WO1997038691A1

WO1997038691A1 - Medicament pour neuropathie retinienne

Info

Publication number: WO1997038691A1
Application number: PCT/JP1997/001037
Authority: WO
Inventors: Kazuhito Ikeda; Tohru Tatsuno; Hiroyasu Tanaka
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1996-04-17
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1997-10-23
Also published as: CA2251857A1; EP0903144A4; EP0903144A1

Description

明細書網膜神経障害治療剤技術分野

本発明は、 N—メチルー D—ァス /くラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を含有する網膜神経障害治療剤に関する。背景技術

中枢神経系および末梢神経系の幾つかの細胞変性疾患において、虚血が間与していることが報告されている。網膜神経疾患においても緑内障、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、糖尿病性網膜症、黄班変性症および未熟児網膜症等で虚血による障害の関与が考えられている（眼科 New insight第 6巻、眼循環 (1995) Medical View社)。

( 1 ) 緑内障（glaucoma )

緑内障は 40才以上で発症率が 3.5%である網膜疾患で、わが国では 192万人、世界中で 1億 500万人の患者が推定されている（ Drug&Market Development (1995)5卷, 272 頁 )。症状としては、眼圧上昇を基調とし、網膜萎縮、視神経乳頭の陥没を起こす。予後が悪く、最悪の場合には失明までに至る場合があり、日本では失明原因の第 4位、米国では年間 12万人もの患者力、'報告されている。

緑内障の視神経障害の機構について、機械的障害と血管障害の関与が推察されている（眼科診療プラクティス 10緑内障診療の進め方（1994年)文光堂， 78頁）。すなわち、前者は、眼圧上昇による視神経乳頭の圧迫から、軸索流の停止を引き起こし、神経障害をきたすとした仮説である。後者は、視神経乳頭の圧迫から、乳頭へと進入する血管である網膜中央動脈あるいは網膜中央静脈までも圧迫し、血管からの酸素-栄養を受けている神経が障害されるとした仮説である。血管障害説を支持する根拠として、蛍光眼底撮影によって乳頭の血管網減少と蛍光漏出を認めること、さらに網膜中心動脈の障害が明らかである前部虚血性視神経症において、緑内障様の乳頭陥凹および視野欠損力、'観察されること力、'挙げられる。

緑内障は、眼圧上昇が基調となるため、眼圧降下を目的とした薬剤が多く開発されてきた。作用点の違いによって、副交感神経作動薬、交感神経刺激剤、交感神経遮断剤、炭酸脱水素酵素阻害剤、高浸透圧剤の 5つに分類される力全て眼圧降下によつて薬効を示す（綠内陣の薬物療法（1990年)株式会社ミクス）。しかし眼圧を下げても予後が悪く、視神経への陣害をきたす症例が認められる。また、眼圧上昇を伴わない緑内障、すなわち低眼圧緑内障が数多く報告され、米国では眼圧上昇を付随した緑内障患者 200-300万人に対して、低眼圧緑内障は 100万人もの患者が推定されている（Drug&Market Development (1995)5巻， 272頁）。従って眼圧降下を目的としたものでな視神翻胞に対して直接に保護効果をもたらす薬剤力望まれる。前述した通り、血管陣害の関与が考えられることから、血流陣害時の興奮性ァミノ酸の毒性を軽減する薬剤の適用力 <考えられる。

( 2 ) 網膜中心動脈閉塞症 ( central retinal artery occlusion )

網膜中心動脈閉塞症は、網膜中心動脈の篩状板通過点で血栓が詰まることによって発症する。症状としては、片眼性に急激な視力低下を起こし、視神経萎縮を引き起こす。慢性の虚血とは異なり、後に血管の新生は認められない。網膜中心動脈は終動脈であるため、急性の虚血状態が 30~40分間続くと不可逆な変化を起こし、網膜は壊死に至る。従って完全閉塞の場合は視力予後は不良である (イラスト眼科 (1992) 第 4 版,文光堂， 232頁）。

治療法は、発見後直ちに眼球マッサージを行い、血流再開に努める。薬物処置としては、血栓溶解を目的として、ゥロキナーゼ +デキストランを、血管拡張'血栓形成阻止を目的として、プロスタグランディン E, ( アルプロスタジル）を使用する（眼科薬物療法ハンドブック（1992),株式会ミクス，75頁）。

( 3 ) 網膜中心動脈分枝閉塞症（ branch retinal artery occlusion )

網膜中心動脈分枝閉塞症は、血栓力眼内の分枝部で詰まり、その支配領域のみに障害が発症するものである。治療法は、網膜中心動脈閉塞症と同様に行われている。 ( 4 ) 網膜中心静脈閉塞症（ central retinal vein occlusion )

網膜中心静脈閉塞症は、篩状板に発生した血栓によるものであり、出血の有無によリ、出血性網膜症（ hemorrhangic retinopathy ：)と静脈うつ帯網膜症（ venous stasis retinopathy )に分類される (イラスト眼科 (1992)第 4版,文光堂， 236頁）。

出血性網膜症は、老人に起きることが多く、半数以上力《動脈硬化が原因である。症状としては、視神経乳頭を中心として、神経線維の走行に沿って、網膜表層に火炎状に広がる出血を起こし、視力の著しい低下を引き起こす。

