JPS61205211A - 腸疾患の治療法 - Google Patents
腸疾患の治療法Info
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- JPS61205211A JPS61205211A JP61042060A JP4206086A JPS61205211A JP S61205211 A JPS61205211 A JP S61205211A JP 61042060 A JP61042060 A JP 61042060A JP 4206086 A JP4206086 A JP 4206086A JP S61205211 A JPS61205211 A JP S61205211A
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- methoxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は腸疾患，＃に炎症性腸疾患の治療法に関する。
腸疾患は人類κとって重大な問題である。腸疾患の例と
しては例えばコレラ、パラチフス、旅行者の下痢（ｔｏ
ｕｒｉｓｔ ｄｉａｒｒｈｏｅａ） 、 ）キシン生起
の下痢、潰瘍性大腸炎および局所性回腸炎を挙げること
ができる。いくつかの細菌性下痢では抗生物質または化
学療法薬が有効でありうるが、しかしすべて重症の場合
κは流体および電解質損失の処置が最も重要な治療原則
である。
しては例えばコレラ、パラチフス、旅行者の下痢（ｔｏ
ｕｒｉｓｔ ｄｉａｒｒｈｏｅａ） 、 ）キシン生起
の下痢、潰瘍性大腸炎および局所性回腸炎を挙げること
ができる。いくつかの細菌性下痢では抗生物質または化
学療法薬が有効でありうるが、しかしすべて重症の場合
κは流体および電解質損失の処置が最も重要な治療原則
である。
腸固有運動性を阻害する剤による症状の治療価値は通常
限定されたものである。
限定されたものである。
現在、下痢患者の水および塩分損失は電解質溶液を経口
的および／または静脈内に投与するととｋよって抑制さ
れうる。胃腸粘膜を横切って水およびイオン（例えばｌ
ｉａ＋およびｒ＋）の輸送を妨害する薬物は、この盤の
疾患の特忙初期の段階における治療では重大な流体障害
を防止する上で非常に価値がある。
的および／または静脈内に投与するととｋよって抑制さ
れうる。胃腸粘膜を横切って水およびイオン（例えばｌ
ｉａ＋およびｒ＋）の輸送を妨害する薬物は、この盤の
疾患の特忙初期の段階における治療では重大な流体障害
を防止する上で非常に価値がある。
本発明によれば次の一般式■
｛式中１１ 、Ｒ２ 、Ｈ＆および′Ｒ４は同一である
かまたは異なっていて、それらは水素、１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ基、ハロゲン（例エばＰ ％ ０１ 、Ｂｒ
ｓ Ｉ）、−０１Ｆｇ 、−１０２ ｓ −００Ｒ’
（Ｒ’は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
シクロアルキル、場合によ夛ハロゲン、メチルまたはメ
トキシによ〕置換された１０個までの炭素原子を有する
アリールあるいＦ１１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシである）であるかあるいは隣接基Ｒ１ 、Ｈ２ 、
Ｒ！１およびＲ４はベンズイミダゾール環中の隣接炭素
原子と一緒になってＮおよび０から選択される０〜３個
のへテロ原子を含有する５員また鉱６員環を形成しかつ
これらの環はペンズイづダゾール環に直接結合する１個
ｊ１ または２個のオキソ基（−０−）を包含して飽和されて
いてもよいしあるいは不飽和であってもよく、そしてＲ
５Ｆｉ水素であり、ｘｔ’およびＲ８は同一であるかま
たは異なっていて、それらは水素。
かまたは異なっていて、それらは水素、１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ基、ハロゲン（例エばＰ ％ ０１ 、Ｂｒ
ｓ Ｉ）、−０１Ｆｇ 、−１０２ ｓ −００Ｒ’
（Ｒ’は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
シクロアルキル、場合によ夛ハロゲン、メチルまたはメ
トキシによ〕置換された１０個までの炭素原子を有する
アリールあるいＦ１１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシである）であるかあるいは隣接基Ｒ１ 、Ｈ２ 、
Ｒ！１およびＲ４はベンズイミダゾール環中の隣接炭素
原子と一緒になってＮおよび０から選択される０〜３個
のへテロ原子を含有する５員また鉱６員環を形成しかつ
これらの環はペンズイづダゾール環に直接結合する１個
ｊ１ または２個のオキソ基（−０−）を包含して飽和されて
いてもよいしあるいは不飽和であってもよく、そしてＲ
５Ｆｉ水素であり、ｘｔ’およびＲ８は同一であるかま
たは異なっていて、それらは水素。
メチルまたはエチルであり、ｘ’は水素、メチル、メト
キシ、エトキシまたはアリールオキシ（ここで７リール
は場合により１〜６個の炭素原子を有するアルキルによ
りｅ換された１０個までの炭素原子を有する）であるが
、但し ａ） Ｒ４、Ｒ’およびＲ８のうちの１個以上が水素
でありそしてＲ７がアリールオキシ以外である場合には
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの少なくとも２個社
水素であり、 ｂ） Ｒ７がメトキシまたはエトキシでありそしてＲ４
ｔ？！びＲ８が水素である場合にはＲ１、Ｈ２、Ｈ５お
よびＲ４はＯＮ 、 ＮＯ２あるいは５員または６員環
以外であシ、 ・ａ） Ｒ７がアリールオキシである場合にはＲ１、Ｒ
２、静およびＲ４は一〇Ｎ 、 −ＮＯ２、−Ｃｏ−７
リール、−０ＯＯＯＨ２、−００００２Ｈ５あるいは５
員または６員環であることはできなく、 ｄＬ） Ｒ６，Ｒ７およびＲ８のうちの１個以上が水
素であ抄そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４のうちの１
個がＣＦ５である場合にはＲ７はエトキシ以外であり、 ａ） Ｒ７がメトキシであ）Ｒ６およびＲ８が水素であ
りそしてＲ’ 、Ｒ２、Ｒ＆およびＲ４のうちの１個が
ＣＦ３である場合に＃１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５オヨ０：Ｒ
４のうちのその他は水素でなければならない）で表わさ
れる化合物またはその製薬的に許容しうる塩は腸疾患の
治療法において有用であるということが見出された。
キシ、エトキシまたはアリールオキシ（ここで７リール
は場合により１〜６個の炭素原子を有するアルキルによ
りｅ換された１０個までの炭素原子を有する）であるが
、但し ａ） Ｒ４、Ｒ’およびＲ８のうちの１個以上が水素
でありそしてＲ７がアリールオキシ以外である場合には
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの少なくとも２個社
水素であり、 ｂ） Ｒ７がメトキシまたはエトキシでありそしてＲ４
ｔ？！びＲ８が水素である場合にはＲ１、Ｈ２、Ｈ５お
よびＲ４はＯＮ 、 ＮＯ２あるいは５員または６員環
以外であシ、 ・ａ） Ｒ７がアリールオキシである場合にはＲ１、Ｒ
２、静およびＲ４は一〇Ｎ 、 −ＮＯ２、−Ｃｏ−７
