DE69722111T2

DE69722111T2 - Verfahren zur reduktion von carbonylverbindungen

Info

Publication number: DE69722111T2
Application number: DE69722111T
Authority: DE
Inventors: Tadashi Akashi-shi SUGAWA; Tadashi Kakogawa-shi MOROSHIMA; Kenji Kakogawa-shi INOUE; Kazunori Nishinomiya-shi KAN
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1996-01-29
Filing date: 1997-01-29
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2017-01-30
Also published as: US6150567A; KR19980703369A; HUP9800085A3; CA2216537A1; HUP9800085A2; EP0827943A1; ATE240918T1; DE69722111D1; EP0827943A4; JP4545830B2; EP0827943B1; WO1997028105A1

Description

Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen.
Hintergrundwissen
Die Reduzierung von Carbonylverbindungen bildet auf verschiedenen Fachgebieten eine sehr wichtige Technologie, zum Beispiel bei der Herstellung von Zwischenprodukten von Arzneistoffen. Als bis jetzt bekannte praktische Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen können die Meerwein-Ponndorf-Varley-Reduzierung MPV-Reduzierung) und die Reduzierung unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) aufgeführt werden.
Die MPV-Reduzierung ist ein Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen unter Verwendung eines Aluminiumtrialkoxids, wie Al(O-iPr)₃ als Reduktionsmittel oder Reduktionskatalysator. Das Verfahren wird häufig als wirtschaftliches Verfahren zur Reduzierung verschiedener Ketone und Aldehyde verwendet, da das dabei verwendete Aluminiumtrialkoxid und der Alkohol, wie Isopropylalkohol, billig sind [Organic Reactions, Band 2, Seite 178 (1944)].
Jedoch weist die MPV-Reduzierung, die ein Aluminiumtrialkoxid verwendet, Probleme auf. Der Reaktionsfonschritt neigt dazu, bei niedrigen Reaktionstemperaturen hauptsächlich wegen der geringen Reaktivität des Reagens sehr langsam zu sein. Zum Erhöhen der Reaktionsgeschwindigkeit und der Ausbeute ist eine hohe Reaktionstemperatur, die nicht geringer als zum Beispiel 50°C ist, erforderlich. Diese Reduzierung ist so zur Reduzierung von instabilen Carbonylverbindungen nicht geeignet oder, bei Carbonylverbindungen, die geringe Reaktivität zeigen, kann die Reduzierungsreaktion kaum vonstatten gehen, auch wenn die Reaktionstemperatur erhöht wird.
Die Reduzierung von Carbonylverbindungen unter Verwendung von DIBAH ist wegen der ausgezeichneten Reaktivität und Wirtschaftlichkeit unter anderen im industriellen Hinblick ein sehr geeignetes Verfahren. Das Verfahren wird zum Beispiel zur Reduzierung von α-Aminochlorketonderivaten verwendet, die von Leucin abgeleitet sind. Wenn die α-Aminochlorketonderivate bei -78°C unter Verwendung von DIBAH reduziert werden, kann die Erythroform vorzugsweise mit etwa 75% Diastereomerenüberschuß erhalten werden [Tetrahedron Letters, 36, 5453 (1995)]. JACS, 1986, 108, 284–291 lehrt die Verwendung von DIBAH im Verlauf der Reduzierung eines Cyclopentan-1-on-Derivats bei -78°C.
Der Begriff "Erythroform", wie hier verwendet, bedeutet ein Isomer, in dem die benachbarten Amino- und Hydroxylgruppen die folgende relative Konfiguration zeigen:
Jedoch erfordert dieses Verfahren zur Reduzierung eine sehr niedrige Temperatur, damit die Reaktivität gesteuert werden kann. Wenn das Verfahren für die Reduzierung der α-Aminochlorketonderivate verwendet wird, ist es außerdem unmöglich, hohe Stereoselektivität, wie 90% oder mehr, ausgedrückt als Diastereomerenüberschuß, zu erreichen.
In Bezug auf die Reduzierungsreaktion von Carbonylverbindungen mit Diisobutylaluminiumhydrid schlägt die Literatur die Möglichkeit vor, dass als Reaktionszwischenprodukte gebildete Diisobutylaluminiumalkoxide teilweise in die Reduzierungsreaktion mit einbezogen sind [Journal of Organic Chemistry, 38, 4232 (1973)]. Jedoch wurde in keinem Bericht jemals vorgeschlagen, dass Dialkylaluminiummonoalkoxide, wie Diisobutylaluminiumisopropoxid, bei der Reduzierung oder stereoselektiven Reduzierung von Carbonylverbindungen wirksam sein könnten. Ähnlich schlug kein Bericht jemals vor, dass Reduktionsmittel, die aus einem Dialkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid, und einem Alkohol, wie Isopropylalkohol, hergestellt sind, bei der Reduzierung oder stereoselektiven Reduzierung von Carbonylverbindungen wirksam sein könnten.
Angesichts Vorstehendem ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen auf sehr leichte und einfache Weise und unter milderen Bedingungen bereitzustellen. Eine andere Aufgabe ist, ein Verfahren zur Reduzierung bestimmter Carbonylverbindungen bereitzustellen, die kaum mit üblichen Aluminiumtrialkoxiden reduziert werden können und insbesondere ein Verfahren zur stereoselektiven Reduzierung von α-Aminoketonderivaten bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Das Wesentliche der vorliegenden Erfindung, die die Reduzierung von Carbonylverbindungen betrifft, besteht darin, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1)

