WO1997041832A1 - Suspension de medicament acide difficilement soluble dans l'eau - Google Patents
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Classifications
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Definitions
- the present invention relates to a composition in which a poorly water-soluble acidic drug (and inorganic powder) is suspended in fine particles, and a method for producing the same.
- a liquid preparation of a drug having an analgesic activity and an anti-inflammatory activity such as a poorly water-soluble acidic drug, for example, a non-steroid drug
- a suspension type syrup disclosed in No. 5, but there is a problem in stability of suspended particles over time. That is, in the suspensions provided so far, it is described that the particle size of ibuprofen is preferably 30 to 250 m, and if it is smaller than this range, it floats, and if it is larger, it sediments and it is not preferable. I have.
- the suspended solids settled tightly at the bottom of the container and must be re-dispersed by shaking vigorously at the time of ingestion, but this re-dispersion is extremely difficult and re-dispersed. Nevertheless, there was a problem that, when taken, discomfort due to strong graininess occurred, and furthermore, the drug was aggregated in the stomach, failing to exert a sufficient effect.
- a method of atomizing the drug can be considered.However, with a method using a conventional device such as a homogenizer, the conditions such as the high concentration of the drug and the stabilizer, high viscosity, and low-temperature control are set. It was difficult, and it was difficult to reduce the particle size to the required particle size.
- An object of the present invention is to provide a water-insoluble acidic drug which is stable over a long period of time and has a high dissolution property, and which can be sterilized at high temperature, reduces irritation to the oropharyngeal mucosa, and has a good It is to provide a turbidity agent.
- Another object of the present invention is to provide a method for easily and easily producing a suspension having the above excellent properties.
- the present inventors have conducted intensive studies to improve the dissolution and stability of poorly water-soluble acidic drugs, particularly non-steroid anti-inflammatory analgesics.As a result, the poorly water-soluble acidic drugs having an average particle system of 1 to 15 In the case of a suspension composed of polyglycerin fatty acid ester, water-soluble polyhydric alcohol and water, a poorly water-soluble acidic drug was found to be stable over a long period of time and had a high dissolution property. It has been found that by adding inorganic powder of 1 to 15 m, high-temperature sterilization can be performed and irritation to the oropharyngeal mucosa can be reduced, and the present invention has been completed.
- the present invention is a suspending agent for a poorly water-soluble acidic drug comprising a poorly water-soluble acidic drug having an average particle diameter of 1 to 15 / zm, a polyglycerin fatty acid ester, a water-soluble polyhydric alcohol and water.
- a suspension comprising inorganic powder having a diameter of 1 to 15 / xm, polyglycerol fatty acid ester, water-soluble polyhydric alcohol and water, and the present invention further provides a poorly water-soluble acidic drug, polyglycerin fatty acid ester, and water-soluble It consists of a main shaft rotating in a casing, and several sub-shafts that revolve in conjunction with the rotation of the main shaft, and a number of ring-shaped grinding media are attached to each sub-shaft.
- a method for producing a suspending agent having an average particle diameter of 1 to 15 m of a poorly water-soluble acidic drug which is characterized by being finely pulverized and dispersed by a pulverizer.
- the poorly water-soluble acidic drug refers to a crystalline compound having a melting point of around 40 to 120, showing crystallinity, being poorly soluble in water in a low pH range, and having an acidic group or a salt thereof, for example.
- It is essential that the poorly water-soluble acidic drug has an average particle size of 1 to 15 m. If the average particle size is smaller than this range, the stimulation of the poorly water-soluble drug during ingestion becomes strong. If it is too large, the ingestibility and the stability of sedimentation of suspended particles deteriorate.
- the surfactant must be a polyglycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene sorbitan monooleate surfactant (polysorbate 80, etc.) and polyoxyethylene hydrogenated castor oil surfactant (HCO 60, etc.) are ibuprofen. It is not preferable because the solubility is increased and suspended matter is generated with time.
- polyglycerin fatty acid ester those having a glycerin polymerization degree of 3 or more, a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms, a fatty acid having an ester bond of 1 to 7 and a final HLB of 4 or more are preferable.
- decaglycerin monostearate decaglycerin distearate, heptamine glycerin monostearate, decaglycerin heptinate, and the like are preferred, alone or Two or more kinds can be used as a mixture.
- the compounding amount of the polyglycerin fatty acid ester is 0.001 to 1.0% by weight, preferably 0.002 to 0.5% by weight in terms of the final preparation. If the amount is less than 0.001% by weight, the dispersibility of the suspended particles is insufficient. If the amount exceeds 1.0% by weight, the solubility of the drug increases, and the irritation increases.
- water-soluble polyhydric alcohol examples include glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diglycerin, polyglycerin, diethylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol, dipropylene glycol, and polypropylene.
- water-soluble polyhydric alcohols for example, glycerin, diglycerin and polyglycerin are preferred.
- the blending amount of the water-soluble polyhydric alcohol is 0.01 to 20%, preferably 0.1 to 10%. If it is less than 0.1%, the dispersibility and re-dispersibility of the suspension are poor.
- Inorganic powders include magnesium component, aluminum component, titanium component, and It is an inorganic compound containing one or more selected from the group consisting of components.
- examples of such inorganic compounds include magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide alumina, magnesium aluminate metasilicate, magnesium carbonate, magnesium chloride, magnesium sulfate, aluminum oxide, aluminum hydroxide gel, titanium oxide, Light gay anhydride may be used, and these may be used alone or in combination of two or more.
