 더욱이 술폰을 생성하는 것과, 목적으로 하는 술폭시드의 수율이 저하되는 문제점은 물론, 양자의 물리화학적 성질이 극히 근사하기 때문에, 분리정제가 어려운 문제점도 있었다(반응식중 R¹∼R⁴는 상기와 동일한 의미를 갖는 다).

또 일본특개평 1-6270호 공보 등에서는, 디클로로메탄(염화메틸렌)중에서 산화반응을 행하고 있지만, 환경대책상, 할로겐화 탄화수소 용매는 공업적으로는 사용할 수 없는 문제점이 있다.

게다가 m-클로로과벤조산은 고가이고, 제조비용상 극히 불리하였다. 더욱이, m-클로로과벤조산은 위험물로도 지정되어 있고, 사용·보관에 있어서 각별한 주의가 필요하고, 대량으로 취급하기 어려운 문제점도 있다.

이와같이, 공업적으로 우수한 술폭시드(II)의 제조방법은, 아직 확립되어 있지 않는것이 현상황이고, 새롭고 우수한 술폭시드(II)의 제조방법이 요구되고 있었다.

본 발명자들은, 상기 문제점의 개선을 지향하여 예의연구를 진행해 왔다. 그 결과, 하기의 방법에 의하여, 목적으로 하는 술폭시드(II)를 고수율로, 술폰을 부산물로 생성하지 않고, 동시에 안전하게, 게다가 할로겐화탄화수소 용매를 사용하 지 않고 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 티오에테르(I)

(식중, R¹은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R²는 메틸기 또는 메톡시기를, R³는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R⁴는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미한다.)를 (a) 산무수물 또는 금속촉매의 존재하에, 과붕산염으로 산화시키든지 또는 (b) 염기의 존재하에, N-할로숙신이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로이소시아누르산염으로 산화시켜 하기 화학식 2로 표시되는 술폭시드(II)를 제조하는 방법이다.

(반응식 중, R¹,R²,R³,R⁴는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)

티오에테르(I)는 보다 구체적으로는, 일본특개평 1-6270호 공보(실시예 31)에 기재되어 있는 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오}-1H-벤즈 이미다졸, 일본특개소 61-50978호 공보(실시예 1)기재의 화합물(R¹=H, R²=CH₃, R³=H, R⁴=CH₂CF₃, n=0, 화학명; 2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오}-1H-벤즈이미다졸), 일본특개소 54-141783호 공보(실시예 21) 기재의 화합물의 전구체인 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 또는 일본특개소 61-22079호 공보기재의 화합물의 전구체인 5-디플루오로메톡시-2-[(4,5-디메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 등과 동일한 화합물이고, 본 발명에 있어서 출발물질이다. 어느 화합물도, 각각의 공보기재의 방법에 의하여 제조될 수가 있다.

술폭시드(II)는 보다 구체적으로는, 일본특개평 1-6270호 공보(실시예 32)에 기재되어 있는 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸: 일반명; 라베프라졸 유리체(Raberprazole free base), 일본특개소 61-50978호 공보(실시예 2) 기재의 화합물(R¹=H, R²=CH₃, R³=H, R⁴=CH₂CF₃, n=1): 일반명; 란소프라졸(Lansoprazole): 화학명; 2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸, 일본특개소 54-141783호 공보(실시예 21) 기재의 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸: 일반명; 오메프라졸(Omeprazole), 또는 일본특개소 61-22079호 공보기재의 5-디플루오로메톡시-2-[(4,5-디메톡시-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸: 일반명; 판토프라졸(Pantoprazole)등과 동일한 화합물이고, 본 발명의 목적화합물이 다.

술폭시드(II)로서 더욱 더 구체적으로는, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다.

계속하여, 본 발명의 제조법에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명은, 상기 (a)와 (b)와의 양태를 포함한다.

이하 (a),(b)에 대하여 설명한다.

(a)에서 사용하는 산화제인 과붕산염의 종류는 한정되지 않지만, 통상은 나트륨염이 바람직하다. 또 수화물을 형성하는 경우도 있고 그의 수화량도 한정되지 않지만, 통상은 4 수화물 또는 1 수화물이 바람직하다. 더욱이 과붕산나트륨·4 수 화물(NaBO₃·4H₂O, CAS 등록번호:10486-00-7) 및 과붕산나트륨·1 수화물(NaBO₃·H₂O, CAS 등록번호:10332-33-9)는 시약·공업원료 등으로서, 일반에 시판되고 있다.

과붕산염의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I)에 대하여 0.8∼1.7당량을, 보다 바람직하게는 0.85∼1.6당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.9∼1.5당량을 사용한다.

(b)에서 사용하는 산화제인 N-할로숙신이미드의 종류는 한정되지 않지만, 통상은, N-클로로숙신이미드[NCS, CAS 등록번호:128-09-6) 또는 N-브로모숙신이미드[NBS, CAS 등록번호:128-08-5]가 바람직하다. 더욱이 N-할로숙신이미드는, 시약·공업원료 등으로서 일반에 시판되고 있다.

N-할로숙신이미드의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I)에 대하여 0.8∼1.7당량을, 보다 바람직하게는 0.85∼1.6당량을, 더욱 바람직하게는 0.9∼1.5당량을 사용한다.

다음에, (b)에 관한 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 종류도 한정되지 않지만, 통상은, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 [CAS 등록No:118-52-5] 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 [CAS 등록No:77-48-5]이 바람직하다. 더욱이, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인도 시약·공업원료 등으로서 일반에 시판되고 있다.

1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I)에 대하여 0.3∼1.0당량을, 보다 바람직하게는 0.35∼0.9당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.4∼0.8당량을 사용한다.

또 (b)에 관한 디클로로이소시아누르산염의 종류도 한정되지 않지만, 통상은, 디클로로이소시아누르산나트륨[Sodium Dichloroisocyanurate, CAS 등록No: 2893-78-9] 또는 디클로로이소시아누르산칼륨[Potassium Dichloroisocyanurate, CAS 등록No:2244-21-5]이 바람직하다. 더욱이 디클로로이소시아누르산염도 시약·공업원료로서, 일반에 시판되고 있다.