in der R¹ und R² jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel (2)
CH_nX_3–n (2)
in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder einen Rest der

darstellt, in der Y einen Alkoxylrest, einen Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt, mit der Maßgabe, dass einer der Reste R¹ und R² ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird

wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt und R⁵ einen substituierten oder unsubstituierten primären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten primären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechende Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (5)

bereitzustellen, wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein NMR-Spektrum des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts, d. h. t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
2 zeigt ein IR-Spektrum des in Beispiel 5 erhaltenen Produkts, d. h. t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
3 zeigt ein NMR-Spektrum des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts, d. h. Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
4 zeigt ein IR-Spektum des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts, d. h. Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
5 zeigt ein NMR-Spektrum des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts, d. h. Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
6 zeigt ein IR-Spektrum des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts, d. h. Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat.
7 zeigt ein NMR-Spektrum des in Beispiel 14 erhaltenen Produkts, d. h. Methyl-2(R,S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat.
8 zeigt ein IR-Spektrum des in Beispiel 14 erhaltenen Produkts, d. h. Methyl-2(R,S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat.
9 zeigt ein NMR-Spektrum des in Beispiel 15 erhaltenen Produkts, d. h. Ethyl-[1(S)-benzyl-2(R,S)-hydroxy-3,3-dichlorpropyl]carbamat.
10 zeigt ein IR-Spektrum des in Beispiel 15 erhaltenen Produkts, d. h. Ethyl-[1(S)-benzyl-2(R,S)-hydroxy-3,3-dichlorpropyl]carbamat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In Bezug auf die Carbonylverbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (1) stellen R¹ und R² jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, ein Wasserstoffatom, einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (2) oder einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (3) dar, mit der Maßgabe, dass einer der Reste R¹ und R² ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist.
Als Substituent können ein Halogenatom, Alkoxycarbonylrest, Alkoxylrest, ein geschützter Aminorest, eine Cyanogruppe, Nitrogruppe, Sulfinylgruppe; Sulfonylgruppe, ein Alkylthiorest und dgl. aufgeführt werden. Jeder durch R¹ oder R² dargestellte Rest kann zwei oder mehrere solcher Substituenten aufweisen.
Der vorstehend aufgeführte substituierte oder unsubstituierte Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isopropyl-, Cyclohexylgruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jene Reste, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
Der vorstehend aufgeführte substituierte oder unsubstituierte Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine besondere Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Benzyl-, Phenylpropyl-, Phenylethyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-(N-t-Butoxycarbonylamino)-2-phenylethyl-, 1-(N-Benzyloxycarbonylamino)-2-phenylethylgruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jene Reste, die 7 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
Der vorstehend aufgeführte substituierte oder unsubstituierte Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, Naphthylgruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jene Reste, die 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
In Bezug auf den Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (2) stellt X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 dar.
Das Halogenatom ist nicht auf eine besondere Art beschränkt, sondern schließt ein Chloratom, Bromatom, Iodatom oder Fluoratom ein und ist vorzugsweise ein Chloratom.
Der vorstehend aufgeführte Rest der allgemeinen Formel (2) ist nicht auf eine besondere Art beschränkt, sondern schließt unter anderem Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Brommethyl-, Dibronunethyl-, Tribrommethyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Iodmethyl-, Diiodmethyl-, Triiodmethylgruppen und dgl. ein. Unter ihnen sind Chlormethyl-, Dichlormethyl- und Trichlormethylgruppen bevorzugt.
In Bezug auf den vorstehend aufgeführten Rest der allgemeinen Formel (3) stellt Y einen Alkoxylrest, Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest dar.
Der Alkoxylrest ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, t-Butoxygruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jene, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Der vorstehend aufgeführte Aralkyloxylrest ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt unter anderem Benzyloxylgruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jene Reste, die 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
