WO1998024418A1

WO1998024418A1 - Compositions medicinales

Info

Publication number: WO1998024418A1
Application number: PCT/JP1997/004452
Authority: WO
Inventors: Takehisa Hata; Yuji Tokunaga; Fumio Shimojo; Sumihisa Kimura; Takeo Hirose; Satoshi Ueda
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 1998-06-11
Also published as: DE69737936T2; JP4284706B2; AU726451B2; DE69737936D1; AU5136998A; EP0943327B1; CA2274485C; HU228680B1; CN1245424A; BR9713866A; CA2274485A1; US6346537B1; ATE367150T1; EP0943327A1; AR008927A1; ES2286835T3; RU2197226C2; HUP0000587A1; TW426516B; EP0943327A4

Description

明細書

医薬組成物

技術分野

この発明は、難水溶性薬物、界面活性剤および固形基剤を含有する医薬組成物に関するものであり、極めて優れた溶出特性や経口吸収性等を有する医薬組成物に関するものである。尚、本願発明の医薬組成物は医療の分野で利用される:，背景技術

水に難溶性の薬物の製剤、特に経口製剤を提供するに際しては、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースのような重合体と薬物を固溶化した固体分散体を調製することが行われており、例えば、優れた免疫抑制作用がよく知られ、水に対し難溶性の下記 FK 506 (あるレ、は F R— 900506) についても同様に、そのような固体分散体が提供されている（特開昭 62— 277321号）。

一般名：タクロリムス

化一学名： 1 7—ァリル一 1， 14—ジヒドロキシ一 1 2— [2— (4— ヒドロキシ一 3—メトキシシク口へキシノレ）一 1—メチノレビ二ル] — 23， 25—ジメトキシ一 1 3， 1 9， 21， 27—テトラメチルー 1 1， 28—ジォキサ一 4—ァザ卜リシクロ [22. 3. 1. 0⁴'⁹] ォクタコスー 1 8—ェン一 2， 3， 1 0， 1 6— テトラオンしかしながら、それらの固体分散体の経口吸収性は、ややばらつく傾向があるといわれている：本発明の発明者らは鋭意研究の結果、水に難溶性の薬物（難水溶性薬物）であっても、優れた溶出特性や、高い吸収、および/またはばらつきの少なレ、吸収性等のような優れた特性を有する医薬組成物を発明するに到つた。発明の開示

この発明は、難水溶性薬物、界面活性剤および固形基剤を含有する医薬組成物とその製造方法を発明の要旨とする。以下に詳細に説明する。

本願の医薬組成物において適用できる「難水溶性薬物」とは、水に対し難溶性の薬物であればよく、例えば、前記 F K 506を代表化合物とする下記トリシク口化合物（ I ) またはその医薬として許容される塩が挙げられる。

(式中、 R^l および R² 、 R^:iおよび R⁴ 、 R⁵ および R⁶ の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、

a) 2つの隣接する水素原子を表すか、もしくは

b) 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、 R² はアルキル基であってもよく、

R⁷ は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルォキシ基を表わすか、または R¹ と共になつてォキソ基を表わしてもよく、

R⁸ および R⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、

R¹⁰は水素原子、アルキル基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、

Xはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式一 CH₂0—で表わされる基を、

Yはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式 N— NR"R¹²もしくは N_OR^1:iで表わされる基を、

R¹¹および R¹²は独立して水素原子、アルキル基、ァリ一ル基またはトシル基を、

R^l R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、 R²²および R^2:iは独立して水素原子またはアルキル基を、

R²ⁿおよび R'²¹は、独立してォキソ基、または各々独立して、（R a、水素原子）および（R²¹a、水素原子）であってもよく、 R²°a および R²¹a は独立してヒドロキシ基、アルキルォキシ基、もしくは、式〇CH₂OCH₂CH₂OCH_:iで表ゎされる基、または R²¹a は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに R^2fla および R²¹a は共になってェポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、

nは 1ま_たは 2を表わす。

上記の意味に加え、さらに Y、 R¹⁰および R²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子およびノもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、 1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルォキシ基、ベンジル基および式一 CH₂S e ( C₆ H₅) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい）。化合物（ I ) または医薬として許容されるその塩は、免疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭 6 1 - 148 1 8 1号公報、ョ一口ッパ特許公開第 03 2304 2号参照）、特に FK 506は、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膝臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植における拒絶反応や各種自己免疫疾患の治療 ·予防等における利用がなされている。

上記化合物（ I ) とその医薬的に許容される塩は、上記の 2つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得られる。特に、ストレプトミセス · ックバェンシス No. 9 993 (微ェ研条寄第 927号）かまたはストレプトミセス 'ハイグロスコビカス . サブスべシース . ャクシマエンシス No. 723 8 (微ェ研条寄第 928号）の培養によって製造されたトリシク口化合物は F R— 900506， FR-900520, FR— 900523， F R— 900525と番号がつけられている（特開昭 6 1— 1481 81号）。まず一般式（ I ) において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細に説明する。

「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子 1〜6個を有する基を意味するものとする。

「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等の低級アルキル基が挙げられる。「ァルケニル基」の好ましい例としては、 1個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロぺニル（ァリル等）、ブテニル、メチルプロべニル、ペンテ二/レ、へキセニル等の低,級アルケニル基が挙.げられる。

「ァリール基」の好ましい例としては、フエニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる _c

「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基としては、例えばメチルチオメチル、ェチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、へキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような 1 一（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとして c, 〜c₄ アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基：

例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチノレ—ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル—ジフエニルシリル、ェチル—ジフエニルシリル、プロピルージフェエルシリル、第三級ブチル—ジフヱニルシリル等の低級アルキル—ジァリ一ルシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（じ，〜。アルキルシリル基および d 〜c₄ アルキルジフエニルシリル基、最も好ましいものとして第三級プチル—ジメチルシリル基および第三級ブチル—ジフエニルシリル基；

カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基のようなァシル基；等が挙げられる。

脂肪族ァシル基としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ノくレリル、イソノくレリノレ、ピバロィル、へキサノィル、力ノレボキシァセチル、カルポキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシへキサノイノヒ等の、カルボキシのような適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級アルカノィル基、例えばシクロプロピルォキシァセチル、シクロプチルォキシブロピオニル、シクロへプチルォキシブチリル、 'メンチルォキシァセチル、メンチ /レオキシブ口ピオ二ノレ、メンチルォキシブチリル、メンチ/レオキシベンタノィ.ル、メンチルォキシへキサノィル等の、低級アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノィル基、カンファース/レホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシェチルカルバモイル、力ノレボキシプロピル力ルバモイル、カルボキシブチルカルバモイノレ、カスレボキシペンチノレカノレバモイノレ、力ノレボキシへキシノレカノレバモイノレ等のカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシ力./レボニルェチルカルバモイル、トリメチノレシリルエトキシカルボニルプロピルカノレバモイル、トリエチノレシリルェトキシカルボ二/レブ口ピルカルバモィノレ、第三級ブチルジメチノレシリルェトキシカルボニルプロピル力ルバモイル、トリメチルシリルブロポキシカルボ-ルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル力ルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護ざれたカルボキシのような適当な置換基を 1個以上有する低級ァノレキル力ルバモイル基等が挙げられる。

芳香族ァシル基としては、例えばべンゾィル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロべンゾィノレ、ジニトロべンゾィノレ、ニトロナフトイル等の、ニト口のような適当な置換基を 1個以上有してもよいァロイル基、例えばベンゼンス

/レホニノレ、トノレエンスルホニル、キシレンスノレホニル、ナフタレンスルホニル、フノレオ口ベンゼンスノレホニノレ、クロ口ベンゼンスノレホニ/レ、フロモベンゼンスノレホニル、ョ一ドベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいァレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、例えばフヱニルァセチル、フェニルプロピオニル、フエニノレブチリル、 2— トリフルォロメチノレ一 2—メトキシ一 2— _エニスレアセチノレ、 2—ェチル一 2— トリフルォロメチノレ一 2—フエ二ルァセチノレ、 2— トリフノレオ口メチノレー 2—プロポキシ一 2—フエニルァセチル等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を 1個以上有していてもよいアル（低級）アルカノィル基等が挙げられる。上記ァシル基中、さらに好ましいァシル基としては、カルボキシを有してもよい〜C₄ アルカノィル基、シクロアルキル部分に（C , 〜 C₄ ) アルキルを 2個有するシクロ（C₅ 〜 C₆ ) アルキルォキシ（C _t 〜C₄ ) アルカノィル基、カンフアースルホニル基、カルボキシ（C 〜C₄ ) アルキル力ルバモイル基、トリ（C

, 〜 c₄ ) アルキルシリル（c 〜c ₄ ) アルコキシカルボニル（c , 〜c₄ ) アルキル力ルバモイル基、ニトロ基を 1個または 2個有していてもよいベンゾィル基、ハロゲンを有るベンゼンスルホニル基、〜C₄アルコキシとトリハロ（C ! 〜 C₄ ) アルキルを有するフエニル〜c₄ ) アルカノィル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ァセチル、カルボキシプロピオニル、メンチ /レオキシァセチル、カンファースノレホ二/レ、ベンゾィノレ、ニトロべンゾィノレ、ジニトロべンゾィル、ョードベンゼンスルホニルおよび 2— トリフルォロメチル一 2—メトキシ一 2—フエ二ルァセチルが挙げられる。

「5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子およびもしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。

化合物（ I ) の医薬的に許容な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば力ルシゥム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、例えばトリェチルァミン塩、 N—ベンジル— N—メチルァミン塩等のァミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（ I ) においては、コンホ一マ一あるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような 1対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホ一マ一あるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。

化合物（ I ) およびその塩は溶媒和物を形成することが出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレ一-卜が挙げられる。

トリシクロ化合物（ I ) のより好ましいものは、 R^:!および R⁴、 R³および R⁶の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 R⁸ と R²³は独立して水素原子、 R⁹ はヒドロキシ基、 R ¹⁽¹はメチル、ェチル、プロピルまたはァリル基、 Xは（水素原子、水素原子）またはォキソ基、 Yはォキソ基、 R¹⁴、 R¹⁵、 R^l R^l R^l R¹⁹と R²²はそれぞれメチル基、 R²。と R²¹は独立して（R^2fla、水素原子）または（R²¹a、水素原子）、 (ただし R²°a と R²¹a はそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、または R²¹a は保護されたヒドロキシ基）、 nは 1または 2で示される化合物である。 FK 50 6はトリシク口化合物（ I ) の中でもっとも好ましい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のものが挙げられる。

1， 1 4—ジヒドロキシ一 1 2— [2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシシクロへキシル） — 1ーメチルビニル] — 2 3 , 2 5—ジメトキシ一 1 3， 1 7、 1 9, 2 1， 2 7—テトラメチル一 1 1， 2 8—ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [ 2 2. 3. 1. 0⁴'⁹] ォクタコスー 1 8—ェン一 2， 3， 1 0， 1 6—テトラ才ン、

1 2 - [ 2— (4—ァセトキシ一 3—メトキシシク口へキシル）一 1—メチルビニル] — 1 7—ァリル一 1 , 1 4—ジヒドロキシ一 2 3， 2 5—ジメトキシ一 1 3， 19, 2 1， 2 7—テトラメチル一 1 1， 2 8—ジォキサ一 4一ァザトリシクロ [ 2 2. 3. 1. CT'⁹] ォクタコス一 1 8—ェン一 2, 3， 1 0， 1 6—テトラオン、

1 7—ァリル一 1， 1 4—ジヒドロキシ一 2 3 , 2 5—ジメトキシ一 1 3， 1 9， 2 1， 2 7—テトラメチル一 1 2 _ [2 -[4 - (3， 5—ジニトロべンゾィルォキシ）一 3—メトキシシクロへキシル ]— 1—メチルビニル] — 1

