WO1997034872A1 - Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von pyridyl-4-fluoranilinen - Google Patents

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WO1997034872A1
WO1997034872A1 PCT/EP1997/001336 EP9701336W WO9734872A1 WO 1997034872 A1 WO1997034872 A1 WO 1997034872A1 EP 9701336 W EP9701336 W EP 9701336W WO 9734872 A1 WO9734872 A1 WO 9734872A1
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WO
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compound
compounds
halogen
alkyl
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PCT/EP1997/001336
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Albrecht Harreus
Norbert Götz
Michael Rack
Heinz Isak
Peter Schäfer
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to N-phenylhydroxylamine compounds, a process for the preparation of these compounds and a process for converting these compounds into pyridyl-4-fluoro-aniline compounds.
  • 2-pyridyl-4-fluoroaniline compounds are described in WO-A-95/02580. They correspond to Formula I.
  • NH 2 and are suitable as herbicides for defoliation and desiccation. They are also useful as intermediates for the preparation of phenylpyridines, which are also described in WO-A-95/02580. These compounds are synthesized by reacting a halopyridine of the formula V with a boronic acid of the formula VI in the presence of a transition metal catalyst according to the following reaction scheme:
  • Boronic acid VI is prepared by reacting the corresponding aryllithium or arylmagnesium compounds with T ⁇ alkylboraten and subsequent hydrolysis
  • Fluorine-containing starting compounds are used in the first stage of the synthesis. These are generally not readily available, but must be prepared via a separate, sometimes multi-stage, synthesis. In addition, the halogen-containing compounds are expensive
  • One way of producing 4-fluoroaniline compounds is to introduce the fluorine atom m into the aromatic nucleus according to the HF variant of the Bamberg reaction.
  • This variant has previously been used primarily for the preparation of simple compounds, such as p-fluoroanilm, see Titov et al , Zh. Obshch. Khim 23, 346 (1953), US-A-4, 391, 991, WO-A-91/17138 and US-A-5, 166, 401.
  • Pd or Pt catalysts are generally recommended for these hydrogenation reactions.
  • catalyst additives in the form of dimethyl sulfoxide, divalent sulfur compounds or various organic phosphorus compounds are required (EP-A-85890, EP-A-86363, EP-A-147879, US-A- 3694509, EP-A-212375)
  • phenylhydoxvlames Another method for the production of phenylhydoxvlames is the catalytic hydrogenation of nitroaromatics in the presence of organic nitrogen bases, such as piperidm, pyrrolidm, pyridine and others, which - based on the starting material - must be used in excess (DE-A-2 455 238, DE-OS 2 455 887, DE-A-2 357 370, DE-A-2 327 412).
  • the yields achievable by this process are 80-85% after corresponding work-up and purification. It is disadvantageous that only relatively simple alkyl- and chloromotrobenzenes can be hydrogenated to the corresponding phenylhydroxylamines with this variant.
  • the hydrogenation of more complicated systems by this method is not described.
  • the object of the present invention is to provide a process for the preparation of py ⁇ dyl-substituted N-phenylhydroxylamm compounds and for the rearrangement of these compounds with pyridyl-4-fluoraniline compounds which is simple to carry out and the desired compounds with high yield and purity delivers.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula II
  • R 1 , R 3 and R 4 which may be the same or different, for hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, hydroxyl, haloalkoxy, alkylcarbonyloxy, haloalkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, C0 2 H, Alkoxycarbonyl, alkoxyalkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxyalkylcarbonyl C0NH 2 , alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, pyrrolidmylcarbonyl pipe ⁇ dmylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidmyl, Pipe ⁇ dmyl, morpholinyl, amino, al
  • P 5 represents halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy, the process being characterized in that a compound of the general formula III
  • R 1 to R 5 have the meanings given above, in the presence of a platinum catalyst or a palladium catalyst doped with sulfur or selenium and in the presence of a morpholm compound of the general formula IV
  • R 6 is alkyl and R 7 to R 14 , which may be the same or a mixture, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, are hydrogenated.
  • the invention further relates to the hydroxylamm compounds of the formula II in which R 1 to R 5 have the meanings given. Finally, the invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I.
  • R 1 to R 5 have the meanings given above, which is characterized in that a compound of the formula II is treated with hydrogen fluoride.
  • alkyl (also in combination with other atoms, groups or substituents, such as alkoxy, haloalkyl, alkylcarbonyloxy, alkylamino etc.) represents straight-chain or branched alkyl groups which preferably have 1 to 6 carbon atoms, in particular 1 to 5 carbon atoms and particularly preferably have 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-butyl, pentyl and isopentyl.
