WO1997011074A1

WO1997011074A1 - Nouveaux procedes de production de derives de pyridoindole

Info

Publication number: WO1997011074A1
Application number: PCT/JP1996/002692
Authority: WO
Inventors: Kooji Kagara; Nobutaka Kawai; Takashi Nakamura; Shigeru Ieda; Koji Machiya; Atsushi Ohigashi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-09-22
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 1997-03-27
Also published as: US6013653A; AU7000696A; EP0974592A1; EP0974592A4

Description

明細書

ピリドィンドール誘導体の新規製造法技術分野

この発明は医薬として有効な 5—ヒドロキシ卜リプタミン（5— HT) 拮抗作用を有するピリドインドール誘導体またはその塩を製造する方法に関するものである。背景技術

下記の一般式（ιιυ で示されるピリドィンドール誘導体またはその塩は公知であり、特開平 2— 117675号公報に記載されている。このピリドインドール誘導体またはその塩は 5— ΗΤ拮抗作用を有し、精神病（例えば精神分裂病、 S桑病等)、不安およびうつ病などの中枢神経系（CNS) 障害、頭痛（例えば片頭痛、群発性頭痛、血管性頭痛等）および神経痛（例えば三叉神経痛等）などの痛み、消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎および鼓腸などに伴う胃腸機能障害症状および過敏性腸症候群（IBS) などの胃腸障害、癌治療に伴う悪心または嘔吐、動揺病などの治療または予防に有用である。

(式中、 Rリま水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、 R²は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 R³は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基を意味する。）

特開平 2— 117675号公報には、ピリドィンドール誘導体（III) またはその塩の合成法としては、（土） 8,9 —ジヒドロー 10一メチルー 7 - [(5—メチル— 1H— イミダゾールー 4 一ィル）メチル] ピリド [1,2 — a] インド一ルー 6 (7H) 一才ン（Ilia) を例とすると、次の 5工程を経る方法が記載されている従来法のルート：

脱ァセトキシィ匕

(Ilia) 従来法では化合物（la) から目的化合物（Ilia) を得るのに、先ずアルデヒド体 (V) を用いるアルドール反応によりアルキル化を行い、続いてァセチル化、脱ァセトキシ化、脱トシル化および還元の 5工程を経て、化合物（Ilia ) を合成する。この場合、化合物（la) から目的化合物（Ilia) を得る収率は 68 %である。このように上記公開公報に開示されている一般式（ΙΠ) で示されるピリドインドール誘導体の製造方法は、工程数が多いため製造が煩雑であるばかりでなく、全工程を通すと目的物質の収率が低くなり、高い製造コストを必要とする等の欠点を有していた。

また、上記ピリドインドール誘導体は一般にラセミ混合物として得られる。そして、該ピリドインドール誘導体の立体異性体は光学的に活性な試薬例えばジパラトルオイル酒石酸と反応させて分割する方法により得られているが、ジパラ卜ルオイル酒石酸等を用いる従来の光学分割法では、収率が低い上、晶析液量が大きく、又、安全上問題のあるクロ口ホルムの使用が不可避である等の欠点を有していた。発明の開示本発明は、ピリドインド—ル誘導体（ I I I ) またはその塩を簡便性、収率等の点で上記公開公報の製造法より優れた下記の製造法 1、即ち化合物（ I ) またはその塩をアルキル化剤（ I I ) またはその塩で直接アルキル化することにより 1工程で得る製造法を提供するものである。

製造法 1

1)

2)

(III)

またはその塩

(式中、 R'は水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、 R²は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 R は適当な置換基を有していてもよい、イミノ保護基を有するィミダゾリル基、 R ³は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基、 Xはハロゲン原子をそれぞれ意味する）。

さらに、本発明は上記ピリドインドール誘導体（ I I I ) またはその塩のラセミ混合物から光学活性ピリドィンドール誘導体（ I V) またはその塩を収率、安全上問題のあるク口口ホルムを使用しない等の点で上記公開公報の製造法より優れた下記の製造法を提供するものである。

