WO1998009965A1

WO1998009965A1 - NOVEL β-LACTAM COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME

Info

Publication number: WO1998009965A1
Application number: PCT/JP1997/003078
Authority: WO
Inventors: Makoto Sunagawa; Hiroshi Yamaga; Hiroshi Nouda; Hisatoshi Shinagawa
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 1998-03-12
Also published as: CN1237178A; JPH1077285A; CA2264806A1; EP0934942A4; AU712039B2; EP0934942A1; US6265396B1; BR9711994A; KR20010029454A; AU5035198A; NZ334317A

Description

明細書

新規な β—ラクタム化合物およびその製造法技術野

本発明は、後記一般式 [1] で表される新規なーラクタム化合物に関する。

背景技術

第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ ί求菌（以下 MR S A と略）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年 MR S A感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予想される。更に、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS) の分離頻度の増加も報告されている。これらのことからより安全で強力な抗 MR S A活性、抗 MRCNS活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。発明の開示

従って、本発明はグラム陽性菌、特に MRSA、 MRCNSに対して優れた抗菌活性を有するーラクタム薬剤を提供することを目的とする。

本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式 [1] で表される化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特に MR SA、 MRCNSに対し優れた抗菌活性を示すことを見い出し本発明を完成するに至った。

即ち本発明は一般式 [1]

[式中、 Riは低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、； R2は水素または低級アルキル基であり、 Xは 0、 Sまたは NH であり、 nは 1〜 3であり、 R3は一 C (Ra) -NH (Raは水素、低級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示す] で表される化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルに関するものである。更に、本発明は一般式 [1 ]

[式中、 Ri、 R²、 R³、 Xおよび nは前述と同じ意味を有する] で表される化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルを製造するにあたり一般式 [2]

[式中、 R2は前述と同じ意味を有し、 Rlaは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基、 R⁴はカルボキシル基の保護基を、 Lは水酸基の活性ェステルを示す] で表される化合物と、一般式 [3]

[式中、 Xおよび nは前述と同じ意味を有し、 R3aは一 C (Ra) -NRb (

Raは前述と同じ意味を有し、 Rbは水素またはイミドイル基の保護基を示す）またはァミノ基の保護基を示す] で表される化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式 [2] で表される化合物と一般式 [3] で表される化合物のチォレート塩とを反応させ一般式 [4]

[式中、 Rla、 R2、 R3a、 R4、 Xおよび nは前述と同じ意味を有する] で表される化合物とし、 Rlaにおける水酸基の保護基の除去反応、 R におけるァミノ基の保護基の除去反応およびそれに弓 Iき続く保護基の除まされたァミノ基のイミドイル化反応、または R³aにおけるイミドイル基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基 R 4の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式 [ 1 ] で表される/?—ラクタム化合物の製造法に関するものである。

前記一般式 [ 1 ] 、 [ 2 ] 、 [ 3 ] および [ 4 ] 中、 R i、 R 2、 R 3 およびにおける低級アルキル基として例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソプチル、 t e r t—ブチル、 n—ぺンチルのような炭素数 1〜 5のものが挙げられる。

また R i、 R iaにおける水酸基により置換された低級アルキル基としては例えばヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 1 —ヒドロキシ _ 1 ーメチルェチル、 1—ヒドロキシプロピル、 2 —ヒドロキシプロピルのような炭素数 1 〜 5のものが挙げられる。

本発明における置換低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルコキシ基、水酸基またはアミノ基により置換された低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキル基あるいは水酸基またはアミノ基により置換された低級アルキル基によりモノまたはジ置換されたァミノ基、グァニジノ基、低級ァルキル基あるいは水酸基またはアミノ基により置換された低級アルキル基によりトリ置換された四級アンモニゥム基、カルボキシル基、ァミノカルボ二ル基、低級アルキル基あるいは水酸基またはァミノ基により置換された低級アルキル基によりモノまたはジ置換されたアミノカルボニル基、ハロゲン原子、シァノ基、炭素数 1〜 3のアルキルアミジノ基、グァニジノカルボニル基といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所、例えば 1〜3個、の置換が可能である。また置換低級ァルキル基には置換基であるへテロ原子を介し 3〜 7員環を形成したものも含まれる。 3〜 7員環としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ホモピぺラジンまたはテトラヒドロフランといった環が挙げられる。

