WO1997011061A1 - Composes a potentialisation de retinoide - Google Patents

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Koichi Shudo
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Nikken Chemicals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, and more particularly to a novel compound that enhances the physiological action of nuclear receptor receptor, such as a compound having retinoic acid-retinoic acid-like physiological activity (retinoide). is there.
  • nuclear receptor receptor such as a compound having retinoic acid-retinoic acid-like physiological activity (retinoide).
  • Retinoic acid is an active metabolite of vitamin A. It acts to differentiate developing immature cells into mature cells with unique functions, promote cell growth, It has extremely important physiological functions such as life support.
  • vitamin A derivatives synthesized so far, for example, benzoic acid derivatives described in JP-A-61-22047 and JP-A-61-76440, and journal 'Ob' Median 'Chemistry The compounds described in Trial (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p. 2182) have been shown to have similar physiological effects.
  • the above compounds having retinoic acid and retinoic acid-like biological activity are collectively referred to as "retinoides”.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an action of enhancing the action of retinoid such as retinoic acid. More specifically, it can significantly enhance the action of retinoids, such as retinoic acid, even though it has no retinoid action itself or its retinoid action is weak. It is an object of the present invention to provide compounds.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a _ 6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a ( ⁇ -6 represents an alkyl group, or R 2 and together such connexion they exhibit a cycloalkyl ring also 5 or 6-membered having a completion alkyl group together with the carbon atoms on the Hue cycloalkenyl ring linked
  • R 4 is a hydrogen atom, - 6 alkyl group, alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, or a halogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, ⁇ _ 6 alkyl group, or indicates Ariru substituted alkyl group
  • R Q represents a hydrogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkyl group
  • X is - NR 7 -, -0-, -CHR or -S- (wherein R 7 represents a hydrogen atom, a 6- alkyl group or an aryl-substituted
  • R 1 is.
  • Alkyl group represents a hydrogen atom or a linear or minute technique chain ( ⁇ _ 6 (of 1 -C 6) alkyl group, e.g., methyl group, Echiru group , N-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like, and preferably a methyl group.
  • R 2 and R 3 Ku independently Wakashi hydrogen atom or a straight-chain shows a _ 6 alkyl min skill chain.
  • the alkyl group for example, those exemplified above can be used, and preferably, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group and the like can be used.
  • the substitution position of R 2 and R 3 is not particularly limited, and can be substituted at any position at the same time, provided that R 2 and R 3 are para and meta positions with respect to X, respectively. It is preferred that R 2 and R 3 are respectively meta and ortho relative to X, and It is particularly preferred that R 3 is para and meta to X, respectively.
  • R " 3 can be linked to form a 5- or 6-membered cycloalkyl ring together with the two carbon atoms on the phenyl ring to which R 2 and R 3 are bonded.
  • the cycloalkyl ring may have one or two or more 4 alkyl groups, for example, it may have 2 to 4 methyl groups, preferably 4 methyl groups. . for example, by a phenyl ring and R 2 and R 3 wherein R 2 and R 3 are substituted, 5, 6, 7, 8-tetra-human mud naphthalene ring Ya 5, 5, 8, 8-te Bok Ramechiru -5, It is preferred that a 6, 7, 8-tetrahydrodronaphthalene ring or the like be formed.
  • R 4 is a hydrogen atom, - 6 alkyl group, - showing 6 alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, or a halogen atom.
  • the alkyl group include those exemplified above.
  • the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an ⁇ -propoxy group, an isopropoxy group, an ⁇ -butoxy group, and a sec group.
  • a -butoxy group, a tert-butoxy group, preferably a methoxy group, and the halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Is not particularly limited and can be substituted at any position on the phenyl ring.
  • R 5 is a hydrogen atom, (:. Bok 6 alkyl group, or as a _ 6 alkyl group represented by Ariru substituted _ 6 alkyl groups may be linear or branched, used in the prime apply those exemplified above
  • the alkyl moiety may be either a straight chain or a branched chain, such as a benzyl group, phenyl substituted ( ⁇ _ 6 alkyl groups such as phenethyl, naphthyl substituted _ 6 alkyl groups such as naphthylmethyl group, and the like can be used pyridyl substituted ( ⁇ _ 6 alkyl groups such as pyridinium Jirumechiru group.
  • the aryl group constituting the alkyl group may have one or more substituents, for example, a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; ,
  • a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom
  • Such Echiru group ⁇ _ 6 alkyl group; main Bok alkoxy group, straight Kusariwaka properly such et butoxy group branched ( ⁇ _ 6 alkoxy group; a nitro group; a straight Zhen such Application Benefits Furuoromechiru group halogenated alkyl groups of young properly is branched, a hydroxyl group, a carboxyl group,.
  • Bok alkyl The alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, and those exemplified above can be suitably used.
  • X is 'nitrogen atom substituted by a (- NR 7 -), an oxygen atom (- 0-), R' R show, or sulfur atom (_S-) methylcarbamoyl Ren group substituted with (- - CHR 7) .
  • R 7 is a hydrogen atom, _ 6 alkyl group or Ariru substituted - shows the 6 alkyl group.
  • the alkyl group may be either a straight chain or a branched chain, and those exemplified above, for example, a methyl group can be used.
  • the nitrogen atom or sulfur atom may be N-oxide or sulfoxide, respectively.
  • X is a nitrogen atom substituted with R 7 (NR '), particularly preferred are, X is a methyl group, Echiru group, n- propyl group, I an isopropyl group, or benzyl group This is the case where a substituted nitrogen atom is shown.
  • Y represents a phenylene group or a pyridinyl group.
  • An arbitrary phenylene group or a pyridinyl group such as a diyl group can be used, and a p-phenylene group, an in-phenylene group, or a pyridin-2,5-diyl group can be preferably used.
  • Pyridinium Gin - 2, 5-Jiiru case of using group the 2-position or 5-position any position of the pyridinium Jin - groups represented by C00R 1 may be substituted.
  • the compounds of the present invention include acid addition salts or base addition salts.
  • the acid addition salt include a mineral acid salt such as hydrochloride or hydrobromide, or an organic acid salt such as p-toluenesulfonate, methanesulfonate, oxalate, or tartrate. it can.
  • a base addition salt is formed when R 1 represents a hydrogen atom, and is a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt, an ammonium salt, or a triethylamine salt or an ethanol salt.
  • Organic amine salts such as amine salts can be used.
  • the carbon atom which they substitute becomes an asymmetric carbon when and R 6 are different substituents, the carbon atom which they substitute becomes an asymmetric carbon.
  • the 7-membered ring containing X Assuming a plane, either R 5 or R 6 may be above the plane.
  • the compound of the formula (I) or the formula ( ⁇ ) of the present invention may further have one or more asymmetric carbons depending on the type of X or the substituent. Any optical isomers based on asymmetric carbons, arbitrary mixtures of optical isomers, racemates, diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons, arbitrary mixtures of diastereoisomers, etc. Is included in the range. Also, needless to say, any hydrate or solvate of the compound in the form of a free compound or a salt is included in the scope of the present invention.
  • a preferred compound is 4-H-2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -5-methyldibenzo [b, e] [1,4] Dazepin-11-yl] benzoic acid (HX600);
  • esters of each of the above compounds for example, methyl esters (for example, HX600 About methyl 4-H-2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -5_methyldibenzo [b, e] [1, 4] diazepine_1 tril] benzo U);
  • preferred compounds include, for example, compounds shown in the following table.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Y is a p_phenylene group
  • X is —NR 7 —.
  • Bzl represents a benzyl group
  • the notations such as 7-Me, 8-Et, 8-i-Pro, and 9-1-Bu represent a methyl group at the 7-position of the compound represented by formula (II), respectively.
  • 7- (CH 0) 4 - display such as 8 and 7- CiC ⁇ O ⁇ CH ⁇ CCH ⁇ o- 8 , respectively, the 7-position and 8-position of the compound represented by the formula ([pi) There - (CHO ⁇ - and - C (CH 3) 2 CH 2 CH 2 C (CH 0) 2 - indicating that the coupled in.
  • Lower alkyl esters of the above compounds preferably methyl esters (for example, for HX800, methyl 4- [1,3-dihydro-7,8- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -2 -Kiso-2H-1,4-benzodiazepine-5-yl] -benzoate).
  • the following scheme shows an example of a production method for HX600, HX610, HX511. HX531, and HX545, which are preferred compounds included in the formula (I) of the present invention.
  • the following scheme shows an example of a similar production method for HX800, HX801, and HX850, which are preferred compounds included in the formula (II) of the present invention.
  • the compound of the present invention and the method for producing the same are not limited to those shown in these schemes.
  • the method for producing the compound of the present invention according to the following scheme is described in detail, so that the starting materials, reagents, reaction conditions, and the like shown in these methods are not appropriately modified or modified. It will be readily understood that by modification, any of the compounds falling within the scope of the invention can be prepared.
  • the compound of the present invention is a compound which has substantially no retinoid-like action itself or has a weak or moderate retinoid-like action.
  • a retinoid such as retinoic acid
  • the physiological activity of the retinoid is markedly enhanced. Is done.
  • the compound of the present invention is a compound of the above type having a retinoic acid-retinoic acid-like biological activity (for example, 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoy ⁇ ”benzoic acid: Am80, etc.) to immunodeficiencies such as vitamin A deficiency, keratosis of epithelial tissue, xerosis, allergic disease, rheumatism, and bone disease.
  • a retinoic acid-retinoic acid-like biological activity for example, 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoy ⁇ ”benzoic acid: Am80, etc.
  • immunodeficiencies such as vitamin A deficiency, keratosis of epithelial tissue, xerosis, allergic disease, rheumatism, and bone
  • the compound of the present invention enhances the action of retinoic acid already present in the living body even when retinoid is not administered for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases, and thus is used for the treatment and prevention of the above-mentioned diseases. It is also possible to administer the compounds of the invention themselves.
  • the compounds of the present invention not only have an effect of enhancing action on retinoids, but also have a nuclear receptor 'superfamily' (Evans, RM, Science, 240, p. 889, 1988) can also be used to enhance the action of physiologically active substances such as steroid compounds, steroid compounds that exhibit physiological effects by binding to receptors, vitamin D compounds such as vitamin 1) 0, and thyroxine.
  • the medicament comprising the compound of the present invention may be administered as it is, but is preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition which can be produced by a method well known to those skilled in the art. New It can also be used as a pharmaceutical composition in the form of a so-called combination by blending it with a medicine containing retinoic acid such as retinoic acid as an active ingredient.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, and syrups.
  • Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include Examples thereof include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, and patches.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, Excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases, solubilizers or dissolution aids, isotonic agents, pH regulators, stabilizers , A propellant, and an adhesive.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, and a combination of a medicament of the present invention with a medicament of the present invention and a medicament containing a retinoid such as retinoic acid as an active ingredient, or
  • a medicament of the present invention for enhancing the action of retinoic acid already existing in the living body without using the medicament containing the same
  • an appropriate dose can be easily selected in any administration method.
