WO1998018780A1 - Derives de radicicol - Google Patents

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WO1998018780A1
WO1998018780A1 PCT/JP1997/003874 JP9703874W WO9818780A1 WO 1998018780 A1 WO1998018780 A1 WO 1998018780A1 JP 9703874 W JP9703874 W JP 9703874W WO 9818780 A1 WO9818780 A1 WO 9818780A1
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Yoji Ino
Nobuyoshi Amishiro
Mayumi Miyata
Chikara Murakata
Harumi Ogawa
Tadakazu Akiyama
Shiro Akinaga
Shiroh Soga
Yukimasa Shiotsu
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel radicicol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a tyrosine kinase inhibitory activity and has an antitumor or immunosuppressive activity.
  • Radicicol which is represented by the formula ( ⁇ ) and is a metabolite of microorganisms, has antifungal and anticancer effects [Nature, 171: 344 (1953); Neoplasma, 24: 21 (1977)], immunosuppressive action (JP-A-6-298764) or morphological normalization of ras and mos cancerous cells [Oncogene, 11, 161 (1995)]. It is known to have.
  • a radicicol derivative in which a phenolic hydroxyl group is modified with various hydroxyl groups has an antitumor effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-226991). Furthermore, radisicol derivatives in which the phenolic hydroxyl group is modified with an acyl group or an alkyl group have an inhibitory effect on angiogenesis (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-279279) or an inhibitory effect on intermouthin-1 production (Japanese Patent Application Laid-Open No. No. 40893).
  • R lp and R 2 p represents a hydrogen atom or Ashiru group
  • X p represents viii Rogeno group, hydroxy group or a lower alkoxy group.
  • the ansamycin antibiotic geldanamycin represented by the formula (C) [The Journal of Antibiotics, vol. 23, p. 442 (1970)] has a tyrosine kinase inhibitory activity. And antitumor activity [eg, Cancer Research 'Cancer Research', vol. 52, p. 1721 (1992), Cancer 'Research (Cancer Research), vol. 54, p. 2724 (1994)]. ing. These effects are due to the binding of geldanamycin to the molecular chaperone Hsp (heat shock / stress protein) 90, which forms a complex with Hsp90 to express functions, such as Src, ErbB-2, and Lck.
  • Hsp heat shock / stress protein
  • drugs that act on Hsp90 are also included in tyrosine kinase inhibitors, and are useful for the prevention and treatment of various diseases such as antitumor agents, osteoporosis, and immune diseases.
  • Tyrosine kinase is an enzyme that uses ATP as a phosphate donor to catalyze the transfer of its phosphoric acid group to the hydroxyl group of a specific tyrosine residue of a substrate protein. Plays an important role.
  • Various tyrosine kinase families are known, and the activity of each tyrosine kinase such as Src in colorectal cancer, ErbB-2 in breast cancer and gastric cancer, and Abl in leukemia is known.
  • An uncontrolled increase in tyrosine kinase activity causes abnormalities in cell differentiation and proliferation. Therefore, specific inhibitors of tyrosine kinases are useful for the prevention and treatment of various diseases, including antitumor agents.
  • Lck is a cleft synthase that is activated in conjunction with activation of T lymphocytes by antigen stimulation, and inhibitors of this enzyme are useful as immunosuppressants. It is known that Src is involved in bone resorption in osteoclasts, and this tyrosine kinase inhibitor is useful as a bone resorption inhibitor and as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • various growth factor receptor tyrosine kinases EGF-R (epidermal growth factor receptor), FGF-R (fibroblast growth factor receptor), PDGF-R ( Inhibitors such as platelet-derived growth factor receptor) are useful as solid tumor growth inhibitors, angiogenesis inhibitors, and vascular smooth muscle growth inhibitors.
  • An object of the present invention is to provide a novel radicicol derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which exhibits -ze inhibitory activity and has an antitumor or immunosuppressive effect. Is to do.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, alkanoyl, alkenoyl, tert-butyldiphenylsilyl, or tert-butyldimethylsilyl
  • R 3 is Y—R 5 (where Y is substituted Or R 5 is CON R 6 R 7 wherein R 6 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted lower cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or NR 8 R 9
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkanol, a substituted or unsubstituted aroyl, a carbonyl bonded to a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, or a substituted or unsubstituted arylcarbamoyl.
  • R 7 represents a substituted heterocyclic group, hydroxy, substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted Or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted lower an alkoxy, a substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or NR 10 R X 1 (wherein, R 1 D and R 11 are the respective Is synonymous with R 8 and R 9 in Represents ], C ⁇ 2 R 12 (wherein R 12 is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted lower cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or un
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyridonyl, substituted or unsubstituted pyrrolidonyl, substituted or unsubstituted Peracylyl, substituted or unsubstituted piperidyl, substituted or unsubstituted piperidino, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted morpholinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted Unsubstituted thiomorpholino, or substituted or unsubstituted Representing the Okisoraniru.
  • R 13 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower alkyloxy, or NR 14 R Fifteen
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted higher alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted pyridyl. Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by sandwiching N by combining R 14 and R 15 with each other. ], Or a substituted or unsubstituted Ariru, or X represents a single bond together with halogen or R 4, R 4 represents a single bond is X and integral, hydrogen, alkanol I le, Arukenoiru , Or one SO—Z ⁇ where Z is the formula (A)
  • R 1A and R 2A have the same meanings as R 1 and R 2 described above, X A represents halogen, W is 0 or N—O—R 3A (wherein R 3A is representing the R 3 and Ru synonymous der.). ] Is represented. ⁇ . ] Or a radiscol derivative represented by The pharmacologically acceptable salt can be provided.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • each group in compound (I) lower means up to 1 to 8 carbon atoms and higher means up to 9 to 30 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • the alkanoyls include straight or branched ones having 1 to 30 carbon atoms, such as, for example, formyl, acetyl, propanol, isopropanoyl, bushynoyl, forceproyl, radioloyl, myristoyl, palmitoyl, and stearoyl.
  • Alkenol includes straight-chain or branched-chain having 3 to 30 carbon atoms, such as acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonyl, palmitoleyl, linoleoyl, and linolenoyl.
  • the lower alkyl and the alkyl moiety of the lower alkoxy may be straight-chain or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, heptyl, octyl, and isooctyl are included, and one of the carbon atoms may be replaced with a silicon atom.
  • Higher alkyls include straight or branched, for example, decanyl, dodecyl, and hexadecyl.
  • alkenyl examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 30 carbon atoms, such as vinyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, toppentenyl, 2-hexenyl, 1,3-pentenyl genenyl, 1 , 3-hexagenenyl, dodecenyl, and hexadecenyl and the like.
  • Lower cycloalkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl.
  • aryl examples include phenyl, naphthyl and the like, and the aryl moiety in arylo and arylcarbamoyl has the same meaning.
  • the heterocyclic group includes an alicyclic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, and the like, for example, pyridonyl, pyrrolidonyl, peracylyl, dioxolanyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, chenyl, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, Birazolidinyl, piperidino, pyridyl, homopyridin Radinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, furyl, piperidyl, quinolyl, furazinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, and pyrimidinyl.
  • the heterocyclic group part in the carbonyl bound to the heterocyclic ring has the same meaning as described above, and examples of the group name including carbonyl include furoyl, tenoyl, nicotinoyl, and isonicotinoyl.
  • Examples of the heterocyclic group formed by R 6 and R 7 being in the form of N and sandwiching N, and the heterocyclic group formed by R 14 and R 15 being in the form of N and sandwiching N are as follows.
  • Heterocyclic groups may further include ⁇ , S, or other N.), eg, pyrrolidyl, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, bilazolidinyl, vilazolinyl, piperidino, homopirazinyl, indolinyl, isoindolinyl, perhydro Azepinyl, hydroxyazozinyl, indolyl, isoindolyl and the like are included.
  • Alkylene includes groups in which one hydrogen atom has been removed from the groups in the alkyl portion of the lower alkyls and higher alkyls described above. Halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted higher alkyl, substituted alkenyl, substituted lower alkoxy, and substituted alkanoyl are the same or different and have 1 to 3 substituents, such as hydroxy, lower cycloalkyl, lower cycloalkenyl, lower alkoxy, and lower.
  • Alkanoyloxy azide, amino, mono- or di-lower alkylamino, mono- or di-lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkenyloxycarbonylamino, halogen, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, cyclic imide (however, represents a group formed by removing hydrogen bonded to the imide N atom), CONR 16 R 17 (wherein R 16 and R 1 7 are the same or different, hydrogen, hydroxy, lower ⁇ Ruki , Lower cycloalkyl, higher alkyl, alkenyl, lower alkoxy, ⁇ reel, a heterocyclic group or NR 1 8 R 1 9 (wherein, R 1 8 and R 1 9 are the same or different connexion, hydrogen, lower alkyl, lower Cycloalkyl, aryl, heterocyclic group, lower alkanoyl, aroyl, heterocycl
  • R 2G (wherein, R 2Q represents hydrogen, lower alkyl, higher alkyl, lower cycloalkyl, alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group). Or one (OCH 2 CH 2 ) n OCH 3 (where n represents an integer of 1 to 10).
  • Substituents in the substituted alkylene may be the same or different and have 1 to 3 substituents, such as hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, azide, amino, mono- or di-lower alkylamino, mono- or di-lower alkanoylamino, lower.
  • lower alkyl, higher alkyl, alkenyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, halogen, aryl, aroyl, arylcarbamoyl, a heterocyclic group, and a carbonyl to which a heterocycle is bonded are as defined above.
  • Lower alkyl in mono- or di-lower alkylamino, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonylamino, and lower alkoxy-lower alkoxy has the same meaning as described above.
  • the lower alkenyl in the lower alkenyloxycarbonylamino may have 2 to 8 carbon atoms in the alkenyl, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, toppentenyl, 2-hexenyl, Includes 3-phenylhexenyl and 1,3-hexenyl.
  • the lower cycloalkenyl includes those having 4 to 8 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, and 1,3-cyclopentenyl.
  • Lower alkanol, lower alkanoyloxy, and lower alkynyl in mono- or di-lower alkanolylamino are the straight-chain or branched C1-C8 alkyl group in said alkynyl, for example, formyl, acetyl, propanol, Includes isopropanol, butanol, and propyl.
  • Examples of the cyclic imide include, for example, phthalimid, succinimide, and daltarimide.
  • a compound in which X is a halogen is preferable, and a compound in which X is a single bond together with R 4 is preferable.
  • a compound in which R 1 and R 2 are hydrogen is a preferred example, and among them, R 3 (where R 3 has the same meaning as described above) Is preferably Y—R 5 (where R 5 is as defined above).
  • R 1 and R 2 are hydrogen and R 3 is Y—R 5
  • R 5 is as defined above.
  • R 5 is a substituted or unsubstituted aryl group And the like.
  • a compound in which R 5 is a pyrrolidonyl group is particularly preferable.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • the acid addition salts include hydrochloride, Inorganic acid salts such as hydrobromide, sulfate and phosphate, formate, acetate, oxalate, benzoate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, maleate, fumarate Organic salts such as acid, tartrate, citrate, succinate, and lactate; metal salts such as alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium salts; magnesium salts; And alkaline earth metal salts such as calcium salts and the like, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Morpholine The addition salts include addition salts such Oyobipipe lysine, the amino acid addition salts of glycine, phenylene Ruaranin, Asuparagin acid, glutamic acid, and include addition salts of lysine, and the like.
  • the compound in the present invention is usually produced by using radicicol as a starting compound, but among the compounds (I), there may be various stereoisomers, positional isomers, tautomers, and the like.
  • the present invention embraces all of these possible isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio may be any ratio.
  • the production process of compound (I) mainly includes oximation (Production method 1), acyl / carbamoylnoalkoxycarbonylation (Production method 2), alkylation (Production method 3), amide / esterification (Production method 4). , Desilylation (Production method 5), halohydrination (Production method 6), silylation (Production method 7), and acylation (Production method 8). Can be produced in combination.
  • Radicicol or a compound (D) obtained by a method known from radicicol Japanese Patent Laid-Open No. 4-226991
  • radicicol Japanese Patent Laid-Open No. 4-226991
  • radicicol in which one of the phenolic hydroxyl groups of radicicol or radicicol is substituted with alkanoyl or alkenoyl
  • the oxidized compound (Ia) can be obtained according to the following reaction steps.
  • R la and R 2a wherein R 1 and from R 2 te - heptyl dimethylsilyl and tert -! A heptyl diphenyl group excluding enyl silyl, scale and 215, the R 1 and R are those in which at least one of the two is replaced with tert- butyldimethylsilyl or tert- heptyl diphenyl silyl, R 3a is, CO from said R 3 R 13 (wherein, R 13 has the same meaning as described above), and shaku 1 and! 2 have the same meanings as above. ]
  • Compound (Ia) is obtained by converting compound (D) or compound (E) in the presence or absence of an acid in the following formula: H 2 N—O—R 3a (II) (wherein, R 3a is as defined above) ) Or an acid addition salt thereof.
  • reaction solvent pyridine, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), acetonitrile, etc. are used alone or in combination.
  • acid hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like are used, and preferably compound (D) or compound
  • reaction is usually performed at -20 to: L at 00 ° C, preferably at 20 to 60, and is completed in 1 to 80 hours.
  • the compound (lb) can be obtained by converting the compound (F) into an oxime compound (G) and then acylating, hydrocarbamoylating, or alkoxycarbonylating the hydroxy group.
  • R 2 are the same or different and are alkanoyl, alkenoyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl, wherein R 3b is C ⁇ R 13 (wherein, R 13 is as defined above. ). ]
  • Compound (G) can be obtained by reacting compound (F) with hydroxylamine or an acid addition salt thereof according to the method of the above-mentioned step 1.
  • Compound (Ib) is obtained by converting compound (G) into a compound (11) represented by the following formula: R 13 C ⁇ C 1 (III) (wherein R 13 has the same meaning as described above) in the presence of a base. 1) or the following formula: R 23 NCO (IV) (where R 23 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted higher alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted Pyridyl.) Can be obtained by reacting with the compound (IV) represented by
  • Reaction solvents include dichloromethane, ether, THF, DMF, etc. Or mixed.
  • amines such as pyridine, triethylamine and diisopyrupyrylamine are used, which are used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (III) or compound (IV).
  • Compound (III) or compound (IV) is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (G).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 180 to 100 ° C., preferably from 180 to 0 when the compound (III) is used, and when the compound (IV) is used.
  • Compound (Ic) can be obtained by alkylating the hydroxy group of compound (G).
  • R 3 4iY- R 5 a is, R lc and are as defined above.
  • Compound (Ic) is a compound represented by the following formula: H ⁇ R 24 (V) (wherein R 24 has the same meaning as R 3t ) in the presence of compound (G) in the presence of a condensing agent. It can be obtained by reacting with V).
  • reaction solvent toluene, THF, dichloromethane, or the like is used alone or as a mixture.
  • the condensing agent a trivalent phosphorus compound such as triphenylphosphine and triptylphosphine and an azo compound such as getyl azodicarboxylate (DEAD) and 1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine are used.
  • Compound (V) and the condensing agent are each used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, based on Compound (G).
  • the reaction is usually carried out at -20 to 80 ⁇ , preferably 0 to 30, and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • the compound (Id) After converting the compound (H) into an oxime compound (J) into which a carboxyl group has been introduced, the compound (Id) can be obtained by amidating or esterifying the carboxyl group.
  • R 3d is Y—R 5a (wherein, R 5a is CONR 6 R 7 (wherein, R 6 and R 7 are as defined above)) or C ⁇ 2 R 12 (wherein R 12 is as defined above, and Y is as defined above. And Y, R 1 and R 2 are as defined above. ⁇
  • Compound (Id) is a compound represented by the following formula: HNR 6 R 7 (VII) (wherein R 6 and R 7 are as defined above) in the presence of compound (J) in the presence of a condensing agent.
  • condensing agent examples include tri (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC I), ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1, ⁇ -force ruponyldiamine An imidazole or the like is used. Further, additives such as ⁇ -hydroxysuccinic acid imide (HONSu), 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), and trihydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) are added to the compound (J). 0.1 to 5 equivalents can be added to promote the reaction.
  • reaction solvent dichloromethane, ether, THF, DMF and the like are used alone or in combination.
  • an acid addition salt of compound (VII) is used, at least 1 equivalent, preferably 1 to 10 equivalents of a base, for example, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, is used based on the acid addition salt of compound (VII).
  • the reaction may be carried out in the presence of an amine such as triethylamine.
  • triethylamine is used.
  • Compound (VII) or an acid addition salt thereof, or compound (VIII) and a condensing agent are each used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (J).
  • the reaction is usually carried out at ⁇ 20 to 80 ° C., preferably 0 to 40 ° C., and is completed in 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (If) can be obtained by desilylation of compound (Ie) in which at least one of R 1 or R 2 of compound (I) is substituted with tert-butyldimethylsilyl or te-butyldiphenylsilyl. it can.
  • R lb, R 2b and R 3 are as defined above, R ld and R 2d is at least one said R lb and R 2 butyl tert- in b butyldimethylsilyl or tert- butyl diphenyl silyl One is replaced with hydrogen.
  • Compound (I ⁇ ) can be obtained by reacting compound (Ie) with a desilylating agent.
  • THF Trifluorofuran
  • chloroform a compound that is used alone or as a mixture.
  • Tetrabutylammonium fluoride TBAF
  • sodium fluoride sodium fluoride
  • hydrofluoric acid a compound that is used as the desilylation agent. It may be carried out by increasing the pH by adding an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • the desilylation agent is used in an amount of 0.1 equivalent or more, preferably:! To 10 equivalents, based on compound (Ie). The reaction is usually performed at -20 to 50 ° C and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ih) can be obtained by ring-opening the epoxide of the compound (Ig) to halohydrin or the like.
  • R la , R 2a and R 3 are as defined above, X a is halogen, and R 4a is hydrogen, formyl or 1S-Z (where Z is as defined above). ).
  • the compound in which R 4a is hydrogen is obtained by reacting the compound (Ig) with an acid such as hydrogen chloride or hydrogen bromide or a Lewis acid such as titanium tetrachloride. be able to.
  • dioxane, THF, ether, chloroform, dichloromethane, DMF, acetonitrile, methanol, ethyl acetate or the like is used alone or as a mixture.
  • the acid or Lewis acid is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Ig).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 20 to 40 ° C, preferably from 0 to 40, and is completed in 10 minutes to 48 hours.
  • the compound wherein R4a is formyl can be obtained by reacting the compound (Ig) with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide in DMF.
  • Phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 2 to 5 equivalents, relative to compound (Ig).
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 10 to 40 ° C, preferably from 0 to 40 ° C, and is completed in 1 to 48 hours.
  • the dimer compound in which R 4a is —SO—Z (where Z is as defined above) is obtained by converting the compound (I g) with thionyl chloride or thionyl bromide.
  • thionyl chloride or thionyl bromide can be obtained.
  • the solvent DMF, chloroform, dichloromethane, dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile and the like are used alone or in combination.
  • Thionyl chloride or bromide is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound (Ig).
  • the reaction is usually carried out at -10 to 40 ° C, preferably at 0 to 40 ° C, and is completed in 1 to 48 hours.
  • R 3 R 4 and X are as defined above, R le and R 2e are other is Arukanoiru or Arukenoiru are both hydrogen der Luke one is hydrogen, R 1 f and R 2f are the Wherein at least one of the hydrogen atoms in R 1 and R 2e of the formula ( 1) and R 2e is replaced by tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl).
  • Compound (I j) can be obtained by reacting compound (I i) with tert-butyl dimethylsilane or tert-butylchlorodiphenylsilane in the presence of a base.
  • chloroform form dichloromethane, ether, THF, acetone, DMF, acetonitrile and the like are used alone or as a mixture.
  • Bases include pyridine, imidazole, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. Amines are used.
  • Tert-butyl (methyl) dimethylsilane or tert-butylchlorodiphenylsilane is generally used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Ii).
  • the base is usually used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, based on tert-butyl dimethylsilane or tert-butylchlorodiphenylsilane.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 20 to 50 ° C, preferably from 10 to 40, and is completed in 10 minutes to 24 hours.
  • R 3 and X are as defined above, R 1K, R 2 ⁇ and R 4 h is at least one is hydrogen, R lh, R 2h and R 4t is above R l [beta], R 2e And at least one of the hydrogens in R 4h is substituted by an alkanoyl or an alkenol.