前記一般式 [ 2 ] および [ 4 ] におけるカルボキシル基の保護基 R 4としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、ェチル、イソプロピル、 t e r t 一ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数 1〜 5の低級アルキル基、例えば 2—ヨウ化工チル、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルのような炭素数 1〜 5のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数 1 〜 5の低級アルコキシメチル基、例えばァセトキシメチル、プロピオニルォキシメチル、プチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチルのような炭素数 2〜 5の低級脂肪族ァシルォキシメチル基、例えば 1 —エトキシカルボニルォキシェチルのような 1一（C i〜（： ₅) アルコキシカルボニルォキシェチル基、例えばベンジル、 p—メトキシベンジル、 0—二トロベンジル、 p 一二トロべンジルのようなァラルキル基、例えばァリル、 3—メチルァリルのような炭素数 3〜 7の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。

また、一般式 [ 2 ] および [ 4 ] における R iaでの水酸基の保護基、さらに一般式 [ 3 ] および [ 4 ] における R 3aでのイミドイル基の保護基およびァミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、 t e r t 一ブチルォキシカルボニルのような炭素数 1〜 5 のアルコキシカルボニル基、例えば 2 _ヨウ化工チルォキシ力ルボニル、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニルのような炭素数 1〜 5のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばァリルォキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数 3〜 7のアルケニルォキシカルボニル基、例えばべンジルォキシカルボニル、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル、 0—二ト口べンジルォキシカルボニル、 D—二ト口べンジルォキシカルボニルのようなァラルキルォキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、 t e r tーブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。

前記一般式 [ 1 ] で表される化合物の医薬品として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニゥムのような無機性塩基塩、例えばトリェチルアンモニゥム、ピリジニゥム、ジイソプロピルアンモニゥムのような有機性塩基塩、更に 3位側鎖上の四級ァンモニゥムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。

一般式 [ 1 ] の化合物の無毒性エステルとしては、力ルバぺネム抗菌剤の 2位カルボキシル基における医薬品として許容される慣用的なエステルを意味し、例えばァセトキシメチル、ビバロイルォキシメチル、 1 一（エトキシカルボニルォキシ）ェチル、フタリジルとのエステルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。

一般式 [ 1 ] で表される /9ーラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもょレ、₀

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

一般式 [ 2 ]

[式中、 Rla、 R²、 R⁴および Lは前述と同じ意味を有する] で表される反応性エステルと一般式 [3]

[式中、 R³a、 Xおよび nは前述と同じ意味を有する] で表されるメルカプ夕ン化合物とを塩基の存在化に不活性溶媒中で反応させるかあるいは一般式

[2] で表される化合物と一般式 [3] で表される化合物のチォレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式 [ 4 ]

[式中、 R a、 R²、 R3a, R⁴、 Xおよび nは前述と同じ意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

ここで水酸基の活性エステルとは、例えばべンゼンスルホン酸ェステル、 p—トルエンスルホン酸エステル、 p—二トロベンゼンスルホン酸エステル、 p—ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換ァリ一ルスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数 1〜 5のアル力ンスルホン酸エステル等、例えばトリフルォロメタンスルホン酸エステル等の炭素数 1〜 5のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフエ二ルリン酸エステル等のァリ一ルリン酸ェステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ョゥ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしては p—トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルォロメタンスルホン酸エステル、ジフエニルリン酸エステルを挙げることができる。

一般式 [2] で表される化合物と、一般式 [3] で表される化合物から塩基の存在下、一般式 [4] で表される化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン、へキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン（DBU) のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとして DBUが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式 [3] で表されるメルカブタン化合物に対して通常 1〜 3当量を用いて行うことができる。

一般式 [3] で表されるメルカブタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができる力一般式 [2] で表される化合物に対して、通常 1〜 2当量を用いて行うことができる。

反応温度は— 78°C〜+60 °Cの範囲で行われる力'、一 40 °C〜 + 40 °C の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことができる。

