WO1998007703A1 - Derives quinoleine et agent psychotrope - Google Patents

Derives quinoleine et agent psychotrope Download PDF

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WO1998007703A1
WO1998007703A1 PCT/JP1997/002925 JP9702925W WO9807703A1 WO 1998007703 A1 WO1998007703 A1 WO 1998007703A1 JP 9702925 W JP9702925 W JP 9702925W WO 9807703 A1 WO9807703 A1 WO 9807703A1
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propyl
piberidinyl
piperidinyl
quinolinone
benzo
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PCT/JP1997/002925
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshifumi Hasegawa
Eriko Sato
Yoshihisa Akiyama
Tomohisa Mori
Miki Yamauchi
Taiichiro Imanishi
Takahiro Imai
Dai Kubota
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a quinolinone derivative having a psychotropic effect and a psychotropic drug containing the same as an active ingredient.
  • Antipsychotics to date, chlorpromazine, blockers are typified in Haroperi doll so that dopamine D 2 receptors have been utilized. These drugs are effective for positive symptoms of schizophrenia but not for negative symptoms. These are dopamine D in the striatum. Blocking the receptor is known to cause extrapyramidal side effects.
  • the present inventors have ⁇ outside path system side effects less was explored novel quinolinone derivatives which bind to dopamine D 4 receptors. As a result, they found that certain quinolinone derivatives have high affinity for dopamine ⁇ ⁇ receptors.
  • the present invention is based on this finding.
  • the psychotropic pharmaceutical composition according to the present invention contains a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • a solid line with a dotted line represents a single or double bond
  • m represents an integer of 1 to 4, 1 and 2 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, 10 Ra, 1 SRa,-S OR a.-S 0 0 NR a Rb.
  • One CO ⁇ Ra, or lower alkynole group which may be substituted by a halogen atom where Ra and Rb are the same or May represent different lower alkyl groups which may be substituted by hydrogen or a halogen atom
  • X represents CH, CH 2, ⁇ , the S, S0 or S0 2,
  • Y and Z may be the same or different and represent CH or N;
  • V represents 0 or — (CH 2 ) n — (n represents an integer of 1 to 4),
  • W represents a group selected from the group consisting of the following (i) to (iii):
  • J represents CH or 0,
  • Q represents 0, S, or NH
  • R and may be the same or different and are each represented by a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a halogen atom.
  • novel compound according to the present invention is a compound represented by the following general formula (Ia).
  • a solid line with a dotted line represents a single or double bond
  • n an integer of 1 to 4
  • Shakupyobi! ⁇ May be the same or different, and represent a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, one ORa, one SRa, -S ORa, one SO. NRaRb, one NRaRb, one NRaCORb, -NRaCOORb, one CORa, one COORa, or a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom (where 3 and 1-13 are the same or different Represents a lower alkyl group which may be substituted by hydrogen or a halogen atom),
  • X represents CH, CH 2 , 0, S, S ⁇ , or SO o
  • Y and Z may be the same or different and represent CH or N;
  • V represents 0 or 1 (CH Q ) n- (11 represents an integer of 1 to 4);
  • W represents a group selected from the group consisting of the following (i) to (iii):
  • R 3 and R 4 may be the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, D represents a no group, a lower alkyl or a lower alkoxy optionally substituted by a halogen atom, or R 3 and R 4 represent one or more oxygen atoms forming " ⁇ " with the carbon atom to which they are attached. Or a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring which may contain an atom, a nitrogen atom or a sulfur atom),
  • lower alkyl or “lower alkoxy” as a group or part of a group refers to a group in which the group is a linear or branched C 1-6, preferably 1-4 alkyl group or It means an alkoxy group.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl and the like.
  • One or more hydrogen atoms of the alkyl group may be replaced by a halogen atom, and examples of the alkylated group include trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluorethyl, 2,2,2-to Rifluoroethyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl, dichloroethyl, 1,1,1-trichloroethynole, tribromomethyl, 2-bromoethyl, dibromoethyl, 1,1,1-tribromoethyl, pennofluorethyl, fluoromethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trichlorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, and 6,6,6-trifluorohexyl
  • lower alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-butoxy, n-butoxy, i-butoxy, S-butoxy, t-butoxy and the like.
  • One or more hydrogen atoms of the alkoxy group may be substituted, and examples of the substituted alkoxy group include 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, Dichloroethoxy, cibromoethoxy, 2,2,2-tribromoethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-bromoethoxyquin, 4,4,4-trifluorotrifluorobutoxy, pentafluoroethoxy, and 3,3,3 -Trifluoropropoquine.
  • Compound represented by the general formula (I) have a high affinity for Dopami emissions 0 4 receptor (see Pharmacological Test Example). Furthermore, the dopamine D 4 receptors are One involved deeply in psychoses such as schizophrenia have been identified (Van Tol, et al, Nature , 350, 610 (1991);.. Seeman P., et al., ature, 365, 441 (1993); Seeman P., Neuropsychopharmacology, 7, 261 (1992)). Therefore, the compounds of the general formula (I) are useful for treating mental illness, anxiety syndrome and depression.
  • a psychotropic drug comprising the compound of the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof.
  • both the lengths 1 and 2 preferably represent a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, methoxy, Represents trifluoromethyl, cyano, i-propyl, or t-butyl.
  • R 3 and R 4 can be “ ⁇ ” with the carbon atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring, wherein the saturated or unsaturated ring has one or more oxygen atoms. May contain atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms, for example, R 3 and R 4 are taken together to form 0—CH 2 —0—,
  • R 3 and R 4 together represent 1 0—CH 2 —0—.
  • the substituted group (i) is preferably 3,4-difluorophenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-t-butylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 2-methylphenyl, 4-1-2triphenyl, 4-1-1 i Represents propylphenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, or 3-methylphenyl.
  • V represents-( CH 2) one
  • Y and Z represent N
  • V represents-(CH 2 )-
  • the compound of the general formula (I) can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable non-toxic salt powers.
  • Preferred examples are salts of alkali metal or alkaline earth metals such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, hydrofluoric acid, hydrochloride, hydrobromide, sodium bTK Inorganic acid salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc., lower alkylsulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate Salt, benzenesulfonate, p-toluene Organic acid salts such as aryl sulfonate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetic acid, linco, lactic acid, ascorbic acid, such as sulfonate And amino acid salts such
  • the compound of the general formula (I) may also be a solvate (for example, a hydrate).
  • compositions containing the compound of the general formula (I) as an active ingredient can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, rectally, or transdermally) by an administration route, It can be administered to humans and non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • oral preparations include,, capsules, granules, and syrups.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, oily suppositories, Aqueous suppositories and the like can be mentioned.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cell mouth, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • the binder include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the lubricant include talc and magnesium stearate. , Polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil and the like.
  • the above agent can be produced by adding a buffer, pnrnmi, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.5 to 20% by weight in the total composition.
  • the dose is determined according to the individual case, taking into account the patient's age, weight, gender, difference in disease, severity of symptoms, etc.Normal adult 1 to 100 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day 30 Omg, administered once or several times a day.
  • “psychotropic drug” and “psychotropic drug composition” refer to the treatment of diseases based on dysfunction of the dopamine nervous system, including antipsychotics, anxiolytics, and antidepressants. It shall be used in the sense including drugs. “Treatment” is also used in the sense including prevention.
  • an effective amount of a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used to treat psychiatric disorders (eg, schizophrenia, mania), anxiety symptoms and / or depression.
  • psychiatric disorders eg, schizophrenia, mania
  • anxiety symptoms e.g., anxiety symptoms and / or depression.
  • Methods for treating these diseases are provided, including administering to affected human or non-human animals.
  • the compound of the general formula (I) can be administered according to the method described above.
  • Preferred examples of the compound of the general formula (Ia) are the same as those described for the compound of the general formula (I).
  • Preferred salts and solvates of the compound of the formula (Ia) are the same as those described for the compound of the formula (I).
  • X is CH from the compound of general formula (I).
  • M represents 3
  • Y represents N
  • Z represents CH
  • V represents —CH Q —
  • W represents the group (i) (R 3 and R represent hydrogen atoms) Compounds, and X represents CH 2, m represents 2, Y represents CH, Z; represents ⁇ 'N, V is - CH.
  • W represents the group (i) (R 3 and represents a hydrogen atom) are excluded.
  • the compound of the general formula (I) can be produced by the following method. Manufacturing method 1
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has the following general formula (II):
  • A has the same meaning as defined above, and A does not participate in the reaction with a compound represented by a halogen atom or a compound represented by de-IS (for example, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, etc.)
  • Reaction temperature of 20-110 ° C, preferably 40-80 ° C in a solvent (e.g.
  • anhydrous acetonitrile, dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of an acid scavenger and optionally a small amount of iodinated rim.
  • an acid scavenger used for the above e-reaction include, for example, alkaline carbonates such as sodium carbonate and sodium bicarbonate, and organic amines such as triethylamine.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention comprises a compound of the above formula (II) and the following general formula (IV):
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has the following general formula (V):
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 3 , R 4 , J, and Q represent the same meaning as defined in the general formula (I)
  • A represents halogen A compound represented by an atom or a leaving group (for example, represents p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, etc.) and a solvent that does not participate in the reaction (for example, anhydrous acetonitrile, dimethylformamide) Or tetrahydrofuran) in the presence of an acid scavenger and optionally a small amount of potassium iodide, at a reaction temperature of 20 to 110 ° C, preferably 40 to 80 ° C, for 2 to 24 hours, usually For 2 to 8 hours.
  • Examples of the acid scavenger used in the above reaction include, for example, alkaline carbonates such as carbonated sodium and sodium bicarbonate, and organic amines such as triethylamine.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention comprises the compound of the above formula (V) and the following general formula (VIII) or (IX): 8
  • n represents an integer of 1 to 4
  • R 3 , R 4 , and Q represent the same meaning as defined in the general formula (I)
  • solvent which does not participate in the reaction e.g., Jikuroroetan, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide
  • NaBH (0 a c) 3 e.g., LiBH n CN or existence under a c OH, 20 ⁇ 50 ° C, preferably, It can be obtained by reacting at a reaction temperature of 30 ° C for 2 to 48 hours, usually 5 hours.