治療法としては、網膜中心動脈閉塞症と同様にゥロキナーゼ +デキストランを使用し、血管強化を目的としてカルバゾクロムスルホン酸ナトリゥムまたはメシル酸ァドレノクロムグァニルヒドラゾンを適用する。黄班浮腫あるいは新生血管の防止のため、レーザー光凝固を行う（眼科薬物療法ハンドブック（1992)，株式会社ミクス，75頁）。静脈うつ帯網膜症は、炎症を起因とするものと動脈硬化を起因とするものが知られており、前者は若者、後者は老人に多く見られる。症状としては、静脈の強い拡張、蛇行、さらに視神経乳頭の発赤力起きる力視力低下は出血型に比べて軽微である。治療法は出血性と同じ薬物処置を行うが、レーザー凝固は行わない (ィラスト眼科 (1992)第 4版,文光堂, 238頁）。

( 5 ) 網膜中'し、静分枝閉塞 fiE ( branch retinal vein occlusion )

その病因およびその病態は網膜中心静脈閉塞症と同じだが、その 3倍の頻度でみられる。閉塞は上耳側の動静脈交叉部に起きることが多く、老人に多い（イラスト眼科 (1992)第 4版，文光堂, 238頁）。

( 6 ) 虚血 1ϊ視神経症 ( ishchemic optic neuropathy )

虚血性視神経症は、栄養血管の閉塞により、視神経に虚血壊死が生じ、視機能障害が現れる病気である。血行障害は篩状板付近で起きやすく、視神経乳頭が障害を受けること力、ら、前部虚血性視神経症（ anterior ishchemic optic neuropathy )と呼はれる（ィラス卜眼科 (1992)第 4版,文光堂， 334頁）。

臨床所見としては、中年から高年齢者において、一眼性に前駆症状を伴わず、突然の視力障害を引き起こす。視神経乳頭は蒼白で浮腫状となり、火炎状の出血を伴うことが多い。視野は水平半盲が特徴的であり、弓状暗点、中心暗点も観察される。原因としては、側頭動脈炎とその他の原因による特発性虚血性視神経症に分けられる。前者は、極めてまれであり、ほとんどの場合後者によるものである。後者は、動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などの全身疾患により発症する。

治療法は薬物治療のみがとられる。浮腫を軽減する目的で、ステロイド (プレドニゾロン)が、篩状板付近の血流改善を目的として、眼圧降下剤 (1¾酸脱水酵素阻害剤，ァセタゾラミド)が、神経賦活を目的として、ビタミン Β,,Ι^が適用されている（眼科薬物療法ノヽンドブック（1992),株式会社ミクス, 85頁 )。

( 7 ) 糖尿病性網膜症

糖尿病性網膜症は、数年以上の高血糖持続により、細小血管内皮細胞の変性、壊死、血栓形成、血液凝固能亢進から細小血管閉塞が起こり発症する。同疾患は病態の進行状態によって、単純 ( sigmple diabetic retinopathy )、 j増殖 ( preproliferative diabetic retinopathy )、増殖（proliferative diabetic retinopathy )の 3期に分けられる（臨床糖尿病網膜症 (1994)最新医学社 )o

治療法として、単純期では全身性に血糖値のコントロールをし、出血のある場合は血管強化剤、ストレブトキナーゼ 'ストレブ卜ドルナーゼ (バリダーゼ)を適用し、前増殖期では汎網膜光凝固を行う。さらに増殖期では牽引性網膜剥離を生じた場合硝子体手術を行う（眼科薬物療法ハンドブック (1992)株式会社ミクス ,76頁）。網膜神経の保護を目的とした薬物はなく、補助的にコハク酸トコフエノ一ルカルシユウム (ビタミン E)、酢酸トコフエノール (ュベラ)が適用されているのみである。

糖尿性網膜症は糖尿病発症から約 10年程で惹起され、ィンシュリン依存性で 39%、非依存性で 47%の患者力発病し、日本国内で約 60万人の患者が推定されている。さらに失明の原因疾患としても第 1位にランクされ、治療薬の社会的ニーズが高く、新薬の開発が望まれている。

糖尿病性網膜症と虚血との関係は以下による。すなわち、糖の代謝異常から網膜毛細管の壁細胞 ( mural cell ) の消失、基底膜の肥厚、内皮細胞変性、グリコーゲン'ムコ多糖類あるいは糖蛋白の沈着が起き、毛細血管留ゃ出血、滲出性の変化力、'起きる。この時、毛細血管の閉塞部位は低酸素状態（ hypoxia ) となり、虚血状態となる。従って虚血時の障害を軽減する新薬開発が望まれる。

( 8 ) 黄班変性症

黄班部は光軸が通過する網膜部であり、視野の中心部を担い、視力を決定する重要な領域である。黄班変性症は、この部分に異常をきたした症状の総称であり、おもに 5 つの疾患が知られている。すなわち、中心性漿液性脈絡網膜症（ central serious chorioret ), 中心性滲出性脈絡網膜症（ central exudative chorioretinopathy )、老人性円板状黄班変性 ( senile disciform macular degeneration )、老人 1ϊ婆縮性黄班変性 ( senile atrophic macular degeneration )、特発性石肖子体網 B旲界面黄班征( idiopathic vitreouretinaJ interface niaculopathy )に分類される (ィラス卜眼科 (1992)第 4版,文光堂, 252-255頁）。