リール、−０ＯＯＯＨ２、−００００２Ｈ５あるいは５
員または６員環であることはできなく、 ｄＬ） Ｒ６，Ｒ７およびＲ８のうちの１個以上が水
素であ抄そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４のうちの１
個がＣＦ５である場合にはＲ７はエトキシ以外であり、 ａ） Ｒ７がメトキシであ）Ｒ６およびＲ８が水素であ
りそしてＲ’ 、Ｒ２、Ｒ＆およびＲ４のうちの１個が
ＣＦ３である場合に＃１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５オヨ０：Ｒ
４のうちのその他は水素でなければならない）で表わさ
れる化合物またはその製薬的に許容しうる塩は腸疾患の
治療法において有用であるということが見出された。
一般式■を有する置換（ンズイミダゾールのいくつか鉱
例えばヨーロッパ特許出願公開＾１−５１２９号明細書
（ＢＰ−ＡＩ−５１２９）Ｋ記載されている。その他は
ベルギー特許第８９８８８０号、ヨーロッパ特許公開第
８０６０２号、米国特許第４１８２７６６号および第４
０４５５６５号、ヨーロッパ特許公開第１！１０７２９
号、両独特許第５４１５９７１号およびスエーデン特許
第４１６６４９号の各明細書に記載されている０式中Ｒ
７が芳香族環を含有する基である式■の化合物はスエー
デン特許出願第８４０４０６５−８号明測書に開示され
ているが、そのＥｐＪ細書はまだ公開されていない。上
記化合物は以下の方法のうちの一つに従って製造される
。
例えばヨーロッパ特許出願公開＾１−５１２９号明細書
（ＢＰ−ＡＩ−５１２９）Ｋ記載されている。その他は
ベルギー特許第８９８８８０号、ヨーロッパ特許公開第
８０６０２号、米国特許第４１８２７６６号および第４
０４５５６５号、ヨーロッパ特許公開第１！１０７２９
号、両独特許第５４１５９７１号およびスエーデン特許
第４１６６４９号の各明細書に記載されている０式中Ｒ
７が芳香族環を含有する基である式■の化合物はスエー
デン特許出願第８４０４０６５−８号明測書に開示され
ているが、そのＥｐＪ細書はまだ公開されていない。上
記化合物は以下の方法のうちの一つに従って製造される
。
（式中Ｘはｓであ夛そしテＨ１、Ｒ２、Ｒ１，１４、Ｒ
５、Ｈ６、Ｒ７およびＲ８は前述の定義を有する）の化
合物を酸化して式■の化合物を得る。
５、Ｈ６、Ｒ７およびＲ８は前述の定義を有する）の化
合物を酸化して式■の化合物を得る。
この酸、化は硝酸、過酸化水素、過酸、過エステル、オ
ゾン、四酸化二窒素、ヨードインゼン、Ｎ−ハロスクシ
ンイずド、１−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチル
ハイポクロライド、ジアザビシクロ−（２，２，２３−
オクタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セ
レン、二酸化ｉンガン、クロム酸、セリツクアンモニウ
ムナイトレート、臭素、塩素およびスルフリルクロライ
ドからなる群よシ選択される酸化剤を使用するととくよ
って実施できる。通常この酸化は酸化されるべき化合物
に対して酸化剤がいくらか過剰に存在する溶媒中で行わ
れる。
ゾン、四酸化二窒素、ヨードインゼン、Ｎ−ハロスクシ
ンイずド、１−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチル
ハイポクロライド、ジアザビシクロ−（２，２，２３−
オクタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セ
レン、二酸化ｉンガン、クロム酸、セリツクアンモニウ
ムナイトレート、臭素、塩素およびスルフリルクロライ
ドからなる群よシ選択される酸化剤を使用するととくよ
って実施できる。通常この酸化は酸化されるべき化合物
に対して酸化剤がいくらか過剰に存在する溶媒中で行わ
れる。
またこの酸化は酸化酵素を使用すること忙よ〕酵素的に
あるい鉱適当な微生物を使用するととＫよシ微生物学的
に実施してもよい。
あるい鉱適当な微生物を使用するととＫよシ微生物学的
に実施してもよい。
ｂ）次の式■
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およ
びＲ８は前述の定義を有しそしてｚ５は適当なＮ−保護
基例えばアルカノイル、カルボアル、コキシおよびトリ
メチルシリルである）の化合物を加水分解して式■の化
合物を生成させる。
びＲ８は前述の定義を有しそしてｚ５は適当なＮ−保護
基例えばアルカノイル、カルボアル、コキシおよびトリ
メチルシリルである）の化合物を加水分解して式■の化
合物を生成させる。
２５におけるアルカノイル基は１〜６個の炭素原子を有
することができ、そしてカルボアルコキシ基は２〜６個
の炭素原子を有することができる。加水分解嬬アルカリ
性溶液中で実施しうる。
することができ、そしてカルボアルコキシ基は２〜６個
の炭素原子を有することができる。加水分解嬬アルカリ
性溶液中で実施しうる。
Ｃ）次の式■
Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５，Ｒ４オヨヒＲ５＃ｉ前述（Ｄ
定義１に有し、Ｘは−８−または−ＳＯ−であ）そして
￥はに１ＮａまたはＬｉである）で表わされる化合物を
次の式Ｖ （式中Ｈ６、Ｒ７およびＲ６は前述の定義を有しそして
ｚ２はハロゲン例えばａｔまたはＢｒである）で表され
る化合物と反応させ、その後得られた化合物を、式中Ｘ
が−８−である場合には酸化して式■の化合物を得る。
定義１に有し、Ｘは−８−または−ＳＯ−であ）そして
￥はに１ＮａまたはＬｉである）で表わされる化合物を
次の式Ｖ （式中Ｈ６、Ｒ７およびＲ６は前述の定義を有しそして
ｚ２はハロゲン例えばａｔまたはＢｒである）で表され
る化合物と反応させ、その後得られた化合物を、式中Ｘ
が−８−である場合には酸化して式■の化合物を得る。
式■め目的生成物は遊離塩基として得られる。
以下の実施例によ）その製法をさらに説明する。
実施例１ ａ方法
５−６−シメチルー２− （（（４−７二ノキシー５−
工ｆ ルー ２− ｔ’ ＩＪ ’；ニル）メチル〕
スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造−２
℃の温度を維持しながらｏａ２ａｚ２ （５ｏｓｇ）中
における５、６−シメチルー２ （（（４−７二ノキシ
ー５−エチル−２−ヒ１７ ｖニル）メチルコチオ）ｌ
）！−ベンズイミダゾー＃（１，２Ｆ、０００２９モル
）ノ冷却（−２℃）溶液ｔｔｃ ａＨ２ｃｔ２ （１５
−）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸、９α４％（ａ
５６ｆ、（ＬＯＯ２９モル）を攪拌下に加えた。−２℃
で５分間攪拌を継続しついで水（５０ｍ）中に溶解Ｌり
ＮａＨＯＯ３（０，７５ｔｓα００８９−Ｅル）を激し
い攪拌の下に加えた。２相を分離し、そのｏａ２ｃｚ２
相を水（２０ｍ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ３で）そして溶媒を蒸発させた。残留物を０Ｈ５Ｏ
Ｎから結晶化させて所望の生成物（０，６８ｆ、５７％
）を得た。融点１４６℃。
工ｆ ルー ２− ｔ’ ＩＪ ’；ニル）メチル〕
スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造−２