一般式 [ 2 ] で表される化合物と一般式 [ 3 ] で表される化合物のチォレート塩との反応により一般式 [ 4 ] で表される化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、ベンゼン、トルェン、へキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。

チォレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式 [ 2 ] で示される化合物に対して、通常 1 〜 2 当量を用いて行うことができる。

反応温度は— 7 8で〜 + 6 0 °Cの範囲で行われるが、 — 4 0 °C〜十 4 0 °C の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことができる。

チォレート塩は一般式 [ 3 ] で表されるメルカブタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、 t e r t —ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。

次に、得られた一般式 [ 4 ] で表される化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、 R laにおける水酸基の保護基の除去反応、 R ³aにおけるアミノ基の保護基の除去反応およびそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、または R ³aにおけるィミドイル基の保護基の除丟反応、カルボキシル基の保護基 R ⁴の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [ 1 ] で表される /?ーラクタム化合物を製造することができる。

R】aにおける水酸基の保護基の除去、！？におけるイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基の除去、カルボキシル基の保護基 R⁴の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えば T. W. ureene： Protect ive Groups in Organic Synthesis, J. Wi ley & Sons Inc. , 1981 を参照することができる。酸としては好適にはトリフルォロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることができる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、あるいは硫化カリウム等のァルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラプチルアンモニゥムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム一炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、 0 価パラジウム、または 2価パラジウムとトリー n—プチル錫ヒドリドのような還元剤とを組み合わせる手法も用いられる。

使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジォキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより、反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては一 3 0 °C〜+ 4 0 °Cが挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができる、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。

一般式 [2] で表される化合物は公知であり、例えば特公昭 63— 555 1 4号公報に記載されている。

一般式 [3] で表されるメルカブタン化合物は公知の各種の方法、例えば K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry vol. 6 (1953)； J. V. Metzger, 同書 vol. 34 (1979)； I. J Turchi, 同書 vol. 45 (1986)； Interscience Publishers, Inc. あるレは A. R. Katritzky, Advances in Heterocycl ic Chemistry, vol. 32 (1982), Academic Press といった叢書記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。一般式 [3] で表されるメルカブタン化合物の製造法の一例として、次式

[式中、 R5は保護基で保護されたイミドイル基、またはァミノ基の保護基を示す。 t B i il, 1—ジメチルェチル基（ t e r t _ブチル基）を意味する] を挙げることができる。もちろんこの製造法の例によって、一般式

[3] で表されるメルカプタン化合物の製造法が何ら限定されるものではな前記一般式 [〗 ] で表される化合物には次式

[式中、 R R²、 R³、 Xおよび nは前述と同じ意味を有し、 *は不斉炭素を意味する] に示されるように、力ルバぺネム骨格の 4位、 5位、 6位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されている力 ^s、これによつて本発明の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。しかしな力ら、好適なものとしてが水素の場合には、 5位の炭素原子が R配位の（5R， 6 R) 配位または（5 R, 6 S) 配位の化合物を挙げることができ、 R ²が低級アルキル基の場合には 4位の炭素原子が R配位で 5位の炭素原子が S配位を有する（4 R, 5 S, 6 S) 配位、または（4 R, 5 S, 6 R) 配位の化合物を挙げることができる。更に R] 力 1ーヒドロキシェチルの場合、次式

[式中、 R²、 R Xおよび nは前述と同じ意味を有する] に示されるように 8位においても R配位のものと S配位の異性体があり、好適なものとして R配位を挙げることができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式 [2] で表される原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。また前記一般式 [ 1 ] には次式

[式中、 R i、 R²、 R a、 Xおよび nは前述と同じ意味を有する] に示されるような互変異性体が存在することが考えられるが、便宜上これらの互変異性体を含んだ式として、一般式 [ 1 ] を代表して示している。

前記一般式 [ 1 ] で示される本発明化合物は、力ルバぺネム骨格の 3位にァゾールチオ基を有し、そのァゾール基の 4位に環状ァルケ二ル基を有し、しかもその環内に、各種のイミドイル置換基を有するアミノ基を有する新規な/?ーラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。

本発明によって得られる前記一般式 [ 1 ] を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表 1に示した化合物を挙げることができる。表 1

