WO1997013758A1 - Pyridazinone als endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

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WO1997013758A1
WO1997013758A1 PCT/EP1996/004111 EP9604111W WO9713758A1 WO 1997013758 A1 WO1997013758 A1 WO 1997013758A1 EP 9604111 W EP9604111 W EP 9604111W WO 9713758 A1 WO9713758 A1 WO 9713758A1
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pyridazin
methyl
dihydro
tetrahydro
dimethoxyphenyl
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PCT/EP1996/004111
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Dieter Dorsch
Mathias Osswald
Werner Mederski
Claudia Wilm
Claus Jochen Schmitges
Maria Christadler
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Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 4 , R 4 each independently of one another are H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl,
  • R 6 unsubstituted or single, double or triple by A, OR 5 ,
  • a alkyl with 1-6 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 4 CR 4 'groups and also 1 -7 H atoms by F or Benzyl,
  • n 1 or 2
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show endothelin receptor-antagonistic properties and can therefore be used to treat diseases such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, arteriosclerosis, pulmonary high pressure, inflammation, endahyroidism, asthma Shock and complications after the administration of immunosuppressants such.
  • diseases such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, arteriosclerosis, pulmonary high pressure, inflammation, endahyroidism, asthma Shock and complications after the administration of immunosuppressants such.
  • Cyclosporin which can cause renal vasoconstriction, as well as other diseases associated with endothelin activities.
  • the compounds show, among other things, a high affinity for the endothelin subreceptors ET A and ET B.
  • a suitable method for determining the hypotensive effect is e.g. B. described by MK Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 and J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of cardiac, circulatory and vascular diseases, especially hypertension and heart failure.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of these compounds and their salts, characterized in that
  • Q is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group
  • A has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1,2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1 -, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-, 1,2,2-trimethylpropyl, furthermore trifluoromethyl or pentafluoroethyl .
  • A also means cycloalkyl, especially cyclopropyl.
  • E is preferably O, furthermore CH 2 or S.
  • D is preferably CH 2 , carbonyl is also preferred.
  • n is preferably 1, further preferably 2.
  • Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.
  • Alkoxy preferably means methoxy, furthermore ethoxy, propoxy, butoxy or pentyloxy.
  • Ar is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o -, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) pheny
  • Het is preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-
  • Benzopyrazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1 -, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydr
  • the radical R 2 is preferably Ar, 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl,
  • R 2 further preferably denotes 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxofuranyl, further preferably 2,1,3-benzothiadiazol-4- or -5-yl or 2,1,3-
  • the radical R 3 preferably denotes carbomethoxy, carboethoxy, carbopropoxy, carbobutoxy, carbobenzyloxy, furthermore cyan, 1 H-tetrazol-5-yl or carboxy, but phenylsulfonamidocarbonyl or 4-alkylphenylsulfonamidocarbonyl is particularly preferred.
  • R 4 , R 4 or R 5 may be the same or different, ie are independent of each other.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals which are not described in more detail than those in the formula
  • inlc Y is -CH 2 -S-;
  • R z represents a group
  • R 2 represents Ar
  • R 3 is CONHSO 2 R 5 ;
  • ⁇ - group and O R 3 is CONHSO 2 R;
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Q preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p- Tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent
  • an acid-binding agent preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of the formula II or the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • the new compounds can be prepared by methods known per se. For example, 6- (2,4-dimethoxyphenyl) -2,3-dihydropyridazin-3-one by reacting 4- (2,4-dimethoxyphenyl) -4-oxobutanoic acid with hydrazine and then reacting the 6- (2nd , 4-
  • Dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones are obtained with bromine.
  • Suitable inert solvents are those already mentioned above.
  • a compound of formula I into another Ver ⁇ compound of the formula I by converting one or more radical (s) R 1, R 2 and / or R 3 in one or more other radicals R 1, R 2 and / or R 3 , for example by hydrolyzing an ester group to a carboxy group and / or converting a carboxy group to a sulfonamidocarbonyl group.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between 60 and
  • a functionally modified amino and / or hydroxy group in a compound of the formula I can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods.
