WO1997028105A1

WO1997028105A1 - Processes for the reduction of carbonyl compounds

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Publication number: WO1997028105A1
Application number: PCT/JP1997/000189
Authority: WO
Inventors: Tadashi Sugawa; Tadashi Moroshima; Kenji Inoue; Kazunori Kan
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1996-01-29
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 1997-08-07
Also published as: EP0827943A4; HUP9800085A2; KR19980703369A; JP4545830B2; ATE240918T1; DE69722111D1; US6150567A; EP0827943A1; DE69722111T2; EP0827943B1; CA2216537A1; HUP9800085A3

Description

明細誊

力ルポニル化合物の速元方法

技術分野

本発明は、カルボニル化合物の遣元方法に関する。

背景技術

カルボニル化合物の通元は、医薬品中間体の製造等、様々な分野において極めて重要な技術である。従来、カルボニル化合物の実用的な還元方法としては、例えば、メャバインボンドルフバーレイ（M e e r w e i n-P o n n d o r f -V a r l e y) 還元（MP V還元）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（D I B AH) を用いる還元等を挙げることができる。

MP V還元は、還元剤又は還元触媒として A l (O i P r) ₃ 等のァルミニゥムトリアルコキシドを用いてカルボニル化合物を通元する方法である。この方法は、使用されるアルミニウムトリアルコキシドゃイソプロパノール等のアルコールが安価であり、経済的な還元技術として、各種のケトンゃアルデヒドの通元にしばしば利用されている（オーガ二ック · リアクションズ（O r g a n i c R e a c t i o n s) 2卷、 1 7 8頁（ 1 9 4 4年））。

しかし、アルミニウムトリアルコキシドを用いる MP V還元は、主としてその反応性の低さのため、低い反応温度では極めて反応の進行が遅い傾向があり、反応速度及び反応収率を上げるためには、例えば、 5 0 °C以上の高い反応温度が必要とされ、不安定なカルボニル化合物の通元には適さなかったり、反応性の低いカルボニル化合物の場合、反応温度を上げても還元反応が殆ど進行しない等の問題を有している。 D I B AHを用いるカルボニル化合物の通元は、反応性、経済性等に優れており、工業的に極めて有用な方法である。この方法は、例えば、口イシンから誘導された a—ァミノクロロケトン誘導体の還元等に利用されており、 D I B A Hを用いて上述のな—ァミノクロロケトン誘導体を一 7 8てで通元した場合には、 7 5 %前後のジァステレオマー過剰率でェリスロ体を優先的に得ることができる（テトラへドロン . レターズ (T e t r a h e d r o n L e t t e r s) 3 6巻、 5 4 5 3頁（ 1 9 9 5年））。

なお、ここで、エリス口体とは、隣接するァミノ基とヒドロキシル基とが、下記式で示される相対的立体配置になっている異性体を示す。

しかし、この還元方法において、反応性を制御するためには極低温が必要とされている。また、上述の α—ァミノクロロケトンの通元に適用しても、ジァステレオマー過剰率が 9 0 %以上である高い立体選択性を得ることはできない。

ジィソブチルアルミニゥムハイドライドによる力ルポニル化合物の還元反応において、反応中間体として生成してくるジイソブチルアルミ二ゥムアルコキシドが、一部通元反応に関与する可能性を示した文献（ジヤーナル · ォブ，オーガニック，ケミストリー（J o u r n a 1 o f

O r a n i c Ch em i s t r y) 3 8卷、 4 2 3 2頁〔 1 9 7 3年）はあるが、ジイソブチルアルミニウムイソプロボキシド等のジァルキルアルミニゥムモノアルコキシドが、力ルボニル化合物の還元又は立体選択的還元に有効であることを示した例は知られていない。また、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等のジアルキルアルミニウムハィドライドと、イソプロパノール等のアルコールから調製した還元剤が、カルボニル化合物の還元、又は立体選択的還元に有効であることを示した例も知られていない。発明の要約

本発明の目的は、上記に鑑み、容易に、より穏和な条件で、カルボ二ル化合物をヒドロキシ化合物に還元する方法を提供するものであり、同時に通常のアルミニウムトリアルコキシドでは、還元反応が殆ど進行しないある種のカルボニル化合物をヒドロキシ化合物に還元する方法を提供するものであり、特には、 α —アミノケトン誘導体を立体選択的に還元する方法を提供するものである。

本発明の要旨は、カルボニル化合物を還元するにあたって、下記一般式（ 1 ) ；

( 1 )

(式中、 R ' 、 R ² は、独立して、炭素数 1〜 3 0の匱換若しくは無匿換のアルキル基、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 炭索数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基、シァノ基、水素原子、下記一般式（ 2 ) ； CH_nX _e__n (2)

〔式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 nは、 0〜2の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（ 3 ) ； -

( 3 )

Y

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のァミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、 R ¹ 及び R ^ε のどちらか一方は、炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 3 Cの置換若しくは無置換のァリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、下記一般式（ 4 ) ；

5。（

(式中、 R ³ 、 R ⁴ は、独立して、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 又は、炭素数 6〜2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 R ⁵ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1 〜2 0の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数？〜 3 Qの置換若しくは無置換のー极ァラルキル基、又は、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて下記一般式（5) ；

(式中、 R¹ R^s は、上記と同じ。）で表される化合物を得るところ isる。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 5で得られた [ 1 (S) —べンジルー 2 (S) ーヒド口キン— 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステルの NM Rスぺクトルを示す図。

図 2は、実施例 5で得られた〖 1 (S) —ベンジル— 2 (S) ーヒド口キン一 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステルの I R スぺクトルを示す図。

図 3は、実施例 8で得られた [1 ( S) —ベンジルー 2 (S) —ヒド口キシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸メチルエステルの NMRスぺクトルを示す図。

図 4は、実施例 8で得られた [ 1 (S) —べンジルー 2 (S) —ヒド口キシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸メチルエステルの I Rスぺクトルを示す図。

図 5は、実施例 9で得られた [ 1 (R) —フエ二ルチオメチル— 2 ( S ) ーヒドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステルの NMRスぺクトルを示す図。

図 6 は、実施例 9で得られた [ 1 (R) —フ二ルチオメチルー 2 (S) — ヒドロキシー 3—クロロブ口ピル] カルバミン酸べンジルエステルの I Rスぺクトルを示す図。

図 7は、実施例 i 4で得られた 2 (R, S) —ヒドロキン一 3 (S) 一（ t一ブトキンカルボニルァミノ）一 4—フヱニル酪酸メチルの NM Rスぺクトルを示す図。

図 8 は、実施例 1 4で得られた 2 (R. S) —ヒドロキシー 3 ( S ) 一（ t一ブトキシカルボニルァミノ）一 4—フエニル酪酸メチルの I Rスぺクトルを示す図。

図 9は、実施例 1 5で得られた [ 1 (S) —ベンジル— 2 (R, S ) ーヒドロキシー 3 , 3—ジクロロブ口ピル] 力ルバミン酸べンジルエステルの NMRスぺクトルを示す図。

図 1 0は、実施例 1 5で得られた [ 1 (S) —ベンジル— 2 (R, S) —ヒドロキシー 3 , 3—ジクロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステルの I Rスぺクトルを示す図。発明の詳細な開示