  • Example 1 Example 1 was repeated except that 1- (4-bromobutyl) 1-2 (1H) -quinolinone obtained in Production Example 2 was used instead of 1- (3-bromopropyl) 1-2 (1H) -quinolinone. It was synthesized in the same manner as described above.
  • Benzo [1,4] oxazin-3-one (1.49 g) was dissolved in dimethylformamide (2 Oml), 60% sodium hydride (600 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • a solution of tert-butyl 4- [3- (methylsulfonyloxy) propyl] piperidinecarboxylate (3.21 g) obtained in Example 7 in dimethylformamide (1 ml) was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 2 hours. The mixture was heated and stirred, and further stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was poured into an aqueous solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.94 g).
  • Difficult example 28 1 1 [3-[1-(3-fluorobenzyl) 1-4-piperidinyl 1-propyl] 1 4H-benzo [1, 4] oxazine-1-3-one
  • Example 45 [3- [1- (4-Nitrilebenzyl) -1-4-piberidinyl] —propyl] —4H-benzo [1, _4] oxazin-3-one
  • Example 51 [3- [1- (2-Fluorobenzyl) -1-piberidininyl] monopropyl] mono 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 ma 書 キノリノン誘導体および向精神薬 発明の背景
発明の分野
本発明は、 向精神作用を有するキノリノン誘導体およびそれを有効成分として 含む向精神薬に関する。
背景技術
現在までの抗精神病薬は、 クロルプロマジン、 ハロペリ ドールなどに代表され るようなドパミン D 2受容体の遮断薬が利用されてきた。 これらの薬剤は、 精神 分裂病の陽性症状に有効であるが、 陰性症状には効果的でない。 また、 これらは 線条体のドパミ ン D。受容体を遮断することにより、 錐体外路系副作用を起こす ことが知られている。
近年、 遗 工学の発展により、 D丄〜D 5のドパミン受容体のサブタィプが 新たに発見された。 その中のドパミン0 4受容体 (Van Tol, et a 1. , Nature, 350,
610(1991)) は、 精神分裂病に深くかかわっているといわれている前頭皮質に多 く分布し、 副作用に関係する線条体には余り分布していない。 また、 精神分裂病 の患者で、 健常人に比べてドパミン0 4受容体の数が増えていることも報告され ている （Seeman. P. , et al. , Nature, 365, 441(1993)) 。 さらに陰性症状に有効 で錐体外路系副作用の少ないクロザピンカ^ ドパミン0 4受容体と結合すること も見出され、 クロザピンの臨床用量における ¾血中^^が、 ドパミン D 2受容 体親和性より ドパミン D 4受容体親和性とよく対応することが報告されている
(Seeman P. , Neuropsychopharmaco logy, 7, 26l (1992)) 0
—方、 ァリルピペラジン、 ァリルピペリジン、 ベンジリレビペラジン、 ベンジル ピぺリ ジン構造を有するキノリノン誘導体が、 特開平 2— 169569号、 W〇 94/18197号、 特開平 7— 33744号、 E P/577325号、 特開平 6— 40946号、 EP/512525号、 EPZ470514号、 特開平 2 - 264773号、 特開平 2— 169569号、 特開昭 63— 290821号、 E P/296560号、 特開昭 63—146872号、 特開昭 56 - 49359号、 ドイツ国公報 2009685号、 Arch. Pharm. , 8 (327), 529-31， (1994)、 Drug Des. Discovery , 11(3), 197-203, (1994)、 Med. Chem. Res. , , 2(2).82-7, (1992)、 J. Med. Chem,, 12(4)， 580-3, (1969)に開示されている。 しかし、 キノリノン誘導体 がドパミン04受容体に対して親和性を有することについては、 報告されていな い
発明の概要
本発明者らは維体外路系副作用の少なく、 ドパミン D 4受容体と結合する新規 なキノリノン誘導体を探索した。 その結果、 ある種のキノリノン誘導体が、 ドパ ミン ϋΛ受容体と高い親和性を有することを見いだした。 本発明はかかる知見に 基づくものである。
本発明による向精神医薬組成物は、 下記一般式 (I) で表される化合物または 薬理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含むものである。
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、
mは、 1〜 4の整数を表し、 1ぉょび1^2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一〇Ra、 一 SRa、 - S OR a. - S 00 NR a Rb. 一 NRaRb、 一 NRaCORb、 一 NRaCO 0Rb、 -COR a. 一 CO〇Ra、 またはハロゲン原子によって置換されてい てもよい低級アルキノレ基を表し （ここで、 Raおよび Rbは、 同一または異なつ ていてもよく、 水素またはハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アル キル基を表す） 、
Xは、 CH、 CH2、 〇、 S、 S0、 または S02を表し、
Yおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 0または— （CH2) n— (nは 1〜4の整数を表す） を表し、
Wは、 下記 （i) 〜 （iii) からなる群から選択される基を表す：
(iii)
Figure imgf000005_0001
3
(上記基中、 Jは CH。または 0を表し、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R および は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アル コキシを表すか、 あるいは R3および R4は、 それらが結合している炭素原子と "^になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよ い 5または 6員環の飽和または不飽和環を形成していてもよい） ）
本発明による新規な化合物は、 下記一般式 （I a) で表される化合物である。
Figure imgf000006_0001
(上記式中、
点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、
mは、 1~4の整数を表し、
尺丄ぉょび！^ は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 ORa、 一 SRa、 -S ORa、 一 SO。NRaRb、 一 NRaRb、 一 NRaCORb、 -NR a CO ORb、 一 CORa、 一 COORa、 またはハロゲン原子によって置換されてい てもよい低級アルキル基を表し （ここで、 3ぉょび1¾13は、 同一または異なつ ていてもよく、 水素またはハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アル キル基を表す） 、
Xは、 CH、 CH2、 0、 S、 S〇、 または SO oを表し、
Yおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 0または一 （CHQ) n- (11は1〜4の整数を表す） を表し、
Wは、 下記 （i) 〜 （iii) からなる群から選択される基を表し：
Figure imgf000006_0002
(上記基中、 Jは CH2または 0を表し、 Qは〇、 S、 または NHを表し、 R3 および R 4は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァ D ノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アル コキシを表すか、 あるいは R 3および R 4は、 それらが結合している炭素原子と "^になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよ い 5または 6員環の飽和または不飽和環を形成していてもよい） 、
但し、 X力く CH2を表し、 mが 3を表し、 Yが Nを表し、 Zが CHを表し、 V が— CH2—を表し、 そして Wが基 (i) (Ruおよび R 4は水素原子を表す） を表す場合、 および
Xカ CH2を表し、 mが 2を表し、 Yが CHを表し、 Zが Nを表し、 Vが — CH2—を表し、 そして Wが基 （i) (R 3および R 4は水素原子を表す） を 表す場合を除く）
発明の具体的説明
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル」 または 「低級 アルコキシ」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1 〜 4のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
また、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をい うものとする。
低級アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n -プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 iーブチル、 s -ブチル、 t -プチル、 n -ペンチル、 ネオペンチ ル、 n -へキシルなど力挙げられる。 このアルキル基の一以上の水素原子はハロ ゲン原子によって置換されていてもよく、 匿換されたアルキル基の例としては、 トリフルォロメチル、 2 -フルォロェチル、 ジフルォロェチル、 2, 2， 2 - ト リフルォロェチル、 トリクロロメチル、 2 -クロロェチル、 ジクロロェチル、 1, 1， 1 - トリクロロェチノレ、 卜リブロモメチル、 2 -ブロモェチル、 ジブロモェ チル、 1, 1, 1 - 卜リブロモェチル、 ペン夕フルォロェチル、 フルォロメチル、 3， 3, 3 - トリフルォロプロピル、 4， 4, 4 - トリクロロブチル、 5， 5, 5 - トリフルォロペンチル、 および 6, 6, 6 - トリフルォ口へキシルなどが挙 げられる
低級アルコキシの例としては、 メ トキシ、 ェトキシ、 n -プロポキシ、 iープ 口ポキシ、 n -ブトキシ、 i一ブトキシ、 S -ブトキシ、 t一ブトキシなどが挙 げられる。 このアルコキシ基の 1以上の水素原子は置換されていてもよく、 置換 されたアルコキシ基の例としては、 2, 2， 2 - トリフルォロェ卜キシ、 ジフル ォロエトキン、 2, 2, 2 - トリクロ口エトキシ、 ジクロロエトキン、 シブロモ エトキシ、 2， 2, 2 - トリブロモエトキシ、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 -ブロモエトキン、 4， 4, 4 - トリフルォ ロブトキシ、 ペンタフルォロエトキシ、 および 3， 3, 3 - トリフルォロプロボ キンなどが挙げられる。
医薬 物
一般式 （I) で表される化合物はドパミ ン04受容体に高い親和性を有する (薬理試験例参照） 。 また、 ドパミン D4受容体が精神分裂病のような精神病等 に深くかかわつていることが確認されている（Van Tol, et al. , Nature, 350, 610 (1991)； Seeman. P. , et al. , ature, 365, 441(1993)； Seeman P. , Neuropsycho pharmacology, 7, 261 (1992)) 。 従って、 一般式 (I) の化合物は精神病、 不 安症候群およびうつ病の治 として有用である。
従って、 本発明の第一の面によれば、 前記一般式 (I) の化合物または薬理学 的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む向精神医薬 物が提供される。 一般式 （I) において、 尺1ぉょび1¾2は、 好ましくは、 ともに水素原子を表 す。
また、 基 （i) ~ (iii) において、 R 3および R 4は、 好ましくは、 同一ま たは異なっていてもよく、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル、 メ トキシ、 トリフルォロメチル、 シァノ基、 i—プロピル、 または t一ブチルを表す。
R 3および R 4はそれらが結合している炭素原子と"^になって、 5または 6 員環の飽和または不飽和環を形成することができ、 この飽和または不飽和環は 1 以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 例えば R 3お よび R4は、 一緒になつて、 一0— CH2— 0—、
一 0 - CH2 - CH2 - 0 -、 一 NH— CH2 - CH2 -、
-NHCH2 CHn CH - — N = CH— CH = CH -、
一 0 - CH2 - CH2 - CH2 -、 一 SHCH2CH2 -、
— SHCH2 CH2 CH„—を表すものなどが挙げられる。 好ましくは R3およ び R 4は一緒になって、 一 0— CH2— 0—を表す。
置換された基 （i) は、 好ましくは、 3, 4—ジフルオロフヱニル、 3, 4- メチレンジォキシフエニル、 4ークロロフヱニル、 2， 4—ジフルオロフ Xニル、 3， 4ージフルオロフェニル、 4一 t—ブチルフエニル、 2—メ 卜キシフエニル、 4—フルオロフヱニル、 3—フルオロフヱニル、 4—トリフルォロメチルフエ二 ル、 4—メ トキシフヱニル、 4—メチルフヱニル、 2—メチルフエニル、 4一二 トリルフエニル、 4一 i一プロピルフエニル、 2—フルオロフェニル、 2—クロ ロフヱニル、 または 3—メチルフヱニルを表す。
n = 0のとき、 一 （CH2) n—は化学結合を表す。
—般式 （I) の化合物の好ましい例としては、
Yおよび Zのレ、ずれかまたは両方が Nを表し、 Vが- (CH2) 一を表し、
n
Wが基 （ i ) を表す化合物、
Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vがー （CH2) —を表し、 ，基 (ii) を表す化合物、
Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vがー 0—を表し、 W力く基 (i) を表す化合物、
Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vがー （CH2) —を表し、 Wが基 （iii) を表す化合物、
が挙げられる。
—般式 （I) の化合物の特に好ましい例としては、
1— [3— (4—シクロへキサンメチル一 1—ピペラジニル） 一プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [4一 （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一プチル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [4 - (3, 4—ジフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] —プ 口ピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [4一 [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] —ブ チル] —2 (1 H) —キノリノン、
1— [3— （4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル） 一プロピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1 - [4 - (4—ピぺロニル一 1—ピペラジニル） 一プチル] -2 (1 H) - キノ リノン、
1一 [3— （4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） 一プロピル] - 2 (1H) 一キノ リノン、
1 - [2 - (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一ェチル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [2— （4—シクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） 一ェチル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一ェチル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノ リノン、
1- [2- (4—シクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル） ーェチル] —ォ クタヒ ドロー 2 (1H) 一キノ リノン、 1 - [2 - (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） 一ェチル] —ォ クタヒ ドロ一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3— (4—シクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） 一プロピル] 一 3, 4ージヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— （4—シクロへキサンメチル一1—ピベリジニル） 一プロピル] 一 ォクタヒ ドロー 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4 - (4一クロ口ベンジル） 一 1ーピペリジニル] —プロピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1 - [3— [4一 (2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピベリジニル] —プ 口ピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1一 [3— [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル] ープ 口ピル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1 - [3— [4— (4—テトラヒドロピラン） 一1ーピベリジニル] —プロピ ル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4— （4—メ トキシベンジル） 一 1ーピベリジニル] 一プロピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4— （4一 tert—ブチルベンジル） 一 1ーピペリジニル] —プロ ピル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4—フヱノキシ一 1—ピベリジニル] 一プロピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4一 （4一クロロフエノキン） 一 1ーピベリジニル] —プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1 - [4— [4一 （ベンゾイソォキサゾールー 3—メチル） 一 1ーピペラジニ ] 一プロピル] —2 (1H) ーキノ リノン、
1一 [3 - [4 - (2—メ トキシベンジル） 一 1ーピペラジニル] —プロピル] —2 (1 H) —キノ リノン、
1 - [3 - (1ーシクロへキサンメチルー 4—ピベリジニル） 一プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1— (3， 4ージフルォロベンジル） 一 4—ピベリ ジニル]一プロ ピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1— [3— [4- (4—クロロフエノキシ） 一1—ピベリジニル] —ェチル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピベリ ジニル]一プロ ピル] — 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4—フルォロベンジル） 一 4—ピベリジニル]—プロピル] — 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—(3—フルォロベンジル） 一 4—ピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3— [1—(4一クロ口ベンジル） ー4ーピペリジニル]一プロピル] ― 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1ー（3, 4—ジフルォロベンジル） ー4ーピペリ ジニル]—プロ ピル] —3, 4—ジヒドロ一 2 (1 H) —キノ リノン、
1一 [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一4—ピベリ ジニル]—プロ ピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3—[1—（4—フルォロベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] -4H—ベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1—（4—クロ口ベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—ベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3 _[1—(4—トリフルォロメチルベンジル） 一4ーピペリ ジニル]— プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、 1一 [3—[1—(4—メ トキシベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [3—[1—（4一メチルベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] ― 4H—べンゾ[1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1—(2—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジンー3—オン、
1 - [3—[1一べンジルー 4—ピベリジニル]一プロピル] -3, 4一ジヒ ド ロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [1—（2, 4—ジフルォロベンジル） 一 4—ピベリ ジニル]—プロ ピル] 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3—[1—(4—フルォロベンジル） 一4ーピペリジニル]一プロピル] —3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [1—（4—クロ口ベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3—[1—(4— トリフルォロメチルベンジル） 一 4—ピペリ ジニル]— プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1— (4ーメ トキシベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] —3， 4ージヒ ドロ一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [1一（2—メチルベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) ーキノ リノン、
1一 [3— [1—(4一二トリルベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] — 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1—（4—メ トキシベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1一（4—メチルベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] 一 4H—ベンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4—トリフルォロメチルベンジル） 一4ーピペリ ジニル]一 プロピル] — 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3— [1—（4—イソプロピルベンジル） 一 4—ピベリ ジニル]—プロピ ル] 一 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3— [1一（4一 tert—プチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピ ル] 一 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1—(2—フルォロベンジル） ー4ーピペリジニル]一プロピル] 一 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3—[1—(2—クロ口ベンジル） 一4—ピベリジニル]—プロピル] ― 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1—(2—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1一（3—メチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1 H) —キノ リノン、 および
1— [3— [1—（4一メチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]—プロピル] ― 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン
が挙げられる。
