WO1997037988A1 - Acylierte n-hydroxymethyl thalidomid-prodrugs mit immunomodulatorischer wirkung - Google Patents

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WO1997037988A1
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thalidomide
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amino
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Johannes Schneider
Werner Winter
Stephan Wnendt
Kai Zwingenberger
Kurt Eger
Michaela Akermann
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Grünenthal GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to thalidomide prodrugs, processes for their preparation and their use as
  • TNF- ⁇ Tumornecrosis factor ⁇
  • Sclerosis Sclerosis, graft rejection, aphthous stomatitis, erythema nodosum leprosum, Boeck's disease, rheumatoid arthritis and a number of other diseases that are associated with inflammatory symptoms.
  • One approach to the therapy of these diseases consists in the targeted suppression of TNF- ⁇ release by administration of immunomodulating active ingredients, such as dexamethasone, pentoxifylline or thalidomide.
  • thalidomide In the treatment of aphthous stomatitis, thalidomide has proven to be superior to classic immunosuppressants. Further examples of diseases in which thalidomide showed a good activity without leading to a general immune suppression are cutaneous lupus erythematosus, pyoderma gangranosum and orogenital ulcers in Behcet's disease and ulcerations which do not deviate histologically from ulcers in ulcers in HIV-infected patients In which - unlike the majority of HIV-associated mucocutaneous lesions - no microbial pathogens can be detected.
  • these lesions which are also known as major aphthae, can occur in the entire digestive tract and, when localized in the pharynx or the esophagus, can make it more difficult to eat, but also take oral medication, due to their pain-causing effects.
  • Endogenous mediators with effects on the endothelium and circulating leukocytes are regarded as pathogenetic factors.
  • TNF- ⁇ and other cytokines Under the influence of locally formed TNF- ⁇ and other cytokines, the focal level of the adherence of the endothelium to leukocytes increases, which contributes significantly to the formation of venous vasculitis.
  • Substances which, like thalidomide, suppress this change in the endothelium without at the same time blocking the specific cellular immune defense can represent a significant advance in therapy.
  • thalidomide derivatives which have a benzoyloxymethyl group with a substituent carrying an amine function on the nitrogen atom of the glutarimide residue. These thalidomide derivatives have a significantly higher solubility in water than thalidomide.
  • the pH values of aqueous solutions of these compounds are clearly below the physiological pH value range, so that an increase in the pH value is necessary before their application. In this case, the corresponding bases fail, with the result that the advantage of higher water solubility is significantly or completely eliminated.
  • the object underlying the invention was to develop thalidomide prodrugs which are water-soluble in the physiological pH range.
  • the compounds to be developed should not cause any toxicological effects by cleaving unphysiological prodrug residues.
  • the invention accordingly relates to thalidomide products of E'ormel I.
  • R -CHRi-NHR 2 or - (CH 2 ) n COOH R 1 H or C ⁇ _4-alkyl, R 2 H, C] .
  • _3-alkyl, C (0) -CH 2 -NHR 3 or an amino protective group, R 3 H or an amino protective group and n are an integer between 2 and 4, m form their bases or salts of physiological acids.
  • R 1 C ⁇ - ⁇ - alkyl includes both straight-chain and branched hydrocarbon radicals, which with OH, COOH, -C (0) NH 2 , NH 2 , -NHC (0) NH 2 , -NHC ( NH) NH 2 , S-C ⁇ _3-alkyl or substituted or unsubstituted phenyl may be substituted.
  • R 2 C ] __3-alkyl encompasses straight-chain and branched hydrocarbon radicals.
  • Suitable thalidomide prodrugs of the formula I with R -CHR ⁇ -NHR 2 are those in which the radical R ⁇ H, CH3, -CH (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH (CH 3 ) 2 or -CH ( Means CH 3 ) CH 2 CH 3 and in particular those compounds in which the radicals are RH, CH 3 or -CH (CH 3 ) 2 and R 2 H, CH 3 '
  • Another object of the invention is a process for the preparation of thalidomide prodrugs of the formula I with R.
  • the t-butyloxycarbonyl and the benzyloxycarbonyl radical are particularly suitable as protective groups for the amino function.
  • the reaction of N-hydroxymethylthali domide with a protected amino acid is carried out in the presence of equimolar to double equimolar amounts of a carbodiimide, for example dicyclohexylcarbodimide or a carbonyldiimidazole, in an organic solvent, for example dichloromethane, chloroform. Acetone, dimethylformamide and / or pyridine performed.
  • the reactions can be carried out in the presence of a catalyst, for example 4-pyrrolidinopyridine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the aeidolytic cleavage of the amino protecting group is preferably carried out with trifluoroacetic acid, if appropriate in the presence of an organic solvent, for example dichloromethane.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of thalidomide prodrugs of the formula I with R - (CH 2 ) n COOH, which is characterized in that N-hydroxymethylthalidomide is reacted with an acid anhydride in the presence of an amine.
