JP2007504165A - 神経学的疾患および疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流の選択的アンタゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に神経学、生理学、生化学および医学の分野に属し、疼痛の処置、特に、神経学的疾患を処置するための持続的ナトリウム電流を選択的に減少させる化合物の治療的使用および慢性疼痛を処置するための持続的ナトリウム電流を選択的に減少させる化合物の治療的使用に関する。
すべての細胞の脂質二重膜は、イオンや水の流動に対し不透過度の大きいバリアを形成している。イオンの流動の選択的経路を供するイオンチャネルと称するタンパク質のスーパーファミリーが膜内に存在している。イオンチャネルによって生じる厳密に制御された伝導性は、細胞内シグナル伝達と神経の興奮に必要である。特に、興奮性細胞の脱分極によって開口するイオンチャネルのグループは、電位依存性に分類され、神経、筋肉および心臓組織における電気的活動に関与している。神経においては、電位依存性ナトリウムチャネルを介して流動するイオン電流は、急速なスパイク様の活動電位に関与している。活動電位の間は、ナトリウムチャネルの大部分が非常に短い時間開口する。これらの短時間の開口の結果、永続性のナトリウム電流を生じる。しかし、電位依存性のナトリウムチャネルは、急速には閉じず、比較的長い時間開口したままとなる。したがって、これらのチャネルは持続性(susutained)あるいは永続性(persistent)のナトリウム電流を生じる。一過性のナトリウム電流と永続性のナトリウム電流との間のバランスは、正常な生理学的機能と神経系全体を介する電気的なシグナル伝達の維持に非常に重要である。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経学的な疾患および慢性等得痛を処置するための化合物の使用を提供する。1つの態様では、本方法は、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的な永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該哺乳動物へ投与することを包含する。さらなる態様では、本アンタゴニストは、持続性のナトリウム電流と比較して、永続性ナトリウム電流に対して少なくとも50倍、少なくとも200倍、少なくとも400倍、少なくとも600倍、少なくとも1000倍の選択性の選択性を有する。本発明の方法によって、ヒトを含むがこれに限定されない様々な哺乳動物を処置することができる。
式1:
Ar1は、アリール基であり;
Yは、不在または
R1は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルであり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、C1−C8炭素環およびC1−C8複素環から選択され;
R4は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
nは1〜6の整数である];
式2:
Ar3はアリール基であり;
Ar4はアリール基であり;
X1およびY1は独立に
R5およびR6は、独立に水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R8およびR9は、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、COR12、およびCOCF3から選択され;
R10およびR11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
R12は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される];
式3:
AR5はアリール基であり;
AR6はアリール基であり;
X2はO、S、またはNR14であり:
Y2はN、CR15であり;
Z2はN、CR16であり;
R5およびR6は水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R1R3はハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R14は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R15は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R16は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2(cは0または1〜5の整数)から選択される];および
式4
AR7はアリール基であり;
Rは、ハロゲン、C1−C8アルキル、NR22R23、およびOR22から選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R17およびR18は独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヒドロキシから選択され;
R19およびR20は独立に、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびCF3から選択され;
R21、R22、およびR23は独立に水素、アリールおよびC1−C8アルキルから選択され;
aは0または1〜5の整数であり;および
m0または1〜3の整数である]
から選択される式によって示される化合物であるがこれに限定されない。
I.電位依存性ナトリウムチャネル
神経系の正常な機能においては、ニューロンは刺激を受容することが可能であり、応答して、突起 (軸索)に沿ってそれらのニューロン細胞体 (体細胞)から離れて電気的シグナルを伝搬することが可能である。軸索からシナプス終末へシグナルが伝達され、そこでそのシグナルが、隣接するニューロンまたは他の細胞へと移動する。電位感受性ナトリウムチャネルは、軸索に沿った電気的シグナルの伝搬を媒介するので、神経系の機能において重要な役割を有している。
通常のナトリウムチャネルと比較してより負の電位で開口し、より正の電位で不活化し得る。例えば、Jacopo Magistretti & Angel Alonso, Biophysical Properties and Slow-voltage Dependent Inactivation of a Sustained Sodium Current in Entorhinal Cortex Layer-11 Principal Neurons : A Whole-Cell and Single-Channel Study 114 (4) J. GEN. PHYSIO. 491-509 (1999)を参照。永続性ナトリウム電流は、−80mV程度の負の電位で観察され(例えば、Peter K. Stys, Anoxic and Ischemic Injury of Myelinated Axons in CNS White Matter:From Mechanistic Concepts to Therapeutics, 18(1) J. CEREB. BLOOD FLOW METAB. 2-25 (1998)を参照)、0mVという正の電位で脱分極後数秒間持続することが示されている。例えば、Magistretti & Alonso,前掲, (1999)を参照。このように、永続性ナトリウム電流は一過性のナトリウム電流とは別のものであり、容易に区別することができる。
本発明の方法は、哺乳動物における異常なレベルの永続性ナトリウム電流を減少させるまたは除去するために用いることができ、例えば異常なレベルの永続性ナトリウム電流が関わる様々な神経学的状態のいずれかを処置するために用いることができる。永続的なニューロンの発火を伴う神経の機能不全や神経の死を含む神経の攪乱は、当然、中枢神経系および末梢神経系の様々な障害の一因となり得る。したがって、病的でない持続性ナトリウム電流において同様の減少をもたらすことなく、永続性ナトリウム電流を減少させる化合物は、現在用いられている非選択的なナトリウム電流遮断物質が伴う有害な副作用なしに、そのような状態を有効に処置することができる。
すべてのナトリウムチャネルは永続性ナトリウム電流を生じることが可能であると考えられ、いずれの状態もその根底にある原因には永続性ナトリウム電流が含まれるので、永続性ナトリウムチャネルアンタゴニストを用いて非常に広い範囲の神経学的な異常を処置することができる。本発明の方法にしたがって処置することができる状態として、例えば、てんかん、麻痺、結合組織障害およびニューロパシーに関連する状態(アルコール依存症、癌、感染症、臓器障害およびビタミン欠乏症);低酸素症および虚血(例えば、脳低酸素症/虚血、心筋低酸素症/虚血、心筋虚血、糖尿病性虚血および低酸素症/虚血性網膜症);および行動障害、認知症、運動障害および神経変性状態(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症等)が挙げられるがこれに限定されない。
本発明は、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を投与することによりニューロパシーを処置する方法を提供する。ナトリウム電流の異常なレベルは、神経の機能不全または神経の死につながる様々な神経障害性の状態に関連する。本明細書に用いられる「神経障害性の状態」なる語は、神経の損傷をもたらす任意の状態を意味し、例えば、運動神経損傷、感覚神経損傷、自律神経損傷が挙げられる。神経障害性の状態としては、中枢神経系または末梢神経系の異種の状態のグループが挙げられ、頭痛, 疼痛, 炎症性疾患, 運動障害, 腫瘍, 分娩外傷, 発達異常, 神経皮膚障害, 自律神経障害,および 発作性疾患が挙げられるがこれに限定されない。そのようなものとして、神経障害性の状態は、広い範囲の異なる病因(例えば、遺伝的なまたは特発的な、中毒または代謝過程の二次的な)を有し、傷害、外傷、疾病または感染からもたらされ得る。そのような状態は、脳の比較的限定された領域または神経の特定の集まりの異常によって特徴付けられる。種々の神経障害性の状態で影響を受けた特定の細胞集団は、典型的に臨床的な表現型を決定する。
本発明はさらに、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を投与することによる低酸素症または虚血の処置方法を提供する。低酸素症または虚血によって引き起こされた変化の結果として起きる神経の損傷または死は、永続性ナトリウム電流の増大と関連していると考えられている。例えば、本明細書の一部を構成するAnna K. M. Hammarstroem & Peter W. Gage, Hypoxia and Persistent Current, 31 () EUR. BIOPHYS. J. 323-330 (2002)を参照。本明細書において用いられる"低酸素症"は、その間の組織への酸素の供給が減少するか無くなる事象を意味する。低酸素症としては例えば、脳低酸素症, 拡散性低酸素症, 低酸素性低酸素症、細胞低酸素症、虚血性低酸素症、または他のいずれかの偶発的なまたは意図的な組織への酸素供給の減少もしくは消失が挙げられる。本明細書において用いられる「虚血」なる語は、その間の組織への血液供給が減少または完全に妨害される事象を意味する。虚血には、例えば、脳虚血、心筋虚血, 心筋虚血, 糖尿病性虚血, 網膜虚血, 体位性虚血、または他のいずれかの偶発的または意図的な組織への血液供給の減少または完全な妨害が含まれる。血液の組織へのそのような減少または完全な妨害が必然的にその組織への酸素供給の減少または喪失を必然的に意味することは、虚血と低酸素症が一般的に関連している。当業者は、これらのおよび他の、軽度、中程度または重度の低酸素症および虚血状態が本発明の方法にしたがって処置できるということを理解する。