  • a haloalkyl group can have one or more, in particular 1 to 3, halogen atoms on one or more carbon atoms.
  • the trifluoromethyl group is particularly preferred.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine and bromine and especially for fluorine or chlorine.
  • hydroxylamine derivatives obtained as reaction products are very labile compounds which are difficult to clean and which decompose relatively quickly when exposed to temperatures> 100 ° C., it is all the more important that they are used in high quantitative conversion by the process according to the invention Purity arise, so that complex cleaning by separating the starting product and by-products, such as the corresponding anilines, azoxybenzenes and others is not required.
  • the catalysts used in the process of the invention contain platinum or palladium, preferably on a carbon support. If a palladium catalyst is used, it must be doped with sulfur or selenium in order to obtain sufficient selectivity. When used according to the invention, platinum delivers Excellent results even without additional doping.
  • the catalysts can be filtered off after a reaction cycle and used again in the subsequent batch without any noticeable loss of activity. In other processes with additives such as dimethyl sulfoxide, dimethylammopy ⁇ din or org.
  • Working phosphorus compounds (EP-A-86363, EP-A-85890, EP-A-147879), there is usually a rapid fall in activity due to poisoning of the catalysts
  • the platinum or palladium content of the catalyst is not critical and can be varied within wide limits.
  • the amount of platinum or palladium used is 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight, based on the nitro compound.
  • the catalyst is used as Powder used.
  • the presence of the morpholine compounds is of crucial importance for achieving very good yields, since these influence the activity of the catalysts in such a way that a high selectivity is achieved in the hydrogenation of nitro compounds to the hydroxylamm derivatives.
  • Preferred morpholine compounds are, for example, 4-methylmorpholm, 4-ethylmorpholm, 4-propylmorpholn, 4-n-butylmorpholm, 4-isobutylmorpholm, 4-tertiarybutylmorpholine, 4-n-pentylmorpholm, 4-isopentylmorpholm 2,4,6 -T ⁇ - methylmorpholine, 2, 3, 4, 5, 6-pentamethylmorpholm and 2,2,4,6,6-pentamethylmorpholine.
  • the morpholine is used in excess, i.e. the weight ratio of morpholine to the nitro compound is greater than 1.
  • the temperature for the partial hydrogenation is generally in the range from - 20 ° C to + 100 ° C, preferably - 5 to + 50 ° C.
  • a pressure is set at the temperature at which the hydrogenation proceeds sufficiently quickly, which is between normal pressure and 10 bar overpressure.
  • the hydrogen is outgassed at normal pressure or slightly elevated pressure in the hydrogenation reactor.
  • the hydrogenation is preferably carried out without further solvents or diluents, such as, for example, alcohols or ethers
  • the rearrangement of the hydroxylamm compounds obtained into the desired pyridyl-4-fluoroaniline compounds is carried out by treatment with anhydrous hydrogen fluoride.
  • the reactants are used in such quantities that the molar ratio of hydrogen fluoride to the compound of the formula II is preferably in Ranges from 10 to 50 and in particular in the range from 20 to 30.
  • the desired amount of hydrogen fluoride is introduced and the hydroxylamine is slowly added.
  • the hydroxylamine is preferably introduced as a solid. If the reaction partners are brought into contact in the reverse order, the product is obtained in poorer yield and less purity.
  • the hydroxylamine is added at a temperature in the range from -70 to 0.degree. C., in particular from -40 to -20.degree. After the addition has ended, the temperature is allowed to rise, possibly using the heat of reaction, until reflux conditions are present.
  • Atmospheric oxygen is excluded by working under inert gas, such as nitrogen or argon. d) The reaction is carried out without organic solvents
  • the reaction time depends on the reaction temperature and the starting materials. It is generally between 5 and 24 hours
  • the work-up is carried out in the customary manner. It has proven to be expedient to expel the hydrogen fluoride as much as possible by heating and passing nitrogen through.
  • the residue is then taken up in an inert organic solvent, for example a chlorinated solvent such as dichloromethane or an ether such as diethyl ether. Water is added and the mixture is made alkaline in order to liberate the amine base, which is then mixed with a suitable inert Solvent, such as diethyl ether or dichloromethane, is extracted. If necessary, cleaning can be carried out using customary methods, such as recrystallization and chromatography.
  • the reaction product was filtered off over animal charcoal, the filtrate was evaporated under reduced pressure at a bath temperature of max. 60 ° C. 100 g of high-boiling gasoline (180-210 ° C.) were added to the remaining residue, and the gasoline / N-methylmorpholm mixture was fractionally distilled off using a Vigreux column (bp. 28-30 ° C. at 0.5 mbar) . The crystals precipitated in the distillation sump were filtered off, washed with n-hexane and dried.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pyridylsubstituierten N-Phenylhydroxylaminen der Formel (II) durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen in Anwesenheit einer N-substituierten Morpholinverbindung und Umlagerung der erhaltenen Hydroxylaminverbindungen in Pyridyl-4-fluoranilinverbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich als Herbizide.