  • Succinic anhydride is preferably used as the acid anhydride.
  • Triethylamine and / or pyridine are suitable as amines, which are usually used in equimolar to double-equimolar amounts based on N-hydroxymethylthalidomide.
  • the reactions are usually carried out in an organic solvent, for example dichloromethane, chloroform, pyridine and / or dimethylformamide in the presence of a catalyst, for example 4-pyrrolidinopyridine or 4-dimethylamino-pyridine.
  • Salts of compounds according to the invention of physiologically compatible acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and aspartic acid from the corresponding are ent Bases or the trifluoroacetates available.
  • the corresponding trifluoroacetates are preferably converted into the hydrochlorides using a weakly basic anion exchanger. Short-chain aliphatic alcohols, for example methanol, are preferred as solvents.
  • the compounds according to the invention can be applied in a water-soluble manner in the physiological pH range between 7.0 and 7.5 and are toxicologically harmless. Accordingly, the subject of the invention is also the use of a thalidomide prodrug of the formula I as an active ingredient in medicaments, which are preferably administered parenterally.
  • Medicaments according to the invention contain, in addition to at least one thalidomide prodrug of the formula I, carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • carrier materials for supplying drug to at least one thalidomide prodrug of the formula I.
  • thalidomide prodrugs of the formula I are suitable for the treatment of all diseases which are characterized by high TNF- ⁇ formation or focal vasculides.
  • the water solubility was determined by UV spectroscopy at 300 nm and 25 ° C.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Mononuclear cells were obtained from heparinized blood from at least three volunteer donors. For this purpose, 20 ml of blood were separated in a known manner using a Ficoll-Paque gradient. The cells were harvested and washed three times with a cell culture medium.
  • the cell culture medium used consisted of RPMI 1640 medium supplemented with 2 mM glutamm (Life Technologies, Eggenstein), 10 o fetal calf serum (Life Technologies), 50 ⁇ g / ml streptomycin (Sigma, Deisenhofen), 50 IU / ml penicillin (Sigma) and 100 ⁇ M ß-mercaptoethanol (Merck, Darmstadt).
  • the mononuclear cells were then taken up in 15 ml of cell culture medium and divided into 1 ml batches in sterile 24-hole incubation plates (Sigma). 1 ⁇ l of dimethyl sulfoxide (DMSO, Merck) were added to the 1 ml batches which were used as the control batch. 1 ⁇ l of a solution of a compound according to the invention (in DMSO; final concentrations in the test: 0.5, 5, 12.5 and 50 ⁇ g / ml) was added to the test batches. The batches were incubated for one hour in the CO 2 incubator (5% CO 2 , 90% air humidity). Then, with the exception of the control batches, 2.5 ⁇ g LPS (from E.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the following table shows the inhibitory influence of the compounds according to the invention on the LPS-reduced release of TNF- ⁇ : Invention inhibition of TNF- ⁇ release IC 50 [ ⁇ g / ml] according to Ver ⁇ at a final concentration of binding 50 ⁇ g / ml
  • a test model was selected in which T lymphocytes were stimulated.
  • the relevance of the immunopharmacological animal model results from the cell-cell cooperation required when initiating an immune response. Due to the interaction between antigen-presenting cells, e.g. B. monocytes, with T cells only the prerequisite for activation and clonal expansion of the T cells is created. This is characteristic of both defense against infection and also of autoimmune aggression or graft rejection or graft-versus-host reaction (graft vs. host disease). Lymphocyte infiltrates represent the initial stage of, for example, chronic graft vs. host reactions, but also of acute aphthous lesions in the oral mucosa, as they occur in Behcet's disease or as so-called idiopathic aphthae.
  • T cells The stimulation of T cells was achieved by intravenous application of staphylococcal enterotoxin B (SEB; 200 ⁇ g) to galactosamine-pretreated balb / c mice.
  • SEB is a superantigen that on the one hand MHC molecules on antigen-presenting cells, on the other hand invariable structures on certain T-cell re- receptor families binds. This results in the activation of both the T cell and the monocytes.
  • the concentration of the cytokine interleukin-2 (IL-2) in the serum was determined by means of a commercial ELISA test which specifically detects murine IL-2.
  • the compounds according to the invention were dissolved in 1% aqueous carboxymethyl cellulose (CMC) and administered to the animals intraperitoneally in doses of 100 to 400 mg / kg and volume of 1 ml 30 minutes before the SEB application.
  • the animals in the control group ⁇ 1 ml / kg 1 V aqueous CMC solution was administered intraperitoneally
  • the serum IL-2 concentrations were determined 2 hours after application of SEB
  • the following table shows the maximum inhibitory effects (in °) of the serum IL -2 levels in the groups treated with a compound according to the invention in comparison with the control group. The percentages represent mean values of 6 to 8 individual experiments in each case.