디클로로이소시아누르산염의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I)에 대하여 0.3∼1.0당량을, 보다 바람직하게는 0.35∼0.9당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.4∼0.8당량을 사용한다.

다음에, (a)에 있어서는 산무수물 또는 금속촉매의 존재하에 반응이 행해지고, 양자의 어느것이든 하나가 존재하면 된다.

여기서 (a)에 있어서 산무수물이란, 동일 혹은 다른 카르복실산끼리가 탈수되어 형성되는 것, 또는 2관능성카르복실산이 분자내 탈수된 것이면 한정되지 않지만, 보다 구체적으로 예를 들면 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수부티르산, 무수숙신산, 무수말레산, 무수벤조산 또는 무수프탈산 등을 들 수가 있고, 통상은 무수아세트산 및 무수프로피온산이 보다 좋은 결과를 부여한다.

산무수물의 사용량도 한정되지 않지만 통상은 티오에테르(I)에 대하여 0.8∼1.7당량을, 보다 바람직하게는 0.85∼1.6당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.9∼1.5당량을 사용한다.

또 산무수물의 사용량이, 과붕산염에 대하여 1.0∼2.0당량이고, 동시에 티오에테르(I)에 대하여 0.9∼1.5당량인 경우에, 가장 바람직한 결과가 얻어진다.

계속해서, (a)에 있어서 금속촉매란, 구체적으로는 5산화바나듐(V₂O₅), 산화바나딜아세틸아세토네이트[Vanadyl Acetylacetonate, (CH₃COCHCOCH₃)₂VO], 산화몰리브데늄아세틸아세토네이트[Molybdenum Oxide Acetylacetonate, (CH₃COCHCOCH₃)₂MoO₂], 헵타몰리브덴산암모늄·4수화물[Ammonium Heptamolybdate tetrahydrate, (NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O], 몰리브덴산암모늄[Ammonium molybdate, (NH₄)₂MoO₄], 바나딘산나트륨 Sodium vanadate, NaVO₃), 티탄테트라이소프로폭시드{Titanium Tetraisopropoxide, Ti[OCH(CH₃)₂]₄}, 3염화티탄(TiCl₃), 이산화텔루르(TeO₂), 이산화셀렌(SeO₂), 메틸트리옥소레늄(CH₃ReO₃) 또는 산화텅스텐(WO₃)을 의미하고, 산화바나듐아세틸아세토네이트가 보다 바람직하다.

여기서 금속촉매의 사용량도 한정되지 않지만, 과붕산염에 대하여 0.05∼0.15당량의 사용이 바람직한 결과를 부여한다.

다음에, (b)에 있어서는 염기의 존재하에 반응이 행해진다. 여기서 (b)에 있어서 염기란, 티오에테르(I), 술폭시드(II) 혹은 산화제에 대하여 불활성한 것이면 한정되지 않지만, 통상은 무기염기가 바람직하고, 더욱 구체적으로는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산수소나트륨, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있고, 2종이상의 혼합물이라도 좋다.

더욱이 염기의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 N-할로숙신이미드에 대하 여 0.8∼4.0당량을, 보다 바람직하게는 0.85∼3.5당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.9∼3.0당량을 사용한다.

또 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로이소시아누르산염에 대하여는, 통상은 0.4∼2.0당량을, 보다 바람직하게는 0.4∼1.75당량을, 더욱 더 바람직하게는 0.4∼1.5당량을 사용한다.

본 반응에 있어서는 용매를 사용하지만, 티오에테르(I), 술폭시드(II), 더욱 더 (a)에서는 과붕산염에 대하여, (b)에서는 산화제 혹은 염기에 대하여 불활성인 용매이면 한정되지 않고, 단독으로도 혼합물로도 좋다. 그러나 통상은 (a) 에서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 메탄올/톨루엔, 에탄올/톨루엔, 프로판올/톨루엔, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/프로판올, 톨루엔/디메틸포름아미드 혼합용매 또는 아세트산이 바람직한 결과를 부여한다. (b)에서는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 저급지방산에스테르 또는 물의 1종 이상의 사용이 바람직한 결과를 부여한다. 더욱이 용매는 혼합물이라도 좋다.

(b)에 있어서 용매로서 더욱 더 바람직하게는, 물 존재하에, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 저급지방산에스테르로부터 선택된 1종이상의 용매를 병용하는것이, 더욱 더 좋은 결과를 부여한다.

여기서 물의 사용량은 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I) 1g에 대하여, 0.1∼50ml, 보다 바람직하게는 0.25∼20ml를, 더욱 더 바람직하게는 0.5∼10ml를 사용한다.

더욱이, (b)에 관한 저급지방산 에스테르는, 탄소수 6 이하의 저급지방산과 탄소수 6 이하의 저급알코올끼리가 탈수되어 생성된 것이면 한정되지 않지만, 보다 구체적으로 예를 들면 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 포름산아밀, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산i-프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산i-부틸, 아세트산t-부틸, 아세트산n-아밀, 아세트산i-아밀, 아세트산sec-아밀, 아세트산t-아밀, 프로피온산n-부틸, 부티르산에틸, 부티르산i-프로필, 이소부티르산메틸, 이소부티르산에틸, 발레르산메틸, 이소발레르산에틸, 피발산에틸 등을 들 수가 있고, 아세트산에틸이 보다 바람직하다.

혼합용매의 경우, 그 혼합비는 한정되지 않고, 임의의 비율로 실시할 수가 있다.

또 용매의 사용량도 한정되지 않지만, 통상은 티오에테르(I)의 1g에 대하여 1∼100ml를, 보다 바람직하게는 5∼50ml를, 더욱 더 바람직하게는 10∼30ml를 사용한다.

반응온도도 한정되지 않지만, 통상은 -50℃∼실온에서, 보다 바람직하게는, (a)에서는 -40℃∼10℃, (b)에서는 -30℃∼20℃로, 더욱 바람직하게는 (a)에서는 -30℃∼0℃, (b)에서는 -20℃∼10℃에서 실시한다.