  • it can be used in the range of about 0.01 to about 000 mg per adult per day.
  • the medicament of the present invention can be administered during the retinoid administration period or before or after the administration period. is there.
  • Example 1 4- [5H-2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -5-methyldibenzo [b, e] [1,4] diazepine-U-yl] benzoic acid (HX600) production
  • 6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene 2.30 g (8.61 mmol), o-Nitroaline 4 ⁇ 30 g (31.2 mmol), K 2 C0 3 4.30 g (31.2 mmol),
  • ⁇ -NHR CDC1 3 8.59 (dd, 1H, 8 ⁇ , 1.5Hz), 8.56 (brs, 1H), 8.ll (d, 2H, 8.8Hz), 7.86 (d, 2H, 8.4Hz), 7.30 ( d, 1H, 8.8Hz), 7.16 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H, 8.1H, 1.5Hz), 7.04 (d, 1H, 2.6Hz), 6.90 (dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz) , 6.81 (dd, 1H, 8.
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylunaphthalene 6.0 g (32.0 dandelion ⁇ ) was added to 10 ml of cuprate sulfonic acid at 0 ° C and stirred for 1 hour. Pour the reaction solution into ice water Extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 10 g (15.2 mraol) of zinc dust and 20 ml of ethanol were added to the residue, and 40 ml of concentrated hydrochloric acid was further added over 5 minutes, followed by heating under reflux for 1 hour and 25 minutes. Ice water and ethyl acetate were added to the reaction solution for extraction, and the organic phase was washed with saturated saline. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.82 g of a crude product.
  • 5 mg (0.515 mmol) and 177 rag (0.77 mmol, 1.5 eq) of lealanine ethyl ester hydrochloride 5 ml of pyridine was added, and the mixture was refluxed for 16 hours.
  • Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and saturated saline, dried and concentrated.
  • the degree of differentiation into granulocyte cells was determined by observing the morphology of the nucleus and measuring the reducing ability of nitrobulotetrazolium (NBT). This method is a well-known method that well reflects the activity of retinoids to induce cell differentiation. The results are shown in Table 2 below (in the table, the NBT positive rate is a value indicating the ratio of differentiated cells to living cells in percentage). Table 2 Retinoid (M) Test compound (M) NBT positive rate (3 ⁇ 4) In the absence of retinoic acid 14
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention was co-present with retinoic acid or Am80, the ratio of differentiated cells was significantly increased, indicating that the compound of the present invention enhanced the cell differentiation-inducing effect of retinoic acid or Am80. it is obvious.
  • the compound LE135 used as a control is a compound known as an agonite of retinoide (Eyrol les, L., et al., J. Med. Chem., 37, pp.
  • the compound of the present invention enhances the action of retinoids such as retinoic acid, and is useful as a medicament such as a retinoid action enhancer.

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Description

明 細 書 レチノ ィ ド作用増強性化合物
技術分野
本発明は、 新規化合物に関するものであり、 レチノイン酸ゃレチノイン酸様の 生理活性を有する化合物 （レチノイ ド） に代表される核内レセプ夕一リ ガン ドの 生理作用を増強する新規化合物に関するものである。 背景技術
レチノイ ン酸 （ビタ ミ ン A酸） はビタ ミ ン Aの活性代謝産物であり、 発生途上 にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、 細胞の 増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。 これま でに合成された種々のビタミン A誘導体、 例えば、 特開昭 61- 22047号公報や特開昭 61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、 及びジャーナル 'ォブ ' メディ ンナル 'ケ ミ ス ト リ一 （Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p. 2182) に記載の化合物なども、 同様な生理作用を有することが明らかにされている。 レ チノィン酸及びレチノィン酸様の生物活性を有する上記化合物は 「レチノィ ド」 と総称されている。
例えば、 オール . トランス（all- trans) 'レチノイ ン酸は、 細胞核内に存在する核 内レセプター . スーパーファミ リー （Evans, R. M. , Science, 240, p. 889, 1988) に属するレチノィン酸レセプタ一 （RAR)にリガン ドとして結合して、 動物細胞の 増殖 ·分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている（Petkovich,
M. , et al. , Nature, 330, pp. 444-450, 1987)。 レチノイ ン酸様の生物活性を有 する上記化合物 （例えば、 4- [(5, 6, 7， 8- tetrahydro - 5, 5， 8, 8-tetramethyl-2- naphtha leny 1 ) car bamoy 1 ] benzoi c ac id： Am80など） も、 レチノイン酸と同様に RAR に結合して生理活性を発揮することが示唆されている （Hashimoto, Y. , Cell struct. Funct. , 16， pp. 113-123, 1991； Hashimoto, Y. , et al. , Biochem. Biophys. Res. Comraun. , 166， pp. 1300-1307, 1990を参照） 。 これらの化合物は、 臨床的には、 ビタミン A欠乏症、 上皮組織の角化症、 リウマチ、 遅延型アレルギー、 骨疾患、 及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されてい る。
このようなレチノィ ドに対して拮抗的に作用し、 上記レチノィ ドの代表的な作 用を減弱する化合物が知られている（Eyrolles, et al. , Journal of Medicinal Chemistry, 37( 10), pp. 1508-1517, 1994)。 しかしながら、 それ自体はレチノィ ド作用を有しないか、 あるいはそのレチノィ ド作用が微弱であるにもかかわらず、 レチノィ ン酸などのレチノ ィ ドの作用を増強する物質は、 唯一、 EP 694, 301 A1 に開示されているものしか知られていない。 この刊行物には、 RXR レセプ夕一に対 する特異的リガン ド化合物が、 RAR- αレセプターに対する特異的なリガン ド化合物 である Am80の作用を増強する作用を有することか示唆されている。 発明の開示
本発明の目的は、 レチノイ ン酸などのレチノィ ドの作用を増強する作用を有す る化合物を提供することにある。 より具体的にいうと、 それ自体はレチノィ ド作 用を有しないか、 あるいはそのレチノイ ド作用が微弱であるにもかかわらず、 レ チノィン酸などのレチノィ ドの作用を顕著に増強することができる化合物を提供 することが本発明の目的である。
本発明者は上記の課題を解決すベく鋭意努力した結果、 下記の一般式で示され る化合物かレチノィ ン酸などのレチノィ ドの作用を増強することを見いだし、 本 発明を完成するに至った。
すなわち本発明によれば、 下記の一般式（I ) :
Figure imgf000004_0001
又は、 下記の一般式（I I )
Figure imgf000005_0001
〔上記各式中、 R1は水素原子又は _6アルキル基を示し ； R2及び R3はそれぞれ独立 に水素原子又は (^—6アルキル基を示すか、 あるいは R2及び が一緒になつてそれら が結合するフエ二ル環上の炭素原子とともに 了ルキル基を有することもある 5 又は 6員のシクロアルキル環を示し ； R4は水素原子、 — 6アルキル基、 アルコ キシ基、 水酸基、 ニトロ基、 又はハロゲン原子を示し ； R5は水素原子、 <^_6アルキ ル基、 又はァリール置換 アルキル基を示し ； RQは水素原子又は (^ _6アルキル基 を示し ； X は- NR7- , - 0-， - CHRし 又は - S- (式中、 R7は水素原子、 6アルキル 基、 又はァリール置換 アルキル基を示す） を示し ； Y はフヱニレン基またはピ リ ジンジィル基を示す〕 で表される化合物またはその塩を提供するものである。 また、 本発明の別の態様によれば、 上記化合物からなる医薬 ； 上記化合物から なるレチノィ ド作用増強剤及び核内レセプタ一リガン ド作用増強剤が提供される。
発明の実施するための最良の形態
上記一般式（I ) において、 R1は水素原子又は直鎖若しくは分技鎖の (^_6 (炭素 数 1 ないし 6の） アルキル基を示す。 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イ ソプロピル基、 n_ブチル基、 sec-ブチル基、 tert - ブチル基などを挙げることができ、 好ま しくはメチル基を用いることができる。
R2及び R3は、 それぞれ独立に水素原子又は直鎖若しく は分技鎖の _6アルキル 基を示す。 アルキル基としては、 例えば上記に例示したものを用いることができ るが、 好ましくは、 ェチル基、 イソプロピル基、 tert- ブチル基などを用いること ができる。 R2及び R3の置換位置は特に限定されず、 それぞれ迚立に任意の位置に置 換することができるが、 R2及び R3が X に対してそれぞれパラ位及びメタ位であるか、 R2及び R3が X に対してそれぞれメタ位及びオル卜位であることが好ましく、 及び R3が X に対してそれぞれパラ位及びメ タ位であることが特に好ましい。
また、 及び R"3がー緒になって、 R2及び R3がそれぞれ結合するフエニル環上の 2個の炭素原子とともに、 5又は 6員のシク口アルキル環を形成することができ る。 該シクロアルキル環は 1個または 2個以上の 4アルキル基を有していてもよ く、 例えば、 2〜4個のメチル基、 好ま しくは 4個のメチル基を有していてもよ い。 例えば、 R2及び R3が置換するフエニル環と R2及び R3とにより、 5, 6， 7, 8-テトラ ヒ ドロナフタレン環ゃ 5, 5, 8， 8-テ 卜ラメチル -5， 6, 7， 8- テ 卜ラヒ ドロナフタ レン環 などが形成されることが好ま しい。