  • the doses were calculated using a regression line, which led to a 40% reduction in the Serum-

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Abstract

Es werden Thalidomid-Prodrugs der Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittelwirkstoff beschrieben, in der R -CHR1-NHR2 oder -(CH¿2?)nCOOH bedeutet, R?1¿ H oder C¿1-4?-Alkyl, R?2¿ H, C¿1-3?-Alkyl, C(O)-CH2-NHR?3¿ oder eine Aminoschutzgruppe, R3 H oder eine Aminoschutzgruppe und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 bedeuten, in Form ihrer Basen oder Salze von physiologischen Säuren.

Description

ACYLIERTE N-HYDROXYMETHYL THALIMOMID-PRODRUGS MIT IMMUNOMODULATORISCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft Thalidomid-Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben als
Arzneimittelwirkstof f .
Die überschießende Bildung des Zytokms TNF-α (Turaor- nekrosefaktor α) spielt eine zentrale Rolle in der Pa- thogenese deε Graf t-versus-Host-Syndroms, der Multiplen
Sklerose, der Transplantatabstoßung, aphthoser Stomati- tis, Erythema nodosum leprosum, Morbus Boeck, rheumato- ider Arthritis und einer Reihe weiterer Erkrankungen, die mit entzündlichen Erscheinungen einhergehen. Ein Ansatz für die Therapie dieser Erkrankungen besteht in der gezielten Unterdrückung der TNF-α-Freisetzung durch Gabe immunmodulierender Wirkstoffe, wie zum Beispiel Dexamethason, Pentoxifyllin oder Thalidomid.
Thalidomid hat sich in der Behandlung der aphthosen Stomatitis im Vergleich zu den klassischen Immunsup- pressiva als überlegen herausgestellt. Weitere Bei¬ spiele von Erkrankungen, in denen Thalidomid eine gute Wirksamkeit zeigte, ohne zu einer generellen Immunsup- pression zu fuhren, sind kutaner Lupus erythematodes, Pyoderma gangranosum und orogenitale Ulcera bei Morbus Behcet sowie histologisch von aphthosen Ulzera nicht abweichende Ulzerationen bei HlV-Infizierten, in denen - anders als bei der Mehrzahl der HlV-assoziierten mu- kokutanen Lasionen - keine mikrobiellen Erreger nachge¬ wiesen werden können. Diese auch als Major-Aphthen zu bezeichnenden Lasionen können im Unterschied zur Stoma¬ titis aphthosa im gesamten Verdauungstrakt auftreten und bei Lokalisation im Rachenraum oder der Speiseröhre durch ihre Schmerz verursachende Wirkung die Nahrungs¬ aufnahme, aber auch die Einnahme oraler Medikation, er- schweren. Als pathogenetische Faktoren gelten endogene Mediatoren mit Wirkungen auf das Endothel und zirkulie¬ rende Leukozyten. Unter dem Einfluß von lokal gebilde¬ tem TNF-α und anderer Zytokine nimmt fokal die Adhasi- vitat des Endothels gegenüber Leukozyten zu, was maß- geblich zur Ausbildung venöser Vaskulitiden beitragt. Substanzen, die wie Thalidomid diese Veränderung des Endothels unterdrucken, ohne zugleich die spezifische zellulare Immunabwehr zu blockieren, können einen be¬ deutenden Fortschritt für die Therapie darstellen.
Für schwere Falle pharyngealer oder osophagealer Ulze¬ ra, bei denen die Einnahme oraler Medikation erschwert, wenn nicht sogar unmöglich sein kann, und für Falle HlV-assoziierter Pathologie, bei denen schwere Durch¬ fallsymptomatik den Einsatz oraler Medikation unbere¬ chenbar macht, bietet sich die parenterale Wirkstoffga- be an. Die geringe Wasserloslichkeit von Thalidomid (0,012 mg/ml; Arch. Pharm. 321, 371 (1988) ) steht je¬ doch der parenteralen Applikation dieses Wirkstoffes entgegen.
Aus DE 42 11 812 sind Thalidomidderivate bekannt, die am Stickstoffatom des Glutarimidrestes eine Benzoyloxy- methylgruppe mit einem eine Aminfunktion tragenden Sub¬ stituenten besitzen. Diese Thalidomidderivate haben im Vergleich zu Thalidomid eine deutlich höhere Wasserlos- lichkeit. Die pH-Werte von wäßrigen Losungen dieser Verbindungen liegen jedoch deutlich unterhalb des phy¬ siologischen pH-Wertbereiches, so daß vor deren Appli¬ kation eine Anhebung des pH-Wertes erforderlich ist. Hierbei fallen die entsprechenden Basen aus mit der Folge, daß der Vorteil der höheren Wasserloslichkeit m erheblichem Umfang oder vollständig aufgehoben wird.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in der Entwicklung von Thalidomid-Prodrugs, die im physio- logischen pH-Wertbereich wasserlöslich sind. Darüber hinaus sollen die zu entwickelnden Verbindungen durch Abspaltung unphysiologischer Prodrug-Reste keine toxi¬ kologischen Wirkungen hervorrufen.