1， 2 8—ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [2 2. 3 · 1. 0⁴'。] ォクタコスー

1 8—ェン一 2, 3 , 1 0， 1 6—テトラオン、 1 7—ァリル一 1 2— [ 2— [4— [(-)— 2— トリフルォロメチルー 2—メトキシ一 2—フエ-ルァセトキシ]— 3—メトキシシク口へキシル]— 1—メチルビニル] — 1， 1 4—ジヒドロキシ一 23， 25—ジメトキシ一 1 3， 1 9 , 2 1， 27—テトラメチルー 1 1， 28—ジォキサー 4—ァザトリシク口 [ 22. 3. 1. ] ォクタコス一 1 8—ェン一 2， 3 , 1 0， 1 6—テトラオン、

1 7—ェチルー 1， 1 4—ジヒドロキシ一 1 2— [ 2 - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシシクロへキシノレ）一 1ーメチルビ-ノレ] - 23, 25—ジメトキシ一 1 3, 1 9， 2 1 , 27—テトラメチル一 1 1， 28—ジォキサ _ 4

—ァザトリシクロ [ 22. 3 · 1. (T'⁹] ォクタコス一 1 8—ェンー 2， 3， 1 0, 1 6—テトラオン（FR 900520) ，および

1 7—ェチル一 1， 1 4、 20— トリヒドロキシ一 1 2— [2— (3、 4— ジヒドロキシシクロへキシル）一 1—メチルビュル] — 23， 25—ジメトキシ一 1 3, 1 9， 2 1， 27—テトラメチル一 1 1， 28—ジォキサ一 4

—ァザトリシクロ [22. 3. 1. (Τ' ] ォクタコス一 1 8—ェン一 2, 3 , 1 0， 1 6—テトラオン。

また、本発明において使用されうる難水溶性薬物の他の例としては、下記尿素誘導体（I I) およびその医薬として許容される塩が挙げられる。

II：

R 26

[式中、 R²⁴はハロゲン、ニトロ、ァミノ、低級アルキルァミノ、低級アルコキシもしくはァシルァミノで置換されていてもよいァリ一ル、 . R²⁵は水素；アルキル；シクロアルキル；またはシクロ（低級）アルキル、シクロ (低級）アルケニル、複素環基もしくはハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群より選ばれた置換基をもっていてもよいァリールで置換された低級アルキル；

R²⁶は水素、低級アルキルまたはハロゲン、ニトロ、ァミノもしくは低級アルキルアミノで置換されていてもよいァリール、

R²⁷は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよいァリ一ル、

R²⁸は水素、ハロゲン、低級アルキルまたはァリール、

Aは単結合または低級アルキレン、

Zは 0、 Sまたは N H、をそれぞれ意味する] 上記尿素誘導体（ I I ) の一般式において使用される種々の定義及びその好ましい具体例を以下説明する。

「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数 1ないし 6を意味する。

「シクロ（低級）アルキル」における低級部分とは、炭素原子数 3ないし 6を意味する。「シクロ（低級）アルケニル」における低級部分とは、炭素原子数 3 ないし 6を意味する。

「アルキル」には、低級アルキルおよび高級アルキルが含まれる。

「シクロアルキル」には、シクロ（低級）アルキルおよびシクロ（高級）アルキルが含まれる。

「低級アルキル」ならびに「低級アルキルァミノ」および「アル（低級）アルキル」における低級アルキル部分の好適な例としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三,級ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシルなどの直鎖または分枝アルキルを挙げることができ、なかでも好ましいものはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、ペンチルまたはイソペンチルである。

好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを挙げることができる。好適な「シクロ（低 #及）ァノレケニノレ」としては、シクロプロぺニノレ、シクロブテュル、シクロペンテニルまたはシク口へキセニルを挙げることができる。

「高級」とは、特記ない限り、炭素原子数 7ないし 2 0を意味する。好適な「高級アルキル」としては、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシノレ、ォクタデシル、ノナデシノレ、エイコシノレ、メチノレへプチノレ、メチノレオクチノレ、メチルノニノレ、メチノレデ'シル、ェチノレへプチノレ、ェチ/レオクチ/レ、ェチ /レノニノレ、ェチルデシルなどの直鎖または分枝アルキルを挙げることができ、なかでも好ましいのは炭素原子 7ないし 1 0個を持つもの、最も好ましいのはへプチルまたはノニルである。

好適な「シクロ（高級）アルキル」としては、シクロへプチル、シクロォクチノレ、シクロノニル、シクロデシノレ、シクロウンデシゾレ、シクロトリデシ/レ、シクロテトラデシ.ル、シクロペンタデ'シル、シクロへキサデシル、シクロへプタデシル、シクロォクタデシル、シクロノナデシル、シクロエイコシルを挙げること力 S でき、なかでも好ましいのは炭素原子 7ないし 1 0個を有するもの、最も好ましいのはシク口へプチルである。

好適な「低級アルコキシ」としては、メ卜キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどの直鎖または分枝アルコキシを挙げることができ、なかでも好ましいのはえトキシである。

好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、なかでも好ましいのはふつ素または塩素である。

好適な「ァリール」としては、フヱニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフエニル（たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジイソプロピルフエニルなど）などを挙げることができ、なかでも好ましいのはフユニルまたは低級アルキルで置換されたフヱニルである。

好適な「低級アルキルァミノ」としては、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなどのモノまたはジ（低級アルキル）ァミノを挙げることができ、なかでも好ましいものはジメチルァミノである:.. 好適な「アル（低級）アルキル」としては、フエニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フエネチル、フエニルプロピルなど）、ベンズヒドリル、トリチル、トリルメチル、キシリルメチル、メシチルメチル、クメニルメチルなどを挙げることができ、なかでも好ましいのはフエニル（低級）アルキルであり、最も好ましいのはべンジルである：