R4は水素原子、 — 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 水酸基、 ニ トロ基、 又は ハロゲン原子を示す。 アルキル基としては上記に例示したものを用いることが でき、 （：卜 アルコキシ基としては、 例えば、 メ 卜キシ基、 エ トキシ基、 η-プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 η-ブトキシ基、 sec -ブトキシ基、 tert- ブトキシ基、 好 ましくはメ 卜キシ基を用いることができる。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。 の位置は特に限 定されず、 フエニル環上の任意の位置に置換することができる。
R5は水素原子、 （：卜 6アルキル基、 又はァリール置換 _6アルキル基を示す。 _6アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、 上記に例示したものを好 適に用いることができる。 ァリール置換 —gアルキル基のァリール部分としてはフ ェニル、 ナフチル、 ピリ ジルなどを挙げることができ、 ^ アルキル部分は直鎖又 は分技鎖のいずれでもよい。 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基などのフエニル 置換 (^_6アルキル基、 ナフチルメチル基などのナフチル置換 _6アルキル基、 ピリ ジルメチル基などのピリ ジル置換 (^_6アルキル基などを用いることができる。 これらのァリール置換 アルキル基を構成するァリ一ル基は 1又は 2以上の 置換基を有していてもよい。 例えば、 フッ素原子、 塩素原子などのハロゲン原子； メチル基、 ェチル基などの (^_6アルキル基； メ 卜キシ基、 エ トキシ基などの直鎖若 しくは分枝鎖の (^_6アルコキシ基； ニ トロ基； ト リ フルォロメチル基などの直鎮若 しくは分枝鎖のハロゲン化 アルキル基；水酸基； カルボキシル基； メ 卜キシカ ルポニル基、 エトキンカルボニル基などの C L—6アルコキシカルボニル基などを置換 基として有していてもよい。 は水素原子又は _6アルキル基を示す。（：卜。アルキ ル基としては直鎖若しくは分枝鎖のいずれでもよく、 上記に例示したものを好適 に用いることができる。 ^及び R6が共に水素原子である化合物； 及び、 R5が アルキル基又はァリール置換 アルキル基であり、 かつ、 R°が水素原子である化 合物は特に好ま しい化合物である。
X は R 'で置換された窒素原子 （- NR7- )、 酸素原子（- 0- ) 、 R 'で置換されたメチ レン基（- CHR7- )、 又は硫黄原子（_S- ) を示す。 R7は水素原子、 _6アルキル基又は ァリール置換 —6アルキル基を示す。 アルキル基としては直鎖又は分枝鎖のい ずれでもよく、 上記に例示したもの、 例えば、 メチル基を用いることができる。 ァリール置換 — アルキル基としては上記に例示したもの、 好ましくは、 ベンジル 基を用いることができる。 窒素原子又は硫黄原子はそれぞれ N-ォキシ ド又はスルホ キシ ドであってもよい。 これらのうち、 X が R7で置換された窒素原子 （NR ' )である ことが好ましく、 特に好ましいのは、 X がメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 ィ ソプロピル基、 又はベンジル基で置換された窒素原子を示す場合である。
Y はフエ二レン基またはピリ ジンジィル基を示す。 例えば、 p -フエ二レン基、 m -フエ二レン基、 0-フエ二レン基、 ピリ ジン- 2, 4- ジィル基、 ピリ ジン- 2, 5- ジィ ル基、 ピリジン -3, 5- ジィル基など、 任意のフヱニレン基またはピリ ジンジィル基 を用いることができ、 好ま しくは、 p-フエニレン基、 in-フエニレン基、 またはピリ ジン- 2, 5- ジィル基を用いることができる。 ピリ ジン- 2, 5- ジィル基を用いる場合、 ピリ ジンの 2-位または 5-位のいずれの位置に- C00R1で示される基が置換していても よい。
本発明の化合物には、 酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。 酸付加塩として は、 塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、 又は p -トルエンスルホン酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げること ができる。 塩基付加塩は R1が水素原子を示す場合に形成され、 ナ ト リ ウム塩、 カリ ゥム塩、 マグネシウム塩、 若しくはカルシウム塩などの金属塩、 アンモニゥム塩、 又は ト リェチルァミ ン塩若しく はェタノールァ ミ ン塩などの有機ァ ミ ン塩などを 用いることができる。
本発明の式（I I )の化合物では、 及び R6が異なる置換基である場合には、 それ らが置換する炭素原子が不斉炭素となる。 上記の式（I I )において X を含む 7員環を 平面と仮定した場合に、 R5又は R6のいずれが平面の上側にあってもよい。 また、 本 発明の式（I ) 又は式（Π )の化合物は、 X や置換基の種類に応じて、 さらに 1個また は 2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、 このような不斉炭素に基づく任意 の光学異性体、 光学異性体の任意の混合物、 ラセミ体、 2個以上の不斉炭素に基 づく ジァステレオ異性体、 ジァステレオ異性体の任意の混合物などは、 いずれも 本発明の範囲に包含される。 また、 遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水 和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
上記一般式（I ) で示される本発明の化合物のうち、 好ましい化合物として、 4- H - 2, 3- (2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ）-5-メチルジベンゾ [b, e] [1, 4]ジァゼピ ン- 11-ィル] 安息香酸 (HX600) ；
4 - H - 2, 3 -ジイ ソプロ ビル- 5- メチルジベン ゾ [b, e] [1, 4]ジァゼビン- 1卜ィル] 安息香酸 (HX610) ；
4- [5H-2-tert- ブチル -5- メチルジベンゾ [b， e] [1, 4]ジァゼピン- U-ィル] 安息香 酸 (HX511 ) ；
4- H- 3, 4- (1, 4- ブ夕ノ）-5 -メチルジベンゾ [b, e] [l, 4]ジァゼピン- i卜ィル] 安息 香酸 (HX545)；
4 - H-2, 3-(2， 5- ジメチル -2, 5- へキサノ） - 5-メ チル -8- ニ トロジベンゾ [b，e] [1, 4] ジァゼピン- 1卜ィル] 安息香酸 （HX531 ) ；
4 - [2， 3 -（2, 5-ジメチル -2， 5- へキサノ） ジベンゾ [b， f] [1, 4]ォキサゼピン- 1卜ィル] 安息香酸 (HX620)；
4 - [2, 3-(2, 5-ジメチル- 2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b, f] [1, 4]チアゼピン - 1卜ィル] 安息香酸 (HX630)；
5 - H - 2. 3-(2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ）-5-メチルジベンゾ [b, e] [1, 4]ジァゼピ ン- 1卜ィル] - 2-ピリ ジンカルボン酸 ；
6- [5H-2, 3-(2, 5 - ジメチル -2， 5- へキサノ） -5 -メチルジベンゾ [b, e] [ 1， 4]ジァゼピ ン- 1卜ィル] - 3-ピリ ジンカルボン酸 ；
4- [2，3-(2, 5-ジメチル- 2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b, e] ァゼピン- 1卜ィル] 安息香 酸 （HX640) ；及び
上記各化合物の低級アルキルエステル、 例えばメチルエステル （例えば、 HX600 については、 メチル 4- H - 2， 3 -（2， 5-ジメチル- 2， 5- へキサノ）-5_メチルジベンゾ [b， e] [ 1, 4]ジァゼピン _ 1卜ィル] ベンゾェ一 卜） ；
などを挙げることかできる。
上記一般式（I I )で示される本発明の化合物のうち、 好ま しい化合物として、 例 えば、 下記の表に示される化合物を挙げることができる。 これらの化合物におい て、 R1は水素原子又はメチル基であり、 Y は p_フエ二レン基、 X は -NR7-である。 Bzl はベンジル基を示し、 7-Me， 8-Et, 8- i- Pro 及び 9- 1- Bu などの表示は、 それ ぞれ、 式（I I )で示される化合物の 7-位にメチル基、 8-位にェチル基、 8-位にイソプ 口ピル基、 及び 9-位に tert- ブチル基が置換していることを示す。 また、 7-(CH0) 4 - 8 及び 7- CiC^^O^CH^CCH^o- 8 などの表示は、 それぞれ、 式（Π )で示される 化合物の 7-位と 8-位とが-（CHo^ -及び- C(CH3)2CH2CH2C(CH0)2 -で結合されているこ とを示す。
Figure imgf000009_0001
表 1
H H H H H
7- Me H H H H
7 - Me 8-Me H H H
8- Me 9 - Me H H H
7-Et 8-Et H H H
7-n-Pro 8-n-Pro H H H
7-i-Pro 8-i-Pro H H H
7-i-Pro 8-i-Pro Me H H
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〇
> cu O) a 0) < <D ( 0> 0)
3E ¾ ¾ ¾ 5¾ S S
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〕〕 H 〕) H
〕 H 〕〕 H — β
i し し 2し しれ 2し し リ £ 0 1 Ι u n i-Pro
ί し し rtg οし し し し 2 0 1 DU H
_Q u
DU
i しにし ίΐβ D tt^し 2 0リ 0 I n Me
7-C(CHg)nCH CH C(CH3)2- -8 t-Bu H
7-C(CH3)2CH2CH2C(CH )2- -8 Bzl H H
7-C(CH3)2CH2CH2C(CHg)2- -8 Bzl H Me
7-C(CH3)り CHゥ CH2C(CH3) -8 H H Bzl これらのう ち、 特に好ましい化合物は、
4 - [1, 3 - ジヒ ドロ- 7， 8 -（2, 5 -ジメチル- 2, 5- へキサノ） - 2-ォキソ -2H-1, 4-ベンゾジ ァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX800) ；
4-[1, 3- ジヒ ドロ- 7， 8 -（2, 5-ジメチル -2, 5- へキサノ）-1-メチル -2- ォキソ -2H- 1, 4 -べンゾジァゼビン- 5- ィル] -安息香酸 （HX801) ； 〇
4- [3(S) -メチル- 1， 3- ジヒ ドロ- 7， 8- (2, 5 -ジメチル- 2， 5- へキサノ） - 2-ォキソ -2H -1, 4-ベンゾジァゼピン - 5- ィル] -安息香酸 （HX810) ；
4-[1, 3- ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5 -ジメチル _2， 5- へキサノ） - 1-イ ソプロピル- 2- ォキソ -2H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX803) ；
4-[1- ベンジル- 1， 3- ジヒ ドロ- 7, 8_(2, 5-ジメ チル -2, 5- へキサノ） - 2 -ォキソ -2H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX805) ；及び
4- [3(S) -べンジル -1, 3- ジヒ ドロ- 7， 8 -（2， 5 -ジメチル- 2, 5- へキサノ） - 2-ォキソ - 2H - 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX850) ; 並びに、
上記各化合物の低級アルキルエステル、 好ましくはメチルエステル （例えば、 HX800 については、 メチル 4-[1, 3-ジヒ ドロ- 7, 8- (2， 5-ジメチル -2, 5- へキサノ）-2 -才 キソ- 2H- 1, 4-ベンゾジァゼピン- 5- ィル] -ベンゾエー 卜） である。
Figure imgf000012_0001
HX800 HX801 HX810
Figure imgf000012_0002
本発明の式（I ) に包含される好ましい化合物である HX600, HX610, HX511. HX531, 及び HX545について、 製造方法の一例を以下のスキームに示す。 また、 本発明の 式（Π )に包含される好ましい化合物である HX800, HX801, 及び HX850について、 同 様に製造方法の一例を以下のスキームに示す。 もっとも、 本発明の化合物及びそ の製造方法は、 これらのスキームに示されたものに限定されることはない。 なお、 本明細書の実施例には、 下記スキームに従う本発明の化合物の製造方法か詳細に 説明されているので、 これらの方法に示された出発原料や試薬、 並びに反応条件 などを適宜修飾ないし改変することにより、 本発明の範囲に包含される化合物か いずれも製造可能であることは容易に理解されよう。
Fe
Figure imgf000013_0001
6 HX600
Fe
Figure imgf000014_0001
11
12 HX610
Figure imgf000015_0001
13 14
Figure imgf000015_0002
16
Figure imgf000015_0003
17
18 HX511
Figure imgf000016_0001
LrO/96df/XDJ 190Π/.6Ο
Figure imgf000017_0001
Fe
Figure imgf000017_0002
25
26 HX545
CIOC COOCH3
Figure imgf000018_0001
A1C13 / CH2C12 COOCH3
GlyOCH3.HCl / Pyridine
Figure imgf000018_0002
COOCH3