Es wurde gefunden, daß die an die zu entwickelnden Ver¬ bindungen gestellten Anforderungen von ausgewählten Thalidomid-Prodrugs erfüllt werden.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend Thalido- mid-Prodruqs der E'ormel I
Figure imgf000006_0001
in der R -CHRi-NHR2 oder -(CH2)nCOOH, R1 H oder Cι_4-Alkyl, R2 H, C]._3-Alkyl, C (0) -CH2-NHR3 oder eine Aminoschutzgruppe, R3 H oder eine Aminoschutzgruppe und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 bedeuten, m Form ihrer Basen oder Salze von physiologischen Sauren.
Die Definition des Restes R1 C^-^-Alkyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffre- ste, die mit OH, COOH, -C(0)NH2, NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(NH)NH2, S-Cι_3-Alkyl oder substituiertem oder un- substituiertem Phenyl substituiert sein können.
Die Definition von R2 C]__3-Alkyl umfaßt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste .
Als Thalidomid-Prodrugs der Formel I mit R -CHRΪ-NHR2 eignen sich solche, in denen der Rest R^ H, CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2 oder -CH (CH3) CH2CH3 bedeutet und insbesondere solche Verbindungen, in denen die Re¬ ste R H, CH3 oder -CH(CH3)2 und R2 H, CH 3'
C(0) -0C(CH3) 3 oder C (0) -0-CH2-C6H5 bedeuten.
Von den Thalidomid-Prodrugs der Formel I, m der R -(CH2)nC00H bedeutet, eignet sich insbesondere die Ver¬ bindung, in der n 2 ist.
Weiterer Erfiπdungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von Thalidomid-Prodrugs der Formel I mit R
-CHRi-NHR2, R1 H oder C]__4~Alkyl, R2 H, C]__3-Alkyl,
C (0) -CH2-NHR3 oder eine Aminoschutzgruppe und R3 H oder eine Aminoschutzgruppe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß N-Hydroxymethylthalidomid mit einer Ami¬ nosäure, deren Aminofunktion geschützt ist, in Gegen¬ wart eines Carbodiimids oder Carbonyldiimidazols umge- setzt und anschließend gewünschtenfalls die Schutzgrup¬ pe der Aminofunktion acidolytisch abgespalten wird.
Als Schutzgruppe für die Aminofunktion eignen sich insbesondere der t-Butyloxycarbonyl- und der Benzyloxy- carbonyl-Rest . Die Umsetzung von N-Hydroxymethylthali¬ domid mit einer geschützten Aminosäure wird in Gegen¬ wart von äquimolaren bis doppelt-äquimolaren Mengen ei¬ nes Carbodiimids, beispielsweise Dicyclohexylcarbodi- imid, oder eines Carbonyldiimidazols, in einem organi- sehen Losungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Dimethylformamid und/oder Pyridin durchgeführt. Die Umsetzungen können in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise 4-Pyrrolidinopyridin oder 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden.
Die aeidolytische Abspaltung der Aminoschutzgruppe er¬ folgt vorzugsweise mit Trifluoressigsaure, gegebenen¬ falls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan.
Desweiteren ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Herstellung von Thalidomid-Prodrugs der Formel I mit R -(CH2)nCOOH, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß N-Hydroxymethylthalidomid mit einem Saureanhydrid in Gegenwart eines Amins umgesetzt wird.
Als Saureanhydrid wird vorzugsweise Bernsteinsaureanhy- drid eingesetzt. Als Amine, die bezogen auf N-Hydroxy¬ methylthalidomid üblicherweise in äquimolaren bis dop- pelt-aquimolaren Mengen eingesetzt werden, eignen sich Triethylamin und/oder Pyridin. Üblicherweise werden die Umsetzungen in einem organischen Losungsmittel, bei- spielsweise Dichlormethan, Chloroform, Pyridin und/oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Katalysators, bei¬ spielsweise 4-Pyrrolidinopyridin oder 4-Dimethylamino- pyridin durchgeführt.