  • a compound of the formula I which contains an NHCOR 4 or a COOR 4 group can be converted into the corresponding compound of the formula I which instead contains an NH 2 or a HOOC group.
  • COOR 4 groups can be saponified, for example, with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon atoms.
  • Sulfonic or sulfuric acids for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, methonic acid or nicotinic acid, nicotinic acid, nicotinic acid Ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the compounds of formula I can contain one or more asymmetry centers. In this case they are usually racemic
  • Racemates obtained can be separated into their enantiomers mechanically or chemically by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route.
  • they can be used together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and optionally in combination with one or more others
  • Active ingredients are brought into a suitable dosage form.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for which are used for parenteral use topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, eg one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control of diseases, in particular hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, and on the rate of excretion , Drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • customary work-up means: if necessary, water is added and, if necessary, the pH is adjusted to between 2 and 10, depending on the constitution of the end product, extracted with
  • Ethyl acetate or dichloromethane separates, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • 6- (4-chlorophenyl) -4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one
  • 6- (4-ethoxycarbonylphenyl) -4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin -3- one
  • 6- (2,5-dimethoxyphenyl) -4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one
  • 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 4-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2
  • 6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 means.
  • 6- (4-carboxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (2,5-dimethoxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (3.4 -dimethoxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (thien-2-yl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (furan-2-yl) - 2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2
  • 6- (4-carboxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (2,5-dimethoxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (3.4 -dimethoxyphenyl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (thien-2-yl) -2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6-phenyl-4-methyl-2, 3-dihydro-pyridazin-3-one-2
  • 6- (4-methoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2, mp 213 ° 6- (4-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine- 3-one-2 6- (4-carboxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one 6 - (2,5-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2
  • 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6- (2,4-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3 -one 6- (thien-2-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3 -on-2 6- (4-methoxyphenyl) -4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2
  • 6- (4-carboxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one 6- (2.5 -dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one-2 6- (2,4-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-one
  • 6- (4-chlorophenyl) -5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one 6- (4-carboxyphenyl) -4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (2,5-dimethoxyphenyl) -4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one -2 6- (thien-2-yl) -4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-one-2
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile . Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient .
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R?1, R2, R3¿ und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

PYRIDAZINONE ALS ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
4_/-. r-»<!' ,4n4\
C(R4R>C(R4R>, -CR4=CR - oder -C(R*R>S
Het, Ar, R3 oder R4,
Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2l CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte
- Gruppe oder
Figure imgf000003_0002
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteii ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte
Gruppe,
Figure imgf000003_0003
CN, COOH, COOA, CONHSO2R5 oder 1 H-Tetrazol-5-yl, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein- , zwei- oder dreifach durch A, OR5,
NH2, NHA, NA2, NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'-Gruppen und auch 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4,
NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6. O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R4R4)]n.
E CH2, S oder O,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind aus WO
93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94/14434, Pyrimidin- derivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylverbindun- gen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi- dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika¬ tionen nach der Verabreichung von Immunsuppressiva wie z. B. Cyclo- sporin, das renale Vasokonstriktion hervorrufen kann, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 9J, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank¬ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
^
Figure imgf000006_0001
worin
Ri und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000006_0002
R< worin
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Ri, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
In den vorstehenden Formeln hat A 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder
4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso¬ propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 , 1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2-, 1,2,2-Trimethylpropyl, weiterhin Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. A bedeutet ferner Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl.
E bedeutet vorzugsweise O, ferner auch CH2 oder S.
