JP2009242383A

JP2009242383A - イブプロフェン含有安定化内服液

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Publication number: JP2009242383A
Application number: JP2009052772A
Authority: JP
Inventors: Akira Ohashi; 晃大橋
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2009-10-22
Anticipated expiration: 2029-03-06
Also published as: JP5426195B2

Abstract

【課題】イブプロフェンを内服液中で、安定性、均一性に優れた状態で長期間存在させるための技術を提供する。
【解決手段】精製水中で、加熱熔融により乳化した後に、微粒子の結晶としたイブプロフェンを含有する内服液剤。好適には、さらに、界面活性剤および増粘剤を含有する上記内服液であり、さらに、分散剤を含有する上記内服液である。界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、分散剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、増粘剤は、キサンタンガムが望ましい。さらに、イブプロフェン微粒子の結晶はメジアン径が、４０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下である。
【選択図】なし

Description

本発明は、イブプロフェンが内服液中で、安定性、均一性に優れた状態で長期間存在させるための技術に関する。

イブプロフェンを含有する懸濁液剤は、服用時におけるイブプロフェンの刺激感、苦味が強いため、満足できる服用感が得られていなかった。この刺激感、苦味はイブプロフェンが遊離し、その結晶が成長し沈澱・凝集が起こることに起因すると考えられている。イブプロフェン懸濁液剤の苦みのマスキングに関する報告はあるが、未だ満足できる服用感が得られていない（特許文献１及び２）。また、イブプロフェン懸濁液剤の安定性を確保するため、増粘剤及び界面活性剤の共存下で加熱処理をすることにより増粘剤へのイブプロフェンの吸着性が高まり、これにより安定性が向上し、さらにまた服用時の刺激感及び苦味の除去或いは軽減がされることが知られているが、十分な安定化効果が認められていない（特許文献３）。

特開平１−２５８６１８号公報特開平２−２８６６１５号公報特開平８−３３３２４５号公報

本発明者は、これまでの上述のような問題点を解決すべく、イブプロフェンの内服液調製過程における、イブプロフェンの均一な分散化について長年に渡り鋭意研究を継続して行った結果、本願に記載の発明を完成するに到った。また、本発明者は、研究を行う中で、懸濁剤の製剤化における沈降防止や、均一な再分散性確保のための目的物質の微細化に関する問題点を解決すべく検討を行った。すなわち、これまで低融点物質では微粉砕が困難であったり、コスト高であったりする問題点が存在したが、その問題点を克服し本発明を完成するに到った。

以下に、本発明を説明する。すなわち、本発明は、（１）精製水中で、加熱熔融により乳化した後に、微粒子の結晶としたイブプロフェンを含有する内服液であり、好適には、
（２）さらに、界面活性剤及び増粘剤を含有する、（１）に記載の内服液、
（３）さらに、分散剤を含有する、（２）に記載の内服液、
（４）界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増粘剤が、キサンタンガムである、（３）に記載の内服液、
（５）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、液剤全量において、１００−３００ｍｇ／９０ｍｌであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、液剤全量において、３００−５００ｍｇ／９０ｍｌであり、キサンタンガムの含有量が、液剤全量において、１５０−３００ｍｇ／ｍｌである、（４）に記載の内服液、
（６）イブプロフェンのメジアン径が、４０μｍ以下である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液、
（７）イブプロフェンのメジアン径が、２０μｍ以下である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液、
（８）４０℃で３ヶ月保存した後の粒度分布をレーザー回析法により測定した場合の保存後と製造直後のイブプロフェンのメジアン径の比が、２．０以下である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液である。

本発明によって得られるイブプロフェンを含有する内服液は、イブプロフェンの液剤中のメジアン径が一定の範囲であることから、イブプロフェンの粒子が沈降せずに、液剤中に均一に分散し、長時間に渡って液剤の状態が変化することがないことから有用である。