다음에, 본 반응에 있어서 각 시약(원료)를 가하는 순서도 한정되지 않지만, 예를 들면 이하의 순서로 실시함으로서, 보다 좋은 결과를 부여한다.

(a): (1) 과붕산염을 용매에 현탁하여, 여기에 산무수물을 적하하여 균일로 될 때 까지 교반하고, 필요에 따라 용매를 가한다. 이 용액을 티오에테르(I)를 용해한 용액중에 적하한다.

(2) 과붕산염을 산무수물과 용매에 가하여 용해하고, 이 용액을 티오에테르(I)를 용해한 용액중에 적하한다.

(3) 과붕산염을, 산무수물과 용매의 혼합물에 용해하고, 이 용액을 티오에테르(I)를 용해한 용액중에 적하한다.

(4) 과붕산염을 용매에 현탁하고, 여기에 산무수물과 용매의 혼합액을 적하한다. 그 후, 균일로 될 때까지 교반하고, 그 용액을 티오에테르(I)를 용해한 용액중에 적하한다.

(5) 과붕산염을 용매에 용해하고, 티오에테르(I)와 금속촉매를 용해한 용액중에 적하한다.

(6) 티오에테르(I)를 용해한 용액에 금속촉매를 가하여, 더욱 더 과붕산염을 용해한 용액을 적하한다.

(b): (1) 티오에테르(I)의 용액 또는 현탁액에 염기를 가하여, 여기에 저온에서 N-할로숙신이미드를 가하여 교반한다.

(2) N-할로숙신이미드의 용액중에, 저온에서 티오에테르(I)와 염기의 용액을 가하여 교반한다.

(3) 티오에테르(I)와 N-할로숙신이미드의 용액중에, 염기의 용액을 적하하여 교반한다.

(4) 티오에테르(I)의 용액에 염기를 가하여, 여기에 저온에서, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인을 가하여 교반한다.

(5) 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 용액중에, 저온에서 티오에테르(I)와 염기의 용액을 가하여 교반한다.

(6) 티오에테르(I)와 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 용액중에, 염기의 용액을 적하하여 교반한다.

(7) 티오에테르(I)의 용액에 염기를 가하여, 여기에 저온에서 디클로로이소시아누르산염을 가하여 교반한다.

(8) 디클로로 이소시아누르산염의 용액중에, 저온에서 티오에테르(I)와 염기의 용액을 가하여 교반한다.

(9) 티오에테르(I)와 디클로로이소시아누르산염의 용액중에, 염기의 용액을 적하하여 교반한다.

상기 (1)∼(9)의 실시에 있어서, 반응액의 pH가 항상 염기성일 것, 보다 바람직하게는 pH

12일 것을 모니터하면서 행하므로, 더욱 더 좋은 결과가 얻어진다.

반응시간은, 용매의 사용량, 반응온도, 더욱이 (a)에서는 과붕산염의 사용량, (b)에서는 산화제의 종류 및 사용량등에 따라 다르지만, 통상은 30분∼6시간 정도에서 종료한다.

반응종료후의 처리도 한정되지 않지만, 예를 들면 히드로술파이트나트륨, (b)에서는 더욱 더 아황산나트륨, 티오황산나트륨 등의 환원제를 가하여 과잉의 시약을 분해하고, 필요에 따라 수상의 pH를 조절하고, 용매도 추출한다. (b)에서는 더욱 더 그 후, 감압 농축하든가 혹은 석출한 결정을 여취한다.

얻어진 술폭시드(II)는 결정화, 재결정, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의하여 정제할 수가 있다.

더욱 더 필요에 의해, 공지의 방법에 따라 염으로 할 수도 있다.

더욱이 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters), 29(24), 2967-2968, 1988.에는, 염화메틸렌중에서 무수아세트산의 존재하, 과붕산나트륨·4 수화물에 의하여 올레핀을 산화시켜, 에폭시드 혹은

,

-디올·모노아세테이트를 얻는 반응이 개시되어 있지만, 본 발명에 관한 티오에테르를 산화시켜 술폭시드를 얻는 반응과는 전혀 별도의 반응이다.

일본특개소 54-141783호 공보(EP-5129, US-4255431)에는, 티오에테르를 술폭시드로 산화시킴에 있어서 이용할 수 있는 산화제로서, 질산, 과산화수소, 과산, 과에스테르, 오존, 사이산화질소, 요드벤젠, 1-클로로벤조트리아졸, 제3급부틸하이포클로라이트, 디아조비시클로[2,2,2]옥탄의 브롬과의 착체, 메타과요오드산나트륨, 이산화셀렌, 이산화망간, 크롬산, 세륨(IV)암모늄니트레이트, 브롬, 염소 및 염화술푸릴과 함께, N-할로숙신이미드가 기재되어 있다. 그러나 동공보의 실시예에 구체적으로 개시되어 있는 것은 과산인 m-클로로과벤조산 뿐이고, 명세서 전문 어디에도, 상기한 방대한 산화제중에서 N-할로숙신이미드 만이 특이적으로 우수하다는 취지의 기재, 혹은 그것을 유추시킬만한 기재는 전혀 없다. 더욱 더 염기의 존재가 필수라는 취지, 혹은 바람직한 취지의 기재도 전혀 없다.

따라서, 동 공보에 있어서 산화제의 기재는, 단순한 일반적인 산화제의 예를 열거한 것에 지나지 않고, 본 발명의 신규성에는 영향을 미치지 않는다.

J.O.C., 33 (10), 3976-7, 1968.에는, N-할로숙신이미드에 의한 술피드(티오에테르)의 산화에 관한 반응이 기재되어 있다. 그러나 이 문헌중에 구체적으로 개 시된 술피드는, 디메틸술피드, 디에틸술피드, 디-n-프로필술피드, 디벤질술피드, 벤질페닐술피드 및 디페닐술피드의 합계 여섯화합물 뿐이고, 본 발명에 관한 티오에테르(I)와는 구조가 완전히 다르다.