D bedeutet vorzugsweise CH2, ebenso ist auch Carbonyl bevorzugt.
n ist vorzugsweise 1 , ferner bevorzugt 2.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, weiterhin Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentyloxy. Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosub- stituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor- methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Benzyloxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(Carboxymethyloxy)-phenyl, o-, m- oder p- (Methoxycarbonyl- methyloxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Methoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluor- phenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Propionyl- phenyl, o-, m- oder p- Butyrylphenyl, o-, m- oder p-Pentanoylphenyl, o-, m- oder p-( Phenylsulfonamidocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Phenoxy- phenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfϊnylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Benzyloxyphenyl, o-, m- oder p-Cyanmethyloxyphenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-(Difluor- methoxy)-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Methoxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Hydroxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl- , 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5- Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4- (trifluormethyl)-phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)- phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder
2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)- phenyl, p-lodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitro- phenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-dimethyl-3-nitrophenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor- 4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl,
3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5- methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, Naphthyl oder 5-Dimethylamino- 1 -naphthyl (Dansyl).
Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-
Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4- 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyc- lischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1 -, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1 -, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1 -, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Der Rest R2 bedeutet vorzugsweise Ar, 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methy lendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl,
2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-
(Difluormethoxy)-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Methoxy-(carboxymethyloxy)-phenyl, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Hydroxy-(carboxymethyloxy)-phenyl. R2 bedeutet weiter bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl, ferner bevorzugt 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-
Benzoxadiazol-5-yl.
Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise Carbomethoxy, Carboethoxy, Carbo- propoxy, Carbobutoxy, Carbobenzyloxy, ferner Cyan, 1 H-Tetrazol-5-yl oder Carboxy, besonders bevorzugt ist aber Phenylsulfonamidocarbonyl oder 4-Alkylphenylsulfonamidocarbonyl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, wie z. B. R4, R4 oder R5 gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.
Bedeutet z. B. Y -C(R4R4)-C(R4R4)-, so können auch die beiden C-Atome gleich oder unterschiedlich substituiert sein.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen¬ den Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I ent- sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel
I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch inla Y -CH2-CH2- bedeutet;
inlb Y -CH=CH- bedeutet;
inlc Y -CH2-S- bedeutet;
inld Y C(R4R4)-C(R4R4)- und
- Gruppe bedeutet;
Figure imgf000011_0001
in le CR4=CR4- und
Rz eine - Gruppe bedeutet;
Figure imgf000011_0002
inlf Y C(R*R>C(RTC>und
R2 Ar bedeutet;
in Ig Y -C(R4R4)-C(R4R4)-,
R1 Ar und
R3 CONHSO2R5 bedeutet;
inlh Y -C(R4R4)-C(R4R4)-
R1 Ar,
O
R^ eine | \ - Gruppe und O R3 CONHSO2R bedeutet;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der EP 0617 001 A1) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet Q vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind teilweise bekannt, teilweise aber auch neu.
Die neuen Verbindungen können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 6-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-dihydropyri- dazin-3-on durch Umsetzung von 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-oxobutan- säure mit Hydrazin und anschließender Umsetzung des gebildeten 6-(2,4-
Dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ons mit Brom erhalten werden.
Ferner kann z. B. Benzo[1,3]dioxol-5-yl-bromessigsäuremethylester durch
Umsetzung von Benzo[1 ,3]-dioxol-5-yl-hydroxyessigsäuremethylester mit Phosphortribromid erhalten werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver¬ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2 und/oder R3 umwandelt, z.B. indem man eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert und/oder eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt. Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Gewunschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR4- oder eine COOR4-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält. COOR4-Gruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure¬ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc¬ lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein¬ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensaure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Lauryl- Schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins¬ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetrie- Zentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer
Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. Vor¬ zugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht¬ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren
Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun¬ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs¬ und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs¬ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung ligt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper¬ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge¬ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei¬ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Lauf mittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,55 g 2,3-Dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3-on (hergestellt nach F.H. McMillan et al., J. Am.Chem. Soc. 78, 407 (1956)) und 4,52 g 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-brom-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid in 100 ml DMF gibt man 3,3 g Cäsiumcarbonat. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(1 ,3- Benzodioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid, F. 105°.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzo[1,3]dioxol-5-yl- bromessigsäuremethylester mit
6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(4-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-Methoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(Thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(Furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-Phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3- on 6-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(Thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(Furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
4,4,6-Trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
4,6-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-Phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
5-Phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4-Phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(Thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(Furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-Phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(Thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(Furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-Methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-Propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4,6-Dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4-Propyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4-Ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4-Methyl-6-ethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 4-Methyl-6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
5,6-Dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4,5,6-Trimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
4-Methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
5-(4-Methoxyρhenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on 6-(4-Methansulfonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on 2, 3-D ihydro-pyridazin-3-on
4-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-tert.-Butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-Cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
die nachstehenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essigsäuremethyl- ester,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-methoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3- on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6- 4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- 4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- 4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- 2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- 3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6- furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3-dihydro-pyτidazin-3-on-2
6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, El 316
4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3
5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
6-(4-methansulfonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-tert.-butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 bedeutet.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,24 g 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4,6-dimethyl-2,3- dihydropyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuremethylester in 20 ml Methanol wird mit 7,08 ml 1N Natronlauge versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2- (4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure, F. 165°, El 302.