製造法 2

の塩

ースルホン酸

(1R) 一（一）一 10—カンファースルホン酸塩

の塩

この明細書の以上および以下の記載において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に説明する。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 4個を意味するものとする。

適当な「低級アルキル基」とは、直鎖または分枝の炭素数 1〜6個を有するもので、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 t 一プチル、ペンチル、ベンジル、へキシルなどの基が挙げられ、炭素数 1〜4個のものが好ましく、最も好ましいものはメチル基、ェチル基またはプロピル基である。適当な「低級アルケニル基」としては、ビニル、 1—プロぺニル、ァリル、 1 一ブテニル、 2—ブテニル、 2—ペンテニルなどの基が挙げられ、炭素数 2〜4個のものが好ましく、最も好ましいものはァリル基である。

適当な「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

適当な「ィミダゾリル基」としては、 1H—ィミダゾール— 1 一ィル、 1H—ィミダゾールー 2 —ィル、 1H—イミダゾールー 4ーィルおよび 1H—ィミダゾール― 5—ィルが挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよいィミダゾリル基」および「適当な置換基を有していてもよい、ィミノ保護基を有するイミダゾリル基」における「適当な置換基」としては、薬学分野で慣用のものであり、上述の低級アルキル基などが挙げられる。

適当な「ィミノ保護基」としては、慣用のものが挙げられ、その好ましい例としては、 Ν,Ν —ジ（低級）アルキルスルファモイル基（例えば Ν，Ν —ジメチルスルファモイル基等）、低級アルカンスルホニル基（例えばメシル基等）、アレンスルホ二ル基（例えばトシル基等）などのァシル基などが挙げられる。それらの中で最も好ましいものは、卜シル基（ρ — トルエンスルホニル基）である。

以下に、本発明のピリドィンドール誘導体（ I I I ) またはその塩の製造法およびピリドインドール誘導体（ I I I ) またはその塩のラセミ混合物から光学活性ピリドインドール誘導体（ I V ) またはその塩を製造する方法について詳細に説明する。

製造法 1

化合物（I) またはその塩に塩基を加えてエノレート体としたのち、アルキル化剤（II) またはその塩によってアルキル化反応を行い、得られたアルキル体を単離することなくィミノ保護基の脱離反応に付すことによって、ピリドインドール誘導体（ I I I ) またはその塩を製造することができる。アルキル化反応に先立って、化合物（I) またはその塩に塩基を加えてエノレ— 卜体とする際の適当な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリゥム等)、アル力リ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、アル力リ金属アルコキサイド（例えぱナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム t—ブトキサイド等）、アルカリ金属へキサメチルジシラジ卜等のような無機および有機の塩基を挙げることができる。

このアルキル化反応においては、アルキル化剤（II) またはその塩のハロゲン原子（X基）とィミノ保護基の選定が重要であり、アルキル化剤（Π) またはその塩の安定性およびアルキル化反応の進行性に大きく影饗する。

アルキル化剤（Π) またはその塩の安定性からは、ィミノ保護基がトシル基（p 一トルエンスルホニル基）、ハロゲン原子（X基）が塩素の場合が最も好ましい。アルキル化剤（Π) またはその塩のィミノ保護基がトシル基（p— トルエンスルホニル基）、ハロゲン原子（X基）が塩素の場合には、このアルキル化剤に適当な溶媒の存在下でヨウ化ナトリウムを添加し約 20 °Cで攪拌することにより、クロル体がョード体に転換（ハロゲン交換）され、この結果、アルキル化反応が容易に進行するようになる。

アルキル化反応は通常、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルェ—テル、ジイソプロピルェ—テル、クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、 N，N— ジメチルホルムアミド等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。

使用する塩基が液体である場合には、それを溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下で反応が行われる。