Description

VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON PYRIDYL-4-FLUORANILINEN
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Phenylhydroxylaminverbindun- gen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein Verfahren zur Umwandlung dieser Verbindungen in Pyridyl-4-fluor- anilinverbindungen.
2-Pyridyl-4-fluoranilinverbindungen sind in der WO-A-95/02580 beschrieben. Sie entsprechen der Formel I
Figure imgf000003_0001
NH2 und eignen sich als Herbizide zur Defoliation und zur Desikka- tion. Außerdem sind sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Phenylpyridinen, die ebenfalls in der WO-A-95/02580 beschrieben sind, brauchbar. Die Synthese dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Halogenpyridins der Formel V mit einer Boronsäure der Formel VI in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators nach fo1gendem Reaktionsschema:
V VI VII
Die Verbindungen der Formel I können dann durch Nitrierung einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII und anschließende Reduktion gemäß folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Figure imgf000003_0003
VII VIII Die Herstellung der Boronsäure VI erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Aryllithium- bzw Arylmagnesiumverbindungen mit Tπalkylboraten und anschließende Hydrolyse
Dieser Syntheseweg ist aber aus den folgenden Gründen nachteilig Bereits in der ersten Stufe der Synthese kommen fluorhaltige Ausgangsverbindungen zur Anwendung Diese sind in der Regel nicht einfach verfugbar, sondern müssen über eine separate, teilweise mehrstufige Synthese hergestellt werden. Zudem sind die halogenhaltigen Verbindungen teuer
Da in der Regel keine chemische Umsetzung quantitativ ver¬ lauft fallen im Laufe der Synthese halogenhaltige und insbe¬ sondere fluorhaltige Abfallstoffe an, deren Entsorgung problematisch sein kann - Ferner können Fluoratome an aromatischen Ringsystemen nucleo- phil substituiert werden Dies bedingt, daß bei allen Synthe- sestufen solche Reaktionspartner und Reaktionsbedingungen vermieden werden müssen, die zu einer nucleophilen Substitu¬ tion fuhren konnten. Außerdem sind Reduktionsbedingungen zu vermeiden, weil dabei eine Defluorierung eintreten kann
Wenn Fluoratome unter wäßrigen Bedingungen am Aromaten sub¬ stituiert werden, bildet sich hochkorrosive Flußsaure, so daß die Umsetzungen m teuren Spezialapparaturen durchgeführt werden müssen. - Schließlich muß die Herstellung der erwähnten Aryllithium- bzw Arylmagnesiumverbindungen bei tiefen Temperaturen durch¬ geführt werden, weil sonst die Eliminierung von Metallfluorid unter Annbildung störend in Erscheinung tritt oder gar zur Hauptreaktion wird
Eine Möglichkeit zur Herstellung von 4-Fluoranilinverbindungen besteht in der Einfuhrung des Fluoratoms m den aromatischen Kern nach der HF-Variante der Bamberger-Reaktion Diese Variante kam bisher vor allem zur Herstellung einfacher Verbindungen, wie p-Fluoranilm, zur Anwendung, siehe Titov et al , Zh. Obshch. Khim 23, 346 (1953) , US-A-4, 391, 991, WO-A-91/17138 und US-A-5, 166, 401. Darüber hinaus berichten Patrick et al in J Org Chem 39, Seiten 1759 bis 1761 (1974) über Untersuchungen an substituierten N-Phenylhydroxylammen. In keinem Beispiel lagen ihre Ausbeuten über 61 % Dabei wird darauf hingewiesen, daß die Anwendungsbreite der erwähnten Bamberger-Reaktion vor allem αurch die schlechte Verfügbarkeit der benotigten N-Phenylhydroxylamin- verbindungen eingeschränkt ist Ursache hierfür ist daß es bis¬ lang keine allgemein einsetzbaren Reduktionsmethoden zur Uberfuh- rung von Nitroaromaten m die N-Phenylhydroxylamine m hoher Aus¬ beute gibt Patrick et al erhielten bei ihren Reduktionen mit Zinkstaub/Ammoniumchlorid Ammomumsulfld oder Natriumborhydrid die gewünschten N-Phenylhyαroxylamme m bestenfalls maßigen Aus¬ beuten.
