明細書
発明の名称
縮合へテロ環化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明はドパミン (以下、 D という。 以降に述べるドパミン受容体サブ タイプについてもこの略法に準ずる。 ) 受容体およびセロ トニン 2 (以下、 5— HT2 という。 ) 受容体に親和性を有し、 NMD A受容体機能低下改善作用を有 する新規な縮合へテロ環化合物に関し、 中枢用剤、 特に抗精神病薬として医療の 分野で用いられる。
背景技術
D4 受容体に親和性を有する中枢用剤について、 たとえば以下のような特許出 願が公開されている。 国際特許出願公開 WO 9 4 1 0 1 6 2号、 WO 9 4 2 1 6 3 0号、 WO 9 4Z2 1 6 2 6号には、 D< 受容体に親和性を有する三環系 ヘテロ芳香族化合物類が開示され、 国際特許出願公開 W09 4 / 2 1 6 2 7号、 WO 9 4ノ2 1 6 2 8号、 ¥09 4ノ2 4 1 0 5号には、 D 4受容体に親和性を 有するイ ン ドール誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4/ 2 0 4 5 9号、 WO 9 4ノ 2 0 4 9 7号には、 D , 受容体に親和性を有するピロピリジン 誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4ノ 2 I 6 1 5号、 WO 9 4 Z 2 2 8 3 9号には、 受容体に親和性を有するベンズイミダゾール誘導体など が開示されている。 また、 国際特許出願公開 WO 9 4 / 1 0 1 4 5号、 WO 9 4 Z 2 0 4 7 1号には、 それぞれ D, 受容体に親和性を有するピラゾール誘導体お よびキノ口ン誘導体などが開示されている。
特開昭 5 4— 1 5 7 5 7 6号には、 Dapiprazole 3 - (2— (4— ( 2— ト リル) 一 1 一ピベラジニル) ェチル) 一 5, 6, 7 , 8—テ トラヒ ドロ一 s—ト リアゾールー 〔4, 3— a〕 ピリジン〕 に代表されるシクロアルキル卜リアゾ一 ル類が緑内障、 精神病等の治療薬として用いられることが開示されている。
精神分裂病を適応疾患とする抗精神病薬は、 そのほとんどが脳内神経伝達物質
の一つである ドパミ ンの受容休遮断という共通の薬理作用を有し、 特に強力な D: 受容体遮断作用を有している。 これらの薬物 (定型抗精神病薬) は、 精神分裂病 の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状に対しては有効性を示 すが、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状にはほとんど効果を示さないことが 指摘されている。 また、 急性的な投与および長期連用したときに発現する錐体外 路症状 (遅発性ジスキネジァ、 急性ジス トニア、 アカンジァなど) や内分泌異常
(高プロラクチン血症など) 等の副作用は重大な問題となっている。
ドパミ ン受容体は、 從来薬理学的手法により リガンド結合の性質、 アデニル酸 シクラーゼへの連関形態から 2つの受容体サブタイプに分類されることが認めら れていた 〔ネイチヤー (N a t u r e) 第 2 2 7卷、 9 3頁 ( 1 9 7 9 ) ) 。 す なわち、 促進性 Gタンパク質を介してアデ二ル酸シクラーゼを賦活してサイク リ ック AMPを産生する D 受容体型と、 抑制性 Gタンパク質を介してアデニル酸 ンクラ一ゼを抑制し、 サイク リ ック AMPの産生を抑制する D 2 受容体型である。 しかし、 近年の分子生物学の革命的な発展に伴って、 ドパミ ン受容体は 5つの異 なる遺伝子がクロ一ニングされ、 D, ファ ミ リーに属する Di . D5 受容体と、 D2 ファ ミ リ一に属する D2 , D3 , 受容体に分類されることが明らかにな つた : ト レンズ ' イン ' ファーマコロジカノレ ' サイェンシズ (T r e n d s i n P h a r ma c o l S c i . ) 第 1 5巻、 2 6 4頁 ( 1 9 9 4) 〕 。
定型抗精神病薬であるハロペリ ドールは D4 受容体より D2 受容体に高い親和 性を示すが、 錐体外路系副作用が少なく陰性症状にも有効なクロザピンは D2 受 容体より D《 受容体に 1 0倍高い親和性を示すことが報告されている 〔ネィチヤ — (N a t u r e) 第 3 5 0巻、 6 1 0頁 ( 1 9 9 1 ) 、 卜レンズ ' イ ン ' ファ 一マコ c ジカノレ * サイエンシズ (T r e n d s i n P h a rma c o l S c i . ) 第 1 5卷、 2 6 4頁 U 9 9 4 ) 〕 。 し力、も、 クロザピンの有効治療血 漿中濃度は D4 受容体への親和性定数と相関することも報告されている 〔卜レン ズ ' イ ン ' ファーマコロジカノレ ' サイェンシズ (T r e n d s i n P h a r ma c o 1 S c i . ) 第 i 5巻、 2 6 4頁 ( 1 9 9 4 ) 〕 。 また、 精神分裂病
患者の死後脳を用いた結合試験の結果、 D, 受容体が正常人に比べ 6倍も増加し ていたとの報告もある 〔ネイチヤー (N a t u r e) 第 3 6 5卷、 4 4 1頁 ( 1 9 9 3 ) 〕 。 したがって、 D4 受容体が精神分裂病の病因、 あるいは治療薬の作 用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。 さらに、 ドパミ ン受容体の脳 内分布にもサブタイプ間で差が認められ、 D2 受容体は線条体に最も多いのに対 して、 受容体は情動機能を司る大脳皮質前頭菜に最も多く存在することが明 らカ、になっている。
一方、 臨床において 5— HT2 受容体遮断薬であるリタンセリ ンを定型抗精神 病薬と併用すると、 陰性症状や不安などの感情障害が改善されることが明らかに されている 〔カレント ' セラピューテイクス ' リサーチ (C u r r e n t T h e r a p e u t I C S R e s e a r c h) 第 1 0巻、 4 9 2頁 ( 1 9 8 6) 〕 。 また、 抗精神病薬により出現する副作用のうち、 発生率は低いものの最も重篤か つ致死的な疾患である悪性症候群では、 体温調整中枢における ドパミ ン Zセロ ト 二ン神経機能バランスの不均衡が原因とする仮説が提唱されており 〔神経精神薬 理、 第 1 1卷、 1 7頁 ( 1 9 8 9 ) 〕 、 5 -HT2 受容体遮断作用の付加による 発症抑制が期待される。
また、 精神分裂病の病因に関して, 大脳皮質から皮質下へ投射する :MDA ( N—メチル - D -ァスパラギン酸) 神経系の機能低下が情報統御回路の抑制的フ ィ一ドバック機能を低下させ. 皮質下でのドパミ ン神経系活動の過剰亢進と同様 に. 分裂病症状を改悪する方向に作用するという仮説が提唱されており、 クロザ ピンはドパミ ンゃセ口 卜ニン神経系への作用に加えて、 NMDA受容体機能低下 改善作用を有することが報告されている ':トレンズ ·ニューロサイェンシズ (T r e n d s N e u r o s c i . ) 第 1 3卷、 2 7 2頁 ( 1 9 9 0 ) 〕 。
これらのことから、 D, 受容体および 5— HT2 受容体遮断作用を合わせ持ち、 NMD A受容体機能低下改善作用を有する化合物は錐体外路系副作用が少なく陽 性および陰性症状にも有効な抗精神病薬として期待できる。 本発明は D< 受容体 および 5— HT2 受容体に対して強い遮断作用および、 NMDA受容体機能低下
改善作用を示し、 従来の化合物に比べて陰性症状および陽性症状に対しても有効 であり、 副作用の少ない化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者等は鋭意検討を行った結果、 下記の一般式 ( I ) により表される新規 縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩が D2 受容 体よりも 受容体および 5— HT 受容体に対し強い遮断作用を有し、 さらに NMD A受容体機能低下改善作用を有することを見出し、 精神分裂病の急性期に 特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状のみならず、 感惰鈍麻や無為、 自 閉などの陰性症状に対しても効果を発揮する一方、 D2 受容体遮断作用を有する 従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異常といった 副作用が軽減された有用な抗精神病薬になり得ることを見出して本発明の完成に 至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 ( I )
厂 Λ (I)
R -D -N T R:
〔式中、 Rは下記式 ( 1 ) , (2) , (3) , (4 ) , (5 ) , (6) , (7 ) , (8) および (9 ) の群から選ばれる基を示し、
Yは任意の位置に置換基 R (R : aは水素、 アルキル、 ヒ ドロキン、 アルコキ シ、 ァミノまたはアルキルアミノを示す。 ) を有してもよい炭素数 1〜 4個の直 鎖または分枝鎖状アルキレンを示し、
Aは存在しないか、 または酸素原子、 硫黄原子、 S O、 S 0?. もしくは N— R7 (R 7 は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはァシルを示す。 ) を示し、
Bは任意の位置に置換基 R : (R は水素、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキ シ、 ァミ ノまたはアルキルアミノを示す。 ) を有してもよい炭素数 1〜 4個の直 鎖または分枝鎖状アルキレンを示し、
R2 R2 R2cは同一または異なって水素またはアルキルを示し、
R 3 は水素、 アルキル、 ァシルまたはァリールを示し、
R E は水素、 ァシルまたはアルキルを示し、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個の直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖 を示し、
Q— Tにより表される結合は CH, C H2 一 N, (C H2 ) 2 一 N, C H2 - C (R 4) (式中、 R4 は水素、 ヒ ドロキン、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ) または CH = Cを示し、 ただし、 Rが式 ( 1 ) であって Aが存在しない場合、 Q
一 Tにより表される結合は CH, (C H2 ) -\, CH2 — C (R4 ) (式中, R' は前記と同義である。 ) または CH = Cを示し、
Gは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個の直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖 もしくはカルボニルを示し、
R5 は水素またはアルキルを示し、
R6 は置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールまたは縮合へテロァリ ールを示す。 〕
により表される縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しう る塩に関する。
また、 本発明は一般式 ( I) の縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはそ の医薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物、 ならびに一 般式 ( I ) の縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる 塩からなる医薬も提供する。
—般式 (I ) の縮合へテロ環化合物には下記の 9態様が含まれる。
(1-1) (1-2)
(1-5) (1-6)
(1-7) (1-8)
(1-9) 上記一般式 ( I ) に関し、 ΙΤΊこおけるアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 デシル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどを示し、 炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。 アルコキンとはメ トキン、 エトキン、 ブロポキ シ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 へキシルォキン、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキンなどを示し、 炭素数】〜 4個のアルコキシが好ましい。 アルキルァミノとはメチルァミノ、 ジメチルアミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルァミ ノなどを 示す。
R'Bにおけるアルキル、 アルコキン、 アルキルァミ ノとしては R■ Ίこおけるァ ルキル、 アルコキシ、 アルキルァミ ノと同様なものを挙げることができる。
R 2 a、 R R 2 cにおけるアルキルとしては R におけるアルキルと同様なも のを挙げることができる。
R 3 におけるアルキルとしては、 こおけるアルキルと同様なものを挙げら れる。 ァシルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル、 ベンジルカ ルポニルなどを示し、 ァセチルが好ましい。 ァリールとは、 におけるァリールと はフヱニル、 ナフチル、 2—インダニルなどを示し、 ハロゲン、 メチル、 卜リフ ルォロメチル、 メ 卜キシなどの置換基 1〜 2個を有するフヱニルが好ましい。
R 4 におけるアルキル、 アルコキシとしては R こおけるアルキル、 アルコキ シと同様なものを挙げることができる。
R 5 におけるアルキルとしては R : 4におけるアルキルと同様なものを挙げるこ とができる。
R 6 におけるァリールとはフ ニル、 ナフチル、 2—インダニルなどを示す。 ヘテロァリールとはピリ ジル、 フリル、 チェニル、 ピリ ミ ジニルなどを示す。 縮 合へテロァリールとは 1 , 2 —ベンゾイソキサゾール— 3 —ィル、 1 , 2—ベン ゾイ ソチアゾール一 3 —ィル、 イ ン ド一ルー 3 —ィル、 ベンゾ :b〕 フラ ン一 3 —ィル、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 3—ィルなどを示す。 これらの置換基とは、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン、 トリフルォロメチルなどのハロアルキル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル などのアルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキン、 ブトキシ、 イソブトキン、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキン、 へキシルォキン、 ヘプチルォ キン、 ォクチノレオキンなどのアルコキン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミ ノ、 メチル ァミ ノ、 ジメチルァミ ノなどを示す。
R, におけるアルキルとしては、 R におけるアルキルと同様なものを挙げら れる。 ァリールアルキルとはベンジル、 2 —フ 丄ニルェチル、 3—フヱニルプロ ピル 2 —メ チノレ一 2 - -フエニルェチル、 3 —メチノレー 3 —フ エニノレブ口ピノレ、 4 —クロ口ベンジル、 1 一 ( 4 一クロ口フエニル) ェチル、 3 — ( 4 一クロロフ ェニル) プロピル- 2 —メチルー 2— ( 4 一クロ口フエニル) ェチル、 3—メチ
ル一 3 — (4 —クロロフヱニル) ブロピルなどを示し、 ベンジルが好ましい。 ァ シルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル、 ベンジルカルボニル などを示し、 ァセチルが好ましい。
R 3 におけるアルキルとしては、 R におけるアルキルと同様なものを挙げら れる。 ァシルとしては R 3 におけるァシルと同様なものを挙げることができる。
Yにおける炭素数 1〜4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖とは、 メ チレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 メチルメチレン、 ジメチル メチレン、 1 一メチルエチレン、 2 —メチルエチレン、 1 , 1 ージメチルェチレ ン、 2, 2 —ジメチノレエチレン、 ェチルメチレン、 ジェチノレメチレン、 1 —ェチ ノレエチレン、 2 —ェチルエチレン、 1 一メチル卜 リメチレン、 し 1 —ジメチル 卜 リ メチレン、 2 —メチルト リ メチレン、 2 , 2 —ジメチルト リ メチレン、 3 — メチルト リメチレン、 3 , 3 —ジメチルト リメチレン、 1 —ェチルト リメチレン、
2 —ェチル 卜 リメチレン、 3—ェチルト リメチレンなどが挙げられ、 エチレンま たは 卜 リ メチレンが好ま しい。
Bにおける炭素数 I〜 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖としては Yにおける炭素数 1〜 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖と同様なも のを挙げることができる。
Dにおける炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖とは、 メ チレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ 卜ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメ チレン、 ォクタメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレン、 1 —メチルェチ レン、 2 —メチルエチレン、 1 , 1 —ジメチルエチレン、 2 , 2 —ジメチルェチ レン、 ェチルメチレン、 ジェチルメチレン、 1 一ェチルエチレン、 2 —ェチルェ チレン、 1 ーメチルト リメチレン、 し 1 ージメチルト リメチレン、 2 —メチル 卜 リ メチレン、 2 . 2 —ジメチルト リメチレン、 3 —メチル卜 リメチレン、 3 ,
3 —ジメチル ト リ メチレン、 1 一ェチル卜 リ メチレン、 2 —ェチル ト リメチレン、 3 —ェチルト リメチレンなどが挙げられ、 エチレン、 トリ メチレンまたはテ トラ メチレンが好ましい。
Gにおける炭素数 1〜 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖としては. Dにおける炭素数〗〜 8個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖と同様なも のを挙げることができる。
厂 としては、
N T Rf 具体的に以下の基が挙げられる,
ヽ G z
—般式 ( I ) において、 好ましい化合物は、
Rは式 ( 1 ) , (2) , (3) , (4 ) . (5) , (6) , (7 ) , (8) お よび 〔9 ) の群から選ばれる基であり、
Yは任意の位置に置換基 (R''は水素またはアルキルである。 ) を有して もよい炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖状アルキレンであり、
Aは存在しないか、 または酸素原子、 硫黄原子もしくは N— R' (R7 は水素、 アルキル、 ァリールアルキルまたはァシルである。 ) であり、
Bは任意の位置に置換基 Rl fc (Rl fcは水素またはアルキルである。 ) を有して もよい炭素数 1 ~4個の直鎖または分技鎖状アルキレンであり、
R 、 R2 R は同一または異なって水素またはアルキルであり、
R3 は水素、 アルキル、 ァシルまたはァリールであり、
R8 は水素、 アンルまたはアルキルであり、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜8個の直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖 であり、
Q— Tにより表される結合は CH, CH2 (CH5 ) 2 CH, 一
C (Rつ (式中、 は水素、 ヒ ドロキシ、 アルキルまたはアルコキシである。 ) または CH=Cであり、 ただし、 Rが式 (1 ) であって Aが存在しない場合、 Q 一 Tにより表される結合は C H, (CH2 ) 2 CH2 — C (R4 ) (式中、
RH は前記と同義である。 ) または CH = Cであり、
Gは存在せず、
Rs は水素またはアルキルであり、
R 6 は置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールまたは縮合へテロァリ —ルである化合物である。
一般式 (I) において、 より好ましい化合物は、
Rは式 (1 ) , (2) , (3) , (4) , (5) , (6) , (7) , (8) お よび (9) の群から選ばれる基であり、
Yは炭素数 1〜 4個の直鎖アルキレンであり、
Aは存在しないか、 または酸素原子もしくは M— R, (R7 は水素またはァシ ルである。 ) であり、
Bは炭素数 i〜 4個の直鎖または分岐鎖状アルキレンであり、
R2'、 R2b、 R2eは同一または異なって水素または炭素数 1〜 4個のアルキル であり、
R3 は水素、 炭素数】〜 4個のアルキルまたはアンルであり、
R" け水素または炭素数 1〜4個のアルキルであり、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個の直鎖または分岐鎖状アルキレン鎖 であり、
Q— Tにより表される結合は CH2 — Nまたは CH2 — C (R* ) (式中、 IT は水素、 ヒ ドロキシ、 アルキルまたはアルコキシである。 ) または CH=Cであ
り、 ただし、 Rが式 ( 1 ) であって Aが存在しない場合、 Q— Tにより表される 結合は CH2 — C (R* ) (式中、 R4 は前記と同義である。 ) または CH = C であり、
Gは存在せず、
R5 は水素または炭素数 1〜4個のアルキルであり、
RB は置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールまたは縮合へテロァリ —ルである化合物である。
一般式 ( I ) において、 さらにより好ましい化合物は、
Rは式 ( 1 ) , (2) . (3) , (4 ) , (6) , (7) および (8) の群か ら選ばれる基であり、
Yはェチレンであり、
Aは存在しない力、、 または酸素原子もしくは N— R7 (R7 は水素またはァシ ルである。 ) であり、
Bは炭素数 1〜 3個の直鎖または分岐鎖状アルキレンであり、
R2'、 R 2 bは同一または異なって水素または炭素数 1〜 4個のアルキルであり、
R3 は水素または炭素数 1〜4個のアルキルであり、
R8 は水素または炭素数 1〜 4個のアルキルであり、
Dは存在しないか、 または炭素数 1〜 8個の直鎖または分岐鎖状アルキレン鎖 であり、
Q— Tにより表される結合は CH2 — Nまたは CH2 -C (R ) (式中、 R4 は水素、 アルキルまたはアルコキシである。 ) または CH二 Cであり、 ただし、 Rが式 ( 1 ) であって Aが存在しない場合、 Q— Tにより表される結合は CH2 ― C (R4 ) (式中、 R' は前記と同義である。 ) または CH = Cであり、
Gは存在せず、
R¾ は水素または炭素数 i ~ 4個のアルキルであり、
R6 は置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールまたは縮合へテロァリ ールである化合物である。
一般式 ( I ) において、 特に好ましい化合物は、
Rは式 ( 1 ) , (2) , ( 3 ) , (4 ) , (6 ) , (7 ) および (8 ) の群か ら選ばれる基であり、
Yはェチレンであり、
Aは存在しない力、、 または酸素原子もしくは X— R7 (R7 は水素またはァシ ルである。 ) であり、 '
Bは炭素数 I〜 3個の直鎖アルキレンであり、
R2\ R 2 'は同一または異なって水素またはメチルであり、
R a は水素またはメチルであり、
R8 は水素またはメチルであり、
Dは 卜リメチレンであり、
Q— Tにより表される結合は CH2 -\\ C H2 一 C Hまたは CH = Cであり、 ただし、 Rが式 ( 1 ) であって Aが存在しない場合、 Q— Tにより表される結合 は CH2 — CHまたは CH=Cであり、
Gは存在せず、
R5 は水素であり、
RG はハロゲンまたは炭素数 1〜 4個のアルキルを有してもよいァリ一ルであ る化合物である。
—般式 ( I ) において、 最も好ましい化合物は、 以下に示す化合物群から選ば れる化合物である (括弧内は実施例番号である。 ) 。
( 2 ) 3— ( 3 — ( 4— (4—クロロフヱニル) ー 1, 2, 3, 6 —テ卜ラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6. 7 , 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5 H— 1. 2 , 4一 卜 リアゾロ 〔 4, 3 _ a〕 ァゼピン、
( 3 ) 3 - ( 3 - ( 4 - ( 4一クロロフヱニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロ ピル) 一 6, 7 , 8, 9—テトラヒ ドロ一 5 H— し 2. 4— 卜リアゾロ 〔4. 3— a〕 ァゼピン、
(4 8 ) 3— (3— (4 一 (4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プ
口ピル) 一 5 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサ ゾール、
(8 9 ) 3 (3— (4一 (4一クロロフヱニル) ピぺリ ジン一 I 一ィル) プ 口ピル) 一 5 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキ卄 ゾール、
(9 0 ) 3— (3— (4一 (4ークロロフヱニル) 1. 2, 3 , 6—テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 8—テ トラヒ ドロー 4 H ーシクロへプタ 〔c〕 イソキサゾール、
( I 0 4) 3— (3— (4ー (4一クロ口フエニル) ピペラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾール、
( 1 1 3 ) 3— (3— (4— (4—フルォロフヱニル) ピペラジン一 1—ィル) プロピル) 一 5 , 6. 7 , 8—テ トラヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ジン、
( 1 1 6) 3— (3— (4— (4一フルオロフェニル) ピペラジン一 1 —ィル) ブロ ピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロー 2 H—インダゾール、
( 1 1 7) 3 — (3— (4— (4ーメチルフヱニル) ピぺラジン一 1一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロー 2 H—インダゾ一ル、
( 1 1 8 ) 3— (3— (4—フェニルビペラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4, 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾール、
( 1 3 7 ) 3 - ( 3 - ( 4 - (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1一ィル) プロピル) 一 2, 4 , 6 , 7—テ トラヒ ドロピラノ 〔4, 3 - c ] ピラゾール、
( 1 4 1 ) 3— (3— (4一 ( 4一フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラゾ口 〔 4 , 3— c〕 ピ リ ジン、 ,
( 1 4 2) 5—ァセチルー 3— (3— ( 4— (4一フルオロフェニル) ピペラ ジン— 1—ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラゾ口
〔 4 , 3— c〕 ピリ ジン、
( 1 5 3) 3 _ (3— (4一 (4一クロロフェニル) ピペラジン一 1一ィル)
プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロー 1 ーメチルー 1 H—イ ンダゾール、 ( 1 5 4 ) 3 - ( 3 _ ( 4 - ( 4 一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) ー 4 , 5, 6, 7 —テ トラヒ ドロー 1 —メチルー 1 H—イ ンダゾ一ル、 ( 1 5 5 ) 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロー L一メチル一 3— (3— (4— ( 4ーメチルフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 1 H—ィンダゾール、 ( 1 5 6 ) 4 , 5 , 6, 7 —テ トラヒ ドロー 1 一メチル一 3— (3— ( 4 ーフ ェニルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 1 H—イ ンダゾール、
( 1 6 2 ) 3 - (3— (4— (4一フルオロフヱニル) ピぺラ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロイン ドール、 および
( 1 7 3 ) 3— (3— ( 4— (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロピラゾ口 〔 2, 3— a: ピリ ジン。 —般式 ( I ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸 (塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸など) または有機酸 (酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリ コール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 ァスコルビン酸など) との酸付加塩が挙げられる。
一般式 ( I ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和 物の形で存在する事もあるので、 これらの水和物、 溶媒和物もまた本発明に包含 される。 具体的には、 たとえば 1 1 0水和物、 1ノ4水和物、 1 2水和物、 1水和物、 2塩酸塩 · 1 2水和物、 2塩酸塩 · 2水和物、 2塩酸塩 · 3ノ 2水 和物等が挙げられる。 また一般式 ( I ) の化合物が不斉原子を有する場合には少 なく とも 2種類の光学異性体が存在する。 これらの光学異性体およびそのラセミ 体は本発明に包含される。
一般式 ( I ) の化合物および一般式 ( I ) に含まれる本発明化合物は以下に示 す方法によって合成することができる。 なお、 下記反応式における各記号は特に 示さないかぎり前記と同義である。
1. Rが式 ( I ) の基である化合物 :
41
方法 ( 1 )
CI 厂 ヽ (12)
H2M T
Yx ヽ、1 Η y \、N / \
\ I \ I
A— B A一
(10) (11)
\ I
A -B
(1-1) 一般式 ( 1 0) の化合物を適当な溶媒 (ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたは これらの任意の混合溶媒など) 中、 塩素化剤 (五塩化リ ン、 三塩化リ ン、 ォキシ 塩化リ ンなど) と室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより, —般式 ( 1 1 ) の化合物が得られる。 この化合物を適当な溶媒 (メタノール、 ェ タノ一ル、 ブ夕ノール、 エチレングリ コール、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 し 3一ジメチルー 2—イ ミダゾリジノ ンまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 —般式 ( 1 2 ) の化合物の存在下、 室温から 2 0 0てで 1〜 2 4時間反応させる ことにより、 一般式 ( I — 1 ) により表される化合物が得られる。
方法 (2 )
(10) (13) (1-1)
一般式 ( 1 0 ) の化合物を適当な溶媒 (ベンゼン、 トルエン、 キンレンまたは これらの任意の混合溶媒など) 中、 ジメチル硫酸と溶媒の還流温度で 1〜 2 4時 間反応させることにより一般式 ( 1 3 ) の化合物が得られる。 この化合物を適当 な溶媒 (メ タノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリ コール、 N—メチ ルー 2 _ピロリ ドン、 1 , 3—ジメチルー 2—イ ミ ダゾリ ジノ ンまたはこれらの 任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 1 2 ) の化合物の存在下、 室温から 2 0 0 °C で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 ( I一 1 ) により表される化合物 が得られる。
方法 ( 3 )
(10) (14) (1-1) 一般式 ( 1 0) の化合物を適当な溶媒 (ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたは これらの任意の混合溶媒など) 中、 チオン化剤、 たとえば五硫化リン、 L a we s s o n試薬 〔2, 4—ビス ( 4ーメ トキシフエニル) 一 1. 3—ジチア一 2, 4 ージホスフヱタン— 2, 4一ジスルフィ ド〕 などと、 室温から溶媒の還流温度 で 1〜 2 4時間反応させることにより一般式 ( 1 4 ) の化合物が得られる。 この 化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリコー ル、 N—メチルー 2—ピロ リ ドン、 1. 3—ジメチル一 2—イ ミ ダゾリ ジノ ンま たはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 1 2 ) の化合物の存在下、 室温 から 2 0 0てで 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 ( I一 1 ) により表 される化合物が得られる。
(14) (15) (1-1)
—般式 ( 1 4 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン, ジェチルエーテル、 ジォキサン、 水またはこれらの混合溶媒など) 中、 塩化ベン ジル、 塩化 p—二トロベンジル、 ヨウ化メチルなどと、 水酸化カ リ ウム、 力 リウ ム第 3級ブトキシ ドなどの塩基の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時 間反応させることにより、 一般式 ( 1 5 ) (式中、 R9 はメチル、 ベンジル、 p 一二トロべンジルなどを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ) の化合物が得 られる。 この化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 ェチ レングリ コール、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 1 , 3—ジメチル一 2—イ ミダ ゾリ ジノ ンまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 1 2 ) の化合物と 室温から 2 0 0 °Cで 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 ( I — i ) によ り表される化合物が得られる。
方法 ( 5 )
一般式 ( 1 6 ) と一般式 ( 1 7) の化合物を撹拌しながら、 1 5 0て〜 2 0 0 °Cで 1〜2 4時間加熱することにより、 一般式 ( 1 8 ) の化合物が得られる。 こ の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェ チル、 メタノール、 エタノールまたはこれら任意の混合溶媒など) 中、 白金、 パ ラジウムまたはニッケル触媒を用いる接触水素添加を行うことにより、 一般式 ( 1 9) により表される化合物が得られる。
方法 (6 )
C1 OCH:
Y Y
\ \ I
A A— B (20)
ヽ N, T一 R!