中心性槳液性脈絡網膜症および中心性滲出性脈絡網膜症は、脈絡膜よリ漿液あるいは出血 (滲出)が、破綻した色素上皮細胞を通過して網膜下に滞留する疾患である。老人性円板状黄班変性は黄班部に滲出性の変化と出血、脈絡膜からの血管新生を起こす疾患で、老人性萎縮性黄班変性では滲出性の変化が認められず、網膜色素上皮細胞の萎縮を特徴とする。

特発性硝子体網膜界面黄班症は、黄班部に透明あるいは不透明な網膜前膜が形成し、黄班に走行する血管が蛇行する。

老人性萎縮性黄班変性を除いていずれの疾患も、血管障害に起因することから、虚血性の障害が考えられる。

治療法としては、基本的には新生血管力発生している場合には光凝固による処置を行い、薬物療法としては、網膜下の漿液の吸収を目的として、高滲浸透斉 IJ (イソソルビルゃグリセリン)の使用、網脈絡膜の循環改善を目的として、カリジノゲナーゼの使用、血管拡張を目的として、ストレブトキナーゼ■ストレブトドルナーゼ (バリダーゼ）の使用、その他、ビタミン剤、ステロイド剤が適用されている（眼科薬物療法ハンドブック (1992)株式会社ミクス，77-78頁）が、網膜神経細胞に作用する薬剤はなく新薬開発が期待される。

( 9 ) 未熟児網膜症 ( retinopathy of prematurity ) 未熟児網膜症は、早産児への高濃度の酸素投与が起因して、未熟な網膜血管の末梢部に閉塞性変化が生じ、酸素投与停止後、低酸素状態になる。

症状は 2つに別れ、自然治癒傾向の強い' I'ype l と、主として極小未熟児に認められ、自然治癒傾向の少ない予後不良型の Type Π に分類される (イラスト眼科 (1992)第 4版，文光堂， 248-251頁）。

治療法としては、 Type Iでは硝子体への明らかな滲出がみられる患者に冷凍凝固を行う。 Type Πは診断のつき次第、光あるいは冷凍凝固を行う。

治療を目的とした薬物は無く、従って虚血時の障害を軽減する新薬開発が望まれる。特開平 7—1 8 8 1 6 6号公報（E P— 6 5 7 4 2 7 ) 、特開平 7— 2 8 5 5号公報（E P— 6 2 7 4 3 4 ) および特表平 7— 5 0 0 5 9 1号公報（WO 9 3 0 8 1 8 8 ) には、三環性含窒素化合物が N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有することについて記載されている。しかし、これらの化合物が網膜神経陣害に対して有効であるかは記載されていなし、。発明の開示

本発明の課題は、網膜神経障害の治療剤を提供することにある。

本発明者らは、 N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩が虚血性障害が関与する網膜神経細胞死を抑制することを見出し、網膜神経障害の治療剤として有用であることを見出して、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、

[ 1 ]. N—メチル一D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を含有する網膜神経障害治療剤、

[ 2 ]. N—メチル一D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物が、式 1、式 2または式 3で表される化合物である [ 1 ]記載の網膜神経陣害治療剤、式 1

[式中、 Xはアルキル基、ハロゲン原子またはシァノ基を表す。 R¹は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 Wは水素原子または式:一 C0₂R^{3 i}、 -CONR³¹ R^{4 i}、一 A— C0₂R^{3 i}または一 A— CONR^{3 i} R^{4 i}(Aはアルキレン基、 R^{3 i}および R⁴¹は互いに独立して水素原子、アルキル基、ァリール基または置換されたァリール基を表す。）で表される基を表す。 ]

式 2 ：

[式中、 X¹は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基またはニトロ基を表す。 R⁵は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはシク口アルキルアルキル基を表す。

Gは式：—CONR⁶—または一 NR⁶CO— (R⁶は水素原子またはアルキル基を表す。）で表される基を表す。

Jは酸性基又は生体内で酸性基に変換され得る基を表す。

Yは単結合、アルキレン基、アルケニレン基、置換されたアルキレン基または式： Y¹— Q— Y² (Y¹は単結合またはアルキレン基を表し、 Y²はアルキレン基を表し、 Qは酸素原子または硫黄原子を表す。）を表す。

Eは塩基性基又は生体内で塩基性基に変換され得る基を表す。

Zはアルキレン基を表す。 ] 式 3 ：

[式中、 X ²はアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、力ルバモイル基、アルキル力ルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルァミノ基またはァシルァミノ基を表す。

R ⁷は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、力ルバモイル基、アルキル力ルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルァミノ基またはァシルァミノ基を表す。

R^eは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、置換されたァリールアルキル基、ァリール基または置換されたァリ一ル基を表す。

W¹は水素原子、 C0₂R⁹、 C0₂Y³、 CONR⁹R¹°、 CON R⁹ Y\ CON (O R⁹) R¹°、 COR⁹, CN、テトラゾリル基または置換されたアルキル基を表す。

R⁹と R¹°は独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ァリーアルキル基、置換されたァリールアルキル基、ァリール基、置換されたァリール基、ヘテロァリール基、置換されたヘテロァリール基、へ亍ロアリールアルキル基、置換されたへテロァリールアルキル基、またはへテロシクロアルキル基を表す。

Y ³はモノ置換アルキル基またはジ置換アルキル基を表し、 nは 0または 1の整数を表す。 1 [3]. N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物が、式 1で表される化合物である [ 2 ]記載の網膜神経障害治療剤、

[4]. 虚血による網膜神経障害の治療剤である [1]、【2]または [3]記載の網膜神経障害治療剤、

[5]. 緑内障、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症、虚血性視神経網膜症、糖尿秒性網膜症、黄班変性症または未熟児網膜症の治療剤である [1 ]、 [2]または [3]記載の網膜神経障害治療剤、

