WO1998029398A1 - Procede servant a preparer des derives d'acide 2-piperazinecarboxylique presentant une efficacite optique - Google Patents

Procede servant a preparer des derives d'acide 2-piperazinecarboxylique presentant une efficacite optique Download PDF

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WO1998029398A1
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carbon atoms
optically active
acid derivative
halogen
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PCT/JP1996/003864
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Inventor
Toshihiro Fujino
Haruyo Sato
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to an industrial method for producing an optically active 2-pirazinecarboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate or the like.
  • Examples of a method for producing an optically active 2-pirazinecarboxylic acid derivative include: 1) an optical resolution method using L-pyroglutamic acid as a resolving agent (W095—2 1 1 6 2); Optical resolution using active ⁇ -oxyacid as a resolving agent (W ⁇ 95-291710), 3) Optical resolution using N-tosyl-L-phenylalanine as a resolving agent (EP 71 0 6 5 2) etc. are known. However, since the resolving agents used in 1) and 2) have high solubility in water, they have a disadvantage that the resolving agent recovery rate after splitting is low.
  • N-tosyl-L-phenylalanine used in 3 has the advantage of low solubility in acidic aqueous solution and high recovery of the resolving agent.However, since the solubility of diastereomer monosalt is low, the salt concentration in the resolving step is increased. It has the drawback of low production efficiency, such as the inability to do so and the use of expensive phenylalanine.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivative by a diastereomer salt resolution method, which has a high resolving agent recovery rate and a high production efficiency. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on an industrial method for producing an optically active 2-pidazinecarboxylic acid derivative. It has been found that this can be achieved by optical resolution of a 2-piperazinecarboxylic acid derivative.
  • the present invention provides an optically active acidic amino acid derivative such as an optically active N-acyl acid amino acid derivative and an optically active N-sulfonyl acid amino acid derivative as a resolving agent.
  • an optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivative comprising optically resolving a 2-piperazinecarboxylic acid derivative by using the same.
  • optically active acidic amino acid derivative which is a resolving agent used in the present invention is an optically active amino acid derivative having two or more carboxyl groups and amino groups in the molecule, such as an optically active N-acyl acid amino acid derivative and Examples include optically active N-sulfonyl acidic amino acid derivatives. Specifically, it is selected from N-acyl derivatives and N-sulfonyl derivatives of optically active aspartic acid and optically active glutamic acid, and the D-form and the L-form can be used depending on the purpose.
  • optically active N-acyl derivative has the following general formula (I)
  • R 1 is i) hydrogen, ii) unsubstituted or halogen-substituted linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, iii) unsubstituted or 1 to 10 carbon atoms
  • acetyl aspartic acid formyl glutamic acid, isoptiloyl aspartic acid, benzoyl aspartic acid, benzoyl glutamic acid, benzoyl glutamic acid, paratoluoyl aspartic acid
  • examples include paratoluoyl glutamic acid, paranitrobenzoylaspartic acid, paranitrobenzoylglutamic acid, parachlorophenylacetylaspartic acid, benzyloxycarbonylaspartic acid, and benzyloxycarbonylglutamic acid.
  • the optically active N-sulfonyl derivative has the following general formula (II): H0 2 C— (CHzJn — CH -C0 2 H
  • R 2 is i) unsubstituted or halogen-substituted linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, ii) unsubstituted or alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, An alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group substituted with a halogen group or a hydroxyl group, iii) an unsubstituted aromatic ring or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms , A halogen group or an aralkyl group substituted with a hydroxyl group, and n represents 1 or 2.
  • optically active N-sulfonyl derivative represented by can be used. Specifically, methanesulfonylaspartic acid, methanesulfonylglutamic acid, benzenesulfonylaspartic acid, benzenesulfonylglutamic acid, p-toluenesulfonylaspartic acid, paratoluene Toluenesulfonylglutamic acid, p-toluene benzenesulfonyl-aspartic acid, p-nitrobenzenesulfonyl-glutamic acid, p-chlorobenzenesulfonyl-aspartic acid, p-chlorobenzenesulfonyl-glutamic acid and the like.
  • These optically active acidic amino acid derivatives can be easily synthesized from inexpensive aspartic acid or glutamic acid by a known method. There is little degradation or racemization below
  • R 4 and R 5 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, iii) unsubstituted or having 1 to 10 carbon atoms.