Analog erhält man durch Hydrolyse der nachstehenden 2-(1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essigsäuremethylester,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-methoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3- on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,314,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4 ,4 ,6-trimethy 1-2, 3, 4 , 5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-ethoxycarbonylphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-propyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 5,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
6-(4-methansulfonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-tert.-butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
bedeutet,
die nachstehenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essigsäuren,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, FAß 353 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 181 ° 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 168° 6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 184°
6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on, F. 178° 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 149° 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. Zer¬ setzung, FAB 413 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 110° 6-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, FAB 343 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, Diastereo¬ merengemisch, FAB 367 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4.5-tetrahydro-pyridazin-3-on-
2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F.164° 6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F.125° 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 395 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on, F.171° 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 213°
6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 177° 4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, El 330
4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 159°
4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 106° 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, F. 225°
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, F. 199°
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, F. 184°
4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3, F. 139° 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3, Natriumsalz, F. 216°
6-(4-Methansulfonylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 275
4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 409 6-tert.-butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 179°
6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 204° bedeutet.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,8 g 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4,6-dimethyl-2,3- dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure und 0,64 g Carbonyldiimidazol in 50 ml THF wird 2 Stunden bei 60° erhitzt. Anschließend werden 0,79 g 4- Isopropylbenzolsulfonsäureamid und 0,59 g 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en zugegeben und noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4,6-dimethyl- 2,3-dihydropyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-lsopropylphenylsulfonyl)-acetamid, F. 105°.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-lsopropylbenzolsulfonsäure- amid mit den nachstehenden 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essig- säuren,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-
2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-
2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-propyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
5,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3 4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-tert.-butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
bedeutet,
die folgenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamide,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 187° 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, FAB 564 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, FAB 568
6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 187° 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 223° 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on, FAB 594
6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, F. 190° 6-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-ρyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2, FAB 470 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 5-phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 164° 6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 196° 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 579
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(furan-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. > 250° (Zersetzung) 6-propyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 498 4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, F. 198° 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, F. 210° 5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, F. 194° 4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on-3
5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 484; Kaliumsalz 522 4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 590
6-tert.-butyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 511 6-cyclopropyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 496
bedeutet. Analog erhält man durch Umsetzung von 4-tert.-Butylbenzolsulfonsäure- amid mit den nachstehenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essig- säuren,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridaz»n-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-
2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
bedeutet,
die folgenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-N-(4-tert.-butylphenyl- sulfonyl)-acetamide,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ρyridazin-3-on-2, F. 213° 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyI)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 484
4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, FAB 498 4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3 5-(3,4-dimethoxypheπyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
bedeutet. Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Methoxybenzolsulfonsäure- amid mit den nachstehenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-essig- säuren,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2 6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on
6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3
5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3
bedeutet,
die folgenden 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(T-yl)-N-(4-methoxyphenyl- sulfonyl)-acetamide,
worin T
6-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on
6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on 6-(thien-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on- 2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-
2
6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,4,6-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2 4,6-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2
6-phenyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-carboxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-phenyl-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(4-chlorphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-(4-chlorphenyl)-5-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on 6-(4-carboxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2 6-(thien-2-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2
6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2, FAB 458 4,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2, El 471 4-propyl-6-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-methyl-6-propyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 5,6-dimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
4,5,6-trimethyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2 4-methyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2
5-(4-methoxyphenyl)-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2- on-3 bedeutet.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4,6-Dimethyl-2,3- dihydro-pyridazin-3-on mit den nachfolgenden M-bromessigsäuremethyl- estern,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxypheπyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl 4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl
4-Difluormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
die nachfolgenden 2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuremethylester,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-Difluormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 6-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on mit den nachfolgenden M-bromessigsäure- methylestem,
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl 2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl
4-D'rfluormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trif luormethyl-2, 1 , 3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
die nachfolgenden 2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuremethylester,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl 2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl
4-D'ιfluormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on mit den nachfolgenden M-bromessigsäure- methylestern,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-D imethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-D if luormethoxyphenyl 4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
die nachfolgenden 2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin- 3-on-2-yl)-essigsäuremethylester
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl 5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-D if I uormethoxypheny I
4-Difluormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on mit den nachfolgenden M-bromessigsäure- methylestern,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl 1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2, 5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl 2-D"ιf luormethoxyphenyl
3-D if luormethoxyphenyl
4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
die nachfolgenden 2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuremethylester,
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3 , 5-D imethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-D imethylaminonaphthy I
2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Beispiel 5
Analog Beispiel 2 erhält man durch Hydrolyse der nachfolgenden 2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuremethyl- ester,
2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuremethylester,
2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuremethylester und
2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuremethylester,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonyl phenyl 4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl 4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl 5-Dimethylaminonaphthyl 2-Difluormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl
4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
nachfolgende
2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuren,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl 1 ,3-Benzodioxol-4-yl 2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl, F. 204°
2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2, 5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl 4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl 5-Dimethylaminonaphthyl 2-D'ιfluormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl 4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuren,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl 1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl 4-Cyanphenyl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl 5-D imethylaminonaphthyl 2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trifluormethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Methoxycarbonylmethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuren,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
und
2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuren,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl 1 ,3-Benzodioxol-4-yl 2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-D'ιfluormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 4-lsopropylbenzol- sulfonsäureamid mit den nachstehenden
2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäuren, 2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsäuren,
2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsauren,
und
2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- essigsauren,
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl 2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Dif luormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl
4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
die folgenden
2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl, F. 275° (Zersetzung) 2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-D imethylaminonaphthyl 2-Dif luormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl 4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trifluormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2,1,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ρyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl 2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl 4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl 3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Dif luormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl
4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-D'ιfluormethoxyphenyl
4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet
und
2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3 , 5-D imethoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-D'ιfluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl
4-Difluormethoxyphenyl 4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 4-tert.-Butylbenzolsulfonsäure- amid mit den oben aufgeführten Essigsäurederivaten nachstehende
2-(M)-2-(4,6-dimethyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-tert.- butylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl 1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl 4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl 2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl
4-Cyanphenyl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-Difluormethoxyphenyl 4-Difluormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trifluormethyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet,
2-(M)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamide, worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl 1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl
3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl 3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl
2,3-Dimethoxyphenyl
2 , 4-D imethoxypheny I
2,5-Dimethoxyphenyl 3,4-Dimethoxyphenyl
3 , 5-D i methoxyphenyl
4-Cyanphenyl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl 5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl
3-D if luormethoxyphenyl
4-D'ιfluormethoxyphenyl
4-Methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet, 2-(M)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3 , 4-D imethoxyphenyl
3,5-Dimethoxyphenyl 4-Cyanphenyl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Dif luormethoxyphenyl 3-D if luormethoxyphenyl
4-D if luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
6-Nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Brom-6-tert.-butyl-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl
4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl
2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl bedeutet
und
2-(M)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)- N-(4-tert.-butylphenylsuι*fonyl)-acetamide,
worin M
Phenyl
1 ,4-Benzodioxan-5-yl
1 ,3-Benzodioxol-4-yl
2-Methoxyphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2-Methoxycarbonylphenyl
3-Methoxycarbonylphenyl
4-Methoxycarbonylphenyl 2,3-Dimethoxyphenyl
2,4-Dimethoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
3 , 5-D imethoxyphenyl 4-Cyanphenyl
2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl
2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl
5-Dimethylaminonaphthyl
2-Difluormethoxyphenyl 3-Difluormethoxyphenyl
4-Dif luormethoxyphenyl
4-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Trif luormethyl-2, 1 , 3-benzothiadiazol-5-yl
7-Brom-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl 4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl
4-Chlor-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 6-Nitro-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Brom-6-tert.-butyl-2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 4-Cyan-2,1 ,3-benzoxadiazol-5-yl 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl 2-Carboxymethyloxy-4-methoxy-phenyl
bedeutet.