실시예

계속해서 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여, 이하에 실시예 및 참고예를 게재하지만, 본 발명이 이들에 한정되지 않는 것은 말할것도 없다.

실시예 1 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.06g (18.9mmol, 97%)를 물 8ml에 현탁하고, 여기에 내온을 20℃로 유지하면서 무수아세트산 1.84ml(18.9mmol, 95%)를 적하하고, 균일하게 될때까지 약 5분간 교반하였다. 여기에 더욱 더 메탄올 8ml를 가하였다. 이 용액을, 2-[{4-(2-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(이하, 화합물 I) 5.0g(14.6mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 55ml 용액중에, -20℃에서 약 30분간 걸쳐서 적하하고, 그대로 동일한 온도에서 교반을 계속하였다. 약 2시간후에 반응종료를 HPLC로 확인하고, 0.1WT%-히드로술파이트나트륨 수용액 10ml를 가하여, 그대로 동온에서 10분간 교반을 계속하였다. 요오드화칼륨 녹말지로 환원성을 확인한 후, 2M-수산화나트륨수용액 10ML를 가하여 pH 8로 조절하고, 수상과 유기상을 분리 후, 수상을 톨루엔 20ml로 추출하였다. 유기상을 포화식염수 15ml로 세정하였다. 이 유기상을 증발기로 전량 25ml 까지 농축하고, 아세트산에틸 20ml를 가하여 -20℃에서 1시간 교반하여 결정화하였다. 석출물을 감압여과한후, -20℃로 냉각한 톨루엔/아세트산에틸(1:1) 5ml로 2회 세정하고, 1시간 감압 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 4.37g을 얻었다(수율: 83.6%).

실시예 2 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 2.12g(13.8mmol)을, 무수아세트산 1.28ml(13.8 mmol)를 가한 물/메탄올(1:1) 10ml에 용해하였다. 이 용액을, 화합물 I 3.0g(8.73mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 66ml 용액중에, -5℃에서 약 40분간에 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 반응을 HPLC로 추적하고, 적하후 1.5시간 사이에 0.1wt% 히드로술파이트나트륨 수용액 10ml를 가하여, 그대로 등온에서 10분간 교반하였다. 요오드화칼륨 녹말지로 환원성을 확인한 후, 2M-수산화나트륨수용액 8.6ml를 가하여 pH 8로 조절하고, 더욱 더 물 40ml를 가하였다. 수상과 유기상을 분리후, 유기상을 물 20ml로 세정하였다. 이 유기상을 증발기로 전량 15ml까지 농축하고, 아세트산에틸 15ml를 가하여 -20℃에서 30분간 교반하여 결정화하였다. 석출물을 감압·여과한후, -20℃로 냉각한 톨루엔/아세트산에틸(1:1) 10ml로 세정하고, 감압건조하여 백색고체상의 표제화합물 2.55g을 얻었다(수율: 81.3%).

실시예 3 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.68g(17.42mmol)을, 무수아세트산 1.60ml(17.46 mmol)를 가한 물/메탄올(1:1) 10ml 용액에 용해하였다. 이 용액을, 화합물 I 3.0g(8.73mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 66ml 용액중에, -5℃에서 24분간 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 30분후에 HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 실시예와 동일하게 처리하여 백색고체상의 표제화합물 2.45g을 얻었다(수율; 78.2%).

실시예 4 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.35g(21.78mmol)을, 무수아세트산 4.4ml(45.3 mmol)를 가한 물/메탄올(1:1) 10ml 용액에 용해하였다. 이 용액을, 화합물 I 3.0g(8.73mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 66ml 중에, -5℃에서 60분간 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 2시간후에 HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 전실시예와 동일하게 처리하여 백색고체상의 표제화합물 2.48g을 얻었다.(수율; 79.4%)

실시예 5 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.06g(18.9mmol)를, 무수아세트산 1.84ml(18.9 mmol)/물 8ml 혼합액에 용해하였다. 이 용액을, 화합물 I 5.0g(14.6mmol)의 톨루엔/디메틸포름아미드(3:1) 혼합액 67ml중에, -20℃에서 60분간 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 2.5시간후에 HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 전실시예와 동일하게 처리하여 백색 고체상의 표제화합물 4.26g을 얻었다.(수율; 81.5%)

실시예 6 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.06g(18.9mmol)를, 무수아세트산 1.84ml(18.9 mmol)/물 8ml 혼합액에 용해하였다. 이 용액을, 화합물 I 5.0g(14.6mmol)의 톨루엔/에탄올(5:1) 60ml 용액중에, -20℃에서 50분간에 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 2시간후에 HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 전실시예와 동일하게 처리하여, 표제화합물 3.99g을 얻었다.(수율; 78.5%)

실시예 7 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 30.6g(0.189mol, 97%)을 물 80ml에 현탁하였다. 여기에, 내온을 약 15℃로 유지하면서 무수아세트산 18.4ml(0.189mol, 95%)와 메탄올 30ml의 혼합액을 약 20분간에 걸쳐서 적하하고, 그 후 균일하게 될 때까지 약 10분간 교반하였다. 이 용액을, 화합물 I 50.0g(0.146mol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 550ml 용액중에, -20℃에서 약 2.5시간에 걸쳐서 적하하고, 그대로 동온에서 약 2 시간 교반을 계속하였다. HPLC로 반응종료를 확인하고, 히드로술파이트나트륨(5.5g)/물(50ml)용액을 가하여, 그대로 동온에서 10분간 교반을 계속하였다. 요오드화칼륨 녹말지로 환원성을 확인 후, 2M-수산화나트륨 수용액 110ml를 가하여 pH 8로 조절하였다. 아세트산에틸 300ml, 물 200ml 및 에탄올 80ml를 가하여, 수상과 유기상을 분리하였다. 유기상을 포화식염수 150ml로 세정후, 욕온 30℃에서 감압 농축하였다. 찌꺼기에 아세트산에틸 150ml와 톨루엔 150ml를 가하여 용해하고, -20℃에서 1시간 교반하였다. 석출물을 감압 여과후, t-부틸메틸에테르 50ml로 3회 세정하고, 1시간 감압 건조하여 백색분말상의 표제화합물 48.0g를 얻었다.(수율; 91.8%, HPLC순도; 95.9%)