一般式 (I) の化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。 このよ うな塩としては、 薬学上許容される非毒性塩力挙げられる。 好ましい例としては ナトリゥム塩、 力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル カリ土類金属の塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョウイ bTK素酸塩の ようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p - トルエン スルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェン 酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸、 リンコ 、 乳酸、 ァスコル ビン酸のような有機酸塩、 およびグリシン塩、 フヱニルァラニン塩、 グルタミ ン 酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
一般式 （I ) の化合物は、 また、 溶媒和物 （例えば、 水和物） とすることがで さる。
—般式 （I ) の化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例 えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合 物を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型とされる。 具体的には、 経口剤としては、 ,、 カプセル剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性座剤、 水性座剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビッ 卜、 結晶 セル口一スなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリ ンなどが、 結合剤 としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテ ル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油など がそれぞれ挙げられる。
また、 上記 剤は、 必要により緩衝剤、 p nrnmi, 安定化剤などを添加し て製造することができる。 医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常、 全組成物中 0. 1〜50重量％、 好ましくは 0. 5〜20重量％程度であ 。
投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定される力 通常成人 1日当り 1〜100 Omg, 好 ましくは 1〜30 Omgであり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。 なお、 本明細書中において 「向精神薬」 および「向精神医薬組成物」 とは抗精 神病薬、 抗不安薬、 抗うつ薬などを含むドパミ ン神経系の機能障害に基づく疾患 の治療薬を含む意味で用いられるものとする。 また、 「治療」 とは、 予防を含む 意味で用いられるものとする。
本発明によれば、 有効量の一般式 （I) の化合物またはその薬学上許容しうる 塩もしくは溶媒和物を、 精神病 （例えば、 精神分裂病、 躁病） 、 不安症候 お よび/またはうつ病に罹ったヒトまたはヒト以外の動物に投与することを含む、 これらの疾患の治療法が提供される。 一般式 (I) の化合物の投与方法は上記記 載に準じて行うことができる。
—般式 （l a) の化合物
本発明の第二の面によれば、 前記 H¾S式 （I a) で表される新規化合物が提供 される。
一般式 (I a) の化合物の好ましい例は、 一般式 (I) の化合物に関し記載し たものと同様である。
また、 一般式 (I a) の化合物の好ましい塩および溶媒和物は、 - , (I) の化合物に関し記載したものと同様である。
—般式 (I a) の定義においては、 一般式 （I) の化合物から、 Xが CH。を 表し、 mが 3を表し、 Yが Nを表し、 Zが CHを表し、 Vが— CHQ—を表し、 そして Wが基 （ i ) (R 3および R は水素原子を表す） を表す化合物、 および Xが CH2を表し、 mが 2を表し、 Yが CHを表し、 Z;^'Nを表し、 Vが— CH 。—を表し、 そして Wが基 （i) (R 3および は水素原子を表す） を表す化 合物が除かれている。
化合物の製造
一般式 （I) の化合物は、 下記に示すような方法で製造することができる。 製造方法 1
本発明による一般式 （I) の化合物は、 下記一般式 （I I) :
Figure imgf000017_0001
(上記式中、 Ζ、 V、 および Wは前記一般式 （I) で定義されたものと同じ意味 を表す） で表される化合物と、 下記一般式 （ΠΙ) ：
Figure imgf000017_0002
(上記式中、 点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、 mは、 1〜4 の整数を表し、 R 、 R2および Xは、 前記" ·!§式 （I) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Aは、 ハロゲン原子または脱 ¾IS (例えば、 p—トルエンスルフ ォニルォキシ基、 メタンスルフォニルォキシ基など） を表す） で表される化合物 とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 無水ァセトニトリル、 ジメチルホルムァ ミ ドまたはテトラヒドロフラン） 中で、 酸スカベンジャーおよび場合によって少 量のヨウ化力リゥム存在下、 20〜110°C、 好ましくは 40〜80°Cの反応温 度で、 2〜 24時間、 通常で 2〜 8時間、 反応させることによつて得ることがで きる。 また、 上 e¾応に用いられる酸スカベンジャーとしては、 例えば、 炭酸力リウ ム、 重炭酸ナ卜リゥムなどのアル力リ炭酸塩、 またはトリエチルァミンなどの有 機アミンなどが挙げられる。
あるいは、 本発明による一般式 （I ) の化合物は、 上記式 （II) の化合物と、 下記一般式 (I V) ：
Figure imgf000018_0001
(上記式中、 点線を伴った は、 単結合または二重結合を表し、 mは、 1〜4 の整数を表し、 1、 R2および Xは前記一般式 (I)で定義されたものと同じ 意味を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 ジクロロ ェタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキサイ ド） 中で、 NaBH (OA c) 3 (Ac=7セチル基） 、 N a BHg C . あるいは A c〇 Hの存在下、 2 0 ~ 50 °C、 好ましくは、 30 °Cの反応温度で、 2〜 48時間、 通常で 5時間、 反応させることによって得ることができる。
製造方法 2
本発明による一般式 （I) の化合物は、 下記一般式 （V) ：
Figure imgf000018_0002
(上記式中、 点線を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、 mは、 1〜4 7 の整数を表し、 1、 R 2、 X、 および Yは、 前記一般式 （I ) で定義されたも のと同じ意味を表す） で表される化合物と、 下記一般式 （VI) または （VII) ：
iii )
Figure imgf000019_0001
(上記式中、 nは、 1〜4の整数を表し、 R 3、 R 4、 J、 および Qは、 前記一 般式 ( I ) で定義されたものと同じ意味を表し、 Aは、 ハロゲン原子または脱離 基 （例えば、 p—トルエンスルフォニルォキシ基、 メタンスルフォニルォキシ基 など） を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 無水ァ セトニトリル、 ジメチルホルムアミ ドまたはテトラヒドロフラン） 中で、 酸スカ ベンジャーおよび場合によって少量のヨウ化カリウム存在下、 2 0〜1 1 0 °C、 好ましくは 4 0〜8 0 °Cの反応温度で、 2〜2 4時間、 通常で 2〜8時間、 反応 させることによって得ることができる。
また、 上 Ϊ2 応に用いられる酸スカベンジャーとしては、 例えば、 炭酸力リウ ム、 重炭酸ナトリゥムなどのアル力リ炭酸塩、 またはトリェチルァミンなどの有 機ァミンなどが挙げられる。
あるいは、 本発明による一般式 ( I ) の化合物は、 上記 ·Η¾式 （V) の化合物 と、 下記一般式 (VIII) または （IX) ： 8
Figure imgf000020_0001
(上記式中、 nは、 1〜4の整数を表し、 R3、 R4、 および Qは、 前記一般式 (I)で定義されたものと同じ意味を表す） で表される化合物とを、 反応に関与 しない溶媒 （例えば、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキ サイド） 中で、 NaBH (0 A c) 3、 NaBHnCN、 あるいは A c OHの存 在下、 20〜 50 °C、 好ましくは、 30 °Cの反応温度で、 2 ~ 48時間、 通常で 5時間、 反応させることによって得ることができる。
9 実施例
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明するカ^ 本発明はこ れらの難例および試験例に限定されるものではない。
製造例 1 1 - (3—ブロモプロピル） ー2 (1H) ーキノリノン
2—ヒドロキシキノリン （1. 5 g) をジメチルホルムアミ ド （30ml) に 溶解し、 64%水素化ナトリウム （428mg) を加え、 60°Cで 30分攪拌し た。 室温まで冷却した後、 これに 1, 3—ジブロモプロパン （10. 4g) を加 え、 室温で 4時間攪拌した。 この反応液を減圧留去し、 残査にジクロロメタンを 加えた。 このジクロロメタン溶液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで^し、 溶媒を ¾2留去することにより、 油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一によつて精製することにより、 1— (3—プロモプロピル） ー2 (1 H) —キノリノン （1. 39 g) を得た。
靜例 1. 1 - [3 - (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル） 一プロ ピル] 一 2 (1H) —キノリノン
Figure imgf000021_0001
製造例 1で得られた 1— (3—ブロモプロピル） 一 2 (1 H) —キノ リノン (25 Omg) とシクロへキサンメチルビペラジン （171mg) および炭酸力 リウム （195mg) をジメチルホルムアミ ド （3ml) に懸濁し、 80てで1 0時間加熱した。 この反応液に、 ジクロロメタンを加え、 水洗した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 油状物質を得た。 これ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、 上記目的 物 （272m g) を得た。
1 H NMR (CDC 10) δ (p pm) : 0. 80- 0. 98 (2H, m) , 1. 09- 1. 30 (3H, m) , 1. 42- 1. 55 (1 H， m) , 1. 61-1. 80 (5H， m) , 1. 93 (2H, t t, J =7. 7 and 7. 2Hz) , 2. 13 (2 H, d, J = 7. 2Hz) , 2. 36-2. 58 (8H, m)， 2. 48 (2H, t， J =7. 2Hz) , 4. 35 (2H, t, J =7. 7Hz) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5Hz) , 7. 18—
7. 24 (1H, m) , 7. 50-7. 58 (3H， m)， 7. 66 (1H, d, J =9. 5H z) . マススペク トル E IMS， m/z 367 (M+) . 製造例 2 1一 （4一プロモブチル） 一2 (1H) —キノ リノン
1, 3—ジブロモプロパンに代えて 1, 4一ジブロモブタンを用いた以外は、 製造例 1と同様の方法で合成し、 1一 （4一ブロモプチル） —2 (1H) —キノ リノンを得た。
2 実施例 2 1ー 「4一 （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一プチ ル] 一 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000023_0001
1— (3—プロモプロピル） 一 2 (1 H) 一キノリノンに代えて製造例 2で得 られた 1— (4一ブロモプチル） 一 2 (1H) —キノリノンを用いた以外は、 実 施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 0. 80-0. 94 (2H, m) , 1. 09— 1. 30 (3H， m) ， 1. 42— 1. 55 (1 H, m) , 1. 62- 1. 84 (9H, m) ， 2. 14 (2 H, d, J = 6. 9Hz) , 2. 30-2. 70 (1 OH, m) , 4. 32 (2H, t, J =7. 4Hz) ,
6. 69 (IH, d, J =9. 5Hz) , 7. 20 -7. 25 (1 H, m) ,
7. 48 (IH, d, J = 9. OH z) , 7. 53 -7. 59 (2H, m) , 7. 66 (1H， d, J = 9. 5Hz) .
マススペク トル E I MS, m/z 381 (M + ) .
H¾例 3 1一 [3- [4— (3, 4ージフルォロベンジル） 一1—ピペラジニ ル]—一プロピル] 一 2 (1 H) —キノリノン
Figure imgf000023_0002
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 3， 4—ジフルォロベンジル一 1一 ピぺラジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) : 1. 93 (2 H, t t, J = 7. 4 and 6. 9Hz) , 2. 40— 2. 58 (8 H, m) , 2. 49 (2H, t, J =6. 9H z) , 3. 45 (2H, s) ， 4. 35 (2H, t, J = 7. 4H z) , 6. 69 (1H, d, J = 9. 5 H z) , 6. 99 - 7. 12 (2H， m) , 7. 14— 7. 20 (1 H, m) ， 7. 19— 7. 24 (1H, m) , 7. 47 -7. 58 (3H, m) , 7. 66 (1 H, d, J =9. 5H z)
マススペク トル E I MS, mZz 397 (M + ) .
例 4 1— [4一 [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） ピペラジニ ル] —プチル] 一 2 (1 H) ーキノ リノン
Figure imgf000024_0001
に代えて 3, 4—ジフルォロベンジルー 1 ピぺラジンを用いた以外は、 実施例 2と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CD C 1 3) δ ( pm) : 1. 58- 1. 82 (4H, m) , 2. 37— 2. 57 (8 Η, m) , 2. 43 (2Η, t， J =7. 2H z) , 3. 45 (2 H, s) , 4. 32 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5Hz) , 6. 98-7. 13 (2H, m) , 7. 13 - 7. 26 (2H, m) , 7. 46 (1 H, d, J =8. 5Hz) , 7. 50— 7. 58 (2H， m) , 7. 66 (1H, d， J =9. 5Hz) マススペク トル E I MS, m/z 41 1 (M+)
H¾¾例 5 1 - [3 - (4ーピぺロニル一 1 -ピペラジニル） 一プロピル] - 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000025_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 1一ピぺロニルビペラジンを用いた 以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
H N R (CD C I δ (p p m) 1. 93 (2H, t t, J = 7. 4 and 6. 9H z) , 2. 38 -2. 60 (8 H, m) , 2. 48 (2 H, t, J =6. 9H z) , 3. 42 (2 H, s) , 4. 35 (2H, t, J = 7. 4H z) ， 5. 94 (2 H, s) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5H z) , 6. 74 (1 H, s) , 6. 75 (1 H, s) , 6. 85 (1 H, s) .
7. 1 8-7. 24 (1 H， m) , 7. 48— 7. 58 (3H， m) , 7. 6 6 (1 H, d, J =9. 5H z) .
マススペク トル E I MS, m/z 405 (M+) .
^例 6 1— [4一 （4—ピぺロニルー 1 ーピペラジニノレ） 一ブチ少 Ί - 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000025_0002
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 1一ピぺロニルビペラジンを用いた 以外は、 実施例 2と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 60 - 1. 83 (4 H， m) ， 2. 34-2. 61 (8H, m) , 2. 43 (2H, t, J =7. 2Hz) , 3. 43 (2H， s) , 4. 31 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 5. 94 (2 H, s) ， 6. 69 (1 H, d， J = 9. 5Hz) , 6. 74 (1H， s) , 6. 74 (1H, s) , 6. 85 (1H, s) , 7. 19— 7. 24 (1H, m) , 7. 45 -7. 58 (3H, m) , 7. 65 (1 H, d， J =9. 5H z) マススペク トル E I MS， m/z 419 (M + )
例 7 1— [3— (4—シクロへキ;^ンメ ^ル一 1ーピペリジニル） 一プロ ピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000026_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに 1 ジンを 用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H N R (CD C 1 3) δ (p pm) : 0. 77-0. 91 (2 H, m) , 1. 09 (2 H, t, J =7, 2Hz) , 1. 13— 1. 30 (7 H, m) ， 1. 26 - 1. 40 (1 H, m) , 1. 59 - 1. 74 (6 H, m) , 1. 87 一 2. 00 (4H， m) ， 2. 45 (2H, t, J = 7. 5 H z) , 2. 92 (2H, b r d, J = 11. 3Hz) , 4. 35 C2H, t, J =7. 5Hz) ,
6. 69 (1 H, d, J =9. 4Hz) , 7. 18— 7. 24 (1 H, m) ,
7. 50 - 7. 58 (3 H, m) , 7. 66 (1 H, d, J =9. 4H z) . Λ
25 マススペクトル E I MS， /z 366 (M+) .
製造例 3 1一 （2—プロべニル） 一 2 (1 H) —キノリノン
2—ヒドロキシキノリン （1 0 Omg) をジメチルホルムアミ ド （2m l ) に 溶解し、 64%水素化ナトリウム （29mg) を加え、 60°Cで 30分攪拌した c 室温まで冷却した後、 これにァリルプロミ ド （83mg) を加え、 室温で 1 0時 間搜拌した。 反応液を減圧留去し、 残査にジクロロメタンを加えて、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで！^した後、 溶媒を 留去し、 油状物質を得 た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、
1 - (2—プロべニル） 一2 (1 H) 一キノリノン （8 lmg) を得た。
製造例 4 1—ホルミルメチルー 2 (1 H) ーキノリノン
製造例 3で得られた 1一 （2—プロべニル） 一 2 (1 H) —キノリノン
(59 Omg) をジォキサン （20m l ) に溶解し、 四酸化ォスミニゥム （8 1 mg) を加え、 遮光して室温で 1 5分間攪拌した。 これに水 （7m l ) を加え、 水 （9m l) に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム （1. 36 g) を 2 0分間かけて 加えた後、 室温で 1. 5時間攙拌した。 さらに過ヨウ素酸ナトリウム （l g) を 少量ずつ加え、 1 0時間援拌した。 この反応液にチォ硫酸ナトリウム飽和水溶液 を加えて、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和: ^水で水洗した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を'减圧留去し、 油状物質を得た。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一によつて精製することにより、 1一ホルミルメチ ルー 2 (1 H) 一キノリノン （45 Omg) を得た。 実施例 8 1— [2— (4—シクロへキサンメチル一1—ピペラジニル） ーェチ ル] 一 2 (1H) 一キノ リノ ン
Figure imgf000028_0001
シク口へキサンメチルピぺラジン （ 170 m g ) を 1， 2—ジクロロェタン (3ml) に溶解し、 製造例 4で得られた 1—ホルミルメチルー 2 (1H) —キ ノリノン （225mg) とトリァセトキシホウ素化ナトリウム （296m g) と 酢酸 （0. 05ml) を順に加え、 室温で 15時間攙拌した。 反応液を減圧留去 し、 残査にジクロ口メタンを加えて、 飽和炭 τΚ素ナ卜リゥム水溶液で水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで した後、 溶媒を ' E留去し、 油状物質を得 た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、 上記目的物 （33 lmg) を得た。
1 H N R (CDC 10) δ (p pm) : 0. 80-0. 95 (2 H, m) , 1. 09- 1. 29 (3H, m) , 1. 42— 1. 54 (1 H, m)，
1. 60- 1. 82 (5H, m) , 2. 13 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 2. 37 -2. 56 (4H, m)， 2. 58— 2. 74 (4H, m)， 2. 68 (2H， t, J = 7. 8Hz) , 4. 46 (2 H, t, J = 7. 8H z) ,
6. 69 (1 H, d, J =9. 4H z) , 7. 18-7. 25 (1H， m) ,
7. 41-7. 46 (1 H, m) , 7. 52 - 7. 60 (2H, m)， 7. 66 (1 H, d, J =9. 4Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 354 (M+ 1) . ¾ 例 9 1 - [2 - (4—シクロへキサンメチルー 1一ピベリ ジニル） 一ェチ ル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000029_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えてシク口へキサンメチルピぺリジンを 用いた以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 0. 78 -0. 9 1 (2H, m) ， 1. 1 0 (2 H， t, J = 6. 9 H z) , 1. 14— 1. 30 (7 H， m) , 1. 26- 1. 43 (1 H， m) , 1. 59 - 1. 74 (6H， m) , 2. 1 1 (2 H, d t, J = 1 1. 5 and 3. 3 H z) , 2. 64 (2 H, t, J = 8. 0 H z) , 3. 05 (2 H, b r d, J = 1 1. 5H z) , 4. 46 (2 H, t, J =8. 0 H z) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5 H z) , 7. 1 9一 7. 25 (1 H, m) , 7. 45 (1 H, d， J =9. 0 H z) , 7. 52 - 7. 58 (2H, m) , 7. 66 (1 H, d， J =9. 5 H z) .
マススペク トル FABMS, m/z 3 53 (M+ 1) .
Figure imgf000030_0001
(A) 1 - [2 - (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一ェチル Ί -3, 4一ジヒド口 -2 (1 H) 一キノ リノ
(B) 1 - [2 - (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル) —ェチル] —ォクタヒドロ一 2 (1 H) —キノリノン
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
実施例 8で得られた 1— [2— (4—シクロへキサンメチル一1—ピペラジニ ル） —ェチル] —2 (1H) 一キノリノン （160mg) を齚酸 （8ml) に溶 解し、 95%酸化白金 （6mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2日間攪拌した。 さらに、 95%酸ィ匕白金 （32mg) を加え、 3日間攪拌した。 不溶物を濾過し、 濾液を減圧留去した後、 残査にジクロロメタンを加えて、 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液で水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し、 油状 物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一によつて精製すること により、 上記目的物 （A) (63mg) と （B) (69mg) を得た。
(A) ； 1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 0. 80-0. 93 (2 H, m)， 1. 08— 1. 30 (3 H， m)， 1. 40 - 1. 53 (1 H, m) , 1. 60— 1. 80 (8 H, m) , 2. 12 C2H, d, J =6. 9Hz) ， 2. 35 -2. 50 (4H, m) , 2. 51— 2. 68 (4 H, m) , 2. 89 (2H, t, J =7. 7Hz) , 4. 08 (2H， t, J =7. 7H z) ， 7. 00 (1H， t, J = 7. 4Hz) , 7. 07 (1 H, t, J = 8. OH z) , 7. 15 (1H, d, J =7. 4Hz) , 7. 23 (1 H, d d, J =
8. Oand 7. 4 H z) .
マススペク トル FABMS, m/z 356 (M+l) .