Der vorstehend aufgeführte substituierte oder unsubstituierte Aminorest ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Amino-, Dimethylaminogruppen und dgl. ein.
Der vorstehend aufgeführte Alkylthiorest ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt Methylthio-, Phenylthiogruppen und dgl. unter anderem ein.
Der vorstehend aufgeführte Rest der allgemeinen Formel (3) ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt unter anderem Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgruppen und dgl. ein. Bevorzugt sind jedoch Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen.
Als vorstehend aufgeführte Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) können zum Beispiel Aldehyde, wie Benzaldehyd, Isobutylaldehyd usw; und Ketone, wie Acetophenon, Propiophenon, Cyclohexanon, Ethylacetacetat, Methylbenzoylformiat, Phenacylchlorid, α-Dichloracetophenon, α-Trichloracetophenon, Ethyl-4-chloracetacetat, Benzoylcyanid, t-Butyl-1(S)-benzyl-2-oxo-3,3-dichlorpropylcarbamat, t-Butyl-1(S)-benzyl-2-oxo-3,3,3- trichlorpropylcarbamat, Methyl-3(S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylacetat usw. aufgeführt werden.
In Bezug auf die vorstehend definierten Symbole R³ und R⁴ ist der substituierte oder unsubstituierte Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Methoxymethylgruppen und dgl. ein. Der Rest enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ist stärker bevorzugt eine Isobutylgruppe.
Weiter ist in Bezug auf die Symbole R³ und R⁴ der Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Benzyl-, 3-Phenyl-l-propyl-, α-Phenylethyl-, p-Methoxybenzylgruppen und dgl. ein. Jene, die 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, sind bevorzugt.
Wieder in Bezug auf die Symbole R³ und R⁴ ist der Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, Naphthylgruppen und dgl. ein. Jene, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, sind bevorzugt.
In Bezug auf das vorstehend definierte Symbol R⁵ ist der substituierte oder unsubstituierte primäre Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder der substituierte oder unsubstituierte sekundäre Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, 2,4-Dimethyl-3-pentylgruppe oder dgl. Bevorzugt sind jene, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Stärker bevorzugt sind Isopropyl-, Cyclohexyl- und 2,4-Dimethyl-3-pentylgruppen.
In Bezug auf das Symbol R⁵ ist der substituierte oder unsubstituierte primäre Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder der substituierte oder unsubstituierte sekundäre Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen zum Beispiel eine Benzhydryl-, Benzyl-, Phenylpropyl-, α-Phenylethyl-, p-Methoxybenzylgruppe und dgl. Jene, die 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, sind bevorzugt, und eine Benzhydrylgruppe ist stärker Bevorzugt.
Als Organoaluminiumverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (4) kann unter anderem Diisobutylaluminiumisopropoxid, Diisobutylaluminiumdiphenylmethoxid, Diisobutylaluminiumethoxid, Diisobutylaluminiumcyclohexyloxid, Diisobutylaluminium-2,4-dimethyl-3-pentyloxid, Diethylaluminiumethoxid und dgl. aufgeführt werden. Unter ihnen sind Diisobutylaluminiumisopropoxid und Diisobutylaluminiumdiphenylmethoxid bevorzugt.
Die Organoaluminiumverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (4) kann zum Beispiel durch (1) Umsetzung eines Dialkylaluminiumhydrids mit einem Alkohol, (2) Umsetzung einer Trialkylaluminium-Verbindung mit einem Alkohol (Deutsche Patentschrift Nr. 2507532), (3) die Verwendung als solches des durch Reduzieren einer Carbonylverbindung, wie Aceton, mit DIBAH erhaltenen Reaktionsgemisches, (4) die Reaktion einer Trialkylaluminium-Verbindung mit einer Trialkoxyaluminium-Verbindung (Deutsche Patentschrift Nr. 2304617) oder (5) die Reaktion einer Trialkylaluminium-Verbindung mit einem Trialkylborat (Deutsche Patentschrift Nr. 2151176) hergestellt werden.
Das eifindungsgemäße Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen kann auf die Reduzierung von α-Aminoketonderivaten der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (6) und die Reduzierung von α-Aminohaloketonderivaten der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (7) angewandt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen ermöglicht die Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (8) aus den α-Aminoketonderivaten der allgemeinen Formel (6) oder die Herstellung von α-Aminohalohydrinderivaten der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (9) aus den α-Aminohaloketonderivaten der allgemeinen Formel (7). Diese α-Aminoalkoholderivate und α-Aminohalohydrinderivate sind Verbindungen, die als Zwischenprodukte für medizinische Verbindungen geeignet sind.
Das vorstehend aufgeführte Verfahren zur Herstellung der α-Aminoalkoholderivate umfasst die Umsetzung eines α-Aminoketonderivats der allgemeinen Formel (6)