HPLC 분석조건

고정상 : NUCLEOSIL ₅C₁₈ 이동상 : MeOH : 인산완충액(pH 7)=3:2 유속 : 1.0ml/분 검출기 : UV 290 nm

실시예 8 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 3.06g(18.9mmol)을 물 8ml에 현탁하고, 여기에 무수프로피온산 2.56ml(18.9 mmol)를 3분간에 걸쳐 적하하고, 균일하게 될 때까지 약 10분간 교반하였다. 메탄올 8ml를 가하여(내온; 22.6℃∼26.2℃), 이 용액을 화합물 I 5.00g(14.6mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1)용액 55ml중에, -20℃에서 35분간 걸쳐 적하하고, 동온에서 더욱 더 1시간 교반하였다. 전실시예와 동일하게 처리하여, 표제화합물 4.19g을 얻었다.(수율; 80.1%)

실시예 9 2-[{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일}메틸티오]벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 0.58g(3.68mmol)을, 무수아세트산 0.365ml(3.68 mmol)과 물 8ml의 혼합액에 용해하였다. 이 용액을, 2-[{3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일}메틸티오]벤즈이미다졸 1.0g(2.83mmol)의 톨루엔/메탄올(5:1) 30ml 용액중에, 0℃에서 16분간 걸쳐 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 1.5시간 후에 HPLC로 반응종료를 확인하였다. 더욱 더 1시간 교반한후, 내온 10℃까지 서서히 승온하고, 4시간 교반을 계속하였다. 그 후, -15℃ 까지 냉각하여 20분간 교반한 후, 석출한 결정을 감압 여취하였다. 결정을 냉톨루엔 10ml로 2회 세정한 후 감압 건조하여, 백색분말상의 표제화합물 0.82g을 얻었다.(수율: 78.4%)

융점; 170-172℃(분해).

실시예 10 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]-1H-벤즈 이미다졸(Omeprazole)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 11.2g(73.0mmol)을 물 50ml에 현탁하고, 여기에 무수아세트산 6.87ml(73.0mmol)/메탄올(5.75ml)용액을, 15.4℃에서 6분간에 걸쳐 적하하고, 균일하게 될 때까지 더욱 더 약 13분간 교반하였다(내온; 15.4℃∼19.4℃). 이 용액을 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 20.0g(60.8mmol)의 톨루엔/메탄올(10:1) 용액 220ml에, -20℃에서 2시간에 걸쳐 적하하였다. 동온에서 더욱 더 1시간 교반한 후, 석출한 결정을 여취하고, 물 20ml로 3회, tert-부틸메틸에테르 20ml로 2회 세정하였다. 얻어진 결정을 건조하여, 백색 고체상의 표제화합물 17.8g를 얻었다.(수율; 85%)

실시예 11 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 537mg(3.49mmol)을 아세트산 0.40ml(6.99mmol)/물 10ml 혼합액에 용해하고, 이 용액을, 화합물 I 1.00g(2.91mmol)과 산화바나듐아세틸아세토네이트[Vanadyl Acetylacetonate,(CH₃COCHCOCH₃)₂VO] 77.3mg(0.29mmol)의 메탄올/톨루엔(20:1) 혼합액 21ml중에, 4℃에서 40분간에 걸쳐 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 40분 후, HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 전실 시예와 동일하게 처리하여, 표제화합물 2.35g을 얻었다.(수율; 75.0%)

실시예 12 2-[{4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

과붕산나트륨·4 수화물 1.61g(10.5mmol)을, 아세트산 1.20ml(21.0mmol)/물 30ml 혼합액에 용해하고, 이 용액을 화합물 I 3.00g(2.91mmol)과 산화바나듐아세틸아세토네이트 232mg(0.87mmol)의 메탄올/톨루엔(20:1)용액 63ml중에, -5℃에서 약 1시간에 걸쳐 적하하고, 그대로 동온에서 교반을 계속하였다. 약 5시간 후에, HPLC로 반응종료를 확인하고, 이후 전실시예와 동일하게 처리하여, 표제화합물 2.22g를 얻었다.(수율; 71.0%)

실시예 13∼21; N-할로숙신이미드에 의한 산화

실시예 22∼25; 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인에 의한 산화

실시예 26; 디클로로이소시아누르산염에 의한 산화

HPLC 분석조건

고정상 : NUCLEOSIL₅C₁₈(4.6mm I.D×150mm, 5㎛) 이동상 : MeOH/0.05M-인산완충액(pH 7)=3:2 유속 : 1.0ml/분 온도 ; 25℃ 검출기 : UV 290 nm

실시예 13 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오}-1H-벤즈이미다졸(이하, 화합물 1) 5.0g(14.6mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 18ml를 가하였다. 이 용액에 -20∼-10℃에서, N-클로로숙신이미드(2.71g, 20.3mmol)/N,N-디메틸포름아미드(10ml)용액을 적하하였다. 반응혼합물을 -15∼-7℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액 5ml를 가하여 2분간 교반한 후, 아세트산 암모늄(23.1g)/물(60ml)용액을 가하였다. 아세트산에틸 60ml, 식염 10g을 가하여 추출하고, 더욱 더 수층으로부터 아세트산에틸 40ml로 추출하였다. 유기층을 합하여, 15% 식염수 80ml로 3회 세정한후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 12ml, 헥산 28ml, 톨루엔 10ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, 30% 아세트산에틸/헥산혼합용매 10ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여 회백색 결정의 표제화합물 4.7g를 얻었다.(수율; 90.6%)