℃の温度を維持しながらｏａ２ａｚ２ （５ｏｓｇ）中
における５、６−シメチルー２ （（（４−７二ノキシ
ー５−エチル−２−ヒ１７ ｖニル）メチルコチオ）ｌ
）！−ベンズイミダゾー＃（１，２Ｆ、０００２９モル
）ノ冷却（−２℃）溶液ｔｔｃ ａＨ２ｃｔ２ （１５
−）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸、９α４％（ａ
５６ｆ、（ＬＯＯ２９モル）を攪拌下に加えた。−２℃
で５分間攪拌を継続しついで水（５０ｍ）中に溶解Ｌり
ＮａＨＯＯ３（０，７５ｔｓα００８９−Ｅル）を激し
い攪拌の下に加えた。２相を分離し、そのｏａ２ｃｚ２
相を水（２０ｍ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ３で）そして溶媒を蒸発させた。残留物を０Ｈ５Ｏ
Ｎから結晶化させて所望の生成物（０，６８ｆ、５７％
）を得た。融点１４６℃。
・実施例２ ａ方法
５−メトキシ−２［（（４−（４−メチルフェノキシ）
−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールの製造温度を一５℃忙維持しながらｏ
ａ２ｃｚ２ （５０ｍ）中における５−メトキシ−２−
（（（４−（４−メチルフェノキシ）−２−ピリジニル
〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２，９
ｆ％ ０．００７３モ＃ ） Ｏ冷却（−５℃）溶液ｌ
１ｃＯＴ１２０Ｌ２（２０ｔｔｔｌ）中に溶解したｍ−
クロロ過安息香酸、８２％（１，５４ｔ、α００７３モ
ル）を攪拌下に加えた。この添加の後に水（ｓ ｏｔｔ
ｔｔ）中に溶解したＮａＯＨ（α８７ｆ１α０２２モル
）を激しく攪拌しながら加えた。２相を分離した。その
水性相にさらにｃｎ２ａｚ２を加え、その州を２Ｍ Ｈ
ａｔｏ添加により ９．５ Ｋ調整しついで攪拌しそし
てその後忙各相を分離させた。
−２−ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールの製造温度を一５℃忙維持しながらｏ
ａ２ｃｚ２ （５０ｍ）中における５−メトキシ−２−
（（（４−（４−メチルフェノキシ）−２−ピリジニル
〕メチル〕チオ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２，９
ｆ％ ０．００７３モ＃ ） Ｏ冷却（−５℃）溶液ｌ
１ｃＯＴ１２０Ｌ２（２０ｔｔｔｌ）中に溶解したｍ−
クロロ過安息香酸、８２％（１，５４ｔ、α００７３モ
ル）を攪拌下に加えた。この添加の後に水（ｓ ｏｔｔ
ｔｔ）中に溶解したＮａＯＨ（α８７ｆ１α０２２モル
）を激しく攪拌しながら加えた。２相を分離した。その
水性相にさらにｃｎ２ａｚ２を加え、その州を２Ｍ Ｈ
ａｔｏ添加により ９．５ Ｋ調整しついで攪拌しそし
てその後忙各相を分離させた。
有機相を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４で）させついで溶媒を
蒸発させた。残留物を０）１３Ｃ！Ｎから結晶化させて
所望の生成物Ｃ１，２ｆ、４２％）を得た。融点１２１
℃。
蒸発させた。残留物を０）１３Ｃ！Ｎから結晶化させて
所望の生成物Ｃ１，２ｆ、４２％）を得た。融点１２１
℃。
前記化合物は胃酸分泌を抑制することが知られており、
それ故に消化性潰瘍疾患の治療に使用することができる
。
それ故に消化性潰瘍疾患の治療に使用することができる
。
一般式１を有する置換ベンズイミダゾールの抗分泌活性
はある種の崩壊生成物妃よって発せられる胃のＦｌ”
ｓ Ｋ”−ＡＴＰアーゼの阻害により中介されうろこと
が見出された。この酵素はプロトンを胃中に送勺込む役
目を果している。
はある種の崩壊生成物妃よって発せられる胃のＦｌ”
ｓ Ｋ”−ＡＴＰアーゼの阻害により中介されうろこと
が見出された。この酵素はプロトンを胃中に送勺込む役
目を果している。
最近、ある種の”結＠ Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ酵素は結腸
の遠心部分に存在することが示された（Ｍ、Ｏ。
の遠心部分に存在することが示された（Ｍ、Ｏ。
Ｇｕ８ｔｉ！１氏等による「Ｊ、Ｂｉｏｌｃｈｅｍ、
Ｊ第２５６巻第１０６５１〜１０６５６員（１９８１年
）を参照されたい）。「結腸に＋−ＡＴＰアーゼ」は結
腸上皮細胞の尖端刷子縁膜中に位置し、これは結腸の粘
膜側面から莱膜側面へのＫの吸収性膜透過運動の・役目
を帯びている。すなわちこの酵素は結腸中の粘膜関門を
横切る電解質バランスにとって非常に重要であると思わ
れる。
Ｊ第２５６巻第１０６５１〜１０６５６員（１９８１年
）を参照されたい）。「結腸に＋−ＡＴＰアーゼ」は結
腸上皮細胞の尖端刷子縁膜中に位置し、これは結腸の粘
膜側面から莱膜側面へのＫの吸収性膜透過運動の・役目
を帯びている。すなわちこの酵素は結腸中の粘膜関門を
横切る電解質バランスにとって非常に重要であると思わ
れる。
前記２種の酵素、胃のＨ” 、Ｋ”−ＡＴＰアーゼおよ
び結腸のに＋−ムＴＰアーゼは類似しているが、しかし
同一ではない作用機構を有するものと思われる。壁細胞
中に存在する胃のＥｌ” 、 Ｋ”−ｋＴＰ ７−ゼは
胃上皮によるＨＯｌの分泌において中心的役割を有する
。しかしながら、プロトンが結腸によって分泌されると
いう証拠は全くない。
び結腸のに＋−ムＴＰアーゼは類似しているが、しかし
同一ではない作用機構を有するものと思われる。壁細胞
中に存在する胃のＥｌ” 、 Ｋ”−ｋＴＰ ７−ゼは
胃上皮によるＨＯｌの分泌において中心的役割を有する
。しかしながら、プロトンが結腸によって分泌されると
いう証拠は全くない。
前述のように、電解質バランスは下痢状態を伴う疾患で
は非常にしはしは妨害される。すなわち結腸のＫ”−Ａ
ＴＰアーゼ酵素に影響を及ぼす化合物は下痢を伴う疾患
の治療において治療宇土価値あるものと期待されうる。
は非常にしはしは妨害される。すなわち結腸のＫ”−Ａ
ＴＰアーゼ酵素に影響を及ぼす化合物は下痢を伴う疾患
の治療において治療宇土価値あるものと期待されうる。
ここで鳶〈べきことに、結腸のに７’−ＡＴＩＩ７−ゼ
酵素も一般式Ｉを有する置換ペンズイくダゾールの前記
崩壊生成物によって試験管内において強力に阻害される
ということが見出された。かかる崩壊生成物が胃腸管の
生体内通過中に生成されるため（生成の割合は２つの芳
香族環中の置換基並びに周囲のｐＨ：ｅｓに左右される
）、一般式Ｉを有する化合物が下痢疾患に治療効果を有
する。かかる疾患の例としては例えばコレラ、／ぞラチ
フス旅行者の下痢およびトキシン生起の下痢のような炎
症性腸疾患を挙げることができるが、さらに例えば潰瘍
性大腸炎および局所性回腸炎のようなその他の腸疾患も
挙げることができる。
酵素も一般式Ｉを有する置換ペンズイくダゾールの前記
崩壊生成物によって試験管内において強力に阻害される
ということが見出された。かかる崩壊生成物が胃腸管の
生体内通過中に生成されるため（生成の割合は２つの芳
香族環中の置換基並びに周囲のｐＨ：ｅｓに左右される
）、一般式Ｉを有する化合物が下痢疾患に治療効果を有
する。かかる疾患の例としては例えばコレラ、／ぞラチ
フス旅行者の下痢およびトキシン生起の下痢のような炎
症性腸疾患を挙げることができるが、さらに例えば潰瘍
性大腸炎および局所性回腸炎のようなその他の腸疾患も
挙げることができる。