Um den Nachteil der schlechten Zuganglichkeit der N-Phenylhydro- xyiamme zu umgehen, sind eine Reihe von Umsetzungen beschrieben worden, bei denen die Reduktion der Nitroverbindungen m Gegen¬ wart von Fluorwasserstoff vorgenommen wurde um beide Stufen namiich Reduktion und Bamberger-Umlagerung, in einer Stufe zusam¬ menzufassen (US-A-2, 884,458, US-A-3, 580, 951 , US-A-3 , 558 , 707 , DE-A-19 45 625 und GB-A-2 , 241, 952) Hieraus resultieren jedoch m der Regel Mischungen aus dem gewünschten p-Fluoranilin und dem nicht-fluorierten Anilin, das durch direkte Reduktion aus der Nitroverbindung gebildet wird, siehe beispielsweise J Fluorine Chem. 74 (1995) 251-254. Die Trennung dieser chemisch sehr ahnli- chen Verbindungen ist jedoch aufwendig und mit hohen Ausbeutever¬ lusten verbunden, siehe beispielsweise DE-A-1 , 945, 625
Eine Methode zur Herstellung von N-Phenylhydroxylammen ist die seit langem bekannte katalytische Hydrierung von aromatischen Nitroverbindungen (Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie" Bd 10/1, S. 1155 - 1157, Bd. E 16a, Teil 1, S. 49 - 53) Im Ver¬ gleich zur relativ teuren elektrochemischen Reduktion und zur Reduktion mit Metallen, wie beispielsweise mit Zinkstaub, Amalga¬ men u a., die eine ungunstige Abfallstoffbilanz aufweisen, ist die katalytische Hydrierung aus wirtschaftlicher Sicht die gun¬ stigste Methode. Ein Problem stellen bei diesem Reaktionstyp die Weiterreaktion zum aromatischen Amm, der stabilen Endstufe, und die Disproportionierung des gebildeten N-Phenylhydroxylamins zu den entsprechenden Nitrosoverbindungen und Anilmen dar Aus die- sen unerwünschten Zwischen- und Folgeprodukten können durch
Folgeumsetzungen hohermolekulare Nebenprodukte, wie Azoxybenzole, Azobenzole und Hydrazobenzole gebildet werden, die beispielsweise durch Kondensation von Nitrosobenzolen und N-Phenylhydroxylammen und Weiterreaktion der gebildeten Azoxybenzole entstehen können und unter Umstanden erhebliche Ausbeuteverluste verursachen
In der Regel werden Pd- oder Pt-Katalysatoren für diese Hydrier¬ reaktionen empfohlen. Um Ausbeuten bzw Selektivitäten > 50 % zu erreichen, sind nach derzeitigem Kenntnisstand Katalysatorzusatze m Form von Dimethylsulfoxid, divalenten Schwefelverbmdungen oder verschiedenen organischen Phosphorverbindungen erforderlich (EP-A- 85890, EP-A- 86363, EP-A- 147879, US-A- 3694509, EP-A- 212375)
Mit diesen Zusätzen wird die Verbesserung der Selektivität durch Herabsetzen der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht, was wiederum zu langen Reaktionszeiten fuhrt Weiterhin hat die teilweise Ver- giftung bzw Inaktivierung des Katalysators durch die Zusätze zur Folge, daß der Katalysator meistens schon nach einem Cyclus seine Aktivität verloren hat und erneuert werden muß
Eine weitere Methode zur Herstellung von Phenylhydoxvlammen ist die katalytische Hydrierung von Nitroaromaten in Gegenwart von organischen Stickstoffbasen, wie Piperidm, Pyrrolidm, Pyridin u.a., die -bezogen auf das Einsatzprodukt- im Überschuß einge¬ setzt werden müssen (DE-A- 2 455 238, DE-OS 2 455 887, DE-A- 2 357 370, DE-A- 2 327 412) . Die nach diesem Verfahren erreichbaren Ausbeuten liegen nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung bei 80 - 85 % Nachteilig ist, daß sich mit dieser Variante nur relativ einfache Alkyl- und Chlormtrobenzole zu den entsprechen¬ den Phenylhydroxylammen hydrieren lassen. Abgesehen von einer Verbindung mit einem 1, 3 , 4-Oxadιazolsubstιtuenten wird die Hydrierung komplizierterer Systeme nach dieser Methode nicht beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver- fahren zur Herstellung von pyπdylsubstituierten N-Phenylhydro¬ xylammverbindungen und zur Umlagerung dieser Verbindungen m Pyrιdyl-4-fluoranilinverbindungen zur Verfugung zu stellen, das einfach durchfuhrbar ist und die gewünschten Verbindungen m hoher Ausbeute und Reinheit liefert.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelost wird, wenn man die Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen durch Hydrierung mit einem Platin- oder Palladiumkatalysator m Gegenwart einer am Stickstoffatom substituierten Morpholmverbm- düng durchfuhrt
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Her¬ stellung von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin R1, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyl, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyloxy, Halogen- alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, C02H, Alko- xycarbonyl , Alkoxyalkoxycarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl, Alkyl- carbonyl, Halogenalkylcarbonyl , Alkoxyalkylcarbonyl C0NH2 , Alkyl- aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Pyrrolidmylcarbonyl Pipe- πdmylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkyl¬ amino, Pyrrolidmyl, Pipeπdmyl, Morpholinyl, Alkylcarbonyl- ammo, Halogenalkylcarbonylammo oder Alkylsulfonylammo stehen,
P- für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Halogenalkoxy stent, oder
F- und R- oder R2 und R3 zusammen eine Trimethylen- oder Tetra¬ methylenkette bilden; und
P5 für Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eme Ver¬ bindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000007_0001
worin R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit eines Platinkatalysators oder eines mit Schwefel oder Selen dotierten Palladiumkatalysators und in Anwesenheit einer Morpholmverbmdung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000007_0002
worin R6 für Alkyl steht und R7 bis R14, die gleich oder verscme- den sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen, hydriert.