化合物番号 R i R 2 X R 3

1 CH ₃CH(0H)- Me S 2 -C (CH 2 CH ₃) = NH

2 CH 3 CH(OH)- Me S 2 -C ( C H ₂ C H ₂ C H ₃ ) = N H 3 CH ₃CH(OH)- Me S 2 -C(CH ₂(CH ₃) ₂) = NH

CH ₃CH(〇H) - Me S 2 -C(CH ₂OH) = NH

5 CH ₃CH(0H)— Me S 2 C ( C H ₂ C H ₂0 H) = N H 6 CH ₃CH(〇H)— Me S 2 - C (CH ₂NH ₂) = NH 7 CH 3 CH(OH)- Me S 2 -C(CH ₂ CONH ₂) = NH 8 CH 3 CH(OH)- Me S 2 -C(CH ₂COOCH ₃) = NH 9 CH ₃CH(OH)- Me S 2 -C (CH ₂ CH ₂ C 1 ) =NH

10 HOCH 2— Me S 2 - CH = NH 11 HOCH 2 ' Me S 2 ■C(CH ₃) = NH

12 CH ₃CH(OH)- H S 2 -CH-NH

13 CH ₃CH(OH)- H S 2 -C(CH ₃)=NH

14 CH 3 CH(OH)- Me 0 2 -CH = NH 15 CH ₃CH(OH)- Me 0 -C(CH ₃) = NH 16 CH 3 CH(OH)- Me NH -CH = NH 17 CH ₃CH(〇H)_ Me NH -C(CH ₃) = NH 18 CH 3 CH(OH)- Me S -CH-NH 19 CH 3 CH(OH)- Me S -C(CH ₃) = NH 20 CH 3 CH(OH)- Me -CH = NH 21 CH ₃CH(OH)— Me S -C(CH ₃) = NH

表 1に例示した化合物においては前述したように立体異性体力 s存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。

本発明の前記一般式 [1] で表される新規/?ーラクタム化合物は医薬として有用である。すなわち、該化合物 [1] はスタフイロコッカス ' ォウレゥス、スタフイロコッカス · ェピデルミデイス、ストレプトコッカス ' ピオゲネス、ストレプトコッカス ' ニューモニァ、ェンテロコッカス . フエカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ ' ニューモニァ、へモフィルス ' インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものであるが、特にグラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、 M R S Aおよび M R C N Sにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。

腎酵素であるデヒドロべプチダ一ゼ— I (DHP— I) は天然由来のカルノべネム化合物を容易に分解することが知られている力カルノべネム類である本発明の一般式 [1] で表される化合物は DHP— Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合には DHP— I阻害剤との併用も可能である。

また本発明化合物は、物理化学的性質に優れており、例えば、水またはバッファ一等の水溶液に対して、溶解性および安定性に優れていること力特徴として挙げられる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。

前記の適当な投与剤型は医薬上許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には医薬上許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。

一般式 [ 1 ] の化合物の投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なる力 ^?、通常は成人に対し、一日 1 0 0〜 3 0 0 O m gを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。

細

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力⁵'、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。

なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。

P h ：フエニル基

T M S ：トリメチルシリル基

M e ：メチル基

A L O C ： 2—プロぺニルォキシカルボニル基（ァリルォキシカルボニル実施例 1

a) (4 R, 5R， 6 S， 8 R) ― (2—プロべニル） _ 3— (ジフエ二ルフォスフオリルォキシ）一4ーメチルー 6— ( 1 - (トリメチルシリルォキシ）ェチル）一 1ーァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 7— オン一 2—カルボキシレート（2. 02 g, 3. 53mmo l ) のァセトニトリル（5m 1 ) 溶液を 0°Cにて撹拌し、ここに、水素化ナトリウム（1 0 1 mg, 4. 23mmo 1 ) の THF (30m 1 ) 懸濁液に 2—メルカプト一 4一（4— (1— (2—プロぺニル）ォキシカルボ二ルー 1， 2， 5， 6 —テトラヒドロピリジル））チアゾ一ル（997 mg， 3. 53 mm 0 1 ) を加えることにより調製したチォレ一ト塩懸濁液をゆつくり加え、 5°Cで 7 2時間静置した。反応液を 0°Cにて撹拌し、ここに、 1 N塩酸を加えて、反応液を p H3にして 30分間撹拌した。