Beispiel 7
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von (5-Dimethylamino- naphtyl)-sulfonsäureamid mit 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methyl-2,3- dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure ("A") die Verbindung
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2- yl)-N-(5-dimethylaminonaphtyl-sulfonyl)-acetamid, FAB 521.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A" mit Phenylsulfonsäureamid
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2- yl)-N-phenylsulfonyl-acetamid, El 427
und durch Umsetzung mit 4-Bromphenylsulfonsäureamid
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2- yl)-N-(4-bromphenyl-sulfonyl)-acetamid, FAB 506
und durch Umsetzung mit Biphenylsulfonsäureamid
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2- yl)-N-biphenyl-sulfonyl)-acetamid, FAB 504. Beispiel 8
Analog Beispiel 1 und 2 erhält man durch Umsetzung von Benzo[1 ,3]- dioxol-5-yl-bromessigsäuremethylester ("B") mit 6-(Pyridin-2-yl)-2,3- dihydropyridazin-3-on und anschließender Hydrolyse
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydropyridazin-3- on-2-yl)-essigsäure, F. 115°,
durch Umsetzung von (4-Methoxyphenyl)-bromessigsäuremethylester mit 4-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro-pyridazin-3-on und anschließender Hydrolyse
2-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure, El 408,
durch Umsetzung von "B" mit 4-(4-Methoxybenzyl)-6-(4-methoxyphenyl)- 2,3-dihydro-pyridazin-3-on und anschließender Hydrolyse
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-(4-methoxy-benzyl)-6-(4-methoxy- phenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure.
Analog erhält man
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-(2-methoxy-benzyl)-6-(4-methoxy- phenyl)-2,3-dihydro-pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure, FAB 501.
und durch Umsetzung von "B" mit 6-Trifluor-methyl-2,3-dihydro-pyridazin- 3-on und anschließender Hydrolyse
2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-trifluormethyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure, FAB 343.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B" mit 4-Phenyl-6-cyclopropyl- 2,3-dihydro-pyridazin-3-on und anschließender Hydrolyse 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-phenyl-6-cyclopropyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-essigsäure, F. 176°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Y
Figure imgf000064_0001
R'
worin
-C(R4R>C(R<R>,
Figure imgf000064_0002
oder
Figure imgf000064_0003
R1 Het, Ar, R3 oder R4,
Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN,
Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2Rβ,
O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte
- Gruppe oder
Figure imgf000064_0004
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteii ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder . S(O)mR4 substituierte
- Gruppe,
Figure imgf000064_0005
R3 CN, COOH, COOA, CONHSO2R5 oder 1 H-Tetrazol-5-yl,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein- , zwei- oder dreifach durch A,
OR5, NH2, NHA, NAa, NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'-
Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)„R3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti¬ tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R4R4)]n,
E CH2, S oder O, Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
b) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamid;
c) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamid;
d) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamid;
e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methyl-6-phenyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
f) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-
2H-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3-yl)-N-(4-isopropyl- phenylsulfonyl)-acetamid;
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000067_0001
worin
R1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000067_0002
R2 worin
Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Ri, R2 und/oder R3 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb¬ flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/ oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf¬ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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