Salze erfindungsgemäßer Verbindungen von physiologisch verträglichen Sauren, beispielsweise Salzsaure, Brom¬ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsaure, Ameisensaure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsaure, Weinsäure, Mandelsaure, Fumarsaure, Milchsäure, Zitro¬ nensäure, Glutaminsäure und Asparaginsaure, sind entwe¬ der aus den entsprechenden Basen oder den Trifluorace- taten erhaltlich. Zur Herstellung der Hydrochloride werden vorzugsweise die entsprechenden Trifluoracetate mit Hilfe eines schwach basischen Anionenaustauschers in die Hydrochloride überführt. Als Losungsmittel wer¬ den kurzkettige aliphatische Alkohole, beispielsweise Methanol, bevorzugt.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind im physiologi¬ schen pH-Wertbereich zwischen 7,0 und 7,5 wasserlöslich applizierbar und toxikologisch unbedenklich. Dement¬ sprechend ist Erfindungsgegenstand auch die Verwendung eines Thalidomid-Prodrugs der Formel I als Wirkstoff in Arzneimitteln, die vorzugsweise parenteral verabreicht werden.
Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten neben minde¬ stens einem Thalidomid-Prodrug der Formel I Tragermate- rialien, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfs¬ stoffe sowie die einzusetzenden Mengen hangen davon ab, ob das Arzneimittel intravenös, intraperitoneal, intra¬ dermal, intramuskulär, intranasal oder lokal appliziert werden soll . Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge, die vom Gewicht des Patienten, von der parenteralen Ap¬ plikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung abhangt, liegt üblicherweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg eines Thalidomid-Prodrugs der Formel I.
Aufgrund ihrer ausgeprägten immunmodulatorischen Wir¬ kung, die nicht zu einer generellen Imraunsuppression fuhrt, eignen sich Thalidomid-Prodrugs der Formel I zur Behandlung aller Erkrankungen, die durch hohe TNF-α- Bildung oder fokale Vaskuliden charakterisiert sind.
Beispiele
Herstellung erfindungsgemaßer Verbindungen
t-Butyloxycarbonyl-geschutzte Aminosäuren wurden nach der in Hoppe-Seyler' s Z. physiol. Chem. 357, 1651 (1976) beschriebenen Methode hergestellt.
Saulenchromatographische Trennungen wurden mit Kiesel- gel der Korngroße 0,05 - 0,2 mm der Firma Merck durch¬ geführt.
Die Wasserloslichkeit wurde UV-spektroskopisch bei 300 nm und 25° C bestimmt.
Beispiel 1
N-t-Butyloxγcarbonyl-2-amιnoessιgsaure- [3- (1 ,3-dιhydro- 1,3-dιoxo-2H-ιsoιndol-2-yl) -2, 6-dιoxopιpeπdιn-l-yl] - methylester (1)
2,88 g (10 mmol) N-Hydroxymethylthalidomid, 1,75 g (10 mmol) N-t-Butyloxycarbonyl-glycm, 2,06 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodumid und 0,15 g (1 mmol) 4-Pyrrolι- dmopyridin wurden in 50 ml trockenem Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfil- tπert und das Filtrat zuerst mit Essigsaure und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der orga- nischen Phasen mit Magnesiumsulfat und der destillati¬ ven Entfernung des Losungsmittels wurde der Ruckstand aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 2,59 g (58 υ> der Theorie) Verbindung I mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 311° C erhalten. Bei spiel 2
2-Aminoessigsäure- [3- (1 ,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoin- dol-2-yl) -2, 6-dioxo-piperidin-l-ylJmethylester, Hydro- Chlorid (2)
1,78 g (4 mmol) der nach Beispiel 1 hergestellten Ver¬ bindung 1 wurden in 20 ml einer Mischung aus 25 Volu- men-% Trifluoressigsaure und 75 Volumen-" Dichlormethan eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Losungsmittel im Vakuum entfernt und der er¬ haltene Ruckstand mit Dichlormethan koevaporiert . Das erhaltene Trifluoracetat wurde in 160 ml Methanol ge¬ lost und mittels lonenaustauschchromatographie in das Hydrochlorid überführt (als Ionenaustauscher wurde Am- berlite IR 45 verwendet, der zuvor mit IN Salzsaure in die Cl~-Form überführt worden war) . Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Ruck¬ stand in siedendem Ethanol suspendiert und tropfenweise mit Wasser bis zur Bildung einer klaren Losung ver¬ setzt. Es wurden 0,81 g (53 % der Theorie) Verbindung 2 mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 232° C und einer Wasserloslichkeit von 49,7 mg/ml entsprechend 33,6 mg/ ml Thalidomid erhalten.