in der R⁶ einen substituierert oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt, R⁷ einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (2) oder einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (3) darstellt und P¹ und P² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellen oder P¹ in Kombination mit P² eine Phthaloylgruppe darstellt, mit der Ausnahme, wenn P¹ und P² gleich sind und jedes ein Wasserstoffatom ist, insbesondere ein α-Aminohaloketonderivat der allgemeinen Formel (7)

in der X ein Halogenatom darstellt und R⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Organoaluminiumverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (4), um das entsprechende α-Aminoalkoholderivat der allgemeinen Formel (8)

zu erhalten, in der R⁶, R⁷, P¹. und P² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, insbesondere das entsprechende α-Aminohalohydrinderivat der allgemeinen Formel (9)

in der X, R⁶, P¹ und P² die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
In Bezug auf das vorstehend aufgeführte α-Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (6) und das α-Aminohaloketonderivat der allgemeinen Formel (7) ist R⁶ die Seitenkette einer bekannten α-Aminosäure oder die Seitenkette eines α-Aminosäurederivats, erhalten durch Verarbeiten einer solchen bekannten α-Aminosäure, und stellt einen substituieren oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom dar.
Der substituierte oder unsubstituierte Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, Mercaptomethyl-, Methylthiomethylgruppen usw. ein. Bevorzugt sind jene, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Der substituierte oder unsubstituierte Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenylthiomethyl-, α-Phenethylgruppen usw. ein. Bevorzugt sind jene, die 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten.
Der substituierte oder unsubstituierte Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt zum Beispiel Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenylgruppen usw. ein. Bevorzugt sind jene, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten.
In Bezug auf die vorstehend aufgeführten α-Aminoketonderivate der allgemeinen Formel (6) und die vorstehend aufgeführten α-Aminohaloketonderivate der allgemeinen Formel (7) stellen P¹ und P² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe dar, oder es stellt P¹ in Kombination mit P² eine Phthaloylgruppe dar, mit der Ausnahme, wenn P¹ und P² gleich sind und jedes ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Aminoschutzgruppe ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, mit der Maßgabe, dass sie zum Schützen der Aminogruppe vor der betreffenden Reduzierungsreaktion wirksam ist. Sie schließt deshalb Schutzgruppen ein, wie die in Theodora W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausg., John Wiley & Sons, 1990, S. 309 bis 384 beschriebenen, zum Beispiel Ethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Tosyl-, Benzoyl-, Phthaloylgruppen usw. Die Aminoschutzgruppe sollte vorzugsweise unter Erwägen der Stereoselektivität der Reduzierungsreaktion gewählt werden. Die Reduzierungsreaktion kann mit hoher Erythroselektivität unter Verwendung von zum Beispiel einem Alkoxycarbonylrest, wie einer Methoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder eines Aralkyloxycarbonylrests, wie einer Benzyloxycarbonylgruppe, vonstatten gehen.
In Bezug auf die vorstehend aufgeführten α-Aminoketonderivate der allgemeinen Formel (6) stellt R⁷ einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (2) oder einen Rest der vorstehenden allgemeinen Formel (3) dar.
In Bezug auf die vorstehend aufgeführten α-Aminohaloketonderivate der allgemeinen Formel (7) stellt X ein Halogenatom dar.
Das Halogenatom ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern kann ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom sein. Jedoch ist es vorzugsweise ein Chloratom.
Die vorstehend aufgeführten α-Aminoketonderivate der allgemeinen Formel (6) schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, optisch aktives t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-benzyl-3=chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(S)-(1-phenylthioriiethyl-3- chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(R)-(1- phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat, Methyl-(R)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat, Methyl(S)-(methoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat, Methyl-(R)-(methoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat, Benzyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3,3,3-trichlorpropyl]carbamat, Benzyl[1(R)-benzyl-2-oxo-3,3,3-trichlorpropyl]carbamat, Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2-oxopropyl]carbamat, Ethyl-[1(R)-benzyl-3,3-dichlor-2-oxopropyl]carbamat usw.
Die vorstehend aufgeführten α-Aminohaloketonderivate schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, optisch aktives t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbainat, Methyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat usw. Unter diesen sind t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxpropyl)carbamat und Benzyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat bevorzugt.
In Bezug auf das Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Reduzierung der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) durch Zugabe der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) zum Reaktionssystem oder durch Zugabe des Reduktionsmittels zur Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1), gefolgt von Rühren, durchgeführt. Die Reduzierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von –10 bis 60°C, stärker bevorzugt –10 bis 30°C, durchgeführt.
Die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (4) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, stärker bevorzugt 1,5 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf die Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1), zugegeben.
Das bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Endung zu verwendende Lösungsmittel ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, sondern schließt unter anderem Alkoholverbindungen der Formel R⁵OH, in der R⁵ die gleiche Bedeutung wie R⁵ in der vorstehenden allgemeinen Formel (4) hat, sowie Toluol, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Tetrahydrofuran, t-Butylmethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid und dgl., ein. Bevorzugt unter den Lösungsmitteln, die zu den vorstehend aufgeführten Alkoholen verschieden sind, sind Toluol, Tetrahydrofuran und Hexan.
Obwohl das Verfahren zur Nachbehandlung nicht auf ein bestimmtes beschränkt ist, kann die Produkt-Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (5) nach vollständiger Umsetzung durch ein gewöhnliches Nachbehandlungs- und Isolierungsverfahren, zum Beispiel durch Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Säurelösung, Extrahieren derselben, Konzentrieren des Extrakts und dann Isolierungsbehandlung des Konzentrats unter Verwendung einer Säule, Kristallisation, Destillation und/oder dgl. gewonnen werden.
Die Verbindung der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (4) kann auch mit der nachstehend aufgeführten Umsetzung hergestellt werden, und das so hergestellte Reaktionsgemisch kann als solches zur Reduzierung von Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (1), (6) oder (7) verwendet werden.
So kann das Herstellungsprodukt, erhalten durch Umsetzung einer Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10)

in der R und R jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) R⁵-OH (11)
in der R⁵ ein substituierter oder unsubstituierter primärer Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter sekundärer Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter primärer Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unsubstituierter sekundärer Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, zur Reduzierung der vorstehend aufgeführten Carbonylverbindungen verwendet werden.
Die Organoaluminiumverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (10) ist zum Beispiel Diethylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dgl. Unter ihnen ist Diisobutylaluminiumhydrid bevorzugt.
Die Alkoholverbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (11) ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt, mit der Maßgabe, dass sie hohe Wasserstoffionen-Donorfähigkeit aufweist. Als Beispiele können Isopropanol, Benzhydrol, 2,4-Dimethyl-3-pentanol, Cyclohexanol, 2-Methoxycyclohexanol und dgl. aufgeführt werden. Bevorzugt sind Alkoholverbindungen der allgemeinen Formel (12)