(11) (13)
S S-Rs
Y N
\ I \ I
A— B A— B
(21) (22)
ヽ
(1-1) 一般式 ( 1 1 ) 、 ( 1 3 ) 、 ( 1 4 ) 、 ( 1 5 ) の化合物のいずれかを反応を 阻害しない適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリコ ール、 Ν—メチルー 2—ピロリ ドン、 1 , 3—ジメチル一 2—イ ミダゾリジノン またはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (2 0) (式中、 R'nは第 3級 ブトキンカルボニル基あるいはベンジルォキシカルボニル基などの反応に影響し ない保護基を示す。 Q— Tは (CH2 ) , 一 Nを示す。 ) の化合物と室温から 2 0 0°Cで! 〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (2 1 ) (式中、 Q— Tは (CH2 ) , 一 Nを示し、 RI Qは前記と同義である。 ) の化合物が得られる。 こ の化合物を常法に従い、 適当な酸たとえば塩酸、 臭化水素酸、 ト リフルォロ酢酸 などを作用させて脱保護を行うことにより、 一般式 (2 2) (式中、 Q— Tは ( CH2 ) 2 — Nを示し、 R: 1は前記と同義である。 ) の化合物が得られる。 この 化合物またはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸 塩を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメ チルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (2 3 ) (式 中、 Lは塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキン、 p— トルエンスルホニ ルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキンなどを示す。 ) の化合物と、 炭 酸カリウム、 水酸化ナ トリウム、 卜リエチルァミ ン、 ピリジンあるいはジメチル
アミ ノ ビリジンなどの塩基の存在下、 氷冷下から室温で 1へ 2 4時間反応させる ことにより、 一般式 ( I 一 1 ) (式中、 Q— Tは (CH2 ) 一 λ'を示す。 ) に より表される化合物が得られる。
方法 (7 )
C1 0CH;
Υ '
\
Α
S S-R9
Y z ヽ IVH Yx N
\ I \ I
A— B A一 B
(14) (15)
(I- 1) 一股式 ( 1 1 ) 、 ( 1 3) 、 ( 1 4 ) 、 ( 1 5) の化合物のいずれかを反応を 阻害しない適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノ一ル、 エチレングリコ —ル、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 1, 3 —ジメチルー 2 —イ ミ ダゾリ ジノ ン またはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 2 4 ) の化合物と室温から 2
0 0 °Cで!〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (2 5 ) の化合物が得られ る。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ンなど) 中、 トリェチルァミ ンなどの塩基の存在下、 p — トルエン スルホニルクロリ ドあるいはメタンスルホニルクロリ ドなどを作用させ脱離基を 導入した後、 反応を阻害しない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ タン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルまたはこれらの任意の混合溶媒な ど) 中、 炭酸カリウム、 ピリジン、 ト リェチルァミ ンなどの適当な塩基の存在下、 一般式 (2 6 ) の化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 ンユウ酸塩などと室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させるこ とにより、 一般式 ( I — 1 ) により表される化合物が得られる。
2 . Rが式 ( 2 ) の基である化合物 :
方法 ( 1 )
ョ一口ビアン . ジャーナル 'ォブ ' メディ ンナル ' ケミストリー (E u r. J. Me d. C h e m. ) 第 I 0巻、 5 2 8頁 ( 1 9 7 5 ) に記載の方法に従って得 られる一般式 ( 2 7 ) の化合物を用いて、 特開昭 5 8 — 1 8 9 1 7 9号公報に記 載の方法に従うことにより、 一般式 (2 8 ) の化合物が得られる。 この化合物を 反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチル ホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (2 6) の化合物 と 卜リエチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下、 1 , 3—ジンクロへキシルカ ノレボジイ ミ ド、 1 ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジイ ミ ド、 シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下から室温で 〜 2 4時間 反応させることにより、 一般式 (2 9 ) の化合物が得られる。 なお、 一般式 (2 8 ) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 アンルイ ミグゾールなど) を用いた 場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラ ン、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒など) 中、 ト リェチ ルアミ ンなどの第 3級アミ ンあるはピリジンなどの存在下、 氷冷下から室温で I 〜 2 4時間反応させることにより反応が進行する。
このようにして得られた一般式 (2 9) の化合物を反応を阻害しない適当な溶 媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンまたはこれらの任意の混 合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を用いて— 7 8°Cから溶媒の遝流温度で 1〜 2 4時間還元反応を行うことにより、 一般式 ( 1 — 2 ) (式中、 Dは卜リメチレンを示す。 ) により表される化合物が得られる。 方法 (2)
(26)
E ' ヽ N T R6
_ Q Z \ G z
(32)
ジャーナル . ォブ · メディ ンナル ' ケミス ト リー (J. Me d. C h e m. ) 第 1 2巻、 1 2 2頁 ( 1 9 6 9) に記載の方法に従って得られる一般式 (3 0)
(式中、 Eは炭素数〗〜 7個を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示す。 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェ チル、 メタノール、 エタノールまたはこれら任意の混合溶媒など) 中、 白金、 パ ラジウムまたはニッケル触媒を用いる接触水素添加を行うことにより、 一般式 ( 3 1 ) の化合物が得られる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラ ヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混 合溶媒など) 中、 一般式 (2 6) の化合物と 卜リエチルァミ ンなどの第 3級アミ ンの存在下、 し 3—ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 1 —ェチル一 3— (3 ージメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド、 シァノホスホン酸ジエステルなど の縮合剤と氷冷下から室温で i〜2 4時間反応させることにより、 一般式 (3 2) の化合物が得られる。 なお、 一般式 (3 1 ) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 アンルイミダゾールなど) を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な 溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこ れら任意の混合溶媒など) 中、 トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンあるはピリ
ジンなどの存在下、 氷冷下から室温で 1〜 2 4時間反応させることにより反応が 進行する。
このようにして得られた一般式 ( 3 2 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶 媒 (テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンまたはこれらの任意の混 合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を用いて— 7 8 °Cから溶媒の還流温度で 1〜2 4時間還元反応を行うことにより、 一般式 ( 3 3 ) により表される化合物が得られる。
方法 ( 3 )
ヽ
一般式 (3 0 ) (式中、 Eは炭素数 1〜 7個を有する直鎖または分枝鎖状アル キレン鎖を示す。 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラ ン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 2 6 ) の化合物と トリエチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下、 1 , 3 —ジンクロへキシルカルボジイ ミ ド、 1 —ェチルー 3— ( 3 —ジメチルァ ミノプロビル) 力ルポジィ ミ ド、 シァノホスホン酸ジェステルなどの縮合剤と氷 冷下または室温で 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 ( 3 4 ) の化合物 が得られる。 なお、 一般式 ( 3 0 ) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 アン ルイ ミダゾールなど) を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラ ン、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意 の混合溶媒など) 中、 トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンあるはピリジンなど の存在下、 氷冷下から室温で 1〜 2 4時間反応させることにより反応が進行する。 このようにして得られた一般式 (3 4 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶 媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンまたはこれらの任意の混 合溶媒なと') 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を用いて— 7 8 °Cから溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間還元反応を行うことにより、 一般式 ( 3 5 ) により表される化合物が得られる。 この化合物を反応を阻害しない適当な 溶媒 (塩 メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノールまた はこれら任意の混合溶媒など) 中、 白金、 パラジウムまたはニッケル触媒を用い る接触水素添加を行うことにより、 一般式 (3 3 ) の化合物が得られる。
3. Rが式 ( 3 ) , (4 ) の基である化合物:
方法 ( I )
(38)
(1-3) (1-4) 一般式 (3 6 ) の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン. ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ドまたは これらの混合溶媒など) 中、 一般式 (3 7 ) (式中、 Jは塩素、 イ ミダゾール、 シアンなどを示す。 ) により表される化合物と、 適当な脱水素剤 (リチウムジィ ソプロピルアミ ド、 リチウムビス ト リメチルンリルアミ ド、 カリウム!;一ブトキ ンド、 トリェチルアミ ンなど) の存在下、 一 Ί 8 °Cから氷冷下で 1〜 2 4時間反 応させることにより、 一般式 ( 3 8) の化合物が得られる。 この化合物を適当な 溶媒 (メ タノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリ コール、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (3 9 ) の化
合物の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 ( I 一 3) または一般式 ( I 一 4) により表される化合物が得られる。 方法 (2 )
(36) (40)
(1-3) CI-4)
O r . S y n t h e s e s. , C o l に 第 5卷、 8 0 8頁 ( 1 9 7 3) に 記載の方法に從うことにより、 一般式 (3 6) の化合物と第二級アミ ン (モルホ リン、 ピロリ ジン、 ピぺリジンなど) から一般式 (4 0 ) のェナミ ン化合物が得 られる。 この化合物および一般式 (3 7) の化合物から S y n t h e s i s、 5 1 0頁 ( 1 9 7 0 ) に記載の方法に従うことにより、 一般式 (3 8) の化合物が 得られる。 この化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 ェ チレングリコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶媒 など) 中、 一般式 (3 9) の化合物の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 ( 1— 3) または一般式 ( I一 4) により 表される化合物が得られる。
(41) (42)
ベリ ヒテ (C h em i s c h e B e r i c h t e) , 第 9 2巻, 6 5 2頁 ( 1 9 5 9年) 記載の方法によって得られる一般式 (4 1 ) の化合物を反応を阻害 しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムア ミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (2 6 ) の化合物と トリェチ ルァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下、 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル) カルボジィ ミ ド、 シァノ ホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下から室温で 1〜 2 4時間反応させる ことにより、 一般式 (4 2 ) の化合物が得られる。 なお、 一般式 ( 4 1 ) の化合 物の反応性誘導体 (酸クロ リ ド、 ァシルイ ミ ダゾールなど) を用いた場合、 反応 は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ
口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒など) 中、 卜リエチルァミ ンな どの第 3級アミ ンあるはピリジンなどの存在下、 氷冷下から室温で 1〜 2 4時間 反応させることにより反応が進行する。
この化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレング リコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 ( 3 9 ) の化合物の存在下、 室温から溶媒の還流温度で〗〜 2 4時間反応 させることにより、 一般式 (4 3 ) または一般式 (4 4 ) により表される化合物、 若しくはそれらの混合物が得られ、 混合物の場合はシリ力ゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一または再結晶法などの精製方法を用いることで分離可能である。 このよ うにして得られた一般式 (4 3 ) および一般式 (4 4 ) の化合物をそれぞれ反応 を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンま たはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランな どの還元剤を用いて - 7 8 °Cから溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間還元反応を行う ことにより、 一般式 ( 4 5 ) および一般式 (4 6 ) により表される化合物が得ら れる o
方法 ( 4 )
(43), (44)
一般式 (4 1 ) の化合物を適当な溶媒 (メ タノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶 媒など) 中、 一般式 (3 9) の化合物の存在下、 室温から溶媒の還流温度で i〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (4 7 ) または一般式 (4 8 ) により表 される化合物、 若しくはそれらの混合物が得られる。 この化合物を反応を阻害し ない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド またはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般式 (2 6) の化合物と トリェチル ァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下、 1 , 3—ジンクロへキシルカルボジィ ミ ト"、 1ーェチル一 3— (3—ジメチルァミノブ口ピル) カルボジィミ ド、 シァノホス ホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下から室温で i〜2 4時間反応させること により、 一般式 (4 3 ) または一般式 (4 4) により表される化合物、 若しくは それらの混合物が得られ、 混合物の場合はシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー または再結晶法などの精製方法を用いることで分離可能である。 なお、 一般式 ( 4 7 ) または一般式 (4 8) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 ァシルイ ミ ダゾールなど) を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合 溶媒など) 中、 トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンあるはピリジンなどの存在 下、 氷冷下から室温で 1〜2 4時間反応させることにより反応が進行する。
このようにして得られた一般式 (4 3) および一般式 (4 4) の化合物をそれ ぞれ反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ト
ルェンまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を用いて一 7 8°Cから溶媒の還流温度で 1〜2 4時間還元反 応を行うことにより、 一般式 (4 5 ) および一般式 (4 6 ) により表される化合 物が得られる。
方法 ( 5 )
(52)
(53) ジャーナル . ォブ . ヘテロサイク リ ック ' ケミ ス ト リ一 (J. H e t e r o c y c 1 i c C h e m. ) , 第 i 9卷. 1 3 5 5頁, ( i 9 8 2年) 記載の方法 によって得られる一般式 (4 9) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノ —ル、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 エチレングリ コール、 ジェチレ ングリ コールなど) 中、 ヒ ドラジン及び塩基 (水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リゥ
ムなど) の存在下で 1〜 2 4時間加熱還流することで一般式 (5 0 ) の化合物を 得ることができる。 なおこの反応は、 ほ力、に c l emm e n s e n反応ゃチオケ タール法によっても一般式 ( 5 0 ) の化合物を得ることができる。 この化合物を 特開昭 5 8— 1 8 9 1 7 9号公報に記載の方法に従うことにより、 一般式 (5 1 ) の化合物が得られる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロ フラン、 ジクロロメ タン、 ジメチルホルムア ミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒 など) 中、 一般式 (2 6 ) の化合物と トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存 在下、 1 , 3—ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド、 1 -ェチル一 3— ( 3—ジメ チルァ ミ ノプロピル) カルボジイ ミ ド、 シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合 剤と氷冷下から室温で 1〜2 4時間反応させることにより、 一般式 ( 5 2 ) の化 合物が得られる。 なお、 一般式 (5 1 ) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 ァシルイ ミダゾールなど) を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら 任意の混合溶媒など) 中、 トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンあるはピリジン などの存在下、 氷冷下から室温で 1〜2 4時間反応させることにより反応が進行 する。
このようにして得られた一般式 (5 2) の化合物をそれぞれ反応を阻害しない 適当な溶媒 (テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンまたはこれらの 任意の混合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を 用いて一 7 8 °Cから溶媒の還流温度で 1 ~ 2 4時間還元反応を行うことにより、 一般式 ( 5 3 ) により表される化合物が得られる。
(50) (55)
![Figure imgf000036_0002](https://patentimages.storage.googleapis.com/4d/f7/66/52d67604a8a1af/imgf000036_0002.png)
一般式 (5 0 ) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 二塩化メチレン、 二トロベンゼンなど) 中、 一般式 (5 4 ) の化合物 ( 式中、 Xは塩素、 臭素などを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ) とルイス 酸 (塩化アルミニウム、 塩化第二鉄、 塩化スズ、 三フッ化ホウ素など) の存在下、 一 7 8 °C~溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (5 5 ) の化合物を得ることができる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テト
ラヒ ドロフラ ン、 ジクロロメ タン、 ジメチルホルムア ミ ドまたはこれらの任意の 混合溶媒なと') 中、 一般式 (2 6 ) の化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などと炭酸カリウム、 ピリジン、 トリ ェチルアミ ンなどの適当な塩基の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時 間反応させることにより、 一般式 ( 5 6 ) により表される化合物が得られる。 こ の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化メチレン、 またはその任意の混合溶媒など) 中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 ボラ ン、 水素化リチウムアルミニウムなどの適当 な遝元剤と反応させることにより、 一般式 ( 5 7 ) の化合物を得ることができる。 この化合物をブレッティ ン 'ォブ ' ケミカノレ ' ソサエティ一 ' ジャパン (B u 1 1. C h e m. S o c. J p n. :) 第 6 2卷, 3 5 3 7頁, ( 1 9 8 9年) 記 載の方法に従い、 一般式 ( 5 8) の化合物を得ることができる。 なお、 一般式 ( 5 6) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 ブタノール、 エチレングリ コール、 ジエチレングリコールなど) 中、 ヒ ドラジン及び塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど) の存在下で 1〜2 4時間加熱還流することで一般式 ( 5 8 ) の化合物を得ることができる。 またこ の反応は、 ほかに c 1 emm e n s e n反応ゃチオケタール法によつても一般式 (5 8 ) の化合物を得ることができる。
4. Rが式 ( 5) , ( 6 ) の基である化合物:
方法 ( 1 )
3 δ
厂
5 / ヽ
Q
A -B
(38)
(1-6)
—般式 (3 8 ) の化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノ一ル, エチレングリコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶 媒など) 中、 塩酸ヒ ドロキシルアミ ンの存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (!一 5 ) または一般式 ( I— 6 ) によ り表される化合物が得られる。
方法 ( 2 )
一般式 (4 2 ) の化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリ コール、 塩化メチレン、 クロ口ホルムまたはこれらの任意の混合溶 媒など) 中、 塩酸ヒ ドロキンルアミ ンの存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (5 9) または一般式 (6 0 ) により表 される化合物、 若しくはそれらの混合物が得られ、 混合物の場合はシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一または再結晶法などの精製方法を用いることで分離可能 である。 このようにして得られた一般式 (5 9) および一般式 (6 0) の化合物 をそれぞれ反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 トルエンまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 水素化アルミニウムリチ ゥム、 ボランなどの還元剤を用いて一 Ί 8°Cから溶媒の還流温度で 1〜2 4時間 還元反応を行うことにより、 一般式 (6 1 ) および一般式 (6 2 ) により表され る化合物が得られる。
方法 (3)
(1-6) 一般式 (3 6 ) の化合物を酸性条件下あるいは中性条件下、 反応を阻害しない 適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリコールまたは これらの任意の混合溶媒など) 中、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ンと反応させることに より、 一般式 (6 3) の化合物が得られる。 この化合物を反応を阻害しない適当 な溶媒 (テ トラヒ ド□フラン、 ジェチルェ一テルまたはこれらの任意の混合溶媒 など) 中、 一般式 (6 4 ) の化合物と適当な脱水素剤 (水素化ナト リウム、 η— ブチルリチウムなど) の存在下、 氷冷下から室温で 1〜 2 4時間反応させること により、 一般式 ( I一 6) により表される化合物が得られる。
5. Rが式 ( 7 ) の基である化合物:
方法 ( 1 )
ケミ ス ト リ一 ' ォブ ' ヘテロサイク リ ック · コンパウンズ (C h em i s t r y o r h e t e r o c y c l i c c omp o u n d s ) , 第 9卷. 9 2 0頁 ( 1 9 8 2年) 記載の方法に従って得られる一般式 (6 5 ) の化合物をテトラへド ロン ' レターズ (T e t r a h e d o r o n L e t t. ) , 第 1 4巻, 1 7 2 1頁 ( 1 9 6 8年) 記載の方法に従い、 一般式 (6 6) の化合物を得ることがで きる。 この化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化メチレン、 ニ トロベンゼンなど) 中、 一般式 (5 4) の化合物 (式中、 X は塩素、 臭素などを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ) とルイス酸 (塩化 アルミニウム、 塩化第二鉄、 塩化スズ、 三フッ化ホウ素など) の存在下、 一 7 8 °C〜溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (6 7 ) の化 合物を得ることができる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テ トラヒ
ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合 溶媒など) 中、 一般式 (2 6) の化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などと炭酸カ リ ウム、 ピリ ジン、 トリェチル ァミ ンなどの適当な塩基の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜2 4時間反応 させることにより、 一般式 (6 8) により表される化合物が得られる。 この化合 物を反応の進行を妨げない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 1 , 4一ジォキサンなど) 中、 適当な塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど) の水溶液などの二相系溶媒中で反応させることにより、 一般式 (6 9 ) の化合物 を得ることができる。
この化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化メチレン、 またはその任意の混合溶 媒など) 中、 水素化ホウ素ナ ト リウム、 ボラン、 水素化リチウムアルミニウムな どの適当な還元剤と反応させることにより、 一般式 (7 0) の化合物を得ること ができる。 この化合物をブレツティ ン ' ォブ · ケミカル ' ソサェティ一 · ジャパ ン (B u l l . C h e m. S o c. J p n. ) 第 6 2卷, 3 5 3 7頁, ( 1 9 8 9年) 記載の方法に従い、 一般式 ( 7 1 ) の化合物を得ることができる。 なお、 —般式 ( 6 9 ) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 エチレングリコール、 ジエチレングリ コールなど) 中、 ヒ ドラジン及び塩基 (水酸化ナト リ ウム、 水酸化力リゥムなど) の存在下で 1 -2 4時間加熱還流することで一般式 ( 7 〗) の化合物を得ることができる。 またこの反応は、 ほかに c 〗 e mm e n s e n反応ゃチオケタール法によっても 一般式 (7 1 ) の化合物を得ることができる。