アルキル化反応後、得られたアルキル体は単離することなくィミノ保護基の脱離反応に付すことによって、ピリドインドール誘導体（ I I I ) またはその塩のラセミ混合物が好収率で得られる。

ィミノ保護基を脱離させる適当な方法としては、ィミダゾリル基のィミノ保護基を脱離させることができる慣用の方法、例えば加水分解、還元等が挙げられる。還元には、例えば、アルカリ金属ホウ素水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）による化学還元およびパラジウム触媒（例えば、パラジウム—炭素等）による触媒還元等が挙げられる。

加水分解は、好ましくは塩基または酸の存在下で行われる。

好適な塩基としては、例えば、アル力リ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシゥム、水酸化カルシウム等）、アル力リ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナ卜リウム、炭酸力リウム等）、アル力リ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム等)、アル力リ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム等）、アル力リ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸力リゥム等）、ァルカリ土類金属燐酸塩（例えば、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等）、アル力リ金属水素燐酸塩（例えば、燐酸水素ニナトリウム、燐酸水素二力リウム等）等のような無機塩基、および 1,5—ジァザビシクロ [4.3.0] ノナン— 5オン、 1，4一ジァザビシクロ [2.2.2.] オクタン、 1 ,5—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデセン一 5等のような有機塩基が挙げられる。塩基を使用する加水分解はしばしば水中かもしくは親水性有機溶媒かまたはそれらの混合溶媒中で行われる。

好適な酸としては、有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる。

この加水分解は通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で反応は行われる。なお、製造法 1による（土） 8， 9 —ジヒドロ一 1 0 -メチルー Ί 一 [ ( 5 - メチル一 1 H—イミダゾール一 4 一ィル）メチル] ピリド [ 1 , 2— a ] インドール— 6 ( 7 H ) —オン（ I I l a ) の合成ルートを下記に示す。

本発明の化合物（ I l i a ) の合成ルー卜：

(Ila)

1) アルキル化

2) イミノ保護基の脱離

この新合成法では、従来安定性の問題から合成されていなかったアルキル化剤 ( I l a) の合成法を確立したこと、さらに、ヨウ化ナトリウムを用いてアルキル化剤（ I l a) のハロゲン交換を行い反応性を向上させたこととにより、化合物（ I a ) を直接アルキル化することにより、高い収率（88%) で化合物

( I I l a) を合成することに成功したものである。

製造法 2

(土）異性体ピリドインドール誘導体（ I I I ) またはその塩に（1R) - (一） — 10—カンファースルホン酸（以下（R) 'CSAと略称）を作用させて、（+ ) 異性体ピリドインド一ル誘導体 · CSA塩と（―）異性体ピリドインド一ル誘導体 . CSA塩を得る。（+ ) 異性体ピリドインドール誘導体 · CSA塩と (— ') 異性体ピリドインドール誘導体 'CSA塩とを溶媒中で溶解度の差により、分割する。使用する溶媒としては例えば含水エタノール等を使用することができる。分割された異性体ピリドインド一ル誘導体 'CSA塩はフリー化に付すことにより光学活性（+ ) 異性体ピリドィンドール誘導体（ I V) を得ることができる。フリ一化は塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に行うことができる。分割された（+ ) 異性体ピリドィンドール誘導体 · C S A塩はフリ—化に付す前に再結晶等により精製することができる。また、分割された（― ' 異性体ピリドインドール誘導体 ' C S A塩は慣用の方法例えば後述の実施例の方法によりラセミ化を行い、再び光学分割に付すことにより（+ ) 異性体ピリドインドール誘導体の収率を挙げることができる。

( + ) 異性体ピリドィンドール誘導体（ I V ) は、慣用の方法例えば後述の実施例の方法により適当な塩に変換することができる。適当な塩としては慣用の無毒性の医薬として許容される塩、すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、力リウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシゥム塩等）、アンモニゥム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、卜リエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、 N， N ' —ジベンジルェチレンジアミン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等）、有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等），塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等）などが挙げられる。