  • t Bu represents a tert-butyl group.
  • tBu represents a tert-butyl group.
  • a 2-piperazine sulfonic acid derivative represented by the following formula can be used, and particularly preferred is a general formula (VI)
  • N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide represented by the following formula:
  • the 2-piperazinecarboxylic acid derivative used as a raw material can be produced by a known method.
  • hydrogenation of pyrazine carboxylic acid derivatives or condensation cyclization of N, N-dialkylethylenediamine with 2,3-dihalopropionic acid esters followed by further chemical modification It can be manufactured by
  • the 2-piperazinecarboxylic acid derivative used as a raw material includes not only a mixture containing equal amounts of (+)-2-piperazinecarboxylic acid derivative and (-1) 12-piperazinecarboxylic acid derivative, but also any one of them.
  • a mixture containing an optical isomer in an equal amount or more can be used.
  • the optical resolution of the monopyrazine carboxylic acid derivative is preferably performed according to the following procedure and conditions.
  • a resolving agent selected from an optically active N-acyl acid amino acid derivative or an optically active N-sulfonyl acid amino acid derivative is used in a solvent in an amount of 0.4 to 1.1 with respect to 1 mol of the 2-pyrazinecarboxylic acid derivative.
  • the diastereomer monosalt is prepared by contacting the diastereomer with a mole, preferably 0.5 to 1.0 mole. At this time, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid may coexist.
  • the amount of the mineral acids or organic carboxylic acids to be used is 0.5 to 1.1 mol, more preferably 0.6 to 1.0 mol, per 1 mol of the 2-pyrazinecarboxylic acid derivative together with the resolving agent. Is preferred.
  • the solvent to be used is one that selectively precipitates one of the optically active diastereomer salts without chemically changing both the 2-pirazinecarboxylic acid derivative and the resolving agent in the solution. I just need. It is preferable to select a solvent that can be charged at a salt concentration of 25 wt% or more.
  • a solvent that can be charged at a salt concentration of 25 wt% or more.
  • alcohols such as water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, and tert-butanol, or a mixture thereof.
  • a mixed solvent can be used.
  • the salt concentration means the concentration of the salt formed by the 2-pirazinecarboxylic acid derivative to be split and the resolving agent, but when splitting by adding a mineral acid or an organic carboxylic acid, It refers to the concentration of the entire salt formed by the 2-piperazinecarboxylic acid derivative and the resolving agent, and the mineral acids and organic carboxylic acids added. Specifically, it is represented by (2-piperazine carboxylic acid derivative + resolving agent + added mineral acid or organic carboxylic acid) Z total weight X 100.
  • the salt can be charged at a higher concentration, the productivity will be higher when using the same capacity equipment, which is economically advantageous.
  • the 2-piperazine carboxylic acid derivative and the resolving agent may be added to the solvent at once, or they may be added sequentially. Further, a salt prepared in advance from a 2-pirazinecarboxylic acid derivative and a partitioning agent may be dissolved in the solvent. Similarly, when mineral acids and organic rubonic acids coexist, they may be added at once, or they may be added sequentially. The order in which they are added is not particularly limited.
  • the solution containing the diastereomer salt thus obtained is dissolved by heating, and then cooled. Upon concentration and z or concentration, poorly soluble diastereomeric monosalts precipitate out of solution.
  • the temperature at which the sparingly soluble diastereomer salt is precipitated from the solution may be in the range from the freezing point to the boiling point of the solvent used, and can be appropriately selected according to the purpose. Usually, the temperature is preferably from 0 to 100. .
  • Crystals of the sparingly soluble diastereomer monosalt can be easily separated by ordinary solid-liquid separation methods such as filtration and centrifugation. Crystals of the sparingly soluble diastereomer salt can be recrystallized to obtain the desired high-purity diastereomer salt.
  • (+) — 2-piperazinecarboxylic acid derivative or (I) 12-piperazinecarboxylic acid derivative and resolving agent can be separated and collected.
  • a method for desalting diastereomeric monosalts generally known methods, that is, a method of treating with an acid or an alkali in an aqueous solvent, a method of using an ion exchange resin, and the like can be applied.