- Particularly preferred inorganic compounds are titanium oxide, magnesium aluminate hydroxide, aluminum hydroxide gel, and a light or anhydrous silicic acid alone or as a mixture of two or more.
- the poorly water-soluble acidic drug gives an unacceptably large irritating effect on the oropharyngeal mucosa, but by incorporating the above inorganic powder, the stability of the suspended particles after high-temperature sterilization is improved, and furthermore, It is preferable to add an inorganic powder, since the stimulability of the soluble acidic drug is greatly reduced.
- the pH of the suspension is preferably 2 to 5, and the suspension of pH 2 to 5 is prepared using a buffer (for example, citrate buffer).
- a buffer for example, citrate buffer
- pH is 3-4.
- a polymer compound not only to improve the sedimentation stability of the suspended particles but also to further improve the stability over time of the suspended particles.
- a polymer compound examples thereof include xanthan gum, crystalline cellulose, ruboxyl vinyl polymer, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginic acid, dextrin, sodium hyaluronate, and chondroitin sulfate.
- These polymer compounds can be used alone or in combination of two or more.
- polymers having particularly low solubilizing ability such as xanthan gum and crystalline cellulose, are preferred.
- the ratio of the poorly water-soluble acidic drug (and inorganic powder) to water in the pulverizing step is suitably 5 to 50%, and if it is lower than this range, the pulverizability becomes poor, If it is higher than this range, the viscosity of the pulverized material increases, and pulverization becomes insufficient.
- Finely pulverized poorly water-soluble acidic drugs (and inorganic powders) exist in a fine form, and the suspended particle size is 15 or less, particularly preferably 1 to 10 is preferred.
- the suspending agent of the present invention is composed of, for example, a main shaft which mixes each component, and rotates, for example, in a casing, and several sub-shafts which revolve in conjunction with the rotation of the main shaft.
- the average particle size of the poorly water-soluble acidic drug (and inorganic powder) is adjusted by finely pulverizing it to 1 to 15 m using a pulverizer equipped with a large number of ring-shaped pulverizing media.
- the milling machine varies depending on the size of the machine and the like.For example, a ring having an outer diameter of 25 to 45 mm and a thickness of several mm is preferable, and a rotation speed of 50 to 500 rpm is preferable. Range.
- the inorganic powder can be finely pulverized to 1 to 15 separately from the suspending agent and then added to the suspending agent to prepare it.
- other substances having a protective effect on mucous membranes can be blended.
- Other mucosal protective substances include sucralfate, other derivatives or calcium salts, mucin, hydroxypropyl methylcellulose, acrylic acid and other natural and Z or synthetic polymer materials.
- the suspension of the present invention contains other medicinal ingredients such as sodium copper chlorophyllin, azulene, allantoin, aluminum allantinate, silicone oil, funnel extract, Keihi oil, cinnamon oil, other crude drug ingredients, atopin, Gastrointestinal ingredients such as scopolamine and aminoethyl benzoate, vitamins such as vitamins B1, B2, and B6, vitamins C, vitamin A, vitamin D, and vitamin E; calcium preparations such as calcium aspartate and calcium lactate; Other than the above, antipyretic analgesics, muscle relaxants, analgesics, antihistamines, sympathomimetics, and the like can be added as long as the effects of the present invention are not impaired.
- other medicinal ingredients such as sodium copper chlorophyllin, azulene, allantoin, aluminum allantinate, silicone oil, funnel extract, Keihi oil, cinnamon oil, other crude drug ingredients, atopin, Gastrointestinal ingredients such as scopolamine and aminoethyl benzoate, vitamins such as vitamins B1,
- substances generally used in pharmaceutical technology such as pharmacologically acceptable sweeteners, pH adjusters, preservatives, flavors, coloring agents and the like can be added.
- sweetener examples include lactose, sucrose, fructose, glucose, sorbitol, mannitol, erythritol, xylitol, trehalose, stevia extract and the like.
- pH adjuster examples include lactic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, phosphoric acid, and salts thereof.
- preservative examples include parabens such as methyl p-oxybenzoate, ethyl ethyl p-oxybenzoate, propyl p-oxybenzoate, butyl P-oxybenzoate, and benzoic acid or salts thereof.
- Flavors include orange, grapefruit, apple, lemon, lime, evening sunjeelin, zeus, dwarf orange, nuts, orange, grape, strawberry, pineapple pull, banana, peach, melon, watermelon, plum, cherry, pair, apricot, Fruit-based flavors such as currant, plum, mango, mangosteen, guava, raspberry, blueberry, etc., green tea, tea, cocoa, chocolate, coffee, almond, maple, vanilla, whiskey, brande, lamb, wine, liqueur, cocktail And mint and the like, and these can be used alone or in combination of two or more.
- Ibuprofen 45 O mg, surfactant 0.05-0.1% by weight, citric acid 100 mg, adjusted to pH 3 with 1N sodium hydroxide, homomixer 800 rotations, 200 After the minute treatment, the ibuprofen particles were sedimented by centrifugation, the supernatant was filtered with a 0.2 m filter, and the concentration of dissolved ibuprofen was determined by HPLC.
- Ibuprofen 45 Omg, 0.1% by weight of surfactant, lO Omg of citrate, adjusted to pH 3 with 1 N sodium hydroxide, homogen mixer 800 rpm, 20 minutes processing, 65 5 The solution was stored at ° C, 2 °, and 5 and the stability of the ibuprofen suspension was evaluated.