こう して得られた化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (クロ口ホルム、 テトラ ヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 またはその任意の混合溶媒な ど) 中、 適当な塩基 (卜 リェチルァミ ン、 炭酸力リゥム、 水素化ナト リウム、 力 リウム第三級ブトキシ ドなど) の存在下、 RP — L (Lは前記と同義) と反応さ せることにより、 一般式 (7 2 ) の化合物を得ることができる。
6. Rが式 ( 8 ) の基である化合物: 方法 ( 1 )
テトラへドロン ' レターズ (T e t r a h e d o r o n L e t t. ) , 第 3 0卷. 4 6 2 5頁 ( 1 9 8 9年) 記載の方法に従って得られる一般式 ( 7 3 ) の 化合物を無水酢酸中、 ジメチルァミ ン ·塩酸塩とホルムアルデヒ ドの存在下で 1 〜 2 4時間加熱撹拌することにより、 一般式 ( 7 4 ) の化合物を得ることができ る。 この化合物を適当な溶媒 (メタノ一ル、 ェタノール、 ァセ 卜ンなど) 中でョ ゥ化メチルと反応させることで一般式 (7 5 ) の化合物を得ることができる。 こ の化合物を適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパノールなど) 中で一般 式 (2 6 ) の化合物の存在下、 室温〜溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させる ことにより、 一般式 (7 G ) の化合物を得ることができる。 なお、 一般式 (7 3 ) の化合物を無水酢酸中、 一般式 (2 6 ) の化合物の塩酸塩とホルムアルデヒ ドの 存在下で i〜 2 4時間加熱撹拌することにより、 一般式 (7 6 ) の化合物を得る ことができる。
こう して得られた一般式 (7 6) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタ ノール、 エタノール、 プロパノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化メチ レン、 またはその任意の混合溶媒など) 中、 水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン、 水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤と反応させることにより、 一般 式 ( 7 7 ) の化合物を得ることができる。 この化合物をブレツティ ン ' ォブ ' ケ ミ カノレ ' ソサェティ ー · ジャパン (B u l l . C h e m. S o c. J p n . ) 第 6 2卷, 3 5 3 7頁, ( 1 9 8 9年) 記載の方法に従い、 一般式 (7 8 ) の化合 物を得ることができる。 なお、 一般式 (7 6 ) の化合物を反応の進行を妨げない 溶媒 (メタノール、 ェタノール、 プロパノール、 ブタノ—ル、 ェチレングリ コ一 ル、 ジエチレングリコールなど) 中、 ヒ ドラジン及び塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど) の存在下で 1〜 2 4時間加熱還流することで一般式 (7 8 ) の化合物を得ることができる。 またこの反応は、 ほ力、に c 1 e mm e n s e n反 応ゃチオケタール法によっても一般式 (7 8 ) の化合物を得ることができる。 7. Rが式 ( 9 ) の基である化合物:
(79) (80)
ヘテロサイクルズ (H e t e r o c y c l e s) . 第 3 1巻, 9頁, ( 1 9 9 0年) 記載の方法に従って得られる一般式 (7 9 ) の化合物を特開昭 5 8— 1 8 9 1 7 9号公報に記載の方法に従うことにより、 一般式 (8 0 ) の化合物が得ら れる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジクロ ロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など) 中、 一般 式 ( 2 6 ) の化合物と トリェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンの存在下、 1 , 3— ジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロ ピル) カルポジイ ミ ド、 シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下から 室温で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (8 1 ) の化合物が得られる
c なお、 一般式 ( 8 0 ) の化合物の反応性誘導体 (酸クロリ ド、 ァシルイ ミダゾー ルなど) を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 (テトラヒ ドロフ ラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒な ど) 中、 ト リェチルァミ ンなどの第 3級ァミ ンあるはピリジンなどの存在下、 氷 冷下から室温で 1〜 2 4時間反応させることにより反応が進行する。
このようにして得られた一般式 (8 1 ) の化合物をそれぞれ反応を阻害しない
適当な溶媒 (テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 トルエンまたはこれらの 任意の混合溶媒なと') 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランなどの還元剤を 用いて一 7 8 °Cから溶媒の遣流温度で 1〜 2 4時間還元反応を行うことにより、 一般式 ( 8 2 ) により表される化合物が得られる。
方法 (2 )
(79) (83)
![Figure imgf000046_0002](https://patentimages.storage.googleapis.com/52/e9/f0/95d58a6276e82b/imgf000046_0002.png)
一般式 ( 7 9 ) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 二塩化メチレン、 二卜口ベンゼンなど) 中、 一般式 ( 5 4 ) の化合物 ( 式中、 Xは塩素、 臭素などを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ) とルイス 酸 (塩化アルミニウム、 塩化第二鉄、 塩化スズ、 三フッ化ホウ素など) の存在下、 一 7 8 °C〜溶媒の還流温度で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 (8 3 ) の化合物を得ることができる。 この化合物を反応を阻害しない適当な溶媒 (テト ラヒ ドロフラン、 ジクロロメ タン、 ジメチルホルムア ミ ドまたはこれらの任意の 混合溶媒など) 中、 一般式 ( 2 6) の化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 ンユウ酸塩などと炭酸カ リウム、 ピリジン、 トリ ェチルアミ ンなどの適当な塩基の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1〜 2 4時 間反応させることにより、 一般式 ( 8 4 ) により表される化合物が得られる。 こ の化合物を反応の進行を坊げない溶媒 (メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化メチレン、 またはその任意の混合溶媒など) 中、 水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン、 水素化リチウムアルミニウムなどの適当 な還元剤と反応させることにより、 一般式 ( 8 5 ) の化合物を得ることができる。 この化合物をブレッティ ン ' ォブ ' ケミカノレ ' ソサエティ一 ' ジャパン (B u 1 1. C h em. S o c. J p n. ) 第 6 2卷, 3 5 3 7頁, ( 1 9 8 9年) 記載 の方法に従い、 一般式 (8 2 ) の化合物を得ることができる。 なお、 一般式 ( 8 4 ) の化合物を反応の進行を妨げない溶媒 (メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 ブタノール、 エチレングリコ一ル、 ジエチレングリ コールなど) 中、 ヒ ド ラジン及び塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなど) の存在下で 1〜 2 4 時間加熱還流することで一般式 (8 2 ) の化合物を得ることができる。 またこの 反応 、 ほかに c l emme n s e n反応ゃチオケタール法によつても一般式 ( 8 2 ) の化合物を得ることができる。
—般式 ( I ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸または有機酸との 酸付加塩が挙げられ、 一般式 ( I ) の化合物を常法により無機酸 (塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸など) 、 有機酸 (酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グ
リコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタ ンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 カンファースル ホン酸、 ァスコルビン酸など) と処理することにより塩とすることができる。 ま た、 化合物の結晶化を目的としてシユウ酸を加えてシユウ酸塩とすることもでき る。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、 カラムクロマト法などの常 法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であるときは、 たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 もしくは光学活性な担体を充 填したカラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 個 々のジァステレオマーは分別結晶化、 クロマトグラフィ一などの手段によって分 離することができる。 これらは光学活性な原料化合物などを用いることによって も得られる。 また、 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマト法などにより単離す ることができる。
本発明の縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩 は D < 受容体および 5— H T 2 受容体に対して強い遮断作用を有し、 かつ N M D A受容体機能低下改善作用を有するため、 精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症 状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬である。 また D 2 受容休遮断作用を有 する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる、 錐体外路症状や内分泌異常と いった副作用が軽減された抗精神病薬として期待される。 従って、 本発明化合物 は精神分裂病などの疾患の治療薬として用いることができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製剤上許容しうる担体 (賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など) と混合して得られる医薬組成物を通常の方法に従って製剤化して得られる錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴剤あるいは坐剤などの形態で経口的または非 経口的に投与することができる。
本明細書において、 非経口とは皮下注射、 静脈內注射、 筋肉内注射、 腹腔内注 射あるいは点滴法などを含むものである。 注射用調剤、 たとえば無菌注射用水性 懸濁物あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用 いて当該分野で知られた方法で調製することができる。 その無菌注射用調剤は、 また、 たとえば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるい は溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。 使用すること のできるべヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リ ンゲル液、 等張食塩液などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の 不揮発性油も用いることができる。 このためには、 いかなる不揮充性油も脂肪酸 も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして 天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリダリセリ ド類も 包含される。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえ ば、 ココアバターやポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが、 腸管の温度では液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製 造することができる。
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物 は少なく とも一つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マ二 トール、 マルチ トール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ一卜類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コ ラーゲン類、 カゼイン、 アルブミ ン、 合成または半合成のポリマー類またはグリ セリ ド類と混合することができる。 そのような剤型物は、 また、 通常の如く、 さ らなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグネシウムステアレ ー トなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコルビン酸、 a 一トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤、 增粘剤、 緩衝 剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフユ一ム剤などがあげられる。 錠剤お よびピル剤はさらにェンテリ ックコ一ティ ングされて製造されることもできる。
経口投与用の液剤は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリ キシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通用いられる 不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。
投与量は、 年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応 じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物、 その光 学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1 曰の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって 異なるが、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に、 約 0 . 0 1〜 5 0 m gノ人/日、 好ましくは 0 . 0 1〜 2 0 m g Z人ノ曰投与され、 ま た経口的には約 0 . 0 1〜 i 5 0 m g Z人/日、 好ましくは 0 . l〜1 0 0 m g Z人 日投与されることが望ましい。
以下、 本発明を原料合成例、 実施例および製剤処方例により詳細に説明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例 1
4—ォキソ一 4 — ( 2—ォキソシクロへキンル) 一 n —酪酸 4 . 1 gのェタノ ール溶液 4 0 m 1 に飽水ヒ ドラジン 1 · 1 gを加え、 1時間還流した。 反応終了 後、 冷却し析出してきた結晶を濂取し、 3 — (4 , 5 . 6 , 7—テトラヒ ドロ—
2 H—ィンダゾ一ルー 3 —ィル) プロピオン酸 3 . 9 gを得た。 融点 1 3 5— 1
3 6 °C
原料合成例 2
原料合成例 1 と同様の方法で、 4一才キソー 4一 (2—才キソシクロへキンル) — n—酪酸の代わりに 4—ォキソ _ 4— (2—才キソシクロへキシル) プロピオ ン酸を原料に用いて、 2— (4, 5 , 6, 7—テ 卜ラヒ ドロ— 2 H—インダゾー ル— 3—ィル) 酢酸を得た。 融点 1 5 5— 1 5 6 °C
原料合成例 3
原料合成例 1 と同様の方法で、 4—ォキソ— 4一 ( 2—ォキソシクロへキシル) 一 n—酪酸の代わりに 4一才キソ— 4一 (2—ォキソシク口へキシル) 吉草酸を 原料に用いて、 4— (4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾール一 3 一ィル) 一 n—酩酸を得た。 融点 9 4一 9 6°C
原料合成例 4
原料合成例 1 と同様の方法で、 4 一ォキソ一 4— ( 2 —ォキソシクロへキンル) 一 n —酪酸の代わりに 4 一ォキソ一 4一 ( 2—才キソシクロペンチル) 一 n—酩 酸を原料に用いて、 3— (2, 4 , 5, 6—テトラヒ ドロシクロペン夕ピラゾー ルー 3 —ィル) プロピオン酸を得た。 融点 1 5 7— 1 5 9て
原料合成例 5
原料合成例 1 と同様の方法で、 4 一ォキソ一 4— ( 2 —才キソシクロへキシル) 一 n —酪酸の代わりに 4一才キソ一 4一 (2—ォキソシクロへプチル) — n—酪 酸を原料に用いて、 3— ( 2 , 4 . 5 . 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロシクロへプタ ピラゾールー 3 —ィル) プロピオン酸を得た。 融点 1 0 2— 1 0 5 °C
原料合成例 6
原料合成例】 と同様の方法で、 4 -ォキソ一 4 一 (2 —ォキソシクロへキンル) —n—酪酸の代わりに 4 —ォキソ一 4一 (4 —ォキソ一 2, 3 , 5 , 6—テトラ ヒ ドロ- 4 H—ピラン— 3 —ィル) —n—酪酸を原料に用いて、 3— ( 2 , 4 . 6 , 7—テ トラヒ ドロピラノ 〔4, 3 - c:' ピラゾール一 3—ィル) プロピオン 酸を得る。
原料合成例 7
原料合成例 1 と同様の方法で、 4 _ォキソ— 4一 ( 2—ォキソンク口へキシル) 一 n—酪酸の代わりに 4—才キソ一 4一 (4一ォキソ一 2. 3 , 5, 6—テトラ ヒ ドロ— 4 H—チォピラン— 3—ィル) 一 n—酪酸を原料に用いて、 3— (2, 4, 6 , 7—テトラヒ ドロチォピラノ 〔4, 3 - c ) ピラゾ一ルー 3—ィル) プ 口ピオン酸を得る。
原料合成例 8
原料合成例 1 と同様の方法で、 4一ォキソ一 4一 (2—才キソシクロへキシル) ― n一酪酸の代わりに 4—ォキソ一 4— ( 1一べンゾィルー 4一ォキソピぺリジ ンー 3—ィル) — n—酪酸を原料に用いて、 3— ( 5—ベンゾィルー 4. 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—ビラゾロ 〔 4 , 3— c〕 ピリジン一 3—ィル) プロピ ォン酸を得た。 融点 1 4 3— 1 4 5 °C
1
原料合成例 9
原料合成例 1 と同様の方法で、 飽水ヒ ドラジンの代わりにメチルヒ ドラジンを 原枓に用いて、 3 — (4, 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロ— 2 —メチル一 2 H—イン ダゾールー 3—ィル) プロビオン酸を得る。
原料合成例 1 0
原料合成例 1 と同様の方法で、 飽水ヒ ドラジンの代わりに 2—ピリジルヒ ドラ ジンを原料に用いて、 3 — ( 4 , 5, 6 , 7 -テトラヒ ドロー 2 — ( 2 —ピリジ ル) 一 2 H—インダゾ一ルー 3 —ィル) プロピオン酸を得る。
原料合成例 1 1
原料合成例 1 と同様の方法で、 飽水ヒ ドラジンの代わりにフヱニルヒ ドラジン を原料に用いて、 3 — (4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロー 2 —フエ二ルー 2 H— インダゾール— 3—ィル) プロピオン酸を得る。
原料合成例 1 2
原料合成例 1 と同様の方法で、 飽水ヒ ドラジンの代わりに 4ークロロフ j ニル ヒ ドラジンを原料に用いて、 3— (2 — (4 —クロロフよニル) 一 4 , 5 . 6 , 7 —テ 卜ラヒ ドロー 2 H—インダゾールー 3 —ィル) プロピオン酸を得る。
原料合成例 1 3
4 , 5 , 6 , 7 —テ 卜ラヒ ドロ一 1 一メチル一 1 H—イ ンダゾール 1 0 gと 3 —クロ口プロピオニルク口ライ ド 2 6 gをジクロロェタン 1 0 O m l に溶解させ, 撹拌しながら、 氷浴下で塩化アルミニウム 2 8 gを徐々に加えた。 室温で〗 7時 間撹拌し、 反応溶液を氷水中に注いだ。 反応溶液を室温で 2時間撹拌した後、 ク 口口ホルムで 2回抽出した。 続いてク口口ホルム層を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水、 さらに飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシゥ
厶を濾去し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (シリカゲル 1 0 0 g) に付し、 へキサン :酢酸ェチル二 2 0 : 1 流出分から 3 — ( 3—クロロブ口ピオ二ル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 1 一メチル一 1 H—ィンダゾ一ル 1 0 gを得た。
原料合成例 1 4
P
原料合成例 1 3 と同様の方法で、 4. 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロ— i —メチル 一 1 H—イ ンダゾールの代わりに 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロ— 1 —フエニル 一 1 H—インダゾールを原料に用いて、 3 — ( 3—クロロブ口ピオニル) 一 4 , 5 , 6. 7—テトラヒ ドロー 1 —フエ二ルー 2 H—インダゾールを得る。
原料合成例 1 5
原料合成例 1 3 と同様の方法で、 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロー 1 一メチル — 1 H—イ ングゾールの代わりに i —ベンゼンスルホニル— 4, 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロインド一ルを原料に用いて、 1 —ベンゼンスルホ二ルー 3 — (3—ク ロロプロピオ二ル) 一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロイン ドールを得る。
原料合成例 i 6
ジメチルァミ ン '塩酸塩 1 . 0 gと 3 7 %ホルムアルデヒ ド液 1. O gを 5 0 てで撹拌下に無水酢酸 4. 3 gを滴下した。 滴下終了後反応溶液を 8 0てで 1時 間撹拌し、 3 —ァセチル一 4, 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロピラゾ口 〔2, 3 - a] ピリ ジン 1 . 4 gを加えた。 そのまま 2時間加熱撹拌し、 反応溶液を氷水中に注 ぎ、 炭酸カリウムを加え、 さらにクロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶液を減圧留去して 3 — ( 3 - (N, N—ジメチルァミノ) プロピオ二 ル) 一 4 , 5. 6 , 7—テトラヒ ドロピラゾ口 〔 2 , 3 - a j ピリジン 1. 7 5 gを得た。 この化合物 1. 7 5 gをァセトン 1 0 m】 に溶解させ、 ヨウ化メチル 1. 1 gを加えた。 析出した結晶を濾取し、 四級塩の (3 — (4 , 5, 6, 7 - テ 卜ラヒ ドロピラゾ口 〔2 , 3— a〕 ピリ ジン一 3—ィル) 一 3—ォキソプロピ ル) ト リメチルアンモニゥム ' ョ一ジ ド 1. 2 gを得た。 融点 2 1 0 — 2 1 3 °C 原料合成例 1 7
原料合成例 1 3と同様の方法で、 4 , 5, 6. 7—テトラヒ ドロー 1 —メチル 一 1 H—インダゾ一ルの代わりに 5 , 6 , 7 , 8 —テ トラヒ ドロイ ン ドリ ジンを 原料に用いて、 3 — ( 3—クロ口プロピオニル) 一 5 , 6 , 7. 8—テトラヒ ド 口インドリジンを得る。
実施例 1
1 ーァザ一 2—メチルチオ一 1 ーシクロへブテンし 4 3 gのブタノ一ル溶液 3 0 m lへ撹拌しながら 3 — ( 4 - ( 4一クロ口フエニル) 一 4ーヒ ドロキシピ ペリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジド 3. 1 2 gを加え、 3時間加熱 通流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をイソプロピルアル コールから再結晶を行うことにより、 3— (3— ( 4 -- (4—クロ口フエニル) 一 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 —ィル) プロピル) — 6 , 7 , 8 , 9—テトラ ヒ ドロ一 5 H- 1 , 2, 4— トリァゾロ 〔4. 3— a: ァゼピン 0. i gが得ら れた。 融点 1 6 3 °C
実施例 2
1 —ァザ一 2—メチルチオ一 1 ーシクロへブテン 1. 4 3 gのブタノ一ル溶液 3 0 m 1へ撹拌しながら 3— (4— (4—クロ口フエニル) 一 し 2, 3 , 6— テトラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジド 3. 1 3 を加え, 3時間加熱通流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をイソプ 口ピルアルコールに溶解し、 マレイン酸を加えて塩を形成後、 濾取し、 ェタノ一 ルにて再結晶すると、 3— ( 3 - (4— (4一クロロフヱニル) — 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) ブロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9—テトラヒ
ドロー 5 H— 1, 2 , 4—トリァゾロ 〔 4, 3 — a〕 ァゼピン · 2マレイン酸塩 4. 2 gが得られた。 融点 1 8 6。C
実施例 3
2塩酸塩 ヨウ化ナトリウム 2. 7 6 gと塩化卜リメチルシラン 2 gのァセトニト リル溶
5
液 2 0 m 1へ撹拌しながら実施例 1で得 7られた 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4ークロロフ ェニル) 一 4 ーヒ ドロキシピベリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H—し 2 , 4— トリァゾロ 〔4. 3 — a〕 ァゼピン l gを 加え、 3時間加熱環流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を イソプロピルアルコールに溶解し、 塩化水素のィソブロピルアルコール溶液を加 えて塩酸塩を形成浚、 濾取し、 エタノールにて再結晶すると、 3 — ( 3 — ( 4一 ( 4 一クロ口フエニル) ピぺリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9— テ トラヒ ドロー 5 H— 1, 2 , 4 一 卜リアゾロ : 4 , 3 — a〕 ァゼピン · 2塩酸 塩 0. 1 gが得られた。 融点 2 5 0 °C以上
実施例 4
1 ーァザ一 2 —メ トキシ一 1 —シク口へプテン 2 3. 6 gのブタノール溶液 1 5 0 m 】へ撹拌しながら 3—ヒ ドロキシプロピルカルボヒ ドラジド 2 3 gを加え,
3時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 3— ( 3 —ヒ ドロキンプロピル) 一 6 , 7, 8 , 9—テ トラヒ ドロ一 5 H— 丄 . 2 , 4— ト リァゾロ 〔 4. 3 - 3: ァゼ ピン 2 9 gが得られた。 この化合物 0. 9 8 gのジメチルホル厶ァミ ド 2 0 m 1 溶液へ撹拌しながら、 卜リエチルァミ ン 1. 4 m Iおよび塩化メタンスルホニル 0. 6 2 m lを加えた後、 4— ( 6—フルオロー 1. 2—べンゾイソキサゾール 一 3 —ィル) ピぺリ ジン 1 · 2 8 g、 炭酸カリウムし 3 8 gおよびヨウ化カリ ゥ厶 0. 8 3 gを加え、 6 0°Cで 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水中に 注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を 減圧濃縮することによって 3 — ( 3— ( 4 - (6—フルォロ— 1 , 2—べンゾィ ソキサゾ一ルー 3 —ィル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H— し 2 , 4— トリァゾロ 〔 4, 3 - a ) ァゼピンを得た。 結晶化させるためにこれをィソプロピルアルコールに溶解し、 シユウ酸を加え て塩を形成させ、 濾取し、 エタノールにて再結晶することにより、 3— (3— ( 4一 ( 6—フルオロー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9—テトラヒ ドロー 5 H— 1 , 2, 4— ト リアゾロ [ 4 , 3— a〕 ァゼピン · 2 シユウ酸塩 0. 3 8 gが得られた。 融点 1 5 1〜 1 5 3 °C
実施例 5
実施例 4 と同様にして得られた 3— (3—ヒ ドロキシプロピル) — 6 ' 7. 8 9—テ トラヒ ドロー 5 H— 1, 2. 4 — トリァゾロ 〔 4 , 3— a〕 ァゼピン 0. 9 8 gのジメチルホルムァミ ド 2 0 m 1溶液へ撹拌しながら 卜リェチルァミ ン 1
4 m 〗 および塩化メタンスルホニル 0 . 6 2 m lを加えた後、 4 一べンジルピぺ リジン 8 8 g、 炭酸カリウム 1 . 3 8 gおよびヨウ化カリウム 0 . 8 3 gを 加え、 6 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出後、 水洗し硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧濃縮することに よって 3 — (3 — ( 4 一ベンジルピペリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7 8 , 9 —テトラヒ ドロ一 5 H— 1, 2 , 4 一 トリァゾロ 〔4 , 3 — a〕 ァゼピン を得た。
結晶化させるためにこれをィソプロピルアルコールに溶解し、 シュゥ酸を加え て塩を形成させ、 濂取し、 エタノールにて再結晶することにより、 3 — (3 — (
4一べンジルビべリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テトラヒ ド 口一 5 H— 1, 2 , 4 — トリァゾロ 〔 4 , 3 — a: ァゼピン · 2 シユウ酸塩 0 .