  • a diastereomer salt is salted by adding an aqueous solution of sodium hydroxide or the like in water and then extracted with an organic solvent such as dichloromethane, the 2-piperazinecarboxylic acid derivative is extracted into the organic layer.
  • the desired optically active 2-pirazinecarboxylic acid derivative can be obtained by concentrating and crystallizing the extract.
  • the pH of the raffinate layer is adjusted to pH 1-2 by adding a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and the precipitated resolving agent is separated by filtration or extracted with an organic solvent such as dichloromethane.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the precipitated resolving agent is separated by filtration or extracted with an organic solvent such as dichloromethane.
  • the resolving agent used in the present invention can be recovered in a high yield by an ordinary salt solution method, and hardly racemizes in the recovery process. That is, since these resolving agents retain their optical activity, they can be reused for optical resolution.
  • optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivative obtained according to the present invention is useful as an intermediate material for pharmaceuticals.
  • the optical purity of the 2-piperazine carboxamides contained in the diastereomer salt obtained in the examples was determined, for example, by the following method.
  • the crystals of the diastereomer salt were salted with 10% aqueous ammonia at 5 times the molar amount of N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide, and then dichloromethane was added thereto, followed by stirring for 10 minutes.
  • the dichloromethane layer obtained by liquid separation was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dichloromethane was distilled off to obtain crude optically active N-tert-butyl-2-piperazinecarpoxyamide.
  • N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide 10 to 15 mg, dissolved in 1 Oml of acetate nitrile in 0.1 ml of O, 0'-di-p-toluoyl-L-
  • a solution of 400 mg of tartaric anhydride in 100 ml of acetonitrile add lm 1, and allow to stand for about 10 minutes. Reacted with the anhydride.
  • a solution (lm1) of 85% phosphoric acid (0.2 g) dissolved in water (10 Om1) and let it stand for about 10 minutes.
  • optical purity of 2-pirazinecarboxamides or 2-pirazinecarboxylates in which the hydrogen atoms at the 1- and 4-positions have been replaced by benzyl groups, etc. can be measured using a CHI RALCEL CD column (Daicel Chemical Industries, Ltd.). It was determined by high-performance liquid chromatographic analysis using an industrial company.
  • (Sat) — N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide (hereinafter referred to as “ (Sat) 1N-tert-butyl-piperazinecarboxyamide is abbreviated as "(Sat) -BPCA”.
  • (Sat) -BPCA N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide
  • N-tosyl-D-dal 45.2 g (0.15 mol) of phosphoric acid
  • 90 g of water in 4 ports equipped with thermometer, condenser and stirrer 1
  • the L flask was charged and heated to 50. After stirring at 50 for 1 hour, the mixture was cooled to 30 "C over 4 hours.
  • optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives By optically resolving 2-piperazine carboxylic acid derivatives using optically active acidic amino acid derivatives as resolving agents, optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives can be produced in high yield, and the recovery of resolving agents can be improved. A high and high salt concentration can be prepared. A method for producing an optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivative with high production efficiency can be provided.