in der R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt oder R⁸ in Kombination mit R⁹ einen Cycloalkylrest darstellt. Stärker bevorzugt sind Isopropanol und Benzhydrol.
Der substituierte oder unsubstituierte Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Isopropylgruppe und dgl. Eine Methylgruppe ist jedoch bevorzugt.
Der substituierte oder unsubstituierte Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Benzyl-, Phenylpropyl-, α-Phenylethyl-, p-Methoxybenzylgruppe oder dgl.
Der substituierte oder unsubstituierte Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Nitrophenyl-, Naphthylgruppe oder dgl.
Der Cycloalkylrest ist zum Beispiel eine Cyclohexyl-, Cyclopentylgruppe oder dgl.
Das Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel auf folgende Weise durchgeführt werden.
Zuerst wird das Reduktionsmittel durch Umsetzung der Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) mit der Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) hergestellt.
Die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) wird in einer Menge von weniger als 3 Moläquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, stärker bevorzugt 1,5 bis 3 Moläquivalenten, bezogen auf die Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1), verwendet.
Der Alkohol der allgemeinen Formel (11) wird in einer Menge von weniger als 3 Moläquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten, bezogen auf die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10), zugegeben.
Die Herstellung des Reduktionsmittels durch Umsetzung der Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) mit der Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) kann zum Beispiel unter Zugabe der Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) zu einer Lösung der Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) in Toluol, Tetrahydrofuran, Hexan oder dgl. und dann Rühren des Gemisches durchgeführt werden. Die Zugabebedingungen sind nicht entscheidend, aber die Zugabe wird vorzugsweise bei –10 bis 60°C, stärker bevorzugt 0 bis 40°C, durchgeführt. Die Rührbedingungen sind nicht entscheidend, aber das Rühren wird vorzugsweise bei 0 bis 30°C für 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Es ist auch möglich, die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) zur Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) zu geben.
Dann wird die Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) zum Reaktionssystem gegeben oder das Reduktionsmittel zur Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) gegeben und das Gemisch gerührt, um die Reduzierung der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) zu bewirken. Die Reduktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von –10 bis 60°C, stärker bevorzugt –10 bis 30°C.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Carbonylverbindung unter Verwendung eines Alkylaluminiumalkoxids reduziert, das sich von dem unterscheidet, das von der Carbonylverbindung als Umsetzungsteilnehmer ableitbar ist. In diesem Fall wird es durch geeignete Wahl des Alkoxidrests des Alkylaluminiumalkoxids im Hinblick auf das als Zwischenprodukt aus der Carbonylverbindung gebildete Alkoxid möglich, die Geschwindigkeit der Bildung des Zwischenprodukts zu erhöhen, die Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchzuführen und die Konfiguration des Alkohols als Reduktionsprodukt zu steuern. Es ist möglich, die Carbonylverbindung der Formel (1), (6) oder (7) unter milden Bedingungen zu reduzieren, und außerdem ist es möglich, bestimmte Carbonylverbindungen stereoselektiv zu reduzieren, zum Beispiel α-Ketoesterderivate, die mit üblichen Aluminiumtrialkoxiden kaum reduziert werden können.
Durch passende Wahl der vorstehend aufgeführten Aminoschutzgruppe ist es zum Beispiel möglich, die Erythroform des α-Aminoalkoholderivats der allgemeinen Formel (8) oder des α-Aminohalohydrinderivats der allgemeinen Formel (9) mit sehr hoher Stereoselektivität herzustellen. So kann zum Beispiel bei Reduzierung des optisch aktiven t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamats, das ein Phenylalaninderivat ist, das entsprechende optisch aktive Aminohalohydrinderivat mit einem Diastereomerenüberschuß (d.e.) von nicht weniger als 94% erhalten werden. Wenn zum Beispiel Benzhydrol als Alkoholverbindung verwendet wird, kann das entsprechende optisch aktive Aminohalohydrin mit einem überraschend hohen Diasteroemerenüberschuß von 98% erhalten werden. Bei Reduzierung des Methyl-(S)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrats kann ebenfalls der entsprechende optisch aktive α-Hydroxyester mit hoher Erythroselektivität erhalten werden. Das Ausgangs-α-Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (7) kann im Allgemeinen durch zum Beispiel Umsetzung des entsprechenden α-Aminosäurederivats (z. B. α-Aminosäureester) mit dem Magnesiumenolat von α-Chloressigsäure, erhalten werden (Japanische Patentanmeldung Hei-07-273547). Ein HIV-Proteaseinhibitor kann leicht aus dem vorstehend aufgeführten optisch aktiven Aminohalohydrin abgeleitet weiden (Japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-08-99959).
Beste Ausführungsweise der Erfindung
Die folgenden Beispiele sind weiterveranschaulichend für die vorliegende Erfindung, aber in keiner Weise einschränkend für den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Zu einer eisgekühlten 1,0 mol/I Lösung von Triisobutylaluminium in Hexan (10,5 ml, 10,5 mmol) wurden 0,76 ml (10 mmol) 2-Propanol gegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen des Gemisches mit 10 ml Toluol wurden 0,759 g (2,5 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hydrolyse mit 1 N Salzsäure, Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren ergab 0,840 g schwachgelbe Kristalle. Die erhaltenen Kristalle wurden einer quantitativen Analyse durch HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeuten: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 97,4 %; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 2,6%. Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 97,4/2,6.