- polyglycerin fatty acid ester was excellent in stabilizing the suspension over time.
- the ibuprofen particles were sedimented by centrifugation, the supernatant was filtered through a 0.2 / im filter, and the concentration of dissolved ibuprofen was determined by HPLC.
- a mixture of 60 g of ibuprofen, 12 g of surfactant (polyglycerol monostearate ester), 50 g of glycerin, and 200 g of 0.5% citrate buffer (pH4) was mixed with Micros MIC-0. (Nara Machinery Co., Ltd.), 100 rpm rotation, 10 minutes, and then diluted 50 times with the above citrate buffer.
- Micros MIC-0. Nara Machinery Co., Ltd.
- the amount of ibuprofen, surfactant, and glycerin, diluted 50-fold with citrate buffer was treated with a grinding and dispersing machine as shown in Table 4 (Disperser was used according to the method of Test Example 2, and homomixer was used according to Test Example 1.
- the particle size was measured using a particle size distribution analyzer (Microtrac).
- Micros 650 rpm, 10 minutes 3 (1.3-7.3) As shown in Table 4, the particle size of ibuprofen was finely dispersed to 1.3 to 7.3 m by micros treatment, and there was no suspended matter of ibuprofen. Miniaturization was not possible with other equipment. In a dry colloid mill, ibuprofen melted and miniaturization was difficult.
- a dissolution test was performed using the eluate I solution at 37 ° C. and at 100 rpm according to the paddle method, and ibuprofen was quantified by the HPLC method.
- Microbubble micronized ibuprofen suspension (average particle size 3 / m) is ibuprofen suspension dispersed in a homomixer. The dissolution rate was remarkably faster than that of the turbidity agent (average particle diameter 36 m).
- the degree of oil droplets floating on the liquid surface is visually judged, and oily substances are not seen-those that are hardly seen are passed ( ⁇ ), and oily substances that are noticeably seen- Expressed as failed (X).
- the degree of crystal agglomeration is determined by visually judging the size of the precipitated crystal, and the crystal size is shown as pass ( ⁇ ) when there is no change or almost no change in the size of the crystal. did.
- citrate buffer pH3
- Ibuprofen 144 mg Anhydrous caffeine 166 mg Kanzo extract 166 7 mg Geyhi extract 100 mg Shokyo extract 75 mg Polyglycerin monostearate 288 8 mg Glycerin 60 mg Xanthan gum 60 mg Sweetener 10000 mg
- Ibuprofen 144 mg Anhydrous caffeine 25 mg Dihydrocodine phosphate 8 mg Bromhexine hydrochloride 12 mg Chlorpheniramine maleate 2.5 mgd Methylefedrine hydrochloride 20 mg Lysozyme chloride 30 mg Carrot extract 30 mg Polyglycerin monostearate 2 8.8 mg Glycerin 60 mg Xanthan gum 60 mg Magnesium alumina hydroxide 100 mg Titanium oxide 100 mg