本発明の内服液のイブプロフェン含有量は、液剤全量において、３００−５００ｍｇ／９０ｍｌであり、好適には、４５０ｍｇ／９０ｍｌである。
「界面活性剤」とは、ショ糖脂肪酸エステル類、シュガーエステル、β−サイクロデキストリン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ポリソルベート８０）、ステアリン酸ポリオキシル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類等界面活性剤であり、好適には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）である。これらの界面活性剤の含有量は、液剤全量において、１００−７００ｍｇ／９０ｍｌであり、分散剤と併用する場合、好適には、２００ｍｇ／９０ｍｌであり、分散剤を併用しない場合、好適には、４００−７００ｍｇ／ｍｌである。

「分散剤」とは、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルメチルセルロ−ス等の分散剤であり、好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。これらの増粘剤の含有量は、液剤全量において、３００−５００ｍｇ／９０ｍｌであり、好適には、４００ｍｇ／９０ｍｌである。

「増粘剤」とは、キサンタンガム、プルラン、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、グアーガム、タラガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、キト酸、タマリンドガム等の増粘剤であり、好適には、キサンタンガムである。これらの増粘剤の含有量は、液剤全量において、５０−２５０ｍｇ／９０ｍｌであり、好適には、２２０ｍｇ／９０ｍｌである。

「メジアン径」とは、粒子体の一つの集団の全体積を１００％として累積曲線を求めた時、累積曲線が５０％となる点の粒子径（累積平均径）である。
本発明には、通常、懸濁剤で用いられる各種添加剤を、さらに、含有することが出来る。例えば、甘味料、防腐剤、酸味料、香料、矯味剤、増粘剤、ｐＨ調整剤他である。
また、調製液に窒素ガスを通気したり、空間部を窒素ガスで満たしたり等、製品が酸素に触れぬよう処理することができる。

（一般的製造方法）
本発明の内服液剤は以下の方法によって製造することができる。
（１）イブプロフェン、界面活性剤及び精製水を、６０−９０℃（好適には、７５−８５℃）に加熱し、イブプロフェン及び界面活性剤（好適には、ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ株式会社製のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）を熔融させた後、ホモミキサーを用いて乳化させる。
（２）（１）で調整した乳液を冷後、増粘剤を基剤（例えば、濃グリセリン）に分散させたものをあらかじめ加温した精製水に加え溶解させた後、（１）の乳化液に加え混合、分散する。
（３）更に各種添加剤を精製水に溶解した液を加えた後、精製水で調製する。

本発明の特徴は、（１）精製水の存在下で、イブプロフェンを加熱、熔融することにあり、イブプロフェンのような低融点物質では微粉砕が困難であった問題点を解決したものである。また、本発明の特徴は、（２）イブプロフェンを精製水中で加熱、熔融した後、界面活性剤を加え乳化し、さらに、増粘剤、分散剤を加えて液剤を調製することによって安定な液剤を調整していることである。界面活性剤、増粘剤、分散剤の含量は、多すぎても、少なすぎても、安定な液剤はできない。調整後の液剤中には、均一で、好適な範囲の粒子径の粒子としてイブプロフェンがサスペンジョンとなっている。しかし、界面活性剤、増粘剤、分散剤等が、多すぎたり、少なすぎたりすると、粒子が、液化と固化を繰り返す等して、不均一になり、サスペンジョンとしての安定性が低下してしまう。不均一なサスペンジョンは、内服液としての安定性にのみ問題が生じるわけではなく、服用感を損なうことからも問題である。