  • the compound (Im) is obtained by converting the compound (Ik) into at least one equivalent, preferably from 1 to 100 equivalents, of an acid halide, an acid anhydride or a mixed acid anhydride containing the desired alkanol or alkenoyl, and the like. It can be obtained by reacting in the presence.
  • As the solvent DMF, DMSO, chloroform, dichloromethane, toluene and the like are used alone or as a mixture. Properly introduce and remove hydroxyl protecting groups Thus, any hydroxyl group can be modified, but a plurality of hydroxyl groups can be modified at the same time.
  • pyridine triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline and the like are used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 200 equivalents, relative to compound (Ik).
  • a base such as pyridine can also be used as a solvent.
  • DMAP or the like can be added in an amount of 0.1 to 4 equivalents to the compound (Ik) to promote the reaction.
  • the reaction is usually performed at -20 to 50 ⁇ and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the conversion of the functional group of RR 2 , R 3 , R 4 or X may be performed by a known method other than the above-mentioned method [for example, Comprehensive Organic Transformations]. ions), R. C ', Larock, (1989)].
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • a salt of compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), it may be purified as it is when a salt of compound (I) is obtained, or may be dissolved or suspended in an appropriate solvent when obtained in a free form, An acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I).
  • Test Example 1 Intracellular tyrosine kinase activity inhibition test
  • SR-3Y1 cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 10% fetal calf serum (FCS), supplemented with radicicol derivatives at each test concentration, and cultured under 37, 5% carbon dioxide for 15 hours. Lysis buffer with cooled cells [50 mM Tris (HC), pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.1% sodium dodecyl sulfonate (SDS), 1% Sodium deoxycholate
  • the tyrosine phosphorylation inhibitory activity of the radicicol derivative is determined by the concentration of the derivative at which the percentage of tyrosine phosphorylated protein is reduced by half compared to the case without the drug added.
  • test compound showed a markedly stronger inhibitory activity on intracellular tyrosine kinase activity as compared to radicicol, and compound (I) is useful as an inhibitor of tyrosine kinase.
  • Test Example 2 Rat normal fibroblast 3Y1- ⁇ cell line and its growth inhibition test on V-src oncogene transformed cells SR-3Y1 cell line
  • Table 3 shows the results.
  • Table 3 Rat normal fibroblast 3Y1-B cell line and its growth inhibitory activity against the v-src oncogene transformed cell SR-3Y1 cell line
  • test compound (I) is useful as an antitumor agent.
  • 5-dimethylacetoamide (DMA) /87.5% test compound dissolved in physiological saline solution is injected into the mice intravenously.
  • Test compound was administered once daily for 5 days at 0.05 ml (100 mg / kg) daily.
  • the antitumor activity of the test compound was determined by calculating the ratio (T / C) of the tumor volume (T) of the test drug-administered group to the tumor volume (C) of the non-drug-treated control group on day 12 or 14 after administration of the test compound. ).
  • test compound shows excellent antitumor activity, and compound (I) is useful as an antitumor agent.
  • Test Example 4 Intracellular Raf-1 protein content reduction activity and Erk2 phosphorylation inhibitory activity Activated K-ras gene-transfected rat renal epithelial cells
  • KNRK 5.2 cells are in Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% fetal calf serum (FCS) (DMEM), the radicicol derivative at each test concentration was added, and the cells were cultured under 37, 5% carbon dioxide for 40 hours. Lysis buffer with cooled cells [HEPES 50 mM NaOH, pH 7.4, 250 mM NaCl
  • NaCl 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1% nonidet P-40 (NP40), IDIM dithiothreitol (DTT), 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 5 g / ml leptin (leupeptin), sodium 2 mM orthovanadate (Na 3 V0 4), 1 mM sodium fluoride (NaF), 10 mM 3- Guriserori phosphate (
  • the protein concentration of the obtained supernatant was measured, and a sample was prepared so as to have the same protein content in each lane. Then, the protein was separated by SDS-PAGE. The separated protein sample is transferred to a polyvinylidene difluoride (PVDF) membrane and then used as a primary antibody as an anti-phospho MAPK antibody (anti-phospho MAPK, New
  • the Erk2 phosphorylation inhibitory activity of the radicicol derivative was calculated by calculating the ratio of phosphorylated Erk2 protein (phosphorylated Erk2 protein mass ZErk2 total protein mass) from the results obtained from samples at each drug concentration. It can be shown by the derivative concentration (IC 50 ) that halves the ratio as compared with the case where no drug is added.
  • the ratio of Raf-1 protein to Erk2 protein was determined from the sample at each drug concentration.
  • Got O 98/18780 calculated from the results, the drug can be shown by a as compared with the case without the addition concentration of the derivative that the ratio is halved (IC 5 0).
  • Table 5 shows the results. Table 5 Reduction of intracellular Raf-1 protein content and Erk2
  • test compound exhibited an effect of reducing the intracellular Raf-1 protein content and an effect of inhibiting Erk2 phosphorylation.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered as it is or orally or parenterally as various pharmaceutical compositions.
  • dosage form of such a pharmaceutical composition include, for example, tablets, pills, powders, granules, capsules, suppositories, injections, drops, and the like.
  • Examples of the carrier used in the pharmaceutical composition include water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, fructose, sucrose, mannitol, lactose, starch, corn 'starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydro- Xypropylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitol fatty acid ester, or glycerin fatty acid ester. It is appropriately selected according to the type.
  • the dosage and frequency of administration used for the above purposes vary depending on the desired therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., but oral or parenteral administration (e.g., injection, drip, suppository) Rectal administration, skin application, etc.), usually 0.01 to 5 mg / kg per adult per day.
  • oral or parenteral administration e.g., injection, drip, suppository
  • Rectal administration e.g., skin application, etc.
  • TBS and Boc in the following structural formulas and tables mean tert-butyldimethylsilyl and tert-butoxycarbonyl, respectively.
  • compound (K) 100 mg (0.288 mmol), DCC 52 mg (0.251 ol), HONSu 29 mg (0.251 mmol) and 1-methylpiperazine 0.028 ml (0.251 mmol) to obtain 24 mg (yield 20%) of compound 4.
  • the obtained compound 4 was a mixture of isomers (about 4: 1) based on oxime based on -NMR.
  • compound (K) 200 mg (0.456 mmol), EDCI 87 mg (0.456 mmol), DMAP 56 mg (0.457 mmol) and glycine methyl ester hydrochloride 63 mg ( 0.502 mmol), 89 mg (yield 38%) of compound 8 was obtained.
  • the obtained compound 8 was a mixture of isomers (about 4: 1) based on oxime based on 1 H-NMR.
  • Compound 10 was obtained from Compound (K) 100 mg (0.228 mmol), EDCI 44 mg (0.228 mmol) and 4-phenylsemicarbazide 35 mg (0.228 R ol). Was obtained in a yield of 27.
  • the obtained compound 10 was a mixture of isomers (about 5: 1) based on oxime based on 1 H-NMR.
  • compound (K) 100 mg (0.228 mmol), HOBt 52 mg (0.342 mmol), EDCI 65 mg (0.342 mmol) and pentaethylene glycol monomethyl ether From 69 mg (0.274 mmol), 14 mg (yield: 10 mg) of compound 41 was obtained.
  • the obtained compound 41 was a mixture (about 3: 1) of isomers based on oxime based on 1 H-NMR.
  • Compound 42 was obtained from compound (K) according to Example 40.
  • Example 53 Compound 55 was obtained from radicicol and compound n according to Example 43. About 1.5: 1 isomer ratio.
  • Compound 64 was obtained from radicicol and the hydrochloride of compound V according to (11-1) described in Example 1.
  • Compound 65 was obtained from radicicol and the hydrochloride of compound w according to (1-1) described in Example 1.
  • Compound 70 was obtained from radicicol and compound aa according to Example 50. About 2: 1 isomer ratio. FAB-MS m / z: 505 [M + H] +
  • Compound 73 was obtained from di-tert-butyldimethylsilyl form of compound 73 according to (55-4) described in Example 55.
  • compound 74 was obtained from compound (L), trieduramine and methyl isocyanate.
  • Compound 75 was obtained from compound (L), triethylamine and acetyl chloride according to (70-1) to (70-2) described in Example 70.
  • Compound 76 was obtained from radicicol and 0-phenylhydroxylamine ⁇ hydrochloride according to (1-1) described in Example 1.
  • methyl 3,5-di- (tert-butyldimethylsuccinoxy) benzoate was obtained from methyl 3,5-dihydroxybenzoate.
  • Compound d was obtained from methyl 3,5-di- (tert-butyldimethyloxy) benzoate according to (3-2) to (3-4) described in Example 3.
  • methyl 2- (dimethylaminosulfonyl) benzoate was obtained from methyl 2- (aminosulfonyl) benzoate, methyl iodide and carbonic acid rim.
  • Compound i was obtained according to (3-2) to (3-4) described in 3.
  • Compound P was obtained from 6-hydroxynicotinic acid according to (3-1) to (3-4) described in Reference Example 3.
  • tri (2-phthalimidoxoxethyl) pyrrolidine was obtained from pyrrolidine ethanol, and then treated with a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution to form a hydrochloride.
  • Compound s was obtained from the hydrochloride according to (3-4) described.
  • Compound s was treated with a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution to obtain a hydrochloride of compound s.
  • the hydrochloride of compound u was obtained from ethyl N- (3-bromopropoxy) acetimidate according to (19-12) to (19-3) described in Reference Example 19.
  • the hydrochloride of compound w was obtained from ethyl N- (3-bromopropoxy) acetimidate according to (19-2) to (19-13) described in Reference Example 19.
  • the hydrochloride of compound X was obtained from ethyl N- (4-bromobutoxy) acetimidate according to (19-12) to (19-13) described in Reference Example 19.
  • the hydrochloride of compound y was obtained from ethyl N- (4-bromobutoxy) acetimidate according to (19-12) to (19-3) described in Reference Example 19.
  • the present invention provides a novel radicicol derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which has a tyrosine kinase inhibitory activity and has an antitumor or immunosuppressive activity.

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Description

明 細 書
分 ラディシコール誘導体
野; 本発明は、 チロシンキナーゼ阻害活性を示し、 抗腫瘍、 または免疫抑制作用を 有する新規なラディシコール誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。 背 景 技 術
式 (Β ) で示され、 微生物の代謝産物であるラデイシコールは、 抗真菌作用、 抗癌作用 〔ネイチヤー (Nature) 、 171 巻、 344 ページ (1953年) ; ネオプラ ズマ (Neopl asma) 、 24巻、 21ページ (1977年) 〕 、 免疫抑制作用 (特開平 6- 298764 号公報) または rasや mos癌化細胞の形態正常化作用 〔オンコジーン (Oncogene) 、 1 1巻、 161 ページ (1995年) 〕 を有することが知られている。
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0001
また、 フエノール性水酸基が種々のァシ】し基で修飾されたラディシコール誘導 体が、 抗腫瘍作用を有することが知られている (特開平 4-226991 号公報) 。 さ らに、 フエノール性水酸基がァシル基またはアルキル基で修飾されたラディシコ ール誘導体が、 血管新生阻害作用 (特開平 6-279279 号公報) またはインター口 ィキン— 1産生抑制作用 (特開平 8-40893号公報) を示すことが開示されてい る。 また、 最近になって抗腫瘍作用および免疫抑制作用を示すラデイシコール誘 導体のジェノンのォキシム誘導体が公開され (W096/33989:平成 8年 10月 31 日 公開) 、 式 (Β ') で表される抗腫瘍ラデイシコール誘導体が公開された (特開 平 9-202781号公報:平成 9年 8月 5 日公開) 。 R1pO O
(Β')
(式中、 Rl pおよび R2 pは水素原子またはァシル基を表し、 Xpは八ロゲノ基、 ヒドロキシ基、 または低級アルコキシ基を示す。 )
また、 式 (C) で示されるアンサマイシン系抗生物質ゲルダナマイシン 〔ザ . ジャーナル 'ォブ 'アンティバイオティックス (The Journal of Antibiotics), 23卷、 442ページ ( 1970年) 〕 がチロシンキナーゼ阻害活性及び抗腫瘍作用 〔例えば、 キャンサ一 ' リサーチ (Cancer Research), 52巻、 1721ページ (1992年) 、 キャンサー ' リサーチ (Cancer Research), 54卷、 2724ページ (1994年) 〕 を有することが知られている。 これらの作用は、 ゲルダナマイシ ンが分子シャペロンである Hsp (熱ショック/ストレス蛋白質) 90へ結合するこ とにより、 Hsp90と複合体を形成することによって機能を発現する Src、 ErbB- 2、 Lck等のチロシンキナーゼ及びセリン /スレオニンキナーゼ Raf- 1の活性化を阻 害 〔例えば、 プロシ一ディングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル · アカデミー ·ォブ · サイエンス ·ォブ ·ザ ·ユー ·エス ■エー (Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S. A. )、 91巻、 8324ページ (1994年) 、 ザ ' ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー (The journal of
Biological Chemistry), 270卷、 24585ページ (1995年) 〕 することによって 発現されると示されている。 従って、 Hsp90へ作用する薬剤もチロシンキナーゼ 阻害剤に含まれ、 抗腫瘍剤を始めとして、 骨粗鬆症、 免疫性疾患等の各種疾病の 予防や治療に有用である。
Figure imgf000005_0001
チロシンキナーゼは、 ATP をリン酸供与体として、 そのァ—リン酸基を基質夕 ンパク質の特定のチロシン残基の水酸基に転移することを触媒する酵素であり、 細胞内情報伝達における制御機構において重要な役割を担つている。 各種チ口シ ンキナーゼファミリ一が知られており、 大腸癌においては Src、 乳癌や胃癌にお いては ErbB- 2、 また白血病においては Abl等の各チロシンキナーゼ活性の上昇 が知られている。 チロシンキナーゼ活性の無秩序な上昇は細胞の分化や増殖に異 常をきたす。 従って、 チロシンキナーゼの特異的な阻害剤は、 抗腫瘍剤を始めと して、 各種疾病の予防や治療に有用である。
Lck は Tリンパ球が抗原刺激により活性化された時に連動して活性化されるチ 口シンキナーゼであり、 本酵素の阻害剤は免疫抑制剤として有用である。 また、 破骨細胞においては Srcが骨吸収に関与することが知られており、 本チロシンキ ナーゼの阻害剤は骨吸収抑制剤として骨粗鬆症治療薬として有用である。 さらに 種々の増殖因子の受容体型チロシンキナーゼである EGF-R (上皮細胞因子受容 体: epidermal growth factor receptor) 、 FGF-R (繊維芽細胞増殖因子受容 体: fibroblast growth factor receptor ) 、 PDGF-R (血小板由来増殖因子: platelet-derived growth factor receptor ) 等の阻害剤は、 固形癌増殖阻害剤 血管新生阻害剤、 血管平滑筋増殖抑制剤等として有用である。
¾ m__ ^__ m 示
本発明の目的は、 -ゼ阻害活性を示し、 抗腫瘍または免疫抑制作 用を有する新規なラディシコール誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供 することにある。