- the heat stability and dispersion stability of poorly water-soluble acidic drugs are good over a long period of time, the dissolution is high, and the suspended particles are firmly settled on the bottom of the container. It has become possible to provide a suspending agent that does not need to be re-dispersed by vigorous shaking. Further, according to the suspension of the present invention, high-temperature sterilization treatment is possible, and a suspension which does not cause discomfort due to strong graininess when taken can be adjusted.
- a suspending agent having excellent properties can be produced simply and easily.
Description
明 細 書 発明の名称 水難溶性酸性薬物の懸濁液剤 技術分野
本発明は、 水難溶性酸性薬物 （及び無機粉体） が微粒子で懸濁化した組成物お よびその製造方法に関する。 背景技術
水難溶性酸性薬物、 例えば非ステロイ ド系薬物などの、 鎮痛活性及び抗炎症活 性を有する薬物の液剤としては、 特開平 1— 2 5 8 6 1 8号ゃ特開平 2 - 2 8 6 6 1 5号に開示されている懸濁型シロップ剤があるが、 経時的な懸濁粒子の安定 性に問題があった。 即ち、 これまで提供されている懸濁液剤では、 イブプロフエ ンの粒子径は 3 0〜2 5 0 mが好適範囲とされ、 この範囲より小さいと浮遊し、 大きいと沈降し好ましくないと記載されている。 しかし、 開示されている粒子径 では懸濁物質が容器の底に固く沈澱し、 服用時強く振とうして再分散させなけれ ばならないが、 この再分散は極めて困難であり、 また再分散させたとしても服用 に際して強いザラツキによる不快感を生じ、 更に胃内において薬物が凝集し、 充 分な効果を発揮できないという問題があつた。
上記問題を解決する方法として、 薬剤を微粒子化する方法が考えられるが、 ホ モジナイザー等の従来の機器を用いる方法では薬剤及び安定化剤の高濃度、 高粘 度、 低温制御等の条件設定が難しく、 必要とされる粒子径までに微粒子化するこ とは困難であった。
また、 界面活性剤や増粘剤ポリマ一はィブプロフェン等を溶解するものが多く、 これらの懸濁安定化成分の選択が懸濁粒子の安定性のみならず刺激性の点でも重 要であった。
また、 水難溶性酸性薬物は、 滅菌温度付近で融解するものが多く、 製造時の高 温滅菌処理後の性状変化により、 服用性が低下するなどの問題もあった。
発明の開示
本発明の目的は、 水難溶性酸性薬物が長期に亘り安定で、 溶出性が高い懸濁剤、 さらには高温滅菌処理が可能で、 口咽頭粘膜に対する刺激性を軽減し、 服用性が 良好な懸濁剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、 上記の如き優れた特性を有する懸濁剤を簡便かつ容易に 製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは、 水難溶性酸性薬物、 特に非ステロイ ド系消炎鎮痛剤の溶出性及 び安定性を高めるため、 鋭意検討した結果、 平均粒子系が 1〜 1 5 の水難溶 性酸性薬物、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 水溶性多価アルコール及び水から なる懸濁剤では水難溶性酸性薬物が長期に亘り安定で、 溶出性が高いことを見い だし、 また、 前記懸濁剤に平均粒子径が 1〜 1 5 mの無機粉体を加えることに より、 高温滅菌処理が可能で、 口咽頭粘膜に対する刺激性を軽減できることも見 いだし本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 平均粒子径が 1〜 1 5 /z mの水難溶性酸性薬物、 ポリグ リセリン脂肪酸エステル、 水溶性多価アルコール及び水からなる水難溶性酸性薬 物の懸濁剤であり、 平均粒子径が 1〜 1 5 /x mの無機粉体、 ポリグリセリン脂肪 酸エステル、 水溶性多価アルコール及び水からなる懸濁剤であり、 さらに本発明 は、 水難溶性酸性薬物、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 水溶性多価アルコール 及び水を、 ケーシンングの中で回転する主軸及び主軸の回転と連動して公転する 数本の副軸から構成され、 各副軸にはそれぞれ多数のリング状粉砕媒体が取り付 けられた粉砕機で、 微粉碎分散することを特徴とする、 水難溶性酸性薬物の平均 粒子径が 1〜 1 5 mの懸濁剤の製造方法である。
本発明において、 水難溶性酸性薬物とは、 融点が 4 0〜 1 2 0で付近で結晶性 を示し、 p Hが低い領域において水に対して難溶性であり、 かつ酸性基又はその 塩、 例えば、 カルボキシル基、 チォカルボキシ基、 ジチォカルボキシル基、 スル ホ基、 スルフィノ基などを有しているものであり、 例えば、 イブプロフェンが挙 げられる。 この水難溶性酸性薬物は平均粒子径を 1〜 1 5 mとすることが必須 であり、 この範囲より小さいと服用時に水難溶性薬物の刺激が強くなり、 これよ
り大きいと服用性や懸濁粒子の沈降安定性が悪くなる。
界面活性剤は， ポリグリセリン脂肪酸エステルが必須であり， モノォレイン酸 ポリオキシエチレンソルビ夕ン系界面活性剤 （ポリソルベート 80等） やポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤 （H CO 60等） はイブプロフェンの溶 解性を上げたり、 経時的に浮遊物が発生するなど好ましくない。
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、 グリセリン重合度が 3以上、 脂肪酸 炭素数が 12〜22、 エステル結合している脂肪酸数が 1〜7、 最終 HLBが 4 以上のものが好ましい。
これらのポリグリセリン脂肪酸エステルの中では、 デカグリセリンモノステア リン酸エステル、 デカグリセリンジステアリン酸エステル、 ヘプ夕グリセリンモ ノステアリン酸エステル、 デカグリセリンヘプ夕べへニン酸エステルなどが好ま しく、 単独で、 または 2種以上混合して用いることができる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量は、 最終製剤に換算して 0. 00 1〜 1. 0重量％であり、 好ましくは 0. 002〜0. 5重量％である。 0. 001 重量％未満では、 懸濁粒子の分散性は不充分であり、 1. 0重量％を越えると薬 物の溶解性が増し、 刺激性が増加したりする。