Figure imgf000018_0003
97/11061
Figure imgf000019_0001
Q X ou：OS/ Hd >se
CO o
δ
K
z 9 z
Figure imgf000019_0002
本発明の化合物は、 それ自体はレチノィ ド様の作用を実質的に有していないか、 あるいは微弱又は中程度のレチノィ ド様作用を有する化合物であるが、 本発明の 化合物をレチノィン酸などのレチノィ ドと共存させた場合には、 レチノィ ドの生 理活性 （代表的なものと して細胞分化作用、 細胞増殖促進作用、 及び生命維持作 用など） が顕著に増強される。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 本発明の化合物自体がレチノ ィ ド作用を有する場合には、 その作用は相乗的作用である。 従って、 本発明の化 合物は、 レチノイ ン酸ゃレチノ イ ン酸様の生物活性を有する上記化合物 （例えば、 4- [(5, 6, 7, 8 - tetrahydro - 5， 5, 8, 8 - tetramethyl-2 - naphthalenyl )carbamoy丄」 benzoic acid : Am80など） などのレチノ ィ ドをビタ ミ ン A欠乏症、 上皮組織の角化症、 乾 癣、 アレルギー疾患、 リウマチなどの免疫性疾患、 骨疾患、 白血病、 又は癌の予 防 '治療のための医薬として投与する場合に、 該レチノィ ドの作用増強剤として 用いることができる。
また、 本発明の化合物は、 レチノィ ドを上記疾患の治療 '予防のために投与し ない場合においても生体内に既に存在するレチノィン酸の作用を増強するので、 上記疾患の治療 .予防の目的で本発明の化合物自体を投与することも可能である。 さらに、 本発明の化合物は、 レチノィ ドに対しての作用増強効果のみならず、 紬 胞の核内に存在する核内レセプター ' スーパーファ ミ リー （Evans, R. M. , Science, 240, p. 889, 1988) に属するレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイ ド化合物、 ビタ ミ ン1)0などのビタ ミ ン D化合物、 又はチロキシンなどの生理活性物 質の作用増強に用いることもできる。
本発明の化合物からなる医薬は、 それ自体を投与してもよいが、 好ましくは、 当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物と して投与することが好ま しい。 また、 レチノイン酸などのレチノイ ドを有効成分 として含む医薬に配合して、 いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いること もできる。 経口投与に適する医薬用組成物としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 及びシロップ剤等を挙げることができ、 非経口投 与に適する医薬組成物としては、 例えば、 注射剤、 坐剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻 剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 及び貼付剤等を挙げることができる。
上記の医薬組成物は、 薬理学的、 製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造す ることができる。 薬理学的、 製剤学的に許容しうる添加物の例としては、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤ないし崩壊補助剤、 結合剤、 滑沢剤、 コーティ ング剤、 色素、 希 釈剤、 基剤、 溶解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 pH調節剤、 安定化剤、 噴射剤、 及び粘着剤等を挙げることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、 レチノイン酸などのレチノィ ドを有 効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用してレチノィ ドの作用を増強する 場合、 あるいは、 レチノィ ドを含む医薬を併用せずに、 生体内に既に存在するレ チノィン酸の作用増強のために本発明の医薬を投与する場合など、 あらゆる投与 方法において適宜の投与量が容易に選択できる。 例えば、 経口投与の場合には成 人一日あたり 0. 01 〜し 000 mg程度の範囲で用いることができる。 レチノイ ドを有 効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、 レチノィ ドの投与 期間中、 あるいはその前後のいずれの期間においても本発明の医薬を投与するこ とが可能である。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例の範囲に限定されることはない。 なお、 実施例中の化合物番号は、 上記 のスキーム中の化合物番号に対応している。
例 1 ： 4- [5H-2， 3-（2, 5- ジメチル -2， 5- へキサノ） - 5 -メチルジベンゾ [b, e] [ 1, 4] ジァゼピン- U -ィル] 安息香酸 （HX600)の製造
6 -ブロモ - 1, 2, 3， 4 - テ トラ ヒ ドロ- 1， 1, 4, 4- テ トラメチルナフタ レン 2. 30 g (8. 61 mmol), o- 二トロア二リ ン 4· 30 g (31. 2 mmol), K2C03 4. 30 g (31. 2 mmol),
Cu l 347 mg にキシレン 40 mlを加え、 24時間加熱環流した。 減圧下にキシレン を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （AcOEt :n-へキサン = 1 : 50) で精製した。 へキサンより再結晶して化合物 1を得た（2. 33 g, 84¾) 。
^-NMR CDC13 9. 49(s, 1 H), 8. 20(dd， 1H, 8. 4Hz, 1. 5Hz)， 7. 33(d, 2H, 8. 4Hz),
7. 20(dd, 1H, 8. 8Hz, 1. 1Hz), 7. 18(d, 1H, 2. 2Hz), 7. 04(dd, 1H, 8. 4Hz, 2. 2Hz),
6. 73 (m, 1H) , 1. 71 (s, 4H), 1. 30 (s, 6H)， 1. 28(s, 6H)
NaH (60¾ in oi l ) 246 mg (6. 16 mmol, 1. eq) を n -へキサンで洗い、 乾燥さ せた。 化合物 1 1.33 g (4.10 Miol) を 30 mlの DMF に溶解して加え、 室温で 30 分間攬拌した。 この混合物に CH。I 0.51 ml (8.20 mmol) を加えて 3時間攪拌した。 反応液を氷水にあけてジクロルメ タ ンで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄 して乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グ ラフィ一 （AcOEt:n-へキサン = 1:40)で精製し、 化合物 2を得た （1.39 g， 100¾) 。 ½-NMR CDClg 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz). 7.53(m, 1H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.18(s. 6H) 化合物 2 1.41 g (4.17 mmol) を水 20 ml及びエタノール 40 ml に懸濁し、 濃 塩酸 6.0 ml を加えた。 この混合物に鉄粉 2.2 gを加えて 30分間加熱還流した。 反 応液を攄過して固形の鉄粉を除き、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗净して乾燥し、 溶媒を減圧留去して化合物 3を得た （1.25 g, 99
½- NMR CDC 7. ll(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81 (dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H)， 6.61(d, 1H, 2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs, 2H), 3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H) 化合物 3 1.25 g (4.06 mmol) を乾燥ベンゼン 25 mlに溶解し、 ピリジン 0.5 ml を加えた。 テレフタル酸モノ メチルエステルク 口ライ ド 966 mg (4.87 mmol) を加えて室温で 18時間撹拌した。 反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 有機相を乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物 2.10 g を得た。 シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （AcOEt:n-へキサン = 1:20)で精製して化合物 4を得た (1.72 g, 90¾) 。
½-NMR CDClg 8.57(dd, 1H， 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz),
6.60(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H), 1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H) 化合物 4 1.72 g (3.65 ramol) にポリ リン酸 .8 g を加えて 110°Cで 2時間 40分攪拌した。 反応液に水を加えてジクロルメタンで抽出し、 有機相を飽和食塩水 で洗浄した。 溶媒を減圧留去して得られる残渣を乾燥した後、 シ リ カゲルカラム クロマ トグラフィー （AcOEt:n-へキサン = 1:30)で精製し本発明の化合物 （化合物 5 ： メチル 4 - [5H - 5- メチル- 7, 8-(2, 5-ジメチル -2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b，e] ジァ ゼピン- 10-ィル] ベンゾエー 卜） を得た （1.41 g, 86%)。 πι.ρ.238 °C
½-NMR CDCl 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4Hz), 7.31 (dd, 1H, 7.7Hz,
1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H),
6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.26(s,
3H), 1.12(s, 3H)， 1.04(s, 3H)
Anal. Calc. for ¾0Η32Ν2Ο2 C:79.61, H:7.13, N:6.19; Found C:79.56, H:7.27,
N:6.12 化合物 5 43 mg (0.095 mmol) をエタ ノール 4 ml 及び 2N NaOH 1.5 ml に懸 濁し、 室温で 1時間 10分攪拌した。 反応液を 2N HC1で pH=2に調整した後、 ジクロル メ タ ンで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を减圧留去 した。 得られた残渣を乾燥して本発明の化合物 HX600を得た （化合物 6， 37.1 mg, 89¾) 。 m. p.282 °C
!H-NMR CDC13 8.15(d, 2H, 8.4Hz), 7.91(d, 2H, 8.4Hz), 7.33(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 6.93(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.27(s, 3H), し 62 On, 4H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H)， 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H)
MS M+ 438
Anal. Calc. for ¾9Η3()Ν20 C:79.42, H:6.89, N:6.39; Found C: 79· 12, H:7.15, N:6.25 例 2 ： 4-C5H-2, 3-ジイ ソプロピル- 5- メチルジベンゾ [b, e] [1,4]ジァゼピン- 11 - ィル] 安息香酸 （HX610)の製造
3, 4 -ジイソプロピルァニリ ン 107 mg(0.60 mmol), o-ョー ドニ トロベンゼン 180 mg (0.72 mmol), KgCOg 83 mg (0.60 raniolJ. 及び Cul 34 mgをキシレン 5 ml に加えて 18時間加熱環流した。 減圧下にキシレンを留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （AcOEt:n-へキサン = 1:50)で精製して化合物 7を得た （59 mg, 33%) 。
½-NMR CDC139.50(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8- 4Hz, 1.5Hz), 7.40(m, 1H), 7.29 (d, 1H, 8.1Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1Hz), 7.13(d, 1H， 2.2Hz), 7.08(dd, 1H， 8.4Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 3.27(m, 2H), 1.25(m, 12H)