以下に本発明を詳述する。

上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物において、 R' 、 R² は、独立して、崁素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基、シァノ基、水素原子、上記一般式（ 2 ) で表される基、又は、上記一般式（ 3 ) で表される基を表す。ただし、 R ' 及び R² のどちらか一方は、炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基である。

上記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アルコキシル基、保護されたァミノ基、シァノ基、ニトロ基、スルフィニル基、スルフォニル基、アルキルチオ基等を挙げることができる, また、これら置換基が、二つ以上置換していてもよい。

上記炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、ェチル基、ブチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1 〜 2 0のものである。

上記炭素数 7〜 3 0の置換又は無置換のァラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、フ Xニルプロピル基、フヱニルェチル基、 p —メトキシベンジル基、 1 — ( N— t —ブトキシカルボニルアミノ）一 2 —フヱニルェチル基、 1 — ( N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）一 2 —フ 1二ルェチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 7〜 2 0のものである。

上記炭素数 6〜 3 0の置換又は無置換のァリール基としては特に限定されず、例えば、フヱニル基、 p —クロロフヱニル基、 p—二トロフエニル基、ナフチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 6〜 2 0のものである。

上記一般式（ 2 ) で表される基において、は、ハロゲン原子を表し. nは、 0〜 2の整数を表す。

上記ハロゲン原子としては特に限定されず、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ふつ素原子等を挙げることができる。好ましくは、塩素原子である。

上記一般式（ 2 ) で表される基としては特に限定されず、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、フル才ロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ョードメチル基、ジョードメチル基、卜リヨ一ドメチル基等を挙げることができる。好ましくは、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基である。

上記一般式（ 3 ) で表される基において、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置换若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチォ基を表す。

上記アルコキシル基としては特に限定されず、例えば、メトキシ基、エトキン基、 t —ブトキシ基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1〜 1 0のものである。

上記ァラルキルォキシル基としては特に限定されず、例えば、ベンジルォキシル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 6〜 2 0のものである。

上記置換若しくは無換のァミノ基としては特に限定されず、例えば、アミノ基、ジメチルァミノ基等を挙げることができる。

上記アルキルチオ基としては特に限定されず、例えば、メチルチオ基、フェニルチオ基等を挙げることができる。

上記一般式（ 3 ) で表される基としては特に限定されず、例えば、メ卜キンカルボニル基、エトキンカルボニル基、ベンジロキンカルボニル基、 t 一ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができる。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基である。

上記一般式〔 1 ) で表されるカルボニル化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、ィソブチルアルデヒド等のアルデヒド；ァセトフエノン、ブロピオフヱノン、シクロへキサノン、ァセト酢酸ェチル、ベンゾィルぎ酸メチル、フエナシノレクロライド、 α —ジクロロアセトフエノン、 α— トリクロロアセトフエノン、 4 —クロロアセト酢酸ェチル、ベンゾイルンアニド、フエナシルクロライド、 1 ( S ) —ベンジルー 2 — ォキソ一 3 , 3 —ジクロ口プロピル力ルバミン酸 t一ブチルエステル、 1 ( S ) —ベンジル一 2 —ォキソ一 3， 3 , 3 — トリクロロブ口ピル力ルバミン酸 t _ブチルエステル、 3 ( S ) — ( N—ベンジルォキシカルボニルァミノ）一 2 —ォキソ一 4 ーフヱニル酢酸メチル等のケトン等を挙げることができる。

上記 R ³ 、 R ⁴ において、庾素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のァルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、ェチル基、 n— ブチル基、イソブチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、メトキシメチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1〜 6のものであり、より好ましくは、イソブチルである。

上記 R ³ 、 R ⁴ において、炭索数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、 3 —フェニルー 1 一プロピル基、 α—フヱニルェチル基、 ρ—メトキンべンジル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数？〜 1 5のものである。

上記 R ³ 、において、炭素数 6〜2 0の置換若しくは無置換のァリール基としては特に限定されず、例えば、フ iニル基、 p—ヒドロキシフエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—二トロフエニル基、ナフチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 6〜 1 5のものである。

上記 R ⁵ において、炭素数 1〜2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、又は、炭素数 1〜 2 0の匱換若しくは無置換の二級アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、イソプロビルシクロへキシル基、 2 , 4—ジメチルー 3ペンチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1〜 1 0のものであり、より好ましくは、イソプロピル基、シクロへキシル基、 2， 4 一ジメチルー 3 —ペンチル基である。

上記 R ⁵ において、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基としては、例えば、ベンズヒドリル基、ベンジル基、フエニルプロピル基、 α—フヱニルェチル基、 ρ—メトキシベンジル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 7〜 1 5のものであり、より好ましくは、ベンズヒドリル基である。

上記一般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物としては、例えば、ジイソブチルアルミニウムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニゥムジフュニルメトキシド、ジィソブチルアルミ二ゥムェトキシド、ジイソブチルアルミニウムシクロへキシド、ジイソブチルアルミニウム — 2 , 4 —ジメチルー 3 —ペンチルォキシド、ジェチルアルミニウムェトキシド等を挙げることができる。好ましくは、ジィソブチルアルミ二ゥムイソプロポキシド、ジイソブチルアルミニウムジフヱニルメトキシドである。

上記一般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物は、例えば、 ① ジアルキルアルミニゥムハイドライドとアルコールとの反応、 ②トリアルキルアルミニウムとアルコールとの反応（ドイツ特許第 2 5 0 7 5 3

2号明細書）、 ③ D I Β Α Ηでァセトン等の種々のカルボニル化合物を通元した反応液をそのまま用いる方法、 ④トリアルキルアルミニウムとトリアルコキシアルミニゥムとの反応（ドィッ特許第 2 3 0 4 6 1 7号明細睿）、 ⑤トリアルキルアルミニゥムとトリアルキルボレー卜との反応（ドイツ特許第 2 1 5 1 1 7 6号明細睿）等により調製することがでさる。

本発明のカルボニル化合物の通元方法は、下記一般式（ 6 ) で表される α—アミノケトン誘導体の還元、及び、下記一般式（ 7 ) で表される _β—アミノハロケトン誘導体の通元に応用することができる。本発明のカルボニル化合物の還元方法により、下記一般式（6) で表されるな一アミノケトン誘導体から下記一般式（8) で表される α—アミノアルコール誘導体が製造され、下記一般式（7) で表されるアミノハロケトン誘導体から下記一般式（ 9 ) で表される α—アミノハロヒドリン誘導体が製造される。これら α—アミノアルコール誘導体及び α—ァミノハロヒドリン誘導体は、医薬品の中間体として有用な化合物である。上記ーァミノアルコール誘導体の製造方法は、下記一般式（6) ；

(式中、 R ⁶ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無換のァラルキル基、炭素数 6〜 2 0 の置換若しくは無 S換のァリール基、又は、水索原子を表す。 R' は、上記一般式（2) で表される基、又は、上記一般式（3) で表される基を表す。 P ¹ 、 P² は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、 P' 、 P² が一緒になつてフタロイル基を表す。ただし、 P' 、 P ² が同時に水素原子である場合を除く。）で表される α— アミノケ卜ン誘導体、特には、下記一般式（ 7 ) ；

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 R⁶ 、 P ' 、 P ² は、上記と同じ。）で表される σ—アミノハロケトン誘導体に、上記一般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（ 8 ) ；