本発明はさらに、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を投与することによる神経変性状態の処置方法を提供する。異常なレベルのナトリウム電流は、様々な神経変性状態に関連する。本明細書において用いられる「神経変性状態または障害」は、神経組織の進行性の喪失によって特徴付けられる状態を意味する。神経変性状態には、中枢または末梢神経系の異常な状態の多様なグループが挙げられ、動障害, 認知症, 神経筋障害, 運動障害, 炎症性疾患および 脱髄疾患が含まれるがこれに限定されない。そのような状態には、多くの頃なる病因(例えば、遺伝的なまたは特発的な、中毒または代謝過程の二次的な等が挙げられるがこれに限定されない)があり傷害、外傷、疾病または感染からもたらされ得る。そのような状態は、脳の比較的限定された領域または神経の特定の集まりの異常によって特徴付けられる。種々の神経障害性の状態で影響を受けた特定の細胞集団は、典型的に臨床的な表現型を決定する。特に、神経変性状態は特定の影響を受けた中枢または末梢神経系の構造の衰退および異常なレベルのナトリウム電流に関連し、その後の細胞内ナトリウムの上昇はこの萎縮の原因または要因となり得る。
例えば、永続性ナトリウム電流は、ナトリウムカルシウム交換機構を逆転させることによりカルシウム介在の軸索傷害を引き起こす。例えば、本明細書の一部を構成するStephen G. Waxman, Sodium Channel as Molecular Targets in Multiple Sclerosis, 39 (2) J. REHABIL. RES. DEV. 233-242 (2002);および Stephen G. Waxman, lon Channels and Neuronal Dysfunction in Multiple Sclerosis, 59 (9) ARCH. NEUROL. 1377-1380 (2002)を参照。
有髄軸索では、電位依存性ナトリウムチャネルNav1.2およびNav1. 6 はランヴィエ絞輪で選択的に凝集する。しかし、いずれも多発性硬化症を有する患者に由来する脱随軸索に沿って発現の変化を示した。さらに、Nav1.6およびナトリウム/カリウム交換機構は多発性硬化症における軸索傷害のマーカーであるβ-APPを発現する軸索内に共存する。したがって、多発性硬化症を有する患者においては, Nav1. 6の分布の変化によって、異常に高いレベルのNa+流入をもたし、ナトリウム/カリウム交換機構が作動して異常に高いレベルの軸索内カルシウムを取り込み、これらの患者における神経損傷の引き金となる永続性電流を生じると考えられる。例えば、本明細書の一部を構成するMatthew J Craner ら、Molecular Changes inNeurons In Multiple Sclerosis : Altered Axonal Expression of Na, 1. 2および Na, 1. 6 Sodium Channel And Na+lCa+ Exchanger, 101 (21) PROC. NATL. ACAD.So. U. S. A. 8168-8173 (2004);および Matthew J Craner ら、Co-Localization of SodiumChannel Na, 1. 6および the Sodium-Calcium Exchanger at Sitesof Axonal Injury in the Spinal Cord in EAE, 127 (2) BRAIN 294-303 (2004)を参照。したがって、この異常に高いレベルの永続性ナトリウム電流を減少することは、多発性硬化症を有する人の処置のための有効な手段を提供する。
これらマウスにおける末梢軸索の神経変性に関連する形態学的変化は
膜の伝導度および興奮性における変化を伴うことが分かった。Jasna Kriz etal, Altered lonic Conductances in Axons Of Transgenic Mouse Expressing the Human Neurofilament Heavy Gene : A Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis, 163 (2)EXP. NEUROL. 414-421 (2000). これらの著者は、トランスジェニックマウスの軸索からのナトリウムチャネルの不活化速度が、対照と比較して有意に遅くなることを示唆した。さらに、ALSについて試験した多くの薬物のうち、この疾患の進行を遅らせると示された薬物 (リルゾール) だけが電位依存性Na チャネルおよびその後のグルタミン酸放出をブロックすることが分かった。例えば、本明細書の一部を構成するA Stefani ら、Differential Inhibition by Riluzole, ラモトリジン, and フェニトイン of Sodium and Calcium Currents in Cortical Neurons: Implications for Neuroprotective Strategies, 147(1)EXP. NEUROL. 115-122 (1997); およびThomas Anger ら、Medicinal Chemistry of Neuronal Voltage-gated Sodium Channel Blockers, 44 (2) J. MED. CHEM. 115-137 (2001)を参照。その後、リルゾールが永続性ナトリウム電流を標的とすることが示された。例えば、本明細書の一部を構成する、Andrea Urbani & Ottorino Belluzzi, Riluzole Inhibits the Persistent SodiumCurrent in Mammalian CNS Neurons, 12(10)EUR. J.NEUROSCI. 3567-3574 (2000);および Francesca Spadoni ら、ラモトリジン Derivatives and Riluzole Inhibit INa, P in Cortical Neurons, 13 (9) NEUROREPORT. 1167-1170 (2002)を参照。したがって、永続性ナトリウム電流は、ALSの進行において役割を担っており、この異常に高い永続性ナトリウム電流を選択的に減少させることでALSを有する人の処置のための有効な手段を提供することができると考えられる。
本発明はさらに、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を投与することによる眼症状の処置のための方法を提供する。異常なレベルの永続性ナトリウムチャネルによって誘導された望ましくないニューロン発火および神経死は、眼症状における原因または要因である。
したがって、前眼症状は、主に、結膜、角膜、前房、虹彩、後眼房(網膜の後ろで水晶体嚢の後壁の前)、水晶体、水晶体嚢および前眼領域または部位に血管新生するまたは神経支配する血管または神経に影響を及ぼすまたは関わる。後眼症状は、脈絡または強膜(水晶体嚢の前壁の後ろを経て平面(plane)の後方の位置)、ガラス体、ガラス体、室(chamber)、網膜、視神経(即ち視神経円板)および後眼領域または部位に血管新生するまたは神経支配する血管または神経等の後眼領域または部位を冒すまたは関わる疾患、栄養分または状態である。
緑内障は、緑内障処置の臨床上の目的が眼の前室内の水性溶液の高い圧力の減少である(即ち、眼内圧の減少)ので、前眼症状であるとも考えられる。
前眼症状は、主に、結膜、角膜、前房、虹彩、後眼房(網膜の後ろで水晶体嚢の後壁の前)、水晶体、水晶体嚢および前眼領域または部位に血管新生するまたは神経支配する血管または神経に影響を及ぼすまたは関わる。後眼症状は、脈絡または強膜(水晶体嚢の前壁の後ろを経て平面(plane)の後方の位置)、ガラス体、ガラス体、室(chamber)、網膜、視神経(即ち視神経円板)および後眼領域または部位に血管新生するまたは神経支配する血管または神経等の後眼領域または部位を冒すまたは関わる疾患、栄養分または状態が挙げられるがこれに限定されない。
本発明はさらに、持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を投与することによる、異常なレベルの酸化窒素に関連する神経学的状態を処置するための方法を提供する。本明細書において開示するように、選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストは永続性ナトリウム電流を選択的に減少させるのに有用であり、これにより、急性および慢性の神経の傷害に対して神経保護の恩恵をもたらす。そのようなアンタゴニストはまた、細胞内酸化窒素の不適切に高いレベルによって生じる有害な細胞への影響を減少させるのに有用であるので、細胞内酸化窒素の異常なレベルによって特徴付けられる状態を有効に処置することができる。本明細書において用いられる「細胞内酸化窒素の異常なレベルによって特徴付けられる状態」とは、人の細胞内における、酸化窒素の正常な量と比較して増加した酸化窒素量によって特徴付けられる障害を意味する。そのような過剰な量の酸化窒素は、例えば、過剰なまたは無調節の酸化窒素の合成により生じる。
酸化窒素合成酵素遺伝子を欠失したマウスは、局所的虚血および一時的な広汎な虚血に対して耐性であると分かった。例えば、本明細書の一部を構成するPanahian ら、Attenuated Hippocampal Damage After Global Cerebral Ischemia in Mice Mutant in Neuronal 酸化窒素 Synthase, 72 (2)NEUROSCIENCE 343-354 (1996)を参照。したがって、酸化窒素は、永続性ナトリウムチャネルを活性化しカルシウムの細胞内過負荷を引き起こすことにより神経死を引き起こし得るが、これに限定されない。非限定的な例として、細胞内酸化窒素の異常なレベルによって特徴付けられる状態には、血管のショック、卒中、糖尿病, 神経変性, 喘息, 関節炎および慢性炎症が含まれる。例えば、Nobuyuki Miyasaka & Yukio Hirata, 酸化窒素 and Inflammatory Arthritides, 61 (21) LIFE Sci. 2073-2081 (1997); Juan P.Bolanos &Angeles Almeida, Roles of 酸化窒素 inBrain Hypoxia-Ischemia 1411 (2-3)BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA. 415-436 (1999); Joel E. Barbato & Edith Tzeng 酸化窒素 and Arterial Disease 40(1) J.VASC. SURG.187- 193 (2004); Kevin J. Barnham ら、 Neurogegenerative diseasesおよび Oxidative Stress, 3 (3)NAT. REV. DRUG. Dis. 205-214 (2004); Hossein A. Ghofrani ら、酸化窒素 Pathway and Phosphodiesterase Inhibitors in Pulmonary Arterial Hypertension, 43 (12 Suppl. S) J. AM.COLL. CARDIO. 68S-72S (2004); Maria A. Moro ら、Role of 酸化窒素 after Brain Ischaemia, 36 (3-4)cELL CALCIUM 265-275 (2004); S A.Mulrennan & A. E. Redington, 酸化窒素 Synthase Inhibition : Therapeutic Potential in Asthma, 3 (2) TREAT.RESPIR. MED. 79-88 (2004); Fabio L. M. Ricciardoloら、 酸化窒素 in Health and Disease of the Respiratory System, 84 (3) PHYSIO. REV. 731-765 (2004);および Sharma S. Prabhakar, Role of 酸化窒素 in Diabetic Nephropathy, 24 (4) SEMIN. NEPHROL. 333-344 (2004)を参照。