1 5 が得られた。 融点 1 5 6〜 1 5 8 °C
実施例 6
1 一ァザー 2—メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3 — (4一 (2 —クロ口 フエニル) 一 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド を用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — (4 一 ( 2 —クロ口フエニル) 一 4ーヒ ドロキシピぺリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5 H— 1, 2 , 4 一 卜リアゾロ 〔4 , 3 - a ) ァゼピンを得る。
実施例 7
1 ーァザ一 2 —メ 卜キシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3 — ( 4 — ( 3 —クロ口 フェニル) 一 4 —ヒ ドロキシピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド を用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4 — ( 3 —クロロフヱニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4 — ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得た。 融点 1 4 6 — 1 4 8 °C
実施例 8
1 ーァザ一 2 —メ トキシー 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4 — ( 4 —ブロモ フェニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド を用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — (4 一 ( 4 ーブロモフヱニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8. 9 —テ トラヒ ドロ一 5 H— し 2, 4 — ト リァゾロ 〔 4, 3— a〕 ァゼビンを得る。
実施例 9
1 —ァザ一 2—メ 卜キン一 1 —シクロヘプテンおよび 3— (4—ヒ ドロキン一 4 - ( 4—メ 卜キシフ 1ニル) ピぺリ ジン一 1一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 i と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4 ーヒ ドロキン一 4一 ( 4—メ トキシフ ニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7, 8, 9—テ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4—ト リァゾロ 〔4. 3 - a ァゼピンを得る。
実施例 1 0
1 —ァザ一 2—メ トキシー 1 ーシクロヘプテンおよび 3— (4—ヒ ドロキシー 4一 ( 4ーメチルフヱニル) ピペリ ジン一 1一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド を用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3— (4一 ヒ ドロキシ一 4一 (4ーメチルフヱニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8, 9—テ トラヒ ドロー 5 H—し 2. 4—ト リァゾロ 〔4, 3 - a] ァゼピンを得た。 融点 1 6 0— 1 6 1 °C
実施例 1 1
1 一ァザー 2 —メ トキシ一 1 —シク口ヘプテン 2. 3 1 gのブタノ一ル溶液 3 0 m 1へ撹拌しながら 3 — ( 4一 ( 4—クロ口一 3 — トリフルォロメチルフヱ二 ル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド 3. 5 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をエチルアルコールと酢酸ェチルの混合溶液から再結晶を行うことにより、 3 - ( 3 — ( 4 — ( 4 一クロ口一 3— トリフルォロメチルフエニル) 一 4ーヒ ドロ キシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5 H 一 1, 2 , 4 — トリァゾロ 〔4. 3 — a〕 ァゼピン 2. 8 gが得られた。 融点 1 5 1 。C
実施例 1 2
1 一ァザー 2 —メ トキシー 1 —シクロヘプテンおよび 3 — ( 4一 (4 一クロ口 一 2 —メチルフェニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピルカル ボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 - ( 3 - ( 4一 (4 — クロロー 2 —メチルフエニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン 一 1 —ィル プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テトラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 —
ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 1 3
1 一ァザー 2 —メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3 — ( 4 — ( 2 , 3 —ジ クロ口フユニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ド ラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 2 , 3 —ジクロ口フエニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 — ト リァゾロ : 4 , 3 - a 3 ァゼピンを得る。
実施例 1 4
1 —ァザ一 2—メ トキシー 1 —シク口ヘプテンおよび 3 — ( 4 ーヒ ドロキシー 4 一 ( 1 一ナフチル) ピぺリ ジン一 】 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用い て実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4ーヒ ドロ キシー 4 — ( 1 一ナフチル) ピペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5 H— 】, 2, 4 — ト リァゾロ 〔4 , 3 — a〕 ァゼピンを得 る。
実施例 i 5
1一ァザー 2—メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3— (4—ヒ ドロキシー 4 - (2—ナフチル) ピぺリジン一 1一ィル) プロピルカルボヒ ドラジドを用い て実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3— ( 4ーヒ ドロ キン一 4— ( 2—ナフチル) ピぺリ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 6, 7, 8, 9ーテトラヒ ドロー 5 H— 1, 2, 4—卜リアゾロ : 4 , 3 - a: ァゼピンを得 る。
実施例 1 6
1—了ザ一 2—メ トキシ一 1 ーシク口へブテンおよび 3— ( 4 - (2—クロ口 一 5— 卜リフルォロメチルフェニル) 一 4—ヒ ドロキシピぺリジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 ' 3— ( 3 - ( 4一 ( 2—クロロー 5—トリフルォロメチルフヱニル) 一 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9—テトラヒ ドロ一 5 H— 1. 2, 4—トリァゾロ 〔4. 3 - a: ァゼピンを得る。
実施例 i Ί
1 一ァザー 2 —メ トキシー 1 —シク口ヘプテンおよび 3 — ( 4一 ( 4 一クロ口 一 2 —フルォロフヱニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 i一ィル) プロピル力 ルボヒ ドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 一 (3 — ( 4 — ( 4 -クロ口一 2 —フルォロ フ 丄ニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4 — 卜 リアゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 1 8
1 —ァザー 2 —メ トキシ一 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4 一 ( 4 一クロ口 — 3 —フルオロフヱニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1一ィル) プロピル力 ルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 一 ( 3 — ( 4 - ( 4一クロロー 3 —フルオロフェニル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 ーテ トラヒ ドロー 5 H— 1 , 2, 4 一 卜 リアゾロ 〔 4. 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 1 9
1 一ァザー 2—メ 卜キン一 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4一 ( 3—クロ口 一 4 一フルオロフヱニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル力 ルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 - ( 3 — (4 — ( 3—クロロー 4 一フルオロフェニル) 一 4—ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8. 9 —テトラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 一 ト リァゾロ 〔4 , 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 2 0
1 —ァザ一 2 —メ トキシ一 1 ーシク口へブテンおよび 3 — (4 — ( 2—クロ口 フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — (4 — ( 2 —クロ口フエ ニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8, 9 —テ トラヒ ドロー 5 H- 1 , 2 , 4 — トリァゾロ 〔4 , 3 - a) ァゼピンを得る。
実施例 2 1
1 —ァザ一 2 —メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3 — (4 — ( 3 —クロ口 フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより 3 — ( 3 — (4 一 ( 3 —クロロフヱ ニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロ ピル) 6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5
H - 1 , 2 4 卜 リアゾ口 : 4, 3 a ァゼピンを得る。
実施例 2 2
1 —ァザー 2 —メ トキシー 1 ーシク口へプテンおよび 3 — ( 4 - ( 4 —ブロモ フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより 3 — ( 3 — ( 4一 (4 一ブロモフエ ニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 6, 7 , 8, 9 ーテ 卜ラヒ ドロー 5 H - 1 , 2, 4 — ト リァゾ口 : 4, 3 - a ァゼピンを得る。
実施例 2 3
1 —ァザ一 2—メ トキシー 1ーシク口ヘプテンおよび 3— ( 4— (4ーメ トキ シフヱニル) ピぺリ ジン— 1—ィル) プロ ピルカルボヒ ドラ ジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— ( 4 - (4—メ トキシ フエニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8 , 9—テ トラヒ ドロ - 5 H- 1 , 2, 4— 卜 リアゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピンを得る。
実施例 2 4
1 ーァザ一 2—メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3— (4一 (4一メチル フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3 - (4一 (4—メチルフエ ニル) ピぺリ ジン一 1—ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8, 9—テ トラヒ ド口一 5 H— 1 , 2, 4— 卜 リアゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピンを得る。
実施例 2 5
ヨウ化ナ トリウム 0. 4 3 gと塩化トリメチルシラン 0. 3 2 gのァセトニ卜 リル溶液 4 0 m 1へ撹拌しながら実施例 1 〗で得られた 3— (3 - ( 4一 (4 - クロロー 3— ト リフルォロメチルフェニル) 一 4ーヒ ドロキシピぺリ ジン一 1一 ィル) プロピル) 一 6, 7. 8. 9ーテ トラヒ ドロー 5 H— 1 , 2, 4— 卜リア
ゾロ 〔 3— a〕 ァゼピン 0. 2 2 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応終了 後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をイソプロピルアルコールに溶解した。 塩化水素のイソプロピルアルコール溶液を加え、 塩酸塩を形成後、 濾取し、 エタ ノールにて再結晶すると、 3— (3— (4— (4—クロ口一 3— ト リ フルォロメ チルフエニル) ピぺリ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8, 9—テ トラヒ ドロ— 5 H— 1 , 2 , 4一 ト リァゾロ 〔 3— a〕 ァゼピン · 2塩酸塩 . 3 / 2水和物 0. 0 5 gが得られた。 融点 2 5 5 °C (分解)
実施例 2 6
1一ァザー 2—メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 3— (4— (4—クロ口 — 2—メチルフヱニル) ビぺリ ジン一 1—ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用 いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 (4 —クロ口一 2—メチルフエニル) ピぺリ ジン一 1—ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8, 9ーテ トラ ヒ ドロ一 5 H— し 2 , 4一 ト リァゾロ 〔4, 3 - a ] ァゼピン を得る。
実施例 2 7
i一ァザー 2—メ トキシー 1—シクロヘプテンおよび 3— (4— (2, 3—ジ クロロフヱニル) ピぺリ ジン— 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実
施例 I と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — (4一 (2 , 3 - ジクロロフエニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テト ラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 — トリァゾロ 〔4, 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 2 8
1 一ァザー 2—メ トキシ一 】 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4一 ( 1 一ナフチ ル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様 な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — (4一 ( 1一ナフチル) ピペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9ーテトラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4— トリァゾロ 〔4 , 3 - a] ァゼピンを得る。
実施例 2 9
1 一ァザー 2 —メ 卜キシー 1 ーシクロヘプテンおよび 3 ― ( 4 — ( 2—ナフチ ル) ピぺリジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様 な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — (4 - ( 2 —ナフチル) ピペリ ジン一 1 一ィル) プロビル) 一 6, 7 , 8. 9—テ トラヒ ドロ一 5 H—し 2 , 4 — ト リァゾロ : 4 , 3 - a: ァゼピンを得る。
実施例 3 0
1 —ァザ一 2 —メ トキシー i —シクロヘプテンおよび 3 — ( 4 一 ( 2 —クロ口 一 5 — ト リ フルォロメチルフヱニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 I と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 2 —クロロー 5 — ト リフルォロメチルフヱニル) ピぺリ ジン一 1 ーィ ル) プロピル) 一 6. 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロ一 5 H— 】 , 2 , 4 — 卜 リアゾ 口 : 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 3 1
1 一ァザー 2 —メ トキシ一 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4 — ( 4 一クロ口 - 2 —フルオロフェニル) ビペリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを 用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 一クロ口一 2 —フルオロフュニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6. 7 , 8. 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4 一 ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a: ァゼ ピンを得る。
実施例 3 2
1 一ァザー 2—メ 卜キシ一 1 ーシク口へプテンおよび 3— ( 4— ( 4一クロ口 — 3 —フルオロフヱニル) ビぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを 用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3— ( 4一 ( 4 一クロ口一 3 —フルォ口フヱニル) ピべリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8, 9—テ トラ ヒ ドロ一 5 H— 1, 2, 4— ト リァゾロ : 4 , 3— a〕 ァゼ ピンを得る。
実施例 3 3
1 —ァザ一 2—メ トキシー 1 ーシク口へブテンおよび 3— ( 4一 ( 3—クロ口 ― 4一フルオロフヱニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを 用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 ( 3—クロロー 4一フルオロフヱニル) ピぺリ ジン一 】 —ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8 , 9—テ 卜ラ ヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾロ 〔4 , 3— a〕 ァゼ ピンを得る。
実施例 3 4
1 ーァザ一 2 —メ トキシー 1 —シクロヘプテンおよび 3 — ( 4 - ( 2 —クロ口 フエニル) 一 し 2 , 3 , 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピルカル ボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 2 —クロ口フエニル) 一 し 2, , 6 —テ 卜ラ ヒ ドロピリ ジン 一 1 —ィル) プロピル) ー 6 , 7 , 8 , 9 —テ 卜ラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4 一 卜 リアゾロ 〔 4 , 3 - a ァゼピンを得る。
実施例 3 5
1一ァザー 2 —メ トキシー 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4 一 ( 3 —クロ口 フエニル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピルカル ボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行い、 次いで、 マレイ ン酸を用いて常法の処理を行う ことにより、 3 — ( 3— ( 4 — ( 3 —クロロフヱ ニル) - ' 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 ーテ 卜ラヒ ドロー 5 H— し 2 , 4一ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼ ピン · 2マレイン酸塩を得た。 融点 1 7 3 — 1 7 4 °C
実施例 3 6
1 —ァザ一 2—メ 卜キシー 1 —シク口ヘプテンおよび 3— ( - ( 4一ブロモ フエニル) 一 し 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピルカル ボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 — (4 — (4 —ブロモフエ二ル) 一 1 , 2, 3, 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン 一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9—テ トラ ヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 — ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a; ァゼピンを得た。
'Η— NMR (CDC 】 3 ) (5 : 1. 6 2 - 1. 8 0 ( 4 H. m) , 1. 8 1— 1. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 0 1 ( 2 H, t t , J = 7 , 7 H z ) , 2. 4 3— 2. 6 2 ( 4 H, m) . 2. 7 0 ( 2 H. t, J = 6 H z ) . 2. 8 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 9 6 ( 2 H. t , J = 6 H z ) , 3. 1 0— 3. 1 9 ( 2 H, m) , 3. 8 9 ( 2 H, t , J = 5 H z ) , 6. 0 2 - 6. 1 3 ( 1 H, m) , 7. 2 4 ( 2 H. d, J = 9 H z ) , 7. 4 2 ( 2 H, d, J = 9 H z ) 実施例 3 7
1 一ァザー 2—メ トキン一 1 一シクロヘプテンおよび 3 - (4一 ( 4ーメ トキ シフ エニル) 一 1 , 2. 3, 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル力 ルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3
(3— (4 一 (4 —メ トキシフエニル) 一 】 . 2. 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ
ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 ーテ トラヒ ドロー 5 Η— 1 , 2, 4 — 卜 リ アゾロ : 4. 3 — a〕 ァゼピンを得た。
'H- X R (CDC l 3 ) (5 : l . 6 6 - 1. 8 1 ( 4 H, m) , 1. 8 2 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 0 1 ( 2 H, t t , J = 8 , 7 H z) , 2. 4 1 — 2. 5 3 C 2 H, m) . 2. 5 6 ( 2 H, t , J = 1 H z ) . 2. 6 9 ( 2 H, t , J - 6 H z ) , 2. '7 9 ( 2 H, t , J = 8 H z ) , 2. 9 6 ( 2 H, t . J = 6 H z ) , 3. 0 8 - 3. 1 8 ( 2 H, m) . 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 9 0 〔 2 H, t . J = 5 H z ) , 5. 9 2 - 6. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 8 5 ( 2 H, d. J = 9 H z ) , 7. 3 2 ( H, d, J = 9 H z )
5
実施例 3 8
1 ーァザ一 2 —メ トキンー 1 —シク口ヘプテンおよび 3 - ( 4 一 ( 4 一メチル フエニル) 一 し 2 , 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピルカル ボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 —
( 3 — ( 4 一 ( 4 一メチルフエニル) 一 1 , 2. 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン 一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロ一 5 H— 1, 2, 4 一 トリァゾロ 〔 4 , 3— a〕 ァゼピンを得た。 融点 9 3 — 9 6 °C
実施例 3 9
実施例 1 1で得られた 3— ( 3— ( 4— ( 4一クロ口一 3 — ト リ フルォロメチ ルフエ二ル) 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7 8
9—テ トラ ヒ ドロー 5 H— 1, 2 , 4 一 ト リァゾロ : 3 - a ) ァゼビン 0.
2 2 gに水 2 m 1および濃硫酸 i 1 m 1を加え、 9 0 °Cで 3 0分間加熱撹拌した c 反応終了後、 反応液をアルカ リ性に調製し、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をイソプロ ピルアルコールに溶解し、 塩化水素のィソプロピルアルコール溶液を加えて塩酸 塩を形成後、 濂取し、 エタノールにて再結晶すると、 3— (3 - ( 4— (4—ク ロロ一 3 — ト リフルォロメチルフエ二ノレ) 一 し 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 j 一ィル) プロピル) 一 6 , 7. 8 , 9—テ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4一 ト リァゾロ : 4, 3— a〕 ァゼピン ' 2塩酸塩 · 1ノ 2水和物 0. 1 5 gを 得た。 融点 2 7 8 °C (分解)
実施例 4 0
1 ーァザ一 2—メ 卜キシ一 1 —シク口へプテンおよび 3— (4 一 (4 一クロ口 — 2—メチルフエニル) 一 1 , 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 3— ( 3 - ( 4一 ( 4一クロロー 2—メチルフエニル) 一 1. 2, 3, 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7, 8, 9—テ トラヒ ドロ— 5 H— 1 , 2, 4— 卜リアゾロ 〔4 , 3 - a] ァゼピンを得た。
'H-NMR (CDC 1 3 ) (5 : 1. 6 5— 1. 8 3 (4 H. m) , 1. 8 5 - 1. 9 3 ( 2 H, m) . 2. 0 2 ( 2 H, t t , J - 7 , 6 H z) , 2. 2 6 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 - 2. 4 1 ( 2 H, m) , 2. 5 9 ( 2 H, t , J = 7 H
z) , 2. 7 0 ( 2 H, t . J = 5 H z ) . 2. 7 9 ( 2 H. t , J = 7 H z ) 2. 9 7 ( 2 H, t . J = 6 H z ) , 3, 0 9— 3. 2 1 ( 2 H, m) , 3. 9 1 ( 2 H, t , J - 5 H z ) , 5. 4 9 - 5. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 0 1 ( 1
H, d, J = 8 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 】 5 ( 1 H, d d, J = 8. 2 H z )
実施例 4 1
1ーァザ一 2—メ トキシ一 1—シクロヘプテンおよび 3— (4一 (2, 3—ジ クロ口フエ二ル) 一 1, 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) ブロピ ルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4— (2, 3—ジクロ口フエニル) 一 し 2, 3, 6—テトラヒ ド 口ピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7. 8, 9ーテトラヒ ドロー 5 H— 1, 2 , 4一 トリァゾロ , 3 - a; ァゼピンを得た。
'Η—ヽ' MR (C D C 】 3 ) (5 : 1. 6 0 - 1. 8 2 ( 4 H, m) , 1. 8 3 - 1. 9 2 (2 H. m) , 2. 0 2 ( 2 H, t t. J = 8 , 7 H z ) , 2. 4 0— 2. 5 0 ( 2 H, m) . 2. 5 8 ( 2 H, t, J = 7 H z) , 2. 7 0 ( 2 H, t . J = 5 H z ) , 2. 8 0 C 2 H, t, J = 8 H z ) , 2. 9 7 ( 2 H, t , J = 6 H z ) . 3. 1 1 - 3. 1 8 (2 H, m) , 3. 9 3 ( 2 H, t , J = 5 H z) , 5. 6 1 - 5. 6 8 ( 1 H, m) , 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 3 6 ( 1 H, d d, J = 8 , 2 H z )
実施例 4 2
1 一ァザー 2 —メ トキシー 1 ーシク口ヘプテンおよび 3 ― ( 4 一 ( 1 —ナフチ ル) 一 し 2 , 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ド ラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 — ( 4 — ( 1 一ナフチル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6, 7 , 8 , 9 —テ 卜ラヒ ドロー 5 H— 1, 2 , 4 — ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 4 3
1 —ァザー 2 —メ トキシー 1 —シク口ヘプテンおよび 3 ― ( 4 — ( 2 —ナフチ ル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 I 一ィル) プロピルカルボヒ ド ラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 一 (; 2 —ナフチル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5 H— し 2. 4 一 ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 ァゼピンを得た。
Ή- MR (C D C 1 , ) ά : 1 . 6 2 - 1. 8 3 ( 4 Η, m) , 1 . 8 4 - 1. 9 4 ( 2 H, m) , 2. 0 5 ( 2 H, t t , J = 8 , 7 H z ) , 2. 6 1 (
8
2 H, t, J = 7 H z ) , 2. 6 7 - 2. 8 6 ( 6 H, m) , 2. 9 6 ( 2 H, t , J - 6 H z ) , 3. 1 7 - 3. 2 6 ( 2 H, m) , 3. 9 1 ( 2 H, t , J = 5 H z ) , 6. 2 0 - 6. 2 9 ( 1 H, m) , 7. 3 9 - 7. 5 0 ( 3 H, m), 7. 5 7 - 7. 6 3 ( 1 H. m) , 7. 7 2 - 7. 8 5 ( 4 H, m)
実施例 4 4
1 —ァザ一 2—メ トキシー 1 ーシク口へプテンおよび 3— (4— ( 2—クロ口 一 5 — ト リフルォロメチルフエニル) 一 1 , 2. 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン 一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処 理を行う ことにより、 3 - ( 3 - ( 4 - ( 2—クロロー 5— ト リフルォロメチル フエニル) 一 】 . 2, 3 , 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 6, 7, 8 , 9ーテ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4— ト リァゾロ 〔4, 3 - a ) ァゼピンを得る。
実施例 4 5
1 一ァザー 2—メ トキシ一 1 —シク口へプテンおよび 3— (4— (4 —クロ口 一 2 —フルオロフェニル) 一 1 , 2, 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロビルカルボヒ ドラジドを用いて実施例】 と同様な反応および処理を行うこと により、 3 — (3— ( 4 - ( 4 一クロ口一 2—フルオロフニニル) 一 1 , 2, 3 ,
6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7. 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5 Η— 1 , 2 , 4 — ト リァゾロ 〔 4, 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 4 6
1 一ァザー 2 —メ トキシ一 1 ーシク口へプテンおよび 3 — ( 4 — ( 4 —クロ口 — 3 —フルオロフェニル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行う こと により、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —クロロー 3—フルオロフェニル) 一 1 , 2 , 3. 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピル) 一 6 , 7. 8. 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4—卜 リアゾロ 〔 4 , 3 - a j ァゼビンを得る。
実施例 4 7
1 一ァザー 2—メ トキ'ン一 1 —シクロヘプテンおよび 3— ( 4 一 ( 3—クロ口 — 4 ーフルォ口フエ二ル) 一 1 , 2, 3, 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 3 —クロ口一 4 一フルオロフェニル) 一 1 , 2, 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7, 8 , 9—テ トラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , ー ト リァゾロ : 4, 3 — a〕 ァゼピンを得る。
実施例 4 8
シクロへプタノン ォキシ厶 1 , 2 gのテ卜ラヒ ドロフラン溶液 8 m 1へ氷冷 下で n—ブチルリチウム 6 m】を加えた後、 4— ( 4一 (4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) — n—酪酸ェチル 1 gを加えて室温で 1〜 2 4時間撹拌 した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をイソプロピルアルコー ルに溶解し、 塩化水素のィソプロピルアルコール溶液を加えて塩酸塩を形成後、 濾取し、 エタノールにて再結晶すると、 3— (3— ( 4— (4 一クロ口フユニル) ピぺラジン一 】 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7, 8—テ 卜ラヒ ドロ一 4 H—シ ク口へブタ 〔 c〕 ィソキサゾ一ル ·塩酸塩 0. 2 gが得られた。 融点 2 2 0 °C ( 分解)
実施例 4 9
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4一 (4— (2—クロロフヱニル) ピペリ ジン— 1 一ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理 を行うことにより、 3— ( 3— ( 4 - (2—クロロフヱニル) ピぺリ ジン一 I 一 ィル) ブロピル) 一 5. 6 , 7 , 8—テ卜ラヒ ドロー 4 H—シク口ヘプ夕 〔 c: ィソキサゾールを得る。
実施例 5 0
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4一 ( 4 - (3—クロ口フエニル) ピペリ ジン— 1一ィル) — η—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行う ことにより、 3— (3— (4— (3—クロロフヱニル) ピぺリ ジン一 1— ィル) プロピル) 一 5, 6. 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 Η—シク口へブタ 〔 c: ィソキサゾールを得る。
実施例 5 1