(B) ； 1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 0. 79 -0. 93
(2 H, m) , 1. 08- 1. 28 (4H， m) , 1. 28- 1. 53 (5 H, m) , 1. 53-1. 81 (1 OH, m) , 1. 86 - 1. 96 (1H, m) ,
1. 98-2. 10 (2H, m) ， 2. 10 (2H, d， J = 6. 9Hz) ,
2. 28-2. 62 (1 OH, m) , 2. 92-3. 06 (1 H， m) ，
3. 27 (1 H, d t, J = 11. 8 and 4. 1 H z) , 3. 82 -3. 94 (1 H, m) .
マススペク トル FABMS, m/z 362 (M+l) .
^例 11 1一 [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） ーェ チル] 一才クタヒ ドロー 2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000031_0001
実施例 9で得られた 1一 [2— （4—シクロへキサンメチル一 1ーピベリジ二 ノレ） ーェチル] 一 2 (1 H) —キノ リノン（64mg)を詐酸（3m 1 )に溶解し、 95%酸ィ匕白金（22m g)を加え、 水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。 不溶 物を濾過し、 據液を'减圧留去した後、 残査にジクロロメタンを加えて、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗净した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を MBE留去し、 油状物質を得た。 これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一によつて精製することにより、 上記目的物（45 m g)得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 0. 77 - 0. 92 (2 H, m) ， 1. 03-1. 10 (2H, t, J = 6. 9 H z) , 1. 10-1. 53
(12 H, m) , 1. 53 - 1. 82 ( 11 H, m) ， 1. 96— 2. 14 (4 H, m) , 2. 27-2. 57 (4H， m) , 2. 79 - 3. 07 (1 OH, m) , 3. 26 (1 H, d t, J = l l. 7 and 3. 9Hz) , 3. 81-3. 94
(1H, m) .
マススペク トル FABMS, m/z 361 (M+ 1) .
麵例 12
(A) 1一 C3 - (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） 一プロピル] 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 (1 H) —キノ リノン
(B) 1 - [3 - (4ーシクロへキサンメチルー 1ーピぺ 2ジニル） 一プロピル] -ォクタヒ ドロー 2 (1 H) ーキノ リノン
Figure imgf000032_0001
(B)
Figure imgf000032_0002
実施例 7で得られた 1一 [3— (4—シクロへキサンメチル一1ーピベリジ二 ル） —プロピル] —2 (1 H) —キノリノン （25 Omg) を酢酸 （12ml) に溶解し、 95%酸化白金 （1 Omg) を加え、 水素棼囲気下室温で 24時間攪 拌した。 さらに、 95%酸化白金 （5 Omg) を加え、 24時間攪拌した。 不溶 物を據過し、 嫌液を減圧留去した後、 残査にジクロロメタンを加えて、 飽和炭酸 水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一によつて精製することにより、 上記目的物 （A) (29mg) と （B) (55 mg) を得た。
(A) ； H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 0. 76-0. 91
(2H， m) , 1. 05-1. 12 (2H, t, J =7. 2Hz) , 1. 12- 1. 29 (6H, m) , 1. 24— 1. 40 (1H, m) , 1. 57-1. 76
(7H, m) , 1. 79- 1. 96 (4H， m)， 2. 39 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 2. 59 -2. 67 (2H, m) , 2. 88 (4H, m) , 3. 97 (2H, t, J =7. 4Hz) , 6. 99 (1H, d d, J =7. 2 andl. 0 H z) , 7. 09 (1 H, d, J =8. OHz) , 7. 15 (1 H, d d, J = 7. 2 and 1. 5Hz) , 7. 23 (1H, d d d, J =8. 0,
7. 2 and 1. 5Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 369 (M+l) .
(B) ； 1丄 H NMR (CDC 1 n) 5 (p pm) : 0. 75-0. 92 (2H， m)， 1. 04— 1. 10 (2H， m) , 1. 10— 1. 54 (12H， m) , 1. 54- 1. 80 (12H, m) , 1. 80— 1. 95 (3H, m) , 1. 98-2. 13 (2H, m) , 2. 22-2. 50 (4H, m) ， 2. 78 —2. 95 (3H, m) , 3. 27 (1 H, d t, J = 11. 2 and 3. 6 H z) , 3. 73 -3. 87 (1 H， m) . マススペク トル FABMS, m/z 375 (M+l) .
例 13 1 - [3— [4— (4—クロ口ベンジル） 一 1ーピベリジニル] プロピル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000034_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (4一クロ口ベンジル） 一1— ピペリジンを用いた以外は、 ^例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 π) δ (p pm) : 1. 20-1. 40 (2H, m) , 1. 41— 1. 58 (1 H, m) , 1. 58— 1. 69 (2 H, m) , 1. 82-2. 01 (4H, m) ， 2. 45 (2H, t, J =7. 1Hz) , 2. 51 (2H, m) ， 2. 91 (2 H, b r d, J = 11. 6 H z) ,
4. 34 (2H, t, J =7. 5Hz) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5Hz) , 7. 07 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 18— 7. 25 (1H， m) , 7. 24 (2H, d, J =8. 5Hz) ， 7. 47 - 7. 59 (3 H， m) , 7. 66 (1 H, d, J =9. 5Hz) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^Cl： 395.1890.
実測値： 395.1901. 鋤例 14 1一 [3— 「4— (2， 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピベリジ. ニル] 一プロピル] —2 (1 H) ーキノ リノ ン
Figure imgf000035_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4一 （2、 4ージフルォロベンジル） 一 1ーピぺリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 26-1. 40 (2H, m) ,
I. 46 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 63 (2 H, b r d, J = 12. 8 H z) , 1, 84-2. 00 (4H, m) , 2. 45 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 54 (2H, d， J =6. 9Hz) ， 2. 92 (2H， b r d, J =
I I. 5Hz) , 4. 34 (2H, t, J = 7. 4Hz) ， 6. 69 (1H, d, J =9. 5H z) , 6. 73 -6. 82 (2H, m)， 7. 09 (1H, d t,
J = 6. 7 and 9. 0Hz)， 7. 22 (1 H, d d d, J = 8. 2, 7. 4 and 1. 5Hz) , 7. 48 -7. 58 (3H, m) , 7. 66 (1H, d, J =9. 5Hz) . ；
H i gh Ma s s (FAB, +l) ：計算値 C24H2?N2OF2： 397.2091.
実測値： 397.2038 H¾例 15 1一 [3— [4— (3, 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピベリジ ニル] —プロピル] —2 (1 H) ーキノ リノン
Figure imgf000036_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (3、 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーピぺリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
上 H NMR (CDC 1 η) δ (p pm) ： 1. 23 - 1. 36 (2H， m) , 1. 50 (1H， t t, J =7. 4 and 3. 6Hz) , 1. 58—
1. 72 (2H, m) , 1. 86— 1. 98 (4H, m) , 2. 46 (2H, t, J = 7. 4 H z) , 2. 50 (2 H, d, J =7. 2Hz) , 2. 93 (2H, b r d, J =11. 5Hz) , 4. 34 (2H, t, J = 7. 4H z) ,
6. 69 (1H, d, J =9. 5Hz) , 6. 81 -6. 86 (1 H, m) , 6. 92 (1H, d d d, J = 11. 3. 7. 7 and 2. 1 H z ) , 7. 05 (1 H, d t, J = 10. 3and 8. 5 H z) , 7. 19— 7. 25 (1 H, m) , 7. 49 (1H, d, J = 8. OH z) , 7. 53 (1 H, d d, J =6. 9 and 1. 5Hz) , 7. 55 (1 H, d, J =8. 0Hz) , 7. 67 (1 H, d, J = 9. 5Hz) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^O^： 397.2091.
実測値： 397.2095. 難例 16 一 [3— [4- (4ーテトラヒ ドロピラン） 一ピペリジニル] 一プロピル] —2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000037_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (4ーテトラヒ ドロピラン） 一 1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H N R (CD C 1 。） δ (p pm) ： 1. 12-1. 46 (8H, m) , 1. 51 -1. 73 (4H， m) ， 1. 86-2. 02 (4H, m) ,
2. 47 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 93 (2H, b r d, J =
11. 8Hz) , 3. 37 (2 H, d t, J = 1. 7 and 10. 6Hz) ,
3. 94 (2H, d d， J = 11. 3 and 3. 6Hz) , 4. 35 (2 H, t, J = 7. 5 H z) , 6. 69 (1 H, d， J =9. 5Hz) , 7. 18 -
7. 25 (1 H, m) , 7. 48 -7. 59 (3 H, m) , 7. 67 (1 H, d, J = 9. 5Hz) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 31133 02： 369.2542.
実測値： 369.2556. 例 17 [3— [4— _(4—メ トキシベンジル） 一 1ーピベリジニル] プロピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000038_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4一 （4—メ トキシベンジル） 一 1 ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 1 δ (p pm) 40- 1. 60 (3 H, m)， 1. 70 (2H, b r d, J =11. 7Hz) , 2. 00-2. 16 (4H, m) , 2. 50 (2H, d, J =6. 4Hz)， 2. 57— 2. 68 (2H, m) , 3. 02-3. 12 (2H, m)， 3. 79 (3H， s) , 4. 35 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 68 (1H, d, J=9. 4Hz) , 6. 82 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 05 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 23 (1H, ddd, J =8. 1, 7. 5 and 0. 8 H z ) , 7. 48-7. 60 (3H, m) , 7. 67 (1H, d, J =9. 4Hz) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ^： 391.2386.
実測値： 391.2372.
Figure imgf000038_0002
_1 -_ [ 3 - [4-_(4- tert,—プチルベンジル） 一 1—ピぺリジ ニル] 一プロピル] —2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000038_0003
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4一 （4— tert.—ブチルベンジル） —1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 24- 1. 38 (2H, m) , 1. 31 (9H, s) , 1. 48-1. 60 (1 H, m) , 1. 67 (2H, b r d, J = l 3. 0Hz) , 1. 86— 1. 98 (4H， m) ， 2. 45 (2 H, t, J =7. 2H z) , 2. 51 (2H, d„ J =6. 9Hz) , 2. 92 (2H, b r d, J =11. 7Hz) , 4. 34 (2H, t, J =7. 5Hz) ,
6. 68 (1H， d, J =9. 4Hz) , 7. 08 (2H, d, J =8. 3H z) , 7. 19-7. 24 (1H， m) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 3Hz) ,
7. 50- 7. 58 (3H， m ) ， 7. 65 (1 H, d, J = 9. 4Hz ) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 417.2906.
Figure imgf000039_0001
実測値： 417.2876.
麵例 19 1— [3— [4一フエノキシ一 1ーピベリジニル] —プロピル] ― 2 (1H) 一キノ リノン
Figure imgf000039_0002
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4一フエノキシ一 1ーピペリ ジンを 用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC ） δ (p pm) 1. 78-1. 90 (2H, m) , 1. 96 (2 H, d t, J = 14. 7 and 7. 2 H z ) , 2. 0 0 - 2. 08 (2H, m) , 2. 26-2. 37 (2 H, m) , 2. 52 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 2. 80 (2H, b r s) , 4. 33 (1H， t t, 1 =1. 7 and 3. 7 H z) , 4. 38 (2 H, t， J =7. 5Hz) ， 6. 70 (1 H, d, J =9. 4Hz) , 6. 89 -6. 96 (3H, m) , 7. 20-7. 31
(3H, m) , 7. 51 -7. 58 (3H， m) ， 7. 68 (1 H, d, J = 9. 4Hz ) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 3 7 02： 363.2072.
実測値： 363.2043.
錢例 20 1一 [3 - [4— ( 4—クロロフヱノキシ） 一 1ーピベリジニル] —プロピル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン
Figure imgf000040_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4—クロロフヱノキシ一 1―ピペリ ジンを用いた以外は、 ^例 1と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 0) δ (p pm) ： 1. 77 - 1. 88 (2 H， m) , 1. 91-2. 06 (4H, m) , 2. 26 - 2. 36 (2 H, m) ,
2. 51 (2H, t, J =6. 9Hz) , 2. 79 (2H, b r s) , 4. 28 (1H， t t, J = 7. 7 and 3. 7H z) ， 4. 37 (2H, t, J =1. 5 Hz) , 6. 70 (1 H, d, J =9. 4H z) , 6. 84 (2H, d， J = 9. 2 H z) , 7. 20 - 7. 23 (1 H, s) , 7. 22 (2 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 50 - 7. 59 (3 H， m) 7. 68 (1 H, d, J = 9. 4Hz ) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)： 計算値 C23H26N。09C1： 397.1682.
実測値： 397.1675. 実施例 21 1 - [4一 [4— (ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） 一 1一 ピペラジニル] 一プロピル] 一 2 (1 H) ーキノリノン
Figure imgf000041_0001
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (ベンゾイソォキサゾ一ルー 3 ーメチル） 一1ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した c
½ NMR (CDC 1 ) δ (ρ pm) : 1. 93 (2Η， t t, J = 7. 6and 7. 1Hz) , 2. 46-2. 66 (8H， m) , 2. 49 (2H, t, J =7. 1Hz) . 3. 95 (2H, s) ， 4. 35 (2H， t, J =
7. 6Hz) ， 6. 68 (1H， d, J =9. 5Hz) , 7. 20 (1Ή, d d d, J=8. 0， 6. 4 andl. 5Hz) , 7. 31 (1 H, ddd, J =
8. 0， 5. 8 and 2. 0Hz) , 7. 49-7. 57 (5 H, m) , 7. 65 (1 H, d, J =9. 5Hz) , 7. 92 (1 H, d t, J =8. 0 andl. 0
Hz) .
マススペク トル FABMS, m/z 403 (M+l) .
Hjfe例 22 1一 [3— [4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1—ピペラジニル] —プロピル] 一 2 (1H) —キノリノン
Figure imgf000041_0002
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (2—メ トキシベンジル） 一1 ーピペリジンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1. 93 (2H, t t, J =
6. 9 and 7. 4Hz) , 2. 43— 2. 65 (8H, m) , 2. 49 (2H， t， J =6. 9Hz) , 3. 60 (2H, s) , 3. 82 (3H, s) ,
4. 35 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5H z) , 6. 87 (1 H, dd, J = 8. 5 andl. 0Hz) , 6. 93 (1 H, d t, J = l. 0 and 7. 5Hz) , 7. 18-7. 26 (2H, m) , 7. 35 (1 H， d d， J =7. 5 andl. 8Hz) , 7. 49— 7. 58 (3 H, m) ,
7. 66 (1H, d， J =9. 5Hz) .
マススペク トル E I MS, m/z 391 (M+) .