式Ｉを有する置換ペンズイはダゾールは遊離塩基または
その製薬的に許容しうる塩のいずれかとして使用でき、
それらのすべては本発明範囲内に包含される。すなわち
塩基性、中性または混合塩かヘミ、モノ、セスキまたは
ポリ水和物と同様知得られる。アルカリ性塩の調製では
ベンズイミダゾールをＮａ０Ｉｉ 、 Ｎａ０Ｉ’ｔ
、 １ｉａＮＨ２，１１ｅＬＨＲ２、Ｍｇ（ＯＲ）２、
！、１０Ｈ、ＫＯＨ１ＬｉＯＲ、ＬｓＮＨ２、ＬｉＮＲ
２、ＫＯＲｓ ＫＩＪＨ２、ＫＮＲ２、Ｏａ （ＯＲ）
２ 、ｃａＨ２、Ｔｌ（ＯＲ）４ 、ＴｉＨ４ｔたはＨ
２Ｎ−０’：： （但し、式中Ｒは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基である）と反応させる。一般式Ｉ
を有する好ましい化合物は以下のとおりである。
その製薬的に許容しうる塩のいずれかとして使用でき、
それらのすべては本発明範囲内に包含される。すなわち
塩基性、中性または混合塩かヘミ、モノ、セスキまたは
ポリ水和物と同様知得られる。アルカリ性塩の調製では
ベンズイミダゾールをＮａ０Ｉｉ 、 Ｎａ０Ｉ’ｔ
、 １ｉａＮＨ２，１１ｅＬＨＲ２、Ｍｇ（ＯＲ）２、
！、１０Ｈ、ＫＯＨ１ＬｉＯＲ、ＬｓＮＨ２、ＬｉＮＲ
２、ＫＯＲｓ ＫＩＪＨ２、ＫＮＲ２、Ｏａ （ＯＲ）
２ 、ｃａＨ２、Ｔｌ（ＯＲ）４ 、ＴｉＨ４ｔたはＨ
２Ｎ−０’：： （但し、式中Ｒは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基である）と反応させる。一般式Ｉ
を有する好ましい化合物は以下のとおりである。
１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも１
つが水素およびアルキル（ここでアルキルは前述の定義
を有する）以外である化合物、１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｊお
よびＲ４のうちの少なくとも１つが水素、アルキルおよ
びアルコキシ（ここでアルキルおよびアルコキシは前述
の定義を有する）以外である化合物、 ＩＩＩ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの多く
て２っが水素、アルキルおよびアルコキシ（ここでアル
キルおよびアルコキシは前述の定義を有する）以外であ
る化合物、 Ｐｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちのたった１つ
が水素、アルキルおよびアルコキシ（ここでアルキルお
よびアルコキシは前述の定義を有する）以外である化合
物、 ■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキシ
（ここでアルキルおよびアルコキシは前述の定義を有す
る）以外の基である化合物、■、好ましくはＲ１が水素
、アルキルまたはアルコキシ（ここでアルキルおよびア
ルコキシは前述の定義を有する）以外の基である化合物
、■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキ
シ以外の基であシそしてＨｌ、ＨＡおよびＲ４が水素ま
たはアルキル（ここでアルキルおよ、 びアルコ
キシは前述の定義を有する）である化合物、 ■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキシ
（ここでアルキルおよびアルコキシは前述の定義を有す
る）以外の基でありモしてＲ１、Ｒ１＄およびＲ４が水
素である化合物。
つが水素およびアルキル（ここでアルキルは前述の定義
を有する）以外である化合物、１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｊお
よびＲ４のうちの少なくとも１つが水素、アルキルおよ
びアルコキシ（ここでアルキルおよびアルコキシは前述
の定義を有する）以外である化合物、 ＩＩＩ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちの多く
て２っが水素、アルキルおよびアルコキシ（ここでアル
キルおよびアルコキシは前述の定義を有する）以外であ
る化合物、 Ｐｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４のうちのたった１つ
が水素、アルキルおよびアルコキシ（ここでアルキルお
よびアルコキシは前述の定義を有する）以外である化合
物、 ■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキシ
（ここでアルキルおよびアルコキシは前述の定義を有す
る）以外の基である化合物、■、好ましくはＲ１が水素
、アルキルまたはアルコキシ（ここでアルキルおよびア
ルコキシは前述の定義を有する）以外の基である化合物
、■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキ
シ以外の基であシそしてＨｌ、ＨＡおよびＲ４が水素ま
たはアルキル（ここでアルキルおよ、 びアルコ
キシは前述の定義を有する）である化合物、 ■、好ましくはＲ２が水素、アルキルまたはアルコキシ
（ここでアルキルおよびアルコキシは前述の定義を有す
る）以外の基でありモしてＲ１、Ｒ１＄およびＲ４が水
素である化合物。
式■を有する特に＄ましいベンズイミダゾールは以下の
表１に示された化合物であり、その中で最初に記載の化
合物、オメプラゾールの使用は本発明を実施すると現在
知られている最良法であると考えられる。
表１に示された化合物であり、その中で最初に記載の化
合物、オメプラゾールの使用は本発明を実施すると現在
知られている最良法であると考えられる。
Ｈ０ＯＨ３ＨＨＨａａ３ ００Ｈ５０Ｈ５ＨＯつＨＨＨ
ＯＨ５００Ｂ３０Ｈ３ ０Ｈ５０００Ｈ３０１３ＨＨＯＨ３００ｉ１５０Ｈ３Ｒ
Ｉ Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ１１Ｃ！１３
Ｃ００Ｈ３ｃａ３ ＨＨＯＨ，５１０Ｈ５ｏＨ３
０００２Ｈ５０Ｈ３Ｂ Ｈ０Ｈ５００Ｈ３（！
Ｈ３Ｏ０Ｈ５Ｂｒ ０ＯＨ５ＨＨＯＨＨ００１
！３ ０Ｈ，５００Ｈ，５Ｂｒ ０ＯＨ３ＨＨ
ＯＨ５０Ｈ５ＨＣ２ｉ１５ ＯＮ ０２Ｈ５
ＨＨＣＨ３００Ｈ３０Ｈ！１０２Ｈ５ＯＮ ０
２Ｈ５ＨＨＯＨｓ ００２Ｈ５０Ｈ５ａｔ ａｔ
ａｔ ＨＨ０１３００１１３０１１５００
０Ｈ３０Ｈ５０Ｈ３ｃ＋ａ３ Ｈ０Ｈ３００Ｈ３
０Ｈ３Ｆ ０１ Ｈ０１Ｂ ０Ｈ５０
０１１１３０１１５−ＣＢｄＪＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ヘ３（
）クトａトＨ０１１３００Ｈ５０Ｈ，５べ３く冴べ３ポ
ー ＨＨＨＯＨ５００Ｈ３０Ｂ３べ心（トＣ−■−
ＨＨＨ０１３００８ｇ ０ｆＨべ９Ｃ（クトａト Ｈ
ＨＯＨｇ ００Ｆ１５ ０Ｈ５０Ｈ５ＯＮ
ＯＨ５ＨＨＯＨ５００２Ｈ５０■５Ｈ０ＯＯＯＨ５０Ｈ
５ＨＨＨ００Ｈ５０２Ｈ５ＨＥ１００Ｈ５ＨＨＨＯＨ５
００！１５ ０Ｈ５Ｂ ＮＯ２ＨＩＩ
Ｈ０Ｈ５００１１３０１１５ＨＯＦ５ ＨＨｎｍ
ｏ−′＠）ＯＨ３ｍ ａｔ ＨＩＩ ＨＨ
Ｏ＠ＩＩＲＩ Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ８、
Ｈ０００！１３ ＨＨＨ０Ｅｉ５ ｏ＠ ＨＨ０ＯＯＨ
５０Ｂ３ ＨＨＨＯＨＯＨｇＨｃｏｏａａ５０Ｈ５Ｂ
ＨＨＯＨ３０Ｈ５Ｈ０ＯＯＯＨ５１１ＨＨＨ