本発明は、 一般式 ( I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1及び R2は同一または異なって水素、 アルカノィル、 アルケノィル、 tert-ブチルジフエニルシリル、 または tert-ブチルジメチルシリルを表し、 R3 は Y— R5 (式中、 Yは置換もしくは非置換のアルキレンを表し、 R5は CON R6R7 〔式中、 R6は水素、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 または NR8R9
(式中、 R 8及び R 9は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のアルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もし くは非置換の複素環と結合したカルボニル、 または置換もしくは非置換のァリ一 ルカルバモイルを表す。 ) を表すか、 R7と一体となって Nをはさんで形成する 置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R 7は R 6と一体となって Nをはさんで 形成する置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 ヒドロキシ、 置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 または N R10R X 1 (式中、 R1 D及び R 11はそれぞれ前記の R8及び R9と同義である。 ) を表す。 〕 、 C〇2R12 (式中、 R12は置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非 置換のアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換 の複素環基を表す。 ) 、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の ピリジル、 置換もしくは非置換のピリ ドニル、 置換もしくは非置換のピロリ ドニ ル、 置換もしくは非置換のゥラシリル、 置換もしくは非置換のピペリジル、 置換 もしくは非置換のピペリジノ、 置換もしくは非置換のピロリジニル、 置換もしく は非置換のモルホリノ、 置換もしくは非置換のモルホリニル、 置換もしくは非置 換のピペラジニル、 置換もしくは非置換のチオモルホリノ、 または置換もしくは 非置換のジォキソラニルを表す。 } 、 COR13 〔式中、 R13は水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換の低級アルキコキシ、 または NR14R15
(式中、 R14及び R15は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換のァリー ル、 または置換もしくは非置換のピリジルを表すか、 R 14及び R 15がー体とな つて Nをはさんで形成する置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ) を表す。 〕 、 または置換もしくは非置換のァリールを表し、 Xはハロゲンまたは R 4と一体と なって単結合を表し、 R 4は Xと一体となって単結合を表すか、 水素、 アルカノ ィル、 アルケノィル、 または一 SO— Z {式中、 Zは式 (A)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1A及び R2Aはそれぞれ前記の R1及び R2と同義であり、 XAはハロゲ ンを表し、 Wは 0または N— O— R3A (式中、 R3Aは前記の R3と同義であ る。 ) を表す。 〕 を表す。 } を表す。 ] で表されるラデイシコ一ル誘導体または その薬理的に許容される塩を提供することができる。
以下、 式 ( I ) で表される化合物を化合物 ( I ) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。
( 1 ) 各基の説明
化合物 ( I ) の各基の定義において、 特に断らない限り、 低級とは炭素数 1〜 8まで、 高級とは炭素数 9〜 3 0までを表す。
アルカノィルとしては、 炭素数 1〜 3 0の直鎖または分岐状の、 例えばホルミ ル、 ァセチル、 プロパノィル、 イソプロパノィル、 ブ夕ノィル、 力プロィル、 ラ ゥロイル、 ミリストイル、 パルミ トイル、 及びステアロイル等が包含される。 ァ ルケノィルとしては、 炭素数 3〜 3 0の直鎖または分岐状の、 例えばァクリロイ ル、 メタクルロイル、 クロ卜ノィル、 イソクロトノィル、 パルミ トレオイル、 リ ノレオイル、 及びリノレノィル等が包含される。 低級アルキル及び低級アルコキ シのアルキル部分としては、 直鎖または分岐状の、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 t er t -プチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 及びイソォ クチル等が包含され、 さらにその炭素原子の一つがケィ素原子に置き換えられて いてもよい。 高級アルキルとしては、 直鎖または分岐状の、 例えばデカニル、 ド デシル、 及びへキサデシル等が包含される。 アルケニルとしては、 炭素数 2〜 3 0の直鎖または分岐状の、 例えばビニル、 ァリル、 1 -プロぺニル、 2-ブテニル、 卜ペンテニル、 2-へキセニル、 1 , 3 -ペン夕ジェニル、 1 , 3 -へキサジェニル、 ドデ セニル、 及びへキサデセニル等が包含される。 低級シクロアルキルとしては、 炭 素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 及びシクロォクチル等が包含される。 ァリールとしては、 例えばフエ ニル、 及びナフチル等が包含され、 ァロイル及びァリ一ルカルバモイルにおける ァリール部分はこれと同義である。 複素環基としては、 脂環式複素環基、 芳香族 複素環基等が含まれ、 例えばピリ ドニル、 ピロリ ドニル、 ゥラシリル、 ジォキソ ラニル、 ピロリル、 テトラゾリル、 ピロリジニル、 チェニル、 モルホリノ、 チォ モルホリノ、 ピペラジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピリジル、 ホモピぺ ラジニル、 ピラゾリル、 ピラジニル、 インドリル、 イソインドリル、 フリル、 ピ ペリジル、 キノリル、 フ夕ラジニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 及び ピリミジニル等が包含される。 複素環と結合したカルポニルにおける複素環基部 分は上記と同義であり、 カルボニルまで併せた基名としては、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 及びイソニコチノィル等が挙げられる。 R 6及び R 7 がー体となって Nをはさんで形成する複素環基、 及び R 1 4及び R 1 5がー体とな つて Nをはさんで形成する複素環基としては (該複素環基には、 さらに〇、 S、 または他の Nが含まれてもよい。 ) 、 例えばピロリジル、 モルホリノ、 チオモル ホリノ、 ピペラジニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 ピペリジノ、 ホモピぺ ラジニル、 インドリニル、 イソインドリニル、 パーヒドロアゼピニル、 パ一ヒド ロアゾシニル、 インドリル、 及びイソインドリル等が包含される。 アルキレンと しては、 前記の低級アルキル及び高級アルキルのアルキル部分における基から水 素原子を一つ除いた基が包含される。 ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 及びよう素の各原子が包含される。
( 2 ) 各基の置換基の説明
置換低級アルキル、 置換高級アルキル、 置換アルケニル、 置換低級アルコキシ、 及び置換アルカノィルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の、 ヒドロキシ、 低級シクロアルキル、 低級シクロアルケニル、 低級アルコキ シ、 低級アルカノィルォキシ、 アジド、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アルキルァ ミノ、 モノもしくはジ低級アルカノィルァミノ、 低級アルコキシカルポニルアミ ノ、 低級アルケニルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲン、 低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 環状イミド (但 し、 イミド N原子に結合している水素を除いてできる基を表す。 ) 、 C O N R 1 6 R 1 7 〔式中、 R 1 6及び R 1 7は同一または異なって、 水素、 ヒドロキシ、 低級ァ ルキル、 低級シクロアルキル、 高級アルキル、 アルケニル、 低級アルコキシ、 ァ リール、 複素環基、 または N R 1 8 R 1 9 (式中、 R 1 8及び R 1 9は同一または異な つて、 水素、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、 低級ァ ルカノィル、 ァロイル、 複素環と結合した力ルポニル、 またはァリールカルバモ ィルを表す。 ) を表す。 〕 、 C〇2R2G (式中、 R2Qは水素、 低級アルキル、 高 級アルキル、 低級シクロアルキル、 アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ) 、 または一 (OCH2CH2) n OCH3 (式中、 nは 1から 10の整数を表す。 ) が包含される。
置換アルキレンにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 アジド、 ァミノ、 モノ もしくはジ低級アルキルァミノ、 モノもしくはジ低級アルカノィルァミノ、 低級 アルコキシカルボニルァミノ、 低級アルケニルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲ ン、 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の ピリジル、 置換もしくは非置換のピリ ドニル、 置換もしくは非置換のピロリ ドニ ル、 置換もしくは非置換のゥラシリル、 置換もしくは非置換のピペリジル、 置換 もしくは非置換のピペリジノ、 置換もしくは非置換のピロリジニル、 置換もしく は非置換のモルホリノ、 置換もしくは非置換のモルホリニル、 置換もしくは非置 換のピペラジニル、 置換もしくは非置換のチオモルホリノ、 置換もしくは非置換 のジォキソラニル、 環状イミ ド (但し、 イミド N原子に結合している水素を除い てできる基を表す。 ) 、 C〇NR16R17 (式中、 R16及び R17は前記と同義で ある。 ) 、 または C02R2° (式中、 R2Qは前記と同義である。 ) が包含される。 置換低級シクロアルキル、 置換ァリール、 置換複素環基、 置換ァロイル、 置換 複素環と結合したカルボニル、 置換ァリール力ルバモイル、 置換ピリジル、 置換 ピリ ドエル、 置換ピロリ ドニル、 置換ゥラシリル、 置換ピペリジル、 置換ピペリ ジノ、 置換ピロリジニル、 置換モルホリノ、 置換モルホリニル、 置換ピペラジノ、 置換ピペラジニル、 置換チオモルホリノ、 置換ジォキソラニル、 及び Nをはさん で形成する置換複素環基における置換基としては、 同一または異なって置換数 1 〜3の、 ヒドロキシ、 低級アルキルもしくは複素環置換低級アルキル (但し本複 素環は低級アルキル置換されてもよい。 ) 、 高級アルキル、 アルケニル、 低級シ クロアルキル、 低級シクロアルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級ァ ルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、 アジド、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アル キルァミノ、 モノもしくはジ低級アルカノィルァミノ、 低級アルコキシ力ルポ二 ルァミノ、 低級アルケニルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲン、 低級アルカノィ ル、 ァリール、 複素環基、 環状イミド (但し、 イミド N原子に結合している水素 を除いてできる基を表す。 ) 、 CONR16R17 (式中、 R16及び R17は前記と 同義である。 ) 、 C〇2R2° (式中、 R20は前記と同義である。 ) 、 または SO 2NR21R22 (式中、 R21及び R22は同一または異なって、 水素または低級アル キルを表す。 ) が包含される。 ここで低級アルキル、 高級アルキル、 アルケニル、 低級シクロアルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ァリール、 ァロイル、 ァリー ルカルバモイル、 複素環基、 及び複素環が結合したカルボニルはそれぞれ前記と 同義である。 モノもしくはジ低級アルキルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 及び低級アルコキシ低級アルコキシにおける 低級アルキルは前記と同義である。 低級アルケニルォキシカルボニルァミノにお ける低級アルケニルは前記アルケニルにおける炭素数 2〜 8までの、 例えばビニ ル、 ァリル、 1-プロぺニル、 2-ブテニル、 卜ペンテニル、 2-へキセニル、 1, 3-ぺ ン夕ジェニル、 及び 1, 3-へキサジェニル等が包含される。 低級シクロアルケ二 ルとしては、 炭素数 4〜8の、 例えば 2-シクロペンテニル、 2-シクロへキセニ ル、 及び 1, 3 -シクロペン夕ジェニル等が包含される。 低級アルカノィル、 低級 アルカノィルォキシ、 及びモノもしくはジ低級アルカノィルァミノにおける低級 アル力ノィルは、 前記アル力ノィルにおける炭素数 1〜 8の直鎖または分岐状の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 イソプロパノィル、 ブタノィル、 及 び力プロィル等が包含される。 環状イミドとしては、 例えばフタルイミ ド、 スク シンイミド、 及びダルタルイミ ド等が包含される。
化合物 ( I ) において、 Xがハロゲンである化合物が好ましく、 また Xが R4 と一体となって単結合である化合物が好ましい。 Xが R 4と一体となつて単結合 である化合物の中では、 R1および R 2が水素である化合物が好ましい例であり、 中でも R3 (但し、 R3は前記と同義である。 ) が Y— R5 (但し、 R5は前記と 同義である。 ) である化合物が好ましい。 最も好ましくは、 Xが R4と一体とな つて単結合である化合物の中で、 R1および R2が水素であり、 R3が Y— R5
(R 5は前記と同義である。 ) であり、 R 5が置換もしくは非置換のァリール基 等である化合物をあげることができ、 その中でもとりわけ R 5がピロリ ドニル基 である化合物が好ましい。
化合物 ( I ) の薬理的に許容される塩としては、 酸付加塩、 金属塩、 アンモニ ゥム塩、 有機アミン付加塩、 及びアミノ酸付加塩等が挙げられ、 酸付加塩として は、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 及びリン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸 塩、 しゅう酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩、 及び乳酸塩等 の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としてはリチウム塩、 ナトリウム塩、 及び力リウ ム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 及びカルシウム塩等のアルカリ土類 金属塩、 アルミニウム塩、 及び亜鉛塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としてはァ ンモニゥム、 及びテトラメチルアンモニゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン付加 塩としてはモルホリン、 及びピぺリジン等の付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩 としてはグリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 及びリ ジン等の付加塩が挙げられる。
本発明における化合物は、 通常ラディシコールを出発化合物として製造される が、 化合物 ( I ) の中には種々の立体異性体、 位置異性体、 互変異性体等が存在 し得るものがある。 本発明はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を 包含し、 その混合比についても任意の比率でよい。
次に、 化合物 ( I ) の製造法について説明する。
化合物 ( I ) の製造工程は主として、 ォキシム化 (製造法 1) 、 ァシル /カル バモイルノアルコキシカルボニル化 (製造法 2) 、 アルキル化 (製造法 3) 、 ァ ミド /エステル化 (製造法 4) 、 脱シリル化 (製造法 5) 、 ハロヒドリン化 (製 造法 6) 、 シリル化 (製造法 7) 及びァシル化 (製造法 8) の各反応工程よりな り、 目的物にあわせて各反応工程を組み合わせて製造することができる。
なお、 下記に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件下変化する 力 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護基 の導入及び脱離方法 〔例えば、 プロテクティブ . グループス 'イン .オーガニッ ク · シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド 'サンズ 'ィンコーポレイテツド (John Wiley & Sons Inc. ) (1981年) 参照〕 を用いることにより、 目的化合物を得る ことができる。 また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えてもよ い。
製造法 1
ラデイシコールもしくはラデイシコールより公知の方法 (特開平 4-226991 号 公報) で得られる化合物 (D) 、 またはラデイシコールもしくはラデイシコール のフエノール性水酸基の一つがアルカノィルまたはアルケノィル置換されたラデ ィシコールより公知の方法 〔例えば、 ジャーナル · ォブ ·ザ · アメリカン .ケミ カル ' ソサイエティ一 (Journal of the American Chemical Society) , 94巻、 6190ページ ( 1972年) 〕 に準じて得られる化合物 (E) のジェノンの力ルポ二 ルをォキシム化した化合物 ( I a) は次の反応工程に従い得ることができる。
Figure imgf000013_0001
〔式中、 Rl a及び R2aは、 前記の R1及び R2から te -プチルジメチルシリル 及び tert -プチルジフエニルシリルを除いた基であり、 尺 及び! 215は、 前記 の R 1及び R 2のうち少なくとも一つが tert-ブチルジメチルシリルまたは tert- プチルジフエニルシリルで置換されたものであり、 R3aは、 前記の R3から CO R13 (式中、 R13は、 前記と同義である。 ) を除いた基であり、 尺1及び! 2は 前記と同義である。 〕
工程 1
化合物 ( I a) は、 化合物 (D) または化合物 (E) を、 酸存在下または非存 在下、 次式、 H2N— O— R3a ( I I ) (式中、 R3aは前記と同義である。 ) で 示される化合物 ( I I ) またはその酸付加塩と反応させることにより得ることが できる。
反応溶媒としてはピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 ェ 一テル、 テ卜ラヒドロフラン (THF) 、 ジメチルホルムアミド (DMF) 、 ァ セトニトリル等が、 単独もしくは混合して用いられ、 好適にはピリジンが用いら れる。 酸としては塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 硫酸、 p-トルエンスルホン 酸、 カンファースルホン酸等が用いられ、 好ましくは化合物 (D) または化合物
(E) に対して 0. 1〜10当量用いられる。 化合物 ( I I ) の酸付加塩を用い る場合には、 化合物 ( I I ) の酸付加塩に対して 1当量以上の塩基、 例えばピリ ジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N, N-ジメチルァニリン、 N, N-ジェチルァニリン等のアミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアル力 リ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下でも反応を行うことができ、 好適には ピリジンを溶媒を兼ねて用いる。 化合物 ( I I ) またはその酸付加塩は、 化合物
(D) または化合物 (E) に対して 1当量以上、 好ましくは 1〜5当量用いられ る。 反応は、 通常— 20〜: L 00°C、 好ましくは 20〜 60 で行われ、 1〜8 0時間で終了する。
製造法 2
化合物 ( l b) は、 化合物 (F) をォキシム化合物 (G) とした後、 ヒドロキ シ基をァシル化、 力ルバモイル化、 またはアルコキシカルポニル化する工程によ つて得ることができる。 R2cO 工程 2— 1
Figure imgf000015_0001
(F) 工程 2— 2
Figure imgf000015_0002
〔式中、 及び R2 は同一または異なって、 アルカノィル、 アルケノィル、 ter卜ブチルジメチルシリルまたは tert-ブチルジフエ二ルシリルであり、 R3b は C〇R13 (式中、 R13は前記と同義である。 ) である。 〕
工程 2 - 1
化合物 (G) は、 化合物 (F) をヒドロキシルァミンまたはその酸付加塩と前 記工程 1の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
工程 2 - 2
化合物 ( I b) は、 化合物 (G) を塩基の存在下、 次式、 R13C〇C 1 ( I I I ) (式中、 R13 は前記と同義である。 ) で示される化合物 ( 1 1 1) 、 または次式、 R23NCO ( I V) (式中、 R 23は置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換のピリジルである。 ) で示される化合物 ( I V) と反 応させることにより得ることができる。
反応溶媒としてはジクロロメタン、 エーテル、 THF、 DMF等が、 単独もし くは混合して用いられる。 塩基としてはピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン等のアミン類が用いられ、 化合物 ( I I I ) または化合物 ( I V) に対して 0. 1当量以上、 好ましくは 1〜 10当量用いられる。 化合物 ( I I I ) または化合物 ( I V) は、 化合物 (G) に対して 1当量以上、 好まし くは 1〜 5当量用いられる。 反応は、 通常一 80〜 100°C、 好ましくは化合物 ( I I I ) を用いた場合には一 80〜0でで、 化合物 ( I V) を用いた場合には
0〜80°Cで行われ、 それぞれ 1 0分〜 48時間で終了する。
製造法 3
前記の化合物 (G) のヒドロキシ基を、 アルキル化する工程によって化合物 ( I c ) を得ることができる。
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R34iY— R5 (式中、 Y及び R5は前記と同義である。 ) であり、 Rlc 及び は前記と同義である。 〕
工程 3
化合物 ( I c) は、 化合物 (G) を縮合剤の存在下、 次式、 H〇R24 (V) (式中、 R24は前記の R3tと同義である。 ) で示される化合物 (V) と反応さ せることにより得ることができる。
反応溶媒としてはトルエン、 THF、 ジクロロメタン等が、 単独もしくは混合 して用いられる。 縮合剤としては、 トリフエニルホスフィン、 トリプチルホスフ イン等の 3価のリン化合物及びァゾジカルボン酸ジェチル (DEAD) 、 1, 1- (ァゾジカルポニル)ジピぺリジン等のァゾ化合物が混合して用いられる。 化合物 (V) 及び縮合剤は、 化合物 (G) に対してそれぞれ 1当量以上、 好ましくは 1 〜5当量用いられる。 反応は、 通常ー 20〜80^、 好ましくは 0〜30 で行 われ、 5分〜 48時間で終了する。
製造法 4
化合物 (H) をカルボキシル基の導入されたォキシム化合物 (J) とした後、 カルボキシル基をアミド化またはエステル化する工程によって化合物 ( I d) を 得ることができる。
Figure imgf000017_0001
{式中、 R3dは Y— R5a 〔式中、 R5aは CONR6R7 (式中、 R6及び R7は前 記と同義である。 ) または C〇2R12 (式中、 R 12は前記と同義である。 ) であ り、 Yは前記と同義である。 〕 であり、 Y、 R 1及び R2は前記と同義であ る。 }
工程 4一 1
化合物 (J) は、 化合物 (Η) を次式、 Η2 Ν—〇— Υ— C〇2 H (V I) (式中、 Yは前記と同義である。 ) で示される化合物 (V I ) またはその酸付加 塩と前記工程 1の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
工程 4一 2
化合物 ( I d) は、 化合物 (J) を縮合剤の存在下、 次式、 HNR6R7 (V I I ) (式中、 R6及び R7は前記と同義である。 ) で示される化合物
(V I I) あるいはその酸付加塩、 または次式、 H〇R12 (V I I I ) (式中、 R12は前記と同義である。 ) で示される化合物 (V I I I ) と反応させること により得ることができる。
縮合剤としては卜 (3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジイミド塩 酸塩 (EDC I ) 、 Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 1, Γ -力 ルポニルジイミダゾ一ル等が用いられる。 さらに、 Ν-ヒドロキシコハク酸イミ ド (HONS u) 、 4- (ジメチルァミノ) ピリジン (DMAP) 、 卜ヒドロキシべ ンゾ卜リアゾール水和物 (HOB t) 等の添加剤を化合物 (J) に対して 0. 1 〜5当量加え、 反応を促進することもできる。 反応溶媒としてはジクロロメタン、 エーテル、 THF、 DMF等が、 単独もしくは混合して用いられる。 化合物 (V I I) の酸付加塩を用いる場合には、 化合物 (V I I ) の酸付加塩に対して 1当量以上、 好ましくは 1〜 10当量の塩基、 例えばピリジン、 卜リエチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類の存在下反応を行うこともでき、 好適にはトリエチルァミンが用いられる。 化合物 (V I I) あるいはその酸付加 塩、 または化合物 (V I I I ) 及び縮合剤は、 化合物 (J) に対してそれぞれ 1 当量以上、 好ましくは 1〜 5当量用いられる。 反応は、 通常— 20〜80°C、 好 ましくは 0〜40°Cで行われ、 10分〜 48時間で終了する。
製造法 5
化合物 (I) の R 1または R 2の少なくとも一つが tert -プチルジメチルシリル または te -プチルジフエニルシリル置換された化合物 ( I e) を脱シリル化す ることによって化合物 ( I f) を得ることができる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rlb、 R2b及び R3は前記と同義であり、 Rld及び R2dは前記の Rlb 及び R 2 bにおける tert-ブチルジメチルシリルまたは tert-ブチルジフエニルシ リルの少なくとも一つが水素で置換されたものである。 )
工程 5
化合物 ( I ί) は、 化合物 ( I e) を脱シリル化剤と反応させることにより得 ることができる。
溶媒としては、 THF、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 水、 メタ ノール等が、 単独もしくは混合して用いられる。 脱シリル化剤としては、 テトラ プチルアンモニゥムフロリ ド (TBAF) 、 フッ化ナトリウム、 フッ化水素酸等 が用いられる。 酢酸、 塩酸等の酸を添加することによって pHを上昇させて行つ てもよい。 脱シリル化剤は化合物 ( I e) に対して 0. 1当量以上、 好ましくは :!〜 10当量用いられる。 反応は、 通常— 20〜 50°Cで行われ、 5分〜 24時 間で終了する。
製造法 6
化合物 ( I g) のエポキシドをハロヒドリン等に開環することによって化合物 ( I h) を得ることができる。
Figure imgf000020_0001