水溶性多価アルコールとしては、 例えば、 グリセリン、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、 ジグリセリン、 ポリグリ セリン、 ジエチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ジプロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ポリプロピレンダリ コール、 ソルビタン、 ソルビトール、 マンニトール、 キシリ トール、 エリスリ ト —ル、 トレハロースなどが挙げられる。
これらの水溶性多価アルコールのなかで、 例えば、 グリセリン、 ジグリセリン、 ポリグリセリンが好ましい。
水溶性多価アルコールの配合量は、 0. 0 1〜20 %、 好ましくは、 0. 1〜 10 %である。 0. 1 %より少ないと懸濁物の分散性及び再分散性が悪く、 20 %より多いと粘性が高く服用性が劣る。
無機粉体とは、 マグネシウム成分、 アルミニウム成分、 チタン成分及びケィ酸
成分からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含有する無機化合物である。 このような無機化合物としては、 例えば酸化マグネシウム、 水酸化マグネシゥ ム、 水酸化アルミナ 'マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 炭酸 マグネシウム、 塩化マグネシウム、 硫酸マグネシウム、 酸化アルミニウム、 水酸 化アルミニウムゲル、 酸化チタン、 軽質無水ゲイ酸などが挙げられ、 これらは単 独または 2種以上混合して使用できる。
特に好ましい無機化合物は、 酸化チタン、 水酸化アルミナマグネシウム、 水酸 化アルミニウムゲル、 軽質無水ケィ酸の単独または 2種以上の混合物である。 前記水難溶性酸性薬物は、 口咽頭粘膜に許容し得ない大きい刺激作用を与える が、 上記の無機粉体を配合することにより、 高温滅菌後の懸濁粒子の安定性が向 上し、 しかも水難溶性酸性薬物の刺激性は大きく低下するので無機粉体を加える ことが好ましい。
本発明において、 懸濁液剤の p Hが 2〜 5であることが好ましく、 p H 2 ~ 5 の懸濁液は緩衝液 （例えばクェン酸緩衝液） を用いて調整する。 なお、 p Hは 3 〜 4であることが特に好ましい。
本発明において、 懸濁粒子の沈降安定性を向上させるだけでなく、 懸濁粒子の 経時的安定性をさらに向上させる上で高分子化合物を配合することが好ましいく、 配合する高分子化合物としては、 例えば、 キサンタンガム、 結晶セルロース、 力 ルボキシルビ二ルポリマー、 ェチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 アルギン酸、 デキストリン、 ヒ アルロン酸ナトリウム、 コンドロイチン硫酸などが挙げられる。 これらの高分子 化合物は、 単独で又は 2種以上混合して使用できる。 これらの高分子の中で、 溶 解補助能力の特に低い高分子、 例えばキサンタンガム、 結晶セルロールなどが好 ましい。
本発明の製造方法では、 水難溶性酸性薬物 （及び無機粉体） の粉砕工程におけ る水に対する割合は 5〜 5 0 %が適当であり、 この範囲よりも低いと粉碎性が悪 くなり、 この範囲より高いと粉砕物の粘度が上り、 粉砕が不充分となる。 微粉砕 された水難溶性酸性薬物 （及び無機粉体） は微細な形態で存在し、 懸濁粒子径は
1 5 以下、 特に 1〜 1 0 が好ましい。
本発明の懸濁剤は、 例えば各成分を混合し、 例えばケーシングの中で回転する 主軸及び主軸の回転と連動して公転する数本の副軸から構成され、 各副軸にはそ れぞれ多数のリング状粉砕媒体が取り付けられた型の粉砕機を用い、 水難溶性酸 性薬物 （及び無機粉体） の平均粒子径を 1〜 1 5 mに微粉砕して調整する。 この際、 粉碎機は、 機械の大きさ等により異なるが、 例えば、 リングとして外 径 2 5〜4 5 mmで厚みが数 mmのものが好ましく、 回転数は 5 0〜 5 0 0 0 r p mの範囲とする。
また、 無機粉体は懸濁剤とは別に 1〜 1 5 に微粉砕してから懸濁剤に加え て調整することもできる。 また、 高分子化合物を配合して懸濁剤を調整後に 5 0 〜 6 0でに加温することが懸濁物の経時的な安定性を高めるうえで好ましい。 本発明においては、 他の粘膜保護作用を有する物質を配合することができる。 他の粘膜の保護物質として， スクラルフアート， その他の誘導体またはカルシ ゥム塩， ムチン， ヒドロキシプロピルメチルセルロース， アクリル酸及びその他 の天然及び Zまたは合成のポリマ一材料が使用される.
本発明の懸濁剤には、 他の薬効成分、 例えば、 銅クロロフィリンナトリウム、 ァズレン、 アラントイン、 アルミニウムアラントィネート、 シリコン油、 ロート エキス、 ケィヒ油、 チヨウジ油、 その他の生薬成分、 アト口ピン、 スコポラミン、 ァミノ安息香酸ェチル等の胃腸薬成分、 ビタミン B l， B 2 , B 6、 ビタミン C、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタミン E等のビタミン類、 ァスパラギン酸カルシゥ ム、 乳酸カルシウム等のカルシウム剤、 上記以外の解熱鎮痛薬、 筋弛緩薬、 鎮け い薬、 抗ヒスタミン薬、 交感神経興奮薬などを本発明の効果を損なわない範囲で 配合することができる。
また、 薬理学的に許容される甘味剤、 p H調整剤、 保存剤、 香料、 着色剤など の製薬技術一般に使用される物質を配合することができる。
甘味剤としては、 例えば、 乳糖、 ショ糖、 果糖、 ブドウ糖、 ソルビトール、 マ ンニト一ル、 エリスリ トール、 キシリ トール、 卜レハロース、 ステビア抽出物な どが挙げられる。
p H調整剤としては、 例えば、 乳酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 フマル 酸、 酒石酸、 リン酸及びそれらの塩などが挙げられる。
保存剤としては、 p —ォキシ安息香酸メチル、 p —ォキシ安息香酸ェチル、 p —ォキシ安息香酸プロピル、 P —ォキシ安息香酸ブチルなどのパラベン類、 安息 香酸またはその塩類を挙げることができる。