反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 pHを 8. 5にし、酢酸ェチルで希釈し、抽出して、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 0〜 2) にて精製し、淡黄色アモルファスとして（4 R, 5 S, 6 S, 8 R) —

(2—プロぺニル）一 3— ( 4 - (4 - (1一（2—プロぺニル）ォキシ力ルボニルー 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジル））チアゾ一ル一 2—ィルチオ）一 4ーメチルー 6— ( 1—ヒドロキシェチル）一 1—ァザビシクロ

[3. 2. 0] ヘプトー 2—ェン一 7—オン一 2—カルボキシレート（8 1 0 mg，収率 4 1 %) を得た。

1H-NMR δ (CDC 13) ： 1. 0 9 (3 H, d, J = 6. 6 H z) ， 1. 2 3 (3 H， d， J = 7. 3 H z) , 2. 5 1 (2 H， b r s) ， 3. 2 6 ( l H， m) ， 3. 50 (1 H, m) , 3. 69 (2H, m) ， 4. 1 0 (2 H, m) ， 4. 20 (2 H, m) , 4. 6〜4. 8 (4 H, m) ， 5. 0〜5. 5 (4 H, m) ， 5. 8〜6. 0 (2 H, m) , 6. 66 ( 1 H， s) , 7. 36 (1 H, s) .

b) (4 R， 5 S, 6 S, 8 R) ― (2—プロべニル） — 3— (4— （4 一（1— (2—プロぺニル）ォキシカルボ二ルー 1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル））チアゾ一ルー 2—ィルチオ）一 4一メチル一 6— （1—ヒドロキシェチル）一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプト一 2—ェンー 7 —オン一 2—カルボキシレート（6 1 0mg， 1. 09 mm 0 1 ) を m—クロロベンゼン（1 5 g) に溶解し、ァニリン（2. 03 g, 2. 2 mmo 1 ) を加え、室温下、窒素気流下 30分間撹拌した。反応液を 0でに冷却し、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム（6 2. 9 m g, 0. 0 54 mm o 1 ) を加え更に 1時間撹拌した。

反応液に飽和食塩水（1 0m l ) と炭酸水素ナトリゥム水溶液（ p H 8. 0〜8. 5, 1 0m 1 ) を加え、ジクロロメタンで 2回洗浄し、水層中の溶媒を減圧下留去した後、ポリマークロマトグラフィー（CHP— 20 P) により精製し、 4〜8%THF水溶液による溶出分画を集め凍結乾燥することにより、白色アモルファスとして（4 R, 5 S, 6 S， 8 R) 一 3— (4—

(4一 ( 1 , 2, 5 , 6—テトラヒドロピリジニォ））チアゾール _ 2—ィルチオ）一 4一メチル一6— (1—ヒドロキシェチル）一 1ーァザビシクロ

[3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 7—オン一 2—カルボキシレート（80 m g, 収率 1 8%) を得た。

U Vraaxnm (H2〇）： 3 1 3， 247 ( s h) ；

I Rmaxc m-1 (KB r ) : 3 388， 1 762, 1 59 9, 1 3 88 】H - (D20) : 1. 1 0 (3 H， d, J = 7. 3 H z) ， 1. 2 7 (3 H, d， J = 6. 6 H z) , 2. 83 (2 H， m) ， 3. 3 2 (1 H， m) , 3. 5 1 (3 H, m) , 3. 93 (2 H, m) , 4. 26 (2 H， m) ， 6. 53 (1 H, b r s) ， 7. 6 1 (1 H， s) .