[6]. N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を投与することによる網膜神経障害の治療方法、

[7]. N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する網膜神経障害治療のための医薬用組成物、および

[8]. 網膜神経障害治療剤を製造するための N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩の使用に関する。

N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物としては、例えば式 1、式 2または式 3で表される化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。

式 1で表される三環性含窒素化合物

式 1で表される化合物は、特開平 7— 1 881 66号公報 (E P-657427) に、その製造方法と共に記載されている。

以下に、式 1で表される化合物を具体的に説明する。

式 1 ：

[式中、 X、および Wは前記と同義である。 1

式:一 A_CONR^{3 i} R^{4 i}で示される基の好ましい例としては、式 4で示される基力挙げられる。

式 4 ：

[式中、 R²、 J、 E、 Yおよび Zは前記と同義である。 J

本化合物において、アルキル基としては、例えば炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体例としてはメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、ネオペンチル、 n—ペンチルおよび n—へキシルが挙げられる。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とくに塩素が挙げられる。

ァリール基としては、例えば炭素数 6~1 0のァリール基が挙げられ、具体例としてはフエニル、 1—ナフチルおよび 2—ナフチルが挙げられる。

カルボキシル基の保護基としては、生体内で容易に加水分解して水素原子を供する基または所望化合物の合成中の好ましくない副反応を予防するために用いられる保護基を意味する。生体内で容易に加水分解して水素原子を供する基としてはアルキル基および置換されたアルキル基が挙げられ、このアルキル基としては前記のアルキル基と同じものが挙げられる。置換されたアルキル基の置換基としては、例えばメトキシ、ェトキシ、 t e r t—ブトキシなどの炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ、ビバロイルォキシなどの炭素数 1 ~6の直鎖または分枝鎖のアルカノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基などの崁素数 1 1までのァロイルォキシ基カ挙げられる。

合成中の好ましくない副反応を予防するために用いる保護基としては、非置換または置換されたべンジル基、例えば、前記のアルキル基および置換されたアルキル基のほかに、ベンジル、 p—メ卜キシベンジルおよび p—ニトロべンジルカ挙げられる。

Aで表されるアルキレン基としては、例えば炭素数 1〜2の直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、具体例としてはメチレン、メチルメチレン力挙げられ、もっとも好ましい例としてはメチレンカ挙げられる。

置換されたァリール基の置換基としては、例えばアルキル基、ハロゲン原子、式：一 Y— Jまたは一 Z— E(Y、 J、 Zおよび Eは前記と同義である)で表される基が挙げられる。置換基の数は、 1あるいは 2以上でそれらは同一または異なっていてもよい。

塩基性基とは生体内で容易にプロトン化されてカチオンとなる基が挙げられ、具体例としては式:一 NH₂、一 NHR^3E、一 NR^3ER^4E、一 N H _ C(= N H)— N H ₂、 - NH— C(=N H)-N HR^3Eおよび一 N H— C(=N H)— N R^3ER^4E(R^3Eおよび R⁴ ^εは互いに独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキル基であるか、または R ^{3 Ε}と R ⁴ Εは互いに結合して窒素原子と共に環状ァミンを形成する)で表される基が挙げられる。

アルケニル基としては、例えば炭素数 3〜 6の直鎖または分枝鎖アルケニル基でそのォレフィン炭素は塩基性基の窒素原子と直接には結合していないもの力挙げられ、具体例としてはァリル、 2—ブテニルおよび 3—ブテニルが挙げられる。

生体内で塩基性基に変換され得る基としては、例えば式:一 NHL、一 NLR^3E、一 NH— C(=N L)—NH₂、一 N H— C(= N L)— N H R ^3Eおよび一 N H— C(= N L ) — NR^3ER^4E(R^3Eおよび R^4Eは前記と同じ意味を表し、 Lは生体内で加水分解される基、例えばアルカノィル基またはアルコキシカルボニル基である。）で表される基が挙げられる。

アルカノィル基としては、例えば炭素数 1 ~ 6の直鎖または分枝鎖アルカノィル基が挙げられ、具体例としてはホルミル、ァセチル、プロパノィル、 n—ブタノィルぉよびビバロイルが挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、例えば炭素数 2〜 6の直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル基力、'挙げられ、具体例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 s e c—ブトキシカルボニルおよび t e r t一ブトキシカルボ二ルカ、'挙げられる。

酸性基としては、例えば生体内で容易に脱プロトン化しァニオンとなる基が挙げられ、具体例としてはカルボキシルおよびテトラゾリルが挙げられる。

生体内で酸性基に変換され得る基とは生体内で加水分解により酸性基を生じる基をいい、具体例としては式:一 COOR^3J、一 CONH₂、一 CON(OH)H、一CON HR^3J、 —CON(OH)R^3J、一 CON(OR^3J)R^4Jおよび一 CONR^3JR^4J(R^3J および R は互いに独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキルを表すか、または R^3dおよびは窒素原子と共に結合して環状ァミンを形成する。）で示される基が挙げられる。

R^3Eと R^4E、または R と力《結合して形成する環状ァミンとしては、例えばァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジンなどの 3〜 7員環状アミンゃ、ピぺラジン、 N— メチルビペラジン、モルホリンなどの酸素原子または窒素原子などの他のへテロ原子を含有した 5〜 7員環状ァミンが挙げられる。