(式中、 R^s 、 R⁷ 、 Ρ ' 、 Ρ ² は、上記と同じ。）で表されるなーァミノアルコール誘導体、特には、下記一般式（ 9 ) ；

(式中、 X、 R^s 、 Ρ ¹ 、 P ² は、上記と同じ。）で表される α—アミノハロヒドリン誘導体を得るものである。

上記一般式（6 ) で表される α -アミノケトン誘導体、及び、上記一般式 ( 7 ) で表されるな—アミノハロケトン誘導体において、は、一般的な α —アミノ酸の側鎖、又は、一般的な α —アミノ酸を加工して得られた α —アミノ酸誘導体の側鎖であり、炭素数！〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリ一ル基、又は、水素原子を表す。

上記炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、イソプチル基、 t 一ブチル基、ヒドロキシメチル基、 1 —ヒドロキンェチル基、メルカブトメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 1 〜 1 0のものである。

上記炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベンジル基、 p — ヒドロキシベンジル基、 p— メトキシベンジル基、フヱニルチオメチル基、 α _フエネチル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 7〜 1 5のものである。

上記拔素数 6 ~ 2 0の置換若しくは無置換のァリール基としては特に限定されず、例えば、フヱニル基、 ρ —ヒドロキシフヱニル基、 ρ—メトキシフヱ二ル基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数 6〜 1 5のものである。

上記一般式（ 6 ) で表される α —アミノケトン誘導体、及び、上記一般式（7 ) で表される α —アミノハロケトン誘導体において、 Ρ ' 、 Ρ ² は、独立して、水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、又は、 Ρ ¹ 、 Ρ ² が一緒になつてフタロイル基を表す。ただし、 Ρ ¹ 、 Ρ ² が同時に水素原子である場合を除く。

上記ァミノ基の保護基としては、当該通元反応に対して保護効果がある限り特に限定されず、例えば、プロテクティブ ' グループス ' イン · ォ一ガニック ' シンセシス第 2版（P r o t e c t i v e G r o u p s I n O r g a n i c S y n t h e s i s, 2 n d E d. ) 、テオドラ · ダブリュ. グリーン（Th e o d o r a W. G r e e n) 著、ジョン ' ウィリー ' アンド ' サンズ（J OHN W I L E Y & S ON S) 出版（ 1 9 9 0年）の 3 0 9頁〜 3 8 4頁に記載されているようなエトキンカルボニル基、メトキシカルボニル基、 t—ブトキン力ルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァセチル墓、トリフルォロァセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル基、ベンゾィル基、フ夕ロイル基等を挙げることができる。上記ァミノ基の保護基としては、還元反応の立体選択性を考慮して選択することが好ましく、例えば、メトキシカルボニル基、 t—ブトキンカルボニル基、エトキンカルボニル基等のアルコキシカルボニル基：ベンジルォキンカルボニル基等のァラルキル才キシカルボ二ル基等を用いることにより、高いエリスロ選択性で還元反応を進行させることができる。

上記一般式（6 ) で表される α—アミノケトン誘導体において、 R¹ は、上記一般式（2 ) で表される基、又は、上記一般式（ 3 ) で表される基を表す。

上記一般式（ 7 ) で表される α—アミノハロケ卜ン誘導体において、 Xは、ハロゲン原子を表す。

上記ハロゲン原子としては特に限定されず、例えば、塩素原子、臭素原子、よう素原子、ふつ素原子等を挙げることができる。好ましくは、塩素原子である。

上記一般式（ 6 ) で表される α—アミノケトン誘導体としては特に限定されず、例えば、光学活性な（S) — （ 1 一べンジルー 3—クロ口— 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸 t—ブチルエステル、（R) - ( 1 一ベンジル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸 t—ブチルエステル、（S) ― ( 1 —ベンジルー 3 —クロロー 2 _ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（R) — （ 1 —ベンジルー 3 —クロロー 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（S) — （ 1 —ベンジル一 3 —クロロー 2—才キソブ口ピル）力ルバミン酸ェチルェステル、（R) — （ 1 一べンジルー 3—クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステル、（S) — （ 1 一フエ二ルチオメチル一 3 一クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（R) 一（ 1 一フエ二ルチオメチルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル）カルバミン酸べンジルエステル、（S) — （ 1 —フェニルチオメチル— 3 — クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t—ブチルエステル、（R) 一 ( 1 —フエ二ルチオメチルー 3 _クロ口一 2 —ォキソプロピル）カルノミン酸 t 一ブチルエステル、（S) — （ 1 _フヱニルチオメチル一 3 —クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（R) - ( 1 一フヱニルチオメチルー 3—クロ口一 2—ォキソプロピル）カルバミン酸メチルエステル、（S) — （ t —ブトキシカルボニルァミノ） — 2 —ォキソ一 4 ーフヱニル酪酸メチル、（R) — （ t一ブトキシカルボニルァミノ）一 2—ォキソ一 4 一フエニル酪酸メチル、（S) — （メトキシカルボニルァミノ）一 2—ォキソ一 4 —フヱニル酪酸メチル、 (R) 一（メトキシカルボニルァミノ）一 2—ォキソ一 4一フエニル酪酸メチル、 [ 1 (S) —べンジルー 2—ォキソ一 3， 3. 3 — トリクロロブ口ピル] 力ルバミン酸べンジルエステル、 [ 1 (R) —べンジルー 2 —ォキソ一 3 , 3， 3— トリクロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステル、 [ 1 (S) —ベンジル一 3 , 3—ジクロ口プロピル一 2—才キソ] 力ルバミン酸ェチルエステル、 [ 1 (R) —ベンジル一 3 , 3 — ジクロロプロピル一 2—才キソ] カルバミン酸ェチルエステル等を挙げることができる。上記一般式（ 7 ) で表される α—アミノハロケトン誘導体としては特に限定されず、例えば、光学活性な（S) — （ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t _ブチルエステル、 (R) 一 ( 1 一ベンジル一 3 —クロロー 2—ォキソプロピル）カルバミン酸 t — ブチルエステル、（S) — （ 1 一べンジルー 3—クロ口一 2—才キソプ口ピル）力ルバミン酸メチルエステル、（R) — （ 1 —ベンジル一 3 — クロ口一 2 —ォキソブロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（S) — ( 1 —ベンジル一 3—クロロー 2—ォキソプロピル）カルバミン酸ェチルエステル、（R) - ( 1 —ベンジルー 3 —クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステル、（S) - ( 1 一ベンジル— 3 —クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（R) — ( 1 一ベンジル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（S) - ( 1 一フエ二ルチオメチル一 3 クロ口一 2 — ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（R) — （ 1 一フエ二ルチオメチル— 3—クロ口一 2—才キソプロピル）力ルバミン酸ベンジルエステル、（S) - ( 1 —フエ二ルチオメチルー 3 —クロロー 2 _ ォキソブロピル）力ルバミン酸 t一ブチルエステル、（R) - ( 1 —フェニルチオメチルー 3—クロ口 - 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸 t 一ブチルエステル、（S) ― ( 1 —フエ二ルチオメチルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（R) ― ( 1 —フェニルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロビル）力ルバミン酸メチルエステル、（S) ― ( 1 —フエ二ルチオメチル— 3 クロロー 2 — ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステル、（R) — （ 1 —フエ二ルチオメチル— 3—クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステルを举げることができる。好ましくは、（S) — （ 1 一べンジル

3 一クロロー 2 —ォキソプロビル）カルバミン酸 t 一ブチルエステル、（S) — （ 1 一フエ二ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステルである。