실시예 14 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 아세토니트릴 20ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 -18∼-8℃에서, N-클로로숙신이미드(2.13g, 16.0mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8ml) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 -15∼0℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨수용액 5ml를 가하여 2분간 교반한 후, 아세트산암모늄(10g)/물(60ml) 용액을 가하였다. 아세트산에틸 60ml, 식염 10g을 가하여 추출하고, 더욱 더 수층으로부터 아세트산에틸 40ml로 추출하였다. 유기층을 합하여, 15% 식염수 80ml로 3회 세정한 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 12ml, 헥산 28ml, 톨루엔 12ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하여, 30% 아세트산에틸/헥산 혼합용매 10ml로 2회 세정 후, 감압 건조하여 회백색결정의 표제화합물 4.68g을 얻었다.(수율; 90.0%)

실시예 15 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 톨루엔 20ml, 아세토니트릴 10ml의 혼합용매에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 0∼9℃에서, N-클로로숙신이미드(2.13g, 16.0mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8ml) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 0∼15℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨수용액 5ml를 가하여 2분간 교반한 후, 2N-수산화나트륨수용액 14.5ml를 가하였다. 톨루엔 10ml를 가하여 유기층을 분액한 후, 수층에 아세트산 2.2ml를 가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 아세트산에틸 60ml, 식염 5g을 가하여 추출하고, 더욱더 수층으로부터 아세트산에틸 40ml로 추출하였다. 유기층을 합하여 15% 식염수 80ml로 3회 세정한 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 10ml, 톨루엔 10ml, t-부틸메틸에테르 20ml를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, t-부틸메틸에테르 10ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여 회백색결정의 표제화합물 3.9g을 얻었다.(수율; 74.8%)

실시예 16 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 테트라히드로푸란 20ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 0∼9℃에서, N-클로로숙신이미드(2.13g, 16.0mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8ml) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 5∼0℃에서 1시간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨수용액 5ml를 가하여 2분간 교반한 후, 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 톨루엔 40ml를 가하여 유기층을 분액한 후, 수층에 아세트산 2.2ml를 가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 아세트산에틸 60ml, 식염 4g을 가하여 추출하고, 더욱 더 수층으로부터 아세트산에틸 40ml로 추출하였다. 유기층을 합하여 15% 식염수 80ml로 3회 세정한 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 10ml, 톨루엔 10ml, t-부틸메틸에테르 20ml를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, t-부틸메틸에테르 10ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여 회백색결정의 표제화합물 3.9를 얻었다.(수율; 74.8%)

실시예 17 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 아세토니트릴 20ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 -5∼5℃에서, N-클로로숙신이미드 (2.32g, 17.4mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8.5ml) 용액을 적하하였다. 이 사이에 반응액의 pH를 모니터하고, 반응액의 pH가 12를 밑돌지 않도록, 2N-수산화나트륨 수용액 10ml를 동시에 적하하였다. 적하종료후, -3∼0℃에서 다시 45분간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액 10ml를 가하여 2분간 교반한 후, 물 60ml를 가하였다. 아세트산 약 2.5ml를 가하여, pH를 9.2로 조정한 후, 아세트산에틸 60ml, 식염 12g을 가하여 추출하고, 더욱더 수층으로부터 아세트산에틸 40ml로 추출하였다. 유기층을 합하여, 15% 식염수 80ml로 3회 세정한 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 12ml, 헥산 28ml, 톨루엔 10ml를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하여, 30% 아세트산에틸/헥산 혼합용매 10ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여 회백색결정의 표제화합물 4.76g를 얻었다.(수율; 91.3%)

실시예 18 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 아세토니트릴 20ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 -5∼5℃에서, N-클로로숙신이미드(2.32g, 17.4mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8.5ml) 용액을 적하하였다. 그 사이 반응액의 pH를 모니터하고, 반응액의 pH가 12를 밑돌지 않도록, 2N-수산화나트륨 수용액 10ml를 동시에 적하하였다. 적하 종료후, -3∼0℃에서 다시 45분간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액 10ml를 가하여 2분간 교반한 후, 아세토니트릴을 감압 유거하였다. 물 85ml, 아세트산 약 1.2ml를 가하여 pH를 9.1로 조정 한후, 4℃에서 12시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, 물 20ml로 3회 세정한후, 감압 건조하여 회백색결정의 표제화합물 3.97g를 얻었다(수율; 76.2%).

실시예 19 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.6mmol)을 아세토니트릴 20ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨수용액 14.5ml를 가하였다. 이 용액에 -5∼5℃에서, N-클로로숙신이미드(2.32g, 17.4mmol)/N,N-디메틸포름아미드(8.5ml)용액을 적하하였다. 그 사이 반응액의 pH를 모니터하고, 반응액의 pH가 12를 밑돌지 않도록, 2N-수산화나트륨 수용액 10ml를 동시에 적하하였다. 적하 종료후, -3∼0℃에서 다시 45분간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액 10ml를 가하여 2분간 교반한 후, 물 60ml를 가하였다. 아세트산 약 1.3ml를 가하여 pH를 9.2로 조정한 후, 아세트산이소프로필 50ml, 헥산 50ml를 가하여 4℃에서 12시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, 30% 아세트산이소프로필/헥산혼합용액 10ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여, 회백색결정의 표제화합물 3.47g을 얻었다.(수율; 66.6%)

실시예 20 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 15.0g(43.7mmol)을 아세토니트릴 75ml에 현탁하고, 2N-수산화나트륨 수용액 75ml를 가하였다. 이 용액에 -5℃에서, N-클로로숙신이미드 6.42g(48mmol)를 약간씩 가하였다. 반응혼합물을 -5℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 1M-티오황산나트륨 수용액 5ml를 가하여 2분간 교반한 후, 톨루엔 100ml로 2회 세정하였다. 그 후, 5℃에서 수층에, 4.2g을 가하여 pH 9.0으로 조정하였다. 그대로 동온에서 약 15시간 교반하고, 석출한 슬러리를 여별하였다. 얻어진 고체를 건조하여, 백색 결정상의 표제화합물 14.00g을 얻었다(수율; 89.2%, 순도; 99.8%).