〔式中、 Rla、 R2a及び R3は前記と同義であり、 Xaはハロゲンであり、 R4a は水素、 ホルミルまたは一 S〇— Z (式中、 Zは前記と同義である。 ) であ る。 〕
工程 6 - 1
化合物 ( I h) のうち、 R 4 aが水素である化合物は、 化合物 ( I g) を塩化 水素、 臭化水素等の酸と、 または四塩化チタン等のルイス酸と反応させることに より得ることができる。
溶媒としてはジォキサン、 THF、 ェ一テル、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 DMF、 ァセトニトリル、 メタノール、 酢酸ェチル等が、 単独もしくは混合して 用いられる。 酸またはルイス酸は、 化合物 ( I g) に対して 1当量以上、 好まし くは 1〜 10当量用いられる。 反応は、 通常一 20〜40°C、 好ましくは 0~ 40 で行われ、 1 0分〜 48時間で終了する。
工程 6 - 2
化合物 ( I h) のうち、 R4aがホルミルである化合物は、 化合物 ( I g) を DMF中、 ォキシ塩化リンまたはォキシ臭化リンと反応させることにより得るこ とができる。 ォキシ塩化リンまたはォキシ臭化リンは、 化合物 ( I g) に対して 1当量以上、 好ましくは 2〜5当量用いられる。 反応は、 通常一 10〜40°C、 好ましくは 0〜40°Cで行われ、 1〜48時間で終了する。
工程 6 - 3
化合物 ( I h) のうち、 R4aがー SO— Z (式中、 Zは前記と同義である) である二量体化合物は、 化合物 ( I g) を塩化チォニルまたは臭化チォニルと反 応させることにより得ることができる。 溶媒としては DMF、 クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 ジメチルスルホキシド (DMSO) 、 ァセトニトリル等が、 単独 もしくは混合して用いられる。 塩化チォニルまたは臭化チォニルは、 化合物 ( I g) に対して 1当量以上、 好ましくは 2〜 10当量用いられる。 反応は、 通常— 10〜40°C、 好ましくは 0〜40°Cで行われ、 1〜48時間で終了する。
製造法 7
化合物 ( I) の R1または R2の少なくとも一つが tert -プチルジメチルシリル または tert -プチルジフエニルシリル置換された化合物 ( I j ) は化合物
( I i ) から次の工程によって得ることができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R3、 R4及び Xは前記と同義であり、 R le及び R2eはともに水素であ るか一方が水素で他方がアルカノィルまたはアルケノィルであり、 R 1 f及び R2fは前記の R 1。及び R2eにおける水素の少なくとも一つが ter卜プチルジメ チルシリルまたは t er t -ブチルジフエ二ルシリルで置換されたものである。 ) 工程 7
化合物 ( I j ) は、 化合物 ( I i ) を塩基存在下に、 tert-ブチル (クロ口) ジメチルシランまたは tert-ブチルクロロジフエ二ルシランと反応させることに より得ることができる。
溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 エーテル、 THF、 アセトン、 DMF、 ァセトニトリル等が、 単独もしくは混合して用いられる。 塩基としては、 ピリジン、 イミダゾ一ル、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の ァミン類が用いられる。 tert-ブチル (クロ口) ジメチルシランまたは tert -ブ チルクロロジフエニルシランは通常、 化合物 ( I i ) に対して 1当量以上、 好ま しくは 1〜 10当量用いられる。 塩基は通常、 ter卜ブチル (クロ口) ジメチル シランまたは tert-ブチルクロロジフエニルシランに対して 1当量以上、 好まし くは 1〜 1 0当量用いられる。 反応は、 通常一 20〜50°C、 好ましくは 10〜 40でで行われ、 10分〜 24時間で終了する。
製造法 8
化合物 ( I ) の R R2及び R4における水素の少なくとも一つがアルカノィ ルまたはアルケノィル置換された化合物 ( I m) は次の化合物 ( I k) をァシル 化することによって得ることができる。
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 3及び Xは前記と同義であり、 R1K、 R 2 β及び R 4 hは少なくとも一つ が水素であり、 Rlh、 R2h及び R4tは前記の R 、 R2e及び R4hにおける水素 の少なくとも一つがアルカノィルまたはアルケノィルで置換されたものであ る。 )
工程 8
化合物 ( I m) は、 化合物 ( I k) を 1当量以上、 好ましくは 1〜 1 00当量 の酸ハ口ゲン化物、 酸無水物または目的のアルカノィルまたはアルケノィルを有 する混合酸無水物等と塩基存在下に反応させることにより得ることができる。 溶媒としては、 DMF、 DMSO、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン 等が、 単独もしくは混合して用いられる。 水酸基の保護基の導入、 脱離を適宜行 うことにより、 任意の水酸基を修飾することができるが、 複数の水酸基を同時に 修飾することも可能である。 塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N- ジメチルァニリン、 N, N-ジェチルァニリン等が、 化合物 ( I k) に対して 1当量 以上、 好ましくは 1〜200当量用いられる。 また、 ピリジン等の塩基を溶媒を 兼ねて用いることも可能である。 さらに、 DMAP等を化合物 ( I k) に対して 0.1〜4当量加え、 反応を促進することもできる。 反応は、 通常— 20〜50Τ で行われ、 5分〜 24時間で終了する。
化合物 ( I ) の製造において、 R R2、 R3、 R4または Xの官能基の変換 は、 上記工程以外にも公知の方法 [例えば、 コンプリヘンシブ .オーガニック . トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Trans format ions ) 、 R . C ' ラロック (Larock) 著、 (1989年) ] によっても行うことができる。 上記製造法における生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等を適 宜組み合わせて行うことができる。 また、 中間体においては、 精製することなく 次の反応に供することも可能である。
化合物 ( I) の塩を取得したい場合には、 化合物 ( I ) の塩が得られる時はそ のまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる時は適当な溶媒に溶解または懸 濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
また、 化合物 ( I ) またはその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒 との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 化合物 ( I ) の具体例を第 1表に示す。
0 第 1表 ( 1 ) 化合物 ( 1 ) の具体例
Figure imgf000024_0001
化合物 R' 化合物 R'
CH2COT} 9 CH2C〇NHNH2
2 CH2coisn 10 CH2CONHNHCONHC6H5
Figure imgf000024_0002
5 CH2CONH(CH2)2N(CH2CH3)2 13 CH2CO T OH
6 CH2CONH(CH2)2OH Ο 2ΟΟ^Γ}-^Γ)
7 CH2CON[(CH2)2OH]2 15 CH2CON >-^
H2
8 CH9CONHCH2C02CH3 16 CH2CONH(CH2)9CH3 第 "1表 ( 2 ) 化合物 ( I ) の具体例
Figure imgf000025_0001
化合物 R' 化合物 R'
17 CH2C〇NH^^CI 25 CH2CONH (minor)
18
Figure imgf000025_0002
19 CHつ C〇NH 27 CH2C〇NHHQ
20 CH2C〇NH^Q 28 CH2CONHC6H5
Figure imgf000025_0003
第 1表 ( 3 ) 化合物 ( I ) の具体例
Figure imgf000026_0001
化合物 R' 化合物 R'
33 CH2CONHN(CH3)2 41 CH2C02(CH2CH20)5CH3 34 0 42 CH2C02(CH2CH20)3CH3
Figure imgf000026_0002
第 1表 ( 4 ) 化合物 ( | ) の具体例
Figure imgf000027_0001
化合物 R' 化合物 R:
Figure imgf000027_0002
第 1表 ( 5 ) 化合物 ( | ) の具体例
Figure imgf000028_0001
化合物 R' 化合物 R'
65 CH3 71
Figure imgf000028_0002
次に、 化合物 ( I ) の代表的な化合物の薬理活性について試験例で説明する。 試験例 1 細胞内チロシンキナーゼ活性阻害試験
SR - 3Y1細胞は牛胎児血清 (FCS) 10 %を含むダルベッコ変性イーグル培地中 (DMEM)で、 各試験濃度のラデイシコール誘導体を添加し、 37 、 5 %炭酸ガス下 で 15時間培養した。 細胞を冷却した溶解用緩衝液 〔50 mM トリス (Tris) HC1, pH 7.5, 150 mM食塩 (NaCl) , 1 %トリ トン (Triton) X- 100, 0.1 %ドデシルス ルホン酸ナトリウム (SDS ) , 1 %デォキシコール酸ナトリウム
(sodiumdeoxycholate) , 2 mMエチレンジァミン四酢酸 (EDTA) , 1 mMフッ化 フエ二ルメチルスルホニル (PMSF) , 20 M ロイぺプチン (leupeptin ) , 0.15 unit/mlァプロチニン (aprotiniii ) , 1 mMオルトバナジン酸ナトリウム
(Na 3V04) 〕 で 4°Cにおいて 20 分間溶解した後、 20000 G で 30 分間遠心し た。 得られた上清の蛋白質濃度を測定し、 各レーンあたり同一蛋白質量になるよ う試料を調製した後、 SDS- PAGEにより蛋白質の分離を行なった。 分離された蛋 白質試料は、 ニトロセルロース膜に移した後、 1 次抗体としてマウスのポリクロ ーナルフォスフォチ口シン抗体 MX-pTYR (協和メディックス社)を、 次抗体と して西洋ヮサビペルォキシダ一ゼ (Horseradish Peroxidase) を結合させたマウ ス IgG抗体(BI0-RAD社)を加え、 膜上の蛋白質と反応させた。 検出は ECL試薬
(アマ一シャム社) を用いて行ない、 X線フィルム上に得られたバンドを密度ス キヤニングすることにより、 チロシンリン酸化された蛋白質量を定量した。 ラデ ィシコール誘導体のチロシンリン酸化阻害活性は、 薬剤を添加しない場合と比較 してチロシンリン酸化している蛋白質の割合が半分になるような誘導体の濃度
( I C50) で示すことができる。
結果を第 2表に示す。 第 2表 細胞内チロシンキナーゼ活性阻害活性
化合物 ΙΟΜ(μΜ)
ラディンコール 0.37
1 0.02
3 0.21
73 0.13
第 2表によれば、 試験化合物は、 ラデイシコールと比較して明らかに強い細胞 内チロシンキナーゼ活性阻害作用を示し、 化合物 ( I ) はチロシンキナーゼの阻 害剤として有用である。
試験例 2 ラット正常線維芽細胞 3Y1- Β 細胞株及びその V- src 癌遺伝子トラン スフオームド細胞 SR- 3Y1 細胞株に対する増殖阻害試験
96 穴マイクロプレート (ヌンク社製 #167008) 中に 1ゥエルあたり 1000 個 の細胞をまきこみ、 牛胎児血清 (FCS ) 10 %を含むダルベッコ変性イーグル培地 中 (DMEM) 、 5 % 炭酸ガスインキュベータ一内で 37 °C、 24時間前培養を行つ た。 その後、 10 DiM に調製した各試験化合物の DMS0 溶液を培養用の培地で段階 的に希釈し、 それぞれ各ゥエルに 50 mlずつ添加した。 その後 37 °Cでさらに 72 時間 5 %炭酸ガスインキュベータ一内で培養した。 培養が終了する 5 時間前 に終濃度が 1 mg/ml となるように、 培養培地中に溶解した 3- (4, 5-ジメチルチ ァゾ- 2 -ィル) -2, 5-ジフエニルテトラゾリゥムブロミド 〔3 -(4, 5 - dimethyl thiazo-2-yl)-2, 5-diphenyl tetrazol ium bromide (シグマ社製) 、 以後 MTTと略記する。 〕 をゥエルあたり 50 mlずつ分注した。 培養終了後、 DMS0を ゥエルあたり 150 ml ずつ分注し、 プレートミキサーを用いて激しく攪拌して、 MTT-ホルマザンの結晶を完全に溶解した。 その後、 マイクロプレートリーダ一 MTP-32 (コロナ電機社製) で 550 nM の吸光度を測定した。 細胞増殖抑制活性 50 % 増殖阻止濃度 ( I C 5 0) で示した。
結果を第 3表に示す。 第 3表 ラッ 卜正常線維芽細胞 3Y1 -B細胞株およびその v-src 癌遺伝子卜ランスフォームド細胞 SR-3Y1細胞株に対する増殖 阻害活性
化合物 増殖阻害活性 Ι(^(μΜ)
3Y1 -B SR-3Y1 ラアインコーソレ 0.780 0.042
1 0.008 く 0.004
21 0.032 0.018
27 0.041 0.010
44 0.069 0.012
50 0.120 0.021
53 0.008 <0.004
55 0.009 <0.004
67 0.140 0.018
69 0.008 0.004
72 0.055 0.010
74 0.072 0.027
76 0.110 0.026 O 98/18780 第 3表によれば、 試験化合物は、 3Y1 - B 細胞と比較し SR-3Y1 細胞でより強い 細胞増殖抑制活性を示し、 SR-3Y1細胞に対しラディシコールより強い細胞増殖 抑制活性を示した。 これらから化合物 ( I ) は抗腫瘍剤として有用である。
試験例 3 ヌ一ドマウス移植ヒト乳癌 MX- 1 固形腫瘍に対する抗腫瘍試験
ヌードマウス(BALB/c nu/nu mi ce: 日本クレア)で継代したヒト乳癌細胞 MX- 1 腫瘍塊より良好な増殖を示している部分を選び、 2 mm角のフラグメントを切り 出した後、 ヌードマウス、 雄 7- 9週齢の腹側皮下にトロアカールにて移植した。 腫瘍移植後 13 日目に腫瘍サイズを測定し、 良好に増殖している腫瘍体積 100- 300 mm 3 (長径 x短径 2 x l/2 の計算式より算出) の腫瘍を選抜後、 一群 5匹に マウスを任意に群分け後、 7. 5 % クレモホール EL (cremohor EL :シグマ社) ノ 5¾ジメチルァセトアミド (DMA) /87. 5 ¾生理食塩溶液中に溶解した試験化合物 をマウスの静脈内に 1 日 1回 5日間 0. 05 ml ( 100 mg/kg ) ずつ連日投与した。 試験化合物の抗腫瘍活性は、 試験化合物投与後 12日目または 14 日目の、 薬剤 非投与の対照群の腫瘍体積 (C ) に対する試験薬剤投与群の腫瘍体積 (T) の比 ( T / C ) により表した。
結果を第 4表に示す。 4表 ヌードマウス移植ヒ卜乳癌 MX-1固形腫瘍に対する 抗腫瘍活性
化合物 T/C (%) 測定日 (試験化合物投与後)
1 3 14
51 33 14
53 46 12
69 4 12 第 4表によれば、 試験化合物は、 優れた抗腫瘍活性を示し、 化合物 ( I ) は抗 腫瘍剤として有用である。 試験例 4 細胞内 Raf- 1蛋白質量の減少作用及び Erk2 リン酸化阻害活性 活性化型 K- ras遺伝子導入ラット腎上皮細胞 KNRK 5.2細胞は牛胎児血清 (FCS) 10 %を含むダルベッコ変性イーグル培地中(DMEM)で、 各試験濃度のラデ イシコール誘導体を添加し、 37 、 5 % 炭酸ガス下で 40時間培養した。 細胞を 冷却した溶解用緩衝液 〔50 mM へぺス (HEPES) NaOH, pH7.4, 250 mM食塩
(NaCl) , 1 mMエチレンジァミン四酢酸 (EDTA) , 1 % ノニデット P- 40 (NP40) , IDIMジチオスレィトール (DTT) , 1 mMフッ化フエ二ルメチルスルホ ニル (PMSF) , 5 g/ml ロイぺプチン (leupeptin) , 2 mMオルトバナジン酸 ナトリウム (Na 3V04) , 1 mMフッ化ナトリウム (NaF) , 10 mM 3-グリセロリ ン酸 (|3- glycerophosphate) 〕 で 41:において 30 分間溶解した後、 30000 G で 10 分間遠心した。 得られた上清の蛋白質濃度を測定し、 各レーンあたり同一 蛋白質量になるよう試料を調製した後、 SDS- PAGEにより蛋白質の分離を行なつ た。 分離された蛋白質試料は、 ポリビニリデンジフルオライ ド (PVDF) 膜に移し た後、 1 次抗体として、 抗リン酸化 MAPK抗体 (anti- phospho MAPK、 New
England Biolabs社) 、 抗 Erk2抗体 (anti-Erk2, Upstate Biotechnology社) 、 抗 Raf- 1抗体 (anti-Raf-KC-12), Santa cruz biotechnology社) を加え、 膜 上の蛋白質と反応させた。 その後、 2 次抗体として、 それぞれの 1次抗体と反応 する西洋ヮサビペルォキシダーゼ (Horseradish Peroxidase) 標識 2次抗体 (抗 ゥサギ Ig抗体、 または抗マウス Ig抗体、 Amersham社) を反応させた。 検出は ECL試薬 (Amersham社) を用いて行ない、 X線フィルム上に得られたバンドを密 度スキャニングすることにより、 リン酸化された Erk2蛋白質量、 Erk2総蛋白質 量、 Raf- 1蛋白質量をそれぞれ定量した。 ラデイシコール誘導体の Erk2リン酸 化阻害活性は、 リン酸化されている Erk2蛋白質の割合 (リン酸化された Erk2蛋 白質量 ZE rk2総蛋白質量) を各薬剤濃度のサンプルから得られた結果より算出 し、 薬剤を添加しない場合と比較してその割合が半分になるような誘導体の濃度 ( I C50) で示すことができる。 また、 Raf-1 蛋白質減少作用に関しては、 薬 剤処理によって蛋白質量に変化を生じない Erk2蛋白質量に対する Raf- 1蛋白の 割合 (Raf-1蛋白質量 ZErk2総蛋白質量) を各薬剤濃度のサンプルから得られた O 98/18780 結果より算出し、 薬剤を添加しない場合と比較してその割合が半分になるような 誘導体の濃度 ( I C 5 0) で示すことができる。
結果を第 5表に示す。 第 5表 細胞内 Raf-1蛋白質量の減少作用及び Erk2
リン酸化阻害活性
Raf-1蛋白質量 Erk2リン酸ィ匕
化合物 減少作用 阻害活性
Ι〇¾(μΜ) Ι〇(μΜ)
50 0.34 0.35
53 0.38 0.07
64 0.19 0.11
69 0.12 0.06
第 5表によれば、 試験化合物は、 細胞内 Raf- 1蛋白質量の減少作用及び Erk2 リン酸化阻害作用を示した。
化合物 ( I ) またはその薬理的に許容される塩は、 そのままあるいは各種の医 薬組成物として経口的または非経口的に投与される。 このような医薬組成物の剤 形としては、 例え.ば錠剤、 丸薬、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤、 点 滴剤等が挙げられる。
上記剤形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 例えば各種の賦形剤、 潤滑剤、 結合剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤、 または吸収促進剤等を 含有していてもよい。
医薬組成物に使用される担体としては、 例えば水、 注射用蒸留水、 生理食塩水, グルコース、 フラクトース、 白糖、 マンニット、 ラクトース、 澱粉、 コーン 'ス ターチ、 セルロース、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カル シゥム、 リン酸水素カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン 樹脂、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 またはグリセリン脂肪酸エステル等が挙げら れ、 これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。
上記目的のために用いる投与量及び投与回数は、 目的とする治療効果、 投与方 法、 治療期間、 年齢、 体重等により異なるが、 経口投与もしくは非経口的投与 (例えば、 注射、 点滴、 坐剤による直腸投与、 皮膚貼付等) により、 通常成人 1 日当り 0.01〜5 mg/kgである。
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
以下に、 実施例及び参考例を記す。 実施例及び参考例中で用いられている NMR は 270MHz で測定されたものであり、 各シグナルの δ値の後の括弧内に、 観測さ れたプロトン個数、 多重度、 結合定数 (単位、 Hz) を順に示す。
なお、 以下に記載の構造式、 表における TB S、 B o cはそれぞれ tert -プチ ルジメチルシリル、 tert-ブトキシカルボニルを意味する。
実施例 1
化合物 1
(1 - 1)
ラデイシコール 1.50 g (4.11 mmol) をピリジン 5 ml に溶解し、 アミノォキ シ酢酸 ' へミ塩酸塩 1.00 g (9.15 mmol) を加え、 室温で 20 時間、 次いで 60 I:で 1.5 時間撹拌した。 溶媒を減圧下除去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(クロ口ホルム/メタノール = 49/1) で精製し、 化合物 (K) を 692 mg (収率 38 ^得た。 得られた化合物 (K) は、 1 H- NMR よりォキシムに基 づく異性体の混合物(約 3:1) であった。
FAB-MS m/z: 438 [ +H] +
主成分: 1 H - NMR (CD 30D) δ ( pm): 7.27 (1H, dd, 16.1, 11.2Hz), 6.82 (1H, d, 16.1Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.2, 10.5Hz), 5.61 (1H, dd, 10.5, 3.4Hz), 5.31 (1H, m), 4.64 (2H, m), 3.91 (1H, d, 16.4Hz), 3.82 (1H, d, 16.4Hz), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2. 2 (1H, m), 1.60 (1H, ddd, 14.4, 9.0, 4.2Hz), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
Figure imgf000036_0001
(1 - 2)
化合物 (K) 230 mg (0.525 mmol) を DMF 3 ml に溶解し、 HOBt 121 mg (0.788 mmol) , EDCI 151 mg (0.788 mmol)及びピぺリジン 0.078 ml (0.788 mmol)を加え、 室温で 23 時間 40 分間攪拌した。 反応液に pH 7 の 0.01 M リ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(クロ口ホルム/メタノール = 50/1) で精製し、 化合物 1を 63.6 mg (収率 24 得た。 得られた化合物 1は、 1 H-NMRよりォキシムに基づく 異性体の混合物(約 4:1) であった。
FAB-MS m/z: 505 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.27 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.80 (1H, d, 16.3Hz), 6.44 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.9, 10.9Hz), 5.61 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.31 (1H, m), 4.80 (2H, s), 3.93 (1H, d, 15.9Hz), 3.82 OH, d, 16.3Hz), 3.40 一 3.60 (4H, m), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.49 (1H, ddd, 14.4, 3.5, 3.5Hz), 1.60 - 1.80 (7H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
実施例 2
化合物 2
実施例 1記載の ( 1一 2) に準じて、 化合物 (K) 200 mg (0.457 mmol) 、 HOBt 77 mg (0.503 mmol) 、 EDCI 96 mg (0.503 mmol) 及びピロリジン 0.042 ml (0.503 mmol)より、 化合物 2を 109 mg (収率 49 ^得た。 得られた化合物 2 は、 !H-NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 3:1) であった。
FAB-MS m/z: 491 [M+H] +
主成分: HMR (DMSO-d 6) (5 (ppm): 10.34 (1H, br s), 10.00 (1H, br s), 7. 14 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6, 74 (1H, d, 15.8Hz), 6.51 (1H, s), 6.23 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.14 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.80 (1H, d, 15.8Hz), 3.51 (1H, d, 15.2Hz), 3.27 - 3.54 (4H, m), 3.05 (1H, m), 2.44 (1H, m), 1.70 - 1.91 (5H, m), 1.43 (3H, d, 6.3Hz). 実施例 3
化合物 3
実施例 1に記載の (1一 2) に準じて、 化合物 (K) 300 mg (0.685 mmol) 、 DCC 155 mg (0.753 mmol) 、 HONSu 87 mg (0.753 mmol)及びモルホリン 0.090 ml (0.753 mmol) より、 化合物 3を 42 mg (収率 12 % ) 得た。 得られた化合物 3は、 NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物( 約 4:1) であった。
FAB-MS m/z: 507 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.28 (1H, dd, 15.8, 11. Hz), 6.78 (1H, d, 16.3Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.4, 10.4Hz), 5.62 (1H, dd, 10.4, 3.0Hz), 5.30 (1H, m), 4.82 (2H, s), 3.87 (1H, d, 15.8Hz), 3.82 (1H, d, 16.3Hz), 3.57 一 3.71 (8H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.4, 4.0, 3.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 4
化合物 4
実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 (K) 100 mg (0.288 mmol) 、 DCC 52 mg (0.251 匪 ol) 、 HONSu 29 mg (0.251 mmol)及び 1ーメチルピペラジン 0.028 ml (0.251 mmol)より、 化合物 4を 24 mg (収率 20%) 得た。 得られた化 合物 4は、 -NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 4:1) であった。
FAB-MS m/z: 520 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7.01 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.69 (1H, d, 15.8Hz), 6.33 (1H, s), 6.07 (1H, t, 10.9Hz), 5.52 (1H, dd, 10. , 4.0Hz), 5.20 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.84 (1H, d, 16.3Hz), 3.72 (1H, d, 16.3Hz), 3.41 一 3.55 (4H, m), 3.25 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.28 一 2.41 (5H, m), 2.22 (3H, s), 1.50 (1H, m), 1.42 (3H, d, 6.4Hz).