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Description

明細書
光学活性 2—ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 医薬中間原料などとして有用な光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸 誘導体の工業的製造法に関する。 背景技術
光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体の製造法として例えば、 1 ) L一ピロ グルタミン酸を分割剤として光学分割する方法 （W0 9 5— 2 1 1 6 2 ) 、 2) L ーリンゴ酸等の光学活性 α—ォキシ酸を分割剤として光学分割する方法 （W〇 9 5 - 2 9 1 7 0 ) 、 3) N -トシル— L—フエ二ルァラニンを分割剤として光学分 割する方法 （E P 7 1 0 6 5 2 ) 等が知られている。 しかしながら、 1 )、 2)で使 用される分割剤は水に対する溶解度が高い為に、 分割後の分割剤回収率が低くな る欠点を持つ。 また、 3)で使用される N—トシルー L—フエ二ルァラニンは酸性 水溶液に対する溶解度が低く分割剤回収率が高い利点はあるが、 ジァステレオマ 一塩の溶解度が低い為に分割工程で塩濃度を高くすることができないこと、 また 高価なフエ二ルァラニンを使用することなど、 生産効率が低い欠点を持つ。 本発明はジァステレオマー塩分割法により光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸 誘導体を製造するに際し、 分割剤回収率が高く、 かつ生産効率が高い製造法を提 供することにある。 発明の開示
本発明者らは光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体の工業的な製造法を鋭 意検討した結果、 この目的は安価に入手できる光学活性酸性アミノ酸を化学的に 修飾した誘導体を分割剤として 2—ピペラジンカルボン酸誘導体を光学分割する ことにより達成されることが判った。
すなわち、 本発明は、 光学活性 N—ァシル酸性アミノ酸誘導体、 光学活性 N— スルホニル酸性ァミノ酸誘導体などの光学活性酸性ァミノ酸誘導体を分割剤とし て用いて 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体を光学分割することを特徴とする光学 活性 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体の製造法である。
本発明で使用される分割剤である光学活性酸性アミノ酸誘導体とは、 分子内に 2つ以上のカルボキシル基とアミノ基を有する光学活性ァミノ酸誘導体であり、 光学活性 N—ァシル酸性ァミノ酸誘導体および光学活性 N—スルホニル酸性アミ ノ酸誘導体などが挙げられる。 具体的には、 光学活性ァスパラギン酸や光学活性 グルタミン酸の N—ァシル誘導体および N—スルホニル誘導体などから選ばれる ものであり、 その D体、 L体を目的に応じて使い分けることができる。
光学活性 N—ァシル誘導体としては、 次の一般式 （ I )
H02C - (CH2)n — CH - C02H
NHCO . . . d )
(式中、 R 1 は i ) 水素、 i i ) 無置換、 あるいはハロゲン基で置換された炭素 数 1から 1 0の直鎖、 あるいは分岐アルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素 数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で置換されたァリール基、 i v ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 ま たは水酸基で置換されたァラルキル基、 V ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1 から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 また は水酸基で置換されたァラルキルォキシ基を示し、 nは 1または 2を示す。 ） で表される光学活性アミノ酸誘導体が使用できるが、 具体的にはァセチルァスパ ラギン酸、 ホルミルグルタミン酸、 イソプチロイルァスパラギン酸、 ベンゾィル ァスパラギン酸、 ベンゾィルグルタミン酸、 パラトルオイルァスパラギン酸、 パ ラトルオイルグルタミン酸、 パラニトロべンゾィルァスパラギン酸、 パラニトロ ベンゾィルグルタミン酸、 パラクロロフェニルァセチルァスパラギン酸、 ベンジ ルォキシカルボ二ルァスパラギン酸、 ベンジルォキシカルボニルグルタミン酸等 が挙げられる。
また、 光学活性 N—スルホニル誘導体としては、 次の一般式 （ I I ) H02C—（CHzJn — CH -C02H
NHS02 R2 - . . ( I I