실시예 21 2-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Iansoprazole)의 합성

2-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오}-1H-벤즈이미다졸 1.0g(2.83mmol)을 아세토니트릴 8ml에 현탁하고, 여기에 2N-수산화나트륨 수용액 3.5ml를 가하였다. 이 용액에 -4∼3℃에서 N-클로로숙신이미드(453mg, 3.40mmol)/N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액을 적하하였다. 그 후 더욱 더 -3∼0℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액 2ml를 가하여, 2분간 교반한 후, 물 20ml, 아세트산 0.4ml를 가하여, pH를 약 8.5로 조정하였다. 아세트산에틸 20ml, 식염 3g을 가하여 추출하고, 더욱 더 수층으로부터 아세트산에틸 10ml로 추출하였다. 유기층을 합하여, 15% 식염수 10ml로 3회 세정한 후, 용매를 감압유거하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 3ml, 헥산 7ml, 톨루엔 2.5ml를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, 30% 아세트산에틸/헥산 혼합용매 3ml로 2회 세정한 후, 감압 건조하여, 회백색 결정의 표제화합물 0.88g를 얻었다.(수율; 84.1%)

실시예 22 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 10.0g(29.1mmol)을 디메틸포름아미드 80ml에 용해하고, 여기에 탄산수소칼륨 2.91g(29.1mmol)/물(20ml)용액을 가하고, 이 혼합액을 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 동온에서, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 4.01g(20.37mmol)/디메틸포름아미드(15ml)용액을, 3분간에 걸쳐 적하하고, 그대로 동온에서 70분간 교반하였다. 더욱더 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 0.34g(8.73mmol)을 첨가하고, 40분간 교반하였다. 아황산나트륨 5.13g(40.74mmol)의 수용액 10ml를 가하여 5분간 교반 후, 2M 수산화나트륨 수용액 6ml를 가하여 pH 8로 조절하였다. 물 80ml를 가하여, 수상을 아세트산에틸 200ml로 2회, 100ml로 1회 추출하여 합하였다. 유기상을 10% 식염수 150ml로 2회 세정하였다. 유기상을 감압 농축하고, 찌꺼기에 아세트산에틸 30ml, 톨루엔 30ml, n-헥산 30ml를 가하여 -15℃에서 11시간 교반하였다. 석출한 결정을 감압 여과하고, t-부틸메틸에테르 25ml로 2회 세정 후 건조하여, 백색 고체상의 표제화합물 7.33g을 얻었다.(수율; 70.0%, HPLC순도; 98.9%)

실시예 23 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 10.0g(29.1mmol)을 디메틸포름아미드 80ml에 용해하고, 여기에 탄산수소나트륨 2.46g(29.2mmol)/물(20ml)용액을 가하여, 이 혼합액을 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 동온에서, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 4.01g(20.37mmol)/디메틸포름아미드(20ml) 용액을, 10분간에 걸쳐 적하하고, 그대로 동온에서 80분간 교반하였다. 더욱 더 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 115mg(0.58mmol)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 1.0M 티오황산나트륨수용액(30ml)을 가하여 5분간 교반후, 포화식염수 30ml를 가하여 아세트산에틸 100ml×2로 추출하였다. 유기상을 15% 식염수 100ml, 50ml로 세정한 후, 감압 농축하였다. 찌꺼기를 톨루엔 15ml, 아세트산에틸 15ml, t-부틸메틸에테르 15ml로 가하여 -10℃에서 13시간 교반하였다. 석출한 결정을 감압 여과하고, t-부틸메틸에테르(50ml×2)로 2회 세정 후 건조하여, 백색 고체상의 표제화합물 7.05g를 얻었다(수율; 67.0%).

실시예 24 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.5mmol)을 아세트산에틸 25ml에 용해하고, 여기에 탄산수소나트륨 3.21g(32.1mmol)/물(25ml) 용액을 가하여, 이 혼합용액을 빙냉하에서 교반하였다. 여기에 동온에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 2.87g(14.6mmol)을 가하여 2시간 교반하였다. 더욱 더 -10℃에서 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 감압 여과하고 물 100ml×2, t-부틸메틸에테르 10ml×2로 세정 후 건조하여 백색 결정상의 표제화합물 2.79g을 얻었다(수율; 53.3%, HPLC순도; 98.8%).

실시예 25 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤 즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 10.0g(29.1mmol)을 아세트산에틸 40ml에 용해하고, 여기에 탄산수소나트륨 13.9g(140mmol)/물(55ml) 용액을 가하여, 이 혼합용액을 -5℃에서 교반하였다. 여기에 동온에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 6.88g(34.92mmol)/아세트산에틸 60ml 용액을 가하였다. 2시간 교반 후, 10% 소디움술파이트나트륨 수용액 50ml을 가하여 10분간 교반하였다. 여기에 (1:1) n-헥산/톨루엔 혼합액(110ml)을 가하여, -20℃에서 1.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여취하고, 물 50ml×4, t-부틸메틸에테르 25ml×2로 세정 후 건조하여, 백색 결정상의 표제화합물 7.09g을 얻었다.(수율; 68%, HPLC순도; 98.2%)

실시예 26 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성

화합물 1 5.0g(14.5mmol)을 아세트니트릴 20ml에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액(21.9ml)을 가하여 -15℃에서 교반하였다. 여기에 동온에서, 디클로로이소시아누르산염 2.24g(10.2mmol)/물(15ml) 용액을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 그사이 반응액의 온도는 -15℃로부터 -5.6℃까지 상승하였다. 동온에서 15분간 교반한 후, 히드로술파이트나트륨 0.50g/물(5ml) 용액을 가하여 30분간 교반한 후, 불용물을 여별하였다. 여액을 포름산 약 3ml를 가하여 pH 7로 조절하고, 수상을 아세트산에틸 25ml로 1회, 다시 10ml로 1회 추출하였다. 유기상을 포화식염수 10ml로 세정한 후, 감압 농축하고, 찌꺼기에 아세트산에틸 20ml, 톨루엔 12ml, n-헥산 20ml를 가하여 -15℃에서 11시간 교반하였다. 석출한 결정을 감압 여과후, t-부틸메틸에테르 20ml로 2회 세정하고, 건조하여, 담황 백색 결정상의 표제화합물 3.71g을 얻었다.(수율; 70.8%, HPLC 순도; 97.3%)

다음에, 본 발명의 우수한 효과를 나타내기 위하여 비교대조에서, 일본특개소 54-141783호 공보에 개시된 산화제(질산, 메타과요오드산나트륨) 및 기타 산화제로서 브롬산나트륨, 염소산나트륨에 의하여, 본 발명에 관한 술폭시드(II)를 제조한 참고예를 게재한다.