電位依存性ナトリウムチャネル活性の変化が、例えば炎症および神経障害性疼痛等の慢性疼痛において重要な役割を果たしているという有力な証拠がある。例えばMark D. Baker & John N. Wood, Involvement ofNa+チャネル in 疼痛 Pathways, 22(1) TRENDS PHARMACOL. Sci. 27-31 (2001); John N. Wood ら、ナトリウムチャネル in Primary Sensory Neurons : Relationship to 疼痛 States, 241NOVARTIS FOUND. SYMP. 159-168 (2002); Josephine Lai ら、The Role of Voltagegated ナトリウムチャネル in 神経障害性疼痛, 13 (3)cURR. OPIN. NEUROBIOL. 291-297 (2003); Philip LoGrasso & Jeffrey McKelvy, Advances in 疼痛 Therapeutics, 7 (4)curr. Opin. Chem. Biol. 452-456 (2003); Phillip J. Birch ら、Strategies to Identify Ion Channel Modulators : 電流および Novel Approaches to Target 神経障害性疼痛, 9 (9) DRUG Disco. TODAY 410-418 (2004);および Josephine Lai ら、電位依存性ナトリウムチャネルおよび hyperalgesia, 44 ANNU. REV. PHARMACOL.ToxiCOL. 371-397 (2004) を参照。ナトリウムチャネル発現および/または機能の変化は、末梢神経系および中枢神経系両方において神経の発火パターンに対して計り知れない影響を有する。例えば、感覚性一次求心性神経に対する傷害は、その後の感覚刺激に対する異常な、反復的なまたは過大な応答において、軸索および 樹状突起に沿ってしばしば電位依存性ナトリウムチャネルの急速な再分配をもたらす。そのような過大な応答は、慢性疼痛の特徴である外部の刺激の不在下での自然発生的な疼痛の発生に不可欠であると考えられる。さらに、末端の侵害受容器の活性化の低下した閾値に関連する炎症性疼痛および変化したナトリウムチャネル機能は、この現象の基礎となる側面であると考えられる。同様に末梢神経の損傷から生じる神経障害性疼痛状態は、ナトリウムチャネル活性の変化および異所性活動電位伝播に関連する。
即発的な、一般には高閾値の、切り傷, 挫傷、火傷またはチリペッパーの活性成分であるカプサイシンに暴露したときに経験するような化学的な刺激等による傷害によってもたらされる疼痛を意味する。本明細書において用いられる「慢性疼痛」なる語は、急性疼痛以外の疼痛を意味し、神経障害性疼痛、内臓痛, 炎症性疼痛, 頭痛 疼痛, 筋肉痛および 関連痛が含まれるがこれに限定されない。慢性疼痛は、比較的長期間、例えば、数ヶ月ないし数年続くことが多く、継続性でも断続的でもあることは理解される。
神経障害性疼痛の症状は、永続性の、自発性の疼痛を伴う。本発明の1つの課題は、慢性痛をその原因にかかわらず処置することにおいて実質的な鎮痛活性を有する新規な化合物を提供することである。慢性痛は、原因が内臓性、炎症性、関連性または神経障害性であり得るが、それらに限定されない。そのような慢性痛は、限定されないが、関節炎(慢性関節リウマチを含む)、脊椎炎、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および自己免疫性疾患(紅斑性狼瘡を含むが、これに限定されない)を含む状態の結果として生じることがあり、またはそのような状態に付随することがある。
薬物の乱用および/または使用中止に関連した痛みを処置するための新規な化合物を提供することもまた本発明の課題である。
本発明の方法は、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、過敏性腸症候群を含む慢性的な胃腸の炎症;および慢性的な内臓痛、例えば、ガンにより引き起こされる痛み、またはガンの処置に随伴する痛み(例えば、化学療法もしくは放射線療法に随伴する痛み)などを処置するために使用することができる。同様に、本発明の方法は、慢性の炎症性の痛み、例えば、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎、痛風性関節炎または変形性関節症など);脊椎炎;または自己免疫疾患(例えば、エリテマトーデスなど)から生じる痛みを処置するために使用することができる。本発明の方法はさらに、頭痛の痛み;筋肉痛;ならびに、物質の乱用または中断に関連する痛み、および、病因が既知または未知である他のタイプの痛みを処置するために使用することができる。
Ar1は、アリール基であり;
Yは、不在または
R1は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルであり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、C1−C8炭素環およびC1−C8複素環から選択され;
R4は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
nは1〜6の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を提供する。
式2
Ar3はアリール基であり;
Ar4はアリール基であり;
X1およびY1は独立に
R5およびR6は、独立に水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R8およびR9は、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、COR12、およびCOCF3から選択され;
R10およびR11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
R12は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を提供する。
式3
AR5はアリール基であり;
AR6はアリール基であり;
X2はO、S、またはNR14であり:
Y2はN、CR15であり;
Z2はN、CR16であり;
R5およびR6は水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R1R3はハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R14は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R15は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R16は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2(cは0または1〜5の整数)から選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を提供する。
式4
AR7はアリール基であり;
Rは、ハロゲン、C1−C8アルキル、NR22R23、およびOR22から選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R17およびR18は独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヒドロキシから選択され;
R19およびR20は独立に、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびCF3から選択され;
R21、R22、およびR23は独立に水素、アリールおよびC1−C8アルキルから選択され;
aは0または1〜5の整数であり;および
m0または1〜3の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を提供する。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「チオアミド」は、−C(S)−NH−R’または−NH−C(S)R’(ここに、R’はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である)を意味する。
「アミン」は、−N(R’’)R’’’基(ここに、R’’およびR’’’はアルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から独立して選択される)を意味する。
「チオエーテル」は、−S−R’’(ここに、R’’はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである)を意味する。
自動化FLIPR(フルオロメトリックイメージングプレートリーダー)技術を使用し、蛍光色素を負荷した内皮細胞にて細胞内カルシウムレベルにおけるVEGF誘発性増加の阻害物質をスクリーニングした。HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)(Clonetics)を、37℃/5%CO2にて一晩、96ウェルのフィブロネクチンでコーティングしたブラックウォールドプレートに播種した。37℃にて45分間、細胞にカルシウム指示薬Fluo−4を負荷した。細胞を4回洗浄(Original Cell Wash, Labsystems)し、細胞外色素を除去した。スクリーニングのために、細胞は、試験試薬を用い、30分間、単一濃度10μMまたは0.01〜10.0μMの範囲の濃度にて前培養し、続いてVEGF刺激5ng/mLを行った。516nmでの蛍光変化を、冷却したCCDカメラを用いて、96ウェルすべて同時に測定した。データは、非刺激、刺激および薬物処置サンプルの最大−最小蛍光レベルを決定することにより得た。試験化合物についてのIC50値は、阻害物質の非存在下におけるVEGF刺激応答の阻害%から計算した。