製造法 1および 2における目的化合物および出発化合物の適当な塩としては、上述したものを挙げることができる。

以下、製造例および実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する。

製造例 1

4一クロロメチル一 5—メチル—ィミダゾ—ル塩酸塩（100g) をジメチルァセトアミド（400ml) に懸濁し、氷冷下 p— トルエンスルホニルクロリド（102.7g) を添加する。内温 0〜10 °Cに保ち N—メチルモルホリン（151.4g) を滴下する。滴下終了後、同温で更に 30分間攪拌し、反応を行わせる。反応終了後、反応液に酢酸ェチル（1000ml) および水（500ml) を加え、結晶を十分に溶解した後、分液する。水層は酢酸ェチル（300ml) で抽出する。酢酸ェチル層を合わせ、 10 %クェン酸水溶液（300ml ) 次に 20 %食塩水（1000ml) で 2回洗浄する。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣に n—ヘプタン（500ml ) を加え、氷冷後、析出結晶を濾取する。一夜真空乾燥し、 1 一トシルー 4—クロロメチル一 5—メチル一ィミダゾールと 3— トシルー 4一クロロメチルー 5—メチルーィミダゾ—ルとの混合物を白色結晶（134.7g) として得る。

1 一トシル— 4 クロロメチルー 5—メチルーィミダゾ一ル

NMR (CDCl_3l (5 ) 2.28 (3H's),2.46 (3H,s),4.46 (2H,s),7.38 (2H,d),7.78 (2H， d),8.09 (lH's)

3— トシルー 4 一クロロメチル一 5—メチルーィミダゾ一ル

NMR (CDC1₃₍ (5 ) ： 2.21 (3H,s),2.44 (3H，s),4.80 (2H,s)J.36 (2H,d),7.85 (2H, d),8.07 (lH.s)

実施例 1

窒素気流下、 1 一トシルー 4一クロロメチルー 5—メチルーィミダゾ—ルと 3— 卜シル— 4一クロロメチルー 5—メチルーィミダゾ—ルとの混合物（186g) およびヨウ化ナトリウム（97.8g) をテトラヒドロフラン（lOOOml) 中で、内温 18〜 23 °Cで 2時間激しく攪拌し、ハロゲン交換を行った後、反応液を一 40〜一 50 °C に冷却する。別の反応器に窒素気流下 8，9ージヒドロ— 10—メチル—ピリド [1, 2 - a] インド—ル一 6 (7H) —オン（lOOg) をテトラヒドロフラン（900ml) に溶解し、 —40〜― 50 °Cに冷却し同温を保ちながら、 1.35N リチウムへキサメチルジシラジ卜/テトラヒドロフラン— n—へキサン溶液（409ml) を滴下する。滴下終了後、同温で更に 30分間撹拌し反応を行わせた後、先に調製したハロゲン交換反応液に - 40〜- 50 °Cを保ち滴下する。同温で 15分間後反応を行ない、酢酸 (12.1g) を添加する。内温 5〜10 °Cに昇温後、 5 %ハイポ水溶液（1000ml) を添加し、上層を分取する。内容量約 800mlまで減圧下澳縮する。濃縮終了後、メタノール（400ml)、水（200ml)、濃塩酸（100ml) を加え、内温 48〜53 °Cに昇温し 3時間攪拌する。反応終了後、 12 %水酸化ナ卜リウム水溶液で pH7.8〜8.2に調整し、内容量約 800mlまで減圧下濃縮する。酢酸ェチル（300m を加え、 12 % 水酸化ナ卜リウム水溶液で pH10.5 ± 0.2に調整後、 10。C以下に冷却し、析出結晶を濾取する。酢酸ェチル（300ml)、水（500ml ) で洗净後、一夜真空乾燥し、 ( ± ) 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5—メチルー 1H—ィミダゾールー 4一ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インド—ル— 6 (7H ) 一オンを黄褐色結晶（129.0g ) として得た。