式 4で用いるアルキレン基としては、例えば |¾素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、具体例としては、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、 1，1—ジメチルメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレンが挙げられる。

アルケニレン基としては、例えば炭素数 2~6の直鎖または分枝鎖ァルケ二レン基力挙げられ、具体例としてはビニレン、 1一プロべ二レン、 2—プロべ二レン、 3— ブテニレン、 2—ェチル一3—ブテニレン、 4一ペンテ二レン、 3—メチルー 4ーぺンテニレンおよび 1一へキセニレンが挙げられる。

Yで示される置換されたアルキレン基の置換基としては、例えば水酸基、式:一 OR ^3S、一OCOR^3S、ァミノ、一 NHCOR^3S、一 NHC〇₂R^3S、カルボキシル基および式: C0₂R^3S(R^3Sはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはシクロアルキルアルキル基を表す。）で表される基が挙げられ、置換されたアルキレン基の具体例としては、式:一CH(OH)―、一 CH(OA c)―、一 CH(C〇₂— t e r t -B u) 一および一 CH₂CH₂CH(C0₂E t)—で表される基が挙げられる。置換基と Jで示される基は同一炭素原子に結合しているのが望ましい。

Y¹— Q— Y²の具体例としては式:一 OCH₂—、一 SCH₂—、一 CH₂OCH₂—、一 CH₂SCH₂—および一 CH₂CH₂OCH(CH₃)—で示される基が挙げられる。式 2で表される三環性含窒素化合物

式 2で表される化合物は、特開平 7— 2855号公報（EP— 627434) に、その製造方法と共に記載されている。

以下に、式 2で表される化合物を具体的に説明する。

式 2 ：

[式中、 X¹、 R⁵、 G、 J、 E、 Yおよび Zは前記と同義である。 ]

本化合物において、シクロアルキル基としては、例えば炭素数 3〜7のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。

シクロアルキルアルキル基としては、例えば炭素数 1 3以下のシクロアルキルアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロペンチルェチル、シク口へキシルメチル、シクロへキシルプロピル等が挙げられる。

その他の基の意味は、式 1で表される三環性含窒素化合物における意味を同じである。

式 3で表される三環性含窒素化合物

式 3で表される化合物は、特表平 7— 500591号公報（WO 93ノ 081 8 8 ) に、その製造方法と共に記載されている。

以下に、式 3で表される化合物を具体的に説明する。

式 3 ：

[式中、 X ²、 R R W¹および nは前記と同義である。 ]

本化合物において、アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した崁素数 1 ~ 6 のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、プチル、 2—ブチル、 3—メチルプロピル、 1 , 1—ジメチルェチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。

ノ、ロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等力、'挙げられ、特に塩素と臭素である。

アルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、 2—プロポキシ、ブトキシ、 1， 1ージメチルエトキシ、ペン卜キシ、へキソキシ等が挙げられる。

アルカノィル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルカノィル基が挙げられ、具体的にはホルミル、ァセチル、プロパノィル、 2—プロパノィル、ビバロイル等カ、'挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル、プロポキシカルボニル、 2—プロポキシカルボニル等が挙げられる。

アルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 2—プロピルチオ、 s e c—プチルチオ、 t e r t—ブチルチオ、ネオペンチルチオ、 n—ペンチルチオ、 n—へキシルチオ等が挙げられる。アルキルスルフィニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 〜 6のアルキルスルフィニル基が挙げられ、具体的にはメチルスルフィニル、ェチルスルフィ二ル、プロピルスルフィニル、 2—プロピルスルフィニル等が挙げられる。

アルキルスルホニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的にはメチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル、 2—プロピルスルホニル等が挙げられる。

アルキル力ルバモイル基としては、そのアルキル部分が、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルキル基であるモノまたはジアルキル力ルバモイル基が挙げられ、具体的にはメチルカルバモイル、メチルェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、プロピルカルパ'モイル、ジイソプロピル力ルバモイル、へキシルカルバモイル等が挙げられる。

アルキルスルファモイル基としては、 1個または 2個の直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 6のアルキル基で置換されたスルファモイル基が挙げられ、具体的にはメチルスルファモイル、メチルェチルスルファモイル、ジェチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、へキシルスルファモイル等が挙げられる。

アルキルスルホニルァミノ基としては、例えば直鎖または分枝した |¾素数 1 ~ 6のアルキルスルホニルァミノ基が挙げられ、具体的にはメチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、ジメチルスルホニルァミノ、 n—プロピルスルホニルァミノ、 2—プロピルスルホニルァミノ、 s e c—ブチルスルホニルァミノ、 t e r t —プチルスルホニルァミノ、ネオペンチルスルホニルァミノ、 n—ペンチルスルホニルアミノ等が挙げられる。

ァシルァミノ基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 〜6のアルカノィルアミノ基、炭素数 7〜 1 1のァロイルァミノ基が挙げられ、具体的にはホルミルアミノ、ァセ卜ァミノ、プロパノィルァミノ、ブタノィルァミノ、 s e c—ブタノィルァミノ、 n—ペンタノィルァミノ、 n—へキサノィルァミノ、ベンゾィルァミノ等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えば 1¾素数 3〜 7のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチル等が挙げられる。

アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 2〜 6のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル、ァリル、 1一プロべニル、 1—、 2—または 3—ブテニル等が挙げられる。

アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 2〜 6のアルキニル基が挙げられ、具体的にはェチニル、プロパルギル、 1一プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。

シクロアルキルアルキル基としては、例えばシクロアルキル基と結合した直鎖または分枝したアルキル基で炭素数が 1 3個以下のもの力《挙げられ、具体的にはシクロプ口ピルメチル、シクロペンチルェチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルプロピル等が挙げられる。

ァリールアルキル基としては、例えばァリール基と結合した直鎖または分枝したァルキル基で庾素数が 1 5個以下のものが挙げられ、具体的にはベンジル、フエニルェチル、 1一または 2—ナフチルメチル、 1—または 2—ナフチルプロピル等が挙げられる。

ァリール基としては、例えば炭素数 1 0個以下のァリール基力、'挙げられ、具体的にはフエニル、 1—または 2—ナフチル等力《挙げられる。

ヘテロァリール基としては、例えば 4個以下の窒素原子を含む 5〜 6員環へテロアリール基、 2個以下の窒素原子と 1個以下の酸素原子、および Zまたは 1個以下の硫黄原子を含む 5〜6員環へテロアリール基、 3個以下の窒素原子と 1個以下の酸素原子、および Zまたは 1個以下の硫黄原子を含むベンゼン環縮合 5 ~ 6員環へテロァリール基等が挙げられ、具体的にはピリジル、チェニル、ォキサジァゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、テトラゾリル、フリル、ピロリル、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。

ヘテロァリールアルキル基としては、例えばへテロアリールアルキル基力《結合した直鎖または分枝した炭素数 1〜 6のアルキル基力、 '挙げられ、具体的にはピリジルメチル、チェニルメチル、ォキサジァゾリルメチル、ピリジルェチル、チェニルェチル、ォキサジァゾリルェチル、ピリジルプロピル、チェニルプロピル、ォキサジァゾリルプロピル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ォキサゾリルメチル、イソォキサゾリルメチル、テ卜ァゾリルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル等力挙げられる。

ヘテロシクロアルキル基としては、例えば 6以下の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含むヘテロシクロアルキル基、および 1 0以下の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 2個の異項原子を含みベンゼン環の縮合したへテロシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジチアニル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロー 1—キノリニル等カ《挙げられる。

アルキルアミノ基としては、例えばそのアルキル部分が直鎖または分枝した炭素数 1〜6のアルキル基であるモノーおよびジアルキルァミノ基が挙げられ、具体的には例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 2—プロピルァミノ、ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブ口ピルァミノ、ジ一 2—プロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ、ジへキシルァミノ等が挙げられる。

W¹における置換アルキル基のアルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 ~ 4のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 2—プ口ピル、ブチル等が挙げられる。

W¹における置換アルキル基の置換基としては、例えば C0₂R⁹、 C0₂Y³、 CO NR⁹R¹⁰、 CONR⁹Y³、 CON (OR⁹) R¹⁰、 COR⁹, CN、 N R⁹C0₂R¹ 。、 NR⁹CONR¹⁰R¹\ フタルイミド、ヘテロァリール、置換されたへテロァリール、ヘテロシクロアルキル、 NR⁹R¹⁰、 NR^gS0₂R¹⁰、 NR⁹COR¹⁰、 NR⁹C OY³、 NR⁹COCO₂R¹⁰、 N R⁹COCON R¹⁰R¹ \ NR⁹COCOR¹⁰、 OR 9、 OCOR⁹、 OCOY³、 OC0₂R⁹、 OCONR⁹R¹⁰、 OCOC0₂R⁹、 OC OCOR⁹、 OCOCONR⁹R¹⁰ OS0₂R⁹, PO (OR⁹) SR⁹、 SOR⁹、 S0₂R⁹、 S0₃R⁹、 S0₂NR⁹R¹°、 C l、 B r、 I等が挙げられる。

式中、 R⁹、 ¹°ぉょび(¾¹¹は、独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニゾレ基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、置換ァリールアルキル基、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基、置換へテロアリール基、ヘテロァリールアルキル基、置換へテロアリールアルキル基またはヘテロシク口アルキル基を表し、 Y ³はモノ置換アルキル基またはジ置換アルキル基を表す。

ここで、 Y ³におけるモノ置換アルキル基のアルキル基としては、例えば直鎖または分枝した素数 1 ~4のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、ブチル等が挙げられる。 Yの定義に用いたモノ置換アルキル基の置換基は、例えば C0₂R⁹、 CONR⁹R，。、 COR⁹, CN、 NR⁹CO₂R¹⁰、 NR⁹CON R¹⁰R¹ \ フタルイミド、 NR⁹R¹⁰、 NR⁹SO₂R¹⁰、 NF^COR¹ °、 OR⁹、 OCOR⁹、 OC0₂R⁹および OCONR9R¹。等が挙げられる。式中、 R ⁹、 R¹°および R¹¹は前記と同義である。

Y ³の定義に用いたジ置換アルキル基のアルキル基のアルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、ブチル等が挙げられる。 Yの定義に用いたジ置換アルキル基の置換基は、例えば C0₂R⁹、 CONR⁹R¹⁰、 COR⁹, CN、 NR⁹C0₂ R¹⁰、 NR⁹CONR¹⁰R \ フタルイミド、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基、置換へテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、 NR⁹R¹°、 NR⁹S O₂R¹⁰、 NR⁹COR¹⁰、 OR⁹、 OCOR⁹, O C O ₂ R ⁹および O C O N R ⁹ R ¹。等が挙げられる。式中、 R⁹、 R^1Qおよび R¹¹は前記と同義である。