好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ェチノレエチレンなどの直鎖または分枝アルキレンを挙げることができる。 R²⁴、 R²⁶および R²⁷におけるァリール基は、前記置換基 1ないし 5個で置換されていてもよく、好ましい置換基の数は 1、 2または 3個である。

R²⁵における低級アルキルの置換基としてのァリール基は、前記置換基 1ないし 5個で置換されていてもよく、好ましい置換基の数は 1、 2または 3個である。好適な「ハロゲンで置換されたァリール」としては、クロ口フエニル、ジクロ口フエニル、ジフルオロフェニル、トリクロ口フエニルまたはトリフルオロフェニルを挙げることができる。

好適な「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子などのへテロ原子を少なくとも 1個有する飽和または不飽和の単環または多環式複素環基を挙げることができる。

上記の如く定義した「複素環基」の好ましい例としては、窒素原子 1ないし 4 個を有する 3ないし 8員、より好ましくは 5ないし 6員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ィミダゾリル、ビラゾリル、ピリジル、ピリジル N—ォキシド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリァゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど：窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、より好ましくは 5ないし 6員の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；窒素原子 1ないし 5個を有する不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリノレ、イソインドリル、インドリジニル、ベンズィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員の不飽和複素単環基、たとえばォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリルなど；酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員の飽和複素単環基、たとえばモルホリノ、シドノ二ルなど；酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾォキサゾリル、ベンゾォキサジァゾリルなど：硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジァゾリルなど；硫黄原子 1ないし 2個を有する 3ないし 8員の不飽和複素単環基、たとえばチェニルなど；硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子 1 ί固を有する 3ないし 8員の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；硫黄原子 1ないし 2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチェニルなど；酸素原子 1ないし 2個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニルなど：などを挙げることができる。

複素環基として好ましいものは、ピリジルまたはフリルである。

「ァシルァミノ」における好適なァシル部分としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、ァリールおよびヒドロキシからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい力ルバモイル；低級アルカノィル：複素環カルボニル；低級アルキルスルホニル；などを挙げることができる。エステル化されたカルボキシとしては、置換または非置換低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル、へキシルォキシカルボニル、 2—ョ一ドエトキシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニルなど）、置換または非置換ァリ一ルォキシカノレボニル（たとえばフエノキシカルボニル、 4—ニトロフエノキシカルボニル、 2—ナフチルォキシカルボニルなど）、置換または非置換ァノレ（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、ベンズヒドリルォキシカルボニ、 4—ニトロべンジルォキシカルボニルなど）などを挙げることができる。

低級アルカノィルとしては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはァセチルである。

「複素環カルボニル」における複素環部分としては、「複素環基」で例示したのと同じものを挙げることができる。

低級アルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プ口ピルスルホニルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはメチルスルホニルである。

好適な「ァシルァミノ」としては、低級アルカノィルァミノおよび低級ァ /レキルスルホニルァミノを挙げることができ、なかでも好ましいのはァセチルァミノまたはメチルスルホニルァミノである。化合物（ I I ) の医薬として許容される塩の好適な例としては、慣用の無毒性の塩、たとえば無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）などを挙げることができる。前記尿素誘導体（ I I ) またはその医薬として許容される塩は、高コレステロ

—ル血症、高脂血症、ァテロ一ム性動脈硬化症の予防、治療に有用な化合物として、たとえば特開平 5— 1 4 0 1 0 2号等により公知であり、それらに記載の方法により製造することができる。次にこの発明で用いる界面活性剤について説明する。

界面活性剤としては医薬として許容される天然や合成の界面活性剤を使用することができるが、このうち天然の界面活性剤としては、動物または植物を起源とする種々のものを使用することができ、また合成の界面活性剤としてはカチオン性、ァニオン性、ノニオン性等の如何を問わず利用できる。例えば、好ましいものとして次のような界面活性剤が挙げられる。

•ポリオキシエチレンアルキルエーテル

(ポリォキシエチレンォレイルェ一テル、ポリォキシエチレンステアリルェ一テポリオキシエチレンセチ /レエ一テル、ポリオキシエチレンラウリルェ一テル（日局ラウロマクロゴール）、等）

' ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェステル

(商標名： T w e e η 2 0 , 商標名： T w e e η 4 0，商標名： T w e e η 6 0，商標名： T w e e η 6 5，商標名： T w e e n 8 0等）

•ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル

(モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等）

•ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル

(モノテアリン酸ポリォキシエチレンプロピレングリコール、モノォレイン酸ボリォキシ二チレンプロピレンダリコール、等）

•ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル

(テトラオレィン酸ポリォキシエチレンソルビット、へキサステアリン酸ポリォキシエチレンソルビット、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、等）

'天然油脂、ロウ類のポリオキシエチレン誘導体

(ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油（商標名： H CO— 40， HCO- 60, クレモフォー RH40, クレモフォー RH60 等）、ポリオキシエチレンラノリン、等）

'ポリエチレングリコ一ル脂肪酸ェステル

(モノォレイン酸ボリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（日局ステアリン酸ポリオキシル 40、等）、モノラウリン酸ボリェチレングリコール、等）

•プロピレングリコールモノ—又はジ—脂肪酸エステル

(モノカプリル酸ブ口ピレングリコール（商標名： S e f s o l — 2 1 8等）、ジカプリル酸プロピレングリコ一ル（商標名： S e f s o l — 228等）、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコ一ル（商標名： S e f s o 1 — 220等）、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソオクタン酸プロピレングリコール（商標名： S e f s o l— 21 26 等）、ジィソォクタン酸プロピレングリコール（商標名： S e f s o l— 22 26等）、ミグリオ一ル 840 (商標名）等）

• ソルビタン脂肪酸エステル

(モノォレイン酸ソルビタン（商標名： S p a n 80、等），モノステアリン酸ソルビタン（商標名： S p a n 60、等）、モノパルミチン酸ソルビタン（商標名： S p a n 40、等）、モノラウリン酸ソルビタン（商標名： S p a n 20、等）、モノカプリル酸ソルビタン（商標名： S e f s o 1— 4 1 8等）等）