(式中、 R 2 は i ) 無置換、 あるいはハロゲン基で置換された炭素数 1から 1 0 の直鎖、 あるいは分岐アルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0の アルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で 置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0の アルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で 置換されたァラルキル基を示し、 nは 1または 2を示す。 ） で表される光学活性 N—スルホニル誘導体が使用できるが、 具体的にはメタンスルホ二ルァスパラギ ン酸、 メタンスルホニルグルタミン酸、 ベンゼンスルホ二ルァスパラギン酸、 ベ ンゼンスルホニルグルタミン酸、 パラトルエンスルホニルァスパラギン酸、 パラ トルエンスルホニルグルタミン酸、 パラ二ト口ベンゼンスルホ二ルァスパラギン 酸、 パラニトロベンゼンスルホニルグルタミン酸、 パラクロロベンゼンスルホ二 ルァスパラギン酸、 パラクロロベンゼンスルホニルグルタミン酸等が挙げられる。 これらの光学活性酸性アミノ酸誘導体は安価なァスパラギン酸やグルタミン酸 から公知の方法で容易に合成する事ができ、 また分割剤を回収する際にも室温か ら 5 0でであれば酸性あるいは中性条件下では分解やラセミ化することはほとん どない。
光学分割する 2—ピペラジンカルボン酸誘導体としては、 例えば、 一般式 （ I
V)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 4 および R 5 は同じであっても異なっていても良く、 i ) 水素原子、 i i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲ ン基で置換されたァリール基、 i V ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲン 基で置換されたァラルキル基を示し、 t B uは、 t e r t —ブチル基を示す。 ） で表される 2—ピペラジンカルボン酸誘導体や、 一般式 （V )
C02tBu
I
NT、CONHtBu . . . ( V)
H
(式中、 t B uは、 t e r t —ブチル基を示す。 ） で表される 2—ピぺラジン力 ルボン酸誘導体が使用できるが、 特に好ましくは一般式 （V I )
N CONHtBu ( V I )
H
(式中、 t B uは、 t e r t —ブチル基を示す。 ） で表される N— t e r t —ブ チルー 2—ピペラジンカルボキシアミドである。
本発明において、 原料として用いられる 2—ピペラジンカルボン酸誘導体は公 知の方法で製造できる。 たとえば、 ピラジンカルボン酸誘導体の水素添加、 ある いは N， N—ジアルキルエチレンジァミンと 2， 3 —ジハロプロピオン酸エステ ル類との縮合環化反応を行なった後、 更に化学修飾することにより製造すること ができる。
ここで、 原料として用いられる 2—ピペラジンカルボン酸誘導体とは （+ ) ― 2—ピペラジンカルボン酸誘導体と （一） 一 2—ピペラジンカルボン酸誘導体と を等量含む 混合物だけでなく、 いずれか一方の光学異性体を等量以上に含 む混合物などが使用できる。 発明を実施する最良の形態
2 一ピぺラジンカルボン酸誘導体の光学分割は次の手順と条件で行うのが好ま しい。 光学活性 N -ァシル酸性アミノ酸誘導体或いは光学活性 N—スルホニル酸性ァ ミノ酸誘導体から選ばれた分割剤は、 溶媒中で 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体 1モルに対して 0 . 4〜 1 . 1モル、 好ましくは 0 . 5〜 1 . 0モルと接触させ てジァステレオマ一塩をつくる。 この時、 塩酸、 硫酸などの鉱酸類、 ぎ酸、 酢酸 などの有機カルボン酸類を共存させてもよい。 鉱酸類や有機カルボン酸類などの 使用量は、 分割剤と合わせて 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体 1モルに対して 0 . 5〜 1 . 1モル、 さらに好ましくは 0 . 6〜 1 . 0モルが好ましい。
ここで、 使用する溶媒としては、 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体と分割剤の 何れをも溶液中で化学的に変質せしめることなく、 一方の光学活性ジァステレオ マー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。 塩濃度が 2 5 w t %以上で仕 込むことができる溶媒を選択するのが好ましい。 具体的には、 たとえば、 水、 メ 夕ノール、 エタノール、 1 一プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 t e r t —ブ夕ノールなどのアルコール類、 またはこれ等の混 合溶媒を用いることができる。