以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。

（実施例１）
イブプロフェン５．０ｇ、ＨＣＯ−６０５．０ｇ及び精製水６０ｇをとり、約８０℃に加熱し、イブプロフェン及びＨＣＯ−６０を熔融させた後、この液をホモミキサーを用いて乳化させ乳化液を得た。その乳化液を冷後、キサンタンガム１．５ｇを濃グリセリンに分散させたものをあらかじめ加温した精製水に加え溶解させて、乳化液に加え混合・分散した。更に精製白糖２７０ｇ、d-マレイン酸クロルフェニラミン０．０３９ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン０．５３３ｇ、グアヤコールスルホン酸２．７７８ｇ、無水カフェイン０．８３３ｇ、安息香酸ナトリウム１．０ｇ、クエン酸２．７７８ｇ及びクエン酸ナトリウムを精製水に溶解した液を加えた後、最後に精製水で調整して１Ｌの内服液を製造した。

（実施例２）
イブプロフェン５．０ｇ、ＨＣＯ−６０５．０ｇ、シュガーエステル０．５ｇ及び精製水を６０ｇとり、約８０℃に加熱し、イブプロフェン以下を熔融させた後、この液をホモミキサーを用いて乳化させ乳化液を得た。その乳化液を冷後、キサンタンガム１．０ｇを濃グリセリンに分散させたものをあらかじめ加温した精製水に加え溶解させて、乳化液に加え混合・分散した。更に精製白糖２７０ｇ、d-マレイン酸クロルフェニラミン０．０３９ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン０．５３３ｇ、グアヤコールスルホン酸２．７７８ｇ、無水カフェイン０．８３３ｇ、安息香酸ナトリウム１．０ｇ、クエン酸２．７７８ｇ及びクエン酸ナトリウムを精製水に溶解した液を加えた後、最後に精製水で調整して１Ｌの内服液を製造した。

（実施例３）
イブプロフェン５．０ｇ、βサイクロデキストリン６．６６７ｇ、ポリソルベート８００．６６７ｇ及び精製水６０ｇをとり、約８０℃に加熱し、イブプロフェン以下を熔融させた後、この液をホモミキサーを用いて乳化させ乳化液を得た。その乳化液を冷後、キサンタンガム１．０ｇを濃グリセリンに分散させたものをあらかじめ加温した精製水に加え溶解させて、乳化液に加え混合・分散した。更に精製白糖２７０ｇ、d-マレイン酸クロルフェニラミン０．０３９ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン０．５３３ｇ、グアヤコールスルホン酸２．７７８ｇ、無水カフェイン０．８３３ｇ、安息香酸ナトリウム１．０ｇ、クエン酸２．７７８ｇ及びクエン酸ナトリウムを精製水に溶解した液を加えた後、最後に精製水で調整して１Ｌの内服液を製造した。

（実施例４）
イブプロフェン５．０ｇ、ＨＣＯ−６０２．２２２ｇ及び精製水５０ｇをとり、約８０℃に加熱し、イブプロフェン及びＨＣＯ−６０を熔融させた後、この液をホモミキサーを用いて乳化させ乳化液を得た。その乳化液を冷後、精製水６０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス４．４４４ｇを溶かした溶液を加温した後添加し、再度乳化させる。その乳化液を冷後、キサンタンガム２．４４４ｇを濃グリセリンに分散させたものをあらかじめ加温した精製水に加え溶解させて、乳化液に加え混合・分散した。更に精製白糖２６０ｇ、dl-マレイン酸クロルフェニラミン０．０８３ｇ、リン酸ジヒドロコデイン０．２６６ｇ、dl-塩酸メチルエフェドリン０．６６６ｇ、無水カフェイン０．８３３ｇ、安息香酸ナトリウム０．７５ｇ、クエン酸２．７７８ｇ及びクエン酸ナトリウムを精製水に溶解した液を加えた後、最後に精製水で調整して１Ｌの内服液を製造した。

（比較例１）
実施例１と同成分を同量測り、ホモミキサーを用いて精製水に各成分を分散または溶解させて内服液を製造した。イブプロフェンは微粉砕品を用い、熔融することなく分散させた。
（比較例２）
実施例３と同成分を同量測り、ホモミキサーを用いて精製水に各成分を分散または溶解させて内服液を製造した。イブプロフェンは微粉砕品を用い、熔融することなく分散させた。