Beispiel 3
N-t-Butyloxycarbonyl-2-tnethylaminopropionsaure- [3- (1 ,3- dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -2, 6-dioxo-piperi- din-l-yl]methylester (3)
4,32 g (15 mmol) N-Hydroxymethylthalidomid, 3,05 g (15 mmol) N-t-Butyloxycarbonyl-L-N-methylalanin, 3,09 g (15 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,22 g (1,5 mmol) 4-Pyrrolidmopyridin wurden in 75 ml trockenem Dichlor¬ methan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der aus¬ gefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat zuerst mit Essigsaure und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Pha¬ sen mit Magnesiumsulfat, destillativer Entfernung des Lösungsmittels und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes mit Dichlormethan/Aceton im Volumenver- haltnis 9 : 1 wurden 4,44 g (63 ?, der Theorie) Verbin¬ dung 3 mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125° C erhal¬ ten.
Beispiel 4
2-Methylaminopropionsäure- [3- (1 ,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H- isoindol-2-yl) -2 , 6-dioxopiperidin-l-yl]methylester, Hy- drochlorid (4)
Die nach Beispiel 3 erhaltene Verbindung 3 wurde unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen in Verbin¬ dung 4 überfuhrt. Durch Kristallisation aus Metha- nol/Diethylether wurden 1,05 g (64 " der Theorie) Ver- bindung 4 mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 151° C und einer Wasserloslichkeit von >300 mg/ml, entsprechend >190 mg/ml Thalidomid erhalten.
Beispiel 5
N-t-Butyloxycarbonyl-2-amino-3-methylbuttersaure- [3- (1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -2,6-dioxo- piperidin-l-yl]methylester (5)
Unter den in Beispiel 3 angebenen Bedingungen wurden aus 4,32 g (15 mmol) N-Hydroxymethylthalidomid, 3,26 g (15 mmol) N-t-Butyloxycarbonyl-L-valin, 3,09 g (15 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,22 g (1,5 mmol) 4-Pyrrolidinopyridin 3,85 g (53 ?> der Theorie) Verbin- düng 5 mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85° C erhal¬ ten. Bei spiel 6
2-Amino-3-methylbuttersäure- [3- (1 ,3-dihydro-l ,3-dioxo- 2H-isoindol-2-yl) -2, 6-dioxopiperidin-l-yl]methylester, Hydrochlorid (6)
1,95 g (4 mmol) der nach Beispiel 5 erhaltenen Verbin¬ dung 5 wurden unter den in Beispiel 2 angegebenen Be¬ dingungen in Verbindung 6 überführt. Die Kristallisa- tion aus Ethanol/Diethylether ergab 1,01 g (60 % der Theorie) Verbindung 6 mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150° C und einer Wasserlöslichkeit von >300 mg/ml entsprechend >190 mg/ml Thalidomid.
Beispiel 7
2- (N-t-Butyloxycarbonyl-aminomethylcarbonylamino) essig¬ saure- [3- (1 ,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -2,6- dioxopiperidin-1-yl] -methylester (7)
Unter den in Beispiel 1 angebenen Bedingungen wurden aus 2,88 g (10 mmol) N-Hydroxymethylthalidomid, 2,32 g (10 mmol) N-t-Butyloxycarbonylglycylglycin, 2,06 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,15 g (1 mmol) 4-Pyrrolidinopyridin 3,67 g (73 "--. der Theorie) Verbin¬ dung 7 mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 181° C erhal¬ ten.
Beispiel 8
2- (Aminomethylcarbonylamino) essigsaure- [3- (1 ,3-dihγdro- 1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -2 , 6-dioxo-piperidin-l-yl] - methylester, Hydrochlorid (8)
Aus 2,01 g (4 mmol) der nach Beispiel 7 hergestellten Verbindung 7 wurden unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen 1,35 g (77 '\ der Theorie) Verbindung 8 mit einer Wasserloslichkeit von >300 mg/ml, entsprechend >190 mg/ml Thalidomid erhalten.
Beispiel 9
[3- (1 ,3-Dιhydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) -2 , 6-dioxo- piperidin-1-yl]methoxγcarbonylpropionsaure (9)
2,88 g (10 mmol) N-Hydroxymethylthalidomid, 2 g (20 mmol) Bernsteinsaureanhydrid, 2,8 ml (20 mmol) Tri¬ ethylamin und 0,15 g (1 mmol) 4-Pyrrolidinopyridin wur¬ den m 50 ml trockenem Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reak¬ tionsgemisch zuerst mit 5 %ιger Salzsaure und an- schließend mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destillati- ver Entfernunq des Losungsmittels wurde der erhaltene Ruckstand mit einer geringen Menge an Ethylacetat ver¬ setzt und die ausgefallenen Kristalle aus Ethanol um- kristallisiert. Es wurden 2,66 g (68 ' der Theorie) Verbindung 9 mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 146° C und einer Wasserloslichkeit von 16,7 mg/ml, entspre¬ chend 11,1 mg/ml Thalidomid erhalten.