NMR (CDC1₃, 5 )： 1.83 - 1.97 (lH，m)，2.15 (3H,lH，d + m)，2.22 (3H,d) ,2.79 一 3.14 (5H,m),7.3 (2H,m) ,7.3 - 7.4 (2H,m + s),8.45 (lH.m)

実施例 2

(1 ) ( ± ) 8，9ージヒドロー 10—メチル一 7— [(5—メチルー 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール一 6 (7H) —オン（50g)、 (1R) 一（一） ― 10—カンファースルホン酸（CSA) (42.7g) を 5 %含水エタノ一ル（250ml) 中で還流下溶解する。冷却後、内温 33°Cで種晶（O.lg)を添加し、 20 〜30°Cで 20時間攪拌し、（ + ) 8,9—ジヒドロ— 10—メチル—7— [(5 —メチルー 1H —イミダゾールー 4 —ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドール一 6 (7H) —オン ' CSA塩、（一） 8,9ジヒドロー 10 —メチル一 7— [ 一メチルー 1H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 (7H) —オン . CSA塩を十分に析出させる。 5 %含水ェタール（100ml) を加え同温で 1 時間、 5 %含水エタノール（50ml) を加え 1時間、 5 %含水エタノール（100ml) を加え 1時間、 5 %含水エタノール（50ml) を加え 1時間撹拌し、（ — ） 8，9—ジヒドロ一 10—メチルー 7— [(5 —メチル一 1H —イミダゾ一ルー 4 —ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドール— 6 (7H) —オン · CSA塩を再溶解する。一夜放置後、結晶を濾取し、エタノール 50mlで洗浄後、一夜真空乾燥し、（ + ) 8,9 —ジヒドロ一 10—メチルー 7— [(5—メチル一 1H—ィミダゾ一ルー 4—ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドール— 6 (7H) —オン · CSA塩を白色粗結晶として得た。

収量 22.7g 収率 25.3 %

(十）異性体 CSA塩：（―）異性体. CSA塩 96.0 : 4.0 (下記に示した方法による液体クロマトグラフィ一（LC測定値）、以下同じ）

(2) 精製

上記で得られた（ + ) 8,9—ジヒドロ— 10—メチルー 7— [(5—メチル一 1H —イミダゾ—ル一 4 一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インド一ルー 6 (7H) ― オン ' CSA塩（ 22.0g をエタノール（110ml) 中で還流下溶解する。冷却後、内温 20〜30°Cで 3時間攪拌後、析出結晶を濾取しエタノール（22ml )で洗浄する。一夜真空乾燥し、（ + ) 8,9—ジヒドロ— 10—メチル—7— [(5—メチルー 1H— イミダゾール一 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 C7H) 一才ン · CSA塩を白色結晶として得た。

収量 19.9g 収率 90.5%

異性体比（+ ) 異性体 *CSA塩：（一）異性体 *CSA塩 99.7 : 0.3 (LC 測定値）

(3)母液、洗浄液を合わせ、水（500ml) を加え、内温 20〜30°Cで 8%カセィソーダ水溶液（約 50ml) で pH8.9に調整する。 1時間攪拌後、析出結晶を濾取し水 (150ml)で洗浄後、一夜真空乾燥し、（±) 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5 —メチルー 1H—イミダゾールー 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール一 6 (7H) 一オンを淡黄色結晶として回収する。

収量 34.8g 回収率 69.5%

異性体比（+ ) 異性体：（―）異性体 34.3： 65.7 (LC測定値）

(4) 再ラセミ化

上記で得られた（±) 8,9—ジヒドロー 10—メチル—7— [(5—メチルー 1H— イミダゾール— 4—ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドール— 6 (7H) —才ン（30.0g) 〔異性体比（ + ) : (—) 34.3： 65.7〕をトルエン（300ml) に懸濁し 1.8ジァザビシクロウンデセン（DBU) C15.7g) を加え、 10時間還流する。内温 20〜30°C迄冷却し、結晶を滤取、トルエン（30ml) で洗浄後、一夜真空乾燥し再ラセミ化して（±) 8，9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5—メチルー 1H—イミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インド一ルー 6 (7H) —オンを得る。