ＯＨ５０Ｈ５Ｈ０ＯＯＨ３ｃＨｇ ＨＨＯ！！３
ａｎ３ ＨＨ００００Ｈ３０ｉ１３ Ｂ
Ｈ０１３０Ｈ５Ｈｌ ０００１１３ ０１１ｇ
ＨＨ０Ｉｉ３ Ｈ０Ｈ５Ｈ０００！１５ ０１１３
ＨＨＣ２Ｈ４０Ｈ５０１１５Ｈ０ＯＯＨ３０ｉ１３
Ｈ１１Ｈ０ＯＨ５ＨＨＯＯＯＨ５０Ｈ３ｍ
ＨＯＨ３００１１３０Ｈ５Ｈ０ＯＯＯＨ３０Ｈ５ＨＨ
ＯＨ３Ｈ０Ｈ３Ｈ００００Ｈ５０Ｈ５ＨＨａｉ３０Ｂ３
０！３Ｈ０ＯＯＯＨ５０Ｈ５ＨＨＨ０ＯＨ３ＨＨ０
０００１３０Ｈ５ＨＨＨｏａ２ａ５ ＨＨ００００１３
０Ｈ５ＨＨＯＨ３００Ｈ５ＨＨ００００Ｈ５０Ｈ３ＨＨ
ｃＨｇ ＱＣ！１１３ （ｌＨ３Ｈ０ＯＯＯＨ５０Ｈ
５ＨＨＨ０ＯＨ３０Ｅ５ＨＣ００ＯＨ３ＨＨＨ０Ｈ５Ｈ
ａＨＢ Ｈ００００ｍ１１３ Ｈ１１ＨＣＨ３００１５０Ｈ５Ｈ
ＯＯＯＨｇ ＨＨＨ０Ｈ３００Ｈ３０Ｈ３ＨＯｌ
ＨＨＢＯＨ３０ＣＨ３（Ｈ５Ｈ００００，２Ｈ
５ＨＨＨＯＨ５００Ｈ３０Ｈ５０Ｆ、ＨＨＨＨＨ０ＯＨ
３Ｈ ＯＦ３ ＨＢ ＨＨＯＨ５００Ｈ５ＨＯＦ５Ｈ
ＨＨＨＨ００１１３０Ｈ３ ０Ｆ３ ＨＨＨＨＯＨ５００ｍ１３ ０Ｈ３■
０ガ ＨＨＨＨ０ＯＨ３ＨＨＯＩＦ！Ｉ
ＨＨＨＯＨ５００Ｈ５ＨＨ０ＩＰ５ ＨＢ
ＨＨ０ＯＨ３０Ｈ３ＨＯＦ３ ＨＨＨ０Ｈ５
００Ｈ３０Ｈ５Ｈ−ｃ１Ｎ＋＋＋＋０Ｈ−８１１ＯＨ−
ＨＨＨＨＣ２Ｈ５０Ｆｉ５ＨＯｌ Ｈ）ｉＨＨＨ Ｈ０００Ｈ５ＨＨＨＨＨＨ Ｈ０ＯＯ０２Ｈ５ＨＨＨＥ ＨＨ ＨＢｒ ＨＨＨＨＨＨ ＨＣＪｔ ＨＨＨＨＨ０Ｈ５ＴｌＯ’Ｆ５
Ｅ ＨＨＩＩＨＨＨＯＬ Ｈ１ｉ
ＨＩｉ！ＩＩＨＲＩ Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ
８，０１ＦＩ ＨＨＦＩＨｌｌＨＨ−０
０＜３ Ｈ）Ｉ ＨＨ０ＯＨ５ＨＨ−Ｃｏ＜］
ＨＨＨＨＨＯＨ３Ｈ Ｈ−Ｃｏ＜］ ＨＨＨＨＨｏａｍＢ ａｇ５ａ
−Ｃｏ＜］ ＨＨＨＨＯＨ５ＨＨＨ−００＜Ｉ
ＩＩ ＨＨ０１１３ｏａｍＢ ｃ町Ｈ−ｏｏ
−＠）−ｐＨｍ ＩＩ Ｈ０ＣＢ３ Ｈ薬理試験 一般式Ｉを有する置換ベンズイミダゾールの結腸を一ム
ＴＰアーゼに及ぼす阻害効果を評価するために１本発明
者勢はウサギ（ｒａｂｂｔｔ）の下行結腸から酵素を調
製するに際して１化合物すなわちオメプラゾールを試験
した。
ＯＨ５００Ｂ３０Ｈ３ ０Ｈ５０００Ｈ３０１３ＨＨＯＨ３００ｉ１５０Ｈ３Ｒ
Ｉ Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｒ１１Ｃ！１３
Ｃ００Ｈ３ｃａ３ ＨＨＯＨ，５１０Ｈ５ｏＨ３
０００２Ｈ５０Ｈ３Ｂ Ｈ０Ｈ５００Ｈ３（！
Ｈ３Ｏ０Ｈ５Ｂｒ ０ＯＨ５ＨＨＯＨＨ００１
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−＠）−ｐＨｍ ＩＩ Ｈ０ＣＢ３ Ｈ薬理試験 一般式Ｉを有する置換ベンズイミダゾールの結腸を一ム
ＴＰアーゼに及ぼす阻害効果を評価するために１本発明
者勢はウサギ（ｒａｂｂｔｔ）の下行結腸から酵素を調
製するに際して１化合物すなわちオメプラゾールを試験
した。
オメプラゾールの場合活性崩壊生成物を生成させる最も
有効な方法社オメプラゾールを酸溶液中で分解させるこ
とである。すなわちオメプラゾールは酸中で分解されて
から酵素ＩＦ−添加された。
有効な方法社オメプラゾールを酸溶液中で分解させるこ
とである。すなわちオメプラゾールは酸中で分解されて
から酵素ＩＦ−添加された。
実験操作
下行結腸からの調製
ウサギの下行結腸からウワメイン感受性のないカリウム
刺激されたＡＴＰＴ−ゼな単離しかつその特徴を調べる
ため忙以下の調製を実施した。
刺激されたＡＴＰＴ−ゼな単離しかつその特徴を調べる
ため忙以下の調製を実施した。
尖端刷子縁膜を、Ｇｕａｔｉｎ Ｍ、Ｑａ氏等による「
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、Ｊ第２５６巻、第１０６５１
〜１０６５６頁（１９８１年）Ｋ記載の方法によってい
く分修正してウサギの下行結腸上皮から調製した。
Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、Ｊ第２５６巻、第１０６５１
〜１０６５６頁（１９８１年）Ｋ記載の方法によってい
く分修正してウサギの下行結腸上皮から調製した。
体重２〜３００２匹のアルピノ種雄ウサギをその耳静脈
中にメブマル（ｍｅｂｕｍａｌ）を注射するととｋよシ
殺した。直腸から測定して長さが３０〜５５０１１０所
にある結腸の一切片を取〕出し、水冷１１５Ｍ Ｎａ０
ｔでその内容物がなくなるまですすぎついでガラス棒上
で反転させた。ついでその組織を２片に分けた。これら
の反転されたセグメントを一端で結び、針無しの２０−
注射器を使用して３０ｍＭ Ｎａ０Ａ ｓ ５ｍＭ Ｎ
ａ５１！！ＤＴＡおよび８ｍＭ１１ｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ
を含有する水冷バッファー（ＰＨ７，６）でそれらが膨
張するまで満たし、その時点で他の端を結びつけた。こ
れらの腸を同一のｉ’ｔｐＨ７，６パツ７アーを含有す
る５０〇−遠心管に移した。
中にメブマル（ｍｅｂｕｍａｌ）を注射するととｋよシ
殺した。直腸から測定して長さが３０〜５５０１１０所
にある結腸の一切片を取〕出し、水冷１１５Ｍ Ｎａ０
ｔでその内容物がなくなるまですすぎついでガラス棒上
で反転させた。ついでその組織を２片に分けた。これら
の反転されたセグメントを一端で結び、針無しの２０−
注射器を使用して３０ｍＭ Ｎａ０Ａ ｓ ５ｍＭ Ｎ
ａ５１！！ＤＴＡおよび８ｍＭ１１ｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ
を含有する水冷バッファー（ＰＨ７，６）でそれらが膨
張するまで満たし、その時点で他の端を結びつけた。こ
れらの腸を同一のｉ’ｔｐＨ７，６パツ７アーを含有す
る５０〇−遠心管に移した。
この管をアイスボックス中ＫｆＩｔき、２６０ ｏｎＣ
／ｆｊで２時間振盪させた。ついでその培養培地を２０
０μｍメツシュのナイロンネットを通して一過して残層
を除去した。
／ｆｊで２時間振盪させた。ついでその培養培地を２０
０μｍメツシュのナイロンネットを通して一過して残層
を除去した。
上皮細胞の沈降はベックマンゴ２−２１遠心機で４℃で
１０分間、５００ｘｇでの遠心分離をなすことｋより実
施された。イレット化細胞を使用直前ｔｉｃ １ｍＭ
Ｎａ３１１！ＤＴＡ含有の２５０ｍ！液中で前液中し、
４℃でＨＯｌを用いて−ａ３に調整した。
１０分間、５００ｘｇでの遠心分離をなすことｋより実
施された。イレット化細胞を使用直前ｔｉｃ １ｍＭ
Ｎａ３１１！ＤＴＡ含有の２５０ｍ！液中で前液中し、
４℃でＨＯｌを用いて−ａ３に調整した。
ついで細胞をワーリングブレンダー（Ｗａｒｉｎｇｉｎ
ｅｎａｏｒ）中で２８秒間均質化することによシ崩壊し
た。刷子縁を沈降させるために生成するホモジネートを
、ＪＡ−１７０−ターを有するベックマン、Ｔ２−２１
遠心機を用いて７５０ｃｇの遠心力で４℃、１０分間遠
心分離した。ベレットを一緒にし、前述のようＫ １ｍ
Ｍ Ｎａ３１［１ＤＴＡ含有の４０−媒体中に再懸濁し
そして再遠心分離した。刷子縁ベレット（Ｐ２）を３五
３−の同−培地中に再懸濁し、これに２．７−の密度勾
配培地（パーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）、Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ社製）を混合により添加した。パーコール培地を