本発明の化合物は、以下の反応式および実施例の方法に従い製造することができ、該方法は、本発明化合物の製造をさらに詳述するものであるかもしれない。しかし、反応式および実施例において説明される化合物は、本発明であると見なされる唯一の種類を形成するものと見なすべきではない。
反応式1
ヒト皮膚には真皮と表皮が含まれる。表皮は数層の組織、すなわち(皮膚の外表面から内側に向かって順に)角質層、透明層、顆粒層、有棘層および基底層を持っている。角質層は医薬品の経皮送達に際して最も重大な障害になる。角質層は典型的には約10〜15μmの厚さを持ち、数層に配列した扁平角化細胞(角質細胞)からなっている。角質細胞間の細胞間隙は脂質構造で満たされており、皮膚への物質の浸透に重要な役割を果たしうる(Bauerova ら「Chemical enhancers for transdermal drug transport(経皮薬物輸送の化学促進剤)」European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2001, 26(1/2): 85-94)。角質層の下にある表皮の残りの部分は厚さが約150μmである。真皮は厚さが約1〜2mmで、表皮の下に位置する。真皮は種々の毛細管および神経突起によって神経支配されている。
例えば、Douglas E. McBean & Paul A. T. Kelly, Rodent Models ofGlobal Cerebral Ischemia : A Comparison of Two-Vessel Occlusion and Four-Vessel Occlusion 30 (4) GEN. PHARMACOL. 431-434 (1998); E. M. Nemoto, Monkey Model of Complete Global Ischemia, 24 (2) STROKE 328-329 (1993); R. F. Spetzler et al., Chronic Reversible Cerebral Ischemia : Evaluation of a New Baboon Model, 7 (3) NEUROSURGERY 257-261 (1980); A. Mitro et al., Method of the Development of Irreversible, Complete Cerebral Ischemia in Dog, 21 (2) NEUROPATOL. POL. 315-321 (1983); T. Yoshimine & T Yanagihara, Regional Cerebral Ischemia by Occlusion of the Posterior Communicating Artery and the Middle Cerebral Artery in Gerbils, 58 (3) J. NEUROSURG. 362-367 (1983); R. Pluta, Experimental Treatment with Prostacyclin of Global Cerebral Ischemia in Rabbit-New Data, 28 (3-4) NEUROPATOL. POL. 205-215 (1990) ; J. Guo & Y. D. Chao, Modification of a Model for Cerebral Ischemia in the Cat : A New Method to Occlude the Middle Cerebral Artery, 25(1) NEUROSURGERY 49-53 (1989)参照。
本発明は、患者の皮下構造における神経伝達物質放出を減少させる方法であって、角質層の不透過性を低下させるために患者の皮膚の角質層を非化学的に破壊するステップと、患者の皮膚のうち、第1ステップで角質層が破壊されている領域に、ナトリウム電流遮断物質を適用するステップとを含む方法も包含する。角質層は、角質層を研磨的に除去することによって破壊することができる。したがって、患者の皮膚に接着性物質を適用し、そこに適用した接着性物質を除去することによって、角質層を破壊することができる。もう一つの選択肢として、周波数20kHz〜10MHz未満の超音波を、患者の皮膚を永久的に損傷しない強度で適用することによって、角質層を破壊することもできる。あるいは、患者の皮膚上の第1点から患者の皮膚上の第2点に向かって電流を流すことによって、角質層を破壊することもできる。角質層に複数の孔が生成して、皮下構造へのナトリウム電流遮断物質の通過が促進されるように、電流を流すことができる。そして、皮膚を通したナトリウム電流遮断物質の送達を促進するための促進剤を含む医薬組成物としてナトリウム電流遮断物質を適用することができる。したがってナトリウム電流遮断物質をトランスファーソームに組み込むことができる。
医薬組成物の調製に用いることができる。分子および複合体はいずれも、表面変性、熱およびアルカリ性条件による変性に対して感受性である。不活性化毒素はトキソイドタンパク質を形成し、これは免疫原性であり得る。その結果生じる抗体の故に、患者が毒素注射に対して応答しなくなり得る。酵素一般について言えるように、ナトリウム電流遮断物質(細胞内ペプチダーゼ)の生物学的活性は、少なくとも部分的にはその三次元形状に依存する。すなわち、電位依存型ナトリウム電流遮断物質は、熱、種々の化学薬品、表面の伸長および表面の乾燥によって無毒化される。しかも、既知の培養、発酵および精製によって得られた毒素複合体を、医薬組成物に使用する非常に低い毒素濃度まで希釈すると、適当な安定剤が存在しなければ毒素の無毒化が急速に起こることが知られている。毒素をmg量からng/ml溶液へ希釈するのは、そのような大幅な希釈によって毒素の比毒性が急速に低下する故に、非常に難しい。毒素含有医薬組成物を製造後、何箇月も、または何年も経過してから毒素を使用することもあるので、毒素をアルブミンおよびゼラチンのような安定剤で安定化することができる。
実施例1
永続性ナトリウム電流の阻害物質の同定のためのハイスループットスクリーニングアッセイ
I.化合物同定アッセイの概要
破傷風毒素ならびにその誘導体(すなわち非天然ターゲティング部分を持つもの)、断片、ハイブリッドおよびキメラも、治療有効性を持ちうる。破傷風毒素はナトリウム電流遮断物質との類似点を数多く持っている。例えば、破傷風毒素とナトリウム電流遮断物質はどちらも、クロストリジウム属の近縁種(それぞれ破傷風菌(Clostridium tenani)およびボツリヌス菌(Clostridium botulinum))によって産生されるポリペプチドである。また、破傷風毒素とナトリウム電流遮断物質はどちらも、1つのジスルフィド結合によって重鎖(分子量約100kD)に共有結合している軽鎖(分子量約50kD)から構成される二本鎖タンパク質である。したがって、破傷風毒素の分子量と、7つの各ナトリウム電流遮断物質(非複合体型)の分子量は、約150kDである。さらに、破傷風毒素でもナトリウム電流遮断物質でも、軽鎖は細胞内生物活性(プロテアーゼ活性)を示すドメインを持ち、重鎖は受容体結合(免疫原)ドメインと細胞膜移行ドメインとを持っている。
自律神経系の遠心性シグナルは交感神経系または副交感神経系のいずれかを介して身体に伝えられる。交感神経系の節前ニューロンは、脊髄の中間外側角に存在する節前交感神経ニューロン細胞体から伸びている。細胞体から伸びる節前交感神経線維は、脊椎傍交感神経節または脊椎前神経節のいずれかに存在する節後ニューロンとシナプスを形成する。交感神経系および副交感神経系の両方の節前ニューロンはコリン作動性であるので、神経節にアセチルコリンを適用することにより、交感神経および副交感神経の両方の節後ニューロンが興奮し得る。
神経筋接合部は、筋肉細胞への軸索の近接によって、骨格筋において形成される。神経系を介して伝達される信号は、イオンチャンネルを活性化して末端軸索における活動電位を生じ、例えば神経筋接合部の運動終板において、ニューロン内シナプス小胞からの神経伝達物質アセチルコリンの放出を生じる。アセチルコリンは、細胞外空間を通って、筋肉終板の表面のアセチルコリン受容体タンパク質と結合する。
本発明では、消化性潰瘍を持つ患者の胃または十二指腸内で毒素活性成分を放出させるための経口製剤として、ナトリウム電流遮断物質を調合する。ナトリウム電流遮断物質の経口製剤の製造は、ナトリウム電流遮断物質の凍結乾燥粉末を、穀粉、糖またはゼラチンなどの担体と混合した後、その混合物を圧縮して摂取可能な錠剤にすることによって、容易に達成することができる。担体および圧縮量は、結果として生成する錠剤(または別法として、担体と混合された処置量の毒素または担体を伴わない処置量の毒素を含有するカプセル剤もしくはジェルキャップ剤を製造することもできる)が嚥下用となるように選択され、担体および担体の特徴は、担体が胃内で迅速に溶解してナトリウム電流遮断物質活性成分を放出するようなものである。
本発明の範囲に包含される摂取可能なナトリウム電流遮断物質の錠剤またはカプセル剤を製造する方法は、ナトリウム電流遮断物質を適切な担体と混合するか、適切な担体に分散させて、担体−ナトリウム電流遮断物質混合物を形成させるステップと、その担体−ナトリウム電流遮断物質混合物を錠剤に圧縮するか、または前記混合物をカプセルに充填するステップを持ちうる。
経口投与されるナトリウム電流遮断物質が胃腸管の厳しい環境でも生物活性を保ちうることは、明らかなようである。すなわち、ナトリウム電流遮断物質は、いくつかの非毒素タンパク質分子によって囲まれた約150kDaの単鎖タンパク質毒素分子を含む複合体として、クロストリジウム細菌によって分泌される。
消化性潰瘍を持つ患者の胃腸管に処置量のナトリウム電流遮断物質を放出する能力を持つ。放出されるナトリウム電流遮断物質の量は(電位依存型ナトリウム電流遮断物質の場合で)少なければ約10単位(すなわち乳児の小さい潰瘍を処置する場合)、多ければ500単位(すなわち大きい成人の複数の消化性潰瘍を処置する場合)まで含むことができる。処置効力を得るのに必要なナトリウム電流遮断物質の量は、異なるナトリウム電流遮断物質血清型の既知の臨床力価に応じて、さまざまでありうる。例えば、B型ナトリウム電流遮断物質の場合は、電位依存型ナトリウム電流遮断物質を使用することによって達成される生理学的効果に匹敵する生理学的効果を達成するのに、典型的には数桁多い単位数が必要である。
ナトリウム電流遮断物質は、胃または十二指腸内で毒素活性成分を放出させるための経口製剤として調合することができる。これは、乳鉢と乳棒を使って(水または塩水を加えずに室温で)、50単位の市販凍結乾燥ナトリウム電流遮断物質粉末、例えば非復元BOTOX(登録商標)(または200単位のDYSPORT(登録商標)粉末)を、穀粉または糖などの生分解性担体と混合することにより、容易に達成される。もう一つの選択肢として、均質化または超音波処理で担体中に粉末毒素の微細分散系を形成させることによって、ナトリウム電流遮断物質を混合することもできる。次に、錠剤製造機(例えばScheu & Kniss(ケンタッキー州40210ルイスビル、ウエスト・オームズビー・アベニュー1500)から入手できる打錠機)を使って、その混合物を圧縮することにより、摂取可能な錠剤を製造する。もう一つの選択肢として、周知の方法論により、ゼラチンを使って毒素を製剤化することにより、摂取可能なジェルタブを製造することもできる。