収量 27.4g 収率 91.2% 異性体比（+) 異性体：（-）異性体 48.1 : 51. 9 (LC測定値)

(5) (土） 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5—メチル一 1H—イミダゾール一 4—ィル）メチル] ピリド [1,2— a] ィンドール一 6 (7H) 一オン（ 20.0g) を実施例 2— (1) と同様の操作で（±) 8,9—ジヒドロ— 10—メチル— 7— [5 - (メチル一 1H—イミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール一 6 (7H) 一オン ' CSA塩を得る。収量 8.00g 収率 22.5 %

異性体比（+ ) 異性体 CSA塩：（一）異性体 CSA塩 95.6： 4.4 (LC測定値） (6) 精製

実施例 2— (5) で得られた（+ ) 8,9—ジヒドロ— 10 —メチルー 7— [ (5 —メチル一 1H—イミダゾ一ルー 4 一ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドールー 6 (7H) —オン · CSA塩（7.00g) を実施例 2— (2) と同様にエタノールで再結晶し精製して（+ ) 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5 —メチルー 1H—イミダゾール—4 —ィル）メチル] ピリド [1，2— a] ィンドール一 6 (7H) —オン ' CSA 塩を得る。

収量 6.33g 収率 90.4 %

異性体比（+ ) 異性体 · CSA塩：（―）異性体 · CSA塩 99.7： 0.3 (LC測定値） C7) ( + ) 8,9 —ジヒドロ一 10—メチル一 7— [(5 —メチル一 1H —イミダゾ一ル一 4 —ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール一 6 (7H) —オン ' CSA塩 ( 15.0g) をメタノール（45ml)、水（105ml ) に懸濁し、内温 20〜30 °Cで 8 %力セィソーダ水溶液（10ml) を加え、 ρΗΙΟ.6に調整する。同温で 1時間攒拌後結晶を濾取し、水（45ml) で洗浄後、一夜真空乾燥し（+ ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル— 7— [ (5 —メチル— 1H —イミダゾ一ルー 4 一ィル）メチル] ピリド [1,2 — a] インドール— 6 (7H) 一オンを得る。

収量 8.59g 収率 102.6 %

(8) ( + ) 8,9 —ジヒドロ一 10 —メチル—7— [(5 —メチル _ 1H—イミダゾ一ル —4—ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 (7H) —オン（8.0g) をエタノール 80ml、水 72mlに懸濁し、内温 20〜30 °Cで 6N—塩酸（8ml ) を添加し、同温で 1時間攪拌する。清澄滤過し、容器等はエタノール（8ml)で洗浄する。 20〜30 °Cで水 272 (ml) を 20分間を要し滴下し、種晶（0.016g) を加え、同温で 3時間、 0〜5てに冷却し 3時間攬拌する。析出結晶を濾取し、水（32ml ) で洗浄後、一夜真空乾燥し（+ ) 8，9—ジヒドロ— 10 —メチル—7— [ (5 —メチルー 1H—イミダゾ—ル— 4 一ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドール— 6 (7H) 一オン ·塩酸塩を得る。

収量 7.38g 収率 82.0 % 光学分割液体クロマトグラフィー LC条件

カラム： CHIRAL― AGP (Chromtech社製、 Sweden)