Beispiel 2 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Zu einer 1,0 mol/I Lösung von Triisobutylaluminium in Hexan (10,5 mmol, 10,5 mmol) wurden 0,47 g (2,5 mmol) Triisopropoxyboran gegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 170°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 80°C wurde der Druck auf 10 mmHg verringert, um dabei den Überschuß an Triisobutylboran abzudestillieren. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit 20 ml Toluol wurden 0,744 g (2,5 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat zugegeben und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hydrolyse mit 1 N Salzsäure, Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren ergab 0,995 g schwachgelbe Kristalle. Die erhaltenen Kristalle wurden einer quantitativen Analyse mit HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeute: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 80,1 %; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 3,4%. Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 95,9/4,1.
Beispiel 3 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Eine Hexanlösung von Diethylaluminiumethoxid (etwa 1 mol/I, 10,4 ml, 10,4 mmol) wurde mit 18 ml Toluol verdünnt, dann 1,489 g (5 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-keto-3-chlorpropyl]carbamat zugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschrecken mit 1 N Salzsäure wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Konzentrieren des Extrakts ergab 2,560 g schwachgelbe Kristalle. Die erhaltenen Kristalle wurden einer quantitativen Analyse mit HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeuten: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 55,7%; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 8,3%. Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 87/13.
Beispiel 4 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Aceton (581 mg, 10 mmol) wurde zu 9,9 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,489 g (5 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolyse mit 1 N Salzsäule wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Konzentrieren des Extrakts ergab 1,635 g schwachgelbe Kristalle. Die erhaltenen Kristalle wurden einer quantitativen Analyse durch HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeuten: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 82,6 %; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 4,1%. Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R-Form) = 95,2/4,8.
Beispiel 5 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (n
2-Propanol (1,53 ml, 20 mmol) wurde zu 9,8 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 1,489 g (5,0 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Abkühlen mit Eis. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren ergab 1,61 g schwachgelbe Kristalle. Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester) ergab 1,386 g t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute: 92,5%) und 33 mg t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute: 2,2%). [(1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 97,7/2,3].
Ein NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat ist in 1 gezeigt und ein IR-Spektrum desselben in 2.
[α_D ²⁵] = -3,44 (c = 1,05, MeOH)
Schmelzpunkt: 168,5 bis 169,5°C.
Beispiel 6 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Benzhydrol (3,68 g, 20 mmol) wurde zu 9,9 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt von Zugabe von 20 ml Toluol. Nach 1 Stunde Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden 1,489 g (5 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolyse mit 1 N Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester extrahiert und die erhaltene organische Schicht einer quantitativen Analyse durch HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeuten: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 99,1%; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 0,9%.
Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 99,1/0,9.
Beispiel 7 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (I)
Cyclohexanol (2,0 g, 20 mmol) und 10 ml Toluol wurden zu 9,8 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 1,489 g (5,0 mmol) t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentration ergab 1,53 g schwachgelbe Kristalle. Die erhaltenen Kristalle wurden einer quantitativen Analyse durch HPLC unterzogen und die Ausbeute und Selektivität bestimmt.
Ausbeuten: t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 93,4%; t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat 2,9%.
Selektivität: (1S,2S)-Form/(1S,2R)-Form = 97,0/3,0.
Beispiel 8 Herstellung von Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 1,28 g (5 mmol) Methyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat statt t-Butyl-[1(S)-benzyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat verwendet wurden, wobei 1,314 g schwachgelbe Kristalle erhalten wurden. Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester/Ethanol ergab 1,063 g Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute: 78,0%). Analyse der Mutterlauge durch HPLC ergab das Vorhandensein von 60,0 g Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute: 4,5%) und 36,1 mg Methyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute: 2,8%). Selektivität in Bezug auf die gesamten Reaktionsprodukte: (1S,2S)-Form/(1S,2R-Form) = 96,7/3,3.
Ein NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts Methyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat ist in 3 und ein IR-Spektrum desselben in 4 gezeigt.
Beispiel 9 Herstellung von Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (III)
2-Propanol (26,44 g, 440 mmol) wurde zu 216 ml (220 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/1) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 39,6 g (108,9 mmol) t-Benzyl-[1(R)- phenylthiomethyl-2-oxo-3-chlorpropyl]carbamat gegeben und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 500 ml 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Nach Extraktion mit 300 ml Essigsäureethylester wurde der Extrakt hintereinander mit 500 ml 2%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und 200 ml 2%igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 75,6 g eines schwachgelben Feststoffs erhalten wurden. Der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol/Hexan kristallisiert, wobei 32,9 g Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute 82,7%) erhalten wurden. Analyse der Mutterlauge durch HPLC ergab das Vorhandensein von 2,03 g Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute 5,1%) und 1,753 g Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(R)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat (Ausbeute 4,4%). Selektivität in Bezug auf die gesamten Reaktionsprodukte: (1R,2S)-Form/(1R,2R)-Form = 95,2/4,8. Ein NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts Benzyl-[1(R)-phenylthiomethyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat ist in 5 gezeigt und ein IR-Spektrum desselben in 6.