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4一 (4一 (4—ブロモフヱニル) ピペリ ジン一 i—ィル) - n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行うことにより、 3— (3— (4一 (4一ブロモフエニル) ピぺリ ジン一 1一 ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔c〕 ィソキサゾールを得る。
実施例 5 2
シクロへプタノン ォキシムおよび 4一 (4一 ( 4ーメ トキシフヱニル) ピべ リジン一 1 一ィル) — n —酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処 理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4 — ( 4 —メ トキシフ 丄ニル) ピぺリジン— 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テ卜ラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔 c〕 ィソキサゾールを得る。
実施例 5 3
シクロヘプ夕ノン ォキシムおよび 4 — ( 4一 (4ーメチルフヱニル) ピペリ ジン一 1 —ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行うことにより、 3 — ( 3 - (4一 (4 —メチルフエニル) ピぺリジン一 1 一 ィル) プロピル) 一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—シク口ヘプ夕 : c j ィソキサゾールを得る。
実施例 5 4
シクロヘプ夕ノン ォキシムおよび 4 一 (4— ( 4一クロロー 3— トリフルォ ロメチルフヱニル) ピぺリジン— 】 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 - ( 4 — ( 4 一クロ口— 3— ト リフルォロメチルフヱニル) ピペリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—シクロヘプ夕 〔c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 5 5
シクロヘプ夕ノ ン ォキシムおよび 4一 (4一 ( 4一クロ口一 2—メチルフエ ニル) ピぺリジン一 1一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反 応および処理を行うことにより、 3— (3— (4— ( 4—クロロー 2—メチルフ ェニル) ピぺリ ジン一 i 一ィル) プロピル) 一 5. 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 5 6
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4一 ( 4一 ( 2 , 3—ジクロ口フエニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応およ び処理を行うことにより、 3— (3 - (4一 ( 2 , 3—ジクロ口フエニル) ピぺ リジン一 1 一ィル) ブロピル) 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—シクロ ヘプタ 〔c: イソキサゾールを得る。
実施例 5 7
シクロへブタノン ォキシムおよび 4一 (4一 ( 1 一ナフチル) ピべリジン一 1 一ィル) - π—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理を行う ことにより、 3 — ( 3 — ( 4 - ( 1 一ナフチル) ピペリジン一 1一ィル) プロピ ル) 一 5 , 6 , 7 , β —テトラヒ ドロー 4 H—シク口ヘプ夕 〔 c〕 ィソキサゾー ルを得る。
実施例 5 8
シクロへプタノン ォキシ厶および 4 — ( 4— ( 2—ナフチル) ピぺリジン一 1 —ィル) 一 n -酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行う ことにより、 3 — ( 3— ( 4 - ( 2 -ナフチル) ピぺリジン一 1—ィル) プロピ ル) 一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—シク口へプタ : c〕 ィソキサゾ一 ルを得る。
実施例 5 9
シクロへプタノン ォキシ厶および 4 — ( 4一 ( 2 —クロ口一 5—トリフルォ ロメチルフヱニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) 一 n -酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4一 (2 —クロロー 5 — トリフルォロメチルフヱニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 ,
8 δ
7, 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロへブタ 〔c〕 イソキサゾールを得る 実施例 6 0
シクロへブタノン ォキシ厶および 4一 (4— (4一クロロー 2—フルオロフ ェニル) ピぺリ ジン一 1一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な 反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 - (4一 (4一クロ口 _ 2—フルォ ロフヱニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド ロー 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 6 1
シクロへブタノン ォキシムおよび 4一 (4— ( 4一クロロー 3—フルオロフ ェニル) ビぺリジン- I —ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な 反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 (4—クロロー 3—フルォ ロフヱニル) ピぺリ ジン一 i—ィル) プロピル) 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ド 口一 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾ一ルを得る。
実施例 6 2
シクロへブタノ ン ォキシ厶および 4 — (4 一 ( 3 —クロロー 4 —フルオロフ ェニル) ピぺリ ジン— 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な 反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 — ( 4一 (3—クロロー 4 一フルォ 口フエニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5 , 6, 7, 8 —テ トラ ヒ ド 口一 4 H—ンクロヘプ夕 〔c: イソキサゾールを得る。
実施例 6 3
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4 一 (4一 ( 2 —クロロフヱニル) 一 1 , 2 , 3. 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン— 1 一ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — (4 - ( 2—クロ 口フエニル) 一 1 , 2, 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) — 5, 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロヘプ夕 〔 c〕 イソキサゾールを 得る。
実施例 6 4
シクロへブタノ ン ォキシムおよび 4一 (4一 (3—クロロフヱニル) 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3 - (4一 (3—クロ 口フエニル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—シクロへブタ 〔c〕 イソキサゾ一ルを 得る。
実施例 6 5
シクロヘプ夕ノン ォキシムおよび 4— (4一 (4一ブロモフエニル) 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 ( 4一プロ モフエ ル) 一 1 , 2, 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリジン一 1一ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 4 H—シクロヘプ夕 〔c〕 イソキサゾールを 得る。
実施例 6 6
シクロへプタノン ォキシムおよび 4一 (4一 (4—メ トキシフヱニル) 一 1 , 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 - (4一 (4ーメ 卜 キシフヱニル) 一し 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テ 卜ラヒ ドロ一 4 H—シクロヘプ夕 〔c〕 イソキサゾールを 得る。
実施例 6 7
ンクロヘプ夕ノン ォキシムおよび 4— (4一 (4一メチルフエニル) 一 し 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— ( 4 - (4ーメチ ルフエニル) 一 し 2 , 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) ブロピル) — 5. 6, 7. 8—テトラヒ ドロ一 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾールを 得る。
実施例 6 8
シクロへプタノン ォキンムおよび 4 — ( 4— ( 4 一クロロー 3— トリフルォ ロメチルフヱニル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) 一 n —酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3 一 ( 3 — ( 4 — ( 4 —クロ口一 3 — ト リフルォロメチルフエニル) — 1 , 2 , 3, 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5, 6, 7 , 8 —テ トラヒ ドロ一 4 H—シクロへプタ 〔c] イソキサゾールを得る。
実施例 6 9
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4 — ( 4 — ( 4 一クロロー 2—メチルフエ ニル) 一 1 , 2 , 3, 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン— I 一ィル) 一 n—酪酸ェチル を用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 一 ( 4 —クロロー 2 —メチルフエニル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジ ンー 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒ ドロー 4 H—シクロへブ タ 〔 c : イソキサゾールを得る。
実施例 Ί 0
シクロへブタノン ォキシ厶および 4 — ( 4 — (2 , 3—ジクロロフヱニル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) 一 η—酪酸ェチルを用い て実施例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3 — (4一 (2 , 3—ジクロ口フエ二ル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5, 6. 7. 8—テトラヒ ドロー 4 Η—シクロへブタ 〔c : イソキ サゾールを得る。
実施例 7 1
シクロへブタノン ォキシムおよび 4一 (4 — ( 1 —ナフチル) 一 1, 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 】 一ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と 同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4一 ( 1 —ナフチル) 一 1 . 2 , 3. 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロビル) 一 5 , 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾ一ルを得る。
0641
実施例 7 2
シクロへプタノ ン ォキシムおよび 4一 (4一 (2 —ナフチル) 一 し 2 , 3 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1 —ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と 同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4 — ( 2 —ナフチル) ― 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロ一 4 H—シクロへプタ 〔c〕 イソキサゾ一ルを得る。
実施例 7 3
シクロヘプ夕ノ ン ォキシムおよび 4一 ( 4一 ( 2—クロ口一 5— トリフルォ ロメチルフエニル) 一 1, 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) 一 n 一酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3 一 ( 3 — (4一 ( 2 —クロ口一 5 — トリフルォロメチルフエニル) 一 1 ' 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロヘプ夕 〔c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 7 4
シクロへブ夕ノ ン ォキシ厶および 4一 (4一 ( 4一クロロー 2—フルオロフ ェニル) 一 1 , 2, 3, 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 1一ィル) 一 n—酪酸ェチ ルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— ( 4— (4—クロロー 2—フルオロフェニル) 一 1, 2, 3, 6—テ トラヒ ドロビ リ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 5 , 6, 7 , 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロ ヘプタ 〔c〕 イソキサゾ一ルを得る。
実施例 7 5
シクロへプタノ ン ォキシ厶および 4— (4一 ( 4一クロロー 3—フルオロフ ェニル) ー 1. 2, 3. 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1一ィル) 一 n—酪酸ェチ ルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— ( 4一 ( 4一クロ口一 3—フルオロフェニル) 一 1 , 2. 3, 6—テ 卜ラ ヒ ドロピ リ ジン一 1一ィル) プロピル) 一 5, 6, 7. 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロ ヘプ夕 〔c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 7 6
シクロヘプ夕ノ ン ォキシムおよび 4 一 ( 4 - ( 3 —クロロー 4 —フルオロフ ェニル) 一 1 , 2 , 3 , 6 —テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) 一 n—酷酸ェチ ルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — ( 4 一 ( 3 —クロロー 4 一フルオロフェニル) 一 1 , 2, 3 , 6 —テ トラヒ ドロピ リ ジン一 1 一 ィル) プロピル) 一 5. 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロー 4 H—シクロ ヘプ夕 〔c〕 イソキサゾ一ルを得る。
実施例 Ί 7
5—メ トキシー 2 , 3. 6 , 7 —テ トラヒ ドロ 〔 1. 4〕 ォキサゼピンおよび 3 - ( 4 — ( 4 一クロ口フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ド ラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 - ( 4 一 ( 4 —クロ口フエニル) ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5, 6 , 8 , 9 —テ 卜ラヒ ドロー 1 , 2. 4 — ト リァゾロ 〔 4 , 3 - d; 1 , 4〕 ォキサゼ ピンを得る。
実施例 Ί 8
5 —メ トキシ一 2 , 3, 6, 7 —テトラヒ ドロ 〔 1 , 4〕 ォキサゼピンおよび 3 — ( 4 — ( 4—クロ口フエニル) 一 1 , 2 , 3, 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理 を行うことにより、 3 — (3 — (4一 (4 —クロロフヱニル) 一 1, 2, 3 , 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5. 6 , 8. 9ーテ 卜ラヒ ド ロー 1 , 2 , 4— トリァゾロ 〔4, 3 - d] 〔し 4〕 ォキサゼピンを得る。 実施例 7 9
5—メ トキシー 2, 3, 6 , 7—テトラヒ ドロ 〔 1 . 4〕 チアゼピンおよび 3 一 (4一 (4一クロ口フエニル) ビペリジン一 1一ィル) プロピルカルボヒ ドラ ジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — (3 — ( 4 — ( 4一クロコフヱニル) ピぺリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6, 8, 9 —テ トラヒ ドロー 1 , 2, 4 — トリァゾロ 〔 4 , 3 — d〕 〔 1 , 4〕 チアゼピ ンを得る。
実施例 8 0
5—メ トキシ一 2, 3 , 6, 7—テトラヒ ドロ U , 4〕 チアゼピンおよび 3 — (4 - (4一クロ口フエニル) 一 1 , 2, 3. 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を 行うことにより、 3— (3— (4— (4ークロロフヱニル) 一 1 , 2, 3, 6— テトラヒ ドロビリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 8 , 9ーテトラヒ ドロ — 1. 2. 4一 卜リアゾロ :4, 3 - d) 〔 1, 4 チアゼピンを得る。
実施例 8 1
シクロへキサノン ォキシムおよび 4一 (4— (4一クロ口フユニル) ピペラ ジン一 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行うことにより、 3— ( 3 - (4一 (4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1— ィル) プロピル) 一 5 , 6, 7—テトラヒ ドロべンゾ 〔 c〕 イソキサゾール を得る。
実施例 8 2
テ トラヒ ドロ一 4 H—ピラン一 4 一オン ォキシムおよび 4 一 ( 4一 ( 4 —ク ロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と 同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 - ( 4一クロ口フユ二 ル) ピペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6, 7—ジヒ ドロー 4 H—ビラノ 〔 4 , 3 — c〕 ィソキサゾ一ルを得る。
実施例 8 3
テ トラ ヒ ドロ一 4 H—チォピラン一 4 一オン ォキシムおよび 4 一 ( 4 一 ( 4 ークロロフヱニル) ピぺラジン— 1 —ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3 - ( 3 - ( 4 一 ( 4ークロロフ ェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7 —ジヒ ドロ一 4 H—チォピ ラノ 〔 4 , 3 - c ] イソキサゾールを得る。
実施例 8 4
1 —ァザ一 2—メチルチオ— 1 ーシクロヘプテン 5. 7 4 gのブタノール溶液 3 0 m lへ撹拌しながら 3 — ( 4 一 ( 2 —チェニル) — 4—ヒ ドロキシピぺリジ ンー 1一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ド 8. 5 gを加え、 3時問加熱還流した c 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルから再桔晶を行う ことにより、 3 — ( 3 — ( 4 - ( 2—チェニル) 一 4 —ヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8 , 9ーテトラヒ ドロ一 5 H— 1 , 2 , 4— 卜 リアゾロ 〔 4 , 3 - a ] ァゼピン 1 0 gが得られた。 融点 1 6 2〜 1 6 3 °C 実施例 8 5
1 ーァザ一 2—メ トキシ一 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( 4 一 ( 2—チェ二 ル) ピぺリジン— 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジドを用いて実施例 1 と同様 な反応および処理を行うことにより、 3 — (3— ( 4 — (2 —チェニル) ピペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) — 6 , 7, 8 , 9 —テトラヒ ドロー 5 H— 1 , 2 , 4 一 ト リァゾロ 〔4, 3 - a ] ァゼピンを得る。
実施例.8 6
i一ァザー 2—メ 卜キン一 1 ーシクロヘプテンおよび 3 — ( - ( 2 —チェ二 ル) 一 1 ' 2 , 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ド ラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行い、 次いで、 マレイン酸を
用いて常法の処理を行うことにより、 3— (3— (4— (2—チェニル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7 , 8 , 9— テトラヒ ドロ一 5 H—し 2, 4— トリァゾロ 〔 4. 3— a〕 ァゼピン . 2マレ ィン酸塩を得た。 融点 i 6 6— 1 6 7 °C
実施例 8 7
1 ーァザ一 2—メ トキシー 1 ーシクロヘプテンおよび 3— (4— (5—クロ口 — 2—チェニル) ピぺリジン一 1 —ィル) プロピルカルボヒ ドラジドを用いて実 施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 ( 5—クロ ロー 2—チェニル) ピぺリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8, 9—テト ラヒ ドロー 5 H— 1 , 2, 4一 トリァゾロ 〔 4, 3— a〕 ァゼピンを得る。
実施例 8 8
1 —ァザ一 2—メ トキシ一 1 —シク口へブテンおよび 3— (4— ( 5—クロ口 — 2—チェニル) ー 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジン一 1 一ィル) プロピ ルカルボヒ ドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより, 3— (3— ( 4 - ( 5—クロロー 2—チェニル) 一 し 2, 3, 6—テトラヒ ド 口ピリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 H— 1, 2 , 4— トリァゾロ 〔4. 3 - a: ァゼピンを得る。
実施例 8 9
シクロへブタノン ォキシムおよび 4— (4— (4一クロロフヱニル) ピペリ ジン一 1 _ィル) 一 η—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行うことにより、 3— ( 3— ( 4一 (4—クロ口フエニル) ピぺリジン一 1— ィル) プロピル) 一 5 6, 7. 8—テトラヒ ドロ一 4 Η—シクロヘプ夕 〔
c〕 ィソキサゾ一ルを得る
実施例 9 0
シクロヘプ夕ノン ォキシムおよび 4— (4一 (4一クロ口フエニル) 一 1, 2 , 3, 6—テ トラヒ ドロピリジン一 1—ィル) — n—酩酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4 - (4—クロ 口フエニル) 一 1 , 2, 3, 6—テ 卜ラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 4 H—シクロヘプ夕 〔c: イソキサゾールを 得る。
実施例 q 1
6, 7 , 8 , 9—テトラヒ ドロー 5 H—イ ミダゾ 〔 1 , 2 — a: ァゼビンのァ セ 卜ニ卜 リル溶液へ撹拌しながら、 ホルムアルデヒ ド水溶液および 2, 2—ジメ チルー 1 , 3 —ジォキサン一 4 , 6—ジオンを加え、 4時間加熱する。 反応終了 後、 反応液を水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウム にて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られる 2, 2 —ジメチルー 5— (6 , 7 , 8 , 9 —テ トラヒ ドロー 5 H—イ ミダゾ 〔 1, 2 — a〕 ァゼピン一 3—ィルメチル) 一 1 , 3—ジォキサン一 4, 6—ジオンをピリ ジンに溶解し、 撹拌しながら、 水お よび銅粉を加え、 3時間加熱環流する。 反応終了後、 反応液を温時濾過し、 灘 を減圧留去することにより、 3 — ( 6 , 7 , 8 , 9 —テトラヒ ドロー 5 H—イ ミ ダゾ : 1 , 2 - a〕 ァゼピン一 3 —ィル) プロピオン酸が得られる。 この化合物 のジメチルホルムアミ ド溶液に 4 一 ( 4 —クロロフヱニル) ピぺリ ジン、 卜 リエ チルァミ ンおよびシァノホスホン酸ジエステルを加え、 室温下に撹拌する。 反応 終了後、 反応液を水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られる 1 一 ( 4 一 ( 4ークロロフヱニル) ピ ペリ ジン一 1 —ィル) 一 3 — (6 , 7 , 8, 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H—イ ミダゾ ': 1 , 2 - a] ァゼピン一 3—ィル) プロパン一 i —オンをテ トラヒ ドロフラン に溶解し、 氷冷下、 撹拌しながら、 水素化リチウムアルミニウムを加え、 室温下 に 1時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィーに付し、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 一クロ口フエニル) ピぺリジン一 1 —ィル) プロピル) 一 6 , 7. 8 , 9ーテトラヒ ドロー 5 H—ィ ミダゾ 〔 1 , 2 — a : ァゼピンを得る。
実施例 9 2
6 , 7, 8 , 9ーテトラヒ ドロ一 5 Η—イ ミダゾ :し 2— a〕 ァゼピン、 2 , 2—ジメチルー 1. 3—ジォキサン一 4, 6—ジオンおよび 4— (4—クロロフ ヱニル) ー 1, 2, 3 , 6—テ卜ラヒ ドロピリ ジンを用いて実施例 9 1 と同様な 反応および処理を行うことにより、 3— ( 3 - ( 4 - (4一クロロフヱニル) 一 1 , 2, 3. 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロビル) 一 6, 7, 8, 9—テ 卜ラヒ ドロー 5 H—イ ミダゾ U, 2— a: ァゼピンを得る。
実施例 9 3
6, 7 , 8, 9—テ卜ラヒ ドロー 5 H—イ ミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ァゼピン、 1、 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキサン一 4, 6—ジオンおよび 1— ( 4一クロロフ ェニル) ピぺラジンを用いて実施例 9 】 と同様な反応および処理を行うことによ り、 3— (3— (4— (4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1—ィル) プロピル) - 6 , 7, 8, 9—テ 卜ラヒ ドロ一 5 H—イ ミダゾ 〔し 2— a〕 ァゼピンを得 る。
実施例 9 4
1—モルホリノー 1ーシクロヘプテンのクロロホルム溶液に撹拌しながら、 ト リエチルァミ ンおよび 4一 (4— (4ークロロフヱニル) ピペリジン一 1 一ィル) ブタノィル クロライ ドを加え、 室温下に撹拌する。 反応終了後、 反応液を水中
に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減 圧濃縮後、 得られる 2— (4一 (4 一 (4ークロロフェニル) ピぺリ ジン一 1 一 ィル) ブタノィル) シクロへプタノ ンのクロ口ホルムおよびメタノール混合溶液 に撹拌しながら、 ヒ ドラジン ' 1水和物を加え、 室温で 6時間撹拌する。 反応終 了後、 反応液を水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 3— ( 3— (4一 (4 —クロロフェニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 2, 4 , 5 , 6, 7, 8—へキサヒ ドロンクロヘプタビラゾ一ルを 得る。
実施例 9 5
1 一モルホリ ノ一 】 一シク口へプテンおよび 4— (4— (4—クロ口フエニル) 一 I , 2 , 3, 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン一 1 -ィル) ブタノイノレ クロライ ド を用いて実施例 9 4 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— ( 4 — ( 4 —クロ口フエニル) 一 1 , 2, 3, 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 2, 4 , 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロンクロへプタピラゾールを 得る。
実施例 9 6
1—モルホリノ一 i ーシクロヘプテンおよび 4一 (4— (4ークロロフヱニル) ピペラジン一 1—ィル) ブタノィル クロライ ドを用いて実施例 9 4と同様な反 応および処理を行うことにより、 3— (3 - (4一 (4ークロロフヱニル) ピぺ ラジン一 1—ィル) プロピル) 一 2 , 4 , 5, 6, 7 , 8—へキサヒ ドロシクロ へブタビラゾールを得る。
実施例 9 7
シクロへキサノン ォキシムおよび 4一 (4一 (4ークロロフヱニル) ピペリ ジン一 1—ィル) — II 一酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処理 を行うことにより、 3— (3— (4— (4—クロ口フエニル) ビぺリジン一 1一 ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロベンゾ 〔c〕 イソキサゾール を得る。
実施例 9 8
シクロへキサノン ォキシムおよび 4一 (4 一 (4一クロ口フエニル) 一 1, 2 , 3, 6—テトラヒ ドロピリジン— 1一ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施 例 4 8と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3 - (4一 (4一クロ 口フエニル) 一 1, 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1—ィル) プロピル) — 4, 5. 6, 7—テ トラヒ ドロべンゾ 〔 c〕 イソキサゾールを得る。
実施例 9 9
特開昭 5 8 - 1 8 9 1 7 9号公報に記載の方法に準じ合成した 3—ィ ミダゾ 〔 1 , 2 - a ピリジン一 3 —ィル) プロピオン酸 4 g、 1 — ( 4—クロ口フエ二 ル) ピぺラジン塩酸塩 4 . 9 g、 卜 リエチルァ ミ ン 5 . 9 m l のジメチルホルム アミ ド 5 0 m 1の溶液に氷冷下、 攪拌しながらシァノ リ ン酸ジェチル 3 . 8 m 1 を滴下し、 3時間攢拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 クロ口ホルムにて抽 出後、 水洗し、 硫酸マグネンゥムにて乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた 4一 ( 4 一クロロフェニル) 一 1 — ( 3 — (イ ミダゾ : 1, 2 — a〕 ピリ ジン一 3 —ィル) プロピオニル) ピぺラジンのテトラヒ ドロフラン溶液に氷冷下、 撹拌しながら水 素化リチウムアルミニウムを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応終了後、 水ーテ トラヒ ドロフランの混合溶媒で処理後、 反応液をセライ ト濾過し、 濾液を減圧濃 縮後、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 3 — ( 3— ( 4— ( 4—クロロフヱニル) ピペラジン一 i 一ィル) プロピル) ィ ミダゾ 〔 1 ,
2 - a ピリ ジンを得た。 これを、 エタノール 2 O m lおよび濃塩酸 2 0 m 1の 混合液に溶解し、 1 0 %パラジゥム—炭素 1 gの存在下、 ォ一 卜クレーブで 7 0 °Cにて 5 0気圧かけて§元を行った。 反応終了後、 反応液をセライ ト濾過し、 濂 液を減圧濃縮後、 得られる残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、
3 - ( 3 - ( 4— ( 4 一クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7, 8 —テトラヒ ドロイ ミダゾ 〔 1, 2 — a〕 ピリジンを得た。 融点 9 5— 9 7 °C (シユウ酸塩としての融点)
実施例 1 o 0
実施例 9 9と同様な方法で、 1 一 (4一クロ口フユニル) ピぺラジンの代わり に 4 一 ( 4 一クロ口フエニル) 一 し 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジンを用い て、 3 — ( 3 — ( 4一 (4—クロロフヱニル) 一 1 , 2, 3 , 6—テ トラヒ ドロ ピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 0 】
実施例 9 9と同様な方法で、 】 — ( 4ークロロフヱニル) ピぺラジンの代わり に 4 — ( 4 一クロ口フエニル) ピべリジンを用いて、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —ク ロロフエニル) ピぺリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロイ ミダゾ :し 2 — a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 0 2
原料合成例 1の 3— ( 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾールー 3—ィル) プロピオン酸 0. 7 g、 4— ( 4一クロロフェニル) ピぺリジン 0. 7 g、 およびトリェチルァミ ン 1. 7 m 1のジメチルホルムァミ ド 1 Om lの溶 液に、 攪拌下シアノ リン酸ジェチル 0. 7m lを滴下し、 3時間攪拌した。 反応 終了後、 反応液を濃縮し、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧澳縮後、 得られた 4一 (4ークロロフヱニル) 一 1— (3— (4. 5 , 6 , 7—テ 卜ラヒ ド 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロピオ二 ル) ピぺリ ジンのテトラヒ ドロフラン溶液に氷冷下、 撹拌しながら水素化リチウ ムアルミニウムを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応終了後、 水ーテ トラヒ ドロ フラ ンの混合溶媒で処理後、 反応液をセライ ト濾過し、 澳液を減圧濃縮後、 得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 3— ( 3 - (4一 (4 —クロロフヱニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) ブロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ卜 ラヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルを得る。
実施例 1 0 3
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4— (4—クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 4一 ( 4—クロ口フエニル) 一 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロピリジンを用 いることによって、 3— ( 3 - (4— (4—クロ口フエニル) 一 し 2, 3 , 6 ーテトラヒ ドロピリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ド 口— 2 H—ィンダゾールを得た。
Ή- NMR (C D C 1 ) 5 : 1. 6 7 - 1. 8 5 ( 4 H, m) , 1. 8 9 ( 2 H. t t. J - 6 , 7 H z) , 2. 3 5 - 2. 4 7 ( 2 H. m) , 2. 5 2 (
2 H, t , J二 7 H z) , 2. 5 3 2 7 1 ( 6 H, m) , 2. 7 1 ( 2 H,
t , J = 6 H z ) , 3. 1 2 - 3. 2 2 ( 2 H. m) . 7. 2 1 - 7. 3 6 (4 H, m)
実施例 i 0 4
1 / 1 0水和物 実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4一 ( 4 一クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 4一クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — C 3 - ( 4 - ( 4一クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) _ 4, 5. 6 , 7 —テトラヒ ドロ一 2 H—ィンダゾ一ル · 1 / 1 0水和物を得た。 融点 1 0 9— 1 1 1 °c