ベックマン、Ｔ２−２１遠心機を用いて４００００ｘｇ
の遠心力で２２分間中に密度勾配を形成するようＫＬ、
膜は沈降してバンドになった。それぞれが４−の９個の
フラクション（Ｇ１−０９）をパスツールヒペットで勾
配から注意深く取カ出した。パーコールを沈降させるた
めに上記各フラクションをＴＮＴ ６・０スイング−ア
ウトローター（ｓｗｉｎｇ−ｏｕｔ ｒｏｔｏｒ）を有
するＫｏｎｔｒｏｎ ＴＧＡ −６５遠心機中で５ｏｏ
ｏ。
ｅｎａｏｒ）中で２８秒間均質化することによシ崩壊し
た。刷子縁を沈降させるために生成するホモジネートを
、ＪＡ−１７０−ターを有するベックマン、Ｔ２−２１
遠心機を用いて７５０ｃｇの遠心力で４℃、１０分間遠
心分離した。ベレットを一緒にし、前述のようＫ １ｍ
Ｍ Ｎａ３１［１ＤＴＡ含有の４０−媒体中に再懸濁し
そして再遠心分離した。刷子縁ベレット（Ｐ２）を３五
３−の同−培地中に再懸濁し、これに２．７−の密度勾
配培地（パーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）、Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ社製）を混合により添加した。パーコール培地を
ベックマン、Ｔ２−２１遠心機を用いて４００００ｘｇ
の遠心力で２２分間中に密度勾配を形成するようＫＬ、
膜は沈降してバンドになった。それぞれが４−の９個の
フラクション（Ｇ１−０９）をパスツールヒペットで勾
配から注意深く取カ出した。パーコールを沈降させるた
めに上記各フラクションをＴＮＴ ６・０スイング−ア
ウトローター（ｓｗｉｎｇ−ｏｕｔ ｒｏｔｏｒ）を有
するＫｏｎｔｒｏｎ ＴＧＡ −６５遠心機中で５ｏｏ
ｏ。
’ｒｐｍ において４５分間遠心分離Ｋかけた。パーコ
ールはレットの頂上忙集められた物質を５−１０上下ス
トロークを有するガラス−テフロンホモジナイザーによ
り約１５０ Ｏｒｐｍで均質化した。
ールはレットの頂上忙集められた物質を５−１０上下ス
トロークを有するガラス−テフロンホモジナイザーによ
り約１５０ Ｏｒｐｍで均質化した。
Ａ’ｒ、Ｆアーゼ活性の測定
ＡＴＰアーゼ活性は時間単位当たりの酵素によりＡＴＰ
から遊離されるＩ’ｉ （遊離ホスフェート）の量とし
て測定された。
から遊離されるＩ’ｉ （遊離ホスフェート）の量とし
て測定された。
検定培地は最終容量１−中Ｋ １０ｍＭ Ｌｏｔの存在
または不存在下Ｋ ２ｍＭ ＡＴＰ ｓ ２ｍＭ Ｍｇ
Ｃｔ２．１ ａ ４ｍＭ Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｍ （ｐ
Ｈ７，４）および膜蛋白質を含有した。いくつ°かの実
験では１０−５Ｍ Ｆ）特異、、＋。
または不存在下Ｋ ２ｍＭ ＡＴＰ ｓ ２ｍＭ Ｍｇ
Ｃｔ２．１ ａ ４ｍＭ Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｍ （ｐ
Ｈ７，４）および膜蛋白質を含有した。いくつ°かの実
験では１０−５Ｍ Ｆ）特異、、＋。
Ｋ”−ＡＴＰアーゼ阻害阻害剤パワバイン在した。酵素
Ｎａ”、Ｋ”−ＡＴＰアーゼは血漿から細胞中Ｉ／ｃｘ
＋を輸送するのと同様に細胞から血漿中ＫＮａ＋を活発
に送シ出す役割を果す。特にことわらない限り、その調
製は反応開始前に氷上で１０分分間クワジインと共にあ
らかじめ培養され、ついでその反応はＡＴＰで開始され
、混合されそして３７℃で適当な時間培養された。反応
は五６％アンそ二つムモリブデートを含有する１−水冷
１２％過塩素酸の添加によシ停止された。３−酢酸ブチ
ルｌｏ、ｔそしてホスホモリプデート錯体を有機相中に
抽出するために各試験管をずキサ−で１５秒間振盪した
。この錯体の吸光度を試薬ブランクに対して３２０ｎｍ
において測定した。
Ｎａ”、Ｋ”−ＡＴＰアーゼは血漿から細胞中Ｉ／ｃｘ
＋を輸送するのと同様に細胞から血漿中ＫＮａ＋を活発
に送シ出す役割を果す。特にことわらない限り、その調
製は反応開始前に氷上で１０分分間クワジインと共にあ
らかじめ培養され、ついでその反応はＡＴＰで開始され
、混合されそして３７℃で適当な時間培養された。反応
は五６％アンそ二つムモリブデートを含有する１−水冷
１２％過塩素酸の添加によシ停止された。３−酢酸ブチ
ルｌｏ、ｔそしてホスホモリプデート錯体を有機相中に
抽出するために各試験管をずキサ−で１５秒間振盪した
。この錯体の吸光度を試薬ブランクに対して３２０ｎｍ
において測定した。
酸分解されたオメプラゾールによる阻害オメプラゾール
をメタノール中に溶解して２０ｍＭの濃１１Ｋした。こ
の溶液１００μｔをバッフ゛□ アーで１０ｄＫ
希釈してα２ｍＭオメプ２ゾールおよび２ｍＭ Ｎａ−
アセテート／ ＨＯＬ ｓ ｐＨｓ、 Ｏの最終濃度を
得た。対照培地はオメプラゾールの存在なしで、同一の
方法で調製した。これらの培地を３７℃で１２０分間処
置した。反応物を等容量の１５０ｍＭ Ｔｒ ｉ ８／
ＨＯＬ ｓ ｐＨ７，４の添加によ〕急冷した。対照培
地も同様に処置した。
をメタノール中に溶解して２０ｍＭの濃１１Ｋした。こ
の溶液１００μｔをバッフ゛□ アーで１０ｄＫ
希釈してα２ｍＭオメプ２ゾールおよび２ｍＭ Ｎａ−
アセテート／ ＨＯＬ ｓ ｐＨｓ、 Ｏの最終濃度を
得た。対照培地はオメプラゾールの存在なしで、同一の
方法で調製した。これらの培地を３７℃で１２０分間処
置した。反応物を等容量の１５０ｍＭ Ｔｒ ｉ ８／
ＨＯＬ ｓ ｐＨ７，４の添加によ〕急冷した。対照培
地も同様に処置した。
１０μｇの結腸尖端膜試料を前記急冷溶液と共！１ｃ５
７℃で１０分間培養して１ｇＩｔの最終容量中における
、以下の結果を示す表中に指摘されたオメプラゾールの
濃度を得た。Ｘ刺激されたＡＴＰアーゼ活性は１０分間
測定した。
７℃で１０分間培養して１ｇＩｔの最終容量中における
、以下の結果を示す表中に指摘されたオメプラゾールの
濃度を得た。Ｘ刺激されたＡＴＰアーゼ活性は１０分間
測定した。
！
１、０ １０α０±５．９
２．５ ７２．４±６．０
５．０ ３１．９±６．７
７．５ １ａ６±５．５
１α０５．２±五２
上記表は１０μＭの＊［を有する混合物が／Ｉｔとんど
完全に結腸のＫ”−ＡＴＰアーゼ酵素の活性を阻害する
ということを示している。すなわちオメプラゾールは結
腸中の粘膜壁を横切る電解質バランスが妨害される腸疾
患の治療に使用することができる。
完全に結腸のＫ”−ＡＴＰアーゼ酵素の活性を阻害する
ということを示している。すなわちオメプラゾールは結
腸中の粘膜壁を横切る電解質バランスが妨害される腸疾
患の治療に使用することができる。
製剤
臨床的に使用するに際しては１、本発明化合物は、結腸
に達するまでは活性スルホキシド化合物を放たずそして
製薬的に許容しうる担体と一緒にスルホキシドを遊離塩
基かまたは製薬的に許容しうる無毒性アルカリ塩、例え
ばＩｄ 、ｍａ 。
に達するまでは活性スルホキシド化合物を放たずそして
製薬的に許容しうる担体と一緒にスルホキシドを遊離塩
基かまたは製薬的に許容しうる無毒性アルカリ塩、例え
ばＩｄ 、ｍａ 。
Ｋ＋、）４ｇ２＋ 、” ２＋または””ａＪＪ！かの
いずれかとして含有する製剤の形態で経口投与される。
いずれかとして含有する製剤の形態で経口投与される。
担体は固体、半固体または液体希釈剤あるいはカプセル
の形態であることができる。前記方法における放出を制