本発明のカルボニル化合物の還元方法は、反応系に、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物を添加するか、上記一般式（ 1 ) で表される力ルポニル化合物に遣元剤を添加し、攪拌することにより、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物の還元を行う。還元温度は、一 1 0〜 6 0。Cが好ましい。より好ましくは、一 1 0〜 3 0 °Cである。

上記一般式（4 ) で表される有機アルミニウム化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物に対して 1 〜 5モル当量であり、より好ましくは、 1 . 5〜 3モル当量である。

本発明で使用される溶媒としては特に限定されず、例えば、上記一般式（ 4 ) と同じ R⁵ を共有する R ⁵ OHで表されるアルコール化合物；トメレエン、へキサン、シクロへキサン、へブタン、テトラヒドロフラン、 t一ブチルメチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。上記アルコール以外の溶媒としては、トルエン、テ卜ラヒドロフラン、へキサン等が好ましい。

後処理方法としては特に限定されないが、例えば、反応終了後、反応液を酸水溶液で水解し、抽出、濃縮した後、カラム単離、晶析、蒸留等、通常の後処理、単離操作によって、生成した上記一般式（ 5 ) で表されるアルコール化合物を得ることができる。

上記一般式（4 ) で表される化合物は、以下の反応により調製することもできる。従って、上記一般式（ 1 ) 、上記一般式（ 6 ) 及び上記一般式（ 7 ) で表されるカルボニル化合物の還元に使用することができる o

即ち、下記一般式（ 1 0 ) ;

(10)

(式中、 R ³ 、 R ⁴ は、独立して、素数 1 〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0 の置換若しくは無置換のァラルキル基、炭素数 6〜 2 0 の匱換若しくは無置換のァリール基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式

( 1 1 ) ；

R⁵— OH (11)

(式中、 R⁶ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数 7 〜 3 0の匿換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭索数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物との反応によって得られる調製物を上記カルボニル化合物の還元に使用することができる。

上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物としては、例えば、ジェチルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等を挙げることができる。好ましくは、ジィソブチルアルミニゥムハイドライドである。

上記一般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物としては、水素ィォン供与能力が高いものであれば特に限定されず、例えば、イソプロパノ —ル、ベンズヒドロール、 2， 4 ージメチル一 3—ペンタノール、シク口へキサノール、 2—メトキシシクロへキサノール等を挙げることができる。好ましくは、下記一般式（ 1 2 ) ；

(式中、 R ⁸ 、 R ^s は、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表すか、 R ^e 、 R ⁹ が一緒になつてシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物であり、より好ましくは、イソプロパノール、ベンズヒドロールである。

上記炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル基等を挙げることができる。好ましくは、メチル基である。

上記炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フヱニルプロピル基、な一フヱニルェチル基、 p —メトキシベンジル基等を挙げることができる。

上記炭素数 6 ~ 2 0の置換若しくは無置換のァリール基としては、例えば、フエニル基、 p —ヒドロキシフエニル基、 p —クロ口フエ二ル基、 p —ニトロフヱニル基、ナフチル基等を挙げることができる。

上記ンクロアルキル基としては、例えば、シクロへキシル基、シクロペンチル基等を挙げることができる。本発明のカルボニル化合物の還元方法は、例えば、以下のようにして行うことができる。

まず、上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物と、上記一般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物とを反応させて還元剤を調製する。

上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物に対して 1〜 5モル当量であり、より好ましくは、 1. 5〜 3モル当量であ。

上記一般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物の添加量としては、好ましくは、上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物に対して 3モル当量にならない量、好ましくは、 1〜 2モル当量である。

上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物と上記一般式 ( 1 1 ) で表されるアルコール化合物とを反応させて還元剤とする方法としては、例えば、上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物のトルェン溶液、テトラヒドロフラン溶液、へキサン溶液等に、上記一般式〔 1 1 ) で表されるアルコール化合物を添加した後、攪拌することにより行うことができる。添加条件としては特に限定されないが、好ましくは、一 1 0〜 6 0 °C、より好ましくは、 0〜 4 0 °Cで行われる c 援拌条件としては特に限定されないが、 0〜 3 0てで 1〜 1 0時間行われることが好ましい。また、上記一般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物に上記一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物を添加することにより行うこともできる。

ついで、反応系に、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物を添加するか、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物に還元剤を添加し、攪拌することにより、上記一般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物の遣元を行う。速元温度は、 — 1 0 ~ 6 0 °Cが好ましい。より好ましくは、一 1 0〜 3 0 °Cである。

本発明においては、反応物質であるカルボニル化合物に由来するものとは異なるアルキルアルミニゥムアルコキシドを使用してカルボニル化合物を還元するものである。この場合において、このアルキルアルミ二ゥムアルコキシドのアルコキシド基をカルボニル化合物より中間体的に生じるアルコキシド基に対して適切に選ぶことにより、中間体生成の速度を増大させて、低温での反応を可能とし、また、還元生成物であるァルコールの立体配置をコントロールすることが可能となる。上記一般式

( 1 ) 、上記一般式（ 6 ) 及び上記一般式（ 7 ) で表される化合物を、温和な条件で通元することができ、更には、通常のアルミニウムトリアルコキシドでは殆ど還元反応が進行しない α -ケトエステル誘導体のようなある種のカルボニル化合物を立体選択的に遣元することができる。

例えば、上記アミノ基の保護基を適宜選択することにより、上記一般式（ 8 ) で表される α —ァミノアルコール誘導体、及び、上記一般式（ 9 ) で表される一アミノハロヒドリン誘導体のエリスロ異性体を、極めて高い立体選択性で生成させることができる。例えば、フエ二ルァラニン誘導体である光学活性な（S) — （ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸 t —プチルエステルを還元する場合、 9 4 %以上のジァステレオマー過剰率（ d. e. ) で対応する光学活性なァミノハロヒドリンが得られる。また、アルコール化合物として、例えば、ベンズヒドロールを用いた場合、驚くべきことに 9 8 %のジァステレオマー過剰率で対応する光学活性なァミノハロヒドリンが得られる。また、（S) — （ t —ブトキシカルボニルァミノ）一 2 —ォキソ— 4ーフ χニル酪酸メチルの通元でも高いェリスロ選択性で対応する光学活性な r一ヒドロキシエステルが得られる。原料となる一般式 ( 7 ) で表される α—アミノハロケ卜ン誘導体は、通常、 α—アミノ酸エステル等の α—アミノ酸誘導体から、例えば、 α—クロ口酢酸のマグネシゥ厶ェノラ一ト等を反応させることにより製造することができる（特願平 7 — 2 7 3 5 4 7号）。上記光学活性なァミノハロヒドリンは、容易に H I Vプロテア一ゼ阻害剤に誘導される（特開平 8 — 9 9 9 5 9号公報）。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。実施例 1 [ 1 ）一べンジルー 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t —ブチルエステル（ I ) の製造