Weiter betrifft die Erfindung die Hydroxylammverbindungen der Formel II, m der R1 bis R5 die angegebenen Bedeutungen besitzen. Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der .rbindungen der Formel I
Figure imgf000007_0003
worin R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das da¬ durch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II mit Fluorwasserstoff behandelt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl (auch in Kombi¬ nation mit anderen Atomen, Gruppen oder Substituenten, wie Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylamino etc.) für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatome und be- sonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu- tyl, Isobutyl, sec-Butyl, n-Butyl, Pentyl und Isopentyl .
Eine Halogenalkylgruppe kann ein oder mehrere, insbesondere 1 bis 3 Halogenatome an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen aufwei¬ sen. Besonders bevorzugt ist die Trifluormethylgruppe.
Halogen steht für Fluor, Chlor und Brom und insbesondere für Fluor oder Chlor.
Es ist überraschend und war nicht vorhersehbar, daß die Partial- hydrierung von aromatischen Nitroverbindungen zu den entsprechen¬ den Hydroxylaminderivaten nur in Anwesenheit von N-Alkylmorpholi- nen (N-substituierten Tetrahydro-1, 4-oxazinen) , die auch als Lösungsmittel dienen können, zu optimalen Ausbeuten und Selekti¬ vitäten führt, während nach der DE-A 24 55 238 organische Stick- stoffbasen, wie Pyrrolidine, Piperidine, Aniline oder Pyridine als beste Lösungsmittel für diese Hydrierung empfohlen werden.
Da die als Reaktionsprodukte anfallenden Hydroxylaminderivate sehr labile Verbindungen sind, die sich nur schwer reinigen las¬ sen und sich bei Einwirkung von Temperaturen > 100 °C relativ schnell zersetzen, ist es umso bedeutender, daß sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei weitgehend quantitativem Umsatz in hoher Reinheit anfallen, so daß eine aufwendige Reinigung durch Abtrennung von Ausgangsprodukt und Nebenprodukten, wie den entsprechenden Anilinen, Azoxybenzolen u.a. nicht erforderlich ist.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Nitroaromaten ist beschrieben in der WO-A-95/02580.