胸骨とへその間の腹部に灼熱痛を持つ52歳の男性が来診し、この痛みが食間と早朝に頻繁に生じると述べる。この患者は悪心と食欲不振も訴える。内視鏡検査と、補助的なバリウムX線検査により、胃潰瘍の存在が確認される。この潰瘍はH2遮断薬でも、H.pyloriに対する抗生物質でも、難治性であることが判明する。実施例1のナトリウム電流遮断物質経口製剤の投与によって患者を処置する。すなわち患者は毎日1個の50単位電位依存型錠剤を4日間服用する。2週間以内に消化性潰瘍の症状が消失し、内視鏡検査でも潰瘍の痕跡が見つからなくなる。
62歳の肥満女性が、胸やけ、ほぼ絶え間ないおくび、吐き戻し、咽頭痛、嚥下困難および咳の症状で入院する。精密検査によって食道炎が指摘され、食道マノメトリは低い下部食道括約筋(LES)圧を示す。胃酸逆流に関するバーンスタイン試験は陽性である。したがってGERDという診断が下される。この患者は、さまざまな体重減少プログラムに失敗しており、チョコレートをよく食べ、喫煙量も多い。制酸薬およびヒスタミンH2受容体遮断薬は無効だった。この患者を実施例1のナトリウム電流遮断物質経口製剤の投与によって処置する。すなわち患者は毎日1個の2000単位B型錠剤を4日間服用する。2週間以内に、GERDの症状は消失するか、実質的に減少する。
皮下構造における神経伝達物質放出を阻害する方法は、角質層を破壊して角質層の不透過性を低下させるステップと、角質層が破壊されている皮膚位置にナトリウム電流遮断物質を適用するステップとを含みうる。角質層を破壊するとは、皮膚に比較的小さい無角質層領域が生じるように、患者皮膚のある領域から角質層を完全に除外するか、または患者皮膚上のある位置で角質層の一部を部分的に除去することを指す。皮膚は、任意の適切な方法を使って、患者に著しい痛みを与えることなく、破壊することができる。本方法の好ましい態様では、角質層を非化学的に破壊する。
永続性ナトリウム電流の阻害物質の選択性の電気生理学的分析
浸透圧ミニポンプを介して投与された薬物は下記のように送達された。ALZET(Cupertino、CA)ミニポンプ(モデル#1007D)が、ラットの背中に、肩甲骨の間の皮下に埋め込まれた。ポンプは手術前に試験溶液で満たされ、これは無菌手法および滅菌手術器具を用いて行われた。イソフロランでの麻酔および肩甲骨の間での筋肉を貫通する中線切開の後、皮下ポケットを露出させた。ミニポンプを露出したポケットに挿入し、傷を閉じるように留め、動物を保温用の光のもとで回復させた。
てんかん性発作の減少における齧歯類モデル結果における選択的永続性ナトリウム電流アンタゴニストの投与
経口投薬が、3日間にわたって1日3回、0.3mg/kgの化合物8で行われた。痛覚消失の午前での評価が最後の投薬の約14時間後に行われた。Chungモデルラットは、化合物8の午前の最初の投薬の前にアッセイされたとき、2日目および3日目に完全な触覚異疼痛を示した。しかしながら、図6Bに示されるように、4日目の午前では、異疼痛は劇的に軽減し、試験期間中に再発しなかった。
/C選択的アゴニストの化合物8が、神経障害性の痛みの別のラット神経傷害モデルであるBennett部分坐骨神経結紮モデルにおいて試験された。このラットモデルは、ヒトにおいて認められる痛み感覚と類似した痛み感覚の障害を伴う末梢単神経障害をもたらす。
神経傷害が、締め付ける結紮糸で坐骨神経の周囲をゆるく縛り、これにより、締め付け部から遠位側の神経の変性を引き起こすことによってもたらされる。異疼痛および痛覚過敏が、無意識での痛みに加えて、締め付け傷害によってもたらされる(BennettおよびXie、上掲(1988))。具体的には、冷たさに対する異疼痛、すなわち、冷刺激からの痛み感覚が、変化した痛み感覚の1つの発現である:Bennettモデル動物は、コントロール動物とは対照的に、冷たい表面から、手術された肢の足を頻繁に持ち上げる。
化合物8が、4日間の期間、浸透圧ミニポンプによって投与された。図7Bに示されるように、冷たさに対する異疼痛が、4日間の処置期間中およびポンプ除去後の3週間以上の試験期間にわたってともに完全に緩和された。
感作ラットにおけるEMG応答は、はるかに大きくなっており、強度がほぼ1〜約3.5の範囲であった(図8Cおよび図8Dを参照のこと)。感作ラットにおけるこの増大した痛み応答は、図8Cに示されるように、ビヒクルでの処置の後に低下しなかった。
長期の薬物投与が、上記のようなBennett手術の1週間後にラットの背中の皮下に埋め込まれた浸透圧ミニポンプによって達成された。Bennett動物における痛み応答の評価が下記のように手術後7日目に行われた。熱刺激への応答を評価するために、ラットを透明なプラスチックチャンバー(18cm x 29cm x 12.5cm)に入れ、正常な動物に対しては侵害性でない冷却された(0℃〜4℃)金属床の上に置き、手術された足が冷たい床から持ち上げられる時間が5分間の期間にわたって記録された。実験当日、試験薬物が無麻酔で投与された(1ml/kgの体積で、1μg/kg〜1000μg/kgの範囲の用量でのIP投与またはPO投与)。場合により、動物は、研究の間に少なくとも3日間の休止期間を与えられた後、3ヶ月の期間にわたる次の実験のために使用された。
疼痛の減少における齧歯類モデルの結果における永続性ナトリウム電流アンタゴニストの投与
野生型マウスにおいて、クロニジンの腹腔内投薬(500μg/kg)は、スルプロストンにより誘導される触覚異疼痛を緩和したが、同時での鎮静作用がもたらされた。
表3に示されるように、化合物3、化合物11および化合物4はそれぞれが、アドレナリン作動性受容体に対して選択的であり、α-1受容体における活性がほとんどないかまたは全くない。さらに、これらの化合物はそれぞれが、インビトロRSATアッセイにおいてA受容体における検出可能な活性を全く示さない/C選択的化合物である。化合物4は受容体に対して選択的であり、受容体よりも受容体において10倍以上大きい活性を示す。化合物3は、受容体よりも受容体において約100倍大きい活性によって特徴付けられるように、受容体に対して特異的であった。
式1で示される代表的な例示化合物の合成
チオフェン-2カルボン酸 (4−フェニル-ブチル)-アミド (化合物 1; 図1)に例示される式1を有する化合物は以下のとおり合成することができる。チオフェン-2−カルボニル クロリド (147 mg, 1.0mmol), トリエチルアミン (101 mg, 1.0mmol)のジクロロメタン溶液を4フェニルブチルアミン (149 mg, 1.0mmol)で処理した。反応混合物を反応が起こらなくなるまで攪拌し、NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。有機物を有機物を回収し、表題化合物を得た。
式2で示される代表的な例示化合物の合成
1−ベンジル-4− (5−フェニル- [1,3, 4]オキサゾール-2−イル)-ピリジン(化合物 2; 図1)に例示される式2を有する化合物は以下のとおり製造することができる。H. Smith Broadbent, etal.,Quinoxalines. I. Preparationおよび Stereochemistry of Decahydroquinoxalines, 82(1) J. AMER. CHEM. Soc. 189−193 (1960)の方法により製造した4− (5−フェニル- [1, 3,4]オキサゾール-2−イル)-ピリジン(223 mg, 1.0mmol)のクロロホルム溶液を臭化ベンジル(171 mg, 1.0mmol)で処理した。反応物を反応が起こらなくなるまで攪拌し反応混合物を回収して表題化合物を得た。
式3で示される代表的な例示化合物の合成
6−イソプロピル-3−メチル-2− {4− [ (4−プロポキシ-ベンジリデン)-アミノ]-ベンジリデン)-シクロヘキサノン (化合物 3; 図1)に例示される式3を有する化合物を以下のとおり製造することができる。メントン (154 mg, 1.0mmol)および 4−アミノベンズアルデヒド (121 mg, 1.0mmol)のジエチルスルホキシド溶液を水酸化カリウム (56 mg, 1.0mmol)で処理した。反応物を反応がこれ以上起きなくなるまで攪拌し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。有機相を回収し、乾燥し、濃縮して2− (4−アミノ-ベンジリデン)- 6−イソプロパノール-3−メチル-シクロヘキサノンを得た。この2− (4−アミノ-ベンジリデン)-6−イソプロパノール-3− メチル-シクロヘキサノンをジクロロメタンに溶解し、プロポキシベンズアルデヒド (164 mg, 1.0mmol)および無水Na2SO4で処理した。反応混合物を反応が起こらなくなるまで攪拌し、反応混合物を濾過して回収して表題化合物を得た.
式4で示される代表的な例示化合物の合成
3− (2, 2, 2−トリフルオロアセチルアミノ)-安息香酸 2−オキソ-2−フェニル-エチルエステル (化合物 4; 図1)に例示される式4を有する化合物を以下のとおり製造することができる。3−アミノ安息香酸 (137 mg, 1.0mmol)のジクロロメタン溶液を無水トリフルオロ酢酸(420 mg, 2.0mmol)で処理し、反応混合物を反応が起こらなくなるまで攪拌し反応混合物を濃縮して3− (2, 2, 2−トリフルオロ-アセチルアミノ)-安息香酸を得た。3− (2,2, 2−トリフルオロ-アセチルアミノ)-安息香酸 (233 mg, 1.0mmol)および2ヒドロキシアセトフェノン (136 mg, 1.0mmol)のジエチルホルムアミドおよびジイソプロパノールエチルアミン (260 mg, 2.0mmol)中の溶液をHBTU (379 mg, 1.0mmol)で処理し、反応混合物を反応が起こらなくなるまで攪拌した。反応物を酢酸エチルと水に注いだ。有機相を回収し、乾燥し回収して表題化合物を得た.
てんかんの処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
本実施例は、永続性ナトリウム電流遮断物質 (PSCB)の方法を示す。乳鉢と乳棒を使って(水または塩水を加えずに室温で)、50単位の市販凍結乾燥ナトリウム電流遮断物質粉末、例えば非復元BOTOX(登録商標)(または200単位のDYSPORT(登録商標)粉末)を、穀粉または糖などの生分解性担体と混合することにより、容易に達成される。もう一つの選択肢として、均質化または超音波処理で担体中に粉末毒素の微細分散系を形成させることによって、ナトリウム電流遮断物質を混合することもできる。
脳低酸素症の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
特発性眼瞼痙攣(限局性の眼輪筋のジストニーで、不随意に眼を閉じる)の60歳の女性患者を、処置有効量の電位依存型およびB型のナトリウム電流遮断物質を眼輪筋に注射することによって処置する。眼窩および前隔膜の輪筋の接合部で、外側および内側の両方において、合計8回の注射を行う。内側の2倍量の溶液を外側に注射する。12〜24時間以内に、検出可能な筋肉の脱力が始まる。2〜3日後に、臨床的改善が見られる。不随意の瞬目が減少する。注射の効果は、75日間持続する。