더욱이, 일본특개소 54-141783호 공보에 개시된 상기 이외의 산화제는 불안정·위험물(폭발물)·대량입수 불가능·고가·공해성 등의 여러 문제가 있고, 공업원료로서는 적합하지 않았다.

참고예

참고예 1 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸 피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 질산)

화합물 1 2g(5.82mmol)를 메탄올(20ml)에 용해 후, 실온에서 61% 질산 0.6g(5.82mmol)를 적하하였다. 적하 후, 2시간 실온에서 반응 후, TLC(메탄올/아세트산에틸 = 1/6, 이하 같음)에서 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 표제화합물의 생성은 인정되지 않았다.

참고예 2 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 메타과요오드산나트륨)

화합물 1 2g(5.82mmol)을 메탄올 50ml로 용해 후, 0℃에서 냉각하였다. 냉각 후, 물 25ml로 용해한 메타과요오드산나트륨 1.26g(5.82mmol)을 적하하였다. 적하 후, 22시간 실온에서 반응 후, TLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 표제화합물의 생성은 인정되지 않았다.

참고예 3 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 브롬산나트륨)

화합물 1 2g(5.82mmol)을 디옥산 30ml에 용해 후, 물 5ml에 용해한 브롬산나트륨 1.69g(8.14mmol)을 적하하였다. 적하 후, 실온에서 1.5시간 반응 후, TLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 표제화합물의 생성은 인정되지 않았다.

참고예 4 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성 (산화제: 브롬산나트륨)

화합물 1 2g(5.82mmol)을 메탄올 40ml에 용해 후, 물 20ml에 용해한 브롬산나트륨 1.69g(8.14mmol)을 적하하였다. 적하 후, 16시간 실온에서 반응 후 TLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 표제화합물의 생성은 인정되지 않았다.

참고예 5 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 염소산나트륨)

화합물 1 5g(14.6mmol)을 아세트산에틸(75ml)/메탄올(25ml)/물(30ml)의 혼합용매에 용해 후, 5% 염소산나트륨수용액 22g(14.6mmol)을 5℃에서 적하하였다. 적하 후, 1시간에 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 표제화합물의 생성이 다소 인정되었지만 원료는 소실되어 있는데도 불구하고, 부생성물이 다소 인정되었다.

참고예 6 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 이산화망간)

화합물 1 1g(2.9mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해 후, 실온에서 활성 이산화망간 5g을 가하였다. 21시간 실온에서 반응 후, HPLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그결과, 표제화합물의 생성은 인정되지 않았다.

참고예 7 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 디크롬산 피리디늄)

화합물 1 1g(2.9mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해 후, 실온에서 디크롬산 피리디늄 1.1g(2.9mmol)을 가하였다. 적하 후, 21시간 실온에서 반응 후, HPLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 3.2%의 표제화합물의 생성이 인정되었지만, 96%의 화합물 1은 미반응으로 잔존하고 있었다.

참고예 8 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(Rabeprazole free base)의 합성(산화제: 질산이암모늄세륨)

화합물 1 1g(2.9mmol)를 아세토니트릴(20ml), 물(10ml)의 혼합용매에 현탁후, 실온에서 질산이암모늄세륨 1.59g(2.9mmol)를 가하였다. 20시간 실온에서 반응 후, HPLC로 반응액의 변화를 확인하였다. 그 결과, 0.5%의 표제화합물의 생성이 인정되었지만, 98%의 화합물 1은 미반응으로 잔존하고 있었다.

상기 결과로부터, 본 발명에 의하여 목적으로 하는 술폭시드(II)의 고수율 동시에 안전하게 얻을 수 있는것이 명백하다.

또 과붕산염, 특히 과붕산나트륨·4수화물의 가격은 m-클로로과벤조산과 비교하여 약 1/10이고, 제조비용상에서도 대단히 우수하다. 더욱 더, 과붕산염, 특 히 과붕산나트륨·4수화물, N-할로숙신이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 및 디클로로이소시아누르산염은 위험물도 아니고, 대량취급도 용이하여, 본 발명이 공업적으로 우수한 술폭시드(II)의 제조방법인 것이 명백하다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 티오에테르(I)

(화학식 1)

(화학식 중, R¹은 수소원자, 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기를, R²는 메틸기 또는 메톡시기를, R³는 3-메톡시프로폭시기, 메톡시기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기를, R⁴는 수소원자 또는 메틸기를 각각 의미한다.)를, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산수소나트륨, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재하에, N-할로숙신이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로이소시아누르산염으로 산화시켜 하기 화학식 2로 표시되는 술폭시드(II)를 제조하는 방법.

(화학식 2)

(화학식 중, R¹,R²,R³,R⁴는 상기와 동일한 의미를 갖는다.)
제 1 항에 있어서, N-할로숙신이미드가 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙 신이미드인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, N-할로숙신이미드의 사용량이, 티오에테르(I)에 대하여 0.9∼1.5당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인이 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인의 사용량이 티오에테르(I)에 대하여 0.4∼0.8당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 디클로로이소시아누르산염이 디클로로이소시아누르산나트륨 또는 디클로로이소시아누르산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 디클로로이소시아누르산염의 사용량이 티오에테르(I)에 대하여 0.4∼0.8당량인 것을 특징으로 하는 방법.
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제 8 항에 있어서, 염기의 사용량이, N-할로숙신이미드에 대하여는 0.9∼3.0당량이고, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로이소시아누르산염에 대하여는 0.4∼1.5당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 산화반응을 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 저급지방산 에스테르 또는 물로부터 선택된 1종 이상의 용매 중에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 산화반응을 물의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 저급지방산에스테르로부터 선택된 1종 이상의 용매 중에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.