Pharmakologische Untersuchungen
Wirksamkeit erfindungsgernaßer Verbindungen in vitro
Die Freisetzung von TNF-α wurde m vitro an humanen mo- nonuklearen Zellen des peripheren Blutes (T-Zellen, B-Zellen und Monozyten) nach Stimulation mit Lipopoly- saccharid (LPS) untersucht. LPS ist ein Bestandteil der bakteriellen Zellwand und stimuliert Monozyten und Ma- krophagen.
Mononukleare Zellen wurden aus dem heparini sierten Blut von mindestens drei freiwilligen Spendern gewonnen. Hierzu wurden j e 20 ml Blut in bekannter Weise über einen Ficoll-Paque-Gradienten getrennt. Die Zellen wur¬ den geerntet und dreimal mit einem Zellkulturmedium ge¬ waschen. Das verwendete Zellkulturmedium bestand aus RPMI 1640 Medium supplementiert mit 2 mM Glutamm (Life Technologies, Eggenstein) , 10 o fötalem Kalberserum (Life Technologies), 50 μg/ml Streptomycin (Sigma, Dei- senhofen) , 50 IU/ml Penicillin (Sigma) und 100 uM ß-Mercaptoethanol (Merck, Darmstadt) . Die mononuklearen Zellen wurden anschließend in 15 ml Zellkulturmedium aufgenommen und in 1 ml Ansätzen in sterilen 24-Loch- Inkubationsplatten (Sigma) aufgeteilt. Den 1-ml-Ansat- zen, die man als Kontrollansatz benutzte, wurden je¬ weils 1 μl Dimethylsulfoxid (DMSO, Merck) zugesetzt. Den Testansatzen wurde 1 μl einer Losung einer erfin¬ dungsgemaßen Verbindung (in DMSO; Endkonzentrationen im Test: 0,5; 5; 12,5 und 50 μg/ml) zugegeben. Die Ansätze wurden eine Stunde im C02-Brutschrank (5 % C02, 90 % Luftfeuchtigkeit) inkubiert. Anschließend wurden, mit Ausnahme der Kontrollansatze, jeweils 2,5 μg LPS (von E. coli 0127:B8; Sigma, Deisenhofen) als Stimulans zugefugt. Die Inkubation der Ansätze wurde 20 Stunden fortgesetzt. Die Konzentration von TNF-α in den Zell- kulturuberstanden der Ansätze wurde im Anschluß an die Inkubation mit ELISA-Tests (Boehringer-Mannheim) be¬ stimmt. Aus den Meßwerten der Kontrollansatze und den mit den erfindungsgemaßen Verbindungen mkubierten Testansatzen wurde die Starke der Hemmung der TNF-α Freisetzung bestimmt. Mit Hilfe einer Regressionsgerade wurden die Konzentrationen errechnet, die zu einer 50 ϊigen Hemmung der TNF-α Freisetzung führten (IC50- Werte) .
In der nachfolgenden Tabelle ist der inhibitorische Einfluß der erfindungsgemaßen Verbindungen auf die LPS- mduzierte Freisetzung von TNF-α dargestellt: erfindungs¬ Hemmung der TNF-α-Freisetzung IC50 [μg/ml] gemäße Ver¬ bei einer Endkonzentration von bindung 50 μg/ml
1 78 % 2,7
2 54 %
6 97 % 2,0
9 35 %
Wirksamkeit erfindungsgemäßer Verbindungen im Tiermo¬ dell
Zur in vivo-Charakterisierung der immunpharmakologi- schen Wirkungen erfindungsgemäßer Verbindungen wurde ein Testmodell gewählt, in dem T-Lymphozyten stimuliert wurden. Die Relevanz des immunpharmakologischen Tiermo¬ dells ergibt sich aus der erforderlichen Zell-Zell-Ko- Operation bei der Einleitung einer Immunantwort. Durch die Wechselwirkung zwischen antigenpräsentierenden Zel¬ len, z. B. Monozyten, mit T-Zellen wird erst die Vor¬ aussetzung für eine Aktivierung und klonale Expansion der T-Zellen geschaffen. Diese ist Charakteristikum so- wohl von Infektionsabwehr als auch von Autoimmunaggres¬ sion oder Transplantatabstoßung oder Transplantat-ge- gen-Wirtsreaktion (Graft-vs. Host-Disease) . Lymphozy- teninfiltrate stellen das Initalstadium von zum Bei¬ spiel chronischen Graft-vs.Host-Reaktionen, aber auch von akuten aphthosen Läsionen in der Mundschleimhaut dar, wie sie bei Morbus Behcet oder als sogenannte idiopathische Aphthen auftreten.