ここで、 塩濃度とは分割される 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体と分割剤で形 成される塩の濃度を意味するが、 鉱酸類や有機カルボン酸類を添加して分割する 場合には、 2 _ピペラジンカルボン酸誘導体と分割剤、 および添加される鉱酸類 や有機カルボン酸類で形成される塩全体の濃度を意味する。 具体的には （2—ピ ペラジンカルボン酸誘導体 +分割剤 +添加される鉱酸類または有機カルボン酸類） Z全重量 X 1 0 0で表される。
より高い塩濃度で仕込むことが出来ると、 同じ容量の装置を用いたときの生産 性が高く、 経済的に有利である。
2 一ピぺラジンカルボン酸誘導体に分割剤を接触させる方法としては、 前記溶 媒に 2—ピペラジンカルボン酸誘導体および分割剤を一度に加えてもよいし、 そ れらを順次加えてもよい。 更にあらかじめ 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体と分 割剤とから作った塩を、 前記溶媒中に溶解させてもよい。 また、 鉱酸類、 有機力 ルボン酸類などを共存させる場合も同様に、 一度に加えてもよいし、 それらを順 次加えてもよい。 それらを加える順序も特に限定されるものではない。
かくして得られたジァステレオマー塩を含む溶液を加熱溶解させたのち、 冷却 および zまたは濃縮すると、 難溶性のジァステレオマ一塩が溶液から析出してく る。
難溶性のジァステレオマー塩を溶液から析出させる際の温度は使用する溶媒の 凝固点から沸点の範囲であればよく、 目的に応じて適宜選択できるが、 通常は 0 でから 1 0 0での範囲が好ましい。
難溶性のジァステレオマ一塩の結晶は、 濾過、 遠心分離などの通常の固液分離 法によって容易に分離することができる。 難溶性のジァステレオマー塩の結晶は 再結晶操作を行うことにより、 目的とした高純度のジァステレオマー塩を得るこ とができる。
かくして得られたジァステレオマー塩を適当な方法で解塩することによって、
( + ) — 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体または （一） 一 2—ピペラジンカルボ ン酸誘導体と分割剤を分離 ·採取することができる。
ジァステレオマ一塩の解塩方法は通常知られた方法、 即ち水性溶媒中、 酸また はアルカリで処理する方法、 イオン交換樹脂を用いる方法などが適用できる。 た とえば、 ジァステレオマー塩を水中で水酸化ナトリゥムなどのアル力リ水溶液を 添加して解塩したのちジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると、 2—ピペラ ジンカルボン酸誘導体が有機層に抽出されるので、 抽出液を濃縮 ·晶析すること によって目的の光学活性 2 -ピぺラジンカルボン酸誘導体を得る事ができる。 次 いで、 抽残水層に塩酸、 硫酸などの鉱酸を加えて p H 1〜 2に調整した後、 析出 した分割剤を濾別することによって、 あるいは、 ジクロロメタンなどの有機溶媒 で抽出することによって分割剤が回収できる。
本発明で用いる分割剤は通常の解塩方法により高収率で回収する事ができ、 し かも回収過程でラセミ化することはほとんどない。 つまり、 これらの分割剤は光 学活性が保持されているので再使用して光学分割を行うことができる。
本発明により得られた光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体は、 医薬品中 間原料などとして有用である。 実施例
以下、 実施例により本発明を説明するが、 本発明はこれらの実施例により限定 されるものではない。
なお、 実施例において得られたジァステレオマー塩に含まれる 2—ピぺラジン カルボキシアミド類の光学純度は、 たとえば以下の方法で求めた。 ジァステレオ マー塩の結晶を N— t e r t—プチル— 2 -ピぺラジンカルボキシアミドに対し て 5倍モルの 10 %アンモニア水で解塩したのち、 ジクロロメタンを加えて 10 分間撹拌した。 次いで、 分液して得たジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 ジクロロメタンを留去して粗の光学活性 N— t e r t—プチル— 2—ピペラジンカルポキシアミ ドを得た。 その光学活性 N— t e r t—プチルー 2—ピペラジンカルボキシアミド 10〜15mgをァセ卜二トリル 1 Om lで溶 解させた溶液 0. 1m lに、 O, 0 '—ジ— p—トルオイル— L—酒石酸無水物 400mgをァセトニトリル 100m 1で溶解させた溶液 lm 1を加え、 約 10 分間静置して N— t e r t一プチルー 2—ピペラジンカルボキシアミドと 0, 0 '—ジ一 P—トルオイル一 L一酒石酸無水物とを反応させた。 反応液に 85 %燐 酸 0. 2 gを水 10 Om 1に溶解した溶液 lm 1を加え、 約 10分間静置して過 剰の 0， O ' ―ジー p—トルオイル— L一酒石酸無水物を加水分解させ、 その 5 L 1を HP L Cに注入して分析した。 分析に使用したカラムは CAP CEL L PAK C18 SG 120 (SH I SE I DO) 、 移動相は 0. 04%燐酸水溶 液ノアセトニトリル = 30ノ70 (v/v) を用いた。 カラム温度 25°C、 流速 0. 7m 1 /m i nで、 検出は UV (2 10 nm) で行った。 （+ ) -N- t e r t一ブチル一 2—ピペラジンカルボキシアミ ドと O, 〇 'ージ一 p—トルオイ ルー L一酒石酸無水物とが反応してできたジァステレオマーは 7. 3分、 （―） -N- t e r t—プチルー 2—ピぺラジンカルポキシアミドと〇， O ' ージ一 p ―トルオイル— L一酒石酸無水物とが反応してできたジァステレオマ—は 8. 8 分に検出した。 また、 1位と 4位の水素原子がベンジル基等で置換された、 2— ピぺラジンカルボキシアミド類あるいは 2 -ピぺラジンカルボン酸エステル類の 光学純度は、 CH I RALCEL CDカラム （ダイセル化学工業 （株） 製） を 用いた高速液体クロマトグラフ分析を行なって求めた。