香料としては、 オレンジ、 グレープフル一ッ、 アップル、 レモン、 ライム、 夕 ンジエリン、 ュズ、 ゥンシユウミカン、 ナツミカン、 ブドウ、 イチゴ、 パイナツ プル、 バナナ、 モモ、 メロン、 スイカ、 プラム、 チェリー、 ペア、 アプリコット、 カーラント、 ウメ、 マンゴ、 マンゴスチン、 グアバ、 ラズベリー、 ブルーベリー などの果実系フレーバー、 緑茶、 紅茶、 ココア、 チョコレート、 コーヒー、 ァー モンド、 メイプル、 バニラ、 ウイスキー、 ブランデ一、 ラム、 ワイン、 リキュー ル、 カクテル、 ミントなどのフレーバーが挙げられ、 これらは単独あるいは 2種 以上のミックスフレーバーにして用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明を試験例及び実施例により具体的に説明する。
(試験例 1 ) 界面活性剤の検討 1
イブプロフェン 4 5 O m g、 界面活性剤 0 . 0 5〜 0 . 1重量％， クェン酸 1 0 0 m g， 1 N水酸化ナトリウムで p H 3に調整し、 ホモミキサー 8 0 0 0回転， 2 0分処理した後、 遠心分離でイブプロフェン粒子を沈降させ、 上澄みを 0 . 2 mフィルターで濾過し H P L C法で溶解イブプロフェン濃度を定量した。
表 1の結果から明らかなように、 ポリグリセリン脂肪酸エステルは他の界面活 性剤に比較してイブプロフェンの溶解度を低く抑え優れていた。
表 1. 界面活性剤のイブプロフェン溶解度
界面活性剤 濃度 イブプロフェン溶解濃度
(%) 、11 g /m 1 )
TO 1 0 M* 0 0 5 9 0 8
0 1 1 34 4
鹿糖ステ 71〗ン酸 Iステル 0 0 5 44 7
0 1 7 2 6
τ カク'リセリンモノ 0 0 5 2 8 6
ステアリン酸エステル 0 2 9 0
* TO 1 0M ： モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビ夕ン （2 0 E. O. )
(試験例 2) 界面活性剤の検討 2
イブプロフェン 4 5 Omg、 界面活性剤 0. 1重量％， クェン酸 l O Omg, 1 N水酸化ナトリウムで p H 3に調整し、 ホモミキサー 8 0 0 0回転， 2 0分処 理し、 6 5°C， 2 ° , 5 に保存し、 イブプロフェン懸濁剤の安定性を評価し た。
表 2から明らかなように、 ポリグリセリン脂肪酸エステルは懸濁剤の経時的安 定化に優れていた。
表 2. 界面活性剤のィブプロフエン懸濁剤安定性への影響 界面活性剤 濃度（¾) 経変条件
6 5 2 5 5°C
1週間 1ケ月 Lヶ月
TO 1 0 * 0. 1 X X X
(浮遊物発生） （浮遊物発生） （浮遊物発生）
HC〇 60 " 0. 1 X X X
(浮遊物発生） （浮遊物発生） （浮遊物発生） テ'カク'リセリンモノ 0. 1 〇 〇 〇
ス Ϊアリン酸エステル (変化なし） （変化なし） （変化なし）
* TO 1 0M ：モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビ夕ン
(2 0 E. O. )
* * HCO 60 ：ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油
(試験例 3) 増粘剤の検討
イブプロフェン 45 0mg、 増粘剤 0. ：!〜 1. 0重量％， クェン酸 1 0 0m g, 1 N水酸化ナトリウムで pH 3に調整し、 デイスパーザー 1 5 00回転， 2 0分処理した後、 遠心分離でイブプロフェン粒子を沈降させ、 上澄みを 0. 2 /i mフィルターで濾過し H P L C法で溶解ィブプロフェン濃度を定量した。
表 3の結果から明らかなように、 キサン夕ンガムは他の増粘剤に比べてィブプ 口フェンの溶解度を低く抑え優れていた。
表 3. 増粘剤のイブプロフェン溶解度
増粘剤 濃度 イブプロフェン溶解濃度
(%) ( g /m 1 )
CMC - N a * 0 1 6 3 0
0 5 7 9 0
1 0 8 8 5
キサンタンガム 0 0
0 5 0
0 4
* CMC -N a ： カルボキシメチルセルロースナトリウム
(試験例 4) 微粒子化法の検討
イブプロフェン 6 0 g、 界面活性剤 （ポリグリセリンモノステアリン酸エステ ル） 1 2 g、 グリセリン 5 0 g、 0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4) 2 0 0 gの 混合物をマイクロス M I C— 0型 （奈良機械製作所） で、 1 0 0 0回転， 1 0分 処理した後、 上記クェン酸緩衝液で 5 0倍に希釈した。 比較としてクェン酸緩衝 液で 5 0倍希釈になるイブプロフェン、 界面活性剤、 グリセリン量を表 4に上げ る粉砕分散機器で処理し （デイスパーザは試験例 2の方法により、 ホモミキサー は試験例 1の方法により処理した） 、 粒度分布計 （マイクロトラック社） で、 粒 子径を測定した。
表 4. 処理機器によるイブプロフェンの微粒子化能力
粉砕分散機器 処理条件 イブプロフェンの粒子径 （ m) 平均粒子径 （粒子径分布） 無処理 37 (12.8-66.8)
ディスパーザ- 1500回転, 20分 41 (16.7-72.3)
ホモミキサー 8000回転， 20分 36 (14.1-62.5)
コロイドミル 1 2時間 融解
マイクロス 650回転, 10分 3 ( 1.3- 7.3)
表 4に示すごとく、 マイクロス処理によりイブプロフェンの粒子径は 1. 3〜 7. 3 mにまで微細分散され、 イブプロフェンの浮遊物も無かった。 他の機器 では微細化は不可能であった。 乾式のコロイ ドミルではイブプロフェンが融解し、 微細化は困難であった。
(試験例 5) 溶出試験
日本薬局方に準じ、 溶出液 I液を用い、 3 7度， 1 0 0 r pmでのパドル法に 従って溶出試験を行い、 HP L C法でイブプロフェンの定量を行った。
表 5. イブプロフェンの溶出試験結果
処理機器 平均粒子径 溶出時間
( u rn) 0分 5分 1 0分 3 0分
マイクロス 3 0 % 93.2% 98.2% 100% ホモミキサー 3 6 0 % 41.3% 59.0% 83.7% マイクロスで微粒子化したイブプロフェン懸濁剤 （平均粒子径 3 / m) はホモミ キサ一で分散したイブプロフェン懸濁剤 （平均粒子径 3 6 m) よりも溶出速度 が著しく速かった。