ウイルス(EBV)複製起点を有し、それによりEBV核抗原(EBNA−1)を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。pCEP4ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、EBNA−1タンパク質をトランスフェクトし、EBNA−1タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞(HEK−293)であった。このHEK−293−EBNA細胞(Invitrogen)を、ジェネティシン(G418)含有培地中で増殖させてEBNA−1タンパク質の発現を維持した。HEK−293細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/ml G418(Life Technologies)および200μg/mlゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、200μg/mlハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。
多発性硬化症の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。TME緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればTME緩衝液を加えて、体積を40mlとした。TMEは、50mM TRIS塩基、10mM MgCl2、1mM EDTAから成り、1N−HClの添加によりpHを7.4とする。細胞ホモジネートを、Beckman Ti−60またはTi−70ローターを用いて4℃で20〜25分間、19000rpmで遠心した。次いで、ペレットをTME緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を1mg/mlとした(Bio−Radアッセイにより測定)。100μlまたは200μlの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。
筋萎縮性側索硬化症の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
[3H](N)PGE2(比放射能165Ci/ミリモル)の結合を、二重に、そして少なくとも3つの異なる実験として測定した。インキュベーションを25℃で60分間行い、氷冷50mM TRIS−HCl(4ml)を加えて停止し、次いでWhatman GF/Bフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター(Brandel)内で更に3回、4mlでの洗浄を行った。終濃度2.5または5nMの[3H](N)PGE2を用いて競合試験を行い、10-5M非標識PGE2を用いて非特異的結合を測定した。
一過性トランスフェクタントに対するラジオリガンド結合のために、細胞膜フラクションを次のように調製した。
異常な酸化窒素レベルの処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
COS−7細胞をTME緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。TME緩衝液を加えて、遠心管内での終体積を40mlとした。TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAであり、10N−HClを加えてpHを7.4とする。
三叉神経痛による神経障害性疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
幻想痛による神経障害性疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
眼圧に対する本発明化合物の作用を次のように試験した。0.1%のポリソルベート80および10mM TRIS塩基を含んで成る賦形剤中に、所望の濃度で化合物を配合した。眼表面に25μlを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼には賦形剤を対照として投与した。眼圧を、圧平眼圧測定法によって測定した。
化学治療による神経障害性疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
5日間にわたり1日1回投与して試験した。ベースラインからの最大IOP降下は、102時間後の9.8mmHg(50%)であった。最大OSHスコアは、76時間後の1.8であった。5日間にわたり1日1回投与して試験した。ベースラインからの最大IOP降下は、76時間後の9.0mmHg(50%)であった。最大OSHスコアは、26、50、74および98時間後の2.6であった。
アロディニアの処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
前癌性過形成性子宮組織を持つと診断される。過形成性組織に10単位〜100単位の電位依存型ナトリウム電流遮断物質(ボトックスなど)を局所投与(注入)する。その後28日以内に過形成は実質的に退行しており、その状態がその後2〜24ヶ月持続する。もう一つの選択肢として、B型、C型、D型、E型、F型またはG型ナトリウム電流遮断物質を投与することもできる。ただし投与量は、効力が電位依存型毒素とは異なる点を考慮して調節する。
痛覚過敏の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
超音波検査および撮像により、多発性子宮筋腫が明らかになる。組織学的検査により、子宮内膜異型(過形成と化生の両方)が明らかになる。したがってこの患者は、癌を発生させる危険があると判断される。複数の位置の筋腫塊に10単位〜100単位の電位依存型ナトリウム電流遮断物質(ボトックスなど)を局所投与(注入)する。
痛覚過敏の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
ヒトまたはネコのFP受容体またはEP1、EP2もしくはEP4受容体を安定に発現するHEK−293細胞をTME緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内で、TME緩衝液を加えて、終体積を40mlとした。(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTA;10N−HClの添加によりpHを7.4とする。)
偏頭痛による慢性疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
アッセイ体積は200μlとした。インキュベーションを25℃で60分間行い、氷冷50mM TRIS−HCl(4ml)を加えて停止し、次いでWhatman GF/Bフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター(Brandel)内で更に3回、4mlでの洗浄を行った。試験に使用する受容体サブタイプに応じて、終濃度5nMの[3H]−PGE2または5nMの[3H]17−フェニルPGF2αを用いて競合試験を行い、10-5M非標識PGE2または17−フェニルPGF2αを用いて非特異的結合を測定した。
慢性関節リウマチに関連する疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
永続性ナトリウム電流 blocker (PSCB) ポリ−D−リジンコーティングした黒色壁透明底の96ウェルプレート(Biocoat(登録商標)、Becton−Dickinson)に、5×104細胞/ウェルの密度で細胞を播き、37℃のインキュベーター内で一晩付着させた。次いで、Denley Cellwashプレートウォッシャー(Labsystems)を用いて、HBSS−HEPES緩衝液(バイカーボネートおよびフェノールレッドを含まないハンクス液、20mM HEPES、pH7.4)で細胞を2回洗った。カルシウム感受性色素Fluo−4AMを終濃度2μMで使用して暗所で色素導入した45分後に、HBSS−HEPES緩衝液でプレートを4回洗って、各ウェルに100μlを残して過剰の色素を除去した。プレートを再度37℃に数分間にわたって平衡化した。
慢性背痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
プレート1枚につき、ウェル4個ずつを、負の対照(HBSS−HEPES緩衝液)および正の対照(標準アゴニスト:受容体に応じて、BW245C(hDP);PGE2(hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5);PGF2α(hFP);カルバサイクリン(hIP);U−46619(hTP))に充てた。次いで、各薬物含有ウェル中の蛍光ピーク変化を、対照に対して相対的に表した。
過敏性腸症候群に関連する疼痛に対する永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
Chungモデルラットにおける痛みの評価は、下記のように、影響を受けている手術した足に軽い触覚刺激(フォンフライ毛(Von Frey hair))を当てることによって行われた。50%の痛み閾値が、手術した足を曲げるためにちょうど十分な力で、手術した足の足裏表面に上下する様式でフォンフライ毛を当てることによって確立された。
術後疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
手術を受けていない雄性Sprague-Dawleyラットが、鎮静作用をを評価するために使用された。ラットの体重が測定され、化合物が、示された用量で、静脈内注射もしくは腹腔内注射によって投与され、または経口投与された。注射後の5分〜30分の所定の時点で、動物の活動が、ジギコムアナライザーチャンバー(Omnitech Electronic)にラットを入れることによって自動的に測定された。全体的な活動が上記のように分析された。
線維筋痛に関連する疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
クロニジンおよび化合物3に対する鎮静作用および鎮痛作用の用量応答曲線の全面的な比較を、クロニジンについては20μg/kg〜100μg/kgの単回腹腔内用量、化合物3については1μg/kg〜1000μg/kgの単回腹腔内用量を使用して行った。異疼痛逆転の割合および全体的な活動の減少が上記のように決定された。
手首の反復性行動障害に関連する疼痛の処置のための永続性ナトリウム電流遮断物質の経口投与
構造が異なるα-アドレナリン作動性アゴニストが、長期間にわたる投薬の後のChungモデルラットにおける慢性の痛みの長期間にわたる緩和を生じさせる能力についてアッセイされた。具体的には、Chungモデル動物に、ビヒクルコントロール、または最小限のα2-A活性を有する下記のα-アドレナリン作動性アゴニストの0.1mg/kg/時間が、7日間、皮下浸透圧ミニポンプを使用して投薬された。
Claims (116)
- 哺乳動物における神経学的状態を処置するための医薬としての使用であって、該動物に有効量の選択的永続性ナトリウムチャネルアンタゴニストを投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する使用。
- 前記神経学的状態がニューロパシーである請求項1記載の使用。