' ショ糖脂肪酸エステル（商標名： DK—S S, DK-F 1 60, DK—F 1 40， DK-F 1 1 0 (第一工業製薬製）等）

.ポリオキシエチレン一ポリォキシプロピレンコポリマ一およびブロックコポリマ一型界面活性剤（商標名：プル口ニック F 87, プル口ニック F 1 27，プノレ口ニック F 6 8，プノレ口ニック L 44 , プノレ口ニック P 1 2 3，プノレ口ニック P 8 5 , ポロキサマ一 1 8 8, ポロキサマー 2 3 5，ポロキサマ一 40 3，ポロキサマ— 40 7，等）

• アルキル硫酸エステル塩（ラウリル硫酸ナトリウム等）

• リン脂質（精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン等）

•胆汁酸塩（タウロコ一ル酸ナトリウム、グリココ一ル酸ナトリウム等）

-脂肪酸（ォレイン酸、リノール酸、等）

•—価アルコール脂肪酸エステル

(ミリスチン酸ィソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ィソセチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、 'ルミチン酸ィソプロピル、レミチン酸ィソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチル、リノ一ル酸ェチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、ォレイン酸ェチル、ォレイン酸デシル、ォレイン酸ォレイル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ジメチルォクタン酸へキシルデシル、ネォデカン酸ォクチルドデシル、等）

'エチレングリコール脂肪酸エステル

(モノ力プリル酸エチレングリコール（商標名： S e f s o 1 — 1 1 8等）、ジ力プリル酸エチレングリコール（商標名： S e f s o l — 1 2 8等）、モノイソオクタン酸エチレングリコール（商標名： S e f s o 1 — 1 1 2 6等）、ジイソオクタン酸エチレングリコール（商標名： S e f s o l 二 1 2 2 6等）、等） •その他多価アルコール脂肪酸エステル

モノカプリル酸テトラグリセリン（商標名： S e f s o l — 6 1 8等），へキサカプリル酸テトラグリセリン（商標名： S e f s o l —6 6 8等）、等） •二塩基酸ジヱステル

(アジピン酸ジィソプロピル、アジピン酸ジィソブチル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジィソプロピル、フタル酸ジェチル等）

- アルコール類 (ォレイルアルコール、セタノ一ル、ステアリルアルコール等）

'その他（スクヮラン、スクワレン等）。本発明においては、上記記載の界面活性剤は、単独で、あるいは複数を併用して使用することができる。より好ましい界面活性剤としては、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノーまたはジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等であり、中でもポリォキシエチレン硬化ヒマシ油とプロピレンダリコールモノーまたはジ脂肪酸ェステルとの組み合わせが更に好ましい。

本願発明にて用いる「固体分散体」なる用語はよく知られており、例えば】. Pharma. Sci. , 6 0 ( 9 ) 、 1 2 8 1 〜（1 9 7 1 ) (引用して、明細書記載の一部とする）にて説明されているように、薬物が非晶質の形態で不活性基剤やそのマトリックス内に分散している固体状態をいう。本発明において用いられる固形基剤は、医薬として許容され、かつ難水溶性薬物とともに固体分散体を形成し得る固体の基剤であれば使用でき、例えば次のような具体例を挙げることができる。

-重合体

[ポリビニルピロリドン、ポリビュルポリピロリドン、セルロースポリマ一（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト、メチノレセノレロース、ェチ /レセノレロース、カノレボキシメチノレセ/レロースナトリウム、ヒドロキシェチルセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス、結晶性セルロース、等）、ぺクチン、シクロデキストリン類、ガラクトマンナン、平均分子量.4 0 0 0以上のポリエチレングリコール、ゼラチン、等]

(デキストロ一ス、ショ糖、ガラクトース、ソルビトール、マルト一ス、キシリトール、マンニトール、乳糖、等） --酸（クェン酸、コハク酸、等）

•その他

(軽質無水ケィ酸、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリチルテトラァセテ —ト、尿素、ヒドロキシアルキルキサンチン類、ウレタン等）尚、使用に際しては、それらの単一もしくは 2種以上の混合物として使用することが出来る。より好ましい固形基剤としては、セルロースポリマーやポリビニルピロリドン等のような水溶性重合体、糖類、軽質無水ケィ酸等の水溶性のものであり、最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルビロリドン、乳糖、軽質無水ケィ酸、あるいはそれらの組み合わせである。尚、上記以外の成分として、所望により、常用の賦形剤（例えば、でんぷん等）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコ一ル酸ナトリウム、微細晶セルロース、クロスポビドン等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、酸化防止剤（ビタミン E等）や滑沢剤（たとえば、合成ケィ酸アルミ二ゥム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）等を添加してもよレ、。一方、本願発明の医薬組成物を調製する方法は以下のとおりである。

難水溶性薬物および界面活性剤を有機溶媒（例えばエタノール等）に、完全に溶解した後、固形基剤を適量添加し、得られる混合物をよく練合する。有機溶媒を除去した後、残渣を乾燥 .粉砕することにより、固形状態の本願発明の医薬組成物を製造することができる。尚、前記練合の際、必要に応じ、賦形剤や低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L— H P C— 2 1 ) 等の崩壊剤等を更に加えてもよい。難水溶性薬物の有効投与量は、その薬物の種類、治療する患者個々の年齢および疾病の種類、その程度、あるいはその他の要因により変化するが、通常、有効成分 1 日約 0. 0 1〜： L 000mg、好ましくは 0. 05〜500mg、さらに好ましくは 0. 1〜1 00 mgが疾患の治療に用いられ、一般に 1回平均約 0. l mg、 0. 5mg、 l mg、 5mg、 1 0mg、 50mg、 1 00mg、 25

Omg、 500 mgが投与される。本願発明の医薬組成物中の各成分の配合比は、それらの種類に応じて種々設定されることが望ましいが、例えば次のような配合比が好ましいつ