c) (4 R， 5 S， 6 S, 8 R) 一 3— (4 （4— (1 , 2, 5, 6 テトラヒドロピリジニォ））チアゾ一ル一 2—ィルチオ）一 4—メチル一 6 — ( 1—ヒドロキシェチル）一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2 —ェン一 7—オン一 2—カルボキシレート（1 4 5mg, 0. 36 mmo 1 ) を 0. 1 Mナトリウム一リン酸緩衝液（pH 7. 0， 4 m l ) に溶解し、 0°Cにして、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液の p Hを 8. 5にし、ベンジルホルムイミデイト塩酸塩（38 9 mg， 2. 8 8 mmo 1 ) を加え、更に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、反応液の pHを 8. 5にし、そのまま 2時間撹拌した。反応液に 1 N—塩酸を加えて、 pHを 7. 0にし、ジクロロメタンで 2回洗浄し、水層中の溶媒を減圧下留去した後、ポリマークロマトグラフィー（CHP— 20 P) により精製し、 4 6THF水溶液による溶出分画を集め凍結乾燥することにより、白色アモルファスとして（4 R， 5 S, 6 S, 8 R) 一 3— (4— (4— （1一ホルムイミドイル一 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジニ才））チアゾール一 2—ィルチオ）一 4ーメチルー 6— （ 1ーヒドロキシェチル）一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプトー 2—ェンー 7—オン一 2—カルボキシレート（ 40 m g , 収率 2 5 %) を得た。

U Vmaxnm (H20) : 3 1 4, 227

I Rmaxc m-1 (KB r ) : 34 0 1， 1 7 64, 1 7 1 0, 1 5 96, 1

3 84 ·

1H-NMR $ (D20) : 0. 98 (3 H, - d, J = 7. 3 H z ) , 1. 1

9 (3 H, d, J = 6. 3 H z) ， 2. 6 4 (2 H, b r s) ， 3. 1 8〜 3. 24 (1 H， m) ， 3. 38〜 3. 4 1 ( 1 H, m) , 3. 73〜 3. 83 (2 H, m) , 4. 1 3〜4. 1 9 (4 H, m) ， 6. 4 0および 6.

4 5 (合わせて 1 H，それぞれ s ) ， 7. 4 5および 7. 46 (合わせて 1 H，それぞれ s) , 7. 90および 7. 9 1 (合わせて 1 Η，それぞれ s) . 実施例 2

実施例 1と同様な方法、ただし c) 工程においてェチルァセトイミディト塩酸塩を用いることにより、白色アモルファスとして（4 R, 5 S, 6 S, 8 R) —3— (4— (4— （1—ァセトイミドイル一 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジニォ））チアゾ一ルー 2—ィルチオ）一 4—メチルー 6—

( 1ーヒドロキシェチル）一 1—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプト一 2— ェン一 7 _オン一 2—カルボキシレ一トを得た。

U Vmaxnm (H20) : 3 1 3， 229 ；

I Rmaxc m-1 (KB r ) : 33 54， 1 762, 1 603, 1 3 8 1 ； 1H-NMR δ (D20) ： 1. 05 (3H， d， J = 7. 3 H z) ， 1. 2 5 (3 H， d， J = 6. 3 H z) , 2. 37および 2. 4 1 (合わせて 3 H, それぞれ s) , 2. 6 9 (2 H, b r s) , 3. 2 9 ( 1 H, m) , 3. 4 7 (l H， m) ， 3. 78〜 3. 83 (2H， m) , 4. 20〜 4. 34 (4 H, m) , 6. 4 7 (1 H, s) ， 7. 53および 7. 54 (合わせて 1 H, それぞれ s) .

(参考例）

次に一般式 [3] で表されるメルカプト化合物の、具体的な製造法の一例を説明する。なお以下の参考例で用いている略号の意味は次の通りである。 B n ：ベンジル基

E t ：ェチル基 ALOC ： 2—プロぺニルォキシカルボニル基（ァリルォキシカルボニル

a ) 臭化 1—ベンジルー 4—エトキシカルボニルピリジニゥム（5 80 g, 1. 80mo l ) をエタノール（900m l ) と水（900m l ) の混合溶媒に懸濁させ、反応液を 1 o°c以下を保ちながら、水素化ホウ素ナトリゥム（74. 9 g, 1. 98 m o 1 ) を少量ずつ加え、 1 0でで 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶かし、水洗し、硫酸ナトリウム乾燥し、除媒した。残澄をクロ口ホルム（ 500 m l ) に溶かし、加熱還流下ェチルクロ口ホルメート（2 1 5 g， 1. 98mo l ) を 1 時間かけて滴下し、更に 30分間還流を続けた。反応液を減圧下濃縮後、残渣に濃塩酸 (504 g) と水（1 50 g) を加えて、 1 0時間加熱還流した。反応液を室温にして、減圧下濃縮し、イソプロピルアルコール（500 m l ) を加えて、攪拌後析出している結晶を吸引濾過し、少量のエーテルで洗浄し、風乾し、白色結晶として 1， 2， 5， 6—テトラヒドロイソニコチン酸塩酸塩（1 5 1. 7 g， 52%) を得た。