- 前記ニューロパシーが炎症性疾患である請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーが運動障害である請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーが自己免疫疾患である請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーが関節障害である請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーが結合組織障害である請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーがてんかんである請求項2記載の使用。
- 前記ニューロパシーがニューロパシーに関連する状態である請求項2記載の使用。
- 前記神経学的状態が低酸素症である請求項1記載の使用。
- 前記神経学的状態が虚血である請求項1記載の使用。
- 前記神経学的状態が神経変性状態である請求項1記載の使用。
- 前記神経変性状態が行動障害である請求項12記載の使用。
- 前記神経変性状態が認知症である請求項12記載の使用。
- 前記神経変性状態が神経筋障害である請求項12記載の使用。
- 前記神経変性状態が運動障害である請求項12記載の使用。
- 前記神経変性状態が炎症性障害である請求項12記載の使用。
- 前記神経変性状態が脱髄障害である請求項12記載の使用。
- 前記神経学的状態が眼症状である請求項1記載の使用。
- 前記眼症状が黄斑である請求項19記載の使用。
- 前記ニューロパシーが加齢性黄斑変性症である請求項20記載の使用。
- 前記眼症状が網膜変性である請求項19記載の使用。
- 前記眼症状が網膜損傷である請求項19記載の使用。
- 前記眼症状が網膜腫瘍である請求項19記載の使用。
- 前記眼症状が視神経症である請求項19記載の使用。
- 前記眼症状が緑内障である請求項25記載の使用。
- 前記眼症状が糖尿病性網膜症である請求項19記載の使用。
- 前記眼症状が虚血性網膜症である請求項19記載の使用。
- 前記神経学的状態が異常な酸化窒素レベルに関連する請求項1記載の使用。
- 動物における慢性疼痛を処置するため医薬としての化合物の使用であって、該動物に有効量の選択的永続性ナトリウムチャネルアンタゴニストを投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有する使用。
- 前記慢性疼痛がニューロパシーである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が多発ニューロパシーである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が癌または癌治療によるものである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が糖尿病性ニューロパシーによるものである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が薬物離脱によるものである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が線維筋痛によるものである請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が頭痛に関連する請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が反復動作障害痛に関連する請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が過度の筋肉の緊張に関連する請求項30記載の使用。
- 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛である請求項30記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が術後に関連する請求項40記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が神経痛に関連する請求項40記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が除神経後痛症候群に関連する請求項40記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が複合性局所疼痛症候群に関連する請求項40記載の使用。
- 前記慢性疼痛が炎症に関連する請求項30記載の使用。
- 前記炎症が炎症性障害によるものである請求項45記載の使用。
- 前記炎症が傷害によるものである請求項45記載の使用。
- 前記炎症が感染によるものである請求項45記載の使用。
- 前記炎症が慢性の内臓痛によるものである請求項45記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.1永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.2永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.3永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.5永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.6永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.7永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.8永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記永続性ナトリウム電流がNav1.9永続性電流である請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記動物がヒトである請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが永続性ナトリウム電流に対して前記持続性ナトリウム電流と比較して少なくとも50倍の選択性を有する請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが永続性ナトリウム電流に対して前記持続性ナトリウム電流と比較して少なくとも200倍の選択性を有する請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが永続性ナトリウム電流に対して前記持続性ナトリウム電流と比較して少なくとも400倍の選択性を有する請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが永続性ナトリウム電流に対して前記持続性ナトリウム電流と比較して少なくとも600倍の選択性を有する請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが永続性ナトリウム電流に対して前記持続性ナトリウム電流と比較して少なくとも1000倍の選択性を有する請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが末梢血管投与される請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが全身投与される請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが経口投与される請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが徐放性製剤として投与請求項1〜30のいずれかに記載の使用。される。
- 前記アンタゴニストが生体内分解性デリバリーシステムで投与される請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- 前記アンタゴニストが非生体内分解性デリバリーシステムで投与される請求項1〜30のいずれかに記載の使用。
- ヒトにおける神経学的状態を処置するための医薬としての化合物の使用であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式1
Ar1は、アリール基であり;
Yは、不在または
R1は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルであり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、C1−C8炭素環およびC1−C8複素環から選択され;
R4は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
nは1〜6の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、使用。 - Ar1がチエニルまたは置換されたチエニルである請求項70記載の使用。
- 前記置換されたチエニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項71記載の使用。
- 前記Ar2がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項70記載の使用。
- 前記置換されたフェニルが、ハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNおよび(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項73記載の使用。
- 前記アンタゴニストがチオフェン−2−カルボン酸(4−フェニル−ブチル)−アミド(化合物1;図1)である請求項70記載の使用。
- ヒトにおける神経学的状態を処置するための医薬としての化合物の使用であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式2
Ar3はアリール基であり;
Ar4はアリール基であり;
X1およびY1は独立に
R5およびR6は、独立に水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R8およびR9は、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、COR12、およびCOCF3から選択され;
R10およびR11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
R12は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、使用。 - 前記AR3がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項76記載の使用。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項77記載の使用。
- 前記Ar4が1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNまたは(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項76記載の使用。
- 前記アンタゴニストが3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−安息香酸2−オキソ−2−フェニル−エチルエステル(化合物2;図1)である請求項76記載の使用。