Beispiel 10 Herstellung von Benzylalkohol
2-Propanol (1,53 ml, 20 mmol) wurde zu 9,8 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,531 g Benzaldehyd gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung hydrolysiert. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren ergab 615 mg Benzylalkohol als Öl. HPLC-Analyse des erhaltenen Öls ergab eine Umsetzung von 99,9% und eine Ausbeute von 78,0%.
Beispiel 11 Herstellung von 1-Phenyl-2-chlorethanol
Das Verfahren von Beispiel 10 wurde unter Verwendung von 0,773 g (5 mmol) Phenacylchlorid statt Benzaldehyd wiederholt, wobei 809 mg 1-Phenyl-2-chlorethanol als Öl erhalten wurden. Umsatzrate 97,5%; Ausbeute 80,4%.
Beispiel 12 Herstellung von α-Phenethylalkohol
2-Propanol (1,53 ml, 20 mmol) wurde zu 9,9 ml (10 mmmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,601 g Acetophenon gegeben und das erhaltene Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentration ergab 1,001 g α-Phenethylalkohol als Öl. Umsetzung 55%, Ausbeute: 47,7%.
Beispiel 13 Herstellung von α-Phenethylalkohol
Benzhydrol (3,68 g, 20 mmol) wurde zu 9,9 ml (10 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,601 g (5 mmol) Acetophenon gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren ergab ein Öl, das einer quantitativen Analyse durch HPLC unterzogen wurde. So wurde die Bildung des α-Phenethylalkohols mit 42,3% Ausbeute (Umsetzung 53,3%) bestätigt.
Beispiel 14 Herstellung von Methyl-2(S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat (IV)
Benzhydrol (0,737 g, 4 mmol) wurde zu 2 ml (2,04 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,02 mol/I) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 0,307 g (1 mmol) Methyl-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Extraktion mit Essigsäureethylester, Konzentrieren des Extrakts und Reinigung des so erhaltenen Öls durch präparative DC ergab 217 mg eines Gemisches von Methyl-2(S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat und Methyl-(2R)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat. Nach HPLC-Analyse wurde die Diastereoselektivität mit (2S,3S)/(2R,3S) = 94/6 bestimmt.
Ausbeuten: Methyl-2(S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat 65,9%; Methyl-2(R)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat 4,2%.
Ein NMR-Spektrum des . so erhaltenen Produkts Methyl-2(R,S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarboriylamino)-4-phenylbutyrat ist in 7 gezeigt und ein IR-Spektrum desselben in B.
Beispiel 15 Herstellung von Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2(S)-hydroxypropyl]carbamat
2-Propanol (920 mg, 1,5 mmol) wurde zu 0,73 ml (0,74 mmol) einer Toluollösung von DIBAH (1,01 mol/1) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 100 mg (0,33 mmol) Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2-oxopropyl]carbamat gegeben und das erhaltene Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 40°C und weiter 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Hydrolyse mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung. Extraktion mit Essigsäureethylester und Konzentrieren des Extrakts ergab ein Öl, das durch präparative DC gereinigt wurde, wobei 66,7 mg (0,22 mmol) eines Gemisches von Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2(S)-hydroxypropyl]carbamat und Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2(R)-hydroxypropyl]carbamat erhalten wurden. Die Diastereoselektivität, bestimmt mit HPLC, betrug (IS,2S)/(IS,2R) = 95/5.
Ausbeuten: Ethyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3,3-dichlorpropyl]carbamat 62,7%; Ethyl-[1(S)-benzyl-2(R)-hydroxy-3,3-dichlorpropyl]carbamat 33%.
Ein NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts Ethyl-[1(S)-benzyl-3,3-dichlor-2(R,S)-hydroxypropyl]carbamat ist in 9 gezeigt und ein IR-Spektrum desselben in 10.
Bezugsbeispiel 1 Herstellung von t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S),3-epoxypropyl]carbamat
Ein Teil mit 0,976 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, d. h. t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-3-chlorpropyl]carbamat, wurde in 8 ml Aceton suspendiert, dann 2 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht zur Trockne konzentriert, wobei t-Butyl-[1(S)-benzyl-2(S),3-epoxypropyl]carbamat erhalten wurde. Nach Reinigung durch präparative DC wurde die optische Reinheit (99,8% ee) unter Verwendung einer chiralen Säule bestätigt.
Bezugsbeispiel 2 Herstellung von α-Phenethylalkohol
Acetophenon (0,601 g) wurde in 15 ml 2-Propanol gelöst, 2,04 g Aluminiumtriisopropoxid zugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei 25°C gerührt. Nach Hydrolyse mit 1 N Salzsäure wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Konzentrieren ergab 0,564 g eines Öls, das duch HPLC (Umsetzung 0,6%, Ausbeute 0,4%) analysiert wurde.
Bezugsbeispiel 3 Reduktion von Methyl-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat mit Al(O-iPr)₃
Methyl-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-2-oxo-4-phenylbutyrat (307 mg) wurde in 6 ml 2-Propanol gelöst, 204 mg (2 mmol) Al(O-iPr)₃ zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann weitere 15 Stunden bei 50°C gerührt. Jedoch wurde die Bildung des Reduktionsprodukts Methyl-2(R,S)-hydroxy-3(S)-(t-butoxycarbonylamino)-4-phenylbutyrat kaum beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Unter vorstehend angegebener Durchführung wie ermöglicht die vorliegende Erfindung die Reduzierung von Carbonylverbindungen zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen auf einfache und leichte Weise bei niedrigerer Temperatur mit hoher Stereoselektivität. So ermöglicht die Endung zum Beispiel die Herstellung von Aminohalohydrinderivaten, die Zwischenprodukte bei der Herstellung geeigneter medizinischer Verbindungen sind, aus Aminohaloketonderivaten, die von Phenylalanin und dgl. abgeleitet sind, unter milden Bedingungen mit sehr hoher Stereoselektivität.