内径 4mm、長さ 100mm、粒径 5 μ η

カラム温度： 35 °C

移動層： 30 %ァセ卜二トリル含水 pH7

Na₂HP0₄ · 12H₂0 2g

KH₂P0₄ 0.5g

蒸留水 700ml

ァセトニトリル 300ml

流量： O.SmlZmm 検出波長： 254nm

(+ ) 異性体約 2.5分（一）異性体約 4分

実施例 3

(1) (土） 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [(5—メチルー 1H—イミダゾール一 4一ィル）メチル] ピリド [1,2 _ a] インドール— 6 (7H) 一オン（100g：)、 C1R) 一 (一） — 10—カンファースルホン酸 · 1水和物（85.3g)、ラジオライト (lg) をェタノ —ル（1000ml) 中で加熱還流する。 35°Cまで冷却し、種晶 0.2gを加えた後、内温 20〜30°Cで 3時間攪拌し、エタノール（1000ml) を加え、 20〜 30°Cで一夜攪拌する。翌日、水（25ml) を加え 20〜30°Cで 1時間、 33〜37°Cに昇温し、 30分間搠拌する。 20〜30°Cに冷却後、析出結晶を濾取し、エタノール (100ml) で洗浄、一夜真空乾燥し、（ + ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル一7— [(5 一メチル一 1H—ィミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] ィンドール - 6 (7H) —オン · CSA塩を無色粗結晶として得る。

収量 53.9g (種晶 +ラジオライト込）収率 28%

( + ) 異性体 · CSA塩：（一）異性体 · CSA塩 96.0 ： 4.0 (I 測定値） NMR (CDC1₃, δ ) ： 0.80 (3H,s),1.03 C3H,s),1.8 (lH，m)，1.9〜2.2 (2H + 2H

+ 2H + lH,m),2.10 (3H,s),2.32 (3H，s)，2.5〜3.1 (2H + 2H + 1H + lH,m),3. 3〜3.5 (2H,m),7.2 (2H,m),7.4 (lH,m),8.3 (lH,m)，8.49 (lH,s)，13.8 (IH.broad)

(2) 先程の母液を、減圧下約 1000ml迄濃縮し、水 1000mlを加えた後、 pHを 13 に調整、析出結晶を濾取、真空乾燥し、（±) 8,9—ジヒドロ— 10 -メチルー 7— [ (5—メチルー 1H—ィミダゾ一ル一 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] ィンドール— 6 (7H) 一オンを回収する。

収量 73.8g

(3) 再ラセミ化

実施例 3— (2) で得られた回収結晶 73.8g,DBU38.3gをトルエン（738ml) 中で 3時間加熱還流する。冷却し内温 20〜30°Cで結晶を濾取し、トルエン（150ml)，水（150ml) で洗浄後、一夜真空乾燥し、（士） 8，9—ジヒドロー 10—メチル—7 - [ (5—メチルー 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル）メチル] ピリド [1，2— a] ィンド一ルー 6 (7H) 一オンを結晶として得る。

収量 65.3g

( + ) 異性体 · CSA塩：（―）異性体 · CSA塩 49.0： 51.0 (LC測定値）

(4) 実施例 3— （2) で得られた（土） 8,9—ジヒドロー 10—メチル—7— [(5— メチルー 1H—イミダゾール— 4—ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 C7H) 一オン（65,3g) を用い、実施例 3 - ( 1) と同様の操作を行ない、（ + ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル一 7— [(5—メチルー 1H—ィミダゾール一 4—ィル）メチル] ピリド [1,2 _ a] インドール— 6 (7H) —オン · CSA塩を粗結晶として得る。

収量 35.2_g 収率 18.3 % ( (土）異性体 8,9—ジヒドロ— 10—メチル—7—

[(5—メチルー 1H—ィミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [l，2— a] ィンドールー 6 (7H) —オンよりの総収率 46.3 %)