製造例 5 [3- [1_ニ （tert—プチルォキシ） カルボニル] —4ーピベリジ二 ル] 一プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン
2—ヒ ドロキシキノ リン （145mg) をジメチルホルムアミ ド （6m l) に 溶解し、 60%水素化ナトリゥム （4 Omg) を加え、 室温で 30分援拌した後、 4一ピリジンプロパノールより文献記載の方法 （J. Me d. C h em. , 37, 2537 (1994) . ) で製造することができる 3— [1— (tert—ブ チルォキシ） カルボニル] 一 4ーピペリジニル]プロピルョージド （35 Omg) を加えて、 60°Cで 4時間加熱攪拌した。 この反応液を水溶液に注ぎ、 ジクロロ メタンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 油 状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するこ とにより、 1一 [3— [N— [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] 一 4—ピぺ リジニル] 一プロピル] 一 2 (1 H) —キノ リノ ン （252mg) を得た。
1 H 謂 R (CDC 1 0) δ (p pm) : 1. 06-1. 15 (2H, m) , 1. 39- 1. 45 (3H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 67 (2 H, b r d, J = 13. 4Hz) , 1. 73— 1. 82 (2H, m) , 2. 66 (2H, b r t, J = 12. 2H z) , 4. 07 (2 h, b r s) , 4. 27 (2H, t, J = 7. 8H z) , 6. 69 (1H, d, J = 9. 5Hz) ,
7. 22 (1H, t, J =7. 5Hz) , 7. 33 (1H， d, J =9. 0Hz)
, 7. 53 -7. 58 (1 H， m) , 7. 57 (1H, d, J = 7. 5Hz) ,
7. 66 (1H， d, J =9. 5Hz) .
マススペク トル E IMS. mZz 370 (M+) .
製造例 6 1一 [3- (4ーピベリジニル） 一プロピル] —2 (1H) —キノ リ ノン
1一 [3— [N- [(tert—プチルォキシ）カルボニル] 一 4—ピベリジニル] 一プロピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン （247mg) にジクロロメタン （2 m 1) とトリフルォロ酔酸 (2ml) を加えて、 室温で 4時間 ¾拌した。 溶媒を減 圧留去後、 ジクロロメタンで希釈して、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 1— [3— (4ーピベリジニル） 一プロピル] —2 (1H) —キノリノン （136mg) を 得た。
上 H NMR (CDC 13) δ (ppm) : 1. 12— 1. 26 (2H, m)， 1. 38— 1. 50 (3H, m)， 1. 72— 1. 82 (4H， m)， 2. 61 (2H, dt， J = 2. 5 and 12. 2Hz) , 3. 10 (2H, b r d, J =12. 4Hz) , 4. 27 (2H, t， J = 7. 8Hz) , 6. 69 (1H, d, J =9. 5Hz) , 7. 22 (1 H, t, J =7. 5Hz) , 7. 34 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 54— 7. 59 (2H, m) , 7. 66 (1H, d, J =9. 5Hz) .
マススペク トル E I MS, mZz 270 (M+) . 実施例 23 1- [3- (1ーシクロへキサンメチルー 4ーピベリジニル） ープ 口ピル] —2 (1 H) —キノリノン
Figure imgf000044_0001
シクロへキシルメチルブロミ ド （47mg) と製造例 6で得られた 1一 [3—
(4—ピベリジニル） 一プロピル] ー2 (1 H) 一キノリノン （65mg) およ び炭酸カリウム（5 Omg)をジメチルホルムアミ ド（1. 5m l)に懸濁し、 室温 で 18時間擾拌した。 この反応液に、 ジクロロメタンを加え、 水洗した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一によつて精製することにより、 上言己 目的物 （24mg) を得た。
XH NMR (CDC 1 0) δ (ρ pm) : 0. 80-0. 93 (3Η, m) , 1. 05- 1. 55 (12Η, m) , 1. 68 - 1. 95 (7H， m) , 2. 10 (2Η, b r s) , 2. 86 (2H, b r s) ， 4. 26 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 6. 69 (1 H, d, J =9. 5Hz) , 7. 22 (1 H, t， J = 7. 5Hz) , 7. 33 (1 H, d, J =9. 0Hz) , 7. 56 - 7. 58 (2H, m) , 7. 65 (1 H, d, J = 9. 5Hz) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)： 計算値 C^H^N^： 367.2750.
実測値： 367.2744.
¾¾例24 1 - [3— 〔1一 （3, 4—ジフルォ口べニン ル_) —4一ピペリ ^ ニル] 一プロピル] 一 2 (1 H) 一キノリノン
Figure imgf000045_0001
シクロへキサンメチルブロミ ドに代えて 3, 4—ジフルォ口べンジルブロミ ド を用いた以外は、 実施例 23と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 13) δ (p pm) : 1. 19-1. 33 (3H, m) , 1. 37-1. 45 (2H, m)， 1. 67 (2H, b r d, J = 11. 4Hz) , 1. 71-1. 80 (2H, m) , 1. 92 (2H, b r t, J =11. 4Hz) , 2. 81 (2H, b r d, J =l 1. 4Hz) , 3. 40
(2H， s)， 4. 26 (2H, t， J =7. 8Hz) , 6. 74 (1 H, d， J = 9. 6Hz) , 6. 98 -7. 02 (1H, m)， 7. 06 (1H, dt， J = 10. 2 and8. 2Hz) , 7. 15 (1 H, d d d, J = 11. 2, 8. 0 and2. 0Hz) , 7. 22 (1 H, d t, J = 1. 0 and 7. 6Hz) 7. 33 (1 H, d, J =9. 2Hz) , 7. 55 (1H， d t, J = 1. 6 and 7. 2Hz) ， 7. 56 (1H, d, J =7. 6Hz) , 7. 66 (1H, d， J =9. 6H z) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)： 計算値 C24H2? 20F2： 397.2091.
実測値： 397.2102.
魏例 25 1一 [3 [4 - (4一クロロフエノキシ） 一1—ピベリジニル] ーェチル] 一 2 (1H) 一キノ リノン
Figure imgf000045_0002
シクロへキサンメチルビペラジンに代えて 4— (4ークロロフエノキシ） 一1 ―ピぺリジンを用いた以外は、 実施例 8と同様の方法で合成した。
l E NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 78- 1. 89 (2H, m) , 1. 96 -2. 05 (2 H， m) , 2. 44 -2. 52 (2H, m) ， 2. 70
(2 H, b r t, J = 7. 7 H z) , 2. 85-2. 95 (2 H, m) ,
4. 29 (1 H, t t, J = 7. 7 and3. 7H z) , 4. 46 (2H, t, J =7. 7H z) , 6. 70 (1 H, d, J =9. 5 H z) , 6. 84 (2 H， d， J =9. 0 H z) , 7. 24 (2H, d, J =9. 0H z) , 7. 21—
7. 25 (1 H， m) ， 7. 44 (1 H， d, J =8. 8 H z) , 7. 54 - 7. 60 (2H, m) , 7. 67 (1 H， d， J =9. 5H z) . ；
H i g h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^NoO^Cl： 383.1527.
実測値： 383.1532.
製造例 7 tert—プチル 4一 [3— （メチルスルホニルォキシ） プロピル：]ピぺ リジンカルボキシレート
4—ピリジンプロパノールより文献記載の方法 （J. Me d. C h em. , 37, 2537 (1 994) . ) で合成した 3— [Ν- [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] ー4ーピペリジニル] プロパノール （246mg) を無水テトラヒ ドロフラン （1. 5m l ) に溶解し、 ジィソプロピルェチルァミン （323mg) とジメチルァミノピリジン （6. lmg) を加えて、 0°Cに冷却した後、 メタン スルフォニルクロリ ド （137mg) を滴下し、 0。〇で45分携拌した。 ジクロ ロメタンで希釈後、 水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、 上記目的物 （387mg) を得た。
1 H NMR (CD C 1 η) δ (p pm) : 1. 04- 1. 16 (2H， m) ， 1. 29- 1. 48 (3 H, m) ， 1. 45 (9 H, s) , 1. 65 (2 H， b r d， J = 12. 7Hz) , 1. 78 (2H, t t, J =6. 8 and 6. 6Hz) ， 2. 67 (2H， b r t, J =12. 7H z) , 3. 00 (3H, s) , 4. 08 (2H, b r s) ， 4. 22 (2H， t, J = 6. 6H z) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 322.1688.
Figure imgf000047_0001
実測値： 322.1689.
製造例 8 [3— [N— [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] 一 4一ピぺリジ ニル] 二プロピル"） 一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン
ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン （1. 49 g) をジメチルホルムアミ ド (2 Oml) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （600mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した後、 製造例 7で得た tert—ブチル 4一 [3— （メチルスルホニル ォキシ） プロピル]ピぺリジンカルボキシレート （3. 21 g) のジメチルホル ムアミ ド （1 lml)溶液を加えて、 60°Cで 2時間加熱携拌し、 さらに室温で 12時間摄拌した。 この反応液を水溶液に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を E留去した。 残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィーによって精製することにより、 上記目的物 (2. 94g) を 得た。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 03-1. 13 (2H, m) , 1. 24- 1. 48 (3H, m) , 1. 45 (9H, s)， 1. 62- 1. 73 (4H, m)， 2. 65 (2H, b r t, J =12. 5H z) 3. 93 (2H, t, J =7. 7Hz) , 4. 05 (2H, b r s) , 4. 59 (2H, s) , 6. 95-7. 06 (4H, m) .
マススペク トル E I MS, m/z 374 (M+) . 製造例 9 一 [3——（4ーピベリジニル） 一プロピル] — 4H—べンゾ [1，
4] ォキサジン一 3一オン
[3— [N— [ (tert—プチルォキン） カルボニル] 一 4—ピベリジニル] 一 プロピル] 一 4H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン— 3—オン （2. 85 g) に 10%塩酸 メタノール溶液 (30ml) を加えて、 室温で 2時間援拌した。 溶 媒を減圧留去後、 ジクロロメタンで希釈して、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 1一 [3— (4 —ピベリジニル） 一プロピル] —4H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン (2. 06 g) を得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 03-1. 15 (2H, m)， 1. 27- 1. 43 (3H, m)， 1. 62- 1. 74 (4H, m) , 2. 56 (2H, d t, J =2. 2and 12. 2Hz) , 3. 05 (2 H, d， J =12. 2Hz) , 3. 91 (2H, t, J = 7. 7H z) , 4. 59 (2H, s)， 6. 96-7. 06 (4H, m) .
マススペクトル E IMS. mZz 274 (M + ) .
H¾例 26 1 - [3— [1 - (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピベリジ ニル] 一プロピル] 一 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000048_0001
3、 4—ジフルォ口べンズアルデヒド （35m g) を 1, 2—ジクロロェタン (1. 0 ml) に溶解し、 製造例 9で得られた 1一 [3— (4—ピベリジニル） 一プロピル Ί — 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン （68mg) と卜 リアセトキシホウ素化ナトリゥム （1 06mg) と齚酸 （0. 03m l) を順に 加え、 室温で 1 5時間攪捽した。 反応液を減圧留去し、 残查にジクロロメタンを 加えて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残查をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一によつて精製することにより、 上記目的物 （9 3mg) を得た。
X H NMR (CD C 1 つ） δ (p pm) : 1. 1 9 - 1. 36 (5H, m) , 1. 60 - 1. 72 (4 Η, m) , 1. 9 1 (2 Η, t, J = 1 1. 2 H z) , 2. 80 (2 H, d, J = 1 1. 7H z) , 3. 40 (2 H, s) , 3. 90 (2H, t, 1 = 7. 7H z) , 4. 58 (2H, s) , 6. 94— 7. 1 1 (6H, m) , 7. 1 2 -7. 1 9 (1 H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値（： ^ ： 401.2041.
実測値： 401.2018.
実施例 27 1一 [3— [1— (4—フルォロベンジル） ー4ーピペリジニル] 一プロピル] —4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000049_0001
3、 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4—フルォロベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) : 1. 1 6— 1. 36 (5H, m) , 1. 59- 1. 7 1 (4Η, m) , 1. 90 (2 Η, t, J = 1 1. O H z) , 2. 82 (2 H, d, J = 1 1. 5H z) , 3. 42 (2 H， s) , 3. 90 (2 H， t , J =7. 7 H z) , 4. 58 (2 H， s) , 6. 93— 7. 08 (6H, m) , 7. 22-7. 28 (2H, m) . ； H i h i a s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^F： 383.2135.
実測値： 383.2133.
難例 28 1一 [3— [1—（3—フルォロベンジル） 一 4—ピペリジニル 1 —プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000050_0001
3、 4ージフルォロベンズアルデヒドに代えて 3—フルォロベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1 H MR (CD C 1 3) δ (p pm) : 1. 18-1. 36 (5H, m)， 1. 58- 1. 72 (4H, m) , 1. 92 (2H, t, J =11. OH z) , 2. 83 (2H, d, J = 11. 2Hz) , 3. 45 (2H, s) , 3. 90 (2H, t, J =7. 7Hz) ， 4. 58 (2H, s) , 6. 88— 7. 10 (7H, m) ， 7. 21-7. 28 (1H, m) . ；
H i g h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ ^F： 383.2134.
実測値： 383.2120.
例 29 1一 [3— [1—（4一クロ口ベンジル） 一4—ピベリジニル] 一 ロピル] - 4 H—ベンゾ [1, 4 ] ォキサジン一 3一オン
Figure imgf000050_0002
3、 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一クロ口べンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1。） δ (ppm) ： 1. 16-1. 36 (5H, m) , 1. 58-1. 72 (4Η， m) , 1. 90 (2Η, t, J =11. OH z) , 2. 82 (2H, d, J = 11. 5Hz) , 3. 42 (2H, s) , 3. 90 (2H, t, J =7. 7Hz) , 4, 58 (2H, s)， 6. 94- 7. 06 (4H, m) , 7. 21— 7. 30 (4H, m) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 1128^02(；1： 399.1839.
実測値： 399.1857.
製造例 10 [3— [N- [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] 一 4ーピペリ ジニル] 一プロピル] — 3，—4一ジヒドョ一 2_J 1 —キノリノン
2—ヒドロキシキノリンの代わりに 3, 4—ジヒドロキノリノンを用いた以外 は、 製造例 5と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (ppm) : 1. 01-1. 13 (2H, m) , 1. 27- 1. 35 (2H, m) , 1. 35— 1. 50 (1 H, m) , 1. 45 (9H， s) , 1. 57-1. 70 (4H, m) , 2. 60-2. 70 (4H, m) , 2. 85 -2. 92 (2H, m) , 3. 91 (2H, t, J =
7. 7Hz) , 4. 06 (2H， b r s) , 6. 96 (1 H, b r d, J =
8. 0Hz) , 6. 99 (1H, d t， J =1. 0 and7. 5Hz) , 7. 16 (1 H, d d, J =7. 5 andl. 5Hz) , 7. 24 (1H, d d d, J =
8. 0, 7. 5 andl. 5H z) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^O,： 373.2491.
実測値： 373.2512. 製造例 1 [3— (4—ピペリジニル）二プロピル] —3， 4ージヒドロ
-2 (1H) —キノ リノン
1一 [3— [N— [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] —4ーピベリジニル] —プロピル] —2 (1H) —キノ リノンの代わりに [3— [N— [ (tert—プチ ルォキシ） カルボニル] — 4ーピぺリジニル] 一プロピル] — 3， 4ージヒ ドロ -2 (1H) —キノリノンを用いた以外は、 製造例 6と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 13) δ (p p m) : 1. 03-1. 15 (2H, m) , 1. 24-1. 44 (3H， m) , 1. 62— 1. 71 (4H， m) , 2. 55 (2H, d t, J = 2. 4 and 12. 2 H z) , 2. 60— 2. 67 (2 H, m)， 2. 88 (2H, d d, J =8. 1 and 6. 8 H z)， 3. 05 (2H, b r d, J = 12. 2Hz) , 3. 90 (2H, t, J = 7. 8Hz) ,
6. 99 (1H, d, J =8. 0Hz) , 7. 00 (1H, d t, J = 1. 0 and 7. 5Hz) , 7. 16 (1H， d d, J = 7. 5 andl. 5 Hz)，
7. 24 (1H， d d d, J =8. 0, 7. 5 andl. 5Hz) . ；
H i h Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ ^： 273.1967.