実施例 5
化合物 5
実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 (K) 100 mg (0.288 mmol) 、 DCC 52 mg (0.251 mmol) HONSu 29 mg (0.251 mmol)及び N, N—ジェチルェチレ ンジァミン 0.035 ml (0.251 mmol)より、 化合物 5を 46 mg (収率 37 % ) 得た。 得られた化合物 5は、 1H-NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 3:1) で あつ 7こ。
FAB-MS m/z: 537 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.30 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.84 (1H, d, 16.3Hz), 6.39 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.30 (1H, m), 3.96 (2H, br), 3.44 ― 3.52 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.77 ― 2.82 (6H, m), 2.60 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.4Hz), 1.07 一 1.19 (6H, m).
実施例 6
化合物 6
実施例 1記載の (1— 2) に準じて、 化合物 (K) 200 mg (0.456 mmol) 、 EDCI 88 mg (0.457 mmol) 、 DMAP 56 mg (0.457 mmol) 及び 2- アミノエタノ一 ル 25 mg (0.457 mmol) より、 化合物 6を 87 mg (収率 40 ^得た。 得られた化 合物 6は、 -NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 5:1) であった。 主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.30 (1H, dd, 15.8, 11.4Hz), 6.85 (1H, d, 16.3Hz), 6.44 (1H, s), 6.19 (1H, t, 10.9Hz), 5.63 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 4.58 (2H, s), 3.96 (1H, d, 16.3Hz), 3.85 (1H, d, 16.3Hz), 3.54 ― 3.70 (2H, m), 3.31 - 3.40 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz). 実施例 7
化合物 7
実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 (K) 300 mg (0.685 mmol), EDCI 132 mg (0.685 匪 ol)、 DMAP 84 mg (0.685 mmol) 及び 2, 2'-イミノジェ夕 ノール塩酸塩 97 mg (0.685 mmol) より、 化合物 7を 45 mg (収率 13 ^得た。 得られた化合物 7は、 1 H-NMR よりォキシムに基づく異性体の混合物(約 5:1)で あった。
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ ( ρπι): 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.83 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.4, 10.4Hz), 5.60 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.29 (1H, m), 4.91 (2H, s), 3.91 (1H, d, 15.8Hz), 3.80 (1H, d, 15.8Hz), 3.71 ― 3.90 (4H, m), 3.52 ― 3.59 (4H, m), 3.34 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.8, 3.5, 3.5Hz), 1.60 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
実施例 8
化合物 8
実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 (K) 200 mg (0.456 mmol) 、 EDCI 87 mg (0.456 mmol) 、 DMAP 56 mg (0.457 mmol) 及びグリシンメチルエス テル塩酸塩 63 mg (0.502 mmol) より、 化合物 8を 89mg (収率 38%) 得た。 得 られた化合物 8は、 1H-NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 4:1) であ つた。
FAB-MS m/z: 509 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.30 (1H, dd, 16.3, 11.9Hz), 6.87 (1H, d, 15.8Hz), 6.44 (1H, s), 6.20 (1H, dd, 10.4, 9.4Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 4.0Hz), 5.31 (1H, m), 4.85 (2H, s), 4.02 (1H, d, 2.0Hz), 3.96 (1H, d, 15.8Hz), 3.83 (1H, d, 15.8Hz), 3.73 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.44 (1H, ddd, 14.3, 3.5, 3.5Hz), 1.65 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6. Hz).
実施例 9
化合物 9 化合物 (K) 46 mg (0.150 mmol)をテトラヒドロフラン 1.5 ml に溶解し、 HOBt 23 mg (0.200 mmol) 、 DMAP 2.7 mg (0.022 匪 ol)及び EDCI 44mg (0.228 匪 ol) を加え、 室温で 16 時間攪拌した。 生じた沈殿を濾別後、 減圧下溶媒を除 去した。 残渣をテトラヒドロフラン 1.5 ml に溶解し、 トリエチルァミン 0.100 ml (0.720 mmol)及びヒドラジン水和物 0.050 ml (1.030 mmol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(クロ口ホルム/ メタノール = 24/1) で精製し、 化 合物 9を 33 mg (収率 48 ^得た。 得られた化合物 9は、 1 H- NMR よりォキシム に基づく異性体の混合物(約 3:1) であった。
FAB-MS m/z: 452 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD a 0D) <5 (ppm): 7.28 (1H, dd, 16.1, 11.3Hz), 6.83 (1H, d, 16.1Hz), 6.43 (1H, s), 6.19 (1H, dd, 11.3, 10.7Hz), 5.62 (1H, dd, 10.7, 3.7Hz), 5.30 (1H, m), 3.94 (1H, d, 16.1Hz), 3.79 (1H, d, 16.1Hz), 3.31 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.52 (3H, d,
6.5Hz).
実施例 1 0
化合物 1 0
実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 (K) 100 mg (0.228 mmol) 、 EDCI 44 mg (0.228 mmol) 及び 4—フエ二ルセミカルバジド 35 mg (0.228 龍 ol)より、 化合物 10を 35 mg (収率 27 得た。 得られた化合物 1 0は、 1 H - NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 5:1) であった。
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.23 一 7.42 (5H, m), 7.02 (1H, t,
7.4Hz) , 6.88 (1H, d, 15.8Hz), 6.45 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.62 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.31 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.97 (1H, d, 16.3Hz), 3.86 (1H, d, 16.3Hz), 3.36 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, 14.3, 3.5, 3.5Hz), 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.4Hz).
実施例 1 1〜実施例 37 以下、 実施例 1記載の (1— 2) に準じて、 化合物 (K) より、 化合物 1 1〜 化合物 38を得た。
実施例 1 1
化合物 1 1
異性体比約 10:lo FAB-MS m/z: 519 [MIH] +
主成分: - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.78 (1H, br), 7.86 (1H, br s), 7.14 (1H, dd, 15.8, 11.6Hz), 6.75 (1H, d, 15.8Hz), 6.60 (1H, s), 6.09 (1H, dd, 11.6, 10.2Hz)' 5.60 (1H, dd, 10.6, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.85 (1H, d, 13.9Hz), 4.79 (1H, d, 13.9Hz), 4.69 (1H, br), 3.98 (1H, br), 3.37 - 3.56 (4H, m), 3.16 (1H, br), 2.94 (2H, dd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.6Hz), 1.95 (1H, ddd. 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.74 (2H, br), 1.53 (3H, d, 6.9Hz), 1.49 - 1.58 (2H, br), 1.20 - 1.29 (4H, br).
実施例 1 2
化合物 1 2
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 519 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC13) δ (ppm): 10.99 (1H, br), 8.00 (1H, br), 7.16 (1H, m), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.11 (1H, dd, 10.6, 10.2Hz),
5.62 (1H, br d, 9.6Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.67 (1H, d, 12.2Hz), 4.54 (2H, br), 4.00 (1H, br), 3.73 - 3.89 (2H, br), 3.17 (1H, br), 3.04 (1H, m), 2.50 - 2.65 (2H, m), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.93 (1H, ddd, 18.8, 4.6, 4.6Hz), 1.58 — 1.70 (2H, m), 1.54 (3H, d, 6.9Hz), 1.04 - 1.19 (2H, m), 0.94 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 1 3
化合物 1 3
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 521 [M+H] +
主成分: - NMR (CDC13) δ (ppm): 7.16 (1H, m), 6.70 (1H, d, 16.2Hz),
6.57 (1H, s), 6.11 (1H, dd, 10.6, 10.2Hz), 5.63 (1H, br d, 11.2Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.63 (1H, br), 3.95 (3H, br), 3.76 (1H, br), 3.19 - 3.47 (3H, m), 2.96 (1H, br), 2.33 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz), 1.20 一 1. 8 (4H, m).
実施例 14
化合物 14
異性体比約 8:1。 FAB-MS m/z: 588 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC1 3 十 CD 3 OD) 6 (ppm): 7.01 (1H, dd, 16.0, 11.0Hz), 6.62 (1H, d, 15.8Hz), 6.34 (1H, s), 6.06 (1H, dd, 11.6, 9.9Hz), 5.46 (1H, br d, 10.6Hz), 5.34 (1H, br), 4.68 (2H, s), 4.55 (1H, d, 17.8Hz), 3.96 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.82 ― 2.99 (2H, m), 2.60 (8H, br), 2.25 (1H, br d, 11.6Hz), 1.89 (2H, br), 1.70 一 1.80 (4H, br), 1.61 (4H, br), 1.44 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 1 5
化合物 1 5
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 548 [M+H] +
主成分.: 1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 7.13 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.64 (1H, d, 16.2Hz), 6.41 (1H, s), 6.06 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.57 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.37 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.33 一 4.52 (2H, m), 3.91 ― 4.01 (2H, m), 3.17 (1H, br), 2.80 ― 3.08 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.24 一 2.40 (2H, m), 1.54 - 1.84 (5H, br), 1.47 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 1 6
化合物 1 6
異性体比約 4:1。 FAB-MS m/z: 577 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC 1 3) <5 (ppm): 10.71 (1H, br), 8.83 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.66 (1H, d, 16.2Hz), 6.60 (1H, s), 6.41 (1H, t, 5.8Hz), 6.13 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.66 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.02 (1H, d, 15.2Hz), 3.25 - 3.35 (2H, m), 3.20 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz), 1.51 (2H, br), 1. 1 (14H, br), 0.83 (3H, t, 5.6Hz). 実施例 1 7
化合物 1 7
異性体比約 13:lo FAB-MS m/z: 513 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC13) δ (ppm): 10.77 (1H, br), 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 7.02 (1H, br), 6.68 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.51 (1H, t, 5.9Hz), 6.17 (1H, dd. 11.2, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.51 (1H, m), 4.73 (1H, d, 15.8Hz), 4.62 (2H, s), 4.06 (1H, d, 15.2Hz), 3.61 (2H, t, 6.3Hz), 3.45 ― 3.54 (2H, m), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.6Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.6Hz), 1.95 - 2.10 (3H, m), 1.58 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 18
化合物 1 8
異性体比約 10:1。 FAB-MS m/z: 509 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC13) δ (ppm): 10.76 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 15.5, 10.9Hz), 6.84 (1H, br), 6.69 (1H, d, 16.2Hz), 6.67 (1H, br), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.70 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.51 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.64 (2H, s), 4.10 (1H, br), 3.45 一 3.57 (6H, m), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.3Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.2, 4.3, 4.0Hz), 1.58 (3H, d, 6.6Hz), 1.14 (3H, t, 7.1Hz). 実施例 19
化合物 19
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 477 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC13) δ (ppm): 10.77 (1H, br), 7.47 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 16.1, 11.2Hz), 6.68 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.40 (1H, br), 6.16 (1H, dd, 11.6, 11.5Hz), 5.86 (1H, m), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.51 (1H, m), 5.23 (1H, dd, 17.2, 1.3Hz), 5.16 (1H, dd, 10.2, 1.3Hz), 4.71 (1H, br), 4.64 (2H, s), 3.96 — 3.98 (3H, m), 3.21 (1H, br), 2.99 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 20
化合物 2 0
異性体比約 4:1。 FAB-MS m/z: 533 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 10.75 (1H, br), 8.17 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.68 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, t, 6.1Hz), 6.16 (1H, dd. 11.2, 10.6Hz), 5.69 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.50 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.04 (1H, d, 14.2Hz), 3.09 ― 3.27 (4H, m), 2.99 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, m), 1.68 — 1.73 (6H, br), 1.56 (3H, d, 6.6Hz), 1.49 (1H, br), 1.10 - 1.24 (4H, br).
実施例 2 1
化合物 2 1
異性体比約 7:1。 FAB-MS m/z: 617 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.71 (1H, br), 7.75 (1H, br), 7.20 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.64 (1H, d, 15.8Hz), 6.54 (1H, s), 6.52 — 6.64 (3H, m), 6.11 (1H, dd, 11.5, 10.2Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.46 (1H, m), 4.69 (1H, d, 13.5Hz), 4.63 (1H, d, 16.2Hz), 4.62 (1H, br), 4.45 (1H, d, 5.9Hz), 3.99 (1H, d, 15.8Hz), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.6Hz), 1.95 (1H, ddd, 15.2, 3.9, 3.9Hz), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 22
化合物 22
異性体比約 3:lo FAB-MS m/z: 528 [M+H] +
主成分: NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.57 (1H, br s), 8.47 (1H, br d, 4.3Hz), 7.81 (1H, ddd, 8.2, 2.0, 1.7Hz), 7.36 (1H, dd, 7.9, 4.6Hz), 7.20 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.93 (1H, t, 6.3Hz), 6.65 (1H, d, 16.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.10 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.67 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.45 (1H, m), 4.48 - 4.64 (5H, m), 3.90 (1H, d, 15.2Hz), 3.15 (1H, br), 2.94 (1H, br d, 8.9Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.92 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 2 3
化合物 2 3
異性体比約 3:lo FAB-MS m/z: 544 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.70 (1H, br), 9.02 (1H, br), 7.22 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.61 - 6.65 (2H, m), 6.60 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.15 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.89 - 5.98 (2H, m), 5.68 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.47 (1H, m), 4.64 (1H, d, 15.5Hz), 4.61 (1H, br), 4.58 (1H, d, 16.2Hz), 4.06 (1H, br), 3.41 — 3.60 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.23 (1H, br), 3.00 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 16.2, 4.0, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 24
化合物 24及び化合物 2 5
化合物 24 : FAB-MS m/z: 548 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 7.61 (1H, br), 7.16 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.85 (2H, br), 6.60 (1H, d, 16.2Hz), 6.45 (1H, s), 5.79 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.57 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.43 (1H, m), 4.70 (1H, br), 4.67 (1H, d, 15.8Hz), 4.59 (1H, d, 15.8Hz). 3.95 (1H, br), 3.51 - 3.72 (2H, m), 3.15 (1H, br), 2.93 (1H, br d, 8.6Hz), 2.80 (2H, t, 5.6Hz), 2.72 (4H, br), 2.30 (1H, ddd, 14.9, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 4.0Hz), 1.52 (3H, d, 6.6Hz), 1.45 ― 1.63 (6H, br).
化合物 2 5 : FAB-MS m/z: 548 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8.58 (1H, br), 7.05 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.29 (1H, s), 5.98 (1H, d, 16.2Hz), 5.98 (1H, dd, 10.9, 9.2Hz), 5.55 (1H, br d, 10.2Hz), 5.45 (1H, m), 4.78 (1H, d, 15.8Hz), 4.68 (1H, d, 15.5Hz), 4.07 (2H, br), 3.98 (1H, br), 3.69 (1H, br), 2.84 一 3.04 (8H, m), 2.22 (1H, br d, 14.9Hz), 2.04 (1H, ddd, 14.5, 4.6, 4.3Hz), 1.54 (3H, d, 6.9Hz), 1.20 ― 1.48 (6H, br), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 2 5
化合物 26
異性体比約 3:lo FAB-MS m/z: 562 [M+H] +
主成分: NMR (CDC13) 6 (ppm): 10.92 (1H, br), 9.00 (1H, br), 7.17 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.81 (1H, d, 15.8Hz), 6.56 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.6Hz), 5.63 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.44 (1H, m), 4.64 (1H, d, 19.5Hz), 4.60 (1H, br), 4.57 (1H, d, 17.8Hz), 4.06 (1H, br), 3.40 (2H, t, 6.9Hz), 3.25 ― 3.36 (4H, m), 3.21 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.2Hz), 2.30 一 2.42 (3H, m), 2.03 (2H, t, 7.6Hz), 2.00 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.54 (3H, d,
6.6Hz).
実施例 2 6
化合物 2 7
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 505 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 10.75 (1H, br), 8.50 (1H, br), 7.23 (1H, dd, 16.0, 11.4Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.32 (1H, d,
7.6Hz), 6.14 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.68 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.49 (1H, m), 4.67 (1H, d, 15.8Hz), 4.58 (2H, s), 4.26 (1H, m), 3.99 (1H, d, 15.8Hz), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.89 — 2.04 (3H, m), 1.58 — 1.66 (4H, m), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.38 — 1.43 (2H, m).
実施例 27
化合物 2 8
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 513 [M+H] +
主成分: 1 H-醒 R (CDC 13) (5 (ppm): 10.76 (1H, br), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.25 一 7.37 (3H, m), 7.07 一 7.16 (2H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.21 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.74 (1H, dd, 10.2, 3.6Hz), 5.52 (1H, m), 4.80 (1H, br), 4.73 (2H, s), 4.12 (1H, br), 3.23 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.3, 3.3, 2.6Hz), 2.36 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4. OHz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 28
化合物 2 9
異性体比約 4:1。 FAB-MS m/z: 555 [M+H] +
主成分: NMR (CDCl 3) (5 (ppm): 8.00 (1H, br s), 7.43 (2H, d, 8.6Hz), 7.19 (2H, d, 8.3Hz), 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.59 (1H, s), 6.19 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.73 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.49 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.72 (1H, br), 4.09 (1H, br), 3.22 (1H, br), 2.82 一 3.01 (2H, m), 2.35 (1H, dd, 15.2, 3.3, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4. OHz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.22 (6H, d, 6.9Hz).
実施例 2 9
化合物 30
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 543 [M+H] +
主成分: - NMR (CDCl 3) δ (ppm) : 7.97 (1H, d, 9.2Hz), 7.38 - 7.44 (2H, m), 7.26 (1H, dd, 15.8, 11.5Hz), 6.81 - 6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.56 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.6, 10.2Hz), 5.69 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.47 (1H, m), 4.73 (1H, d, 16.5Hz), 4.67 (1H, d, 14.9Hz), 4.64 (1H, br), 4.04 (1H, d, 14.5Hz), 3.75 (3H, s), 3.20 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 9.9, 3.6, 2.3Hz), 2.33 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.94 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4. OHz), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 30
化合物 3 1
異性体比約 3:1。 FAB-MS mム: 584 [M+H] +
主成分: NMR (CDCl 3) δ (ppm): 7.98 (1H, br s), 7.32 (2H, d, 8.9Hz), 7.29 (1H, m), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.64 (2H, d, 8.9Hz), 6.58 (1H, s), 6.18 (1H, dd, 11.9, 9.9Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3. OHz), 5.48 (1H, m), 4.72 (1H, d, 16.8Hz), 4.71 (2H, s), 4.04 (1H, d, 15.8Hz), 3.31 (4H, q, 7.1Hz), 3.21 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.34 (1H, ddd,
15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 15.2, 4.0, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.12 (6H, t, 7.1Hz).