トリイソブチルアルミニウムのへキサン溶液（ 1. 0 M) 1 0. 5 m 1 ( 1 0. 5 mm 0 1 ) に、氷冷下 2 —プロパノール 0. 7 6 m l ( 1 0 mm o 1 ) を加え、 3 0分室温で «拌した。トルエン 1 0 m lで希釈後、 [ 1 (S) —べンジルー 2—ォキソ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル 0. 7 5 9 g (2. 5 mm o 1 ) を添加室温で 2時間攙拌した。 1 N塩酸で加水分解し酢酸ェチルで抽出、濃縮して淡黄色結晶 0. 8 4 0 gを得た。得られた結晶を H P L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —ベンジルー 2 ( S) —ヒドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル 9 7. 4 %、 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (R) ーヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] カルノ、 'ミン酸 t一ブチルエステル 2. 6 %、選択性（（ 1 S， 2 3) 体/^/ ( 1 5, 2 R) 体 = 9 7. 4 /2. 6) 。実施例 ² [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロビル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル（ I ) の製造

トリイソブチルアルミニウムのへキサン溶液（ 1. 0 M) 1 0. 5 m l ( 1 0. 5 mm o l ) に、卜リイソブロポキシボラン 0. 4 7 g ( 2. 5 mm 0 1 ) を添加し 1 7 0°Cで 2時間加熱した。 8 0 °Cに冷却後、 l O mmH gに減圧し、トリイソブチルボランを留去した。室温まで冷却後、トルエン 2 0 m 1で希釈し、 [ 1 (S) —ベンジル— 2—ォキソ— 3—クロロブ口ピル] カルバミン酸 t一ブチルエステル 0. 7 4 4 g (2. 5 mmo 1 ) を添加、室温で 3時間搜拌した。 1 N塩酸で加水分解し酢酸ェチルで抽出、濃縮して淡黄色結晶 0. 9 9 5 gを得た。得られた結晶を HP L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル 8 0. 1 %、 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (R) —ヒドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 3. 4 %、選択性（ U S, 2 S) 体/ ( I S, 2 R) 体 = 9 5. 9 Z4. 1 ) 。実施例 ³ [ 1 (S) 一ベンジル一 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t 一ブチルエステル（ I ) の製造

ジェチルアルミニウムエトキシドのへキサン溶液（約 1 M) 1 0. 4 m l ( 1 0. 4 mmo l ) をトルエン 1 8 m lで希釈し、 [ 1 (S) - ベンジル一 2—ケト一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 tーブチルェステル 1. 4 8 9 g ( 5 mm 0 1 ) を添加後、室温で 2 4時間攪拌した。 1 N塩酸でクェンチ後、酢酸ェチルで抽出した。濃縮後、淡黄色結晶 2. 5 6 0 gを得た。得られた結晶を H P L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル 5 5. 7 %、 [ 1 (S) —ベンジル一 2 ( R ) —ヒドロキシー 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 8. 3 %、選択性（（ 1 S， 2 S) 体 Z ( 1 S， 2 ) 体 = 8 7ノ 1 3 ) 。実施例 4 「 1 ( S ) —ベンジルー 2 ( S ) -ヒドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル（ I ) の製造

D I B A Hのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 9 m l ( 1 0 mm o 1 ) 中に室温でァセトンを 5 8 1 m g ( 1 0 mm o 1 ) 添加し、室温で 1時間攬拌した。 [ 1 (S) —ベンジル一 2—ォキソ一 3—クロ口プロピル] カルバミン酸 t—ブチルエステルを 1. 4 8 9 g ( 5 mm o 1 ) 加え、室温で 2時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解後、酢酸ェチルで抽出した。濃縮後、淡黄色結晶 1. 6 3 5 gを得た。得られた結晶を H P L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —べンジルー 2 ( S ) ーヒドロキン一 3—クロ口プロビル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル 8 2. 6 %、 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (R) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t— ブチルエステル 4. 1 %、 ¾択性（（ 1 3， 2 S) 体ノ（ I S, 2 R) 体 = 9 5. 2ノ4. 8 ) 。実施例 5 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—プチルエステル（ I ) の製造

D I B AHのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 8 m l ( 1 0 mmo 1 ) に室温で 2—プロパノ一ノレ 1. 5 3 m l ( 2 0 mm o 1 ) を添加し、その後室温で 1時間攪拌した。そこに、 [ 1 (S) —ベンジルー 2—ォキソー 3 —クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 1. 4 8 9 g (5. 0 mmo 1 ) を添加し、室温で 2時間攪拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、澳縮し、淡黄色結晶 1. 6 1 g を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル）により精製することにより、 1. 3 8 6 gの [ 1 (S) —ベンジル一 2 ( S ) ーヒドロキシー 3 _クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一プチルェステル（収率 9 2. 5 %) と 3 3 m gの [ 1 (S) —ベンジルー 2 (R) ーヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステルを得た（収率 2. 2 %) 。〔（ 1 S, 2 S) 体/ ( 1 S, 2 R) 体 9 7. 1 / 1. 3 )

得られた [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) ーヒドロキン一 3 —クロ口プロピル] カルバミン酸 t一ブチルエステルの NMRスぺクトルを図 1 に、 I Rスペクトルを図 2に示した。

[ ] 。 ²⁵ =— 3. 4 4 ( c = 1. 0 5、 M e OH)

融点： 1 6 8. 5〜 1 6 9. 5 °C 実施例 6 [ 1 ( S )——ベンジル一 2 ( S ) ——ヒドロキシ一 3——クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル（ 1 ) の製造

D I B AHのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 9 m l ( 1 0 mm o 1 ) に、室温でベンズヒドロール 3. 6 8 g ( 2 0 mmo l ) 、トルェン 2 0 m】を加えた。室温で 1時間攪拌後、 [ 1 (S) —べンジルー 2 - ォキソ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 1. 4 8 9 g ( 5 mm 0 1 ) を加えて室温で 2時間携拌した。 1 N塩酸で加水分解後、酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を HP L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (S) —ヒドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 9 9. 1 %、 [ 1 (S) —ベンジルー 2 (R) —ヒドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t— ブチルエステル T一 B C H 0. 9 %、選択性（（ 1 S. 2 S ) 体ノ（ 1 S, 2 R) 体 = 9 9. 1 / 0. 9 ) 実施例マ [ 1 (S) —べンジル一 2 (S) ーヒドロキン一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t—ブチルエステル（ I ) の製造

D I B A Hのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 8 m 1 ( 1 0 mm o 1 ) に室温でシク口へキサノ一ノレ 2. 0 g ( 2 0 mm o l ) とトルェン 1 0 m 】を添加し、その後室温で 1時間攪拌した。そこに、 [ 1 (S) —べンジル一 2—ォキソ一 3—クロ口プロビル] 力ルバミン酸 t ーブチルェステル 1. 4 8 9 g ( 5. O mmo 1 ) を添加し、室温で 2時間攪拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、濃縮し、淡黄色結晶 1. 5 3 gを得た。得られた結晶を H P L Cにて定量分析し、収率、選択性を求めた。

収率 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル Ί 力ルバミン酸 t一ブチルエステル 9 3. 4 %、 [ 1 (S) —ベンジル一 2 (R) ーヒドロキシ一 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステル T— B C H 2. 9 %、選択性（（ I S, 2 S) 体ノ（ 1 S, 2 R) 体 = 9 7. 0 Z 3. 0 ) o 実施例 ⁸ [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) -ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸メチルエステル（ I I ) の製造