(試験例 6 ) 高温滅菌安定性評価
表 6 ：処方例 （m g Z S O m 1 )
比較例 1 実删 1 実翩2 実删 3 実删 4 実删 5 ィフ'フ。。フェン 150 150 150 150 150 150
リク'リセリン脂肪酸エステル 1 5 15 15 1 5 15 15 ク'リセリン 2 2 2 2 2 2 水酸化 7ルミナマク'ネシゥム 0 80 0 0 0 80
(タケイ酸 7ルミン酸マク'ネシゥム 0 0 150 0 0 0 水酸化アルミニウムケ'ル 0 0 0 50 0 50 水酸化マク'ネシゥム 0 0 0 0 80 0 酸化チタン 0 0 0 0 100 100 キサンタン力'ム 0. 6 0. 6 0. 6 0. 6 0. 6 0. 6 クェン酸 500 500 500 500 500 500 水酸化ナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量 適量
H 4 4 4 4 4 4 浮遊油状物 X 〇 〇 〇 〇 〇 結晶凝集度 X 〇 〇 〇 〇 〇
<評価方法 >
浮遊油状物は、 液表面に浮遊する油滴の度合いを目視で判断し、 油状物が見ら れない〜殆どみられないものを合格 （〇） 、 油状物が見られる〜著しく見られる ものを不合格 （X ) として表した。 結晶凝集度は、 沈降した結晶の大きさを目視 で判断し、 結晶の大きさが変化なし〜殆どなしのものを合格 （〇） 、 増大した〜 著しく増大したものを不合格 （X ) として表した。
表 6の処方例について、 イブプロフェンを界面活性剤と共に、 試験例 4のマイ クロス処理条件で微粉砕したあと、 微粉砕した無機粉体 （マイクロスで微粉砕し たものでもよい） 、 キサンタンガムと一緒に混合し、 所定の量に希釈する。 その 後、 9 5度 5分加熱し、 界面 （液体一気体） へのイブプロフェン油状物の浮遊及
び、 冷却後のイブプロフェンの結晶の凝集度合いを調べた。
無機粉体を配合すると、 界面へのイブプロフェン油状物は確認されず、 冷却後 もイブプロフェンの大きな固まりはなかった。
(試験例 7 ) 刺激性評価
表 6の処方例に示すそれぞれについて、 1回服用量全量を服用し、 評価した。 評価は、 6人の健常な成人ボランティアにより行った。 官能評価は、 喉への刺激 の強さを以下の基準により数値化し相互比較した。
試験の結果、 これらの無機粉体を配合することにより、 刺激性が低下した。 表 7 . 官能評価結果 （平均値） 比較例 1 実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 喉刺激感 3 . 3 0 . 7 3 0 . 7 2 0 ぐ官能評価方法 > 0 ：喉への刺激を全く感じないノ 1 ：喉への刺激を殆ど感じ ない
2 ：喉への刺激を弱く感じる Z 3 :喉への刺激を感じる 4 ：喉への刺激を強く感じる 実施例 6
イブプロフェン 6 0 g、 界面活性剤 （ポリグリセリンモノステアリン酸エステ ル） 1 2 g、 グリセリン 5 0 g 0 . 5 %クェン酸緩衝液 （p H 3 ) 2 0 0 gの 混合物を イクロス M I C - 0型 （奈良機械製作所） で、 1 0 0 0回転， 1 0分 処理した 上記クェン酸緩衝液で 5 0倍に希釈し、 増粘剤としてキサンタンガ ムを加え、 均一に分散した後、 他の薬物としてリン酸ジヒドロコディンを加え、 混合物全体をディスパーザーで均一に分散した。 精製水を加えて全量を 1 0 0 %
に調整した後、 55〜65 t:の範囲で 20分間加熱処理した。
(3 Om 1中）
ィブプロフェン 144 mg リン酸ジヒドロコディン 8 m g ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28 8 m g グリセリン 1 20 m g キサンタンガム 90 m g 甘味剤 1 0000 mg
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH3) 300 m g 防腐剤
精製水 実施例 7
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た。 (3 Om 1中）
ィブプロフェン 144 mg ァセトァミノフェン 200 mg マレイン酸クロルフエ二ラミン 2. 5mg 塩酸メチルエフェドリン 20 mg ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28. 8mg グリセリン 60 m g キサンタンガム 60 mg 甘味剤 1 0000 m g
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4. 5 ) 300 mg 防腐剤 適量
精製水
実施例 8
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た,
(3 Om 1中）
ィブプロフェン 144 mg リン酸ジヒドロコディン 8 m g マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g
(Π -塩酸メチルエフェドリン 20 m g 塩化リゾチーム 30 m g (力価） ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28 8 mg グリセリン 60 mg キサンタンガム 60 m g 甘味剤 1 0000 mg
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4) 300 mg 防腐剤 適量
精製水 適量 実施例 9
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た。
(3 Om 1中）
ィブプロフェン 144 m g リン酸ジヒドロコディン 8 m g 塩酸ブロムへキシン 1 2 m g マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 m g d卜塩酸メチルエフェドリン 20 m g 塩化リゾチーム 30 mg (力価） ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28 8 m g グリセリン 60 m g キサンタンガム 60 m g
甘味剤 0000 mg
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4) 300 m g 防腐剤 適量