実施例 3 1
化合物 32
異性体比約 3:lo FAB-MS m : 514 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8.56 (1H, br d, 7.9Hz), 8.46 (1H, m), 8.30 - 8.34 (2H, m), 7.31 一 7.42 (2H, m), 6.76 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.48 (1H, m), 4.80 (1H, br), 4.77 (1H, d, 16.5Hz), 4.70 (1H, d, 16.5Hz), 4.03 (1H, d,
16.5Hz), 3.20 (1H, br), 2.95 (1H, m), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.3Hz),
I.97 (1H, ddd, 15.2, 4.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 32
化合物 3 3
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 480 [M+H] +
主成分: -MR (CDC 1 3) (5 (ppm): 10.77 (1H, br s), 7.24 (1H, dd, 16.2,
II.2Hz), 7.00 (1H, br s), 6.67 (1H, d, 16.5Hz), 6.64 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.53 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.62 (2H, s), 4.08 (1H, br), 3.22 (1H, br), 2.99 (1H, br d, 8.3Hz), 2.63 (6H, s), 2.36 (1H, ddd, 14.8, 3.6, 3.6Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.5, 8.6, 4.1Hz), 1.57 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 33
化合物 34
異性体比約 3:lo FAB-MS m/z: 496 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC 1 3) δ (ppm) : 10.70 (1H, br), 7.72 (1H, br), 7.24 (1H, dd, 15.2, 11.5Hz), 6.66 (1H, d, 16.2Hz), 6.60 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 11.9, 10.2Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.51 (1H, m), 4.70 (1H, br), 4.70 (2H, s), 4.10 (1H, br), 3.62 (2H, t, 4.6Hz), 2.96 ― 2.98 (3H, m), 2.36 (1H, ddd, 15.5, 3.8, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.5, 8.6, 4.0Hz), 1.58 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 34
化合物 3 5
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 528 [M+H] +
主成分: !H- NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.75 (1H, br), 8.01 (1H, br s), 7.19 ― 7.25 (2H, m), 7.00 (1H, dd, 15.2, 10.9Hz), 6.86 一 6.93 (4H, m), 6.71 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.18 (1H, dd, 10.6, 9.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.1Hz), 5.50 (1H, m), 4.82 (1H, br), 4.76 (2H, s), 4.12 (1H, d, 14.2Hz), 3.22 (1H, br), 2.97 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 8.6, 4.3Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 3 5
化合物 36
異性体比約 4:1。 FAB-MS m/z: 529 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.30 (1H, br), 8.10 (1H, br d, 4.6Hz), 8.07 (1H, br), 7.52 (1H, dd, 7.6, 6.6Hz), 7.22 (1H, m), 6.67 - 6.87 (3H, m), 6.54 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.48 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.67 (1H, d, 15.5Hz), 4.08 (1H, br),
3.23 (1H, br), 2.98 (1H, br d, 8.3Hz), 2.35 (1H, br d, 15.5Hz), 1.98 (1H, m), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 36
化合物 3 7
異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 520 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.80 (1H, br), 8.50 (1H, br), 7.25 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 7.06 (1H, s), 6.67 (1H, d, 13.5Hz), 6.64 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.2, 10.9Hz), 5.70 (1H, dd, 10.2, 3. OHz), 5.50 (1H, m),
4.69 (1H, d, 15.8Hz), 4.62 (2H, s), 4.01 (1H, d, 14.9Hz), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, m), 2.73 (4H, br), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3. OHz), 1.96 (1H, ddd, 15.2, 8.4, 4.1Hz), 1.66 (6H, br), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 37
化合物 38
異性体比約 2:lo FAB-MS m/z: 535 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, s), 6.68 (1H, 16.2Hz), 6.44 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11. , 10.9Hz), 5.72 (1H, dd, 10.1, 2.8Hz), 5.49 (1H, m), 4.74 (1H, br), 4.64 (1H, 16.5Hz), 4.57 (1H,
16.5Hz), 4.01 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.93 ― 2.99 (5H, br), 2.76 (4H, br), 2.45 (1H, m), 2.37 (6H, s), 1.97 (1H, m), 1.56 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 38
化合物 39
実施例 1記載の ( 1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 aのトリフル ォロ酢酸塩より、 ォキシム体を得、 次いで実施例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 化合物 39を得た。
異性体比約 5:1。 FAB-MS m/z: 589 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC1 3+CD 3 OD) δ (ppm): 10.85 (1H, br), 7.90 (1H, br), 7.16 (1H, m), 6.67 (1H, d, 15.8Hz), 6.58 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.64 (1H, br d, 9.9Hz), 5.50 (1H, m), 4.75 (1H, br), 4.19 (2H, m), 4.02 (1H, br), 3.55 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.19 (1H, br), 2.97 (1H, ddd, 7.9, 2.4, 2.4Hz), 2.29 - 2.36 (3H, m), 1.99 (1H, ddd, 15.2, 8.9, 4.0Hz), 1.59 - 1.64 (10H, br), 1.56 (3H, d, 6.6Hz), 1.37 (6H, br).
実施例 3 9
化合物 40
実施例 38に準じて、 化合物 bのトリフルォロ酢酸塩より、 化合物 40を得た £ 異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 631 [M+H] +
主成分: -NMR (CDC1 3) δ (ppm): 11.03 (1H, br), 8.72 (1H, br), 7.16 (1H, dd, 15.8, 12.9Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 11.2, 9.9Hz), 5.62 (1H, br d, 9.6Hz), 5.49 (1H, m), 4.72 (1H, br), 4.05 — 4.21 (3H, m), 3.56 (2H, br), 3.40 (2H, br), 3.21 (1H, br), 2.97 (1H, ddd, 8.3, 2.3, 2.3Hz), 2.29 — 2.37 (3H, m), 2.01 (1H, ddd, 15.2, 8.6, 4.3Hz), 1.60 - 1.76 (10H, br), 1.55 (3H, d, 6.6Hz), 1.28 (12H, br).
実施例 40
化合物 4 1
実施例 1記載の ( 1— 2 ) に準じて、 化合物 (K) 100 mg (0.228 mmol), HOBt 52 mg (0.342 mmol) , EDCI 65 mg (0.342 mmol) 及びペン夕エチレングリ コ一ルモノメチルエーテル 69 mg (0.274 mmol)より、 化合物 4 1を 14 mg (収 率 10 ¾) 得た。 得られた化合物 4 1は、 1H-NMRよりォキシムに基づく異性体の 混合物(約 3:1) であった。
FAB-MS m/z: 672 [M+H] +
主成分: - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.66 (1H, br d, 9.6Hz), 5.53 (1H, m), 4.77 (1H, br), 4.76 (1H, d, 16.5Hz), 4.69 (1H, 16.2Hz), 4.33 (2H, m), 4.00 (1H, br), 3.72 (2H, m), 3.64 一 3.65 (14H, m), 3.53 ― 3.56 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.20 (1H, br), 2.98 (1H, br d, 8.6Hz), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.00 (1H, ddd, 15.5, 4.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 4 1
化合物 42
実施例 40に準じて、 化合物 (K) より、 化合物 42を得た。
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 584 [M+H] +
主成分: ιΗ - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 10.80 (1H, br), 7.20 (1H, m), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.58 (1H, br), 6.58 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.9Hz), 5.67 (1H, br d, 9.9Hz), 5.51 (1H, tn), 4.78 (1H, br), 4.76 (1H, d, 16.5Hz), 4.69 (1H, d, 16.5Hz), 4.31 一 4.35 (2H, m), 4.02 (1H, br), 3.73 (2H, t, 4.8Hz), 3.63 一 3.67 (6H, m), 3.54 一 3.57 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.19 (1H, br), 2.98 (1H, ddd, 9.2, 3.3, 3.3Hz), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.98 (1H, ddd, 18.8, 4.0, 4.0Hz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 42
化合物 43
実施例 1記載の (1— 1) に準じて、 ラデイシコール 500 mg (1.37 mmol) 及 び 0-ベンジルヒドロキシルァミン '塩酸塩 438 mg (2.74 mmol) より、 化合物 43を 338 mg (収率 53 %) 得た。 得られた化合物 43は、 1 H-NMR よりォキシ ムに基づく異性体の混合物(約 2:1) であった。
FAB-MS m/z: 470 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (訓): 7.10 一 7.50 (6Η, m) , 6.78 (1H, d, 15.8Hz), 6.42 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.59 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 5.16 (2H, s), 3.91 (1H, d, 16.3Hz), 3.81 (1H, d, 16.3Hz), 3.32 (1H, m), 3.01 (1H, dt, 7.9, 3.3Hz), 2.41 (1H, dd, 14.3, 3.5Hz), 1.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
実施例 43
化合物 44
化合物 c 205 mg (1.12 mmol)をメタノール 3 ml に溶解し、 12 規定塩酸 0.467 ml を加え、 室温で 2.5 時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 残渣をピリ ジン 2 ml に溶解し、 ピリジン 2 ml に溶解したラデイシコール 136 mg (0.37 mmol) を加え、 室温で 138 時間攪拌した。 反応液に 0.5 規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム /メタノール = 5/1、 次いでクロ口ホルム/アセトン = 4/1) で精製し、 化合物 44 を 119 mg (収率 65 %) 得た。 得られた化合物 44は、 1 H- NMR よりォキシムに 基づく異性体の混合物 (約 2.5:1) であった。
FAB-MS m/z: 486 [M+H] +
主成分: NMR (CDC13) δ ( pm): 11.00 (1H, br), 9.09 (1H, br), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.00 (1H, d, 8.2Hz), 6.91 (1H, ddd, 7.6, 7.3, 1.1Hz), 6.64 (1H, d, 15.8Hz), 6.57 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 9.9, 9.6Hz), 5.69 (1H, br d, 10.2Hz), 5.47 (1H, m), 5.15 (1H, d, 13.5Hz), 5.08 (1H, d, 12.9Hz), 4.80 (1H, br), 3.99 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.5Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.97 (1H, ddd, 14.9, 8.6, 4.0Hz), 1.55 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 44〜実施例 49
以下、 実施例 43に準じて、 ラデイシコール及び化合物 d〜化合物 iより、 そ れぞれ化合物 45〜化合物 50を得た。
実施例 44
化合物 45
異性体比約 1.7:1。 FAB-MS m/z: 502 [M+H] +
主成分: 1 H -圈 R (CDC1 3+CD 30D) <5 (ppm): 7.11 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.67 (1H, d, 16.2Hz), 6.37 (1H, s), 6.35 (1H, d, 2.0Hz), 6.32 (1H, d, 2.0Hz), 6.18 (1H, d, 2.0Hz), 6.05 (1H, t, 10.6Hz), 5.54 (1H, dd, 10.1, 2.8Hz), 5.36 (1H, m), 4.97 (2H, s), 4.36 (1H, d, 16.2Hz), 3.86 (1H, d, 18.1Hz), 3.16 (1H, br), 2.91 (1H, br d, 8.9Hz), 2.26 (1H, ddd, 14.9, 3.3, 3.0Hz), 1.77 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 4.0Hz), 1.47 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 45
化合物 46
異性体比約 1.8:1。 FAB-MS m/z: 560 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CDC13) δ (ppm): 7.17 (1H, dd, 15.8, 11.5Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.63 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.13 (1H, dd, 12.5, 10.6Hz), 5.60 (1H, br d, 11.2Hz), 5.49 (1H, m), 5.11 (2H, s), 4.69 (1H, br), 4.04 (1H, br), 3.85 (3H, s), 3.84 (6H, s), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.9Hz), 2.32 (1H, ddd, 14.9, 3.6, 3.3Hz), 1.95 (1H, ddd, 14.5, 9.4, 4.1Hz), 1.54 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 46
化合物 47
異性体比約 1.8:1。 FAB-MS m/z: 500 [M+H] + 主成分: 1 H - NMR (CDC13) (5 ( pm): 7.16 (1H, dd, 16.5, 11. Hz), 6.74 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.21 (1H, d, 2.0Hz), 6.18 (1H, d, 2.0Hz), 6.14 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.98 (1H, dd, 3.6, 2.0Hz), 5.65 (1H, br d, 10.2Hz), 5.49 (1H, m), 5.02 (1H, s), 4.70 (1H, br), 3.99 (1H, br), 3.18 (1H, br), 2.96 (1H, ddd, 8.9, 3.3, 2.6Hz), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.96 (1H, ddd, 15.0, 9.4, 4.5Hz), 1.55 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 47
化合物 48
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 527 [M+H] +
主成分: - NMR (CDC13) δ (ppm): 7.15 (1H, m), 7.14 (2H, d, 8.6Hz), 6.72 (2H, d, 8.6Hz), 6.69 (1H, d, 15.8Hz), 6.56 (1H, s), 6.14 (1H, dd, 11.2, 10.6Hz), 5.64 (1H, dd, 10.2, 3.3Hz), 5.50 (1H, m), 4.73 (1H, br), 4.25 ― 4.38 (2H, m), 4.06 (1H, br), 3.21 (1H, br), 2.95 一 3.00 (3H, m),
2.92 (6H, s), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.5, 3.3Hz), 1.99 (1H, ddd, 14.8, 8.9, 4. OHz), 1.57 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 48
化合物 49
異性体比約 2.4:lo FAB-MS m/z: 582 [M+H] +
主成分: ifl- NMR (CDC13) δ (ppm): 7.38 (2H, d, 7.9Hz), 7.14 - 7.32 (1H, m), 7.23 (2H, d, 7.6Hz), 6.71 (1H, d, 15.8Hz), 6.38 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.64 (1H, dd, 10.2, 2. OHz), 5.47 (1H, m), 5.17 (2H, s), 4.70 (1H, br), 3.68 OH, br), 3.66 (2H, s), 3.21 (1H, br), 2.97 (1H, br d, 8.3Hz), 2.61 (8H, br), 2.37 (3H, s), 2.33 (1H, ddd, 14.2, 3.6,
3.3Hz), 1.99 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 49
化合物 5 0
異性体比約 1.4:1。 FAB-MS m/z: 577 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC13) δ (ppm): 7.88 (1H, d, 7.9Hz), 7.71 (1H, m), 7.57 (1H, dd, 7.9, 7.3Hz), 7.42 (1H, d, 8.3, 7.3Hz), 7.19 (1H, m), 6.79 (1H, d, 16.2Hz), 6.56 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.59 — 5.72 (3H, m), 5.51 (1H, m), 4.66 (1H, br), 3.96 (1H, br), 3.20 (1H, br), 2.99 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.6Hz), 2.80 (6H, s), 2.34 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 1.97 (1H, m), 1, 56 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 5 0
化合物 5 1
化合物 j 565 mg (4.55 mmol) をピリジン 10 ml に溶解し、 濃塩酸 0.4 ml 及びラデシイコール 664 mg (1.82 mmol) を加え、 室温で 21 時間攪拌した。 反 応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一(クロロホルム/メタノール =40/1) で精製し、 化合物 5 1を 694 mg (収率 81 %) 得た。
異性体比約 2: lo FAB-MS m/z: 471 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) 6 (ppm): 8.48 (1H, d, 4.0Hz), 7.84 (1H, dt, 7.6, 1.8Hz), 7.53 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.26 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.87 (1H, d, 15.8Hz), 6.40 (1H, s), 6.17 (1H, t, 10.9Hz), 5.60 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.28 (1H, m), 5.23 (2H, s), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.77 (1H, d, 16.2Hz), 3.33 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.40 (1H, ddd, 14.2, 3.6, 3.3Hz), 1.58 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.51 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 5 1
化合物 5 2及び化合物 5 3
実施例 5 0に準じて、 ラデイシコール及び化合物 kより、 化合物 5 2及び化合 物 5 3の混合物(約 4:1) を得、 次いで化合物 5 2及び化合物 5 3の混合物(約 4:1) 380 mg を高速液体クロマトグラフィー (カラム : YMC- Pack ODS AM, SH- 365-10AM, 500 x 30 mini. D.、 溶出液: 50 mM リン酸緩衝液 (pH 7.3) メタノ一 ル =47/53、 流速: 40 ml/min, 検出: UV 276 nm) で分離後、 溶出液を酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を除 去した。 残渣をエタノール及び水の混合溶媒より粉末化し、 化合物 5 2を 219 mg 及び化合物 5 3を 133 mg 得た。
化合物 52 : FAB-MS m/z: 471 [M+H] +
1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 8.58 (1H, d, 2.0Hz), 8.47 (1H, dd, 5.0, 2.0Hz), 7.89 (1H, dd, 7, 9, 2.0Hz), 7.43 (1H, ddd, 7.9, 5.0, 2.0Hz), 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.76 (1H, d, 15.8Hz), 6.41 (1H, s), 6.16 (1H, t, 10.9Hz), 5.61 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.91 (1H, d, 15.8Hz), 3.81 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.42 (1H, dt, 15.3, 4.0Hz), 1.58 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.52 (3H, d, 6.4Hz).
化合物 5 3 : FAB-MS m/z: 471 [M+H] +
1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 8.61 (1H, d, 2.0Hz), 8.49 (1H, dd, 5.0, 2.0Hz), 7.93 (1H, dd, 7.9, 2.0Hz), 7.45 (1H, ddd, 7.9, 5.0, 2.0Hz), 7.15 (1H, dd, 16.2, 10.9Hz), 6.41 (1H, s), 6.12 (1H, d, 15.8Hz), 6.09 (1H, t, 10.9Hz), 5.48 (1H, dd, 10.9, 3.0Hz), 5.31 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.64 (1H, d, 16.4Hz), 3.40 (1H, d, 16.2Hz), 3.35 (1H, m), 2.96 (1H, dt, 8.9, 2.6Hz), 2.42 (1H, dt, 14.5, 3.0Hz), 1.60 (1H, m), 1.50 (3H, d, 6.4Hz). 実施例 5 2
化合物 54
実施例 5 0に準じて、 ラデイシコール及び化合物 mより、 化合物 54を得た。 異性体比約 2: lo FAB-MS m/z: 471 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 8.60 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.29 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.85 (l.H, d, 11. Hz), 6.43 (1H, s), 6.18 (1H, t, 10.9Hz), 5.62 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 5.23 (2H, s), 3.91 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, dt, 7.9, 3.3Hz), 2.42 (1H, dd, 14.5, 4.0Hz), 1.59 (1H, ddd, 13.8, 8.9, 4.4Hz), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 53 実施例 43に準じて、 ラデイシコール及び化合物 nより、 化合物 55を得た。 異性体比約 1.5:1。 FAB-MS m/z: 499 [M+H] +
主成分: -NMR (CDC13) δ (ppm): 8.47 (1H, s), 8.42 (1H, d, 5.0Hz), 7.62 (1H, d, 7.9Hz), 7.28 (1H, dd, 7.6, 4.9Hz), 7.17 (1H, dd, 15.5, 11.5Hz), 6.63 (1H, d, 16.2Hz), 6.52 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 11.2Hz),
5.65 (1H, br d, 9.9Hz), 5.50 (1H, m), 4.71 (1H, d, 15.5Hz), 4.20 (2H, t, 6.8Hz), 4.01 (1H, br), 3.19 (1H, br), 2.97 (1H, br d, 8.6Hz), 2.77 (2H, t, 7.3Hz), 2.33 (2H, ddd, 15.2, 3.3, 3.0Hz), 2.07 (2H, m), 1.94 (1H, ddd, 16.8, 8.3, 4.0Hz), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 54
化合物 56
実施例 43に準じて、 ラデイシコール及び化合物 oより、 化合物 56を得た。 異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 487 [M+H] +
主成分: -NMR (CDC13) δ (ppm): 10.95 (1H, br), 9.36 (1H, br), 8.15 (1H, d, 4.3Hz), 7.34 (1H, d, 8.3Hz), 7.20 一 7.30 (2H, m), 6.69 (1H, d, 16.2Hz), 6.57 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 10.6Hz), 5.70 (1H, br d, 11.2Hz), 5.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, 12.5Hz), 5.24 (1H, d, 12.5Hz), 4.77 (1H, br), 4.03 (1H, br), 3.19 (1H, br), 2.96 (1H, br d, 8.2Hz), 2.32 (1H, ddd, 15.2, 3.3, 3.0Hz), 1.97 (1H, ddd, 14.7, 8.7, 4.3Hz), 1.55 (3H, d,
6.6Hz).