Die nach dem Verfahren der Erfindung eingesetzten Katalysatoren enthalten Platin oder Palladium, vorzugsweise auf einem Kohle- träger. Bei Verwendung eines Palladiumkatalysators muß dieser mit Schwefel oder Selen dotiert sein, um ausreichende Selektivität zu erhalten. Platin liefert beim Einsatz nach dem erfindungsgemaßen Verfahren auch ohne zusätzliche Dotierung ausgezeichnete Resul¬ tate. Die Katalysatoren können nach einem Reaktionscyclus abfil- triert und ohne spürbaren Aktivitatsverlust beim Folgeansatz wie¬ der verwendet werden. Bei anderen Verfahren, die mit Zusätzen wie Dimethylsulfoxid Dimethylammopyπdin oder org. Phosphorverbin¬ dungen arbeiten (EP-A- 86363, EP-A- 85890, EP-A- 147879), gibt es m der Regel einen schnellen AktivitatsaDfall durch Vergiftung der Katalysatoren
Der Platin- bzw. Palladiumgehalt des Katalysators ist nicht kri¬ tisch und kann in weiten Grenzen variiert werden. Zweckmäßig ist em Gehalt von 0,1 bis 15 Gew -%, vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew -%, bezogen auf das Tragermateπal Kohle. Die Menge des ein¬ gesetzten Platins oder Palladiums betragt 0,001 bis 1 Gew.-%, be- vorzugt 0,01 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Nitroverbindung In der bevorzugten Ausführungsform einer diskontinuierlichen Hydrie¬ rung wird der Katalysator als Pulver eingesetzt. Von entscheiden¬ der Bedeutung für das Erzielen von sehr guten Ausbeuten ist die Anwesenheit der Morpholinverbindungen, da diese die Aktivität der Katalysatoren dergestalt beeinflussen, daß eme hohe Selektivität bei der Hydrierung von Nitroverbindungen zu den Hydroxylammderi- vaten erreicht wird. Bevorzugte Morpholinverbindungen sind bei¬ spielsweise 4-Methylmorpholm, 4-Ethylmorpholm, 4-Propylmorpho- hn, 4-n-Butylmorpholm, 4-Isobutylmorpholm, 4-Tertιarbutyl- morpholin, 4-n-Pentylmorpholm, 4-Isopentylmorpholm 2,4,6-Tπ- methylmorpholin, 2, 3 , 4, 5 , 6-Pentamethylmorpholm und 2,2,4,6,6- Pentamethylmorpholin.
In der Regel wird das Morpholin im Überschuß eingesetzt, d.h das Gewichtsverhaltniε von Morpholin zur Nitroverbindung ist großer als 1.
Die Temperatur für die Partialhydπerung liegt im allgemeinen im Bereich von zwischen - 20°C bis + 100°C, vorzugsweise - 5 bis + 50°C. Um Uberhydrierungen zu vermeiden, wird bei der Temperatur, bei der die Hydrierung ausreichend schnell ablauft, em Druck eingestellt, der zwischen Normaldruck und 10 bar Überdruck liegt. Normalerweise wird der Wasserstoff bei Normaldruck bzw. leicht erhöhtem Druck m den Hydrierreaktor emgegast Vorzugsweise wird die Hydrierung ohne weitere Losungs- bzw Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Alkohole oder Ether, durchgeführt
Die Umlagerung der erhaltenen HydroxylammverDindungen m die gewünschten Pyridyl-4-fluoranilinverbindungen erfolgt durch Behandlung mit wasserfreiem Fluorwasserstoff. Dabei verwendet man die Reaktionspartner m solchen Mengen, daß das Molverhaitnis von Fluorwasserstoff zu Verbindung der Formel II vorzugsweise im Bereicn von 10 bis 50 und insbesondere im Bereich von 20 bis 30 liegt .
Für die Durchfuhrung der Umlagerung haben sich folgende Maßnahmen als besonders bevorzugt erwiesen- a) die gewünschte Menge Fluorwasserstoff wird vorgelegt und das Hydroxylamin wird langsam zugegeben. Vorzugsweise wird das Hydroxylamin als Feststoff eingetragen Wenn die Reaktions¬ partner m umgekehrter Reihenfolge in Kontakt gebracht wer- den, erhalt man das Produkt in schlechterer Ausbeute und geringerer Reinheit. b) das Hydroxylamin wird bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis 0°C, insbesondere -40 bis -20°C, zugegeben. Nach beendeter Zugabe laßt man die Temperatur, gegebenenfalls unter Ausnut- zung der Eigenreaktionswarme, ansteigen bis Ruckflußbedmgun- gen vorliegen c) Luftsauerstoff wird durch Arbeiten unter Inertgas, wie Stick¬ stoff oder Argon, ausgeschlossen. d) Die Reaktion wird ohne organische Losungsmittel durchgeführt
Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und den Edukten. Sie liegt im allgemeinen zwischen 5 und 24 Stunden
Nach beendeter Reaktion erfolgt die Aufarbeitung in üblicher Weise. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, den Fluorwasserstoff mittels Erhitzen und Durchleiten von Stickstoff möglichst weit¬ gehend auszutreiben. Der Ruckstand wird dann in einen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder einem Ether, wie Diethyl- ether, aufgenommen Man gibt Wasser zu und stellt die Mischung alkalisch, um die Ammbase freizusetzen, die dann mit einem ge¬ eigneten inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Dichlor¬ methan, extrahiert wird. Falls erforderlich kann eine Reinigung anhand üblicher Methoden, wie Umkristallisation und Chromato- graphie, erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen Beispiel 1
N-2-Chlor-5- (3-chlor-5-trιfluormethyl-2-pyrιdyl)-phenyl- hydroxy1amin
Figure imgf000011_0001
In eme 2-1-Hydrιerapparatur gab man eine Losung von 108 g (0,324 mol) 2-Chlor-5- (3-chlor-5-trιfluormethyl-2-pyridyl) -nitrobenzol m 1,1 1 N-Methylmorpholm und 4 g 5 gew-Uges Platin auf Kohle (Typ F 103 RS/W von Degussa) Nach dem Inertisieren mit Stick- stoff wurde unter kraftigem Ruhren bei 25-30°C und 0,1 bar Wasser¬ stoffuberdruck solange Wasserstoff eingeleitet bis keine Aufnahme mehr erfolgte (ca. 6 h und 14,8 1 Wasserstoffverbrauch)
Der Reaktionsaustrag wurde über Tierkohle abfiltriert, das Fil- trat unter vermindertem Druck bei max 60°C Badtemperatur einge¬ dampft. Zum verbliebenen Ruckstand wurden 100 g hochsiedendes Benzin (180 - 210°C) gegeben und mit Hilfe einer Vigreux-Kolonne wurde das Benzin /N-Methylmorpholm-Gemisch fraktioniert abde- stilliert (Kp. 28-30°C bei 0,5 mbar) . Die im Destillationssumpf ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 103 g der Titelverbmdung (entspricht einer Ausbeute von 98 %) . Fp.: 103-105°C (unter Zers.)