1H-NMR 8 (D20) ： 2. 48 (2 H, m) , 3. 2 9 (2 H, m) , 3. 79 (2 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, m) .

b) 1， 2, 5， 6—テトラヒドロイソニコチン酸塩酸塩（1 50 g， 0. 9 2 mo 1 ) を、炭酸ナトリウム（1 94 g, 1. 83 m o 1 ) を水 (920 m l ) で溶解した水溶液に加え、氷冷下 2—プロぺニルクロ口ホルメート（1 1 6 g， 0. 96 mo 1 ) を 1時間かけて滴下し、滴下後更に氷冷下で 5時間攪拌した。別途濃塩酸（ 1 9 1 g) 、ジクロロメタン（ 1 00 Om l ) を冷却しておき、反応液を少量ずつ滴下し、分液抽出し、更に水層をジクロロメタンで 2回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、除媒し、白色固形物として 1一（2—プロべニルォキシカルボ二ル）一 1， 2， 5, 6—テトラヒドロイソニコチン酸（ 1 9 8. 9 g, q u a n t . ) を得た。

1H-N R S (CDC 13) : 2. 42 (2 H, m) , 3. 60 (2 H, m) , 4. 1 7 (2 H, m) , 4. 63 (2H， m) ， 5. 1 9〜 5. 34

(2 H, m) ， 5. 94 (1 H, m) , 7. 0 1 (1 H， s) , 1 0. 4 7

( 1 H, b r s ) .

c ) 1— ( 2—プロぺニルォキシカルボニル）一 1 , 2， 5， 6—テトラヒドロイソニコチン酸（1 1 4. 2 g, 0. 54 mo 1 ) を THF (450 m 1 ) に溶解させ、室温下でカルボ二ルジィミダゾ一ル（1 05 g， 0. 6 5 m 0 1 ) を加え、 30分間攪拌した。これを、マグネシウムージ（モノー t e r t—ブチルマロネート）（1 29. 6 g, 0. 38mo 1 ) を THF (800 m l ) に溶解した溶液に室温下滴下し、滴下後一夜放置した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥し、除媒し、淡黄色の油状物として t e r t—ブチル一 4— (1— (2 _プロぺニル）ォキシカルボニル — 1， 2 , 5, 6—テトラヒドロピリジル）カルボニルアセテート（1 4 1. 4 g, 86%) を得た。

iH— NMR S (CDC 13) ： 1. 4 5〜 1. 6 5 (9 H， m) , 2. 4.1 (2 H, m) , 3. 56〜3. 70 (4 H， m) , 4. 2 1 (2 H, m) ， 4. 63 (2 H, m) , 5. 20〜 5. 3 5 ( 2 H, m) , 5. 94 ( 1 H， m) , 6. 77 ( 1 H， s) .

d) t e r t—ブチルー 4一（1— ( 2—プロぺニル）ォキシカルボニル — 1， 2 , 5, 6—テトラヒドロピリジル）カルボニルアセテート（1 4 1. 1 g, 0. 46 m 0 1 ) をジクロロメタン（400m l ) に溶解し、 t e r t—ブタノール（33. 8 g, 0. 46 m o 1 ) を加え、一 1 5〜一 20°Cに冷却し、攪拌下塩化スルフリル（38. 8m l , 0. 48 m o 1 ) をゆつくり滴下し、滴下後そのまま 1時間攪拌した。反応液を室温にして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分液抽出して、有機層を硫酸マグネシゥム乾燥、除媒した。残渣をエチレンジクロリド（ 3 50 m l ) に溶解し、メタンスルホン酸（1 2. 4 g, 0. 1 3 m 0 1 ) を加え、 70°Cに加温して、 4時間攪拌した。反応液を室温にして、飽和炭酉素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 0〜3) にて精製し、淡黄色の固形物としてクロロメチルー 4一 ( 1 一（2—プロぺニル）ォキシカルボ二ルー 1 , 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル）ケトン（5 2. 9 g, 4 7%) を得た。 iH-NMR δ (CDC 13) ： 2. 44 (2 H, m) , 3. 60 (2 H, m) , 4. 27 (2 H, m) , 4. 43 (2 H, s ) , 4. 63 (2 H, m) , 5. 22〜 5. 38 (2H, m) , 5. 9 5 ( 1 H, m) , 6. 8 5 (1 H， s) .