実施例 55
化合物 57
(55— 1)
ラデイシコール 5.00 g (13.7 mmol) を DMF 10 ml に溶解し、 氷冷下、 イミ ダゾール 2.80 g (41.1 mmol) 及び tert-ブチル (クロ口) ジメチルシラン 4.54 g (30.1 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、
55 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(クロ口ホルム/メタノール =100/1) で精製し、 ラディシコ一 ルのジ ter卜ブチルジメチルシリル体を 6.96 g (収率 86 %) 得た。
FAB-MS m/z: 593 [M+H] +
( 5 5 - 2)
実施例 1記載の ( 1— 1) に準じて、 ラデイシコールのジ tert-ブチルジメチ ルシリル体 319 mg (0.54 mmol) 及びヒドロキシルァミン'塩酸塩 240 mg (3.45 匪 ol) より、 化合物 (L) を 18 mg (収率 5.5 %) 得た。 得られた化合物 (L) は、 -NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物(約 1:1) であった。
FAB-MS m/z: 608 [M+H] +
Figure imgf000058_0001
(5 5 - 3)
化合物 (L) 120 mg (0.20 mmol)を THF 1.7 ml に溶解し、 THF 0.5 ml に溶 解した 3-ヒドロキシ -2-ピリジンカルボン酸のジメトキシメチル化、 続く水素化 リチウムアルミニウム還元によって得られる 2-ヒドロキシメチル- 3-メトキシメ トキシピリジン 167 mg (0.99 mmol) 、 トリフエニルホスフィン 103 mg (0.39 匪 ol) 及び DEAD 0.06 ml (0.39 mmol) を加え、 室温で 23 時間攪拌した。 反応 液にりん酸緩衝液(pH 7)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣を薄 層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =100/1) で精製し、 化合物 57のジ tert-ブチルジメチルシリル体を 39 mg (収率 26%) 得た。
FAB-MS m/z: 761 [M+H] +
(5 5 -4) 化合物 5 7のジ teM-ブチルジメチルシリル体 39 mg (0.05 mmol) を THF 1.8 ml に溶解し、 -10 で 1M TBAF/THF 溶液 0, 13 ml (0.13 mmol) を加え、 同温 度で 50 分間攪拌した。 反応液にりん酸緩衝液(pH 7)を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ ール =12/1) で精製し、 化合物 5 7を 26 mg (収率 95 ¾) 得た。 得られた化合 物 5 7は、 iH-NMRよりォキシムに基づく異性体の混合物 (約 1:1.7) であった。
FAB-MS m/z: 531 [M+H] +
主成分: -NMR (CDC13) δ ( pm): 11.15 (1H, br), 8.28 (1H, dd, 4.6, 1.3Hz), 7.49 (1H, d, 8.3Hz), 7.25 (1H, dd, 8.3, 5.0Hz), 7.02 (1H, dd, 16.2, 10.9Hz), 6.72 (1H, s), 6.13 (1H, d, 15.8Hz), 6.09 (1H, dd, 10.2, 9.6Hz), 5.55 (1H, dd, 10.6, 2.3Hz), 5.49 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.23 (2H, s), 4.58 (1H, d, 16.5Hz), 4.21 (1H, d, 16.5Hz), 3.45 (3H, s), 3.08 (1H, br), 2.90 (1H, br d, 9.9Hz), 2.31 (1H, ddd, 15.2, 3.0, 2.6Hz), 1.90 (1H, ddd, 15.2, 10.2, 4.3Hz), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 56
化合物 58
実施例 43に準じて、 ラデイシコール及び化合物 p より、 化合物 58を得た。 異性体比約 1.4:1。 FAB-MS m/z: 487 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CDC1 3+CD 30D) δ (ppm): 8.15 (0.25H, dd, 5.9, 3.3Hz), 7.76 (0.25H, dd, 5.9, 3.3Hz), 7.64 (1H, m), 7.33 (1H, dd, 3.3, 2.6Hz), 7.11 (1H, dd, 16.0, 11. Hz), 6.56 (1H, d, 16.2Hz), 6.50 (0.5H, d, 1.7Hz), 6.38 (1H, s), 6.05 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.56 (1H, dd, 10.2, 3.0Hz), 5.37 (1H, in), 4.86 (2H, s), 4.46 (1H, d, 16.5Hz), 3.88 (1H, d, 16.5Hz), 3.18 (1H, br), 2.90 (1H, ddd, 8.6, 2.6, 2.3Hz), 2.27 (1H, ddd, 14.9, 4.3, 3.6Hz), 1.79 (1H, ddd, 14.5, 8.9, 4.0Hz), 1.47 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 5 7
化合物 59 実施例 1記載の (1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 Qのトリフル ォロ酢酸塩より、 化合物 59を得た。
異性体比約 2:lo FAB-MS m/z: 504 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7.29 (1H, dd, 15.8, 11.2Hz), 6.82 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.18 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 5.67 (1H, s), 5.66 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.31 (1H, m), 4.87 (2H, s), 3.95 (1H, d, 16.2Hz), 3.84 (1H, d, 16.2Hz), 3.30 (1H, m), 3.02 (1H, dd, 5.6, 2.3Hz),
2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 58
化合物 60
実施例 43に準じて、 ラデイシコール及び化合物 rより、 化合物 60を得た。 異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 491 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8.88 (2H, br), 7.19 (1H, m), 6.66 (1H, d, 12.9Hz), 6.38 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 12.1, 9.9Hz), 5.62 (1H, br d, 10.2Hz), 5.42 (1H, m), 4.59 (1H, br), 3.86 ― 4.00 (3H, m), 3.11 ― 3.31 (3H, m), 2.95 (1H, br d, 8.3Hz), 2.53 (3H, s), 2.11 一 2.33 (3H, m), 1.95 (1H, m), 1.78 (4H, br), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 5 9
化合物 6 1
実施例 1記載の ( 1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 sの塩酸塩よ り、 化合物 6 1を得た。
異性体比約 1.8:1。 FAB-MS m/z: 477 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7.27 (1H, dd, 16.5, 11.6Hz), 6.75 (1H, d, 16.5Hz), 6.39 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.6, 10.6Hz), 5.61 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.32 (1H, m), 4.38 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.28 (1H, m),
3.20 (2H, m), 3.03 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.41 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.66 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 60 化合物 62
実施例 1記載の (1— 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 tの塩酸塩よ り、 化合物 62を得た。
異性体比約 5:1。 FAB-MS m/z: 505 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.26 (1H, dd, 15.8, 10.9Hz), 6.72 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.9, 10,6Hz), 5.62 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.30 (1H, m), 4.23 (2H, dd, 12.5, 6.3Hz), 3.96 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz), 3.35 (1H, m), 3.15 (6H, m), 3.03 (1H, m), 2.44 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz), 2.15 (2H, m), 1.80 — 1.86 (4H, m), 1.66 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 6 1
化合物 63
実施例 1記載の (1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 uの塩酸塩よ り、 化合物 63を得た。
異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 521 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.9Hz), 6.72 (1H, d, 16.2Hz), 6.44 (1H, s), 6.16 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.61 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.31 (1H, in), 4.24 (2H, m), 3.96 (1H, d, 16.2Hz), 3.89 (1H, m), 3.83 (1H, d, 16.2Hz), 3.43 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.96 一 3.10 (5H, m), 2.43 (1H, dt, 10.9, 3.6Hz), 1.95 一 2.20 (4H, m), 1.75 一 1.80 (4H, m), 1.62 (1H, m), 1.52 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 62
化合物 64
実施例 1記載の (1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 Vの塩酸塩よ り、 化合物 64を得た。
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 521 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.9Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, m), 5.60 (1H, dd, 10.8, 4.0Hz), 5.30 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.80 (1H, d, 16.2Hz), 3.70 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.27 (4H, m), 3.02 (1H, ddd, 8.9, 3.3, 2.0Hz),
2.41 一 2.56 (7H, m), 1.70 (5H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 6 3
化合物 6 5
実施例 1記載の ( 1— 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 wの塩酸塩よ り、 化合物 6 5を得た。
異性体比約 4:1。 FAB-MS m/z: 520 [M+H] +
主成分: 1 H - NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.71 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.60 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.31 (1H, m), 4.18 (2H, dt, 4.3, 2.0Hz), 3.93 (1H, d, 15.8Hz),
3.83 (1H, d, 15.8Hz), 3.35 (1H, m), 3.02 (1H, dd, 8.9, 2.3Hz), 2.45 - 2.60 (10H, m), 2.45 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz), 2.36 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 64
化合物 66
実施例 1記載の ( 1一 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 Xの塩酸塩よ り、 化合物 66を得た。
異性体比約 1, 5:1。 FAB-MS m/z: 596 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.20 ― 7.30 (3H, m), 6.95 (2H, d, 7.9Hz), 6.84 (1H, t, 7.4Hz), 6.74 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.11 (1H, m), 5.59 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 4.20 (2H, m), 3.95 (1H, d, 15.8Hz), 3.84 (1H, d, 15.8Hz), 3.34 (1H, m), 3.19 (4H, m), 3.01 (1H, dd, 5.6, 3.3Hz), 2.71 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.40 (1H, dd, 14.5, 3.6Hz), 1.74 (4H, m), 1.61 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 6 5
化合物 6 7
実施例 1記載の (1 _ 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 yの塩酸塩よ り、 化合物 67を得た。
異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 537 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ ( pm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.73 (1H, d, 16.2Hz), 6.42 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.59 (1H, dd, 10.9, 3.3Hz), 5.30 (1H, m), 4.11 — 4.19 (2H, m), 3.94 (1H, d, 16.2Hz), 3.84 (1H, d, 16.2Hz), 3.34 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.67 (4H, m), 2.47 (3H, m), 1.67 (5H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 66
化合物 6 8及び化合物 69
実施例 1記載の ( 1— 1) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 zの塩酸塩よ り、 化合物 68及び化合物 6 9の混合物を得、 次いで実施例 5 1に準じて、 高速 液体クロマトグラフィー (溶出液: 50 mM リン酸緩衝液 (pH 5.9)Zァセトニト リル =68/32) で精製し、 化合物 68及び化合物 6 9を得た。
化合物 68 : FAB-MS m/z: 491 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 10.08 (1H, br s), 7.18 (1H, dd, 15.5, 11.5Hz), 6.85 (1H, br s), 6.63 (1H, d, 15.5Hz), 6.60 (1H, s), 6.15 (1H, t,
11.5Hz), 5.67 (1H, d, 11.5Hz), 5.51 (1H, m), 4.73 (1H, br), 4.29 (2H, t,
5.3Hz), 4.03 (1H, br), 3.64 (2H, m), 3.51 (3H, m), 3.20 (1H, s), 2.98 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.57 (3H, d, 6.9Hz). 化合物 6 9 : FAB-MS m/z: 491 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 11.25 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, 16.0, 11.2Hz),
6.58 (1H, br s), 6.11 (1H, d, 16.0Hz), 6.09 (1H, m), 5.57 (1H, d, 10.9Hz), 5.51 (1H, m), 4.45 (1H, d, 16.5Hz), 4.34 (2H, d, 5.2Hz), 4.25 (1H, d, 16.5Hz), 3.80 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.08 (1H, s), 2.91 (1H, d, 9.9Hz), 2.45 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.06 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.56 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 6 7
化合物 70 実施例 50に準じて、 ラデイシコール及び化合物 a aより、 化合物 70を得た。 異性体比約 2:1。 FAB-MS m/z: 505 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.25 (1H, dd, 16.2, 11.8Hz), 6.75 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s), 6.17 (1H, t, 11.2Hz), 5.60 (1H, dd, 10.6, 3.6Hz), 5.30 (1H, m), 4.18 (2H, m), 3.92 (1H, d, 16.2Hz), 3.79 (1H, d, 16.2Hz). 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, q, 6.9Hz), 3.34 (1H, m), 3.02 (1H, m),
2.43 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.04 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 6 8
化合物 7 1
実施例 1記載の ( 1— 1 ) に準じて、 ラデイシコール及び化合物 b bのトリフ ルォロ酢酸塩より、 化合物 7 1を得た。
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 507 [M+H] +
主成分: 1 H- NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.5, 11.2Hz), 6.77 (1H, d, 16.2Hz), 6.45 (1H, s), 6.17 (1H, dd, 10.9, 9.6Hz), 5.61 (1H, m), 5.29 (1H, m), 4.11 - 4.90 (3H, m), 3.99 (1H, d, 16.2Hz), 3.81 (1H, d, 16.2Hz),
3.39 (4H, m), 3.31 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.43 (1H, dt, 14.5, 3.6Hz),
2.07 (4H, m), 1.60 (1H, m), 1.51 (3H, d, 6.6Hz).
実施例 69
化合物 7 2
実施例 50に準じて、 ラデイシコール及び化合物 c cより、 化合物 72を得た < 異性体比約 2:lo FAB-MS m/z: 580 [M+H] +
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.24 (1H, dd, 16.2, 11.2Hz), 6.72 (1H, d, 16.2Hz), 6.43 (1H, s). 6.11 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.59 (1H, dd, 10.6, 3.3Hz), 5.31 (1H, m), 4.99 (1H, t, 5.0Hz), 3.81 ― 3.99 (6H, m),
3.35 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.42 (1H, dt, 14.5, 3.5Hz), 2.03 (2H, m), 1.61 (1H, ddd, 14.2, 4.6, 4.6Hz), 1.53 (3H, d, 6.3Hz).
実施例 7 0 化合物 7 3
(7 0 - 1 )
化合物 (L) 300 mg (0.493 mmol)をジクロロメタン 5 ml に溶解し、 - 78 で クロロギ酸ェチル 0.05 ml (0.493 mmol) 及びト リェチルァミン 0.07 ml (0.493 mmol) を加え、 (TCで 1 時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー(n-へキサン/酢酸ェチル =6/1) で精製し、 化合物 7 3のジ tert-ブチルジメチルシリル体を 188 mg (収率 56 %) 得た。
(7 0 - 2)
実施例 5 5記載の (5 5— 4) に準じて、 化合物 7 3のジ tert-ブチルジメチ ルシリル体より、 化合物 7 3を得た。
異性体比約 1.3:1。
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.45 (1H, dd, 16.3, 11.4Hz), 6.71 (1H, d, 15.8Hz), 6.46 (1H, s), 6.22 (1H, m), 5.73 (1H, dd, 10.4, 3.0Hz), 5.33 (1H, m), 4.34 (1H, d, 6.9Hz), 4. 11 (1H, d, 16.3Hz), 4.00 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.61 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.4Hz), 1.35 (3H, t, 6.9Hz).
実施例 7 1
化合物 7 4
実施例 7 0記載の (7 0— 1 ) 〜 (7 0— 2) に準じて、 化合物 (L) 、 トリ エヂルァミン及びイソシアン酸メチルより、 化合物 7 4を得た。
異性体比約 1.2:1。
主成分: 1 H- NMR (CD 30D) <5 (ppm): 7.42 (1H, dd, 16.3, 11.9Hz), 6.76 (1H, d, 16.3Hz), 6.46 (1H, s), 6.26 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.71 (1H, dd, 10.9, 3.5Hz), 5.34 (1H, m), 4. 10 (1H, d, 16.3Hz), 3.85 (1H, d, 16.3Hz), 3.36 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.43 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 1.65 (1H, Hi), 1.53 (3H, d, 6.4Hz). 実施例 72
化合物 7 5
実施例 7 0記載の (70— 1) 〜 (7 0— 2) に準じて、 化合物 (L) 、 トリ ェチルァミン及び塩化ァセチルより、 化合物 7 5を得た。
異性体比約 1.2:1。
主成分: 1 H-NMR (CD 30D) δ (ppm): 7.43 (1H, dd, 15.8, 11.9Hz), 6.75 (1H, d, 15.8Hz), 6.47 (1H, s), 6.15 (1H, dd, 11.9, 10.6Hz), 5.72 (1H, dd, 10.4, 3.5Hz), 5.34 (1H, m), 4.13 (1H, d, 16.3Hz), 4.04 (1H, d, 16.3Hz), 3.35 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.40 (1H, dt, 14.3, 3.5Hz), 2.23 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.53 (3H, d, 6.9Hz).
実施例 7 3
化合物 7 6
実施例 1記載の ( 1— 1 ) に準じて、 ラデイシコール及び 0-フエニルヒドロ キシルアミン ·塩酸塩より、 化合物 7 6を得た。
異性体比約 3:1。 FAB-MS m/z: 456 [M+H] +
主成分: -NMR (CDC13) δ (ppm): 10.95 (1H, br), 7.24 一 7.38 (5H, m), 7.05 (1H, m), 6.89 (1H, d, 16.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.23 (1H, ddd, 10.2, 10.2, 1.1Hz), 5.73 (1H, br d, 10.2Hz), 5.53 (1H, m), 4.85 (1H, br), 4.21 (1H, br), 3.23 (1H, br), 3.01 (1H, ddd, 8.3, 2.6, 2.3Hz), 2.37 (1H, ddd, 15.2, 3.6, 3.3Hz), 2.01 (1H, ddd, 15.5, 9.1, 3.8Hz), 1.58 (3H, d, 6.6Hz). 参考例 1
化合物 a
( 1 - 1)
8 -ブロモオクタン酸 5.00 g (22. 誦 ol)をジクロロメタン 2 ml 及びへキサ ン 10 ml の混合溶媒に溶解し、 tert -ブチル 2, 2, 2 -トリクロロアセトイミデ一 ト 8.00 ml (44.8 mmol) 及び三フッ化ホウ素エーテル錯体 0.45 ml (3.66 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液にへキサン 10 ml 及び炭酸水素 ナトリウム 0.031 g (3.66 mmol) を加え、 生じた沈殿をろ別し、 減圧下溶媒を 除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン 酢酸ェチ ル =5/1) で精製し、 8-ブロモオクタン酸 tert-ブチルを 2.34 g (収率 38 %) 得 た。
( 1 - 2)
8-ブロモオクタン酸 tert-ブチル 2.70 g (8.29 mmol) を DMF 20 ml に溶解 し、 N-ヒドロキシフ夕ルイミ ド l, 35 g (8.28 mmol) 及び 1, 8-ジァザビシクロ [5, 4, 0]-7-ゥンデセン 1.86 ml (12.4 mmol) を加え、 室温で 20.5 時間攪拌し た。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を 0.5 規定塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン/酢酸ェチル = 5/1) で精製し、 8 -(フタルイミ ドキシ)-オクタン酸 tert-ブチルを 0.83 g (収率 28 %) 得た。
1 H-NMR (CDC1 3) <5 (ppm): 7.83 (2H, m), 7.75 (2H, in), 4.20 (2H, t, 6.8Hz), 2.21 (2H, t, 7.6Hz), 1.79 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.45 - 1. 9 (6H, m).
( 1 - 3)
8- (フタルイミドキシ)-オクタン酸 tert-ブチル 1.00 g (2.77 mmol) をクロ 口ホルム 9 ml に溶解し、 1M ヒドラジン · 1 水和物/メタノール溶液 4. 1 ml (4.16 mmol) を加え、 室温で 0.5 時間攪拌した。 生じた沈殿をろ別後、 ろ液に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をジクロロメタン 14 nil に溶解し、 トリフルォロ酢酸 6.4 ml を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 減圧下 溶媒を除去し、 化合物 aのトリフルォロ酢酸塩を得た。
参考例 2
化合物 b
参考例 1記載の ( 1 — 1 ) 〜 ( 1 一 3) に準じて、 1卜プロモウンデカン酸よ り、 化合物 bのトリフルォロ酢酸塩を得た。
参考例 3 化合物 C
(3 - 1)
参考例 1記載の (1— 2) に準じて、 サリチル酸メチル 1.00 g (6.57 讓 ol) 、 クロロメチルメチルエーテル 0.75 ml (9.86 mmol)及びジイソプロピルェチルァ ミン 1.72 ml (9.86 mmol) より、 2-メトキシメトキシ安息香酸メチルを 1.29 g (定量的) 得た。
(3 - 2)
THF 5 ml に溶解した水素化リチウムアルミニウム 337 mg (8.89 mmol) に、 THF 12 ml に溶解した 2-メトキシメトキシ安息香酸メチル 792 mg (4.04 mmol) を加え、 室温で 2.5 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を除去し、 2-メトキシメトキシベンジルアルコールを 640 mg (収率 94 %) 得 た。
(3 - 3)
実施例 5 5記載の (5 5— 3) に準じて、 2-メトキシメトキシベンジルアルコ —ル 454 mg (2.70 mmol)、 N-ヒドロキシフ夕ルイミ ド 484 mg (2.97 mmol) , トリフエニルホスフィン 744 mg (2.84 mmol) 及び DEAD 0.446 ml (2.84 mmol) より、 N- (2-メ トキシメ トキシベンジロキシ)フタルイミ ドを 486 mg (収率 57 %) 得た。
(3 -4)
参考例 1記載の ( 1— 3) に準じて、 N- (2-メトキシメトキシベンジロキシ)フ 夕ルイミ ド 427 mg (1.36 mmol) をヒ ドラジン . 1水和物 0.099 ml (2.04 mmol) 処理して得られた反応液をろ別後、 減圧下溶媒を除去し、 化合物 cを 244 mg (収率 98 %) 得た。
FAB-MS m/z: 184 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ ( pm): 7.37 (1H, dd, 7.4, 1.8Hz), 7.27 (1H, ddd, 7.4, 7.3, 1.8Hz), 7.11 (1H, dd, 7.3, 1.3Hz), 7.02 (1H, ddd, 7.6, 7.6, 1.3Hz), 5.42 (2H, br s), 5.22 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.49 (3H, s). 参考例 4
化合物 d
実施例 5 5記載の (5 5— 1) に準じて、 3, 5-ジヒドロキシ安息香酸メチルよ り、 3, 5-ジ-(tert -プチルジメチルシ口キシ)安息香酸メチルを得、 次いで参考例 3記載の (3— 2) 〜 (3— 4) に準じて、 3, 5-ジ- (tert-プチルジメチルシ口 キシ) 安息香酸メチルより、 化合物 dを得た。
FAB-MS m/z: 384 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 6.46 (2H, d, 2.3Hz), 6.28 (1H, t, 2.3Hz), 5.37 (2H, br), 4.57 (2H, s), 0.97 (18H, s), 0.19 (12H, s).