実測値： 273.1963.
麯例 30 1- [3- [1一 （3, 4ージフルォロベンジル） 一4—ピペリジ ニル] 一プロピル] 一 3， 4ージヒドロ一 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000052_0001
3、 4ージフルォロベンズアルデヒ ド （3 Omg) を 1, 2—ジクロロェタン (1. 5ml) に溶解し、 製造例 11で得られた 1一 [3— (4—ピベリジニル） 一プロピル] —3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノ リノン （57mg) と トリ ァセトキシホウ素化ナトリウム （130mg) と酢酸 （35μ 1) を順に加え、 室温で 15時間攙拌した。 反応混合物にジクロロメタンを加えて、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を'减圧留去し、 油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー によって精製することにより、 上記目的物 （44mg)を得た。
1E 固 R (CDC 10) δ (ppm) : 1. 18-1. 36 (5H, m) , 1. 58 -1. 72 (4H， m) , 1. 97 (2H, b r t, J =
11. OHz) , 2. 59-2. 68 (2H, m) ， 2. 81-2. 92 (4H, m)， 3. 46 (2H， s) , 3. 90 (2H, t, J =7. 8 H z) ,
6. 96 (1H, b r d, J =8. 2Hz) , 6. 99 (1H, d t, J = 1. 0 and7. 4Hz) , 7. 01-7. 13 (2H， m) , 7. 14一
7. 28 (3H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 399.2248.
Figure imgf000053_0001
実測値： 399.2241.
製造例 12 [3— [N— [ (tert—プチルォキシ） カルボニル] —4ーピペリ ジニル] 一プロピ — 4H—ベン、 [ 1， _4 ] チアジンー 3—オン
2—ヒドロキシキノリンの代わりにベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オンを用い た以外は、 製造例 5と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 π) δ (ppm) : 0. 99-1. 11 (2H, m) , 1. 24-1. 31 (2H, m) , 1. 31— 1. 48 (1H， m) , 1. 44 (9H， s)， 1. 60-1. 70 (4H, m) , 2. 62 (2H， b r t, J =12. 2Hz) , 3. 37 (2H, s)， 4. 00 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 10 (2H, b rs) ， 7. 02 (1 H, d t, J = 1. 2 and7. 6Hz) , 7. 09 (1H. d， J =7. 6Hz) , 7. 21- 7. 28 (1H, m)， 7. 37 (1 H, d d, J = 7. 6andl. 4Hz) . マススペク トル E IMS, m/z 390 (M+) .
例 13 1一 [3— （4—ピベリジニル） 一プロピル] — 4H—ベンゾ [1， 4] チアジン一 3—オン
1 - [3 - [N— [ (tert—ブチルォキシ） カルボニル] 一 4—ピベリジニル] 一プロピル] —2 (1 H) —キノ リノンの代わりに [3— [N- [ (tert—プチ ルォキシ）カルボニル] 一 4ーピペリジニル] 一プロピル] 一 4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 3—オンを用いた以外は、 製造例 6と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 10) δ (p pm) : 1. 28-1. 37 (2H, m) , 1. 41-1. 52 (3H, m) , 1. 59— 1. 69 (2H， m) ,
I. 79 (2H, b r d， J =9. 7Hz) , 2. 74 (2H, t, J =
I I. 5Hz) , 3. 33 (2H, d, J =11. 7Hz) , 3. 37 (2H， s) , 3. 99 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 02 (1 H, d d d， J = 7. 8, 7. 3 andl. 0Hz) , 7. 08 (1H, d d, J =8. 3 and
1. 0Hz) , 7. 24 (1 H, ddd, J =8. 3， 7. 3 andl. 4Hz) ， 7. 37 (1H， d d, J = 7. 8 andl. 4H z) .
マススペク トル E IMS. mZz 290 (M+) .
^例 31 1一 [3— [1— (3， 4—ジフルォロベンジル） 一4ーピベリジ ニル] 一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4] チアジン一 3—オン
Figure imgf000054_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒド （75mg) を 1, 2—ジクロロエタン (2ml) に溶解し、 製造例 13で得られた 1— [3— (4—ピベリジニル） 一 プロピル] 一 4 H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 3—オン （149m g) と トリ ァセトキシホウ素化ナトリゥム （212mg) と酢酸 (0. 09ml) を順に加 え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混合物を減圧留去し、 残査にジクロロメタン を加えて、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を'减圧留去し、 油状物質を得た。 これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーによって精製することにより、 上記目的物 （174mg) を得た。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 15-1. 31 (5H， m) . 1. 59 - 1. 68 (4 H, m) , 1. 92 (2H, t, J = 11. OH z) ， 2. 81 (2H， d, J =11. 5Hz) , 3. 37 (2 H, s) , 3. 41 (2H, s) , 3. 97 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 97— 7. 08 (2H, m)， 7. 01 (1H, d d d, J =7. 5, 7. 3 and 1. 2Hz) , 7. 09 (1H, dd, J =8. 3 andl. 2 H z) , 7. 15 (1 H, d d d, J = 11. 3, 7. 8 and 2. 0 H z) , 7. 23 (1 H, d d d, J =8. 3, 7. 3 andl. 5Hz) , 7. 36 (1H， d d, J = 7. 5 andl. 5H z) . ；
H i h Ma s s (FAB, +l)：計算値 (：^^ ： 417.1812.
実測値： 417.1809.
実施例 32 1 - [3- Γ 1 - (4—フルォロベンジル） 一 4ーピベリジニル] 一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 41 チアジンー3—オン
Figure imgf000055_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 4一フルォロベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 31と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1. 23-1. 40 (5H, m) , 1. 58- 1. 69 (4 H, m) , 2. 10 (2H, t, J = 11. OH z) ， 3. 04 (2 H, b rd, J = 11. 9 H z) , 3. 36 (2 H, s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 97 (2H, t, J = 7. 5 Hz) , 6. 80 - 7. 04 (3H, m) , 7. 08 (1 H, d d， J =8. 3 andl. 0 H z) , 7. 23 (1 H, ddd, J = 8. 3, 7. 6 andl. 5 H z) , 7. 27-7. 33 (2H， m) ， 7. 36 (1 H， d d, J =7. 8 andl. 5Hz) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ OFS： 399.1906.
実測値： 399.1920.
実施例 33 1一 [3— [1— (4—クロ口ベンジル） 一4—ピベリジニル] 一 プロピル] —4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 3—オン
Figure imgf000056_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一クロ口べンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 31と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 ) δ (p pm) : 1. 23-1. 40 (5H, m) , 1. 58— 1. 70 (4H, m) , 2. 11 (2H, t, J =11. 5H z) , 3. 04 (2 H, d, J = 11. 7Hz) , 3. 36 (2H, s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 97 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 01 (1 H, ddd, J =7. 6, 7. 3 andl. 0Hz) , 7. 08 (1 H, d d, J =8. 3 andl. OH z) , 7. 23 (1H, d d d, J = 8. 3, 7. 3 andl. 4Hz) , 7. 24 -7. 32 (4H， m) , 7. 36 (2H, d d, J =7. 6 and 1. 4 H z) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^CIS： 415.1611.
実測値： 415.1644.
H¾例 34 1 -_[3 - [1 - (4-トリフルォ _ロ チノ べ ジル）： 4—ピぺ リジニル] 一プロピル] — 4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一3—オン
Figure imgf000057_0001
3， 4ージフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一トリフルォロメチルベンズ アルデヒドを用いた以外は、 実施例 31と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 1 0) δ (p pm) ： 1. 22-1. 43 (5H, m) , 1. 57- 1. 72 (4H， m) ， 2. 15 (2H, t, J = 11, OH z) , 3. 09 (2H, d, J =11. 2Hz) , 3. 36 (2H, s) , 3. 79 (2H, s) , 3. 97 (2H, t, J =7. 6H2) , 7. 01 (1H， d d d, J = 7. 8， 7. 6 andl. OH z) ， 7. 08 (1 H, d d, J =8. 3 andl. 0Hz) , 7. 23 (1H, d d d， J = 8. 3, 7. 6 andl. 5Hz) ， 7. 36 (1 H, d d, J = 7. 8 andl. 5Hz) , 7. 47 (2H, d, J =8. 1 H z) , 7. 59 (2 H, d, J =8. 1Hz) . H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 449.1874.
Figure imgf000057_0002
実測値： 449.1856. 麯例 35 1— C3- [1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4—ピベリジニル] 一プロピル] 一 4H—べンゾ 〔1， 4] チアジン一 3—オン
Figure imgf000058_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒ ドに代えて 4—メ トキシベンズアルデヒ ド を用いた以外は、 実施例 31と同様の方法で合成した。
H NMR (CD C 13) δ (p m) 1. 20- 1. 39 (5H, m) , 1. 58 - 1. 67 (4H, m) , 2. 01 (2H, t， J =11. OH z) , 2. 96 (2 H, d, J = 11. 7H z) , 3. 36 (2H, s) , 3. 56 (2H, s) , 3. 80 (3 H， s) , 3. 96 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 85 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 01 (1H, d d d, J =7. 8, 7. 6 andl. OH z)， 7. 08 (1H, d d, J = 8. 3 andl. OH z)， 7. 23 (1 H, d d d, J = 8. 3, 7. 6 andl. 5H z) 7. 23 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 36 (1H, d d， J = 7. 8 andl. 5Hz) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^S： 411.2106.
実測値： 411.2131. 難例 36 1 - [3- [1 - (4—メチルベンジル） 一 4—ピベリジニル] プロピル] — 4H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 3—オン
Figure imgf000059_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 4一メチルベンズアルデヒ ドを 用いた以外は、 実施例 31と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1. 17-1. 30 (5H， m) , 1. 58— 1. 67 (4H, m) , 1. 90 (2Η, m) , 2. 32 (3 Η, s) , 2. 85 (2Η, d, J =11. OH z) , 3. 36 (2H, s) , 3. 45 (2H, s)， 3. 96 (2H, t, J =7. 5Hz) , 7. 00 (1 H, d d d, J = 7. 8, 7. 3 andl. 2Hz)， 7. 08 (1H， d d, J =8. 3 andl. 2H z) , 7. 11 (2H, d, J =7. 8Hz) , 7. 18 (2H, d, J =7. 8Hz) , 7. 23 (1 H, ddd, J =8. 3， 7. 3 andl. 4Hz) , 7. 36 (1 H, d d, J = 7. 8 andl. 4H z) . ； Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^Nゥ OS： 395.2172.
実測値： 395.2147.
諭例 37 [3 - [ 1一 （ 2—メチルベンジル） _一 4一ピペリジニル] プロピル] —4H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000060_0001
3， 4ージフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 2—メチルベンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 13) δ (p p m) : 1. 14-1. 35 (5H, m) ， 1. 55-1. 71 (4H， m) , 1. 93 (2H, t, 1 = 11. 2Hz) , 2. 34 (3 H, s) , 2. 83 (2H, d, J = 11. 7 H z) , 3. 40 (2H, s) ， 3. 90 (2H, t, J =7. 8Hz) , 4. 58 (2 H, s) , 6. 94-7. 06 (4H， m) , 7. 10-7. 15 (3H, m) , 7. 23 -7. 25 (1H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 483„2： 379.2385.
実測値： 379.2357.
H½例 38 1 - [3- [1—ベンジルー 4—ピベリジニル] —プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン
Figure imgf000060_0002
3, 4ージフルォロベンズアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用いた以外 は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 18-1. 33 (5H, m) , 1. 59 -1. 69 (4Η， m) , 1. 91 (2Η， t, J =11. OH ζ) , 2. 60-2. 65 (2Η, m) , 2. 82 -2. 90 (4Η, m) , 3. 47 (2Η， s) ， 3. 99 (2 Η, t, J =7. 8Hz) , 6. 96 (1 Η, b r d, J =7. 8Hz) , 6. 99 (1 H, d d d, J = 7. 6, 7. 3 andl. OH z) , 7. 15 (1 H, dd, J = 7. 6 andl. 5Hz) , 7. 20-7. 33 (6H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^： 363.2436.
実測値： 363.2447.
実施例 39 1一 [3— [1 -(2, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピベリジ ニル] —プロピル] 一 3， 4ージヒドロー 2 (1 H) 一キノリノン
Figure imgf000061_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 2, 4—ジフルォロベンズアル デヒドを用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
NMR (CDC 13) 5 (p m) : 1. 16-1. 33 (5H, m)， 1. 59- 1. 68 (4H， m)， 1. 96 (2H, t, J =11. OH z) , 2. 60 -2. 65 (2H, m) , 2. 81-2. 91 (4H, m) , 3. 50 (2H, s) , 3. 89 (2 H, t, J =7. 8Hz) , 6. 74— 6. 92 (2H, m) , 6. 96 (1 H, b r d, J = 8. 3Hz) , 6. 99 (1 H, d d d, J =7. 5, 7. 3 andl. OHz) , 7. 15 (1 H, d d, J =7. 5 andl. 7H z) , 7. 23 (1 H, ddd, J = 8. 3， 7. 3 andl. 7 Hz) , 7. 29 -7. 44 (1 H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C24H2gN2OF2： 399.2248.
実測値： 399.2240.
Hffi例 40 1— [ 3— [1一 （4—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニル] —プロピル Ί —3， 4ージヒドロー 2 (1H) —キノリノン
Figure imgf000062_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 4—フルォロベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
1 H 画 R (CD C 13) δ (p pm) : 1. 16-1. 33 (5H, m) , 1. 60- 1. 68 (4H, m)， 1. 89 (2 H, t, J = 11. 2 H z)， 2. 60-2. 66 (2 H, m)， 2. 79 -2. 90 (4 H, m) , 3. 42 (2H, s)， 3. 89 (2H, t， J = 7. 8Hz) , 6. 94- 7. 07 (4H, m) , 7. 15 (1H， d d, J =7. 5 andl. 5Hz) , 7. 20-7. 28 (3H, m) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ ^F： 381.2342.
実測値： 381.2350. 餓例 41 一 [3— [1— （4一クロ口ベンジル） ー4ーピペリジニル] ― プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000063_0001
3， 4ージフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 4一クロ口べンズアルデヒ ドを 用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDC 13) δ (p pm) : 1, 15-1. 33 (5H, m) , 1, 59— 1. 68 (4H, m) , 1. 90 (2H, t， J =11. OH z) , 2. 59-2. 65 (2 H， m) ， 2. 77— 2. 84 (2H, b rd, J =l 1. 5Hz) , 2. 84-2. 90 (2H, m) , 3. 42 (2H, s) , 3. 89 (2H， t， J =7. 8 H z) , 6. 96 (1 H, b r d, J =8. 3 Hz) , 6. 99 (1 H, d d d, J =7. 5, 7. 3 andl. 0Hz) , 7. 15 (1 H, dd, J =7. 5 andl. 5Hz) , 7. 21-7. 34 (5H, m) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^^OCl： 397.2047.
実測値： 397.2040.