Die Stimulation von T-Zellen wurde durch intravenöse Applikation des Staphylokkoken Enterotoxin B (SEB; 200 μg) an Galaktosamin-vorbehandelten balb/c-Mäusen erreicht. SEB ist ein Superantigen, das einerseits MHC- Moleküle auf antigenpräsentierenden Zellen, anderer¬ seits invariable Strukturen auf bestimmten T-Zell-Re- zeptorfamilien bindet. Hierbei kommt es zur Aktivierung sowohl der T-Zelle als auch der Monozyten. Als Parame¬ ter für die T-Zell-Aktivierung wurde die Konzentration des Zytokins Interleukin-2 (IL-2) im Serum mittels ei- nes kommerziellen ELISA-Tests, der spezifisch murines IL-2 detektiert, bestimmt. Die Injektion von SEB führte zu einem zeitabhängigen Anstieg der Serum-IL-2-Spiegel mit einem deutlichen Maximum zwei Stunden nach SEB-Ap- plikation. Die Herkunft von im Serum gemessenen IL-2 aus T-Zellen konnte verifiziert werden, indem SEB T-Zell-defizienten SCID-Mausen appliziert wurde, die daraufhin kein IL-2 bildeten.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen wurden in 1 "Jiger wäßriger Carboxymethylcellulose (CMC) gelost und den Tieren in Dosierungen von 100 bis 400 mg/kg und Volumi¬ na von 1 ml 30 Minuten vor der SEB-Applikation intrape- ritoneal appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe er¬ hielten 1 ml/kg 1 Vsige wäßrige CMC-Losung intraperito- neal appliziert. Die Serum-IL-2-Konzentrationen wurden 2 Stunden nach Applikation von SEB bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle sind die maximalen Hemmeffekte (in °) der Serum-IL-2-Spiegel in den mit einer erfin¬ dungsgemaßen Verbindung behandelten Gruppen im Ver- gleich zur Kontrollgruppe angegeben. Die Prozentangaben stellen Mittelwerte von jeweils 6 bis 8 Einzelversuchen dar. Über eine Regressionsgerade wurden die Dosierungen errechnet, die zu einer 40 i igen Reduktion der Serum-
IL-2-Konzentrationen führten (EL^g-Werte) . erfindungs¬ Max. Hemmung des Serum-IL-2- ED40 [mg/kg] gemaße Ver¬ Anstieges bei einer Dosis von bindung 400 mg/kg
1 34 %
2 68 % 230
4 26 %
6 52 %
Vergleichende Untersuchungen zeigten, daß die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Glukokorti- koiden den Anstieg des Serum-IL-2 auch dann hemmten, wenn sie 30 Minuten vor der Stimulation durch SEB ver¬ abreicht wurden.Für eine hemmende Wirkung durch Gluko- kortikoide war es dagegen erforderlich, daß diese Sub¬ stanzen 18 Stunden vor der Stimulation durch SEB appli¬ ziert wurden.

Claims

Patentansprüche
1) Thalidomid-Prodrugs der Formel I
Figure imgf000019_0001
in der R -CHRΪ-NHR2 oder -(CH2)nC00H bedeutet, R1 H oder Cι-4-Alkyl, R2 H, C1_3-Alkyl, C (0) -CH2-NHR3 oder eine Aminoschutzgruppe, R3 H oder eine Aminoschutzgruppe und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 bedeuten, in Form ihrer Basen oder Salze von physiologischen Sauren.
2) Thalidomid-Prodrugs gemäß Anspruch 1, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß R1 H, CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2 oder -CH (CH3) CH2CH3 bedeutet.
3) Thalidomid-Prodrugs gemäß einem oder beiden der An¬ sprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 H, CH3 oder -CH(CH3)2 und R2 H, CH3, C (0) -0C (CH3) 3 oder C (0) -0-CH2-C6H5 darstellen.
4) Thalidomid-Prodrugs nach Anspruch 1, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß n 2 bedeutet.
5) Verfahren zur Herstellung von Thalidomid-Prodrugs der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R -CHR^-NHR2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Hy¬ droxymethylthalidomid mit einer Aminosäure, deren Aminofunktion geschützt ist, in Gegenwart eines Carbodiimids oder eines Carbonyldiimidazols umsetzt und anschließend gewünschtenfalls die Schutzgruppe der Aminofunktion acidolytisch abspaltet.
6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure einsetzt, deren Aminofunk¬ tion durch die t-Butyloxycarbonyl- oder die Benzyl- oxycarbonylgruppe geschützt ist.
7) Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die acidoly- tische Abspaltung mit Trifluoressigsaure durch¬ fuhrt.
8) Verfahren zur Herstellung eines Thalidomid-Prodrugs der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R -(CH2)nC00H bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Hy¬ droxymethylthalidomid mit einem Saureanhydrid in Gegenwart eines Amins umsetzt.
9) Verwendung eines Thalidomid-Prodrugs nach An¬ spruch 1 als Wirkstoff in einem Arzneimittel.
10) Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel parenteral appliziert wird.
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