御するための技術はＢｏｇｅｎｔｏｆｔｓＣ１氏等によ
る［Ａｃｔａ Ｐｈａｒｌｎａ ５ｕｅｃ 、Ｉ Ｊ２
０ ＃ ３１１〜３１４（１９８３）：”Ｄｅｌｔｖｅ
ｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ
ｂｙｍｅａｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍ１ｃｒｏ
ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｏｒａｌｄｏｓａｇｅ
ｆｏｒｍ”およびＤｅｗ、ＭａＪ、氏等による（Ｂｒ。
の形態であることができる。前記方法における放出を制
御するための技術はＢｏｇｅｎｔｏｆｔｓＣ１氏等によ
る［Ａｃｔａ Ｐｈａｒｌｎａ ５ｕｅｃ 、Ｉ Ｊ２
０ ＃ ３１１〜３１４（１９８３）：”Ｄｅｌｔｖｅ
ｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ
ｂｙｍｅａｎｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍ１ｃｒｏ
ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｏｒａｌｄｏｓａｇｅ
ｆｏｒｍ”およびＤｅｗ、ＭａＪ、氏等による（Ｂｒ。
Ｊ、０１１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｊ、 １４，４０５
〜４０８（１９８２）： ”Ａｎ ｏｒａｌｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｅ１ｅａａｅ Ｄｒｕｇ
ｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎｏｏｌｏｎ”兼びに
ヨーロツ／ぞ特許公開第６４４８５号明細書中処すでに
記載されている。
〜４０８（１９８２）： ”Ａｎ ｏｒａｌｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｅ１ｅａａｅ Ｄｒｕｇ
ｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎｏｏｌｏｎ”兼びに
ヨーロツ／ぞ特許公開第６４４８５号明細書中処すでに
記載されている。
またこれらの化合物はスルホキシドを上行結腸に運搬す
るように処方された製剤例えば適轟に処方された生薬、
レフタルフオームまたは浣腸の形態で直腸に投与するこ
ともできる。通常活性化合物の量は製剤の２〜５０重量
係である。
るように処方された製剤例えば適轟に処方された生薬、
レフタルフオームまたは浣腸の形態で直腸に投与するこ
ともできる。通常活性化合物の量は製剤の２〜５０重量
係である。
本発明化合物を経口投与用投与量単位剤形で含有する製
剤の調製では、選択した化合物を固形粉末状担体例えば
ラクトース、サッカｐ−ス、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉、アミロはクチン、セルロース誘導体またはゼ
ラチン並びに減摩剤例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムおよびポリエチレングリコール
ワックスと共忙混合させる仁とができる。
剤の調製では、選択した化合物を固形粉末状担体例えば
ラクトース、サッカｐ−ス、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉、アミロはクチン、セルロース誘導体またはゼ
ラチン並びに減摩剤例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムおよびポリエチレングリコール
ワックスと共忙混合させる仁とができる。
ついで混合物を加工してイレットまたは錠剤にする。こ
うして調製された製剤の芯を特別に処方された剤皮で被
覆してその剤に前述の徐放特性を与える。このコーティ
ングに異なる活性化合物または存在する活性化合物の相
異なる量を有する６剤を区別するため忙穐々の染料を加
えてもよい。
うして調製された製剤の芯を特別に処方された剤皮で被
覆してその剤に前述の徐放特性を与える。このコーティ
ングに異なる活性化合物または存在する活性化合物の相
異なる量を有する６剤を区別するため忙穐々の染料を加
えてもよい。
ソフトゼラチンカプセルを調製することができ、それら
のカプセルは本発明の活性スルホキシド化合物および植
物油の混合物を含有している。ハードゼラチンカプセル
社活性スルホキシド化合物の顆粒を固形粉末状担体例え
ばラクトース、ｆ”：／；Ｊロース、ソルビトール、マ
ンニトール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロはク
チン、セルロース誘導体またはゼラチンと一緒に含有す
ることができる。これらカブ慟ルは前述のよう忙被覆さ
れる。
のカプセルは本発明の活性スルホキシド化合物および植
物油の混合物を含有している。ハードゼラチンカプセル
社活性スルホキシド化合物の顆粒を固形粉末状担体例え
ばラクトース、ｆ”：／；Ｊロース、ソルビトール、マ
ンニトール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロはク
チン、セルロース誘導体またはゼラチンと一緒に含有す
ることができる。これらカブ慟ルは前述のよう忙被覆さ
れる。
活性物賞の代表的な１日当た９の投与量は広範囲で変化
し、それは種々の因子例えは各患者の個々の要求、投与
経路および疾患に左右される。一般に１経口ないし直腸
内投与量は１日当た９活性物質１〜５００η、さらに具
体的には５〜１００即の量である。
し、それは種々の因子例えは各患者の個々の要求、投与
経路および疾患に左右される。一般に１経口ないし直腸
内投与量は１日当た９活性物質１〜５００η、さらに具
体的には５〜１００即の量である。
特許出願人 アクチェボラゲット・ヘツスレ外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）腸炎症疾患の患者にある量の次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一であ
るかまたは異なっていて、それらは水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
）、−ＣＦ＿３、−ＮＯ＿２、−ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアル
キル、場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシによ
り置換された１０個までの炭素原子を有するアリールあ
るいは１〜２個の炭素原子を有するアルコキシである）
であるかあるいは隣接基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３および
Ｒ＾４はベンズイミダゾール環中の隣接炭素原子と一緒
になってＮおよびＯから選択される０〜３個のヘテロ原
子を含有する５員または６員環を形成しかつこれらの環
はベンズイミダゾール環に直接結合する１個または２個
のオキソ基（−Ｃ−）を包含して飽和されていてもよい
しあるいは不飽和であってもよく、そしてＲ＾５は水素
であり、Ｒ＾６およびＲ＾８は同一であるかまたは異な