( + ) 異性体 · CSA塩：（―）異性体 · CSA塩 96.0： 4.0 (LC測定値）

(5) 精製

実施例 3— （1 ) で得られた（+ ) 8，9ージヒドロー 10—メチル― 7― [ (5—メチルー 1H—イミダゾール一 4—ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インド一ルー 6 (7H) —オン ' CSA塩（53.9g) および実施例 3— (4) で得られた（士） 8,9―ジヒドロ一 10―メチル一 7― [ (5―メチル _ 1H―イミダゾ一ルー 4 一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] ィンドール一 6 (7H) —オン ' CSA塩 (35.2g) をェタノ一ル（446ml) 中で加熱還流下溶解する。炭末（1.8g) を加えさらに還流後、熱時、ラジオライ卜及び炭末を濾取する。濾液を室温まで冷却後、析出結晶を濾取し、（ + ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル一 7— [(5—メチル一 1H—ィミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] ピリド [1 ,2— a] インド一ルー 6 (7H ) 一オン ' CSA塩を無色結晶として得る。

収量 75.2g 収率 86 %

( + ) 異性体 · CSA塩：（―）異性体 · CSA塩 99.6： 0.4 (LC測定値）

(6) ( + ) 8,9—ジヒドロー 10—メチルー 7— [ (5—メチルー 1H—ィミダゾ一ル一 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 (7H) —オン 'CSA塩（100g) をメタノール（300ml八脱イオン水（700ml) 中に懸濁し、 24 %カセィソ一ダ水溶液を用い ρΗ11·5〜12.5に調整し、結晶を濾取、水洗、乾燥し、（+ ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル—7— [ ーメチルー 1H—イミダゾール一 4一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドールー 6 (7H) —オンを白色結晶として得る。

収量 53.6g 収率 96 %

(7) ( + ) 8,9—ジヒドロー 10—メチル一 7— [ ーメチルー 1H—イミダゾール一 4 一ィル）メチル] ピリド [1,2— a] インドール— 6 (7H) —オン（100g) をエタノール（300ml)、脱イオン水（300ml) 中に懸濁し、内温 30 °C以上で、 6N 塩酸（100ml) を添加する。添加後、内温 65〜75 °Cに加熱し、析出した結晶を溶解する。溶解後、清澄濾過し、濾過器等は脱イオン水 200mlで洗浄する。滤-洗液を合わせ、 10 °C以下に冷却し、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し（+ ) 8，9ージヒドロー 10—メチル—7— [ (5—メチル一 1H—イミダゾール一 4一ィル）メチル] ピリド [1，2— a] インドールー 6 (7H) —オン '塩酸塩を白色結晶として得る。収量 104.6g 収率 93 %

Claims

請求の範囲

1.式

(式中、 R¹は水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、 R²は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子をそれぞれ意味する）で示される化合物またはその塩を

式：

X (II)

(式中、は適当な置換基を有していてもよい、ィミノ保護基を有するィミダル基、 Xはハロゲン原子をそれぞれ意味する）で示される化合物またはその塩と反応させ、次いでィミノ保護基の脱離反応に付して、

式：

(式中、 R¹および R²はそれぞれ前と同じ意味、 R³は適当な置換基を有していてもよいィミダゾリル基を意味する。）で示されるピリドインドール誘導体またはその塩を製造する方法。

2. R'は低級アルキル基、 R^zは水素原子、 R³は低級アルキルを有していてもよいィミダゾリル基、ま低級アルキルを有していてもよい、ィミノ保護基を有するィミダゾリル基である請求項 1記載のピリドインド一ル誘導体またはその塩を製造する方法。

3.式

(式中、 Riは水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル基、 R²は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子、 R³は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基を意味する）で示されるピリドインド一ル誘導体またはその塩のラセミ混合物を、（1R) — （一） — 10—カンファースルホン酸と反応させて、式

(式中、 R'，R²および R³は前と同じ意味）で示される光学活性ピリドインドール誘導体またはその塩を製造する方法。

4. R¹は低級アルキル基、 R²は水素原子、 R³は低級アルキルを有していてもよいィミダゾリル基である請求項 3記載の光学活性ピリドインドール誘導体またはその塩を製造する方法。