（試験例）
１．内服液製造直後のイブプロフェンの粒度分布をレーザー回析法により測定し、メジアン径を求めた結果を以下に示す。

実施例１−３では、比較例１、２よりも微細な粒度が得られた。粒度は分散前の原体の粒度に大きく依存すると考えられた。イブプロフェンのように低融点物質では、通常の方法で粉砕を工業的に行うことは、粉砕器への熔融−固着等が発生し、ロスが大きく問題であり、また、ジェットミル等を使用する場合には、設備が大がかりなものになったり、生産効率の低下が避けられなかったりという不都合が生ずると考えられた。しかし本発明によれば、一度イブプロフェンを熔融してから乳化、サスペンジョンの生成という工程を経るので、あらかじめ原体の粒度を規定する必要もなく、かつ、均一で微細な粒度が得られる点で優れている。特に、実施例４では界面活性剤と分散剤とを併用することによって、実施例１−３に比べ更に微細な粒子の懸濁液剤が得られる点で優れている。
２．内服液を４０℃で３ヶ月保存した後のイブプロフェンの粒度分布をレーザー回析法により測定し、メジアン径を求めた。また、保存後と製造直後のメジアン径の比を求めた。

実施例１−４では経時的に結晶の成長が少ないうえ、経時後の結晶の粒度も試験例の製造直後と変わりなく、服用に適するものであった。特に分散剤を併用した実施例４では粒度の変化はほとんど見られなかった。しかし、比較例１、２では結晶の成長が著しく、服用時にざらつき感を感じることがあると考えられる。本発明によれば微細な粒度が得られるだけでなく、安定性も優れていることが証明された。

（レーザー回析法による粒度分布測定）
＜測定条件＞
１．使用機器：レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡＬＡ−９１０）
２．機器条件：デ−タ取り込み回数：20回、相対屈折率：1.28−0.00i、攪拌（測定溶液槽の攪拌速度）：3、循環（測定溶液の循環速度）：2、超音波処理：無
３．分散媒：精製水
４．測定値表示条件：粒子径基準：体積、頻度分布スケ−ル：固定、グラフ軸：LogX−LinearY
＜測定手順＞
１．分散媒を測定溶液槽に添加
２．攪拌、循環をONにしてノイズが無くなるのを待つ（1分程度）
３．ブランク測定を行う（これにより透過率が100%にリセットされる）
４．サンプルを測定溶液槽に加える（透過率が65〜75%位になるように添加量を加減する）
５．測定結果が表示されたら、結果を印刷する
６．測定溶液槽の溶液を排出する
７．流路系洗浄のため精製水を加えて攪拌、循環をONにする（2回繰り返す）
８．洗浄水を廃棄した後、次の測定を行う（1-7の繰り返し）

Claims

精製水中で、加熱熔融により乳化した後に、微粒子の結晶としたイブプロフェンを含有する内服液。
さらに、界面活性剤及び増粘剤を含有する、請求項１に記載の内服液。
さらに、分散剤を含有する、請求項２に記載の内服液。
界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であり、分散剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増粘剤が、キサンタンガムである、請求項３に記載の内服液。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が、液剤全量において、１００−３００ｍｇ／９０ｍｌであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、液剤全量において、３００−５００ｍｇ／９０ｍｌであり、キサンタンガムの含有量が、液剤全量において、１５０−３００ｍｇ／ｍｌである、請求項４に記載の内服液。
イブプロフェンのメジアン径が、４０μｍ以下である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の内服液。
イブプロフェンのメジアン径が、２０μｍ以下である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の内服液。
４０℃で３ヶ月保存した後の粒度分布をレーザー回析法により測定した場合の保存後と製造直後のイブプロフェンのメジアン径の比が、２．０以下である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の内服液。