½例42 1 - [3- [1一 (4—トリフルォロメチルベンジル) 一 4ーピぺ リジニル] —プロピル] 一 3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) ーキノ リノン
Figure imgf000064_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4—トリフルォロメチルベンズ アルデヒドを用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
H NMR (CD C 1 3) δ (p pm) 17-1. 34 (5H, m)， 1. 60- 1. 69 (4 H, m) , 1. 93 (2H, t, J = 11. 2 H z) , 2. 60-2. 66 (2H, m) , 2. 82 (2H, b r d, J =
11. 4Hz) , 2. 85-2. 90 (2H， m) , 3. 50 (2H, s) , 3. 90 (2H, t, J =7. 8Hz) , 6. 96 (1H， b r d, J = 8. 3 Hz) , 6. 99 (1H, b r t, J = 7. 3Hz) , 7. 16 (1 H, b r d, J = 7. 3Hz) , 7. 23 (1H, d d d, J =8. 3， 7. 3 andl. 5H z) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 55 (2H, d， J = 8. 3Hz) . ;
H i h Ma s s (FAB, +l)：計算値 ： 431.2310.
Figure imgf000064_0002
実測値： 431.2317. Hffi例 43 1— [3— [1—— (4ーメ 卜キシベンジル） 一 4ーピベリジニル] 一プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1 H) ーキノ リノン
Figure imgf000065_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒ ドに代えて 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド を用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
H NMR (CDC 13) δ (p pm) 1. 15-1. 34 (5H, m) , 1. 59-1. 68 (4H, m) , 1. 88 (2H, t, J =11. OH z) , 2. 60-2. 65 (2H, m) ， 2. 81-2. 90 (4H， m) , 3. 41 (2H, s) ， 3. 79 (3H, s) , 3. 89 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 6. 84 (2H, d, J =8. 5H z) , 6. 96 (1 H, b r d, J =8. 3 H z) , 6. 99 (1 H, d t, J = 1. Oand 7. 5 H z) , 7. 15 (1H, b r d， J = 7. 5Hz) , 7. 21 (2H， d, J =8. 5 Hz) , 7. 23 (1H, ddd, J =8. 3, 7. 5 andl. 5Hz) . ； Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C ,H„N 0o： Calcd.393.2542 実測値： 393.2548.
実施例 44 一 [3- [1 - (2—メチルベンジル） 一4ーピペリジニル] プロピル] —3, 4—ジヒ ドロー 2 (1 H) —キノ リノン
Figure imgf000066_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 2—メチルベンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 3 0と同様の方法で合成した。
l H NMR (CD C 1 π) δ (p pm) ： 1. 1 4- 1. 33 (5H, m) , 1. 59— 1. 6 9 (4Η， m) , 1. 93 (2 Η, t, J = 1 1. OH z) , 2. 36 (3H, s) , 2. 60-2. 66 (2 H， m) ， 2. 80— 2. 9 0 (4H， m) ， 3. 40 (2H, s) ， 3. 9 0 (2 H, t, J = 7. 7H z) , 6. 96 (1 H, d, J =8. 0 H z) , 6. 99 (1 H, d d d, J = 7. 5, 7. 3 andl. 0H z) ， 7. 1 0 -7. 24 (6 H, m) .
H i g h Ma s s (FAB, M+l) ：計算値 C^H^N^： 377.2593.
実測値： 377.2598.
実施例 45 1一 [3 - [1— (4—二トリルベンジル） 一 4ーピベリジニル] —プロピル] — 4H—ベンゾ [1，_4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000066_0002
3， 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 4一二トリルべンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 13) δ (p pm) : 1. 18-1. 36 (5H, m)， 1. 61-1. 72 (4H, m) , 1. 95 (2H, t, J =11. 2H z) , 2. 79 (2H, d, J =l 1. 2Hz) , 3. 50 (2H, s) , 3. 90 (2H， t, J =7. 8Hz) , 4. 58 (2H, s) , 6. 94一 7. 05 (4H, m) , 7. 43 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 59 (2 H, d， J =8. OH z) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C24HrN„On： 390.2182.
実測値： 390.2178.
難例 46 _1 - [ 3 - 1_1 - (4ーメ 卜キシベンジル） 一4ーピペリジニル Ί —プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000067_0001
3, 4ージフルォロベンズアルデヒドに代えて 4ーメ トキシベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
丄 H NMR (CDC 1 ) δ (ppm) : 1. 19-1. 34 (5H, m) , 1. 58— 1. 71 (4H, m) , 1. 88 (2H, b r t, J = 11. 2Hz) , 2. 84 (2H, d， J =11. 2Hz) , 3. 41 (2H, s) , 3. 79 (3H, s)， 3. 89 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 4. 58 (2H, s)， 6. 84 (2H, d, J =8. 5Hz) , 6. 93 - 7. 05 (4H, m)， 7. 21 (2H, d, J = 8. 5 H z) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^ ^： 395.2334. 実測値： 395.2344.
実施例 47 1一 [3— [1一 （4一メチルベンジル） 一4—ピペリジニル] プロピル] 一 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000068_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 4一メチルベンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CD C 1 0) δ (ρ ρ m) 1. 18-1. 34 (5Η, m) , 1. 58- 1. 70 (4Η， m) , 1. 89 (2Η, b r t, J = 11. ΟΗζ) , 2. 33 (3Η, s) , 2. 84 (2Η, d, J = 11. 2H z) , 3. 43 (2 H, s) , 3. 89 (2 H, t, J = 7. 8 H z) , 4. 5 8 (2H, s) ， 6. 94- 7. 04 (4H， m) ， 7. 11 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 18 (2H, d, J =7. 8 H z) . ；
H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C24H31N。0。： 379.2385.
実測値： 379.2403.
H»J48 [3— [1 - (4—トリフルォロメチルベンジル） ー4ーピぺ リジニル] 一プロピル] — 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000069_0001
3， 4ージフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一卜リフルォロメチルベンズ アルデヒドを用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1E NMR (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 15-1, 36 (5H, m) ， 1. 59- 1. 72 (4H， m) , 1. 94 (2H, t, J = 11. OH z) , 2. 82 (2 H, d, J = 11. 2Hz) , 3. 51 (2H, s) , 3. 90 (2H, t, J =8. 0Hz) ， 4. 58 (2H, s) , 6. 94— 7. 05 (4H， m) , 7. 42 (2H， d, J =8. 0Hz) , 7. 55 (2 H， d, J =8. 0Hz) . ；
H i gh Ma s s (風 M+l)：計算値 ^2^2°2¥ ·■ 433' 2103.
実測値： 433.2105.
H¾例 49 1— [3— [1 - (4一イソプロピルべンジゾ 一 4二 。ペリ _ジ二 ル]—一プロピル] 一 4 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000069_0002
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一イソプロピルべンズアルデ ヒドを用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CD C 1 η) δ (p pm) ： 1. 19-1. 34 (5H, m)， 1. 24 (6H, d， J =6. 9Hz) , 1. 62-1. 71 (4H, m) , 1. 90 (2 H, b r t, J = 11. OH z) , 2. 83— 2. 93 (3H, m) , 3. 44 (2H, s) , 3. 89 (2H, t, J =7. 8Hz) ,
4. 58 (2H, s) , 6. 96— 7. 05 (4 H, m) , 7. 15 (2H, d, J = 8. OH z) , 7. 21 (2H, d, J =8. 0Hz) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 6 5^02： 407.2698.
実測値： 407.2687.
例 50 1 - [3一 [1 - ( 4― tert. -ブチルベンジル） 一 4—ピぺリジ ニル] 一プロピル] — 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000070_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 4一 tert.—ブチルベンズアル デヒドを用いた以外は、 例 26と同様の方法で合成した。
1 H NMR (CDCし） δ (p pm) : 1. 17-1. 34 (5H, m) , 1. 31 (9H, s) , 1. 58-1. 71 (4H, m) , 1. 90 (2 H， b r t， J = 11. 0Hz) ， 2. 86 (2H， d, J = 11. OH z) , 3. 44 (2H, s) , 3. 89 (2 H. t， J =7. 6Hz) , 4. 58 (2 H, s) , 6. 92 -7. 05 (4H, m) , 7. 22 (1H, d， J = 8. 0 Hz) , 7. 32 (2H, d, J =8. 0Hz) . ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ^ ^： 421.2899.
実測値： 421.2877.
実施例 51 1— [3— [1—(2—フルォロベンジル） 一4ーピベリジニニル] 一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000071_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 2—フルォロベンズアルデヒド を用いた以外は、実施例 26と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CDC 1 3) δ (p pm) 1. 20— 1. 37 (5H,
a
m) , 1. 62-1. 70 (4H, m) , 1. 98 (2H, b r t, J = 11. 0Hz) , 2. 87 (2H, d， J = 10. 7Hz) , 3. 56 (2H( s)， 3. 89 (2H, t， J =7. 7Hz) , 4. 58 (2H， s) , 6. 94-7. 03 (5H, m) , 7. 09 (1 H, t, J = 7. 4H z) , 7. 19-7. 25 (1H, m) ， 7. 34-7. 38 (1H, m ) , ； H i gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 383.2135.
Figure imgf000071_0002
実測値： 383.2138.
実施例 52 1 - [3— [1一 （2—クロ口ベンジル） 一 4ーピベリジニル] プロピル] 一 4 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000072_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒドに代えて 2—クロ口べンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1. 20- 1. 36 (5H, m) , 1. 62 - 1. 73 (4Η, m) , 2. 04 (2H, t, J =11. OH z)， 2. 88 (2H, d, J = 11. 7H z) , 3. 58 (2H, s) , 3. 90 (2H， t, J =7. 7Hz) , 4. 58 (2H， s) ， 6. 94一 7. 06 (4H, m) , 7. 16 (1 H, d d d, J =7. 8, 7. 6 and 2. 0Hz) , 7. 22 (1 H, d d d, J =7. 6, 7. 3 andl. 4H z) , 7. 32 (1 H, dd, J =7. 8 andl. 4Hz) , 7. 47 (1 H, d d, J = 7. 3 and 2. OH z) . ；
H i gh Ma s s (FAB, Ϊ+1)：計算値 ： 399.1839.
Figure imgf000072_0002
実測値： 399.1834.
7 難例53 1— [3— 〔1一 （2—メ トキシベンジル） 一4—ピペリジニル] 一プロピル] 一 4 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—オン
Figure imgf000073_0001
3, 4—ジフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 2—メ トキシベンズアルデヒド を用いた以外は、 実施例 26と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 13) δ (ppm) ： 1. 20- 1. 35 (5H, m) , 1. 64-1. 74 (4H, m) , 1. 99 (2Η, b r t, J = 11. 0Hz) , 2. 90 (2H， d, J =11. 4Hz) , 3. 53 (2H, s)， 3. 81 (3H, s) , 3. 89 (2H， t, J = 7. 8Hz) , 4. 58 (2 H, s) ， 6. 85 (1H, d d, J =7. 5 andO. 7Hz) , 6. 92 (1 H, d t， J = 0. 7 and 7. 5Hz) , 6. 94-7. 05 (4 H, m) ， 7. 21 (1 H, d t, J = 1. 7 and 7. 5Hz) , 7. 34 (1 H, dd， J =7. 5 andl. 7Hz) . ；
Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 C^H^N^： 395.2334.
実測値： 395.2344.
2 難例 54 一 [3— [1一 （3—メチルベンジル） _— 4—ピベリジニル] 一 プロピル] — 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1 H) —キノ リノ ン
Figure imgf000074_0001
3, 4ージフルォロベンズアルデヒ ドに代えて 3—メチルベンズアルデヒ ドを 用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
1
H NMR (CD C 1 η) δ (p pm) 1. 1 8 - 1. 33 (5Η, m) , 1. 59 - 1. 68 (4Η, m) , 1. 9 0 (2Η, b r t， J = 1 1. OH z) , 2. 32 (3 H, s) , 2. 6 0— 2. 65 (2H， m) , 2. 8 1 -2. 90 (4H, m) , 3. 44 (2 H， s) , 3. 8 9 (2Ή, t, J = 7. 8H z) , 6. 96 (1 H， b r d, J =8. 3 Hz) , 6. 99 (1 H, d t, J = 7. 3 andl. 0 H z) , 7. 1 1 (2H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 1 5 (1 H， b r d， J = 7. 3H z) , 7. 1 8 (2 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 23 (1 H, d d d, J =8. 3， 7. 3 andl. 5H z) . ； H i g h Ma s s (FAB, +l)：計算値 ： 377.2593.
実測値： 377.2598.
例 55 一 [3— [1— (4—メチルベンジル） _ー 4一ピベリジニル] ― プロピル] —3, 4—ジヒドロー 2 (1 H) ーキノリノン
Figure imgf000075_0001
3, 4—ジフルォ口べンズアルデヒドに代えて 4一メチルベンズアルデヒドを 用いた以外は、 実施例 30と同様の方法で合成した。
½ NMR (CDC 1 η) δ (p pm) : 1. 18-1, 33 (5H, m) , 1. 59- 1. 68 (4H, m) , 1. 89 (2H, b r t, J =
11. OH z) , 2. 32 (3H， s) , 2. 60-2. 65 (2H, m) , 2. 81-2. 90 (4H， m)， 3. 44 (2H, s) , 3. 89 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 6. 96 (1H, b r d, J = 8. 3Hz) , 6. 99 (1 H, d t, J =7. 3 andl. 0Hz) , 7. 11 (2H, d, J =7. 8 H z) , 7. 15 (1 H, b r d, J =7. 3Hz) , 7. 18 (2 H, d, J =7. 8H z) , 7. 23 (1 H, d d d, J = 8. 3, 7. 3 andl. 5 Hz) . ； Hi gh Ma s s (FAB, M+l)：計算値 ： 377.2593.
Figure imgf000075_0002
実測値： 377.2598.