医薬組成物中における難水溶性薬物の配合比は、全量に対して、 0. 0 1〜2 0°/₀、好ましくは 0. 1〜 10°/₀とすることが勧められる。

難水溶性薬物、界面活性剤及び固形基剤の好ましい重量比は、 1 : 0. 1〜1 00 ： 1〜300、より好ましくは 1 ： 1〜50 ： 5〜1 50であり、最も好ましくは1 : 4〜40 : 1 0〜100である。

尚、他の成分として崩壊剤を添加する方が好ましい場合が多く、その際には例えば全量に対し 1〜60%、より好ましくは 2〜30%であることが推奨される。以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなレ、 ₃

実施例 1 (組成物 A)

特開平 5— 140 1 02号の実施例 6 (2) と同様にして製造される N—ベンジル一 N— [3— （4一クロ口フエニル）一 5—メチルベンゾフラン一 2—ィルメチル] —N' - (2, 4, 6— トリフルオロフヱニル）尿素（以下化合物 Mと略記）原末を用いて下記組成物を調製した。化合物 M原末 10 m g

モノ力プリル酸プロピレンダリコール ο 0 m g

(Sefsol-218) ショ糖脂肪酸エステル（DK— S S) l O Omg

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC—5 RW) 330 m g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 50 Omg

(L-HP C- 21 )

000 m g

計計

エタノール（25m l ) に、化合物 M原末（1 0 Omg) 、モノカプリル酸プロピレングリコール（0. 6 g) およびショ糖脂肪酸エステル（l g) を加え、これらを完全に溶解する。そこに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（3. 3 g) を加え、充分に膨潤させた後、練合し、更に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ _{5 g} ) を加え、練合を行う：これをステンレストレ一に移し、一昼夜真空乾燥した後、乳鉢を用いて粉砕する。

この粉砕末を 32メッシュの篩で篩過後、再度一昼夜真空乾燥して組成物 Aを得る。実施例 1と同様にして下記実施例 2及び 3の各組成物をそれぞれ調製する _: 実施例 2

(1)

F K 5ひ 6 丄 m g

ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g

ポリビニルピロリドン 95 m g

00 m g

(2)

FK 506 m g ボリオキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g ヒドロキシプロピ /レメチノレセルロース 9 o m g

1 00 m g

(3)

FK 506 計 1 m g モノォレイン酸ポリォキシェン 1 0 m g

(T w e e n 80 )

乳糖 89 m g

00 m g

(4)

FK506 1 mg モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 1 Omg ヒドロキシプロヒ³ルメチノレセノレロース 89 m £2

00 m g

(5)

F K 506 丄 m g ポ.リォキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノ力プリル酸プロピレングリコール 10 m g 乳糖 85 m g 00 m g 実施例 3

(1)

FK 506 丄 m g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g ポリビニルピロリドン 50 m g 計

孑し 3" 45 m g

計 00 m g

(2)

F K 506 1 m g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 50 m g 乳糖 45 m g

00 m g

(3)

F K 506 1 m g モノォレイン酸ポリォキシェン 10 m g ポリビニルピロリドン 50 m g 乳糖 39 m g

1 00 m g (.4)

F K 506 1 m g モノォレイン酸ポリォキシエチレンン 1 0 m g ヒドロキシプロヒレメチルセルロース 50 m g 乳糖 39 m g

計 100 m g

(5)

F K 506 1 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレングリコ一ル 10 m g ポリビュルピロリドン 50 m g 乳糖 3 omg

100 m g

(6)

F K 506 丄 m g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 m g モノカプリン酸プロピレングリコール 10 m g ボリビニルピロリドン D 0 m g

33 m g

100 m g (·7 )

F K 5 0 6 1 m g ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノラウリン酸プロピレンダリコール 1 0 m g ポリビニルピロリドン 5 0 m g 乳糖 3 5 m g

1 0 0 m g

( 8 )

F K 5 0 6 丄 m g ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g ジカプリル酸ブ口ピレングリコール 1 0 m g ポリビニルピロリドン 5 0 m g 乳糖 3 D m g

0 0 m g

( 9 )

F K 5 0 6 1 m g ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレングリコール 5 m g ジカプリル酸プロピレングリコール 5 m g ポリビニルピロリ o 0 m g 乳糖 3 5 m g 1 00 m g

(10)

F K 506 丄 m g ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 8 m g モノカプリノレ酸ブロピレングリコール 1 0 m g ヒドロキシプロピノレメチルセルロース 50 m g 乳糖 3 1 mg

1 00 m g

(1 1)

FK 506 1 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリン酸プロピレングリコール 10 m g ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 50 m g 乳糖 35 m g

1 00 m g

(1 2)

F K 506 丄 m g ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノラウリン酸プロピレングリコーゾレ 10 m g

50 m g 乳糖 35 m g 1 00 m g

(1 3

FK 506 1 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g ジカブリル酸ブ口ピレングリコール 1 0 m g ヒドロキシプロヒレメチノレセゾレロース 50 m g 乳糖 35 m g

100 m g

(14

F K 506 1 m g ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレングリコ一ル 5 m g ジカプリル酸プロピレングリコール 5 m g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50 m g 乳糖 3 5 m g

00 m g

(1 5)

F K 506 1 m g 精製大豆 10 m g ポリビニルピロリドン 50 m g 乳糖 39 m g

2フ 100 m g

(16)

FK 506 1 m g 精製大豆 10 m g ヒドロキシプロ口一ス 50 m g 乳糖 39 m g

100 m g

(1 7

FK 506 丄 m g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレングリコール 10 m g ボリビニルピロリドン 50 m g 乳糖 20 m g クロスカノレメロースナトリウム 1 5 m g

1 00 m g

(18)

F K 506 丄 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレンダリコール 10 m g ヒドロキシプロピ/レメチルセルロース 50 m g 孑し 20 m g クロス力ゾレメロースナトリウム 1 5 m g 00 m g

(1 9)

F K 506 0. 2 m g モノ力プリル酸プロピレングリコール 5 m g ショ糖脂肪酸エステル一一 2 m g ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース 60 m g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 32. 8 m g