NaH (60¾ in oil) 16 mg (0.40 mmol, 2 eq)を n-へキサンで洗い、 乾燥させた。 化合物 7 58 mg (0.20 mmol)を 5 mlの DMFに溶解して加え、 室温で 30分間攪拌した。 この混合物に CH31 0.04 ml (0.60 nunol)を加えて 3時間攪拌した。 反応液を氷水に あけてジク ロルメ タ ンで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去して化合物 8を得た（57 mg, 93¾)。
^-NMR CDC13 7.81(dd, 1H， 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53 (in, 1H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.18(m, 1H)， 7.10(d, 1H, 9.2Hz), 6.62(m, 2H), 3.31Cs, 3H), 3.17 (septet. 2H), 1· 19(d， 6H, 7.0Hz), 1.14(d, 6H, 7.0Hz) 化合物 8 52.5 mg (0.17 mmol)を水 2 ml 及びエタ ノ ール 4 ml に懸濁して濃 塩酸 0.5 ml を加えた。 鉄粉 200 mg を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を濾過 して固形の鉄粉を除き、 濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥した後に溶媒を減圧留去して化合物 9を得た （40.0 mg, 84¾) 0 ½-NMR CDC1 7.07(m, 3H), 6.82(dd， 1Η, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.76(m, 1H), 6.59(d, 1H, 2.9Hz), 6.46(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.84(brs, 2H), 3.20(s, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.19(m, 12H) 化合物 9 39 mg (0.14 mmol)を乾燥ベンゼン 5 ml に溶解し、 ピリジン 0.1 ml を加えた。 テレフ夕ル酸モノ メチルエステルクロライ ド 36 mg (0.18 iol)を加 えて室温で 3時間攪拌した。 反応液に氷水及び希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機相を乾燥後、 溶媒を留去して得られた粗生成物（67· 3 rag) を得た。 シリ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ 一 （AcOEt:n-へキサン =1:20)で精製して化合物 10 を得た（44.4 mg, 71¾)。
^-NMR CDC13 8.58(d, 1H， 9.5Hz), 8.47(ra, 1H), 7.98(d, 2H, 8.4Hz), 7.46(d. 2H, 8.4Hz), 7.32(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.15(d. 1H, 8.4Hz), 6.66(d, 1H， 2. 9Hz), 6.60(dd, 1H， 8.4Hz 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H)， 3.21 (septet, 2H), 1.20(d, 6H, 6.6Hz), 1.13(d, 6H, 7.0Hz) 化合物 10 44 mg (0.10 mmol)にポリ リン酸 1.2 gを加えて 120 てで 1時間攪拌 した。 反応液に水を加えてジク ロルメ タ ンで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後に溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を乾燥した後、 シ リ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （AcOEt:n-へキサン = 1:30)で精製して本発明の化合物 （化合 物 11: メチル 4- H- 5- メチル -7.8- ジイ ソプロ ピルジベン v [b,e] ジァゼピン- 10 -ィル] ベンゾエー 卜） を得た（19.2 nig, 45¾)o
LH-NMR CDC13 8.07(d, 2H, 8.8Hz)， 7.87(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.98(ra, 1H), 6.99(s, 1H)， 6.97(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.23 (ro, 1H), 3.13(m， 1H), 1.28(d, 3H, 6.6Hz), 1.26(d, 3H, 7.0Hz), 1.08(d, 3H, 7.0Hz), 1. OKd, 3H, 7.0Hz) 化合物 11 18 mg (0.043 隱 oi) をエタ ノール 2 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁 し、 室温で 40分搜拌した。 2N NC1で pH=2に調節した後、 反応液をジクロルメタンで 抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 を乾燥して本発明の化合物 HX610 (化合物 12) を得た（15.6 mg, 88¾)。 エタノール —水の混合物から再結晶して 10.5 mgの精製体を得た。 ra. p.263 V
lE-MR CDC13 8.14(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d， 2H, 8.4Hz), 7.32(dd, 1H， 7.7Hz, 1.8Hz). 7.16(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.99(dd， 1H, 8.1Hz, 1.1Hz), 6.90(s, 1H), 6.83(s, 1H), 3.28(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3, 14(m, 1H), 1.28(d, 3H, 7.0Hz), 1.23(d, 3H, 6.6Hz), 1.10(d, 3H, 7.0Hz), 1.02(d, 3H, 7.0Hz)
Anal. Calc. for C^H^N^ C:78.61, H:6.84, N:6.79; Found C:78.36, H:6.92, N:6.67 例 3 ： 4- H- 2- tert- ブチル -5- メチルジベンゾ [b， e] [1， 4]ジァゼピン- 11-ィル] 安息香酸 （HX511)の製造
0 -ョードニ 卜口ベンゼン 1.25 g (5.0 mniol)に 4- tert- プチルァニリ ン 761 mg (5.1 mmol)、 gCOg 697 (5.1 mmol)、 Cul 95 mg 、 及び o-キシレン 10 mlを加え、 150 °Cで 11時間攪拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（AcOEt: n - へキサン = 1:40)で精製して化合物 13を得た（529.1 mg, 39¾) 0
½-NMR CDCl 9.48(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5Hz), 7.43(d, 2H, 8.8Hz), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 3H), 6.76(ra, 1H), 1.35(s， 9H)
NaH (60¾ in oil) 73 mg (1.82 mmol)をへキサンで洗浄して乾燥した。 1 mlの D F を NaH に加えておき、 その懸濁液に化合物 13 241.7 mg (0.895 mmol) を 5 ml の DMF に溶解して加えた。 室温で 20分間撹拌した後にヨウ化メチル 0.18 ml (2.78 mmol, 3 eq)を加えて 3時間攒拌した。 反応液を氷水にあけてジクロロメ タンで抽出し、 有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に減圧濃縮して化合 物 14を得た（245.3 mg, 97¾) 。
½-NMR CDClo 7.83(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.57(m, 1H), 7.36(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.22 (d, 2H, 8.8Hz), 6.70(d, 2H, 9.2Hz), 3.29(s, 3H), 1.27(s, 9H) 化合物 14 240 mg (0.845 mmol)に水 4 ml 、 エタノール 8 ml 及び鉄粉 406 mg を加え、 濃塩酸 1.0 ml を加えて 20 分間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを 加えて濾過し、 母液を水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機相を乾燥後、 減圧濃縮 して化合物 を得た（184.6 mg, 86¾) 。
½-NMR CDC13 7.22(d, 2H, 8.8Hz), 7.08(m, 1H), 7.04(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.82(dd， 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.77(ra, 1H), 6.61 (d, 2H, 8.8Hz), 3.83 (brs, 2H)， 3.20(s, 3H), 1.28(s, 9H) 化合物 15 174 tng (0.685 mmol)を乾燥ベンゼン 7 ml に溶解し、 ピリジン 0.1 ml (1.25 mmol) を加えた。 テレフ夕ル酸モノ メチルエステルクロライ ド 163 mg (0.823 mmol)を加えて室温で 2時間 15分攪拌した。 反応液に氷水および希塩酸を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機相を乾燥後、 溶媒を減圧留去して 320.1 mg の粗 生成物を得た。 この生成物をシ リ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（AcOEt:n- へキ サン =1:20)で精製して化合物 16を得た（206.7 mg, 73¾) 。
½-NMR CDC1Q 8.60(d, 1H, 7.0Hz), 8.57(s, 1H), 8.00(d, 2H, 8.4Hz), 7.53(d,
2H, 8.4Hz), 7.33(m, 1H)， 7.28(d, 2H, 8.8Hz), 7.2 Km, 2H)， 6.72(d， 2H, 8. 8Hz), 3.93(s, 3H), 3.28(s, 3H)， 1.29(s, 9H) 化合物 16 202.6 mg (0.487 mmol)にポリ リ ン酸 2.5 gを加えて 130°Cで 2時間 攪拌した。 さらにポリ リ ン酸 2.0 gを追加して 1時間攪拌した。 反応液に水を加え てジクロ口メ タンで抽出し、 有機相を濃縮 ·乾燥して粗生成物 164.9 mg を得た。 この粗生成物をシ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一（AcOEt:n- へキサン = 1:40 →1：20) で精製し、 得られた情製物をさらにシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 (AcOEtrn- へキサン =1 :20)で精製して化合物 17を得た（22· 0 mg， 11¾)。
^-NMR CDCl 8.08(d. 2H， 8.4Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(dd, 1H, 8.4Hz,
2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m， 3H),
3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.18(s, 9H) 化合物 1720.1 mg (0.05 iol)に 2N NaOH 1.0 ml 及びエタノール 2, 0 ml を加 えて 3時間 15分攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加えて酸性にした後、 ジクロロメ夕 ンで抽出した。 有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧濃縮 した。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 （ジクロ口メ タ ン ： メ タ ノ ール =20:1)で精製して本発明の化合物 HX511 (化合物 18) を得た（16. 5 mg, 85 )。 エタ ノール一水の混合物から再結晶して精製体を得た。 m. p.249 °C ½-NMR CDC13 8.14(d, 2H, 8. Hz), 7.90(d, 2H, 8.4Hz), 7.43(dd, 1H, 8.4Hz,
2.2Hz), 7.32(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7, 15(m， 1H)， 7.09(m, 1H), 6.98 (m, 3H),
3.26(s, 3H), 1.19(s， 9H)
Anal. Calc. for C^H^i^ C: 78. H:6.29, :7.29; Found 77.92, H:6.復
N:7.13 例 4 ： 4-[5H-2, 3-(2, 5- ジメチル- 2, 5-へキサノ） - 5-メチル -8- ニ トロジベンゾ [b, e] [1,4] ジァゼビン- 1卜ィル] 安息香酸 （HX531)の製造