っていて、それらは水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ＾７は水素、メチル、メトキシ、エトキシまたはアリ
ールオキシ（ここでアリールは場合により、１〜６個の
炭素原子を有するアルキルにより置換された１０個まで
の炭素原子を有する）であるが、但しａ）Ｒ＾６、Ｒ＾
７およびＲ＾８のうちの１個以上が水素でありそしてＲ
＾７がアリールオキシ以外である場合にはＲ＾１、Ｒ＾
２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうちの少なくとも２個は水素
であり、 ｂ）Ｒ＾７がメトキシまたはエトキシでありそしてＲ＾
６およびＲ＾８が水素である場合にはＲ＾１、Ｒ＾２、
Ｒ＾３およびＲ＾４はＣＮ、ＮＯ＿２あるいは５員また
は６員環以外であり、 ｃ）Ｒ＾７がアリールオキシである場合にはＲ＾１、Ｒ
＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−Ｃ
Ｃ−アリール、−ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿
５あるいは５員または６員環であることはできなく、 ｄ）Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８のうちの１個以上が水
素でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の
うちの１個がＣＦ＿３である場合にはＲ＾７はエトキシ
以外であり、 ｅ）Ｒ＾７がメトキシであり、Ｒ＾６およびＲ＾８が水
素でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の
うちの１個がＣＦ＿３である場合にはＲ＾１、Ｒ＾２、
Ｒ＾３およびＲ＾４のうちのその他は水素でなければな
らない）で表される化合物またはその製薬的に許容しう
る塩を投与することからなる腸炎症疾患の治療法。 ２）一般式 I で表される化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその製薬的に許容しうる塩である前記特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ３）治療する疾患が下痢であることを特徴とする前記特
許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8500996A SE8500996D0 (sv) | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Method of treatment |
| SE8500996-7 | 1985-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61205211A true JPS61205211A (ja) | 1986-09-11 |
Family
ID=20359318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61042060A Pending JPS61205211A (ja) | 1985-03-01 | 1986-02-28 | 腸疾患の治療法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0197013A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61205211A (ja) |
| SE (1) | SE8500996D0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002521A1 (fr) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Eisai Co., Ltd. | Procedes d'elaboration de derives pyridiniques |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU617721B2 (en) * | 1987-10-30 | 1991-12-05 | Aktiebolaget Hassle | 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio) benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss |
| MY103790A (en) * | 1987-10-30 | 1993-09-30 | Ab Hassle | Novel compound for the treatment of several bone affecting diseases |
| SE8804628D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| WO1991019712A1 (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-26 | Aktiebolaget Astra | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| WO2005077936A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE173664C (ja) * | ||||
| GB1234058A (ja) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| DE3415971A1 (de) * | 1983-05-03 | 1984-11-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1985
- 1985-03-01 SE SE8500996A patent/SE8500996D0/xx unknown
-
1986
- 1986-02-17 EP EP86850050A patent/EP0197013A1/en not_active Withdrawn
- 1986-02-28 JP JP61042060A patent/JPS61205211A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002521A1 (fr) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Eisai Co., Ltd. | Procedes d'elaboration de derives pyridiniques |
| US6313303B1 (en) | 1997-07-11 | 2001-11-06 | Eisai Co., Ltd. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8500996D0 (sv) | 1985-03-01 |
| EP0197013A1 (en) | 1986-10-08 |
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