実施例 1 0 5
シクロへキサノ ン ォキシムおよび 4一 (4一 ( 4—メチルフエニル) ピペラ ジン一 1 一ィル) — n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理 を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4—メチルフヱニル) ピぺラジン一 1 一 ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロべンゾ : c〕 イソキサゾ—ル を得る。
実施例 〖 0 6
シクロへブタノ ン ォキシムおよび 5 — (4 — ( 4 —フルオロフヱニル) ピぺ ラジン一 1 一ィル) — n—吉草酸ェチルエステルを用いて実施例 4 8 と同様な反 応および処理を行い、 次いで、 塩酸を用いて常法の処理を行うことにより、 3 — ( 4 一 ( 4 一 ( 4 —フルオロフヱニル) ビぺラジン一 1 一ィル) ブチル) 一5 , 6 , 7 , 8 —テ トラヒ ドロ一 4 H—シクロへプタ 〔 c: イソキサゾ一ル .塩酸塩 を得た。 融点 1 7 4 — 1 7 5 °C
実施例 I 0 Ί
テ 卜ラ ヒ ドロー 4 H—ピラン一 4 —オン ォキシムおよび 4 一 ( 4 一 ( 4 ーフ ルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 — ( 3 — ( 4— ( 4一フルオロフ ェニル) ピペラジン一 1一ィル) プロピル) 一 6 , 7 —ジヒ ドロ一 4 H—ピラノ ( 4 , 3 - c; イソキサゾ一ルを得る。
実施例 1 0 8
シクロへプタノン ォキシムおよび 4 _ ( 4一 (4 —フルオロフヱニル) ピぺ ラジン— 1 一ィル) 一 n—酪酸ェチルを用いて実施例 4 8と同様な反応および処 理を行うことにより、 3 — ( 3 — (4一 ( 4 一フルオロフヱニル) ピぺラジン一
1 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 4 H—シクロへプタ 〔 c: ィソキサゾールを得る。
実施例 1 0 9
6 , 7 , 8. 9 -テトラヒ ドロー 5 H—イ ミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ァゼピン、 2, 2 —ジメチルー 1, 3 —ジォキサンー 4, 6—ジオンおよび 1 一 ( 4 —フルォロ フエニル) ピぺラジンを用いて実施例 9 1 と同様な反応および処理を行うことに より、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロ ビル) 一 6, 7 , 8 , 9 —テ 卜ラヒ ドロ一 5 H—イ ミダゾ :し 2 — a〕 ァゼピ ンを得る。
実施例 1 i o
1 ーァザ一 2—メ トキン一 1 ーシクロヘプテンおよび 3— (4 — (4一フルォ 口フエニル) 一 し 2、 3 , 6—テ卜ラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピル力 ルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3 一 ( 3 - ( 4一 ( 4ーフルォ口フエ二ル) 一 1 , 2, 3 , 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6. 7 , 8, 9—テ トラヒ ドロー 5 H— 1 , 2, 4— 卜リアゾロ 〔4, 3 - a: ァゼピンを得る。
実施例 1 1 1
1 —ァザー 2—メ トキシー 1 一 'ンク口ヘプテンおよび 3— 〔4一 (4一フルォ 口フエニル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) プロピルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (3— (4一 (4一フルォロ フエニル) ピぺリジン一 1 一ィル) プロピル) 一 6 , 7, 8 , 9ーテトラヒ ドロ - 5 H- 1 , 2 , 4— トリァゾロ 〔4, 3 - a J ァゼピンを得る。
1 —ァザ一 2 —メ トキシ一 1 —シクロヘプテンおよび 2 — ( 4 - ( 5 —メチル ベンゾ : b〕 フラン一 3 —ィル) ピぺリ ジン一 1 一 ィル) ェチルカルボヒ ドラジ ドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行い、 次いで、 塩酸を用いて常法 の処理を行うことにより、 3 — ( 2 — ( 4一 (5 —メチルベンゾ 〔b〕 フラン一 3 —ィル) ピぺリ ジン一 1 一ィル) ェチル) 一 6, 7 , 8. 9 ーテ トラヒ ドロ一 5 H— 1, 2 , 4 一 トリァゾロ ;: 4 , 3 — a〕 ァゼピン ·塩酸塩を得た。 融点 2 2 6。C (分解)
実施例 1 1 3
実施例 9 9 と同様な方法で、 1 一 (4ークロロフ ニル) ピぺラジンの代わり に 1 — ( 4 一フルオロフヱニル) ピぺラジンを用いて、 3 — ( 3 - ( 4 - ( 4 - フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 5, 6 , 7 , 8 —テ ト ラヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1, 2 — a〕 ピリ ジンを得た。 融点 1 0 6 — 1 0 8 °C
1 1 2
実施例 9 9と同様な方法で、 1 一 (4 一クロ口フエニル) ピぺラジンの代わり に 1 — ( 4 —メチルフエニル) ピぺラジンを用いて、 3 — ( 3— ( 4一 ( 4ーメ チルフエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) ブロビル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロイ ミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリジンを得る。
実施例 1 1 5
実施例 9 9と同様な方法で、 1 一 ( 4ークロロフヱニル) ピペラジンの代わり に 1 一フヱニルビべラジンを用いて、 3 — ( 3 — ( 4 —フヱニルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロイミダゾ 〔 1 . 2— a〕 ピ リジンを得る。
実施例 1 1 6
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4— ( 4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに i 一 ( 4 一フルオロフヱニル) ピべラジンを用いることによって、 3 — ( 3 一 ( - ( 4 一フルオロフェニル) ピぺラジン一 i —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ 卜ラヒ ドロー 2 H—ィンダゾールを得た。 融点 1 0 6— 1 0 8。C。 マ レイ ン酸の酸付加塩とし、 3— 〔3— ( 4 - (4 一フルオロフヱニル) ピペラジ ンー 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾ一 ル . マレイン酸塩を得た。 融点 1 4 1 一 1 4 2 ° (:。 塩酸の酸付加塩とし、 3— ( 3 - ( 4 一 (4 一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6, 7—テ 卜ラヒ ドロー 2 H—インダゾ一ル '塩酸塩を得た。 融点 2 1 0— 2 1 1 °C
実施例 1 1 Ί
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 — ( 4 ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 4ーメチルフヱニル) ピぺラジンを用いて処理を行い、 次いで、 マレ イン酸を用いて常法の処理を行うことにより、 3— ( 3— (4 一 ( 4ーメチルフ ェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テトラヒ ドロ一 2 H—ィンダゾ一ル ' マレイン酸塩を得た。 融点 1 4 4一 1 4 6て
実施例 1 1 8
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 一 ( 4 一クロ口フエニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 —フエ二ルビペラジンを用いることによって、 3 — ( 3 — ( 4 —フエニル ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7 —テ 卜ラ ヒ ドロ— 2 H—ィ ンダゾールを得た。 融点 9 2 — 9 4 °C。 マレイン酸の酸付加塩とし、 3 — ( 3 — ( 4 —フェニルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5. 6 , 7 —テトラヒ ドロ _ 2 H—インダゾ一ル ' マレイン酸塩を得た。 融点 i 2 3 — 1 2 5。C
実施例 i 1 9
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4 — ( 4 ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 4 一プロモフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 — ( 4 一 ( 4 一ブロモフエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テ卜ラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾール · 1 4水和物を得た。 融点 1 4 5 — 1 4 7 °C
実施例 1 2 0
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 — (4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 3 — ト リフルォロメチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 - ( 3 - ( 4 一 ( 3 — ト リフルォロメチルフエニル) ピぺラジン一 1 —ィル)
P97/00641
プロピル) 一 4, 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾ一ルを得た。
1 H ~ N M R C C D C 1 ) 5 : 1. 6 8 - 1. 9 4 ( 6 H, m) , 2. 3 6— 2. 5 3 ( 4 H, m) . 2. 5 8— 2. 7 4 ( 8 H, m) , 3. 2 7 ( 4 H, t J = 5 H z ) , 7. 0 1 - 7. 1 7 ( 3 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, t , J = 8 H z )
実施例 1 2 1
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4一 (4—クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 2—クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることにより、 3— (3— ( 4— ( 2—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ— 2 H—ィ ンダゾールを得た。
' H -NMR (C D C 1 ) (5 : 1. 6 6— 1. 9 2 ( 6 H, m) , 2. 3 2 - 2. 4 5 ( 4 H, m) . 2. 5 5 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 1 2 - 3. 2 0
( 4 H, m) , 6. 9 8 ( 1 H, d t , J = 1 , 8 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d d, J = 2, 8 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d t, J = 1 , 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d d, J = 1 , 8 H z)
実施例 1 2 2
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 一 ( 4 ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 2 , 5 —ジクロロフエニル) ピぺラジンを用いることにより、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 2 , 5 —ジクロロフェニル) ピペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—イ ングゾールを得た。
l H~ NMR (C D C 1 ) d : 1. 6 5 - 1. 9 0 ( 6 H, m) , 2. 3 2 - 2. 4 4 ( 4 H, m) , 2. 5 2 - 2 , 7 3 ( 8 H, m) , 3. 0 8 - 3. 2 2
( H, m) , 6. 9 5 ( 1 H, d d . J = 2 , 9 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H. d, J = 3 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 9 H 2 )
実施例 1 2 3
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 — ( 4 ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 3 —クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることにより、 3 — ( 3 — ( 4 - ( 3 —クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4. 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾールを得た。
Ή- N R (C D C 1 ) 6 : 1 . 6 8 - 1. 9 4 ( 6 H, m) , 2. 3 8 - 2. 5 5 ( 4 H, m) , 2. 5 8 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 2 3 - 3. 2 7
( 4 H, m) , 6. 7 9 ( 1 H, d t , J = 2 , 8 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d. J = 2 H z ) . 7. 1 5 ( 1 H, t , J = 8 H z )
実施例 1 2 4
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4 一 (4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 5 , 6 , 7 , 8—テ トラヒ ドロナフ夕レン一 1 一ィル) ピぺラジンを 用いることによって、 3— (3— (4 — ( 5 , 6 , 7, 8—テ トラヒ ドロナフタ レン一 1 一ィル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7 —テ トラ ヒ ドロー 2 H—イングゾールを得た。
:H-X R (CDC ] 3 ) 5 : 1. 7 5 - 1. 9 2 ( 1 0 H, m) , 2. 4 1 一 2. 5 2 ( 4 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 8 ( 1 2 H, m) , 2. 9 4 - 2. 9 7 ( 4 H, m) , 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 6. 8 9 ( 1 H, d. J = 7 H z ) . 7. 0 8 ( 1 H, t . J = 8 H z )
実施例 1 2 5
実施例 1 0 と同様な方法で、 4一 ( 4—クロロフ 1ニル) ピペリジンの代わ りに 1 一 (3 , 4— ジクロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3 - ( 4 - ( 3 , 4 ージクロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) — 4 , 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロー 2 H—イ ングブールを得た。
Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 : 1. 6 8 - 1. 9 4 ( 6 H, m) , 2. 3 3 - 2. 5 1 ( 4 H, m) . 2. 5 3 - 2. 7 0 ( 8 H, m) , 3. 1 9 ( 4 H, t J二 5 H z) , 6.' 7 2 C 1 H, d d, J = 3 , 9 H z ) , 6. 9 4 ( 1 H, d J二 3 H z) , 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 9 H z )
実施例 1 2 6
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4一 (4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 2—メ トキシフヱニル) ピぺラジンを用いることにより、 3— (3— ( 4 - ( 2—メ トキシフェニル) ピペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5. 6, 7—テ トラヒ ドロー 2 H—ィンダゾールを得た。
: H - N R (C D C 1 3 ) 5 : 1. 6 8— 1. 9 0 ( 6 H, m) , 2. 3 8 - 2. 5 0 ( 4 H, m) , 2. 5 5 - 2. 6 8 ( 8 H, m) , 3. 1 9 - 3. 2 5
( 4 H, m) , 3. 8 6 ( 3 H. s ) , 6. 8 4 - 7. 0 4 ( 4 H, m) 実施例 1 2 7
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4一 (4—クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに原料合成例 2の 1 — ( 2—ナフチル) ピぺラジンを用いることにより、 3—
641
( 3 — ( 4 — ( 2 —ナフチル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—ィ ンダゾールを得た。
Ή- NMR (C D C ] 3 ) δ 1. 7 3 - 2. 1 0 ( 6 Η, m) , 2. 4 1 - 2. 5 2 ( 4 H, m) , 2. 5 5 - 2. 7 0 ( 8 H, m) , 3. 1 0 - 3. 2 5
( 4 H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 2 H z ) , 7. 2 4 — 7. 3 1 ( 2 H, m) . 7. 3 7 - 7. 4 2 C 1 H, m) , 7. 7 3 ( 3 H, t , J = 8 H z ) 実施例 i 2 8
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4 — ( 4ークロロフヱニル) ピペリジンの代わ りに 1 一 ( 3 —メ トキシフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — C 3 一 ( 4 — ( 3 —メ トキンフエ二ル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4. 5, 6, 7 —テ 卜ラ ヒ ドロー 2 H—インダゾールを得た。
' H- NMR (C D C 1 3 ) 5 : 1 . 7 0 - 1. 9 1 ( 6 H. m) , 2. 0 - 2. 4 8 ( 4 H. m) , 2. 5 9 - 2. 6 6 ( 8 H, m) , 3. 2 1 — 3. 2 6
( 4 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s) , 6. 4 1 ( 1 H, d d, J - 2 H z , 8 H z ) , 6. 4 6 ( 1 H, t , J = 2 H z ) , 6. 5 3 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 8 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 8 H z)
実施例 I 2 9
実施例】 0 2 と同様な方法で、 4一 ( 4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 4 — ( 6—フルオロー 1 , 2—べンゾイソォキサゾールー 3—ィル) ピペリ ジンを用いることによって、 3— ( 3 - ( 4一 (6 —フルオローし 2 —べンゾ イソォキサゾール— 3—ィル) ビぺリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロ - 2 H—ィンダゾール · 1水和物を得た。 融点 1 2 4 — 1 2 6 。C
実施例 1 3 0
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4 一 (4—クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — ( 1 —ナフチル) ピぺラジンを用いることにより、 3— ( 3 - (4— ( 1 一ナフチル) ピベラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾールを得た。
' H - N R (C D C 1 j ) ό : 1 . 6 5 - 1. 9 1 ( 6 Η, m) , 2. 3 5 - 2. 5 2 ( 4 H, m) . 2. 5 5 - 2. 7 0 ( 8 H, m) . 3. 0 0 - 3. 1 2
( 4 H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 7 H z) , 7. 4 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 0 ( 2 H, m) . 7. 5 8 ( d , J = 8 H z ), 7. 8 1 - 7. 8 5 C 1 H, m) . 8. 1 2 - 8. 1 5 ( 1 H, m)
実施例〗 3 1
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4— 〔4—クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 5—メチルべンゾ : b〕 フラン一 3—ィル) ピぺリ ジンを用いること により、 3— ( 3— (4— ( 5—メチルベンゾ :b〕 フラン一 3—ィル) ビペリ ジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾ ールを得た。
; H-NMR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 7 0 - 1. 9 8 ( 6 H. m) , 2. 0 4 - 2. 3 9 ( 6 H, m) , 2. 3 6— 2. 5 5 ( 4 H, m) , 2. 4 5 ( 3 H, s ), 2. 5 8 - 2. 7 2 ( 4 H, m) . 3. 0 1 — 3. 2 2 ( 3 H, m) , 7. 1 2
( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H. d, J = 9 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 7 8 ( 1 H, s )
実施例 1 3 2
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4, 5 , 6, 7 —テ 卜ラ ヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾ—ルー 3 —ィル) プロピオン酸および 4 — ( 4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 2の 2— (4, 5 , 6, 7 —テ トラ
ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) 酢酸および 1 ( 4 -フルオロフェ ル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (2— (4 ( 4ーフルォ口フエ, ル) ピぺラジン一 1 一ィル) ェチル) 一 4 , 5 , 6 , 7 テ トラヒ ドロー 2 H ィンダゾ一ルを得る。
実施例 1 3 3
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4. 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—インダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4一クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 3の 4一 (4. 5 , 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) 一n—酪酸および 1― (4一フルォロ フエニル) ビぺラジンを用いることによって、 3— (4一 ( 4 - ( 4一フルォロ フエニル) ピぺラジン一 1—ィル) ブチル) 一 4, 5, 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルを得た。
'H-XMR (CDC 1 3 ) (5 : 1. 5 2 - 1. 8 3 ( 8 H, m) , 2. 3 5 - 2. 4 4 ( 4 H, m) . 2. 5 7 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 1 1 - 3. 1 5
( 4 H. m) , 6. 8 3 - 6. 9 9 ( 4 H, m)
実施例 1 3 4 '
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 - - ( 4, 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロー 2 H—インダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4 一 ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 4の 3— (2 , 4 , 5 , 6—テトラ ヒ ドロシクロペンタピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 — ( 4一フル オロフヱニル) ピぺラジンを用いて処理し、 次いで、 塩酸を用いて常法の処理を 行うことにより、 3— (3 — (4 — (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1一 ィル) プロピル) 一 2, 4, 5, 6 —テトラヒ ドロシクロペンタピラゾール · 2 塩酸塩 · 2水和物を得た。 融点 2 2 8 2 3 0 °C
実施例 1 3 5
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4. 5 , 6, 了ーテトラ ヒ ドロ一 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4 —クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 4の 3— ( 2. 4. 5, 6—テトラ ヒ ドロンク口ペン夕ビラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 ( 4 —メチ ルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4— ( 4一メチル フェニル) ビペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 2, 4 , 5 , 6—テトラヒ ドロ シクロペンタビラゾールを得た。 融点 ί 0 1 — 1 0 2°C
実施例 1 3 6
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4 , 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロ一 2 Η—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4— ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 5の 3— (2, 4, 5 , 6 , 7, 8 一へキサヒ ドロシクロヘプ夕ビラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 ( 4一フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4— ( 4 -フル才口フェニル〉 ピぺラジン— 1 一ィル) プロピル) — 2 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8一へキサヒ ドロシク口へブタピラゾールを得た。
:Η—ヽ' MR (CDC 1 3 ) δ : 1. 5 7 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 1. 7 7 - 1. 8 7 ( 4 H, m) , 2. 4 3 - 2. 4 8 ( 4 H. m) , 2. 6 1 - 2. 6 6
( 6 H, m) , 2. 7 0 - 2. 7 5 ( 2 Η, m) , 3. 】 4— 3. 1 8 ( 4 Η, m) , 6. 8 4 - 7. 0 0 ( 4 Η, m)
実施例 1 3 7
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4, 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロ— 2 Η—インダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 6の 3— (2, 4, 6, 7—テ 卜ラ ヒ ドロピラノ 〔4, 3— c: ピラゾールー 3—ィル) ブロピオン酸および 1 — ( 4—フルオロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4一 ( 4一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1一ィル) プロピル) 一 2, 4 , 6, 7— テトラヒ ドロピラノ 〔4, 3— c〕 ピラゾールを得た。
1 H - X M R ( C D C 1 , ) 5 : 1. 8 5 C 2 H, t t , J = 6 , 6 H z ) , 2. 4 8 ( 2 H, t , J - 7 H z ) , 2. 5 7 - 2. 7 1 (6 H, m) , 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 3. 1 8 ( 4 H. t, J = 5 H z ) , 3. 9 3 ( 2 H,
t , J = 6 H z ) . 4. 6 5 ( 2 H, s ) , 6. 8 2 - 7. 0 I ( 4 II. m) 実施例 1 3 8
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4 , 5. 6, 7—テトラ ヒ ドロ— 2 H—インダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4一クロ口 フエニル) ビぺリ ジンの代わりに原料合成例 7の 3— ( 2, 4, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロチォピラノ 〔4, 3 - c; ピラゾール一 3 _ィル) プロピオン酸および 1 ― (4 一フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4 一 ( 4—フルォ口フヱニル) ピペラジン一 】 一ィル) プロピル) 一 2 , 4, 6 , 7—テトラヒ ドロチォピラノ 〔4, 3— c: ピラゾールを得た。 融点 1 1 0— 1 1 1 °c
実施例 1 3 9
実施 U 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 4— ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 8の 3— ( 5—べンゾィルー 4 , 5, 6. 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラゾ口 〔 4, 3— (:〕 ピリジン一 3—ィル) プ ロピオン酸および 1 — (4—フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによつ
て、 5 —ベンジルー 3 — (3 — (4 一 ( 4 —フルオロフヱニル) ビぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロ一 2 H—ピラゾ口 〔 4 , 3 - c; ピリ ジンを得た。
1 H - XMR (C D C 1 3 ) <5 : 1. 8 2 ( 2 H, t t , J = 7 , 7 Η ζ ) , 2. 4 6 ( 2 Η, t , J二 7 Η ζ ) , 2. 5 5 - 2. 6 7 ( 6 Η, m) , 2. 7 7 (
4 Η, s ) , 3 1 2 - 3. 2 0 ( 4 Η, m) , 3. 4 4 ( 2 Η, s) , 3. 7 2 ( 2 Η, s ) 6. 8 2 — 6. 9 8 (4 Η, m) 7. 2 1 - 7. 4 0 ( 5 Η, m)
実施例 1 4 0
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — (4, 5 , 6, 7 —テ トラ ヒ ドロ一 2 Η—インダゾールー 3 —ィル) プロピオン酸および 4 — ( 4 一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 8の 3 — (5 —べンゾィルー 4 , 5, 6. 7 —テ トラヒ ドロ一 2 Η—ビラゾロ 〔 4 , 3 - c 3 ピリ ジン一 3 —ィル) プ ロ ビオン酸および 1 一 ( 4 —クロロフヱニル) ピぺラジンを用いることにより、 5 —ベンジルー 3 — ( 3 — ( 4 一 ( 4 一クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 ーィル
) プロビル) 一 4 , 5, 6 , 7 テ トラヒ ドロ一 2 Η—ピラゾ口 〔 4, 3 - c ] ピリ ジンを得た。
Ή -N R (C D C 】 3 ) δ 1. 8 2 ( 2 Η, t t , J = 7 , 7 Η ζ ) . 2. 4 5 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) 2. 5 2 - 2. 6 6 ( 6 Η, m) , 2. 7 6 (
4 Η, s ) , 3. 1 4 - 3. 2 4 ( 4 Η, m) , 3. 4 3 ( 2 Η. s ) , 3. 7 2 ( 2 Η, s ) , 6. 8 4 C 2 Η, t , J - 9 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 2 Η. t . J
2 了
= 9 H z) , 2 1 - 7. 4 0 ( 5 H, m)
実施例 1 4 1
実施例 1 3 9の 5—ベンジルー 3— ( 3— ( 4— (4—フルオロフヱニル) ピ ペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロー 2 H—ビラ ゾロ : 4, 3 - c ) ピリ ジン 0. 5 gをエタノール 1 0 m 】 に溶解し、 これにラ ネーニッケル 0. 2 gを加え、 接触還元を行った。 反応終了後、 反応液をセライ ト濾過し、 濾液を減圧濃縮後、 得られる残渣をシリ カゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一に付し 3— (3— (4— (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン— 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—ビラゾロ 〔 4, 3— c〕 ピ リジンを得た。
Ή-NMR (C D C 1 ) δ 1. 8 6 ( 2 Η, t t, J = 7 , 6 H z) , 2. 4 5 ( 2 Η. t . J = 7 Η ζ ) . 2. 5 5 - 2. 6 6 (4 Η, m) , 2. 8 9 C
2 Η, t , J = 6 H z) , 3. 0 0 - 3. 1 4 ( 6 Η. m) , 3. 1 6— 3. 2
3 ( 2 Η, m) , 3. 7 6 ( 2 Η, s) . 6. 8 1 - 6. 9 8 ( 4 Η, m) 実施例 1 4 2
実施例 1 4 1の 3— (3— ( 4一 (4 一フルオロフニニル) ピぺラジン— 1 一 ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロー 2 H—ピラゾ口 〔 4 , 3— c〕 ピリジン 0. 3 gをクロ口ホルム 5 m 1および飽和炭酸水素ナトリウム水 5 πι 1の混合溶液に溶解し、 ァセチルクロライ ド 0. 3 m〗を氷冷下、 滴下した。 滴下後、 クロ口ホルム層を分液し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 5—ァセチ ルー 3— ( 3— (4一 (4一フルオロフ ニル) ピぺラジン一 1一ィル) ブロピ ル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—ピラゾ口 : 4 , 3— c〕 ピリジン を得る。
実施例 1 4 3
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4, 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4― ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 9の 3— ( 4 , 5 , 6 , 7 —テトラ ヒ ドロ一 2—メチルー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および I 一
(4—フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3 — ( 4—
(4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7 ーテトラヒ ドロ一 2—メチルー 2 H—ィンダゾールを得た。
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 : 1. 6 9 - 1. 8 2 ( 6 H, m) , 2. 3 7 - 2. 4 5 (4 H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 1 0 - 3. 1 4
( 4 H, m) , 3. 7 5 ( 3 H. s) , 6. 8 3 - 6. 9 9 ( 4 H, m)
実施例 1 4 4