化合物 5 (HX600 のメチルエステル体） 102 mg (0.226 mmol) を濃硫酸 5 ml に溶解し、 氷冷下で KN0336.5 rag (0.36 mmol) を加えた。 1時間後、 反応液を氷 水にあけ、 ジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を飽和重曹水、 水、 食塩水の順に 洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物 102 mg を得た。 この粗生成物をシ リ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ 一（AcOEt:n- へキサン = 1:20)で精製して化合物 19 を得た （19.3 mg, 17%) 。
^-N R CDClg 8.14(d. 1H. 2.6Hz), 8. ll(d, 2H, 8.8Hz), 8.01 (dd, 1H, 8.8Hz, 2.6Hz), 7.89(d, 1H. 8.8Hz), 6.93(s, 1H), 6.91(s, 1H), 3.97(s，3H)， 3.32(s, 3H), 1.66(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.14(s， 3H), 1.07(s, 3H) 化合物 19 17.3 mg (0.035 mmol) に 2N NaOH 1.0 ml 及びェタ ノ ール 2· 0 ml を加えて 90分間室温で攪拌した。 反応液を 2N HC1 で酸性にした後、 ジクロロメタ ンで抽出した。 有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧留去し て本発明の化合物 HX531 (化合物 20) を得た（15.0 mg, 89¾)。 エタノール—水の混 合物から再結晶して精製体を得た。 m.p.300 て以上
lH-NMR CDC13 8.15(m, 3H), 8. OKdd, 1H, 8.8Hz, 2.6Hz), 7.90(d, 2H， 7.3Hz)， 7.00(d, 1H, 9.2Hz), 6.93(s, 1H). 6.92(s, 1H), 3.31(s, 3H)， 1.65(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H)
Anal. Calc. for C2gH2gN304 C:72.03, H:6.04, N:8.69; Found C :71.89， H:6.25, N:8.54 例 5 ： 4- H - 3, 4- (1,4- ブ夕ノ )-5-メチルジベンゾ [b,e][l,4]ジァゼピン- 1卜ィル] 安息香酸 (HX545)の製造
5, 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ-卜 ナフチルア ミ ン 1.83 g (12.43 mmol), o-ョー ドニ 卜口ベンゼン 3.1 g (12.43 mmol) 、 K2C03 1.72 g (12.43 mmol) 、 及び Cul 217 m にキシ レ ン 40 mlを加え、 18時間加熱還流した。 キシ レンを減圧留去して得 られた残査をシ リ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一（AcOEt:n- へキサン = 1:50)で精 製して化合物 21を得た （736 mg, 22¾)。
½-NMR CDC13 9.30(s, 1H)， 8.20(dd， 1H, 8.8Hz, 1.5Hz), 7.32(m, 1H)， 7.15(m, 2H), 7.04(d, 1H， 7.3Hz), 6.90(dd, 1H, 8.4Hz, 1.1Hz), 6.72(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.64(m, 2H), 1.79(m, 4H)
NaH (60¾ in oil) 114 mg (2.84 ramol, 2 eq) をへキサンで洗浄して乾燥した。 化合物 21 381 mg (1.42 ramol ) を 8 ml の DMF に溶解して加え、 室温で 15分間攪拌 した。 この混合物にヨウ化メチル 0.37 ml (5.68 mmol)を加えて 3時間 30分攪拌し た。 反応液を氷水にあけてジクロロメタンで抽出し、 有機相を乾燥した後、 溶媒 を減圧留去して粗生成物を得た。 この粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラ フィ ー（AcOEt:n- へキサン = 1:100) で精製し、 さらに得られた化合物を水及び飽和 食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を留去して化合物 22を得た （293 rag, 73¾)0 lH-NMR CDC13 7.67(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.34(m, 1H), 7.08(t, 1H， 7.7Hz),
6.97(d, 1H, 7.3Hz), 6.86(m, 3H), 3.16(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.57(m, 2H),
1.76(m, 4H) 化合物 22 101.6 rag (0.36 mmol) を水 2 ml およびエタ ノール 6 ml の混合物 に懸濁し、 濃塩酸 0.5 ml を加えた。 この混合物に鉄粉 201 mg を加えて 10 分間 加熱還流した。 反応液を濾過して固形分を除き、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧留去して化合物 23を得 た（81.1 mg, 89%)。
½-NMR CDCl 7.13(ΐ, 1Η, 7.7Hz), 7.03(d, 1H, 7.3Hz), 6.93 On, 1H)， 6.83(d, 1H, 7.0Hz), 6.75(dd, 1H， 7.7Hz, 1.1Hz), 6.64 (m, 2H)， 3.96(brs, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.15(m. 2H), 1.65(m, 4H) 化合物 23 81 rag (0.32 mmol)を乾燥ベンゼン 5 ml に溶解し、 ピリジン 0.1 ml を加えた。 この溶液にテレフタル酸モノ メチルエステルクロライ ド 79.6 mg (0. 0 raraol)を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 有機相を乾燥した後に溶媒を減圧留去した。 得られた残査をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（AcOEt:n- へキサン =1:20 →1;10) で精製して化 合物 24を得た（113.9 mg, 86¾) 。
JH-NMR CDClo 8.45(s; 1H), 8.36(d, 1H, 7.7Hz), 8.09(d, 2H. 8.1Hz), 7.68(d， 2H, 8.4Hz), 7.13(m, 3H), 6.99(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.96(d, 1H， 7.3Hz), 6.91(d， 1H, 7.7Hz), 3.96(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.60(m, 2H)， 1.51(m. 2H) 化合物 24 113 mg (0.273 irnnol)にポリ リ ン酸 1.83 を加え、 130 。(：で 1時間 携拌した。 反応液に水を加えてジクロロメ タ ンで抽出し、 有機相を飽和食塩水で 洗浄した。 乾燥後に溶媒を減圧留去して得られた残査をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一（AcOEt:n- へキサン = 1:40 -→1;20) で精製して化合物 25を得た（67. 9 mg, 63%)0
½-NMR CDClo 8.10(d, 2H, 8.8Hz), 7.91(d， 2H， 8.4Hz), 7.40(dd, 1H, 8.1Hz, 2.2Hz), 7.25(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.89(d, 1H, 8.1Hz), 6.82(d, 1H, 8.1Hz), 3.95(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.85(m, 1H)， 1.75(m, 2H) 化合物 25 66.3 mg (0.167 關 ol ) に 2N NaOH 2.0 ml 及びエタ ノ ール 5.0 ml を加えて 1時間 15分室温で携拌した。 反応液を 2N HC1 で酸性にした後にジクロロ メ タンで抽出し、 有機相を水および飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後に溶媒を減圧 留去して本発明の化合物 HX545 (化合物 26) を得た（60.7 mg, 95¾)。 エタノ ール一 水の混合物から再結晶して精製体を得た。 m. p.273 °C
½-NMR CDClo 8.17(d, 2H, 8· 8Hz)， 7.95(d, 2H, 8.4Hz), 7.42(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.22(m, 3H)， 6.91(d, 1H. 8.1Hz), 6.83(d, 1H, 8.1Hz)' 3.07(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.75(m, 4H)
Anal. Calc. for C25H22N20o C:78.51, H:5.80, N:7.32; Found C: 78.32， H:5.83, N:7.13 例 6 ： 4- [2, 3-(2, 5-ジメチル -2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b， f] [1, 4]ォキサゼピン- 11 -ィル] 安息香酸 （HX620)の製造
5， 6, 7. 8 -テ ト ラ ヒ ド口- 5, 5， 8, 8- テ ト ラメチル- 2- ナフ トール 97 mg (0. 475 mmol) 、 o-クロロニ ト ロベンゼン 77 mg (0. 48 mraol ) , 及び水酸化力 リ ウム 27 nig (0. 48 irnnol)に DMS0 5 lを加え、 90てで 17時間 30分攪拌した。 反応液に水、 ジ クロロメタ ン、 及び濃塩酸 1 ml を加え、 有機相を希塩酸及び食塩水で洗浄した。 乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物 139. 7 mg を得た。 この粗生成物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ卜グラフ ィ 一（AcOEt : n- へキサン =1 : 30)で精製して、 o- (5， 6, 7， 8 - テ トラヒ ドロ- 5， 5, 8， 8- テ トラメチル- 2- ナフタレニル） -2 -二トロフヱノール （化 合物 27) を得た（103. 1 mg, 67¾, 無色油状物） 。
½- NMR CDC1。 7. 93(dd， 1H, 8. 1Hz, 1. 5Hz), 7. 46(m, 1H)， 7. 29(d, 1H, 8. 8Hz), 7. 14(m, 1H), 7. 01 (d, 1H, 2. 6Hz), 6. 99(dd, 1H， 8. 4Hz, 1. 1Hz), 6. 80(dd. 1H, 8. 4Hz, 2. 6Hz), 1. 69(s, 4H), 1. 28(s, 6H)， 1. 25(s, 6H) 化合物 27を水 2 ml 及びエタノール 6 ml に懸濁し、 濃塩酸 0. 5 ml を加えた。 この混合物に鉄粉 220 mgを加え、 30分間加熱還流した。 反応液を濾過して固形物を 除き、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後に溶媒を減圧留去して 0- (5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロ- 5， 5， 8， 8- テ卜ラメチル- 2- ナフタ レニル）- 2 -ァ ミ ノ フエ ノ ール （化合物 28) を得た（80. 5 mg, 85¾)。
½-NMR CDC13 7. 21 (d, 1H, 8· 8Hz)， 6. 97(d, 1H, 2. 9Hz), 6. 95 (m, 1H), 6. 85(dd,
1H, 8. 1Hz' 1. 5Hz), 6. 82(dd， 1H, 7. 7Hz, 1. 5Hz), 6. 70(m, 2H), 3. 82(brs, 2H),
1. 68(s, 4H), 1. 26(s, 6H)， 1. 25(s, 6H) 化合物 28 80. 5 mg (0. 264 mmol) を乾燥ベンゼン 5 ml に溶解し、 ピリジン 0. 1 ml (1. 25 mmol ) を加えた。 この溶液にテレフタル酸モノ メチルエステルク ロラ ィ ド 63 mg (0. 317 mmol ) を加え、 室温で 16時間 30分攪拌した。 反応液に氷水及び 希塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、 乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物 133 m を得た。 この粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一（AcOEt : n- へ キサン = 1 : 20→1 : 2)で精製して、 メチル 4- [2 -（0 -（5, 6, 7, 8 -テ 卜ラ ヒ ドロ- 5， 5, 8, 8- テ トラメチルナフタ レニル） ァミ ノ） 力ルバモイル] ベンゾエー ト （化合物 29J を得た (115.8 mg, 94¾)。
^-NHR CDC138.59(dd, 1H, 8· 1Ηζ， 1.5Hz), 8.56(brs, 1H), 8. ll(d, 2H, 8.8Hz), 7.86(d, 2H, 8.4Hz)， 7.30(d, 1H, 8.8Hz), 7.16(m, 1H), 7.07(dd, 1H, 8.1H, 1.5Hz), 7.04(d, 1H, 2.6Hz), 6.90(dd， 1H， 8.1Hz, 1.5Hz), 6.81(dd, 1H, 8.