置換ァリール基、置換ァリールアルキル基、置換へテロアリール基あるいは置換へテロアリールアルキル基の置換基はそれぞれ 3以下であり、置換基としては、例えばアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、スルファモイル基、力ルバモイル基、アルキル力ルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルァミノ基、ァシルァミノ基、置換ァルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基等が挙げられる。

式中、置換アルキル基のアルキル基は、例えば直鎖または分枝した炭素数 1 〜 4のアルキル基力《挙げられ、置換アルキル基の置換基としては、例えばアミノ基、アルキルァミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基等力挙げられる。置換アルキル基としては、具体的にはメ卜キシカルボニルメチル、カルボキシメチル、ひ一エトキシカルボニルェチル、；8 _エトキシカルボニルェチル、ひ一カルボキシェチル、一カルボキシェチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、な一アミノエチル、 —アミノエチル、 α—メチルアミノエチル、 β —ェチルアミノエチル、ひ一ェチルアミノエチル、力ルバモイルメチル等が挙げられる。置換アルケニル基のアルケニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 2 〜 5のアルケニル基力《挙げられ、置換アルケニル基の置換基としては、アミノ基、ァルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基等が挙げられる。置換アルケニル基としては、具体的にはメトキシカルボ二ルビニル、カルボキシビニル、ひ一エトキシカルボ二ルビニル、 or—カルボキシビニル、 3—アミノブロぺニル、 3—メチルァミノプロぺニル、 3—ジェチルァミノプロぺニル、 4—カルバモイルブテニル等が挙げられる。置換アルキニル基のアルキニル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素数 2 ~ 5のアルキニル基が挙げられ、置換アルキニル基の置換基としては、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基等が挙げられる。置換アルキニル基としては、具体的にはメトキシカルボ二ルェチニル、カルボキシェチニル、 3—アミノー 1—プロピニル、 3— メチルアミノー 1一プロピニル、 3—ジェチルァミノ一 1—プロピニル、 4一力ルバモイルー 1—ブチニル等が挙げられる。これらの式 1、式 2および式 3で表される三環性含窒素化合物の薬学上^^容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、および酢酸、シユウ酸、クェン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびバリウム塩等の無機金厲塩、アンモニゥム塩、卜リエチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩、ピリジニゥム塩、ピロリジニゥム塩、ピベリジ二ゥム塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、本発明には、三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。

N—メチルー D—ァス/ ラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物は、網膜神経保護作用を有しており、網膜神経障害治療剤として使用しうる。特に、虚血による網膜神経障害の治療に有効である。ここでいう網膜神経障害としては、例えば緑内障、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、糖尿病性網膜症、黄班変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。本発明の治療剤は、経口的あるいは非経口的に投与することができる。すなわち、経口的には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、 L剤、シロップ剤等の形態の製剤とすることができる。非経口的には、例えば、静脈内注射 (点滴剤)、筋注射剤、皮下注射剤、経皮剤、経募剤、点眼剤等の形態の製剤とすることがでさる。

錠剤のような固体製剤は有効成分を乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容しうる担体または賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドキシプルピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムゃ澱粉グリコール酸ナトリゥムなどの崩壊剤、ステアリン酸ゃステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、これは補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。

投与量は特定の疾病の程度、患者の年、体重、性別および投与方法などにより広範囲に変動する。具体的には、有効投与量は経口投与で成人患者一人あたり 1 ~ 5 0 0 m g Z曰、好ましくは 5〜1 O O m g Z曰が挙げられ、一日一回または数回にわけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり 0. 1〜1 0 0 m g Z 日、さらに好ましくは 0. 3〜5 0 m g Z日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。実施例

以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。

網膜神経は、網膜外顆粒層、網膜内顆粒細胞および神経節細胞層から構成されておリ、網膜内顆粒細胞および神経節細胞層は網膜中心動脈から、血液の供給を受けている。前房に圧力をかけると強膜に被われていない篩状板に負荷がかかり、この領域を通過して伸展する網膜中心動脈は閉塞され、その結果、網膜内顆粒細胞および神経節細胞層が虚血状態となり、細胞死を起こす。

網膜内顆粒細胞の障害は、細胞数の変化を「内顆粒細胞層（INL: inner nuclear layer) の厚さ」として容易に評価できる。また、眼圧上昇によって各神経細胞間のシナプスである外網状層、内網状層も障害を受け薄層化することから、網膜全体の厚さを反映す^) 「タ境界 fl旲ー内境界膜 (OLM-Π.Μ: outer limiting membrane-inner limiting membrane) の厚さ」も障害の程度を知る指標となる。この 2つのパラメーターを指標として抑制効果を有する網膜神経障害治療剤を探索した。

実施例 1

眼圧上昇モデルに対する薬理効果

[試験方法]