CL»2 e ( Πヽ

[ 1 (S) —ベンジル一 2—ォキソ一 3—クロロブ口ピル] カルバミン酸 t一ブチルエステルを [ 1 (S) —ベンジルー 2—ォキソ一 3—クロロプロピル] 力ルバミン酸メチルエステル 1. 2 8 g ( 5 mmo l ) に変えて実施例 5と同様に操作し、淡黄色結晶し 3 1 4を得た。へキサン/酢酸ェチル Zエタノールから再結晶することにより、 1. 0 6 3 gの [ 1 (S) —ベンジル一 2 (S) ーヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸メチルエステルを得た（収率 7 8. 0 %) 。晶析母液を、 HP L Cにて分析した結果、 6 0. O mgの [ 1 (S) —べンジル - 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸メチルェステル（収率 4. 5 %) と、 3 6. l mgの [ 1 (S) —ベンジル— 2 (R) —ヒドロキシー 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸メチルエステル（収率 2. 8 %) が存在していた。反応生成物合計の選択性（（ 1 S, 2 S) 体 / ( I S, 2 R) 体） = 9 6. 7 / 3. 3) 。

得られた [ 1 (S) —べンジルー 2 (S) —ヒドロキシ一 3—クロ口 2 8

プロピル〗力ルバミン酸メチルエステルの NMRスぺクトルを図 3に、 I Rスぺクトルを図 4に示した。実施例 9 [ 1 (R) -フェニルチオメチルー 2 (S ) ーヒドロキン一 3一クロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステル（ I I I ) の製造

ΟΗ

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I

しし HgPh ヽ

D I B A Hのトルエン溶液（ 1 , 0 2 Μ) 2 1 6 m l ( 2 2 0 mm 0 1 ) に室温で 2—ブロパノール 2 6. 4 4 g ( 4 4 0 mm o 1 ) を添加し、その後室温で 1時間携拌した。そこに、 [ 1 (R) —フエ二ルチオメチルー 2—才キソ一 3—クロロブ口ピル] 力ルバミン酸 t—ベンジルエステル 3 9. 6 g ( 1 0 8. 9 mm 0 1 ) を添加し、室温で 3時間 ¾拌後、氷冷下 1 N塩酸 5 0 0 m lで加水分解した。酢酸ェチル 3 0 0 m lで抽出後、 2 %和重曹水 5 0 0 m 1、 2 %食塩水 2 0 0 m l で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、澳縮して淡黄色固体 7 5. 6 gを得た。得られた固体をトルエン/へキサンから晶析することにより、 3 2 · 9 gの [ 1 (R) —フエ二ルチオメチルー 2 (S) —ヒドロキシー 3—クロ口プロピル] カルバミン酸べンジルエステル〔収率 8 2. 7 %) を得た。晶析母液を、 H P L Cにて分析した結果、 2. 0 3 gの [ 1 (R) —フエ二ルチオメチル一 2 (S) —ヒドロキシ一 3— クロロブ口ピル] 力ルバミン酸べンジルエステル（収率 5. 1 %) と、 1. 7 5 3 8の [ 1 (R) —フエ二ルチオメチルー 2 (R) —ヒドロキシ一 3 —クロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステル（収率 4 · 4 %) が存在していた。反応生成物合計の選択性（（ 1 R, 2 S ) 体 Z ( 1 R, 2 R) 体） = 9 5. 2 / 4. 8 ) 。得られた [ 1 (R) —フエ二ルチオメチルー 2 (S) ーヒドロキシー 3 —クロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステルの N MRスぺクトルを図 5に、 I Rスペクトルを図 6に示した。実施例 1 0 ベンジルアルコールの製造

D I B AHのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 8 m 1 ( 1 0 mm o 1 ) に、室温で 2 —プロパノール 1. 5 3m l ( 2 0 mm 0 1 ) を添加し、その後室温で 1時間攪拌した。そこに、ベンズアルデヒドを 0. 5 3 1 g添加し、室温で 2時間撅拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、濃縮し、 6 1 5 m gの油状物としてべンジルアルコ一ルを得た。得られた油状物の H P L C分析によると変換率 9 9. 9 %、収率 7 8. 0 %であった。実施例 1 1 1 —フヱニルー 2—クロロェタノールの製造

ベンズアルデヒドをフエナシルクロリド 0. 7 7 3 g ( 5 mm o 1 ) に変えて実施例 1 0 と同様に操作し、 8 0 9 m gの油状物として 1 一フエ二ルー 2—クロロェタノ一ルを得た。変換率 9 7. 5 %、収率 8 0. 4 %。実施例 1 2 a—つヱネチルアルコールの製造

D I B A Hのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 9 m l ( 1 0 mm o 1 ) に室温で 2 —プロパノール 1. 5 3 m l ( 2 0 mm o 1 ) を添加し、その後室温で 1時間攒拌した。そこに、ァセトフヱノンを 0. 6 0 1 g添加し、室温で 6時間攪拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、澳縮し、 1. 0 0 1 gの油状物として α—フ Lネチルアルコールを得た。変換率 5 5 %、収率 4 7. 7 %。実施例 1 3 a—つヱネチルアルコールの製造

D I B A Hのトルェン溶液（ 1. 0 2 M) 9. 9 m l ( 1 0 mm o 1 ) に室温でベンズヒドロール 3. 6 8 g ( 2 0 mmo l ) を添加し、その後室温で 1 時間攪拌した。そこに、ァセトフヱノン 0 . 6 0 1 g ( 5 mm 0 1 ) を添加し、室温で 2時間攒拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物を H P Lじにて定量分析し、収率 4 2. 3 %で α—フヱネチルアルコールの生成を確認した（変換率 5 3. 3 %) 。実施例 1 4 2 (S) —ヒドロキシ一 3 (S) - ( t一ブトキシカルボニルァミ Jュ一 4ーフヱニル酪酸メチル（ I V) の製造

D I B A Hのトルエン溶液（ 1. 0 2 M) 2 m 1 ( 2. 0 4 m o 1 ) に室温でベンズヒドロール 0. 7 3 7 g ( 4 mm o l ) を添加し、その後、室温で 1時間擾拌した。そこに 3 (S) — （ t一ブトキシカルボ二ルァミノ）一 2—才キソ一 4 —フェニル酪酸メチル 0 · 3 0 7 g C 1 m mo 1 ) を添加し、室温で 2時間攒拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物を分取 Tし Cで精製し、 2 ( S ) —ヒドロキシ一 3 ( S ) — t —ブトキシカルボニルァミノ） — 4 一フエ二ル酩酸メチルと 2 (R) —ヒドロキシ一 3 (S) 一 ( t - ブトキシカルボニルァミノ）一 4 ーフヱニル酪酸メチルの混合物 2 1 7 m gを得た。 HP L C分析でジァステレオ選択性を求めた結果、（ 2 S, 3 S) / C 2 R. 3 S) = 9 4ノ6であった。

収率 2 (S) —ヒドロキシ一 3 (S) ― ( t—ブトキンカルボニルァミノ）一 4—フヱニル酷酸メチル 6 5. 9 %、 2 (R) ーヒドロキシ一 3 (S) — （ t一ブトキシカルボニルァミノ）一 4一フエニル酪酸メチル 4. 2 %。

得られた 2 (R, S) ーヒドロキシ一 3 (S) 一 ( t一ブトキンカルボニルァミノ）一 4ーフヱニル酪酸メチルの N MRスぺクトルを図 7に、 I Rスぺクトルを図 8に示した。実施例 1 5 [ 1 ( S ) —ベンジル一 3 , 3 —ジクロロブ口ピル一 2 (S) —ヒドロキン] 力ルバミン酸ェチルエステル（V) の製造