4Hz， 2.6Hz), 3.95(s, 3H), 1.70(s, 4H), 1.28(s, 6H), 1.25(s, 6H) 化合物 29 111 mg (0.238 mraol)にポリ リン酸 2.2 gを加え、 100 てで 1時間 30 分攪拌した。 反応液に水に加えてジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（AcOEt: n- へキサン =1 :40)で精製して、 メチル 4-L— 2, 3- (2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ） ジベン v [b，f][l,4]ォキサゼピン- 1卜ィル] ベンゾェ一 ト （化合物 30) を得た (33.4 mg, 31¾) 。
lH-NMR CDC1 8.12(d, 2H, 8.4Hz), 7.92(d, 2H, 8.8Hz), 7.44(m, 1H)， 7.21 (m, 3H), 7.16(s, 1H), 7. OKs, 1H), 1.66(m, 4H), 1.30(s, 6H), 1. IKs, 6H) 化合物 30 30.0 mg (0.067 ramol) をエタノ ール 5 ml 及び 2N 水酸化ナ卜リゥ ム 1 ml に懸濁し、 40分間室温で攪拌した。 反応液を 2N塩酸で酸性にした後、 ジ クロロメタ ンで抽出した。 有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を 減圧留去して本発明の化合物 4-[2, 3-(2, 5- ジメチル -2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b， f] [1,4]ォキサゼピン- 1卜ィル安息香酸（HX620: 化合物 31) を得た（29.0 mg, 100 ¾) 。 エタ ノール—水の混合物から再結晶して精製体を得た。 πι.ρ.289 °C lH-NMR CDClg 8.19(d, 2H. 8.8Hz), 7.97(d, 2H， 8.8Hz). 7.46(in, 1H), 7.22(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.02(s, 1H)， 1.66(s, 4H), 1.31(s, 6H), 1.12(s, 6H) 例 7 ： 4 - [2, 3 -（2, 5-ジメチル- 2, 5- へキサノ ) ジベンゾ [b, f] [1, 4]チアゼピン- 11 -ィル] 安息香酸 （HX630)の製造
ク口ロスルホン酸 10 mlに 0°Cで 1, 2, 3,4-テ トラ ヒ ドロ -1, 1, 4, 4- テ トラメチ ルナフタ レン 6.0 g (32.0 匪 ουを加えて 1時間攪拌した。 反応液を氷水にあけて 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧留去 した。 残渣に亜鉛末 10 g (15.2 mraol) とエタノール 20 mlを加え、 さらに濃塩酸 40 mlを 5分間かけて加え、 その後に 1時間 25分加熱還流した。 反応液に氷水及 び酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後に溶媒を 減圧留去して粗生成物 6.82 g を得た。
½-NMR CDC13 3.37 (s, 1H, - SH) 上記の粗チオフヱノール体 290 mg (1.3 MIO1)、 o-クロロニトロベンゼン 212 mg (1.3 mmol)、 及び水酸化カ リ ウム 71.5 mg (1.3 mmol) に DMS08 mlを加え て 100°Cで 15時間 40分攪拌した。 反応液に水及びジクロロメ タンを加え、 濃塩酸約 1 ml を加えた。 有機相を希塩酸及び食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧留去 した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（AcOEt:n- へキサン： 1:40)で精製して、 s- (5, 6,7, 8- テ卜ラヒ ドロ- 5,5, 8, 8- テ卜ラメチル- 2- ナフタ レニル）- 2 -ニ ト ロチオフヱノール （化合物 32) を得た（112.3 rag, 25¾) 。
^-N R CDClo 8.23(dd, 1H， 8.1Hz, 1.5Hz), 7.52(d, 1H, 1.8Hz), 7.40 (d, 1H, 8.1Hz), 7.35(m, 1H)， 7.29(dd， 1H, 8.1Hz, 1.8Hz)， 7.20(m, 1H)， 6.90(dd, 1H, 8.1Hz, 1, 1Hz), 1.72(s. 4H), 1.32(s, 6H), 1.27(s, 6H) 化合物 32275.3 rag (0.807 nrniol)を水 5 ml 及びエタノ ール 10 mlに懸濁し、 濃塩酸 0.5 ml を加えた。 この混合物に鉄粉 210 mg を加えて 5分間加熱還流した。 反応液を濾過して固形物を除き、 母液を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水及び 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフ ィ一（AcOEt:n- へキサン = 1:40)で精製して、 S- (5,6，7，8- テ トラヒ ド □ -5,5,8.8- テ 卜ラメチル -2- ナフタレニル）- 2-ァミ ノチォフエノール （化合物 33) を得た（91.4 mg, 36¾)o
½-NMR CDC13 7.43(dd, 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.21(m, 1H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 7.10(d, 1H. 2.2Hz), 6.77(m, 3H), 4.30(brs, 2H), 1.64(s, 4H), 1.22(s, 6H), 1.20(s, 6H) 化合物 33 91.4 mg (0.294 mmol) を乾燥ベンゼン 5 ml に溶解し、 ピリ ジン 0. 2 ml (2.5 mmol)を加えた。 この溶液にテレフタル酸モノ メチルエステルクロライ ド 76 mg (0.38 mmol)を加えて室温で 18時間攪拌した。 反応液に氷水及び希塩酸を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機相を乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 146.8 mg を得た。 この粗生成物をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一（AcOEt:n- へキサ ン = 1:20 →1：10) で精製して、 メチル 4-[2-(s- (5, 6, 7, 8-テ 卜ラ ヒ ドロ- 5,5,8,8 - テ トラメチルナフタ レニル） ァミ ノ） 力ルバモイル] ベンゾェ一 ト （化合物 34) を得た（123.7 mg, 89¾) 。
½-NMR CDClg 9.03(brs, 1H), 8.65(d, 1H, 7.0Hz), 8.05(d, 2H， 8.8Hz), 7.66 (dd， 1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 7.63(d, 2H， 8.8Hz), 7.51(m, 1H), 7.18(m, 3H), 7. 10(d, 1H, 1.8Hz), 6.83(dd, 1H, 8.4Hz. 2.2Hz), 3.95(s, 3H), 1.61(s, 4H)， 1.20(s, 6H), 1.13(s, 6H) 化合物 34 46.8 mg (0.099 mmol) にポリ リ ン酸 1.48 g を加えて 120 てで 45分 間攪拌した。 反応液に水を加えてジクロロメ タ ンで抽出し、 有機相を乾燥後に溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー（AcOEt:n- へキサ ン = 1:40)で精製してメチル 4 - [2，3-(2,5- ジメチル- 2， 5- へキサノ） ジベンゾ [b, f][l,4]チアゼピン- 11-ィル] ベンゾエー卜 （化合物 35) を得た（27.3 mg， 61¾)。 LH-NMR CDCl 8.09(d, 2H, 8.4Hz), 7.90(d, 2H, 8.4Hz), 7.48(dd, 1H, 7, 7Hz，
1.5Hz). 7.44(s, 1H). 7.38(d, 2H, 7.7Hz), 7.34(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 1.64(m, 4H), 1.31(s. 3H), 1.28(s, 3H), 1.13(s, 3H),
1.06(s, 3H) 化合物 35 26.4 mg (0.058 mmol) をエタノール 5 ml 及び水酸化ナトリウム 1 ml に懸濁して 40 分間室温で攪拌した。 反応液を 2N塩酸で酸性にしてジクロ ロメタンで抽出した。 有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後に溶媒を減圧 濃縮して本発明の化合物 4 - [2,3-(2，5- ジメチル -2，5- へキサノ） ジベンゾ [b,f] [1,4]チアゼピン- 11-ィル] 安息香酸 (HX 630, 化合物 36) を得た（24.9 mg, 97¾)。 エタノール一水の混合物から再結晶して精製体を得た。 in. p.299 °C ^-NMR CDClg 8.17(d, 2H, 8.4Hz), 7.94(d, 2H, 8.4Hz), 7.48(dd, 1H, 7.7Hz, 1.1Hz), 7.45(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.13(m, 1H), 7.04(s, 1H), 1.65(m, 4H), 1.31(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.07(s, 3H) 例 8 : 4 - [2, 3- (2, 5-ジメチル- 2, 5- へキサノ） ジベンゾ [b, e] ァゼピン- U -ィル] 安息香酸 （HX640)の製造
5, 6, 7, 8-テ トラ ヒ ドロ- 5, δ, 8, 8- テ 卜ラメチルナフタ レン 10· 0 g (53.2 mmol) 及び o-二 ト口安息香酸ク口ライ ド 9· 4 g (50.5 mol)を 50 mlのジクロロメ タン に溶解し、 A1C13 14.3 gを徐々に加えた後、 反応液を 1時間 30分加熱還流した。 反 応液を水にあけてジクロロメ タンで抽出し、 乾燥後に溶媒を留去して粗生成物 21. 59 gを得た。 この生成物をシ リ カゲルカラ厶クロマ トグラフィー（AcOEt:n- へキサ ン =1:10)で精製して （5, 5, 8, 8 -テ トラメチル -5, 6, 7,8- テ トラヒ ドロ- 2- ナフチル） カルボニル- 2- ニトロベンゼン （化合物 37) を得た（7.5 g， 42¾)。 さらにこの精 製物を n -へキサンから再結晶した。
!H-NMR CDClo 8.23(d, 1H, 8.1Hz), 7.84(s, 1H), 7.75(t, 1H, 6.2Hz), 7.69(t, 1H, 7.0Hz), 7.48(dd, 1H， 7.7Hz, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 1.69(s, 4H)， 1.28(s, 6H), 1.26(s, 6H) 化合物 37 262.1 mg (0.78 mmol) をエタ ノ ール 10 mlに溶解し、 鉄粉 313 nig を加え、 さらに濃塩酸 2.0 ml を加えて反応液を 15 分間加熱還流した。 反応液を 濾過し、 濾液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 乾燥後に溶媒を留去して（5, 5,8, 8 - テ トラメチル -5, 6, 7, 8- テ 卜ラヒ ドロ- 2- ナフチル） カルボニル -2- ァニリ ン （化 合物 38) を得た（242.9 mg， 100¾)。
½-NMR CDC1Q 7.61 Cd, 1H, 1.8Hz), 7.51(d, 1H, 8.1Hz), 7.41(dd, 1H, 8.1Hz, 1.8Hz), 7.37(d, 1H, 8.1Hz), 7.29(m, 1H), 6.74(d, 1H, 8.1Hz), 6.61 (t, 1H， 8.1Hz), 1.72(s, 4H), 1.32(s, 6H), 1.29(s, 6H) 化合物 38 67.3 mg (0.22 mraol)をジェチルエーテル 2 ml に溶解し、 この溶液 に LiAlH^ 41.3 mg (1.09 mmol, 8 mlのジェチルエーテル中に懸濁したもの） を加 えて 19時間加熱還流した。 反応液を常法に従って処理し、 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一（AcOEt:n- へキサン = 1:40-1:20) で精製して 2 -（5， 6, 7, 8 -テ トラヒ ドロ- 5， 5， 8, 8- テ トラメチルナフチルメチル） ァニリ ン （化合 物 39) を得た（34.9 mg, 54¾)。
½-NMR CDCl^ 7.20(d, 1H, 8.1Hz), 7.15(d, 1H)， 7.09(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.89(dd, 1H， 8.1Hz), 6.77(td, 1H, 7.7Hz), 6.70(d, 1H, 7.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.70(brs, 2H), 1.66(s, 4H), 1.25(s, 6H), 1.24(s, 6H) 化合物 39 88.5 mg (0.30 tnmol)を乾燥ベンゼン 4 ml に溶解し、 ビリ ジン 0.2 ml (2.5 ramol)を加えた。 この溶液にテレフ 夕ル酸モノ メチルエステルクロライ ド 73.7 rag (0.37画 ol)を加え、 反応液を室温で 1時間 30分攪拌した。 反応液に氷 水、 2N HC1を加えて ¾酸ェチルで抽出し、 乾燥後に溶媒を留去した。 残査をシ リカ ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一で精製してメチル 4- [2_(2-(5， 6, 7.8-テ トラ ヒ ドロ -5, 5, 8, 8- テ トラメチルナフチルメチル） ァミ ノカルボニル] ベンゾエー 卜 （化合 物 40) を得た（115.1 mg, 84¾) 。