Claims

Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen, welches die Umsetzung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1)
umfasst, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel (2) CF_nX_3–n (2) in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder einen Rest der allgemeinen Formel (3)
darstellt, in der Y ein Alkoxylrest, einen Aralkyloxykest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt, mit der Maßgabe, dass einer der Reste R¹ und R² ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel
umfaßt, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt und R⁵ einen substituierten oder unsubstituierten primären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Alkykest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten primären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Aralkykest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechende Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (5)
bereitzustellen, wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 1, wobei die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (4) Diisobutylaluminiumisopropoxid oder Diisobutylaluminiumdiphenylmethoxid ist.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen, welches die Umsetzung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1)
wobei R¹ und R² jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel (2) CH_nX₃__n (2) in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder einen Rest der allgemeinen Formel (3)
darstellt, in der Y ein Alkoxylrest, einen Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unisubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt, mit der Maßgabe, dass einer der Reste R¹ und R² ein substituierter oder unisubstituierter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unisubstituierter Aralkylest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unisubstituierter Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, mit einer zuvor aus einer Organoaluminiumverbindung hergestellten Verbindung der Formel (10)
umfasst, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkykest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und eine Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) R⁵-0H (11) darstellt, wobei R⁵ einen substituierten oder unsubstituierten primären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten primären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechende Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (5)
bereitzustellen, wobei R¹ und R² wie vorstehend erwähnt definert sind.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 3, wobei die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) Diisobutylaluminiumhydrid ist.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) eine Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12)
ist, in der R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt oder R⁸ in Verbindung mit R⁹ ein Cycloalkylrest darstellt.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 5, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12) Isopropanol ist.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 5, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12) Benzhydrol ist.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder, 7, wobei die Reduktionsumsetzung bei einer Temperatur von –10°C bis 30°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Reduzierung von Carbonylverbindungen gemäß Ansprüch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei R¹ in der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (1) ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist und R² ein Rest der allgemeinen Formel (2) CH_nX₃__n (2) ist, in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder ein Rest der allgemeinen Formel (3) i
ist, in der Y einen Alkoxyhest, einen Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten, welches die Umsetzung eines α-Aininoketonderivats der allgemeinen Formel (6)
wobei R⁶ einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kuhlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt, R⁷ einen Rest der allgemeinen Formel (2) CH_nX_3–n (2) in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder einen Rest der allgemeinen Formel (3)
darstellt, in der Y ein Alkoxylrest, einen Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt, und P¹ und P² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellt oder P¹ in Verbindung mit P² ein Phthaloylrest darstellt, mit der Ausnahme, wenn P¹ und P² gleich sind und jedes ein Wasserstoffatom ist, mit einer Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel(4)
umfasst; wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt und R⁵ einen substituierten oder unsubstituierten primären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Alkylest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten primären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (8)
bereitzustellen, wobei R⁶, R⁷, P¹ und P² wie vorstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 10, wobei die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (4) Diisobutylaluminiumisopropoxid oder Diisobutylalumiumdiphenylmethoxid ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten, welches die Umsetzung , eines α-Aminoketonderivats der allgemeinen Formel (6)
wobei R⁶ einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt, R⁷ einen Rest der allgemeinen Formel (2) CH_nX_3–n (2) in der X ein Halogenatom und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, oder einen Rest der allgemeinen Formel (3)
darstellt, in der Y ein Alkoxylrest, einen Aralkyloxylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aminorest oder einen Alkylthiorest darstellt, und P¹ und P² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellt oder P¹ in Verbindung mit P² ein Phthaloylrest darstellt, mit der Ausnahme, wenn P¹ und P² gleich sind und jedes ein Wasserstoffatom ist, mit einer zuvor aus einer Organoaluminiumverbindung hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel (10)
umfasst, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) R⁵-OH (11) wobei R⁵ einen substituierten oder unsubstituierten primären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten primären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten sekundären Aralkylrest mit 7 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (8)
bereitzustellen, wobei R⁶, R⁷, P¹ und P² wie vorstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 12, wobei die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (10) Diisobutylaluminiumhydrid ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (11) eine Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12)
ist, in der R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt oder R⁸ in Verbindung mit R⁹ ein Cycloalkylrest darstellt.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 14, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12) Isopropanol ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 14, wobei die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (12) Benzhydrol ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, wobei die Reduktionsumsetzung bei einer Temperatur von -10°C bis 30°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 oder 17, wobei eines von P¹ und P² im α-Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (6) ein Wasserstoffatom und das andere ein aminoschützender Alkoxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylrest ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18, wobei das α-Aminoalkoholderivat der Formel (11) stereoselektiv in Erythroform erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17_; 18 oder 19, wobei das α-Aminoalkoholderivat der Formel (6) ein α-Aminohaloketonderivat der allgemeinen Formel (7)
ist, in der X ein Halogenatom darstellt, R⁶ einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt, und Pⁱ und P² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe darstellt oder P¹ in Verbindung mit P² ein Phthaloylrest darstellt, mit der Ausnahme, wenn P¹ und P² gleich sind und jedes ein Wasserstoffatom ist und das α-Aminoalkoholderivat der allgemeinen Formel (8) das α-Aminhalohydrinderivat der allgemeinen Formel (9)
_; ist, in der X, R⁶, P¹ und P² wie vorstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 20, wobei das α-Aminohaloketonderivat der allgemeinen Formel (7) optisch aktives t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(R)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Benzyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, t-Butyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Methyl-(R)-(1-phenylthioinethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat, Ethyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat oder Ethyl-(R)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 20, wobei das α-Aminohaloketonderivat der allgemeinen Formel (7) t-Butyl-(S)-(1-benzyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat oder Benzyl-(S)-(1-phenylthiomethyl-3-chlor-2-oxopropyl)carbamat ist, die Organoaluminiumverbindung der allgemeinen Formel (4) Diisobutylaluminiumhydrid ist und die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel (5) Isopropanol oder Benzhydrol ist.
Verfahren zur Herstellung von α-Aminoalkoholderivaten gemäß Anspruch 20, 21 oder 22, wobei das α-Aminohalohydrinderivat der allgemeinen Formel (9) stereoselektiv in Erythroform erhalten wird.