薬理試験例 1 ドパミン D 4受容体との結合親和性
クローン化ヒトドパミン04受容体発 «3胞をアツセィ緩衝液 （120πιΜ NaCl、 5mM KCU ImM MgCl ImM CaCしを含む 50mM Tris-HCl pH7.4) 中で収穫し、 ポッ ター型ホモジヱナイザーでホモジヱナイズした後に、 膜画分を 4°Cで 39000gで 20 分間遠心分離した。 得られたペレットに、 直径 10cmの培養シャーレ 1枚分の細胞 当たり lmlのアツセィ緩衝液を加えて 濁させ、 再度ホモジヱナイズした。 結 合実験は、 最終濃度 0.2η!ίの [ -スピペロンと被験化合物の存在下で行い、 膜画 分懸濁液 100 /1を加えて ¾ ^アツセィ容置を 300 zlにし、 37°Cで 30分間ィンキュ ベーシヨンした。 GF/Bフィルター上で迅速滤過させることによりィンキュベーシ ヨンを停止させ、 5mlの冷却 50mM Tris-HCl (pH7.4) で洗浄した。 放射活性はパ ッカード液体シンチレーシヨンカウンターで計測した。 非特異的結合は ΙμΜスピ ペロンにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各ィ匕合物の ic5()を 非線形最小二乗法回帰分析により決定した後、 Cheng and Prusoff の式を用いて K i値を算出した。 その結果は表 1に示した。 実施例化合物 K i (nM)
7. 6
3 18
10 (A) 34
20 2. 0
24 6. 0
27 29
29 5. 1
30 5. 7
32 7. 6
33 1. 0
39 5. 9
41
44 2. 8
54 7. 5
55 1. 0 これらの結果から、 本発明化合物はドパミン04受容体に親和性を有すること 力くわかった。
薬理試験例 2 単回投与による毒性試験
ddY系雄性マウス 4〜6週令 （平均体重約 30 g) に対して薬理試験例 1で 試験された化合物を腹腔内投与した。 その結果、 32mgZk gの投与量で何等 特別の症状を示さず低毒性であつた。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （I) の化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくは 溶媒和物を含む、 向精神医薬組成物：
Figure imgf000078_0001
(上記式中、
纖を伴った実線は、 単結合または二重結合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
R1および R は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 ORa、 一 SRa、 一 SORa、 一 S02NRaRb、 一 NRaRb、 一 NRaC〇Rb、
一 NRaCOORb、 -COR a. — C00Ra、 またはハロゲン原子によって 置換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 Raおよび Rbは、 同一 または異なつていてもよく、 水素またはハロゲン原子によつて置換されていても よい低級アルキル基を表す） 、
Xは、 CH、 CH0、 〇、 S、 S0、 または S〇2を表し、
Yおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 0または一 （CHQ) n— (nは 1〜4の整数を表す） を表し、
Wは、 下記 （i) 〜 （iii) からなる群から選択される基を表す：
Figure imgf000079_0001
(上記基中、 Jは CH2または 0を表し、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R。 および R，は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アル コキシを表すか、 あるいは R 3および R 4は、 それらが結合している炭素原子と 一緒になつて、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよ い 5または 6員環の飽和または不飽和環を形成していてもよい） ） 。
2. —般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 V がー （CH2) n一を表し、 W力、'基 (i) を表す、 請求項 1に記載の医薬 #滅物。
3. —般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 V が— （CH2) n一を表し、 w力く基 （丄丄） を表す、 請求項 1に記載の医薬繊物。
4. 一般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 V が- 0—を表し、 W力、'基 （i) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成物。
5. 一般式 (I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 V が— （CH 2) n一を表し、 Wが基 (iii) を表す、 請求項 1に記載の医薬組成 物。
6. —般式 （I) において R1および 力水素原子である、 請求項 1に記 載の医薬組成物。
7. 1— [3— （4—シクロへキサンメチル一 1ーピペラジニル） 一プロピ ル] -2 (1H) —キノ リノン、
1一 [4— (4—シクロへキサンメチル一1ーピペラジニル） 一プチル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3 - [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピペラジニル] —プ 口ピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1 - [4 - [4- (3, 4—ジフルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] —ブ チル] —2 (1H) —キノリノン、
1- [3- (4ーピぺロニルー 1ーピペラジニル） 一プロピル] —2 (1H) —キノ リノン、
1一 [4一 （4—ピぺロニルー 1ーピペラジニル） 一プチル] —2 (1 H) - キノ リノン、
1一 [3— (4—シクロへキサンメチルー 1ーピベリジニル） 一プロピル] ― 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [2— （4ーシクロへキサンメチル一 1—ピペラジニル） 一ェチル] —2 (1H) —キノ リノン、
1一 [2— （4ーシクロへキサンメチル一1—ピベリジニル） ーェチル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1 - [2 - (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル） 一ェチル] —3, 4ージヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1— [2— （4—シクロへキサンメチルー 1—ピペラジニル） ーェチル] 一才 クタヒ ドロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1 - [2 - (4ーシクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） ーェチル] —ォ クタヒ ドロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— （4ーシクロへキサンメチル一1—ピベリジニル） 一プロピル] - 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) ーキノ リノン、
1— [3— （4ーシクロへキサンメチルー 1—ピベリジニル） 一プロピル] 一 ォクタヒドロー 2 (1H) ーキノ リノン、 1一 [3— [4 - (4—クロ口ベンジル） 一1—ピベリジニル] —プロピル] -2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4一 （2， 4ージフルォロベンジル） 一 1—ピベリジニル] ープ 口ピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [4 - (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1—ピベリジニル] —プ 口ピル] —2 (1 H) —キノ リノン、
1— [3— [4- (4—テトラヒドロピラン） 一 1ーピベリジニル] 一プロピ ル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [4— （4—メ トキシベンジル） 一1ーピペリジニル] 一プロピル] -2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [4— (4— tert—ブチルベンジル） —1ーピペリジニル] 一プロ ピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1 - [3- [4—フヱノキシー 1—ピベリジニル] 一プロピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1- [3- [4一 （4—クロロフエノキシ） 一 1—ピベリジニル] —プロピル] -2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [4— [4- (ベンゾイソォキサゾ一ルー 3—メチル） 一1ーピペラジニ ル] —プロピル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4— (2—メ トキシベンジル） 一1ーピペラジニル] 一プロピル] -2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— （1ーシクロへキサンメチルー 4ーピベリジニル） 一プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1一（3, 4—ジフルォロベンジル） 一4—ピベリ ジニル]一プロ ピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [4— （4ークロロフヱノキシ） 一 1ーピペリジニル] ーェチル] -2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピベリ ジニル]一プロ ピル] 一 4 H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1—（4一フルォロベンジル） 一 4ーピベリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3—[1一（3—フルォロベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] — 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1一（4一クロ口ベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] ― 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジンー3—オン、
1一 [3— [1一（3, 4—ジフルォロベンジル） 一4ーピベリ ジニル]—プロ ピル] —3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1 H) ーキノ リノン、
1 - [3— [1一（3, 4—ジフルォロベンジル） 一4—ピベリ ジニル]—プロ ピル] 一 4 H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1—（4—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4—クロ口ベンジル） ー4ーピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4一トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]一 プロピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [ 3— [ 1一（ 4—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1ー（4—メチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] ― 4H—ベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1—（2—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、 1— [3— [1—べンジルー 4ーピペリジニル]—プロピル] -3, 4—ジヒ ド 口一 2 (1H) 一キノ リノン、
1 - [3— [1—（2, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]—プロ ピル] 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 (1H) ーキノ リノン、
1— [3—[1—（4—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3— [1—(4—クロ口ベンジル） 一4ーピペリジニル]一プロピル] 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [1—(4—トリフルォロメチルベンジル） 一4—ピベリ ジニル]一 プロピル] —3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) ーキノ リノン、
1— [3—[1—(4—メ トキシベンジル） 一4ーピベリジニル]—プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3—[1—(2—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 3, 4ージヒドロー 2 (1 H) —キノ リノン、
1一 [3—[1—(4—二トリルベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] — 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—(4—メ トキシベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1一（4一メチルベンジル） 一4—ピベリジニル】一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3—[1—(4—トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]— プロピル] 一 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1—（4一イソプロピルベンジル） 一4ーピペリ ジニル]一プロピ ル] 一 4H—べンゾ〔1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—（4一 tert—ブチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピ ル] — 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—（2—フルォロベンジル） ー4ーピペリジニル]一プロピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3—[1—(2—クロ口ベンジル） 一 4ーピベリジニル]—プロピル] ― 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1一（2—メ トキシベンジル） ー4ーピペリジニル]—プロピル] —4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1一（3—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] ― 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、 および
1— [3— [1— (4—メチルベンジル） 一 4ーピペリジニル]—プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1 H) ーキノ リノン
からなる群から選択される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくは溶 媒和物を含む、 向精神医薬組成物。
8. 抗精神病薬、 抗不安薬、 または抗うつ薬として用いられる、 請求項 1に 記載の医薬繊物。
9. 請求項 1に記載の一般式 ( I ) の化合物またはその薬理学上許容される 塩もしくは溶媒和物の有効量をほ l に投与することを含む、 精神病、 不安症候 および/またはうつ病の治療法。
10. 向精神薬の製造のための、 請求項 1に記載の一般式 （ I ) の化合物ま たはその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 ―
11. 下記一般式 (I a) の化合物または薬理学的に許容されるその塩もし くは溶媒和物： O
X、 N-(CH2)m-Y Z-V-W
la
(上記式中、
点線を伴った実線は、 単結合または二 合を表し、
mは、 1〜4の整数を表し、
1 1ぉょび1^2は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 一 ORa、 一SRa、 一 SORa、 一 S02NRaRb、 一 NRaRb、 一 NRaCORb、
— NRaCOORb、 -COR a. — COORa、 またはハロゲン原子によって 置換されていてもよい低級アルキル基を表し （ここで、 1^&ぉょび1 13は、 同一 または異なっていてもよく、 水素またはハロゲン原子によって置換されていても よい低級アルキル基を表す） 、
Xは、 CH、 CH0, 0、 S、 S〇、 または S09を表し、
Yおよび Zは、 同一または異なっていてもよく、 CHまたは Nを表し、
Vは、 0または一 （CH2) -— （nは 1〜4の整数を表す） を表し、
Wは、 下記 （i) 〜（iii) 力、らなる群から選択される基を表し：
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
(上記基中、 Jは CH2または 0を表し、 Qは 0、 S、 または NHを表し、 R3 および R 4は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アル コキシを表すか、 あるいは R 3および R 4は、 それらが結合している炭素原子と —緒になって、 1以上の酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよ い 5または 6員環の飽和または不飽和環を形成していてもよい） 、
但し、 Xが CH2を表し、 mが 3を表し、 Yが Nを表し、 Zが CHを表し、 V が一 C H 2—を表し、 そして Wが基 （ i ) (R 3および R 4は水素原子を表す） を表す場合、 および
Xが CH0を表し、 mが 2を表し、 Yが CHを表し、 Zが Nを表し、 Vが — CH2—を表し、 そして Wが基 (i) (R0および R 4は水素原子を表す） を 表す場合を除く） 。
12. —般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vがー （CH2) n—を表し、 Wが基 (i) を表す、 請求項 11に記載の化合物。
13. —般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vが— （CH2) ―—を表し、 Wが基 (ii) を表す、 請求項 11に記載の化合物。
14. 一般式 （I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vが— 0—を表し、 Wが基 （i) を表す、 請求項 11に記載の化合物。
15. —般式 (I) において Yおよび Zのいずれかまたは両方が Nを表し、 Vがー （CH9) „—を表し、 Wが基 （iii) を表す、 請求項 11に記載の化合 物。
16. Η¾δ式 （I) において R1および R 力く水素原子である、 請求項 11 に記載の化合物。
17. 1— [3— (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） 一プロ ピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、 1— [4一 （4—シクロへキサンメチル一 1ーピペラジニル） 一プチル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1— [3— [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） 一1ーピペラジニル] ープ 口ピル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [4一 [4 - (3， 4ージフルォロベンジル） 一1—ピペラジニル] ーブ チル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— (4—ピぺロニルー 1—ピペラジニル） 一プロピル] 一 2 (1 H) 一キノ リノン、
1 - [4 - (4—ピぺロニルー 1ーピペラジニル） 一プチル] 一 2 (1 H) 一 キノ リノン、
1 - [3 - (4ーシクロへキサンメチル一1ーピペリジニル） 一プロピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [2— （4—シクロへキサンメチル一1—ピペラジニル） ーェチル] —2 (1 H) 一キノ リノン、
1— [2— （4ーシクロへキサンメチル一1—ピベリジニル） 一ェチル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1 - [2 - (4ーシクロへキサンメチル一1ーピペラジニル） ーェチル] —3, 4—ジヒドロ一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [2— （4ーシクロへキサンメチルー 1ーピペラジニル） ーェチル] —ォ クタヒ ドロー 2 (1 H) ーキノ リノン、
1— [2— （4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） 一ェチル] —ォ クタヒ ドロー 2 (1 H) 一キノ リノン、
1— [3— （4—シクロへキサンメチルー 1ーピベリジニル） 一プロピル] 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 (1H) ーキノ リノン、
1— [3— (4—シクロへキサンメチルー 1ーピペリジニル） 一プロピル] 一 ォクタヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1 - [3 - [4 - (4一クロ口ベンジル） 一 1ーピペリジニル] 一プロピル] 一 2 (1 H) —キノ リノン、
1— [3— [4 - (2， 4ージフルォロベンジル） 一1ーピペリジニル] —プ 口ピル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3- [4- (3， 4ージフルォロベンジル） 一1—ピベリジニル] —プ 口ピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [4— (4ーテトラヒ ドロピラン） 一 1ーピペリジニル] 一プロピ ル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [4 - (4—メ トキシベンジル） 一1—ピベリジニル] —プロピル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [4— (4— tert—プチルペンジル） 一 1ーピペリジニル] —プロ ピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、
1一 [3— [4一フヱノキシー 1ーピベリジニル] —プロピル] -2 (1 H) 一キノ リノン、
1一 [3 - [4一 （4ークロロフエノキシ） 一 1—ピベリジニル] —プロピル] —2 (1H) 一キノ リノン、
1— [4- [4- (ベンゾイソォキサゾール一 3—メチル） 一1—ピペラジニ ル] 一プロピル] —2 (1H) ーキノ リノン、
1一 [3— [4 - (2—メ トキシベンジル） 一1—ピペラジニル] 一プロピル] -2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— (1—シクロへキサンメチルー 4ーピペリジニル） 一プロピル] ― 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一4ーピペリ ジニル]—プロ ピル] 一 2 (1H) 一キノ リノン、 1 - [3— [4一 （4ークロロフエノキシ） _1ーピペリジニル] —ェチル] 一 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一4—ピベリ ジニル]—プロ ピル] — 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3— [1—(4—フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] — 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—（3—フルォロベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] —4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1—(4—クロ口ベンジル） ー4ーピペリジニル]—プロビル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1 - [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一4ーピペリ ジニル]一プロ ピル] 一 3， 4ージヒドロー 2 (1H) ーキノ リノン、
1一 [3— [1— (3, 4—ジフルォロベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]一プロ ピル] — 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4一フルォロベンジル） 一4ーピベリジニル]一プロピル] — 4H—ベンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1—(4—クロ口ベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—ベンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1—(4一トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]— プロピル] 一 4H—べンゾ [1， 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4—メ トキシベンジル） 一 4ーピベリジニル]一プロピル] — 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1— [3— [1一（4一メチルベンジル） 一 4ーピベリジニル]—プロピル] ― 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1—(2—メチルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]チアジン一 3—オン、
1一 [3— [1—ベンジル一 4ーピペリジニル]—プロピル] —3, 4—ジヒド ロー 2 (1 H) —キノ リノン、
1 - [3— [1— (2， 4ージフルォロベンジル） 一 4—ピベリ ジニル]—プロ ピル] —3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3—[1—（4一フルォロベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] —3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) 一キノ リノン、
1— [3— [1— (4—クロ口ベンジル） 一 4—ピベリジニル]—プロピル] ― 3, 4—ジヒ ドロ一 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3—[1—(4—トリフルォロメチルベンジル） 一 4ーピペリ ジニル]一 プロピル] 一 3， 4ージヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3—[1—(4—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1一 [3— [1 _(2—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] ― 3， 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、
1— [3— [1一（4—二トリルベンジル） 一 4—ピベリジニル]一プロピル] — 4H—べンゾ [1， 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1—(4—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジンー3—オン、
1一 [3—[1—(4—トリフルォロメチルベンジル） 一4—ピベリ ジニル]一 プロピル] — 4H—べンゾ [1, 4】ォキサジン一 3—オン、
1一 [3— [1—(4一イソプロピルベンジル） 一4ーピペリ ジニル]一プロピ ル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、 1一 [3— [1—（4— tert—ブチルベンジル） 一 4ーピペリジニル]一プロピ ル] 一 4H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1一（2—フルォロベンジル） 一4ーピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1一（2—クロ口ベンジル） 一 4ーピペリジニル]—プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1一 [3—[1ー（2—メ トキシベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 4H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 3—オン、
1— [3— [1—(3—メチルベンジル） ー4ーピペリジニル]—プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) —キノ リノン、 および
1— [3—[1—(4—メチルベンジル） 一4—ピベリジニル]一プロピル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) ーキノリノン
からなる群から選択される化合物または薬理学的に許容されるその塩もしくは溶 媒和物。
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