実施例 1
(土） — N— t e r t—ブチル— 2—ピペラジンカルボキシアミ ド （以下、 (土） 一N— t e r t—プチルー 2一ピぺラジンカルボキシアミ ドを " （土） ― BP CA" と略記する。 ） 27. 8 g (0. 15モル） と N—トシル— D—ダル 夕ミン酸 45. 2 g (0. 15モル） および水 90 gを温度計、 コンデンサー、 攪拌機を備えた 4つ口 1 Lフラスコに仕込み、 50 に加熱した。 50でで1時 間撹拌したのち 4時間かけて 30"Cに冷却した。 3 で 2時間撹拌したのち析 出物を濾過し、 白色結晶のジァステレオマ一塩 37. 3 gを得た。 結晶中の （+ ) — B P C Aの光学純度は 95. 0% e eであり、 （+ ) — B P C Aに対する収率 は 70. 2%であった。 尚、 仕込塩濃度は 44. 7w t %であった。
実施例 2
(土） 一 BPCA27. 8 g (0. 1 5モル） と N—ベンゼンスルホ二ルー L 一グルタミン酸 43. 1 g (0. 1 5モル） および水 75 gを温度計、 コンデン サ一、 攪拌機を備えた 4つ口 1 Lフラスコに仕込み、 62でに加熱した。 62で で 1時間撹拌したのち 5時間かけて 30°Cに冷却した。 30 で 2時間撹拌した のち析出物を濾過し、 白色結晶のジァステレオマ一塩 32. 7 gを得た。 結晶中 の （―） — B P CAの光学純度は 72. l %e eであり、 仕込 （―） — BPCA に対する収率は 7 1. 7 %であった。 尚、 仕込み塩濃度は 48. 6wt %であつ た。
実施例 3
(土） — BPCA 18. 5 g (0. 10モル） 、 N—ベンゼンスルホ二ルー L ーァスパラギン酸 13. 7 g (0. 05モル） 、 塩酸 1. 8 g (0. 05モル） および 80 w t %メタノール 60 gを温度計、 コンデンサー、 攪拌機を備えた 4 つ口 1 Lフラスコに仕込み、 7 1 に加熱した。 71でで 1時間撹拌したのち 3 時間かけて 30でに冷却した。 30°Cで 2時間撹拌したのち析出物を濾過し、 白 色結晶のジァステレオマ一塩 20. 0 gを得た。 結晶中の （一） — BPCAの光 学純度は 96. 3 %e eであり、 仕込 （一） 一 BPCAに対する収率は 82. 1 %であった。 尚、 仕込み塩濃度は 36. 3w t %であった。
実施例 4
(土） 一 BPCA50. 0 g (0. 27モル） と N— p—ニトロべンゾィルー L—ァスパラギン酸 76. 2 g (0. 27モル） およびメタノール 600m 1を 温度計、 コンデンサ一、 攪拌機を備えた 4つ口 1 Lフラスコに仕込み、 55でに 加熱した。 55°Cで 1時間撹拌したのち 4時間かけて 20°Cに冷却した。 20 で 2時間撹拌したのち析出物を濾過し、 白色結晶のジァステレオマー塩 54. 0 gを得た。 結晶中の （+ ) —B PC Aの光学純度は 69. 3%e eであり、 仕込 (+ ) — BPCAに対する収率は 72. 4%であった。
実施例 5
(土） —BPCA50. 0 g (0. 27モル） と N—ベンジルォキシカルボ二 ル一 L—ァスパラギン酸 72. 1 g (0. 27モル） およびメタノール 1 500 m lを温度計、 コンデンサ一、 攪拌機を備えた 4つ口 2 Lフラスコに仕込み、 5 5でに加熱した。 55°Cで 1時間撹拌したのち 4時間かけて 20でに冷却した。 20でで 2時間撹拌したのち析出物を濾過し、 白色結晶のジァステレオマー塩 2 2. 0 gを得た。 結晶中の （―） 一 BP C Aの光学純度は 56. 4%e eであり、 仕込 （一） 一 BPCAに対する収率は 28. 1 %であった。
実施例 6
(土） — BPCA50. 0 g (0. 27モル） と N—ベンゼンスルホニル— L —グルタミン酸 77. 6 g (0. 27モル） および水 400m 1を温度計、 コン デンサ一、 攪拌機を備えた 4つ口 1 Lフラスコに仕込み、 60°Cに加熱した。 6 0 で 1時間撹拌したのち 4時間かけて 20°Cに冷却した。 20でで 2時間撹拌 したのち析出物を濾過し、 白色結晶のジァステレオマ一塩 22. O gを得た。 結 晶中の （一） — B P C Aの光学純度は 96. 0% e eであり、 仕込 （―） —BP CAに対する収率は 33. 8%であった。 産業上の利用可能性