e ) クロロメチルー 4一 ( 1 - (2—プロぺニル）ォキシカルボ二ルー 1 , 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル）ケトン（2 9. 4 g, 0. 1 2 m 0 1 ) をエタノール（200 m l ) と THF (200 m l ) の混合溶媒に溶解し、アンモニゥムジチ才力ルバメート（1 4. 2 g、 0. 1 4 m 0 1 ) を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジクロ口メタンを加え、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム乾燥、除媒し、残渣をエタノール（200m l ) と THF (20 0 m l ) の混合溶媒に溶解し、攪拌下 2時間加熱還流した。反応液を室温にして减圧下濃縮し、 2—メルカプト一 4一（4— (1一（2—プロぺニル）ォキシカルボニル一 1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジル））チアゾ一ル（34 g，

q u a n t. ) を得た。

1 H-NMR δ (CDC 13) ： 2. 4 1 (2 H, m) ， 3. 6 8 (2 H, m) , 4. 1 9 (2 H， s) , 4. 64 (2H, m) , 5. 2 ト 5. 3 5

(2 H, m) , 5. 95 ( 1 H， m) ， 6. 2 8 (1 H, s ) ， 6. 44

( 1 H， s) , 1 1. 98 ( 1 H, b r s) .

Claims

1. —般式 [ 1 ]

一一 α一-主冃

[式中、 Riは低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、 R2は水素または低級アルキのル基であり、 Xは〇、 Sまたは NH であり、 nは 1〜 3であり、 R3は— C (Ra) 二 NH (Raは水素、低級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示す] で表される/?ーラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステル。

2. n = 2である請求項 1記載のーラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステル。

3. Xが硫黄原子または酸素原子である請求項 2記載の /9—ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステル。

4. Riが 1— (R) —ヒドロキシェチルである請求項 3記載の/?一ラク夕ム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステル。

5. Xが硫黄原子である請求項 4記載の/?ーラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステル。

6. —股式 [1]

[式中、 Riは低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、 R²水素または低級アルキル基であり、 Xは〇、 Sまたは NHであり、 nは 1〜3であり、 R3は _C (Ra) 二 NH (Raは水素、低級アルキル基または置換低級アルキル基を示す）を示す] で表される化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルを製造するにあたり一般式 [2]

[式中、 R2は前述と同じ意味を有し、 Rlaは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基、はカルボキシル基の保護基を、 Lは水酸基の活性ェステルを示す] で表される化合物と、一般式 [3]

[式中、 Xおよび nは前述と同じ意味を有し、 R3aは一 C (Ra) =NRb

(Raは前述と同じ意味を有し、 Rbは水素またはイミドイル基の保護基を示す）またはァミノ基の保護基を示す] で表される化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式 [2] で表される化合物と一般式 [3] で表される化合物のチォレート塩とを反応させ一般式 [4]

[式中、 R la、 R ²、 R 、 R Xおよび nは前述と同じ意味を有する] で表される化合物とし、 R laにおける水酸基の保護基の除去反応、 R におけるアミノ基の保護基の除去反応およびそれに引き続く保護基の除去されたァミノ基のイミドイル化反応、または R ³aにおけるイミドイル基の保護基の除去反応、力ルボキシル基の保護基 R 4の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式 [ 1 ] で表されるーラクタム化合物の製造法。

7. 請求項 1、 2、 3、 4または 5記載の^—ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルを含有する医薬。

8. 請求項 1、 2、 3、 4または 5記載の/?ーラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性ェステルを含有する抗菌剤。