00 m g

(20)

F K 506 2 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノ力プリル酸プロピレングリコール 10 m g ポリビニルピロリドン 20 m g 軽質無水ケィ酸 10 m g クロスポビドン 5 m g とうもろこしでんぷん

20 m g

(21

F K 506 1 m g ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g モノカプリル酸プロピレングリコ一ル 10 m g ポリビニルピロリドン 30 m g クロスポビドン 5 m g

ステアリン酸カルシウム 0. 24 m g

とうもろこしでんぷん

20 m g

(22)

F K 506 3 mg

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 4 m g

モノカプリル酸プロピレングリコ一ル 1 0 m g

ポリビュルピロリドン 30 m g

クロスポビドン 5 m g

とうもろこしでんぷん

——トコフエ口一ノレ 0. 3 m g

1 20 m g

実施例 4 (溶出試験）

溶出試験を、日局第 2法（パドル法）に従い行った。試験液は、水 900m l とし、ノ、。ドルの回転数は、 50 r p mとした。実施例 1にて製造した組成物を、試験液に添加後、 5、 1 5、 30、 60、 90および 1 20分に試験液 0. 3 m 1を採取す.る。これを 1 0000 r pmで 3分問遠心分離し、その上層 0. l m 1をとり、 0. 4 m 1のメタノールの入ったプラスチック管に加え、混和後、 0. 5 β mのフィルタ一で濾過後高速液体クロマトグラフィ一にて分析する。以上の操作を実施例 1の組成物 Aに対して、計 3回（ n = 3 ) 行った。結果を図 1に示す。

尚、特開昭 62 - 27732 1号の実施例 4と同様にして調製した化合物 M原末（l Omg) 、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース（40mg) 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（50mg) から成る固体分散体を対照組成物として用いた。

図 1の結果から、本願組成物が優れた可溶化能を有することが明らかである。実施例 5 (経口吸収性評価）

(1) 試験方法

下記試験および対照組成物を、 3〜6頭の雄ビーグル犬に経口投与し、その経口吸収性を比較した。ィヌは、体重が 1 2 k g前後のものを用い、薬剤投与（F K 506の投与量としては、 l mgZ犬となる）の 24時間前に食物を撤去した力水の摂取は、実験開始前および薬剤投与後を通じて自由とした。薬剤の投与は、ほぼ午前 9時半に行い、そのとき同時に水 40 m 1与えた。薬剤投与後、所定時間毎、滅菌シリンジを用い前腕部の静脈から 1 m 1の血液を採取し、へパリンを含むプラスチック管に移し、薬物濃度測定を行うまでの間、約— 80°Cで貯蔵した。全血中薬物濃度の測定は、特開平 1— 9265 9号で公知の FK 506 特異的ェンザィムィムノアッセィ（E I A法）によりおこなった。最高血中濃度

(Cm a x) は、各測定時点での全血中薬物濃度の最大値とし、血中薬物濃度対時間曲線下面積（AUC) は、台形法を用いて計算した。

尚、経口吸収性の変動幅（バラツキ）の指標として、 CV値（標準偏差 Z平均値）も算出した。結果を表 1に示す。

(2) 試験組成物

•実施例 3一（ 1 9 ) にて調製した組成物

-対照組成物

国際出願 WO 9 1 Z l 94 9 5の実施例 1及び 2と同様にして調製（下記 (a) 〜（d) からなる固体分散体に（e) 、 ( f ) を加えてカプセル化）された下記処方からなる組成物（1 m g力 7セノレ）

( a ) F K 50 6 1 m g

( b ) ヒドロキシプロピ '；レメチノレセノレ!:コース 1 m g

(c) 乳糖 ' 2 m g

( d ) クロスカノレメロースナトリウム 1 m g

(e) 乳糖 5 9. 3 5 m g

( f ) ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 5 m g

組成物

平均 CV (%) 平均 CV (%) 実施例 3 (19) 5.1 30 14.9 20 対照組成物 < 3.0 > 50 < 5.0 > 50 表 1の結果から、本願発明の医薬組成物は、吸収が高く、しかもその吸収性の変動幅の少ない優れた経口吸収性を有することが明らかである。尚、本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。発明の効果

本願発明の医薬組成物は、安定性、操作性に優れ、高い可溶化能、および/または高い吸収やその変動幅の少ない等の優れた経口吸収性等の優れた特性を有する固.体分散体である。本願発明によって、水に難溶性の化合物であるがゆえに充分な溶解性、あるいは安定した経口吸収性が得られず、経口剤としての開発を断念せざるを得なかったり、医薬としての有用性が充分に発揮されなかった化合物を経口剤として提供することが可能となった。

又、本組成物は外用、注射、点眼、点鼻等の投与経路でも使用できる。特に経口剤として用いる場合は、本組成物をカプセル剤もしくは錠剤、顆粒剤、細粒剤等として直接服用するか、もしくは、予め水、ジュースなどに分散し、液剤として服用する。外用剤として用いるばあいは、予め水などに分散し、ローション剤として使用することが出来る。注射剤として用いる場合は、本組成物を水、生理食塩水などに分散し投与する。点鼻剤として用いるばあいは、予め水などに分散し点鼻する。点眼剤として用いる場合は、予め水、等張緩衝液などに分散し点眼することが出来る。

又、各成分（特に固形基剤）を適当に選択することにより、薬物の溶解速度およびまたは放出速度を調節し、徐放化製剤とすることも可能である。

尚、難水溶性薬物として、前記トリシクロ化合物（ I ) を用いた場合、その薬理作用から、本発明の医薬組成物は、下記疾患や下記状態の治療および予防に有用である。心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、鸱臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；骨髄移植による移植片対宿主反応；

慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、 I糖尿病等の自己免疫疾患；

並びに病原性微生物（例えば、ァスペリギルス · フミガ一シス、フサリウム ·ォキシスポルマ、トリコフィトン .ァステロイデス等）による感染症。さらにトリシクロ化合物（ I ) の製剤は、次の疾患の治療および予防にも有用である。

炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、ァトビー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症）：

自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベ一チュット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルぺス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト一小柳 —原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌眼障害等）；

可逆的閉塞性気道疾患 [ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、および気管支炎等] ；粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリェン B 4 —仲介疾患）；

腸の炎症 Zアレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）；

胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連ァレルギ一疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）； - 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチヤ一症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症）；

神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン一バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS) および神経根障害）；

脳虚血疾患、頭部障害（例えば、脳出血（例えば、クモ膜下出血、脳内出血）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）；内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病）；血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全症）；

骨疾患（例えば、骨粗鬆症）；

呼吸器系統疾患（例えば、サルコーィドシス（類肉腫症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）；

皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚 τ細胞リンパ腫）；循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、ァテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症）；

膠原病（例えば、強皮症、ゥェゲナ一肉芽腫およびシェ一グレン症候群）；脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病 [例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷] ；

ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；染色体異常症（例えば、ダウン症候群）；アジソン病；

活性酸素仲介疾患 [例えば、臓器損傷（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損傷）：

腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎）：

腎性疾患 ί例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）：

肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：

眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錡症）、網膜炎、色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）：

皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリン A皮膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、蹉炎、または環境汚染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾患） ] ；

ヒスタミンまたはロイコトリェン C4遊離による疾患；

冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着；

自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、関節炎（例えば、変形関節炎）、あるいは多発性軟骨炎）；

ヒト免疫不全ウィルス（HIV) 感染症、後天性免疫不全症候群（AIDS) ；

ァレルギ一性結膜炎；

外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕ゃケロイド等。さらに、トリシクロ化合物（ I ) の製剤は、肝臓再生作用およびまたは肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患 [例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、 B型肝炎、非 A非 B型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全） ] の治療および予防に有用である。

さらにまたトリシクロ化合物（ I ) の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロゥ―ィルス感染の予防および治療作用、抗炎症作用、ぺプチジル一プロリルイソメラ一ゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活性、抗腫瘍活性、等のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用である。図面の簡単な説明

第 1図は、パドル法による溶出試験の結果を示す図である。なお、当該明細書 4頁 1 1〜1 2行目に記载のストレブトミセス ·ックバェンシス N o . 9 9 9 3 (微ェ研条寄第 9 2 7号）は、通商産業省工業技術院生命ェ学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）（あて名：日本国茨城県つくば市東 1丁目 1番 3号、寄託日： 1 9 8 4年 1 0月 5日）に寄託されており、また同頁 1 2〜1 4行目記載のストレブトミセス ·ハイグロスコピカス 'サブスぺシース 'ャクシマエンシス N o . 7 2 3 8 (微ェ研条寄第 9 2 8号）も前記の通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（寄託日： 1 9 8 5年 1月 1 2日）に寄託されている。

3フ裟巷え用紙（規則 26)

Claims

- 請求の範囲

1 . 難水溶性薬物、界面活性剤および固形基剤を含有する医薬組成物。

2 - 固形基剤が固形重合体である請求項 1記載の医薬組成物。

3 . 固体分散体である請求項 2記載の医薬組成物。

4 . 難水溶性薬物が、下記一般式を有するトリシクロ化合物（ I ) またはその医薬として許容される塩である請求項 1記載の医薬組成物。

(式中、 R ¹および R²、 R および R⁴ 、 R⁵ および R⁶ の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、

a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは

b ) 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、 R² はアルキル基であってもよく、

R⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルォキシ基を表わすか、または R ¹ と共になつてォキソ基を表わしていてもよく、 R⁸ および R⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、

Xはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式一 CH₂〇一で表わされる基を、

Yはォキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式 N— NR"R¹²もしくは N—〇R¹³で表わされる基を、

R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、 R²²および R^2:iは独立して水素原子またはアルキル基を、

R'²⁰および R²¹は、独立してォキソ基、または各々独立して（R²°a、水素原子）および（R²¹a、水素原子）であってもよく、 R²°a および R²¹a は独立してヒドロキシ基、アルキルォキシ基、もしくは、式 OCH₂OCH 2CH₂OCH_:iで表わされる基、または

R²¹a は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに R²°a および R²¹a は共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、

nは 1または 2を表わす。

上記の意味に加え、さらに Y、および R^2:iはそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原子、硫黄原子および Zもしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、 1 上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルォキシ基、ベンジル基および式一 CH₂S e (C₆H₅) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されていてもよい）

5. トリシクロ化合物（ I ) 力；、 R^:! および R⁴ 、 R⁵および R⁶ の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形成しており、

R⁸ と R^2:iは独立して水素原子、

R⁹ はヒドロキシ基、

R¹⁰はメチル、ェチル、プロピルまたはァリル基、

Xは（水素原子、水素原子）、またはォキソ基、

Yはォキソ基、

R"、 R^1S、 R^l6、 R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹と R²²はそれぞれメチル基、

R²°と R²¹は独立して（R²°a、水素原子）または（R'²¹a、水素原子）（ただし R²。aと R²¹aはそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、または R²'aは保護されたヒドロキシ基）、そして

nは 1または 2

で示される化合物である請求項 4記載の医薬組成物。

6. トリシクロ化合物（ I ) が 1 7—ァリル一 1， 1 4—ジヒドロキシ一 1

2— [2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシシク口へキシル）一 1—メチルビ二ル] — 2 3， 2 5—ジメトキシ一 1 3, 1 9, 2 1， 2 7—テトラメチル一 1 1， 28—ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [2 2. 3. 1.

0⁴'フ] ォクタコス一 1 8 _ェンー 2 , 3 , 1 0， 1 6—テトラオンである請求項 5記載の医薬組成物。

7. 難水溶性薬物および界面活性剤を溶解した有機溶媒に、固形基剤を加え練合する工程、そして得られた混合物から有機溶媒を除去し、乾燥、粉砕する工程からなる請求項 1記載の医薬組成物の製造法。