250-MHz-1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm)
9,05 (s, IH) , 8,7 (s, IH) , 8,55 (d, IH) ; 8,5 (s, IH) ; 7,57 (d,
IH), 7,41 (d, IH) ; 7,15 (d, IH)
analog wurde hergestellt-
N-5- (3-chlor-5-trιfluormethyl-2-pyridyl) -2-methoxy-phenyl- hydroxy1amin
Figure imgf000011_0002
200-MHz-1H-NMR (DMSO-d6, δ in ppm) 9,0 (s, IH) , 8,5 (breites s, IH) , 7,95 (breites s IH) , ">,5 (s, IH) 7,25 (d, IH) 7,0 (d, IH); 3,8 (s, 3H) Bei spiel 2
2-Chlor-4-fluor-5- (3-chlor-5-tπfluormethyl-2-pyridyl) -4-fluor- anilin
Figure imgf000012_0001
Em 1-1-Teflon-Reaktionsgefaß (ausgerüstet mit Ruckflußkuhler, Gasemleitungsrohr, Innentemperaturmessung) wurde nach dem Iner- tisieren mit Stickstoff in einem Trockeneis-Bad gekühlt, der Kuhlkreislauf im Ruckflußkuhler wurde auf -15°C eingestellt Man begann mit dem Einkondensieren des Fluorwasserstoffs, dabei lag die Innentemperatur im Bereich -49 bis -66°C. Nachdem insgesamt 317 g (15,9 mol) Fluorwasserstoff eingebracht worden waren, wurde das HF-Gasemleitungsrohr entfernt und 162 g (0,5 mol) N-2-Chlor-5- (3-chlor-5-trιfluormethyl-2-pyπdyl) -phenylhydroxyl- amin (Beispiel 1) wurden portionsweise in 30 mm eingetragen. Dabei stieg die Innentemperatur auf -48°C an. Anschließend ent¬ fernte man das Kaltebad, hob die Temperatur des Kuhlkreislaufs im Abgaskuhler auf 25°C an und ließ das Reaktionsgemisch auf Umge¬ bungstemperatur kommen. Nach 3 Stunden waren 23°C erreicht. In den anschließenden 2 Stunden erhöhte sich die Innentemperatur auf maximal 36°C.
10 Stunden nach Zudosierungsende wurde die Temperatur im Kuhl¬ kreislauf auf 30°C erhöht und das austretende Fluorwasserstoffgas m einen Waschturm mit Kalilauge geleitet. Spater wurde das Reak- tionsgefaß zusatzlich mit Stickstoff gespult
Danach wurde das Reaktionsgefaß geöffnet und das dunkle, flüssige Reaktionsgemisch wurde portionsweise in 400 g Eis unter kraftigem Ruhren eingetragen. Es wurde mit insgesamt 300 ml Dichlormethan nachgespült. Die zweiphasige Mischung wurde dann mit 25%ιger Ammoniaklösung auf pH = 10 eingestellt. Nach Abtrennen der orga¬ nischen Phase extrahierte man die wäßrige Phase noch zweimal mit je 350 ml Dichlormethan, vereinigte die organischen Phasen, trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte schließlich das Losemittel unter vermindertem Druck.