精製水 実施例 10
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た (30m 1中）
ィブプロフェン 144 mg 無水カフェイン 1 6 6 mg カンゾゥエキス 166 7 mg ゲイヒエキス 1 00 mg ショウキヨゥエキス 75 mg ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28 8 mg グリセリン 60 mg キサンタンガム 60 mg 甘味剤 1 0000 mg
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH 3. 5) 300 m g 防腐剤
精製水 適量 実施例 1 1
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た。 ( 3 Om 1中）
ィブプロフェン 144 mg 無水カフエイン 25 mg リン酸ジヒドロコディン 8 mg 塩酸ブロムへキシン 12 mg
マレイン酸クロルフエ二ラミン 2. 5 m g d卜塩酸メチルェフエドリン 20 m g 塩化リゾチーム 3 0 m g ニンジンエキス 3 0 m g ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 2 8. 8 m g グリセリン 6 0 m g キサンタンガム 6 0 mg 水酸化アルミナマグネシウム 1 0 0 mg 酸化チタン 10 0 m g
1 000 0 m g
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4) 30 0 m g 防腐剤 適量
精製水 適量 実施例 11 2
；例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た m 1中）
ィブプロフェン 10 0 mg ァセトァミノフェン 20 0 m g 無水カフエイン 2 5 m g リン酸ジヒドロコディン 8 m g 塩酸ブロムへキシン 1 2 mg マレイン酸クロルフエ二ラミン 2. 5 m g
(Π -塩酸メチルェフエドリン 2 0 m g カンゾゥエキス 1 5 0 m g ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 2 8. 8 m g グリセリン 6 0 m g
1ーメントール 1 m g
キサンタンガム 60 m g 甘味剤 10000 m g
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH 3. 5 ) 300 m g 防腐剤 適量
精製水 実施例 1 3
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た
( 30m 1中）
ィブプロフェン 1 00 mg ァセ卜ァミノフェン 200 mg 無水カフエイン 25 m g リン酸ジヒドロコディン 8 mg 塩酸アンブロキソール 1 5 mg マレイン酸クロルフエ二ラミン 2 5 mg 塩酸メチルェフエドリン 20 mg d卜塩酸メチルェフエドリン 20 mg 塩化リゾチーム 30 mg (力価）
1 50 mg ポリグリセリンモノステアリン酸エステル 28 8 mg グリセリン 60 mg
1—メントール mg キサンタンガム 60 mg 甘味剤 1 0000 mg
0. 5 %クェン酸緩衝液 （pH4) 300 mg 防腐剤
精製水
実施例 1 4
実施例 6と同様の方法にて以下の成分を含有する懸濁液を得た。
( 3 O m 1中）
ィブプロフェン 1 4 4 m g 無水カフエイン 1 6 . 6 m g 力ンゾゥエキス 1 6 6 . 7 m g ケィヒエキス 1 0 0 m g ショウキヨウエキス 7 5 m g ポリダリセリンモノステアリン酸エステル 2 8 . 8 m g グリセリン 6 0 m g キサンタンガム 6 0 m g 水酸化アルミナマグネシウム 8 0 m g 水酸化アルミニウムゲル 5 0 m g 酸化チタン 1 0 0 m g 甘味剤 1 0 0 0 0 m g
0 . 5 %クェン酸緩衝液 （p H 3 ) 3 0 0 m g 防腐剤 適量
精製水 適量 産業上の利用可能性
本発明により、 水難溶性の酸性薬物 （特にイブプロフェンなど） の熱安定性及 び分散安定性が長期にわたり良好であり、 溶出性が高く、 かつ懸濁粒子が容器の 底に固く沈澱し、 服用時強く振とうして再分散させたりする必要のない懸濁剤を 提供することが可能となった。 また、 本発明の懸濁剤によれば、 高温滅菌処理が 可能であり、 服用に際して強いザラツキによる不快感を生じないものを調整する こともできる。
さらには、 本発明の製造方法によれば、 簡便かつ容易に優れた特性を有する懸 濁剤を製造できる。
Claims
1. 平均粒子径が 1〜 1 5 imの水難溶性酸性薬物、 ポリグリセリン脂肪酸エス テル、 水溶性多価アルコール及び水からなり、 pH 2〜5であることを特徴とす る懸濁剤。
2. 平均粒子径が 1〜 1 5 j^mの水難溶性酸性薬物、 平均粒子径が 1〜 1 5 zm の無機粉体、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 水溶性多価アルコール及び水から なり、 pH2〜 5であることを特徵とする懸濁剤。
3. 水難溶性酸性薬物がィブプロフェンである請求の範囲 1または 2記載の懸濁 剤。
4. 無機粉体がマグネシウム成分、 アルミニウム成分、 チタン成分及びゲイ酸成 分からなる群より選ばれる 1種または 2種以上を含有する無機化合物である請求 の範囲 1から 3に記載の懸濁剤。
5. 高分子化合物を配合した請求の範囲 1から 4に記載の懸濁剤。
6. 懸濁剤を 50〜6 に加熱処理したことを特徴とするせいきゅうの範囲 1 〜 5に記載の懸濁剤。
7. 水難溶性酸性薬物、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 水溶性多価アルコール 及び水を、 ケーシンングの中で回転する主軸及び主軸の回転と連動して公転する 数本の副軸から構成され、 各副軸にはそれぞれ多数のリング状粉砕媒体が取り付 けられた粉砕機で、 粉碎または微細分散することを特徴とする、 水難溶性酸性薬 物の平均粒子径が 1〜 1 5 の懸濁剤の製造方法。
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