参考例 5
化合物 e
参考例 3記載の (3— 2) 〜 (3— 4) に準じて、 3, 4, 5-卜リメトキシ安息香 酸メチルより、 化合物 eを得た。
FAB-MS m/z: 214 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 6.60 (2H, s), 5.43 (2H, br), 4.64 (2H, s), 3.88 (6H, s), 3.85 (3H, s).
参考例 6
化合物 f
(6 - 1)
3, 5-ジァミノ安息香酸 2.00 g (13.1 mmol)を THF 20 ml 及び水 20 ml の混 合溶液に溶解し、 ジ -tert-プチルジ力一ポネート 6.88 g (31.5 mmol)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 7〜8 に調整後、 室温で 4 時間攪拌した。 反応液に 10 % クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノ一ル =10/1) で精製し、 3, 5-ジ-(tert -ブトキシカルボニルァミノ)安息香酸を 3.93 g (収率 85 %) 得た。
(6 - 2) 3, 5 -ジ-(ter卜ブトキシカルボニルァミノ)安息香酸 2.00 g (5.68 mmol)を THF 15 ml に溶解し、 THF 10 m に溶解したボラン · メチルスルフィ ド錯体
3.77 ml (39.7 mmol)を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 0 °Cに冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール = 20/1) で精製し、 1, 3 -ジ- ten-ブト キシカルポニルアミノ- 5-ヒドロキシメチルベンゼンを 1.08 g (収率 56 ¾) 得 た。
(6 - 3)
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 1, 3-ジ- tert-ブトキシカル ボニルァミノ- 5-ヒドロキシメチルベンゼンより、 化合物 f を得た。
FAB-MS m/z: 354 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7.41 (1H, t, 1.7Hz), 7.07 (2H, d, 1.7Hz), 6.50 (2H, br s), 5.39 (2H, br), 4.62 (2H, s), 1.50 (18H, s).
参考例 7
化合物 g
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 4- (ジメチルァミノ)フエネ チルアルコールより、 化合物 gを得た。
FAB-MS m/z: 181 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7.10 (2H, d, 8.6Hz), 6.70 (2H, d, 8.6Hz), 5.38 (2H, br s), 3.84 (2H, t, 7.1Hz), 2.91 (6H, s), 2.81 (2H, t, 7.1Hz).
参考例 8
化合物 h
参考例 6記載の (6— 2) 〜 (6— 3) に準じて、 4- (N-メチルビペラジノメ チル)安息香酸より、 化合物 hを得た。
1 H-NMR (CDC13) <5 (ppm): 7.29 (2H, m), 7.15 (2H, m), 5.20 (2H, br),
4.56 (2H, s), 3.93 (2H, s), 3.44 一 3.41 (4H, br), 2.68 ― 2.58 (4H, m), 2.55 (3H, s). 参考例 9
化合物 i
参考例 1記載の ( 1— 2) に準じて、 2- (アミノスルホニル)安息香酸メチル、 ヨウ化メチル及び炭酸力リゥムより、 2- (ジメチルアミノスルホニル)安息香酸メ チルを得、 次いで参考例 3記載の (3— 2) 〜 (3— 4) に準じて、 化合物 iを 得た。
FAB-MS m/z: 231 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3+CD 30D) δ (ppm): 7.87 (1H, d, 7.9Hz), 7.71 (1H, d,
7.6Hz), 7.62 (1H, dd, 7.9, 7.3Hz), 7.46 (1H, dd, 7.6, 7.3Hz), 5.10 (2H, s), 2.81 (6H, s).
参考例 1 0
化合物 j
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 2-ピリジルカルビノールよ り、 化合物 j を得た。
1 H-NMR (CDC1 3) <5 (ppm): 7.21 一 7.30 (5H, m), 5.40 (2H, br), 3.90 (2H, t, 6.9Hz), 2.91 (2H, t, 6.9Hz).
参考例 1 1
化合物 k
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 3-ピリジルカルビノールよ り、 化合物 kを得た。
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.63 (1H, d, 2.0Hz), 8.57 (1H, dd, 5.0, 1.5Hz), 7.73 (1H, dt, 7.9, 2.0Hz), 7.33 (1H, dd, 7.9, 4.9Hz), 4.92 (2H, br), 4.71 (2H, s).
参考例 1 2
ィ匕合物 m
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 4-ピリジルカルビノールよ り、 化合物 mを得た。
1 H-NMR (CDC13) <5 (ppm): 8.59 (2H, d, 5.9Hz), 7.26 (2H, d, 5.9Hz), 5.55 (2H, br), 4.71 (2H, s).
参考例 1 3
化合物 n
参考例 3記載の (3— 3 ) 〜 (3 — 4) に準じて、 3-ピリジンプロパノールよ り、 化合物 nを得た。
UMR (CDC1 3) <5 (ppm): 8.45 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, 4.9, 1.3Hz), 7. 50 (1H, ddd, 7.6, 1.6, 1. 3Hz), 7. 20 (1H, dd, 7.6, 4.9Hz), 5.36 (2H, br), 3.67 (2H, t, 6.3Hz), 2.67 (2H, t, 7.8Hz), 1.90 (2H, m).
参考例 1 4
化合物 o
参考例 3記載の (3— 1 ) 〜 (3 — 4 ) に準じて、 3-ヒドロキシピコリン酸よ り、 化合物 oを得た。
FAB-MS m/z: 185 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 8.27 (1H, dd, 4.6, 1.3Hz), 7.42 (1H, dd, 8.3, 1.3Hz), 7. 18 (1H, dd, 8.3, 4.6Hz), 5.75 (2H, br), 5.22 (2H, d, 0.7Hz), 4.92 (2H, s), 3.47 (3H, d, 1.0Hz).
参考例 1 5
化合物 P
参考例 3記載の (3— 1 ) 〜 (3 — 4 ) に準じて、 6-ヒドロキシニコチン酸よ り、 化合物 Pを得た。
1 H-NMR (CDC1 3+CD 30D) <5 (ppm): 7.98 (1H, d, 2.3Hz), 7.52 (1H, dd, 8.6, 2.3Hz), 6.68 (1H, d, 8.2Hz), 5.32 (2H, s), 4.46 (2H, s), 3.35 (3H, s). 参考例 1 6
化合物 Q
( 1 6 - 1 )
参考例 1記載の ( 1 — 2 ) に準じて、 N-ヒドロキシカルバミン酸 te -プチル、 水素化ナトリゥム及び 6- (クロロメチル)ゥラシルより、 N- (6-ゥラシルメトキ シ)力ルバミン酸 tert-ブチルを得た。 FAB-MS m/z: 258 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 10.34 (1H, br), 8.02 (1H, br), 5.54 (1H, s), 4.67 (2H, s), 1.48 (9H, s).
(16 - 2)
N- (6-ゥラシルメトキシ)力ルバミン酸 tert-ブチル 385 mg (1.50匪 ol) をジ クロロメタン 0.5 ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.5 ml を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 化合物 qのトリフルォロ酢酸塩を得た。 参考例 1 7
化合物 r
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 卜メチル -3-ピぺリジンメ 夕ノールより、 化合物 rを得た。
1 H-NMR (CDC13) <5 (ppm): 5.47 (2H, br), 3.55 (1H, dd, 9.9, 5.6Hz), 3.48 (1H, dd, 9.9, 7.6Hz), 2.92 (1H, br d, 10.9Hz), 2.81 (1H, br d, 11.2Hz), 2.28 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.89 ― 1.97 (2H, m), 1.59 一 1.71 (4H, m). 参考例 1 8
化合物 s
参考例 3記載の (3— 3) に準じて、 ピロリジンエタノールより、 卜(2 -フタ ルイミ ドキシェチル)ピロリジンを得、 次いで 4 規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液で処 理し塩酸塩とし、 次いで参考例 3記載の (3— 4) に準じて、 該塩酸塩より化合 物 sを得た。 化合物 sを 4 規定塩酸 Z酢酸ェチル溶液で処理し、 化合物 sの塩 酸塩を得た。
FAB-MS m/z: 145 [M+H] +
参考例 1 9
化合物 t
(1 9 - 1)
参考例 1記載の ( 1— 2 ) に準じて、 ァセトヒドロキサム酸ェチル 5.00 g (48.5 隱 ol) 、 水素化ナトリウム 1.90 g (48.5 mmol) 及び 1, 3-ジブロモプロパ ン 7.4 ml (72.7 mmol) より、 ェチル N- (3-ブロモプロボキシ)ァセトイミデー 卜を 4.20 g (収率 39 %) 得た。
( 1 9 - 2)
ェチル N- (3-ブロモプロボキシ)ァセトイミデート 500 mg (2.23 mmol) をジ クロロメタン 6 ml に溶解し、 ピぺリジン 0.22 ml (2.23 mmol) 及び 1, 8-ジァ ザビシクロ [5, 4, 0]- 7-ゥンデセン 0.33 ml (2.23 mmol) を加え、 室温で 36 時 間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メ 夕ノール =10/1) で精製し、 ェチル N-(3-ピペリジノプロボキシ)ァセトイミデ —トを 166 mg (収率 32 ¾) 得た。
FAB-MS m/z: 229 [M+H] +
1 H-NMR (CDC1 3) δ ( ρηι): 4.00 (2H, q, 6.9Hz), 3.93 (2H, t, 6.3Hz), 2.53 (6H, m), 1.93 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.49 (2H, m), 1.27 (3H, t, 6.9Hz).
( 1 9 - 3)
ェチル N- (3-ピペリジノプロボキシ)ァセトイミデート 166 mg (0.71 mmol) を THF 0.5 ml に溶解し、 濃塩酸 0.1 ml を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 減 圧下溶媒を除去し、 化合物 tの塩酸塩を得た。
参考例 20
化合物 u
参考例 1 9記載の (1 9一 2) 〜 ( 1 9— 3) に準じて、 ェチル N- (3-ブロモ プロボキシ)ァセトイミデートより、 化合物 uの塩酸塩を得た。
参考例 2 1
化合物 V
参考例 1 9記載の ( 1 9一 1 ) に準じて、 ァセトヒドロキサム酸ェチル、 水素 化ナトリウム及び 1, 4-ジブロモブタンより、 ェチル N-(4-ブロモブトキシ)ァセ トイミデートを得、 次いで参考例 1 9記載の ( 1 9一 2) 〜 ( 1 9一 3) に準じ て、 化合物 Vの塩酸塩を得た。 参考例 2 2
化合物 w
参考例 1 9記載の ( 1 9— 2) 〜 (1 9一 3) に準じて、 ェチル N-(3-ブロモ プロボキシ)ァセ卜イミデートより、 化合物 wの塩酸塩を得た。
参考例 2 3
化合物 X
参考例 1 9記載の (1 9一 2) 〜 (1 9一 3) に準じて、 ェチル N- (4-ブロモ ブトキシ)ァセトイミデートより、 化合物 Xの塩酸塩を得た。
参考例 2 4
化合物 y
参考例 1 9記載の (1 9一 2) 〜 ( 1 9— 3) に準じて、 ェチル N-(4-ブロモ ブトキシ)ァセトイミデートより、 化合物 yの塩酸塩を得た。
参考例 2 5
化合物 z
参考例 3記載の (3— 3) 〜 (3— 4) に準じて、 1- (2-ヒドロキシェチル) - 2 -ピロリジノンより、 化合物 zを得た。 次いで化合物 zを 4 規定塩酸/酢酸ェ チル溶液で処理し、 化合物 zの塩酸塩を得た。
FAB-MS m/z: 145 [M+H] +
参考例 2 6
化合物 a a
参考例 3記載の ( 3 — 3 ) 〜 ( 3 — 4) に準じて、 卜(3-ヒドロキシプロピ ル)- 2-ピロリジノンより、 化合物 a aを得た。
1 H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 5.40 (2H, br), 3.68 (2H, t, 6.3Hz), 3.39 (2H, dd, 11.5, 6.9Hz), 3.37 (2H, m), 2.39 ( 2H, dd, 8.6, 7.6Hz), 2.02 (2H, ddd, 6.9, 6.3, 1.0Hz), 1.81 (2H, ddd, 11.5, 6.3, 1.0Hz), 1.81 (2H, m). 参考例 2 7
化合物 b b
(2 7 - 1 ) 参考例 16記載の (16— 1) に準じて、 N-ヒドロキシカルバミン酸 tert -ブ チル、 水素化ナトリウム及び臭化ァリルより得られる N- (ァリロキシ)カルバミ ン酸 te -ブチル 659 mg (3.80 mmol) をジクロロメタン 10 ml に溶解し、 m- クロ口過安息香酸 886 mg (4.67 mmol) を加え、 室温で 24 時間攪拌した。 反応 液をろ過後、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン/酢酸 ェチル = 4/1) で精製し、 N-(2, 3-エポキシプロボキシ)力ルバミン酸 te -プチ ルを 447 mg (収率 62 %) 得た。
(27 - 2)
N- (2, 3-エポキシプロポキシ)力ルバミン酸 ten-ブチル 150 mg (0.79 mmol) をメタノール 1 ml に溶解し、 ピロリジン 0.08 ml (0.95 mmol) を加え、 室温 で 14 時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を除去し、 N-(2-ヒドロキシ- 3-ピロリジニルプロボキシ)カル バミン酸 ter卜ブチルを 181 mg (収率 88 ¾) 得た。
FAB-MS m/z: 261 [M+H] +
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 4.02 (1H, m), 3.92 (1H, dd, 11.2, 3.3Hz), 3.77 (1H, dd, 11.2, 7.3Hz), 2.68 (4H, m), 2.65 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.89 (9H, s), 1.80 (4H, m).
( 27 - 3)
参考例 16記載の (16— 2) に準じて、 N-(2-ヒドロキシ- 3-ピロリジニルプ ロボキシ)力ルバミン酸 tert-ブチルより、 化合物 b bのトリフルォロ酢酸塩を 得た。
参考例 28
化合物 c c
参考例 1記載の (1— 2) に準じて、 2-(2-ブロモェチル)- 1, 3-ジォキソラン、 N-ヒドロキシフ夕ルイミ ド及び炭酸力リゥムより、 2- (2 -フタルイミ ドキシェチ O 98/18780 ル)- 1, 3-ジォキソランを得、 次いで参考例 3記載の (3— 4) に準じて、 2- (2- フタルイミドキシェチル)-1, 3-ジォキソランより、 化合物 c cを得た。
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5.40 (2H, br), 4.97 (1H, t, 5. OHz), 3.80 - 4.00 (6H, m), 1.98 (2H, dt, 6.3, 5. OHz). 第 6表 ( 1 参考例
Figure imgf000077_0001
第 6表 (2 参考例
H2NO-R 3e
3 e
化合物 R 3 e
化合物 R
Figure imgf000078_0001
X ^C6H5 cc
Ό
産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明により、 チロシンキナーゼ阻害活性を示し、 抗腫瘍または免疫抑制作用 を有する新規なラデイシコール誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供さ れる。

Claims

(1) 一般式 ( I )
Figure imgf000079_0001
[式中、 R1及び R2は同一または異なって水素、 アルカノィル、 アルケノィル、 tert-ブチルジフエニルシリル、 または ter卜ブチルジメチルシリルを表し、 R3 は Y R5 (式中、 Yは置換もしくは非置換のアルキレンを表し、 R5 は CON 囲
R6R7 〔式中、 R6は水素、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非置換のアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 または NR8R9
(式中、 R8及び R9は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シク 口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のアルカノィル、 置換もしくは非置換のァロィル、 置換もし くは非置換の複素環と結合した力ルポニル、 または置換もしくは非置換のァリー ルカルバモイルを表す。 ) を表すか、 R7と一体となって Nをはさんで形成する 置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R 7は R 6と一体となって Nをはさんで 形成する置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 ヒドロキシ、 置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロア ルキル、 置換もしくは非置換のアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 または N R^R11 (式中、 R1Q及び R11はそれぞれ前記の R8及び R9と同義である。 ) を表す。 〕 、 C〇2R12 (式中、 R12は置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の高級アルキル、 置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、 置換もしくは非 置換のアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換 の複素環基を表す。 ) 、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の ピリジル、 置換もしくは非置換のピリ ドニル、 置換もしくは非置換のピロリ ドニ ル、 置換もしくは非置換のゥラシリル、 置換もしくは非置換のピペリジル、 置換 もしくは非置換のピペリジノ、 置換もしくは非置換のピロリジニル、 置換もしく は非置換のモルホリノ、 置換もしくは非置換のモルホリニル、 置換もしくは非置 換のピペラジニル、 置換もしくは非置換のチオモルホリノ、 または置換もしくは 非置換のジォキソラニルを表す。 } 、 COR13 〔式中、 R13は水素、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換の低級アルキコキシ、 または NR14R15 (式中、 R 14及び R 15は同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の高級アルキル、 置換もしくは非置換のァリー ル、 または置換もしくは非置換のピリジルを表すか、 R 14及び R 15がー体とな つて Nをはさんで形成する置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ) を表す。 〕 、 または置換もしくは非置換のァリールを表し、 Xはハロゲンまたは R4と一体と なって単結合を表し、 R4は Xと一体となって単結合を表すか、 水素、 アルカノ ィル、 アルケノィル、 または— SO— Z {式中、 Zは式 (A)
Figure imgf000080_0002
(A)
Figure imgf000080_0001
〔式中、 R1A及び R2Aはそれぞれ前記の R1及び R2と同義であり、 XAはハロゲ ンを表し、 Wは Oまたは N—〇— R 3A (式中、 R 3Aは前記の R 3と同義であ る。 ) を表す。 〕 を表す。 } を表す。 ] で表されるラデイシコール誘導体または その薬理的に許容される塩。
(2) Xがハロゲンである請求の範囲 ( 1) 記載の化合物またはまたはその薬理 的に許容される塩。
(3) Xが R4と一体となって単結合である請求の範囲 ( 1) 記載の化合物また はその薬理的に許容される塩。
(4) R 1および R2が水素である請求の範囲 (3) 記載の化合物またはその薬 理的に許容される塩。
(5) R3が Y— R5である請求の範囲 (4) 記載の化合物またはその薬理的に 許容される塩。
(6) R 5力 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のピリジル、 置換もしくは非置換のピリ ドニル、 置換もしくは非置換のピロリ ドニル、 置換も しくは非置換のゥラシリル、 置換もしくは非置換のピペリジル、 置換もしくは非 置換のピペリジノ、 置換もしくは非置換のピロリジニル、 置換もしくは非置換の モルホリノ、 置換もしくは非置換のモルホリニル、 置換もしくは非置換のピペラ ジニル、 置換もしくは非置換のチオモルホリノ、 または置換もしくは非置換のジ ォキソラニルである請求の範囲 (5) 記載の化合物またはその薬理的に許容され る塩。
(7) R5がピロリ ドニル基である請求の範囲 ( 5) 記載の化合物またはその薬 理的に許容される塩。
(8) チロシンキナーゼが関与する疾患に対する、 請求の範囲 ( 1) 〜 (6) の いずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容される塩を少なくとも一つ含有 する治療剤。
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