- ヒトにおける神経学的状態を処置するための医薬としての化合物の使用であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式3
AR5はアリール基であり;
AR6はアリール基であり;
X2はO、S、またはNR14であり:
Y2はN、CR15であり;
Z2はN、CR16であり;
R5およびR6は水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R1R3はハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R14は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R15は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R16は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2(cは0または1〜5の整数)から選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、使用。 - 前記Ar5がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項81記載の使用。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、または(CR5R6)cN(R7)2置換されている請求項82記載の使用。
- 前記Ar6がハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNまたは(CR5R6)cN(R7)2で置換されている
請求項81記載の使用。 - 前記アンタゴニストが1−ベンジル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン(化合物3;図1)である請求項81記載の使用。
- ヒトにおける神経学的状態を処置するための医薬としての化合物の使用であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式4
AR7はアリール基であり;
Rは、ハロゲン、C1−C8アルキル、NR22R23、およびOR22から選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R17およびR18は独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヒドロキシから選択され;
R19およびR20は独立に、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびCF3から選択され;
R21、R22、およびR23は独立に水素、アリールおよびC1−C8アルキルから選択され;
aは0または1〜5の整数であり;および
m0または1〜3の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、使用。 - 前記Ar7がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項87記載の使用。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項88記載の使用。
- 前記Rが17イソプロピルである請求項87記載の使用。
- 前記R18がメチルである請求項87記載の使用。
- 前記アンタゴニストが6−イソプロピル−3−メチル−2−{4−[(4−プロポキシ−ベンジリデン)−アミノ]−ベンジリデン}−シクロヘキサノン(化合物4;
図1)である請求項87記載の使用。 - ヒトにおける疼痛を処置するための方法であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式1
Ar1は、アリール基であり;
Yは、不在または
R1は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルであり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、C1−C8炭素環およびC1−C8複素環から選択され;
R4は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
nは1〜6の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、方法。 - Ar1がチエニルまたは置換されたチエニルである請求項94記載の方法。
- 前記置換されたチエニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項95記載の方法。
- 前記Ar2がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項94記載の方法。
- 前記置換されたフェニルが、ハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNおよび(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項97記載の方法。
- 前記アンタゴニストがチオフェン−2−カルボン酸(4−フェニル−ブチル)−アミド(化合物1;図1)である請求項94記載の方法。
- ヒトにおける疼痛を処置するための方法であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが式2
Ar3はアリール基であり;
Ar4はアリール基であり;
X1およびY1は独立に
R5およびR6は、独立に水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R8およびR9は、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、COR12、およびCOCF3から選択され;
R10およびR11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;および
R12は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、方法。 - 前記AR3がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項100記載の方法。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項101記載の方法。
- 前記Ar4が1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNまたは(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項100記載の方法。
- 前記アンタゴニストが3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−安息香酸2−オキソ−2−フェニル−エチルエステル(化合物2;図1)である請求項100記載の方法。
- ヒトにおける疼痛を処置するための方法であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが前記アンタゴニストが式3
AR5はアリール基であり;
AR6はアリール基であり;
X2はO、S、またはNR14であり:
Y2はN、CR15であり;
Z2はN、CR16であり;
R5およびR6は水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は、水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R1R3はハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R14は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R15は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2から選択され;
R16は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、CF3、OCH3、NO2、および(CR5R6)cN(R7)2(cは0または1〜5の整数)から選択される]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、方法。 - 前記Ar5がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項105記載の方法。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、または(CR5R6)cN(R7)2置換されている請求項106記載の方法。
- 前記Ar6がハロゲン、C1−C8アルキル、アリールアルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CNまたは(CR5R6)cN(R7)2で置換されている請求項105記載の方法。
- 前記アンタゴニストが1−ベンジル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピリジン(化合物3;図1)である請求項105記載の方法。
- ヒトにおける疼痛を処置するための方法であって、永続性ナトリウム電流アンタゴニストの有効量を該ヒトに投与することを含み、該アンタゴニストが持続性のナトリウム電流と比較して永続性ナトリウム電流に対して少なくとも20倍の選択性を有し、前記アンタゴニストが前記アンタゴニストが式4
AR7はアリール基であり;
Rは、ハロゲン、C1−C8アルキル、NR22R23、およびOR22から選択され;
R5およびR6は、水素、フルオロ、C1−C8アルキル、およびヒドロキシから選択され;
R7は水素、C1−C8アルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され;
R17およびR18は独立に、水素、C1−C8アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヒドロキシから選択され;
R19およびR20は独立に、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、ヒドロキシ、アミノ、およびCF3から選択され;
R21、R22、およびR23は独立に水素、アリールおよびC1−C8アルキルから選択され;
aは0または1〜5の整数であり;および
m0または1〜3の整数である]
に包含される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物である、方法。 - 前記Ar7がフェニルまたは置換されたフェニルである請求項111記載の方法。
- 前記置換されたフェニルが1またはそれ以上のハロゲン、C1−C8アルキル、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、CN、(CR5R6)cN(R7)2、(cは1〜5の整数である)で置換されている請求項112記載の方法。
- 前記Rが17イソプロピルである請求項111記載の方法。
- 前記R18がメチルである請求項111記載の方法。
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