Man erhielt 155 g eines festen Rückstands, der aus 780 ml n-Hexan umknstallisiert wurde wobei man im Eisbad abkühlte. Ausbeute 140,2 g (86 % d.Th.) der Titelverbmdung Reinheit nach GC• > 99 Flachen-°c Fp 94-95°C 270-MHz-1H-NMR (CDC13, δ in ppm)
8,85 (s, IH) ; 8,05 (s, 2H) , 7,15 (d, IH) ; 6,81 (d, IH) ; 4,5 (s,
2H)

Claims

Patentansprüche
1. N-Phenylhydroxylammverbmdungen der Formel II
Figure imgf000014_0001
worin R1, R3 und P4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyl, Halogenalkoxy, Alkylcarioony- loxy, Halogenalkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl- sulfonyl, C02H, Alkoxycarbonyl, Alkoxyalkoxycarbonyl, Halo- genalkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl , Al- koxyalkylcarbonyl, CONH2 , Alkylammocarbonyl, Dialkylamino¬ carbonyl, Pyrrolidmylcarbonyl, Piperidmylcarbonyl, Morpho- Imylcarbonyl, Ammo, Alkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidmyl , Piperidinyl, Morpholmyl, Alkylcarbonylammo, Halogenalkyl- carbonylammo oder Alkylsulfonylammo stehen; R2 für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Halogen¬ alkoxy steht; oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eme Trimethylen- oder Tetramethylenkette bilden; und
R5 für Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel II, worin R1, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Halogenalkoxy oder Alkylsulfonyl stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel II, worin R1, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl stehen.
4. ' srbmdungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der For- mel II, worin R2 für Halogen oder Halogenalkyl steht.
5. Verbindungen nacn einem der vorhergehenden Ansprüche der For¬ mel II, worin Rs für Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy steht. Verbindungen nacn Anspruch 1 der Formel II worin R1 und P1 für Wasserstoff stehen, R2 für Halogen oder Halogenalkyl steht P4 für Alkyl oder Halogen steht und Rs für Wasser¬ stoff Halogen oder Alkoxy steht
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000015_0001
worin R1 bis R5 die in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit eines Platinkatalysators oder eines mit Schwefel oder Selen dotierten Palladiumkataly¬ sators und in Anwesenheit einer Morpholmverbindung der all- gemeinen Formel IV
Figure imgf000015_0002
worin R6 für Alkyl steht und R7 bis R14, die gleich oder ver- schieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen, hydriert.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Morpholmverbindung der Formel IV 4-Methylmorpholm, 4-Ethylmorpholιn, 4-Propylmorpholm, 4-n-Butylmorpholm,
4-Isobutylmorpholm, 4-t-Butylmorpholm, 4-n-Pentylmorpholm, 4-Isopentylmorpholm, 2,4, 6-Trιmethylmorpholm, 2, 3 , 4, 5, 6-Pentamethylmorpholm oder 2,2 , 4, 6, 6-Pentamethyl- morpholm verwendet.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichsverhaltnis von Morpholmverbindung der Formel IV zu Nitroverbindung der Formel III großer als 1 ist 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man einen Katalysator auf einem Aktivkohle- trager verwendet.
5 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 8, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man den Platinkatalysator oder den Palladium- katalysator in einer Menge von 0,001 bis 1,0 Gew.-I Platin oder Palladium, bezogen auf die Nitroverbindung, verwendet
10 12 Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man die Hydrierung bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis 100°C durchfuhrt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekenn- 15 zeichnet, daß man die Hydrierung mit einem Druck im Bereich von Normaldruck bis 10 bar Überdruck durchfuhrt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
Figure imgf000016_0001
25 worin R1 bis R5 die in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eme Verbindung der Formel II mit Fluorwasserstoff behandelt.
30 15 Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhaltnis von Fluorwasserstoff zu Verbindung der Formel II im Bereich von 10 bis 50 liegt.
16. Verfahren nach Anspruch 14 bis 15, dadurch gekennzeichnet, 35 daß man den Fluorwasserstoff vorlegt und die Verbindung der Formel II allmählich zugibt.
17 Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II m Substanz zugibt .
40
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe der Verbindung der Formel II bei einer Tempe¬ ratur im Bereich von -70 bis -40 °C erfolgt.
45 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur nach beendeter Zugabe der Verbindung der For¬ mel II langsam erhöht.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man die Verbindungen der Formel II herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000017_0001
worin R1 bis R5 die in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, m Anwesenheit eines Platinkatalysators oder eines mit Schwefel oder Selen dotierten Palladiumkataly¬ sators und in Anwesenheit einer Morpholinverbindung der all¬ gemeinen Formel IV
Figure imgf000017_0002
worin R6 für Alkyl steht und R7 bis R14, die gleich oder ver¬ schieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest stehen, hydriert.
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