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—インダゾールー 3—ィル) ブロピオン酸および 4一 ( 4—クロ口 フエニル) ビぺリジンの代わりに原料合成例 9の 3— (4. 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロ一 2—メチルー 2 H—インダブールー 3—ィル) プロピオン酸および 1一 (4—クロロフヱニル) ピべラジンを用いることによって、 3— (3— C 4 - ( 4一クロロフヱニル) ピぺラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロー 2—メチルー 2 H—ィンダゾ一ルを得た。
H— NMR (C D C 13 ) δ 1. 7 6 (6 Η, m) , 2. 4 2 ( 4 H, m) , 2. 5 6 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 1 8 ( 4 H. m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ), 6. 8 3 ( 2 H, d、 J二 7 H z) , 7. 1 8 ( 2 H, d、 J = 7 H z)
実施例 1 4 5
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4, 5. 6, 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—インダゾール— 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 9の 3— (4, 5. 6 , 7—テトラ
ヒ ドロ一 2—メチル— 2 H—ィンダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 (4—メチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 4 , 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ - 2—メチルー 3— ( 3— ( 4 - ( 4ーメチルフ丄ニル) ピぺラジン 一 1一ィル) プロピル) 一 2 H—イングゾールを得る。
実施例 1 4 6
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 (4, 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 9の 3— ( 4 , 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロ一 2—メチルー 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 フエ二ルビペラジンを用いることによって、 4, 5, 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 —メチルー 3— (3— (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル) プロピル) 一 2 H ーィンダゾールを得る。
実施例 1 4 7
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4 , 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロー 2 Η—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4— ( 4—クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 1 0の 3— ( 4 , 5 , 6, 7—テ卜 ラヒ ドロー 2— ( 2—ピリジル) 一 2 Η—インダゾールー 3—ィル) プロピオン 酸および 1一 (4—クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3— (4— (4一クロ口フエニル) ピべラジン一 1一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒ ドロ一 2— (2—ピリジル) — 2 Η—ィンダゾ一ルを得た。 融 点 1 0 1 — 1 0 3 °C
実施例 1 4 8
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— ( 4 , 5. 6, 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—インダゾ一ル一 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4—クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 1 0の 3— (4. 5. 6 , 7—テト ラヒ ドロ一 2— (2—ピリジル) 一 2 H—ィンダゾ一ル一 3—ィル) プロピオン 酸および 1 一 (4一フルオロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4— (4一フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロー 2— ( 2—ピリジル) — 2 H—インダゾ一ルを得る (
実施例 1 4 9
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — (4 , 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3 —ィル) プロピオン酸および 4一 (4 —クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 1 1の 3 — (4 , 5 , 6, 7—テト ラヒ ドロー 2 —フヱニル一 2 H—ィンダゾール一 3 —ィル) プロピオン酸および 1 一 (4 —クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 — (4 - ( 4 一クロロフヱニル) ピペラジン一 1 一ィル) プロビル) 一 4, 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロー 2—フエ二ルー 2 H—ィンダゾ一ルを得た。 融点 1 2 7 — 1 2 9 °C
実施例 1 5 0
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — ( 4, 5 , 6 , 7—テト
ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4― (4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 1 1の 3— ( 4. 5, 6 , 7—テ 卜 ラヒ ドロ一 2—フェニルー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 1 - (4—フルオロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3 - ( 4 - (4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロ一 2—フヱニルー 2 H—ィンダゾ一ルを得る。
実施例 1 5 1
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4. 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロ— 2 H—インダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4一クロ口 フエニル) ピペリジンの代わりに原料合成例 1 2の 3— ( 2 - (4一クロ口フエ ニル) 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾール一 3—ィル) プロ ピオン酸および 1一 (4ークロロフヱニル) ビぺラジンを用いることによって、 2— ( 4—クロロフヱニル) 一 3— ( 3 - (4— (4—クロ口フエニル) ピペラ ジン一 i 一ィル) プロビル) 一 4. 5, 6 , 7—テトラヒ ドロ一 2 H—インダゾ ールを得た
c 融点 1 2 9— 1 3 1 °C
実施例 1 5 2
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3— (4, 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—イ ングゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4一クロ口 フエニル) ピペリ ジンの代わりに原料合成例 1 2の 3— (2— (4—クロ口フエ ニル) 一 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロ— 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロ ピオン酸および 1— (4一フルオロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 2— (4—ク ロ口フエニル) 一 3— (3— ( 4 - (4—フルオロフヱニル) ピぺ ラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H-インダ ゾールを得る。
実施例 1 5 3
原料合成例 1 3の 3— ( 3—クロ口プロピオニル) 一 4, 5 , 6, 7—テ 卜ラ ヒ ドロー 】 ーメチルー 1 H—イングゾール 1. O gおよび 1 — (4—クロ口フエ ニル) ピぺラジン塩酸塩 0. 9 gのジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1の溶液に、 炭 酸カ リ ウム 1. 1 gを加え、 6 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 クロ口
ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濃縮した。 得られた
3— ( 4— ( 4一クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピオニル一 4, 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロー 1 一メチル一 I H—イ ンダゾール 0. 9 gをメ タノ —ル 1 0 m lおよびクロロホルム 1 0 m l に溶解させ、 氷浴下で水素化ホウ素ナ トリウム 7 gを加えた。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 クロ口ホルムと炭 酸カ リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を分取した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、 晶出した 結晶を濂取し、 粗結晶の 3— ( 1 ーヒ ドロキシー 3— (4— (4一クロ口フエ二 ル) ビぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 1 一 メチル— 1 H—イ ンダゾ一ル 0. 9 gを得た。
ヨウ化ナトリウム 1. 5 gをァセ トニ卜リル 1 2 m 1 に溶解させ、 室温で攬拌 しながらクロロ トリメチルシラン し 3 m lを加え、 さらに前記の化合物 0. 6 gを加えた。 反応液を 2時間加熱還流後、 冷却し、 亜硫酸ナ トリウム水溶液およ び炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶液を硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 3 - ( 3— (4一 (4一クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロビル) 一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ド口一 1 —メチルー 1 H—イ ンダゾールを得た。
またこの化合物は以下に示す方法によっても得ることが出来た。 実施例 1 0 2 の 3— (4, 5 , 6, 7—テ 卜ラヒ ドロ一 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロ ピオン酸、 4— ( 4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンにかえて 4一ォキソ一 4一 ( 2 --ォキソシクロへキシル) 一 n—酪酸と 1 一 (4—クロ口フエニル) ピペラジ ンをもちいることにより得られる 4 — (4一クロ口フエニル) 一 1 — ( 4—ォキ ソ一 4 — ( 2—ォキソンク口へキンル) ブチリル) ピぺラジンを、 メタノール溶 媒中メチルヒ ドラジンと共に加熱還流した。 反応終了後溶媒を減圧留去し、 油状 物質を得た。 この化合物をテトラヒ ドロフランに溶解させ、 氷浴下で水素化リチ ゥムアルミニウムを加えた。 反応終了後テトラヒ ドロフラン一水の混合液を加え、 らに酢酸ェチル、 ついで硫酸マグネシウムを加えた。 反応液をセライ ト濂過し、
溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 し、 3— ( 3— (4— (4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6. 7—テトラヒ ドロー 1—メチル一 1 H—インダゾ一ルを得た。 ! H - Ni R (C D C 1 ) 5 : 1. 7 2 ( 2 H, m) , 1. 7 8 - 1. 8 8 ( 4 H, m) , 2. 3 8 - 2. 6 4 ( 1 2 H, m) , 3. 1 6 ( 4 Η, m) , 3. 6 8 C 3 Η, s ) , 6. '8 3 ( 2 Η, d, J = 7 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 2 Η. d, J = 7 Η ζ)
実施例 1 5 4
実施例 1 5 3と同様な方法で、 1 一 (4—クロロフヱニル) ピぺラジンの代わ りに 1 一 (4一フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3 一 (4一 (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ 卜ラ ヒ ドロー 1—メチルー 1 Η—ィンダゾールを得た。
Ή-X R (C D C 13 ) 5 : 1. 6 8 - 1. 9 0 ( 6 Η, m) , 2. 3 3— 2. 7 0 ( 1 2 H, m) , 3. 1 0 - 3. 1 4 ( 4 H, m) , 3. 6 6 ( 3 H, s ) , 6. 8 3— 6. 9 8 ( 4 H, m)
実施例 1 5 5
H
3C一
実施例 1 5 3 と同様な方法で、 1 一 ( 4 —クロ口フヱニル) ピペラジンの代わ
りに 1 — ( 4 —メチルフヱニル) ビぺラジンを用いることによって、 4 , 5, 6 , 7 —テ トラヒ ドロ一 I —メチルー 3 — ( 3 — ( 4一 ( 4 一メチルフヱニル) ビべ ラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 1 H—ィンダゾールを得る。
実施例 1 5 6
実施例 1 5 3 と同様な方法で、 1 一 ( 4 一クロ口フエニル) ピペラジンの代わ りに 1 一フエ二ルビべラジンを用いることによって、 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロー 1 ーメチルー 3 — ( 3 - ( 4 一フヱニルビペラジン一 1 一ィル) プロビル) 一 1 H—ィンダゾ一ルを得る。
実施例〗 5 7
マレイン酸塩 実施例 1 5 3と同様な方法で、 原料合成例 1 3の 3 — (3—クロロブ口ピオ二 ル) 一 4 , 5 , 6. 7—テトラヒ ドロー 1 一メチル一 1 H—インダゾ一ルの代わ りに原^合成例 1 4の 3 — ( 3 —クロ口プロピオニル) 一 4 , 5 , 6, 7—テト ラヒ ドロー 1 —フエニル一 2 H—ィンダゾールを用いて処理し、 次いで、 マレイ ン酸を用いて常法の処理を行うことによって、 3 — ( 3 — ( 4一 (4ークロロフ ェニル) ピペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4. 5, 6 , 7—テトラヒ ドロ一 1 —フヱ二ルー I H—ィンダゾール · マレイン酸塩を得た。 また、 実施例 1 5 3
と同様な方法で、 メチルヒ ドラジンの代わりにフヱニルヒ ドラジンを用いて処理 し、 次いで、 マレイン酸を用いて常法の処理を行うことによって、 3 — ( 3 - ( 4 — ( 4—クロロフェニル) ピペラジン一 1 一ィル) プロピル) — 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 1 —フヱ二ルー 1 H—ィンダゾール ' マレイン酸塩を得た。 融点 1 5 0 — 1 5 1 °C
実施例 1 5 8
実施例 1 5 7 と同様な方法で、 1 一 ( 4ークロロフヱニル) ピペラジンの代わ りに 1 一 ( 4 —フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6, 7 —テトラヒ ドロ一 1 —フエニル一 1 H—ィンダゾールを得る。
実施例 1 5 9
実施例 1 5 7 と同樣な方法で、 1 一 (4 —クロロフ 1ニル) ピぺラジンの代わ りに 1 一 (4 一メチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 4, 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロー 1 一フエ二ルー 3 — ( 3 - ( 4 - ( 4—メチルフエニル) ピ ペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 1 H—ィンダゾールを得る。
実施例 1 6 0
実施例 1 5 7と同様な方法で、 1 一 (4 ークロロフヱニル) ピぺラジンの代わ りに 1 一フエ二ルビペラジンを用いることによって、 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 1 一フエニル一 3 — ( 3 — ( 4 一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) プロピ ル) 一 1 H—インダゾールを得る。
実施例 1 6 1
原料合成例 1 5の 1 —ベンゼンスルホ二ルー 3 — ( 3 —クロ口プロピオニル) — 4 , j , 6 , 7 —テトラヒ ドロインドール 2. 0 8ぉょび 1 — ( 4 一クロロフ ェニル) ピぺラジン塩酸塩 1. 9 gのジメチルホルムアミ ド 2 0 m Iの溶液に、 炭酸カリウム 2. 1 gを加え、 6 0てで 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 クロ 口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濃縮した。 残渣 ( 3 - ( 4 — ( 4 —クロロフヱニル) ピペラジン一 1 —ィル) ブロピオ二ルー 4 , 5 , 6, 7 —テトラヒ ドロー 1—フヱニルスルホニルインドール) をジォキサン 2 0 m 1 と 5 M水酸化ナトリウム 2 0 m 1 に加え、 室温で 2 0時間攆拌した。 反 応液を酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧澳縮した。 得られ た 3 — (4一 (4 —クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピオ二ルー 4 , 5, 6. 7—テトラヒ ドロインドール 1 · 7 gをメタノール 2 0 m 1およびクロ
口ホルム 2 0 m l に溶解させ、 氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム 1 . 4 gを加え た。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 クロ口ホルムと炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を分取した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得 られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、 晶出した結晶を濾取し、 粗結晶の 3 一 ( 1 ー ヒ ドロキシー 3— ( 4 一 ( 4 一クロ口フエニル) ピぺラジン一 I 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テトラヒ ドロイ ン ドール 1 . 3 gを得た。
ヨウ化ナ ト リウム 1 . 5 gをァセ 卜二トリル 1 2 m l に溶解させ、 室温で撹拌 しながらクロロ ト リメチルシラン 1 . 3 m Iを加え、 さらに前記の化合物 0 . 6 gを加えた。 反応液を 2時間加熱還流後、 冷却し、 亜硫酸ナト リウム水溶液およ び炭酸カ リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶液を硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 3 — ( 3 — ( 4 一 ( 4—クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 . 6, 7 —テ トラヒ ドロイン ドールを得る。
実施例 1 6 2
実施例 1 6 1 と同様な方法で、 1 一 ( 4 ークロロフヱニル) ピぺラジンの代わ りに 1 一 ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3 一 ( 4 一 ( 4 ーフルオロフニニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) _ 4 , 5 , 6, 7 —テ トラヒ ドロイ ン ドールを得る。
実施例 1 6 3
実施例 1 6 1 と同様な方法で、 1 — ( 4 —クロロフ ニル) ピペラ ジンの代わ りに 1 一 (4 —メチルフエニル) ピぺラジンを用いる とによって、 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロ一 3 — ( 3 — ( 4 - ( 4 —メチルフ ニル) ピぺラジン一 1 一 ィル) プロピル) イ ン ドールを得る。
実施例 1 6 4
実施例 1 6 1 と同様な方法で、 1 一 ( 4—クロロフヱニル) ピぺラジンの代わ りに 1 一フエ二ルビペラジンを用いることによって、 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 3 — ( 3 - ( 4 一フヱニルビペラジン一 1 一ィル) プロピル) イン ドール を得る。
実施例 1 6 5
実施例 1 6 1で得られた 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —クロ口フヱニル) ピペラジン
— 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロイ ン ドール 0. 5 gお よび炭酸力リウム 0. 6 gをジメチルホルムァミ ド I 0 m 1 に溶解し、 氷冷下、 攢拌しながらヨウ化メチル 0. 3 gを加えた。 反応液を室温で 2時間攪拌後、 溶 媒を減圧留去し、 クロ口ホルムと炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を 分取した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残泫をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィーに付し、 3— (3— ( 4 - (4 一クロ口フエニル) ピぺ ラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロー 1 —メチルイ ン ドールを得る
実施例 1 6 6
実施例 1 G 5 と同様な方法で、 3— ( 3 - (4一 ( 4 —クロロフヱニル) ピぺ ラジン一 I —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラ ヒ ドロイ ン ドールの代 わりに 3— ( 3 — (4 一 ( 4一フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロ ピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロイ ン ドールを用いることによって、 3— (3— (4一 (4一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7 —テ トラヒ ドロー 1 一メチルイ ン ド一ルを得る。
実施例 1 6 7
実施例 1 6 5と同様な方法で、 3— (3 - ( 4 - (4ークロロフヱニル) ピぺ
ラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロイ ン ドールの代 わりに 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ一 3— ( 3— ( 4— ( 4—メチルフエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) イ ン ドールを用いることによって、 4, 5 , 6, 7—テ 卜ラヒ ドロ一 1 —メチルー 3— (3— (4— (4—メチルフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) イ ン ドールを得る。
実施例 1 6 8
実施例 I 6 5と同様な方法で、 3— (3— (4— (4—クロロフヱニル) ピぺ ラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5. 6, 7—テ 卜ラヒ ドロイ ン ドールの代 わりに 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 3— (3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル) プロピル) イン ドールを用いることによって、 4, 5, 6. 7—テ ト ラヒ ドロー 1 ーメチルー 3— (3— (4一フエ二ルビべラジン一 】 一ィル) プロ ピル) ィン ドールを得る。
実施例 1 6 9
実施例 1 6 1で得られた 3— ( 3— ( 4— ( 4—クロロフヱニル) ピペラジン — 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロイ ン ドール 0. 5 gお よび 卜 リエチルァミ ン 6 m lをジクロロメタン 1 0 m l に溶解し、 氷冷下、 攪拌しながらァセチルクロライ ド 0. 3 gを加えた。 反応液を室温で 2時間攪拌
後、 炭酸カ リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を分取した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ一に付し、 1 —ァセチルー 3— (3— (4一 (4一クロ口フエニル) ピペラジ ン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロイン ドールを得る。 実施例 1 7 0
実施例 1 6 9と同様な方法で、 3— ( 3— ( 4— ( 4—クロロフヱニル) ピぺ ラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6, 7—テ トラヒ ドロイ ン ドールの代 わりに 3— ( 3 - (4一 (4—フルオロフヱニル) ピべラジン一 1 一ィル) プロ ピル) 一 4. 5, 6, 7—テ トラヒ ドロイ ン ドールを用いることによって、 1— ァセチルー 3— (3— (4一 (4一フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラヒ ドロイン ドールを得る。
実施例 1 7 1
実施例 1 6 5と同様な方法で、 3— (3— (4 - (4一クロロフヱニル) ピぺ ラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロイ ン ドールの代 わりに 4 , 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 3— (3— (4一 (4一メチルフエニル) ピペラジン一 1 一ィル) プロピル) ィ ン ドールを用いることによって、 1ーァセ チルー 4 , 5, 6. 7—テ トラヒ ドロ一 3 _ (3— (4— (4一メチルフエニル)
ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) インドールを得る,
実施例】 Ί 2
実施例 1 6 5と同様な方法で、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —クロロフヱニル) ピぺ ラジン一 1 一ィル) プロビル) 一 4, 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロイン ドールの代 わりに 4 , 5, 6 , 7 —テトラヒ ドロ一 3 — ( 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) インドールを用いることによって、 1 一ァセチルー 4 , 5 , 6 , 7 —テ 卜ラヒ ドロー 3 — ( 3 - ( 4 —フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) プロ ピル) ィンドールを得る。
実施例 1 7 3
原料合成例 1 6の ( 3 — ( 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒ ドロピラゾ口 〔 2 , 3 — a j ピリジン一 3—ィル) 一 3 _ォキソプロピル) トリメチルアンモニゥム ョ ージド 1. 2 gと 1 — ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジン 0. 7 gをメタノー ル 2 O m l に懸濁させ、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 クロ口ホルム と炭酸カ リウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を分取した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し- 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 一フルオロフ ニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピオ二
ル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロピラゾ口 〔 2, 3— a〕 ピリ ジン】 . 0 g を得た 融点 1 4 1 一 1 4 2 °C
この化合物 0. 9 gをメ夕ノール 1 0 m 1およびクロロホルム】 0 m 1 に溶解 させ、 氷浴下で水素化ホウ素ナ ト リウム 0. 7 gを加えた。 反応終了後、 溶媒を 減圧留去し、 クロ口ホルムと炭酸カ リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層を分取 した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にイ ソプロ ピルエーテルを加え、 晶出した結晶を濾取し、 3— ( 1 —ヒ ドロキシー 3— ( 4 一 (4一フルオロフェニル) ピぺラジン一 i 一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロピラゾ口 〔 2 , 3 - a: ピリ ジン 1. 0 gを得た。 融点 1 3 0 — I 3 1。C
ヨウ化ナトリウム 1. 5 gをァセトニトリノレ 1 2 m l に溶解させ、 室温で撹拌 しながらクロロ トリメチルシラ ン 1. 3 m 】 を加え、 さらに前記の化合物 0. 6 gを加えた- 反応液を 2時間加熱還流後、 冷却し、 亜硫酸ナトリウム水溶液およ び炭酸カ リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 溶液を硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 3 - (3— (4— (4一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1—ィル) プロピル) 一 4 , 5. 6, 7—テ トラヒ ドロピラゾ口 〔 2 , 3— a〕 ピリ ジンを得た。
;H-X R CC D C 1 , ) δ 1. 7 0 - 1. 9 2 ( 4 Η, m) , 1. 9 7— 2. 0 6 ( 2 H, m) , 2. 3 7 - 2. 4 5 ( 4 H, m) , 2. 5 8 - 2. 7 0
( 6 H, m) , 3. 1 1 - 3. 1 7 ( 4 H, m) , 4. 0 8 - 4. 1 6 ( 2 H, m) , 6. 8 4 - 6. 9 9 ( 4 H, m) , 7. 2 9 ( 1 H, s )
実施例 1 7 4
1
実施例 1 7 3 と同様な方法で、 〗 一 ( 4 一フルオロフヱニル) ピぺラジンの代 わりに 1 — ( 4 一メチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 4 , 5 , 6, 7 —テ 卜ラ ヒ ドロ一 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 —メチルフエニル) ピぺラジン— 1 —ィル) プロピル) ピラゾ口 〔 2 , 3 — a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 7 5
実施例 1 7 3 と同様な方法で、 1 - ( 4 一フルオロフヱニル) ピぺラジンの代 わりに 1 一 ( 4 —クロロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 一 ( 4 一 (4一クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロピラゾ口 〔 2. 3 — a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 7 6
実施例 1 7 3 と同様な方法で、 1 一 ( 4 —フルオロフヱニル) ピぺラジンの代 わりに 】 一フエ二ルビペラジンを用いることによって、 4 , 5 , 6 , 7 —テ 卜ラ ヒ ドロー 3 — ( 3 — ( 4 —フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) ピラゾ口 ; 2 , 3 — a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 7 7
実施例 1 7 3 と同様な方法で、 原料合成例 1 6の (3 - (4, 5. 6, 7 --テ トラヒ ドロピラゾ口 〔2, 3 - a] ピリ ジン一 3—ィル) 一 3—ォキソプロピル) 卜 リ メチルアンモニゥム ョージ ドの代わりに 3— ( 4 , 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロ一 2 —メチルピラゾ口 〔 2 , 3 - a ] ピリ ジン一 3—ィル) 一 3 —才キソプ 口ピル) 卜 リ メチルアンモニゥム ョージ ドを用いることによって、 3— ( 3— (4一 (4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7 —テ トラヒ ドロー 2—メチルピラゾ口 〔2. 3— a〕 ピリ ジンを得る。 実施例 1 7 8
実施例 1 7 3 と同様な方法で、 原料合成例 1 6の ( 3— (4, 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロピラゾ口 〔 2 , 3— a〕 ピリ ジン一 3—ィル) 一 3—ォキソプロピル) 卜 リメチルアンモニゥム ョージ ドの代わりに 3— ( 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2—フエ二ルビラゾロ 〔 2 , 3 - a3 ピリ ジン一 3—ィル) 一 3—ォキソ プロピル) ト リ メチルアンモニゥム ョ一ジ ドを用いることによって、 3— ( 3 ― ( 4一 ( 4 一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロ一 2—フエ二ルビラゾロ 〔 2 , 3— a〕 ピリ ジンを得る。
実施例 1 7 9
実施例 1 5 3 と同様な方法で、 原料合成例 1 3の 3 — ( 3 —クロロブ口ピオ二 ル) 一 4. 5, 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 1 —メチル一 1 H—インダゾ一ルの代わ りに原料合成例 1 7の 3 — ( 3 —クロ口プロピオ二ル) — 5, 6 , 7 , 8 —テト ラヒ ドロイ ン ドリ ジンを用いることによって、 3 — ( 3 — ( 4 — ( 4 一クロロフ ェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 5 , 6. 7 , 8 —テトラヒ ドロイ ン ドリ ジンを得る。
実施例 1 8 0
実施例 1 7 9と同様な方法で、 4一 ( 4 —クロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 4 —フルオロフェニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 一 ( 4 一 ( 4 一フルオロフェニル) ピペラジン一 】 一ィル) プロピル) 一 5 , 6 , 7. 8 —テ トラヒ ドロイン ドリ ジンを得る。
実施例 1 8 1
実施例 1 7 9と同様な方法で、 4一 ( 4ークロロフ ニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 (4—メチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 5, 6, 7. 8—テ トラ ヒ ドロー 3— ( 3 - ( 4 - (4ーメチルフヱニル) ピペラジン一 1— ィル) プロピル) イ ン ドリ ジンを得る。
実施例 1 8 2
実施例 1 7 9と同様な方法で、 4一 (4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 —フエ二ルビペラジンを用いることによって、 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 3— ( 3 - ( 4一フヱニルビペラジン一 1 —ィル) プロビル) ィ ンドリ ジ ンを得る。
実施例 1 8 3
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 iの 3— (4, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—インダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4— (4一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 4の 3— (2, 4 , 5, 6—テトラ ヒ ドロシクロペンタ ピラゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 (4—クロ 口フエニル) ピぺラジンを用いて処理し、 次いで、 塩酸を用いて常法の処理を行 うことによって、 3— ( 3— (4— (4—クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 —ィ ル) プロピル) 一 2 , 4 , 5 , 6—テ トラヒ ドロシクロペン夕ピラゾール .塩酸
塩を得た。 融点 2 2 8— 2 3 0 °C