光学活性酸性ァミノ酸誘導体を分割剤として 2—ピぺラジン力ルボン酸誘導体 を光学分割することで、 光学活性 2—ピペラジンカルボン酸誘導体を高収率で生 産すると同時に、 分割剤の回収率も高く、 かつ高い塩濃度仕込みが可能となる。 生産効率の高い光学活性 2—ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法を提供できる。

Claims

請求の範囲
1. 2—ピペラジンカルボン酸誘導体を光学活性酸性アミノ酸誘導体を分割剤と して光学分割することを特徴とする光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体の 製造法。
2. 塩濃度 2 5w t %以上で行うことを特徴とする請求項 1記載の光学活性 2— ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法。
3. 光学活性酸性アミノ酸誘導体が次の一般式 （ I ) または一般式 （ I I ) で 表されることを特徴とする請求項 1または 2記載の光学活性 2—ピペラジンカル ボン酸誘導体の製造法。
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1 は i ) 水素、 i i ) 無置換、 あるいはハロゲン基で置換された炭素 数 1から 1 0の直鎖、 あるいは分岐アルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素 数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で置換されたァリール基、 i V ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 ま たは水酸基で置換されたァラルキル基、 V ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1 から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 また は水酸基で置換されたァラルキルォキシ基を示し、 nは 1または 2を示す。 )
H02C- (CHzJn — CH-C02H
NHS02 R2 - . . ( I I )
(式中、 R2 は i ) 無置換、 あるいはハロゲン基で置換された炭素数 1から 1 0 の直鎖、 あるいは分岐アルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0の アルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で
I 0 置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0の アルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基、 ハロゲン基、 または水酸基で 置換されたァラルキル基を示し、 nは 1または 2を示す。 )
4. 光学活性酸性アミノ酸誘導体が次の一般式 （ I I I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 R3 は i ) 水素、 i i ) 炭素数 1から 4の直鎖、 あるいは分岐アルキル 基、 i i i ) ニトロ基、 、 i v) ハロゲン基を示し、 nは 1または 2を示す。 ） で表されることを特徴とする請求項 3記載の光学活性 2—ピぺラジンカルボン酸 誘導体の製造法。
5. 2—ピぺラジンカルボン酸誘導体が次の一般式 （ I V)
R4
.N
NI C,ONHtBu ( I V)
(式中、 R4 および R5 は同じであっても異なっていても良く、 i ) 水素原子、 i i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲ ン基で置換されたァリール基、 i V) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲン 基で置換されたァラルキル基を示し、 t Buは、 t e r t—ブチル基を示す。 ） で表されることを特徴とする請求項 1から 4のいずれか 1項記載の光学活性 2— ピぺラジンカルボン酸誘導体の製造法。
6. 2—ピペラジンカルボン酸誘導体が式 （V I )
• · · (V I)
Figure imgf000014_0001
(式中、 t Buは、 t e r t—ブチル基を示す。 ） で表される化合物であること を特徴とする請求項 5記載の光学活性 2—ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 c 7. 請求項 1〜6のいずれか 1項において、 分割溶媒が水、 またはアルコール、 あるいは水とアルコールの混合溶媒であることを特徴とする光学活性 2—ピペラ ジンカルボン酸誘導体の製造法。
8. 請求項 1〜 7のいずれか 1項において、 分割剤と 2—ピぺラジンカルボン酸 誘導体のモル比が 0. 4〜 1. 1であることを特徴とする光学活性 2—ピペラジ ンカルボン酸誘導体の製造法。
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