SD 系雄性ラッ卜 (日本チャールズ'リバ一)を 8週令で購入し、 1週間明暗サイクル (8:00-20:00明期)で飼育後、眼圧上昇実験に供する。眼圧上昇実験とは、ペントバルビタール麻酔下 (40mg I kg， s.c.)のラッ卜を脳固定装置に固定し、前房に 27Gの針を刺入する。この針に電気血圧測定装置を接続し、 90分間， 160mmHgの圧力をかける。ラットを飼育箱に戻し、 7日間飼育後、ラットを麻酔下で断頭して眼球を摘出する。眼球を Technovit 7100(登録商標 Heraeus Kulzer) に包埋し、厚さ 2 μ mの視神経乳頭を含んだ矢状の薄切片を作製する。 0.5% クレシルバイオレットにて 5分間染色し、光学顕微鏡で観察する。網膜内顆粒細胞の障害の程度は同細胞層の厚さを計測し、定量化する。視神経乳頭から上層部 880 μ m 付近を X 320 で写真撮影後、 75 mおきに 3 箇所で、外境界膜一内境界膜の厚さ、内顆粒細胞層の厚さを測定し、その平均値をそのラットの値とした。

被験化合物は、眼圧上昇の 30分前に静脈内注射、血流再灌流直後に腹腔内投与して、保護効果を評価した。

[薬理評価実験]

待開平 7 _ 2 8 5 5号公報（E P - 6 2 7 4 3 4 ) に記載された下記の三環性含窒素化合物の薬理効果を価た。

被験化合物投与群に、被験化合物、各々 5 mg / kg投与した。無投与 (Vehicle)群は同様に圧力をかけ、生理食塩水のみを同じ容量（2 ml / kg) 投与した。シャム■オペ ( Sham ope.)群は前房に針を刺入したままで圧力をかけず、生理食塩水のみを同じ容量投与した。コントロール群は針も刺さずに生理食塩水のみを同じ容量投与した。その結果を、次ページの表 1および表 2に示す。

この結果から、無投与群では、眼圧上昇により外境界膜一内境界膜の厚さおよび内顆粒細胞層の厚さに減少がみられ、網膜神経の障害が観察された。これに対して、被験化合物投与群では、眼圧上昇によるこれら 2つのパラメータ一の減少が無投与群と比較して有意に抑制された。このことは、被験化合物により網膜神経の降害が抑制されたことを示している。表 1 外境界膜一内境界膜 (OLM-ILM) の厚さ

*: P<0.05, ウエルチ検定（Welch t)、無投与群との比較

**: P<0.01, スチュ一デント t検定（Student t-test)、シャム ·オペ群との比較

a: 平均値士標準誤差

表 2 内顆粒細胞層（1NL) の厚さ

： P<0.01，ウエルチ検定（Welchり、無投与群との比較

P<0.01,スチューデント t検定（Student t-tesり、シャム ·オペ群との比較

平均値 ± 産業上の利用可能性

本発明は、 N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を含有する網膜神経障害治療剤に関する。

本発明は、緑内障、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症、虚血性視神経症、糖尿病性網膜症、黄班変性症、未熟児網膜症等を治療することができる。

Claims

1. N—メチル _D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を含有する網膜神経障害治療剤。

2. N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物が、式 1 式 2または式 3で表される化合物である請求項 1記載の網膜神経陣害治療剤。

請

式 1 ：

囲

[式中、 Xはアルキル基、ハロゲン原子またはシァノ基を表す。 R¹は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。 Wは水素原子または式:一 C0₂R^{3 i}、一 CONR^{3 i}

R' A— C0₂R^{3 i}または一 A— CONR³ⁱ R^{4 i}iAはアルキレン基、 R^{3 i}および

R^{4 i}は互いに独立して水素原子、アルキル基、ァリール基または置換されたァリール基を表す。：)で表される基を表す。 ]

式 2 ：

Gは式：一 CONR⁶—または一 NR⁶CO— (R⁶は水素原子またはアルキル基を表す。）で表される基を表す。

Jは酸性基又は生体内で酸性基に変換され得る基を表す。

Yは単結合、アルキレン基、アルケニレン基、置換されたアルキレン基または式 Y¹— Q— Y² (Y¹は単結合またはアルキレン基を表し、 Y²はアルキレン基を表し、 Qは酸素原子または硫黄原子を表す。）を表す。

Zはアルキレン基を表す。 ]

式 3

R⁸は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、置換されたァリールアルキル基、ァリール基または置換されたァリール基を表す。

W，は水素原子、 C0₂R⁹ C0₂Y³ CONR⁹R¹⁰ CONR⁹Y³ CON (O R⁹) R¹° COR⁹, CN、テトラゾリル基または置換されたアルキル基を表す。 R ⁹と R ¹ °は独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、置換されたァリールアルキル基、ァリール基、置換されたァリール基、ヘテロァリール基、置換されたヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基、置換されたへテロァリールアルキル基、またはへテロシクロアルキル基を表す。

Y ³はモノ置換アルキル基またはジ置換アルキル基を表し、 nは 0または 1の整数を表す。 ]

3 . N—メチルー D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物が、式 1 で表される化合物である請求項 2記載の網膜神経障害治療剤。

4 . 虚血による網膜神経障害の治療剤である請求項 1、 2または 3記載の網膜神経陣害治療剤。

5 . 緑内障、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症、虚血性視神経網膜症、糖尿秒性網膜症、黄班変性症または未熟児網膜症の治療剤である請求項 1、 2または 3記載の網膜神経障害治療剤。

6 . N—メチルー D—ァス / ラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩を投与することによる網膜神経陣害の治療方法。

7 . N—メチル一D—ァスパラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する網膜神経陣害治療のための医薬用組成物。

8 . 網膜神経障害治療剤を製造するための N—メチルー D—ァス /くラギン酸拮抗作用を有する三環性含窒素化合物またはその薬学上許容される塩の使用。