実施例 1 8 4
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 - ( 4 , 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—ィ ンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 4の 3 (2, 4, 5 , 6 テ トラ ヒ ドロシクロペン夕ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 一フヱ二ルビ ペラジンを用いることによって、 2, 4, 5, 6—テ 卜ラヒ ドロー 3— (3— ( 4—フヱニルビペラジン一 1—ィル) プロピル) シクロペン夕ピラゾールを得る
c 実施例 1 8 5
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 iの 3 - (4, 5, 6 , 7 -テトラ ヒ ドロ一 2 H—ィ ンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4一クロ口 フエニル) ピべリ ジンの代わりに原料合成例 5の 3— ( 2 , 4, 5, 6 , 7, 8 一へキサヒ ドロシク口ヘプ夕ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および i 一 ( 4—メチルフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 2. 4 , 5. 6, 7 , 8一へキサヒ ドロー 3— ( 3— (4— (4ーメチルフヱニル) ピぺラジン一 1— ィル) プロピル) シクロへブタピラゾールを得る。
実施例 1 8 6
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — ( 4, 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4一クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 5の 3 — ( 2. 4, 5 , 6, 7 , 8 —へキサヒ ドロシク口へプタピラゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 1 ― ( 4ークロロフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 - ( 4 - ( 4 一クロロフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 2 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒ ドロシク口ヘプ夕ピラゾールを得る。
実施例 1 8 7
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — (4 , 5 , 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4 - ( 4—クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 5の 3 — ( 2 , 4, 5, 6. 7 , 8 一へキサヒ ドロシク口へブタビラゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 1 ーフ ェニルビペラジンを用いることによって、 2 , 4 , 5, 6 , 7 , 8—へキサヒ ド 口一 3 — ( 3 - ( 4—フヱニルビペラジン一 1一ィル) プロピル) シクロへプタ ビラゾールを得る。
実施例 1 8 8
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例 iの 3— (4, 5, 6 , 7—テトラ ヒ ドロ一 2 H—ィンダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4一 (4一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 6の 3— ( 2 , 4, 6 , 7—テ トラ ヒ ドロピラノ 〔4, 3 - c ] ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1— ( 4—メチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 2, 4, 6, 7—テ ト ラヒ ドロー 3— ( 3 - (4— (4ーメチルフェニル) ピペラジン一 1—ィル) プ 口ピル) 一ビラノ :4, 3— c〕 ピラゾールを得る。
実施例 1 8 9
実施例 1 0 2と同様な方法で、 原料合成例】の 3— (4, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィ ンダゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸および 4一 ( 4一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 6の 3— (2, 4, 6, 7—テ トラ ヒ ドロピラノ ':4, 3— c〕 ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1— ( 4一クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— (3— (4— (4 一クロ口フエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 2 , 4, 6 , 7—テ ト ラヒ ドロピラノ 〔4 , 3 - c J ピラゾールを得る。
実施例 1 9 0
実施例】 0 2と同様な方法で、 原料合成例 iの 3 — (4, 5 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾール一 3 —ィル) プロピオン酸および 4一 (4—クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 6の 3 — ( 2, 4, 6, 7 —テトラ ヒ ドロピラノ 〔4, 3 — c〕 ピラゾール一 3 —ィル) プロピオン酸および 1 ーフ ェニルビペラジンを用いることによって、 2 , 4 , 6 , 7—テトラヒ ドロ一 3 — ( 3 - ( 4 一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一ピラノ 〔4 , 3 — c: ビラゾールを得る。
実施例 1 9 1
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — ( 4. 5 , 6 , 7 -テトラ ヒ ドロー 2 H—インダゾ一ルー 3 —ィル) プロピオン酸および 4 — ( 4 一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 7の 3 — (2 , 4 , 6 , 7 —テ 卜ラ ヒ ドロチォピラノ 〔4 , 3 - c: ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 ― ( 4 一メチルフエニル) ピべラジンを用いることによって、 2 , 4 , 6 , 7 - テトラヒ ドロ一 3 — ( 3 - ( 4 一 ( 4ーメチルフヱニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) ーチォピラノ 〔4, 3— c〕 ピラゾールを得る。
実施例 1 9 2
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 I の 3 — ( 4, 5 , 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—インダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4 - ( 4 一クロ口 フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 7の 3 — ( 2 , 4 , 6 , 7—テトラ ヒ ドロチォピラノ 〔4 , 3 - c ] ピラゾールー 3—ィル) プロピオン酸および 1 一 ( 4 —クロ口フエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 — ( 3 - ( 4 一 ( 4 一クロ口フユニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 2, 4 , 6 , 7 - テトラヒ ドローチオビラノ 〔 4 , 3 — c〕 ピラゾールを得る。
実施例 1 9 3
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — (4, 5 , 6, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルー 3 _ィル) プロビオン酸および 4一 ( 4—クロ口 フエニル) ピぺリジンの代わりに原料合成例 7の 3— ( 2 , 4. 6 , 7 —テトラ ヒ ドロチォピラノ 〔4 , 3 — c〕 ピラゾールー 3 —ィル) プロピオン酸および 1 —フエ二ルビペラジンを用いることによって、 2 , 4, 6 , 7 —テトラヒ ドロー 3 — ( 3 - ( 4 —フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) プロピル) 一チォピラノ 〔4 , 3 - c j ビラゾ一ルを得る。
実施例 1 9 4
化合物 A
3— ( 3— ( 4一 (4一フルオロフヱニル) ピぺラ ジン— 1 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾール 3. l g、 ジメチルホル ムアミ ド 3 0 m l、 ト リェチルァミ ン 2. 5 m 1の混合溶液中に、 氷冷下、 ァセ チルクロリ ド 0. 7 2 m lを滴下した。 そのまま 3 0分攪拌した後、 反応溶液を 氷水 2 0 O m l 中に注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗し、 無水硫酸マグネンゥ ムで乾燥し、 ろ液を減圧濃縮して 3. 4 gの油状物質を得た。 シリ カゲルのカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: へキサン :酢酸ェチル二 1 : 2) に付し、 1 一ァセチルー 3— (3— ( 4— ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6 , 7—テ トラヒ ドロー 1 H—イ ンダゾ一ル 0. 6 0 g ( 後に溶出した成分 (化合物 A) ) 、 および 2 -ァセチルー 3— ( 3— (4 一 ( 4 一フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 2 H—ィンダゾール 0. 3 0 g (先に溶出した成分 (化合物 B) ) を得た。 1 —ァセチルー 3— (3— ( 4 - (4一フルオロフェニル) ピぺラジン 一 1 一ィル) ブロピル) 一 4 , 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロー 1 H—インダゾール (化合物 A : 融点 6 0— 6 i °C) ; 2一ァセチルー 3— ( 3 - (4— ( 4一フル
オロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6, 7—テ トラ ヒ ドロー 2 H—イ ンダゾール (化合物 B : 融点 1 0 4— 1 0 6。C)
実施例〗 9 5
化合物 A
化合物 B
実施例 1 9 4と同様な方法で、 ァセチルクロり ドに代えて、 ベンゾイルクロリ ド 1. 2 m】 を用いることにより、 1 —ベンゾィルー 3— ( 3 - (4— ( 4ーフ ルオロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロ— 1 H—イングゾール 0 g (後に溶出した成分 (化合物 A) ) 、 およ び 2—ベンゾィル一 3— ( 3 - (4一 (4—フルオロフヱニル) ピべラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4, 5. 6. 7—テ トラヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾール 0. 4 5 g (先に溶出した成分 (化合物 B) ) を得た。 1 一べンゾィル— 3— (3— (4— ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6, 7—テトラヒ ドロー 1 H—イ ンダゾ一ル (化合物 A :融点 7 1 — 7 2°C) ; 2—べンゾィルー 3— ( 3 - ( 4 - ( 4一フルオロフェニル) ピべラジン一 1 — ィル) プロピル) 一 4 , 5, 6, 7—テ トラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾ一ル (化合 物 B : マレイン酸塩としての融点〗 4 7— 1 4 8 °C)
実施例 1 9 6
塩酸塩 · 1水和物 テ 卜ラヒ ドロフラン 4 0 m 1 中でジイソプロピルア ミ ン 2 . 8 m 1および】 M n—ブチルリチウム 1 I m 1より調製したリチウムジイソプロピルアミ ド溶液を、 一 7 8 。Cに冷却し、 シク口へキサノン 2 . O m lを加えた。 一 7 8。Cで 1時間攢 拌後、 N—第 3級ブトキシカルボ二ルイソニペコチン酸より調製した 1 一第 3級 ブトキンカルボ二ルー 4 一イ ミダゾカルボ二ルビペリジン 4 . 8 gを加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ液を減圧濃縮して 3 . 8 gの油状物 質を得た。 ンリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒; クロロホルム : メ タノール二 2 0 : 1 ) に付し、 2— ( ( i —第 3級ブトキシカルボ二ルビペリ ジ ンー 4 一ィル) カルボニル) シク口へキサノンを得た。 融点 7 】 一 7 2
2 — ( ( 1 一第 3級ブトキンカルボ二ルビペリ ジン— 4 一ィル) カルボニル) シクロへキサノ ン 1 . 0 gをト リフルォロ酢酸 1 0 m 1に溶解させ、 3 0分室温 で撹拌した。 溶媒を留去後、 炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とした後に、 酢酸 ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を弒圧留去し、 得られた残渣 にジメチルホルムアミ ド 1 0 m 1 、 4 一フルオロフェニル酢酸 0 . 5 g、 ト リエ チルァミ ン 0 . 9 m l を加え、 氷浴下で攪拌しながらシアノ リン酸ジェチル 0 . 5 m 1を滴下し、 3時間攪拌した。 反応終了後溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した- 溶媒を 減圧留去後、 得られた 2— ( ( 1 — ( 2— ( 4 一フルオロフヱニル) ァセチル)
ピペリ ジン一 4 —ィル) カルボニル) シク口へキサノ ンのェタノール溶液 5 0 m 1 に飽水ヒ ドラジン 0. 2 gを加え、 1時間;!流した。 溶媒を減圧留去後、 得ら れた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 3 — ( 1 — ( 2 — (4 —フルオロフェニル) ァセチル) ピぺリ ジン一 4 —ィル) — 4. 5 , 6, 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—ィンダゾ一ルを得た。
' H-\MR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 4 5 - 1. 9 8 ( 8 H, m) , 2. 3 9 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 2. 5 9 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 2 , 6 3 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 3. 1 4 ( 2 H, d t , J = 3 , 1 3 H z ) , 3. 7 2 ( 2 H, s ) , 3. 9 4 ( 1 H, d. J = 1 4 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 4 H z ) , 6. 9 3 - 7. 0 6 ( 2 H. m) , 7. 1 8 - 7. 3 0 ( 2 H, m) 得られた 3 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —フルオロフヱニル) ァセチル) ピぺリ ジン一 4 一ィル) 一 4 , 5, 6. 7 —テ トラ ヒ ドロー 2 H—イ ンダゾールのテ トラヒ ド 口フラ ン溶液に氷冷下、 撹拌しながら水素化リチウムアルミニウムを加え、 室温 で 1時間撹拌した。 反応終了後、 水ーテトラヒ ドロフランの混合溶媒で処理後、 反応液をセライ ト濂過し、 濾液を减圧澳縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ 卜グラフィ一に付し、 3 — ( 1 一 (2 — (4 —フルオロフヱニル) ェチル) ピぺリ ジン一 4 —ィル) 一 4 , 5 , 6, 7 —テ トラヒ ドロ一 2 H—イ ンダゾール ' 2塩酸塩 · 1水和物を得た。 融点 1 4 3 — 1 4 5 °C
実施例 1 9 7
化合物 A 化合物 B 実施例 1 0 2の 3 — ( 4 , 5. 6 , 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—インダゾールー 3—ィル) プロピオン酸、 4一 ( 4 ークロロフヱニル) ピぺリジンにかえて 4 一 ォキソ一 4 — ( 2 —ォキソンク口へキンル) 一 n—酪酸 4. 0 と 1 — ( 4 ーフ
ルオロフ ニル) ビぺラジン 3. 6 gを用いることにより、 4一 ( 4 一フルォロ フエニル) 一 1 — (4—ォキソ一 4— ( 2—ォキソシクロへキシル) プチリル) ピぺラジン 7. 4 gを得た。
この化合物 3. 6 gをヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 3. 2 gと 卜リエチルァミ ン
6. 3 m 1の存在下、 メ タノール 1 0 0 m 1 中で 5時間加熱還流させた。 反応終 了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状物 3. 5 gを得た。 この化合物と トリェチルァミ ン 5. 2 m lを二塩化ェチレン 5 O m l に溶解させ、 水冷下、 塩化メ タンスルホニル 1. 4 m l を滴下した。 反応終了後、 溶媒を减圧 留去し、 残渣に炭酸カ リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状物 3. 7 gを得た。
この化合物をテトラヒ ドロフラン 5 0 m 1 に溶解させ、 氷冷下、 水素化リチウ ムアルミニゥ厶 1. 5 gを加えた。 反応終了後、 テトラヒ ドロフラン—水の混合 液を加え、 さらに酢酸ェチル、 ついで硫酸マグネシウムを加えた。 反応液をセラ ィ ト濂過し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 クロロホルム : メタノ一ル= 5 0 : 1流出分から 3— (3— ( 4一 ( 4 一フルォロフエニル) ピペラジン一 i 一ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6.
7—テトラヒ ドロべンゾ 〔c〕 イソキサゾール (先に溶出した成分: 化合物 A) および 3— ( 3— (4 一 (4—フルオロフヱニル) ピぺラジン一 1 一ィル) ブロ ピル) 一 4 , 5, 6, 7—テ トラ ヒ ドロべンゾ 〔d〕 イソキサゾール (後に溶出 した成分:化合物 B) を得た。 . 化合物 A ; :H— NMR CCD C し ) (5 : 】 . 6 7— 1. 8 2 ( 4 H, m) , 1. 8 ,4 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 3 5 - 2. 4 6 ( 4 H, m) , 2. 5 6 — 2. 6 0 ( 4 H, m) . 2. 6 9 - 2. 7 5 ( 4 H, m) , 3. 0 9 - 3. 1 3 ( 4 H, m) , 6. 8 3 - 7. 0 0 ( 4 H. m)
化合物 B ; ; H -NMR (C D C 1 3 ) (5 : 1. 7 0 - 1. 9 6 ( 6 H, m) , 2. 3 4 - 2. 5 2 ( 4 H, m) , 2. 5 7 - 2. 7 5 ( 8 H, m) , 3. 1 1
- 3. 1 4 ( 4 H, m) , 6. 8 4 6. 9 9 ( H, m)
実施例 1 9 8
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 原料合成例 1の 3 — (4, 5 , 6, 7 —テ卜 ラヒ ドロ一 2 H—インダゾール一 3—ィル) プロピオン酸および 4— ( 4一クロ 口フエニル) ピぺリ ジンの代わりに原料合成例 3の 4 — ( 4, 5, 6, 7 —テ ト ラヒ ドロ一 2 H—ィンダゾ一ルー 3—ィル) 一 n—酪酸および 1 — ( 2—ピリジ ル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 4 - ( 4 - (2—ピリジル) ピぺ ラジン— 1 —ィル) ブチル) 一 4, 5, 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾ ールを得た。
'H—ヽ' MR (C D C " ) 5 : 1. 5 5— 1. 8 0 ( 8 H, m) , 2. 3 4— 2. 4 4 (4 H, m) , 2. 5 2 - 2. 6 4 (8 H, m) , 3. 5 3 - 3. 5 7
( 4 H, m) , 6. 5 8 - 6. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 4 3 - 7. 4 9 ( 1 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, d d, J = 2. 6 H z )
実施例 1 9 9
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4 — ( 4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 2—ピリジル) ピペラジンを用いることによって、 3— ( 3 - ( 4 -
( 2 _ピリ ジル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6. 7—テ トラ ヒ ドロ一 2 H—ィ ンダゾールを得た。
H - \ M R ( C D C 1 a ) 5 : 1. 6 6 - 1. 9 2 ( 6 H, m) , 2. 4 0 - 2. 4 8 ( 4 H, m) , 2. 5 6 - 2. 7 2 ( 8 H. m) , 3. 5 5 - 3. 5 9
( 4 H, m) , 6. 5 9 - 6. 6 5 ( 2 H, m) , 7. 4 3 - 7. 5 0 ( 1 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H, d d, J二 2 , 4 H z )
実施例 2 0 0
実施例 1 0 2 と同様な方法で、 4一 ( 4ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 4 ークロロフヱニル) 一 3—メチルビペラジンを用いることによって, 3— ( 3 - ( 4 一 (4 —クロロフヱニル) 一 3—メチルビペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5, 6, 7 —テ トラヒ ドロー 2 H—イ ングゾールを得た。
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 : 1. 0 1 ( 3 H, d, J = 6 H ζ ) , 1. 6 8 - 1. 9 4 ( 6 Η, m) . 2. 3 0 - 2. 5 6 ( 6 Η, m) , 2. 5 8 - 2. 7 3 ( 5 Η, m) , 2. 7 9 - 2. 8 9 ( 1 Η, m) , 3. 1 0— 3. 2 3 ( 2 Η, m) . 3. 7 8 - 3. 8 8 ( 1 Η, m) , 6. 8 3 (2 Η, d, J - 9 Η ζ ) , 7. 1 9 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ )
実施例 'ί 0 1
実施例 1 0 2と同様な方法で、 4 — ( 4—クロロフヱニル) ピぺリジンの代わ りに 4一フエ二ルビペリジンを用いることによって、 3— ( 3 - (4ーフヱニル ピぺリ ジン一 1 —ィル) プロピル) 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 Η—ィ ンダゾールを得た。
' Η - NMR (C D C 1 3 ) δ : 1. 6 9 - 1. 9 2 ( 1 0 Η, m) , 1. 9 8 一 2. 1 3 ( 2 H, m) , 2. 4 0 - 2. 5 2 ( 5 H, m) , 2. 6 1 — 2. 7 1 ( 4 H, m) , 3. 0 2 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 7. 1 4 - 7. 3 4 ( 5 H, m)
実施例 2 0 2
実施例 1 3 8で合成した 3— ( 3— ( 4 - ( 4—フルオロフヱニル) ピペラジ ン一 1 一ィル) プロピル) 一 2 , 4. 6 , 7 —テトラヒ ドロチォピラノ 〔 4 , 3 一 c〕 ピラゾール 0. 5 gをギ酸 5 m 1 に溶解し、 氷冷下、 3 0 %過酸化水素 2 7 m lを滴下し、 5 °C以下で 3 0分攙拌した。 反応液を氷水にあけ、 炭酸カリ ゥムでアルカリ性とした後に、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮し、 ィソプロピルアルコール: ィソブロピルエーテル ( 1 : 2 ) で再結
晶することにより、 3 _ ( 3— ( 4一 ( 4—フルオロフェニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プロピル) 一 2, 4, 6, 7—テトラヒ ドロチォピラノ 〔 3 - c J ピラゾール '· 5—ォキシ ドを得た。 融点 1 4 0— 1 4 2 °C
実施例 2 0 3
実施伊;】 0 2 と同様な方法で、 4 一 ( 4 —クロロフニニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 一 ( 2, 3—ジクロロフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3— ( 3— ( 4 一 ( 2, 3—ジクロロフェニル) ピぺラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 4, 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾールを得た。
:H- MR (CDC l a ) 6 1. 6 8 - 1. 9 5 ( 6 H. m) , 2. 4 3 ( 2 H, t , J - 6 H z ) , 2. 5 1 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 2. 5 6 - 2. 7 7 ( 8 H, m) , 3. 0 2 - 3. 1 6 ( 4 H. m) . 6. 9 2— 6. 9 9 ( 1 H, m) , 7. 0 8 - 7. 1 7 ( 2 H, m)
実施例 2 0 4
実施例 I 0 2 と同様な方法で、 4一 (4 ークロロフヱニル) ピぺリ ジンの代わ りに 1 — (2, 3—ジメチルフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 4, 5 , 6, 了一テ 卜ラヒ ドロー 3 — (3— ( 4— ( 2, 3—ジメチルフェニル) ピ
ペラジン一 1 一ィル) プロピル) 一 2 H—イ ンダゾ一ルを得た。
Ή-NMR (CDC 1 ) 5 : 1. 6 8 - 1. 9 2 ( 6 H. m) . 2. 2 1 ( 3 H, s) , 2. 2 6 ( 3 H, s) , 2. 4 3 ( 2 H. t, J = 6 H z ) , 2. 4 9 ( 2 H. t , J = 7 H z ) , 2. 5 5 - 2. 7 6 ( 8 H, m) , 2. 8 9— 3. 0 2 ( 4 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, d d, J = 9 , 7 H z )
実施例 2 0 5
実施例 1 3 3と同様な方法で、 1 — (4 一フルオロフヱニル) ピぺラジンの代 わりに 1 一 (2, 3—ジメチルフヱニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 - ( 4一 ( 4 一 ( 2 , 3—ジメチルフエニル) ピぺラジン一 1 一ィル) ブチル) — 4, 5 , 6 , 7—テ トラヒ ドロー 2 H—イ ンダゾ一ルを得た。
1 H - N1 M R ( C D C 1 ) 5 : 1. 5 6— 1. 8 3 ( 8 H. m) . 2. 2 6 ( 3 H, s ) , 2. 3 4 ( 3 H, s ) , 2. 4 1 — 2. 4 6 ( 4 H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 4 ( 8 H, m) , 2. 9 0 - 2. 9 4 ( 4 H, m) , 6. 9 0 ( 2 H, t . J = 8 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H. t . J = 8 H z
実施例 2 0 6
実施例 1 3 3 と同様な方法で、 1 — (4—フルオロフヱニル) ピぺラジンの代 わりに 1 — ( 2, 3—ジクロロフエニル) ピぺラジンを用いることによって、 3 ― ( 4— ( 4 一 ( 2, 3—ジクロロフエニル) ピぺラジン一 1 —ィル) プチル) — 4, 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 2 H—インダゾ一ルを得た。
:H- MR CCDC I a ) δ 1. 5 3 - 1. 8 8 ( 8 H, m) , 2. 4 1 一 2. 4 7 ( 4 H, m) , 2. 5 7 - 2. 6 5 ( 8 H, m) , 3. 0 7 - 3. 1 0
( 4 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H, d d. J = 3, 6 H z ) , 7. 1 3 - 7. 1 5
(2 H, m)
製剤処方例 1
本発明化合物 0. 5部、 乳糖 2 5部、 結晶セルロース 3 5部およびコーンスタ —チ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく棟合 した。 この楝合物を 1 6メ ッシュで篩過し、 オーブン中 5 0 °Cで乾燥後、 2 4メ ッシュで篩過する。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セルロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当たり有効成 分 0. 5 mg含有の錠剤を得る。
製剤処方例 2
本発明化合物し 0 mgと塩化ナ トリウム 9. 0 mgを注射用水にて溶解し、 ¾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶融密封 することにより有効成分〗 . Omg含有注射剤を得る。
一般式 〔 I ) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の受容体結合試験お よび抗メタンフヱタミ ン作用、 カタレブシ一惹起作用、 MK— 8 0 1の神経毒性 に対する抑制効果によって評価した。
実験例 1 : D4 受容体に対する親和性; 3H—スピペロン結合
受容体発現細胞膜標本と 3H -スピペロンを被験化合物存在下で 2 7 °C、 2時間インキュベー トした。 反応終了後、 ただちにワッ トマン G FZBフィルタ 一 (商品名) で吸引 ¾過し、 フィルター上の放射能活性は液体シンチレーシヨン カウンターで測定した。 非特異的結合量は I 0 ; Mハロペリ ドール存在下で求め
た。 試験化合物の 5 0 %抑制澳度 ( I Cs を非線形回帰より算出し、 阻害定数
(K i値) を求めた。
実験例 2 : D, 受容体に対する親和性; 3H—スピペロン結合
粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ ( I . C r e e s e) らの方法 : ョ一口 ビアン ' ジャーナル ' ォブ ' ファーマコロジ一第 4 6卷、 3 7 7頁 ( 1 9 7 7) j に準じて行った。 凍結保存したラッ ト線条体から粗シナプス膜を調製し、 膜標本と 5H -スピペロンを彼験化合物存在下で 3 7°Cで 2 0分反応させた。 反 応終了後、 ただちにヮッ トマン G FZBフィルター (商品名) で吸引濾過し、 フ ィルター上の放射能活性は液体シンチレーシヨ ンカウンターで制定した。 非特異 的結合量は 1 0 0 M (二) —スルピリ ド存在下で求めた。 試験化合物の 5 0 % 抑制濃度 ( I C^) を非線形回帰より算出し、 阻害定数 (K i値) を求めた。 実験例 1、 2の結果、 本発明化合物の D< 受容体に対する K i値は 0. 0 1〜 1 0 を示したが、 D2 受容体に対しては 1 0 nM以上であった。 従って、 本 発明化合物は D2 受容体よりも 受容体により強い親和性を有することが確認 された。 一方、 Dapiprazole は 受容体、 D2 受容体ともにほとんど親和性を 示さなかった。
実験例 3 : 5— HT2 受容体に対する親和性
待異的セ口 トニン 2 (5— HT2 ) 受容体結合試験をモレキュラー ' ファーマ コロジ一 (Mo l . P h a rma c o l . :) 第 2 1卷、 3 0 1頁 ( 1 9 8 1 ) に 記載の方法に準じて行った。
9〜 1 0週令のゥイスタ一ラッ ト海馬より粗シナブトソーム画分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 0 m\Iト リ ス—塩酸緩衝液 (pH 7. 7 ) に懸濁して 実験に用いた。 次にシナプトソ一ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物と ト リチ ゥ厶化したケタンセリ ン (終濃度 0. 2 nM) を加え、 3 7°Cで 2 0分間反応さ せた。 反応後、 反応液をヮッ トマン GF/Bフィルター (商品名) で吸引濾過し、 5 0 nMト リス—塩酸緩衝液 (P H 7 , 7 ) でフィルターを洗った後、 フィルタ 一に残つた放射能活性を液体シンチレ一シヨ ンカウンタ一で測定した。 非特異的
結合を〗 0→Μミアンセリ ン存在下で泱定する。 5 0 %抑制濃度 ( I C 5。) をグ ラフ的に決定し、 阻害定数 (K i値) を求めた。
その桔果、 本発明化合物は 5— HT2 受容体に 0. 0 1〜 5 0 nMの強い親和 性を示した。
実験例 4 : マウス抗メタンフ タミ ン作用の評価法 (主効果)
実験には、 雄性 d d Yマウス ( 2 0 - 3 0 g、 4週齢) を、 1群 1 5匹として 使用した。 マウスに試験化合物を経口投与 1時間後に、 メ タンフェタ ミ ン (大日 本製薬) 1 m gZk g生理食塩水溶液を皮下投与して、 直ちに、 1対の赤外線ビ ームを装着した內寸 2 5 X 1 5 X 1 4 (高さ) c mの測定装置内に置いた。 観察 開始 1 0から 4 0分後までの 3 0分間の赤外線ビームの遮断回数を、 メ タンフエ タミ ンで誘発される運動量亢進の指榡として、 試験化合物の抑制作用の E Dsc値 を算出した。
その結果、 本発明化合物は、 £ 05。値が 1. O mgノ k g (p. o. ) 以下の 強い活性を示した。
実験例 5 : 力タ レプシー惹起作用の評価法 (副作用)
実験には、 雄性 d d Yマウス (2 0— 3 0 g、 4週齡) を、 1群 8匹として使 用した。 マウスに試験化合物を投与して、 1 , 3 , 5および 7時間後に、 4 c m の高さに水平方向に固定した b a rに前肢をかけ、 体姿勢が約 4 5度になるよう な姿勢を保持する時間 (力タレプシ一時間) を、 最高 3 0秒まで測定した。 試験 化合物の力タレブシー惹起作用の強度は、 各投与量での 4測定ポィン卜の力夕レ プシ一時間を合計 ( s u m値とする) して、 その平均値が 1 0秒となる投与量を 回帰して E D :。S 値を算出することによって評価した。
その結果、 本発明化合物の E D 1 3 : 値は 2 0 m gZk g以上であり、 カタレブ シー惹起作用が弱いことが判明した。
実験例 6 : MK— 8 0 1の神経毒性に対する抑制効果
実験には、 雌性 S Dラッ ト (2 0 0〜3 0 0 g、 9 — 1 2週齢) ) を使用した。 試験化合物の水溶液 (0. 1 m 1 g) を腹腔内投与し、 1 5分後に (+ )
-MK- 8 0 1 ( 0. 5 m g/k g, 0. 1 m l /k g, リサーチ . ノくィ ォケミ カルズ ' イ ンターナショナル, N a t i c k, MA, U S A) の水 溶液を皮下投与した。 MK— 8 0 1投与 4時間後に、 ペントバルビタール麻酔し た。 ラッ 卜の左心室に注射針を入れ、 右心耳を切開した。 生理食塩水 (約 1 0 0 m 1 ) で灌流して脱血した後、 4 %パラホルムアルデヒ ド · 1. 5 % グルタ ルアルデヒ ド · 0. 1 Μリ ン酸緩衝液 (約 4 0 0 — 5 0 0 m 1 ) で灌流固定し た。 開頭して脳を取り出し、 後部帯状回を含む部位を切断して同固定液に入れ後 固定した。 次に、 パラフィ ン包埋し、 薄切片 (3 am) を作製しへマトキシリ ン . ェォジン染色した。 脱水 '封入後、 スライ ドを光学顕微鏡で観察した。
試験の結果、 本発明化合物は、 NMD A受容体拮抗薬 MK - 8 0 1の投与で観 察される後部帯状回の神経毒性 (細胞の空包化) を抑制することが判明した。 試 験の結果、 本発明化合物は NMD A受容体機能低下を改善する作用を示した。
実験例 7 : 急性毒性
5週齡の S D系雌性ラッ ト 4匹に本発明化合物 1 0 0 m gZk gを経口投与し たところ、 何ら死亡例は観察されなかった。
本発明の縮合へテロ環化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩 は D< 受容体および 5— HT2 受容体に対して強い遮断作用を有し、 かつ NMD A受容体機能低下改善作用を示した。 また、 本発明化合物は抗メ タンフェタ ミ ン 作用等の抗精神病薬として必要な薬理作用を有する他に、 MK— 8 0 1で誘発し た神経毒性に対し強い抑制作用を示した。 一方、 錐体外路系副作用を知る上での 指標となるマウスの力タレプシ一惹起作用を検討したところ、 非常に弱い作用を 示したことから、 本発明化合物は主効果と副作用の乖離が大きいことが明らかと
'よつた o
以上のことから、 本発明化合物は精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、 妄想な どを中心とした陽性症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対 しても効果を示す有用な抗精神病薬である。 また D2 受容体遮断作用を有する従 来の抗精神病薬を投与した場合に見られる、 錐体外路症状や内分泌異常といった
副作用が軽減された安全性の高い抗精神病薬として期待される。 本発明化合物は 精神分裂病などの疾患の治療薬として用いることができる。