D I B A Hのトルエン溶液（ 1 · 0 1 M) 0. 7 3 m l ( 0. 7 4 mm o 1 ) に室温で、 2—ブロパノール 9 2 O mg (に 5 mm o 1 ) を添加し、その後、室温で 1時間搜拌した。そこに [ 1 (S) —べンジルー 3 , 3 — ジクロ口プロピル一 2—ォキソ一] 力ルバミン酸ェチルェステル 1 0 0 m g ( 0. 3 3 mm o 1 ) を添加し、室温で 3. 5時間、 4 0 °Cで 2時間、更に室温で 1 5時間攪拌後、氷冷下 1 N塩酸で加水分解した。酢酸ェチルで抽出後、濃縮し、得られた油状物を分取 T L Cで精製し、 [ 1 (S) —べンジルー 3， 3—ジクロ口プロピル— 2 (S) ーヒドロキン一] 力ルバミン酸ェチルエステルと [ 1 (S) —ベンジル — 3 , 3—ジクロ口プロピル一 2 (R) — ヒドロキン一〕力ルバミン酸ェチルエステルの混合物 6 6. 7 m g ( 0. 2 2 mm o 1 ) を得た。 H P L C分析でジァステレオ選択性を求めた結果、（ 1 S, 2 S) / ( 1 S, 2 R) = 9 5 / 5であつた。

収率 [ 1 (S) —ベンジル一 3， 3 —ジクロ口プロビル一 2 (S) — ヒドロキシ一] 力ルバミン酸ェチルエステル 6 2. 7 %、 [ 1 ( S ) - ベンジルー 3， 3 — ジクロロブ口ピル一 2 ( R ) —ヒドロキン一] カルバミン酸ェチルエステル 3. 3 %

得られた [ 1 (S) —ベンジル一 2 (R, S) ーヒドロキン一 3 , 3 ージクロ口プロピル] 力ルバミン酸べンジルエステルの NMRスぺク卜ルを図 9に、 I Rスペクトルを図 1 0に示した。参考例 1 [ 1— ( S) —ベンジル— 2 (S) , 3 —エポキシプロピル] 力ルバミン酸 t一ブチルエステルの製造

実施例 5で得られた [ 1 (S) —べンジルー 2 (S) —ヒドロキシー 3—クロ口プロピル] 力ルバミン酸 t 一ブチルエステル 0. 9 7 6 gをアセトン 8 m 1 に懸濁し、 1 0 %苛性 2 m 1 を加えて室温で 1時間攪拌した。水層を分離後、有機届を濃縮乾固することにより [ 1 (S) —ベンジル— 2 (S) ， 3 —エポキシプロピル] 力ルバミン酸ブチルエステルを得た。分取 T L Cで精製後、光学活性カラムで光学純度を確認した ( 9 9. 8 % e e；) 。参考例 2 a—つヱネチルアルコールの製造

ァセ卜フエノン 0. 6 0 1 gを 2—プロパノール 1 5 m l に溶解し、アルミニウムトリイソプロボキシド 2. 0 4 を添加、 2 5 °Cで 4時間攪拌した。 1 N塩酸で加水分解後、酢酸ェチルで抽出した。濃縮により得られた 0. 5 6 4 gの油状物を H P L Cにて分析した（変換率 0. 6 %、収率 0. 4 %) 。参考例 3

3 (S) ブトキシカルボニルァミノ）一 2—ォキソ一 4 —フェニル酪酸メチルの A 1 (0— i P r ) 3 による還元

3 (S) — （ t —ブトキンカルボニルァミノ）一 2 —ォキソ一 4 —フエニル酪酸メチル 3 0 7 m gを 2 —プロパノール 6 m 1 に溶解し、 A 1

(O i — P r) ₃ を 2 0 4 m g ( 2 mm o 1 ) 添加し、室温で 1時間、更に 5 0 °Cで 1 5時間攪拌したが、還元生成物である 2 (R, S) —ヒドロキシー 3 (S) - ( t 一ブトキンカルボニルァミノ）一 4 一フヱニル酪酸メチルの生成は殆ど認められなかった。産業上の利用可能性

本発明は、上述の構成よりなるので、容易に、より低い温度で、高立体選択的にカルボニル化合物をヒドロキシ化合物に通元することができ, 例えば、フユ二ルァラニン等から誘導されるアミノハロケトン誘導体から、温和な条件下、極めて高い立体選択性で、有用な医薬品の中間体であるアミノハロヒドリン誘導体を製造することができる。

Claims

請求の範囲下記一般式（ 1 ) ；

0

R,人 (1)

(式中、 R ¹ 、 R² は、独立して、炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基、シァノ基、水素原子、下記一般式（ 2 ) ；

CH₀X_e._n (2)

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 nは、 0〜 2の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（ 3 ) ；

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、 R ^: 及び R² のどちらか一方は、炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 3 0の g換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、下記一般式（ 4 ) ；

R

、A1— OR ⁶ (4)

ノ

R

(式中、 R ³ 、 R⁴ は、独立して、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 R⁵ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1 〜 2 0の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（ 5 ) ；

OH R¹人ヽ R^{2 (5)}

(式中、 R ' 、 R² は、前記と同じ。）で表されるアルコール化合物を得ることを特徴とするカルボニル化合物の遣元方法。

2. —般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソプチルアルミニウムイソプロポキシド、又は、ジイソブチルアルミニウムジフェニルメトキシドである請求の範囲 1記載のカルボニル化合物の還元方法。 3. 下記一般式（ 1 ) ；

(式中、 R ¹ 、 R ² は、独立して、炭素数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、崁素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基、シァノ基、水素原子、下記一般式（ 2 ) ；

CH。X,__n (2) 式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 nは、 0〜 2の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（ 3) ；

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。ただし、 R ' 及び R² のどちらか一方は、炭索数 1〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基である。）で表されるカルボニル化合物に、

予め、下記一般式（ 1 0 ) ； H (10)

(式中、 R³ 、は、独立して、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7 ~ 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基, 又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリ一ル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式（ 1 1 ) ;

R⁵-OH (11)

(式中、 R⁵ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1 〜 2 0 の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物とから調製された化合物を作用させて、下記一般式

( 5 ) ；

(式中、 R¹ 、 R² は、前記と同じ。）で表されるアルコール化合物を得ることを特徴とするカルボニル化合物の還元方法。

—般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである請求の範囲 3記載のカルボニル化合物の還元方法。

5. —般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物が、下記一般式 ( 1 2 ) ;

(式中、 R⁸ 、 R⁹ は、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリ一ル基を表すか、 R⁸ 、 R³ が一緒になってシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物である請求の範囲 3又は 4記載のカルボニル化合物の還元方法。

6. —般式（ 1 2 ) で表されるアルコール化合物が、イソプロパノ一ルである請求の範囲 5記載のカルボニル化合物の ¾元方法。

7. 一般式（ 1 2 ) で表されるアルコール化合物が、ベンズヒドロールである請求の範囲 5記載のカルボニル化合物の通元方法。

8. 還元反応が、反応温度 _ 1 0〜 3 0てで行われるものである請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5、 6又は 7記載のカルボニル化合物の還元方法。

9. —般式（ 1 ) で表されるカルボニル化合物において、 R ' が、炭素〇==\

数 1 〜 3 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基であり、 R² が、下記一般式（ 2 ) ；

CH_DX (2)

(3)

Y

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基である請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8記載のカルボニル化合物の通元方法。

1 0. 下記一般式（ 6 ) ；

(式中、 R^s は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、炭素数 6〜 2 0 の置換若しくは無置換のァリール基、又は、水素原子を表す。 R¹ は、下記一般式（ 2 ) ；

CH_nX,^ (2)

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 nは、 0〜 2の整数を表す。）で表される基、又は、下記一般式（ 3) ；

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。 Ρ ' 、 P ² は、独立して、水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、又は、 P ' 、 Ρ² が一緒になつてフタロイル基を表す。ただし、 Ρ ¹ 、 Ρ ² が同時に水素原子である場合を除く。）で表される α—アミノケ卜ン誘導体に、

下記一般式（ 4 ) ；

(式中、 R³ 、 R⁴ は、独立して、炭素数 1〜 1 0の匱換若しくは無置换のアルキル基、炭素数？〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基. 又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 R⁵ は、炭素数〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1 〜 2 0の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物を作用させて、下記一般式（ 8 ) _:

(式中、 R s 、 R ⁷ 、 P ¹ 、 P ² は、前記と同じ。）で表される化合物を得ることを特徵とする α—アミノアルコール誘導体の製造方法。

1 1. 一般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物が、ジィソブチルアルミニウムイソプロポキシド、又は、ジイソブチルアルミニウムジフヱニルメトキシドである請求の範囲 1 0記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 2 下記一般式（ 6 ) ；

(6)

(式中、 R⁶ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、戍索数 6〜 2 0 の置換若しくは無置換のァリール基、又は、水素原子を表す。 R⁷ は、下記一般式（ 2 ) ；

CH_DX,__n (2)

(式中、 Yは、アルコキシル基、ァラルキルォキシル基、置換若しくは無置換のアミノ基、又は、アルキルチオ基を表す。）で表される基を表す。 P ¹ 、 P ² は、独立して、水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、又は、 P ' 、 P ² が一緒になつてフタロイル基を表す。ただし、 P ¹ 、 P ² が同時に水素原子である場合を除く。）で表されるな—アミノケトン誘導体に、

予め、下記一般式（ 1 0) ；

(式中、 R ³ 、 R⁴ は、独立して、炭素数〜 1 0の S换若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基- 炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。）で表される有機アルミニウム化合物と、下記一般式（ 1 1 ) ;

R -OH (11)

(式中、 R ⁵ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換の一級アルキル基、炭素数 1 〜 2 0 の置換若しくは無置換の二級アルキル基、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の一級ァラルキル基、又は、炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換の二級ァラルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物とから調製された化合物を作用させて、下記一般式

( 8 ) ；

(式中、 R⁶ 、 R' 、 P ¹ 、 P ² は、前記と同じ。）で表される化合物を得ることを特徴とする α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 3. 一般式（ 1 0 ) で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである請求の範囲 1 2記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 . 一般式（ 1 1 ) で表されるアルコール化合物が、下記一般式 U 2 ) ；

(式中、 R⁸ 、 R⁹ は、炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、又は、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリ一ル基を表すか、 R^e 、 R^e がー緖になってシクロアルキル基を表す。）で表されるアルコール化合物である請求の範囲 1 2又は 1 3記載の α -ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 5. —般式（〗 2 ) で表されるアルコール化合物が、ィソロパノ一ルである請求の範囲 1 4記載のひ—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 6. 一般式（ 1 2 ) で表されるアルコール化合物が、ベンズヒドロールである請求の範囲 1 4記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 7. 還元反応が、反応温度一 1 0〜 3 0 °Cで行われるものである請求の範囲 1 0、 1 1 、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5又は 1 6記載の α—アミノアルコール誘導体の製造方法。

1 8. —般式（ 6 ) で表される α—アミノハロケトン誘導体の Ρ ¹ 、 Ρ ² のうちいずれか一方が、水素原子、他方が、ァミノ基の保護基であるアルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基である請求の範囲 1 0、 1 1、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 6又は 1 7記載の α ーァミノアルコール誘導体の製造方法。

1 9. 一般式（ 1 1 ) で表されるな一アミノアルコール誘導体のェリスロ異性体が立体選択的に得られる請求の範囲 1 0、 1 1、 1 2、 1 3.

1 4、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

2 0. 一般式（ 6 ) で表される α—アミノケトン誘導体が、下記一般式（ 7 ) ；

(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す。 R⁶ は、炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基、又は, 水素原子を表す。 Ρ ¹ 、 Ρ ² は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、 P ' 、 Ρ² が一緒になってフタロイル基を表す。ただし、 P ' 、 Ρ ² が同時に水素原子である場合を除く。）で表される一アミノハロケトン誘導体であり、

—般式（ 8 ) で表される α—ァミノアルコール誘導体が、下記一般式（ 9 ) ；

(式中、 X、 R ^s 、 P ^: 、 P ² は、前記と同じ。）で表される α—アミノハロヒドリン誘導体である請求の範囲 1 0、 1 1、 1 2、 1 3、 1 4 、 1 5、 1 6、 1 7、 1 8又は 1 9記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

2 1. 一般式（ 7 ) で表される α—アミノハロケトン誘導体が、光学活性な（S) — ( 1 —べンジルー 3—クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t 一ブチルエステル、（R) - ( 1 一べンジルー 3 —クロ口 — 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t —ブチルエステル、（ S) — ( 1 一べンジルー 3 —クロロー 2—ォキソブロピル）力ルノくミン酸メチルエステル、（R) — （ 1 一ベンジル一 3 —クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（S) — （ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステル、（R) — （ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）カルバミン酸ェチルェステル、（S) — （ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（R) ― ( 1 —ベンジル一 3—クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（S) — （ 1 —フヱ二ルチオメチルー 3 —クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（R) — （ 1 —フエ二ルチオメチル一 3 —クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステル、（S) - ( 1 一フエ二ルチオメチルー 3 —クロロー 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t —ブチルエステル、（R) ― ( 1 —フエ二ルチオメチルー 3—クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸 t 一ブチルエステル、（S) - ( 1 —フエ二ルチオメチル一 3 —クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（R) 一 ( 1 —フエ二ルチオメチル _ 3 —クロ口一 2 —ォキソプロピル）力ルバミン酸メチルエステル、（S) - ( 1 —フエ二ルチオメチル一 3 —クロ口一 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸ェチルエステル、又は、（R) ― ( 1 —フエ二ルチオメチルー 3 —クロロ— 2 —ォキソプロビル）カルバミン酸ェチルエステルである讃求の範囲 2 0記載の α—ァミノアルコール誘導体の製造方法。

2 2. —般式（ 7 ) で表される α —アミノハロケトン誘導体が、 ( S ) 一（ 1 一べンジルー 3 —クロロー 2—ォキソプロビル）カルバミン酸 t 一ブチルエステル、又は、（S) — （ 1 一フエ二ルチオメチルー 3—クロロー 2—ォキソプロピル）力ルバミン酸べンジルエステルであり、一般式（ 4 ) で表される有機アルミニウム化合物が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドであり、一般式（ 5 ) で表されるアルコール化合物が、イソプロパノール、又は、ベンズヒドロールである請求の範囲 2 0記載の α -ァミノアルコール誘導体の製造方法。

2 3. —般式（ 9 ) で表される α—ァミノハロヒドリン誘導体のエリスロ異性体が立体選択的に得られる請求の範囲 2 0、 2 i又は 2 2記載のな一アミノアルコール誘導体の製造方法。