½-NMR CDC138.13(d, 1H, 8Hz)， 7.99(d, 2H， 8.4Hz), 7.62(brs, 1H), 7.38(d, 2H, 8.4Hz), 7.30(m, 3H)， 7.21(t, 1H， 7.7Hz), 7. ll(d, 1H), 6.90(dd, 1H, 8.1Hz), 4.04(s. 2H). 3.95(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.29(s, 6H), 1.15(s， 6H) 化合物 40 103,4 mg (0.227 mmol)にポリ リ ン酸 1.56 g を加えて 110 てで 45分 間攪拌した。 反応液に水を加えてジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を乾燥後、 溶媒を留去し、 残査をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一(AcOEt:n- へキサン二 1:20)で精製して、 メチル 4- [2， 3-(2, 5-ジメ チル -2, 5- へキサノ） ジベン v [b, e] ァゼピン- 1卜ィル] ベンゾエー 卜 （化合物 41.) を得た（78.3 mg， 79 )。
^-NMR CDC13 8. ll(d, 2H, 8.4Hz)， 7.96(d, 2H, 8.4Hz), 7.43(brd, 1H, 8Hz), 7.25(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.17(t, 1H, 7.3Hz), 7.08(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.70(brs, 1H), 3.67(brs, 1H), 1.64(brs, 4H), 1.40(brs, 3H), 1.30(brs, 3H), 1.15(brs, 3H), 1.04(brs, 3H) 化合物 41 78.3 mg (0.179 mmol) をェタ ノール 10 ml及び 2N NaOH 2 mlの混合物 に懸濁し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 2N HC1 で酸性にした後、 ジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を乾燥後、 溶媒を留去して 4 - [2,3- (2,5-ジメ チル- 2,5- へキサノ） ジベンゾ [b,e] ァゼピン- 11-ィル] 安息香酸（HX640, 化合物 42) を得た (73.6 mg, 97¾)。 エタノール一水の混合物から再結晶して精製体を得た。 m. p.300 て以上
^- MR DMSO-dg (120 °C) 8.05(d, 2H, 8.4Hz), 7.89(d, 2H, 8.4Hz), 7.39(s, 1H), 7.33(m, 2H)， 7.26(td, 1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 7.16(td, 7.3Hz' 1.5Hz), 7. 09(s, 1H), 3.69(s, 2H), 1.66(m, 4H)， 1.32(s, 6H), 1. IKs, 6H)
Anal. Calc. for ¾9Η29Ν02 C:82.24, H:6.90, N:3.31; Found C:82.30. H:6.98, :3.02 例 9 ： 4-[l, 3- ジヒ ドロ- 7, 8- (2， 5 -ジメチル -2, 5 -へキサノ）-2-ォキソ -2H-1, 4- ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸 （HX800)の製造
1, 2.3, 4 -テ 卜ラヒ ドロ -1, 1,4, 4 -テ 卜ラメチルナフタ レン 10· 0 g (53.2 mmol) 及びテレフタル酸モノ メチルエステルクロライ ド 10.0 g (50.5 mmol) をジクロ口 メタン 50 mlに溶解し、 A1C13 14.3 g (107.5 mmol) を氷冷下に 10分間かけて加え た。 1時間還流した後、 反応液を氷水にあけて酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮してメチル 4-[(5, 5, 8, 8- テ卜ラメチ ル -5, 6, 7.8-テ トラヒ ドロ -2-ナフチル） カルボニル] ベンゾエー 卜 （化合物 43) を得た（18.5 g, 99¾) 。 一部を酢酸ェチルより再結晶した。
Ή-NMR CDClg ： 8.15(d, 2H, 8.8Hz), 7.83(d， 2H, 8.4Hz), 7.79 (d, 1H, 1.8Hz),
7.54 (dd, 1H, 8.1Hz' 1.8Hz), 7.41(d, 1H, 8.4Hz), 3.97(s, 3H), 1.72(s, 4H)，
1.32(s, 6H)， 1.29(s, 6H) 化合物 43 693 mg (1.98 mmol) を濃 H9S04 5 ml に溶解し、 氷冷下に KN03 240 mg (2.37 mmol)を加えた。 1時間後に反応液を氷水にあけ、 ジクロロメ タ ンで抽 出した。 有機相を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗い、 乾燥した後に濃縮した。 残査を酢酸ェチルより再結晶して、 メチル 4- [3 -二 ト 口 -5, 5, 8, 8-テ トラメチル - 5, 6, 7， 8-テ トラヒ ドロ -2-ナフチル） カルボニル] ベンゾエート （化合物 44) を 無色針状晶として得た （414 mg, 53!¾)。
^-NMR CDCl ： 8.16(s, 1H), 8. ll(d, 2H, 8.4Hz)， 7.81(d, 2H, 8.4Hz), 7.38 (s, 1H)， 3.94(s, 3H), 〖.77(s, 4H)， 1.39(s, 6H), 1.31(s, 6H) 化合物 45 318.5 mg (0.806 ramol)を水 5 ml 及びエタノール 10 mlに懸濁して、 濃塩酸 1.0 ml を加えた。 この混合物に鉄粉 317 rag を加えて 50分間還流した後、 反応液を濾過して固形分を除去した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後に有機相を濃縮して、 メチル 4-[3 -ァミ ノ -5,5, 8，8-テ トラメチル -5, 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ - 2 -ナフチル） カルボニル] ベンゾエー ト （化合物 46) を黄色結晶として得た （279.2 mg， 95¾)。
½- NMR CDC13 ： 8.14(d, 2H， 8.4Hz), 7.69(d, 2H, 8.8Hz), 7.31(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.90(brs, 2H), 3.97(s, 3H), 1.65(m, 4H)， 1.28(s, 6H), 1. ll(s, 6H) 化合物 46 70 mg (0.19 mmol)及びグリ シンメチルエステル塩酸塩 38.3 mg (0. 31 隱 ol)にピリ ジン 5 ml を加え、 16時間還流した。 反応液に希塩酸を加えてジク ロロメ タ ンで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、 濃縮し て残査 72.3 mgを回収した。 残査をシ リカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （AcOEt： n -へキサン =1 ： 4 ) により精製して、 メチル 4- [1,3-ジヒ ドロ- 7, 8-(2, 5-ジメチ ル - 2,5-へキサノ）-2-ォキソ -2H- 1,4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾエー ト （化 合物 47) を得た（34.7 mg, 45¾)。 同時に 23.1 mg (33¾)の原料を回収した。
lH-NMR CDClo ： 8.06(d, 2H, 8.8Hz), 7.66(m, 3H)， 7.16(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.36(brs. 2H), 3.95(s， 3H), 1.70(m, 4H), 1.33(s, 6H), 1.16(s， 6H) 化合物 47 32.6 mg(0.08 mmol) をエタ ノール 5 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁 して室温で 20分間攪拌した。 反応液を 2N塩酸で酸性にしてジクロロメ タ ンで抽出 した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮して 4-[1，3-ジヒ ドロ -7, 8-(2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ）-2-ォキソ -2H - 1, 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX800, 化合物 48) を得た（26.0 mg, 83¾)。 一部をメ タ ノール—へキサ ンより再結晶した。 叩〉 300°C
MS Mャ 390
½-NMR CDC13 ： 8.23(brs, 1H), 8.12(d, 2H， 8.4Hz)， 7.69(d, 2H， 8.4Hz), 7. 17(s, 1H), 7. OKs, 1H), 4.38(brs, 2H), 1.71(s， 4H), 1.34(s, 6H), 1.17(s, 6H) 例 10： 4- [1,3- ジヒ ドロ- 7, 8-(2，5-ジメチル -2, 5 -へキサノ） -卜メチル -2 -ォキソ -2H- 1,4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX801) の製造
7.1 mg (0.18 mmol, 2 eq)の NaH (60¾ in oil) をへキサンで洗浄して乾燥し、 例 9で得たメチル 4- [1,3-ジヒ ドロ- 7, 8_(2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ） - 2-ォキソ -2H- 1,4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾェ一 卜 36 mg (0.089 mmol) を 4 ml の DMF に溶解して加えた。 この混合物を室温で 10分間攬拌した後、 CH3I 0.02 ml (0.36 mmol, 4 eq) を加えて、 さらに 2時間 30分攪拌した。 反応液を氷水にあ けてジクロロメ タ ンで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄して乾燥した後に 濃縮した。 残査をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （AcOEt:n-へキサン = 1
： 1) により精製してメチル 4- [1,3 -ジヒ ドロ- 7, 8- (2, 5 -ジメチル -2， 5-へキサ ノ）-卜メチル -2- ォキソ -2H-1.4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾェ一ト （化合 物 49) を得た（21.8 mg, 59¾)。
½-NMR CDClg 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4Hz), 7.21(s, 1H), 7.13 (s, 1H)， 4.82(d, 1H， 10.3Hz), 3.95(s, 3H), 3.86(d, 1H, 10.6Hz), 3.40(s, 3H)， 1.71(m, 4H)， 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.14(s, 3H) 化合物 49 29.6 mg (0.07 mmol)をエタ ノール 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸濁 して、 室温で 40分間攪拌した。 反応液を 2N HC1で酸性にし、 ジクロロメ タンで抽出 した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮して 4-[1,3- ジヒ ドロ -7, 8- (2, 5 -ジメチル -2, 5-へキサノ） - 1-メチル - 2 -ォキソ - 2H- 1,4-ベンゾジァゼピ ン -5-ィル] 安息香酸（HX801, 化合物 50) を得た（23.5 rag, 83¾)。 一部を酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶した。 mp〉 300°C
½-N R CDCl ： 8.13(d, 2H， 8.8Hz), 7.77(d, 2H， 8.4Hz), 7.22(s, 1H), 7.14 Cs, 1H), 4.84(d, 1H， 10.6Hz), 3.88(d, 1H. 10.6Hz), 3.41(s, 3Hz), 1.72(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15(s, 3H)
Anal. Calc. for 25H2gN203 C:74.23, H:6.98, N:6.93; Found C: 74.19, H:6. 97, N:6.63 例 U： 4 - [3(S)-メチル -1, 3-ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5 -ジメチル -2, 5-へキサノ）-2 -ォキ ソ- 2H- 1,4-ベンゾジァゼビン -5-ィル] 安息香酸（HX810) の製造
例 9で得たメチル 4- [3-ァ ミ ノ -5, 5, 8, 8-テ 卜ラメチル -5, 6， 7， 8-テ トラ ヒ ド 口 -2 -ナフチル） カルボニル] ベンゾエー 卜 188 mg (0.515 mmol)及びレアラニン ェチルエステル塩酸塩 177 rag (0.77 mmol, 1.5 eq) にピリジン 5 ml を加えて 16 時間還流した。 反応液に希塩酸を加えてジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮した。 残査をシ リ カゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （AcOEt:n -へキサン = 1 ： 3) により精製し、 メチル 4- [3(S)-メチ ル -1.3-ジヒ ドロ- 7， 8- (2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ） - 2 -ォキソ -2Η- 4 -べンゾジ ァゼピン -5-ィル] ベンゾエー 卜 （化合物 51) を得た（25.6 mg, 12¾)。
½- NMR CDC13 ： 8.06(d, 2H, 8.4Ηζ), 7· 67(d， 2H, 8.4Hz), 7.17(s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.84(q, 1H, 6.6Hz), 1.74(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m, 4H), 1.34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.12(s, 3H) 化合物 51 15.1 mg (0.036 mmol) をエタノール 3 ml 及び 2N NaOH 1 ml に懸 濁して室温で 40分間攪拌した。 反応液を 2N HC1で酸性にし、 ジクロロメ タンで抽出 した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮して 4-[3(S)- メチル -1, 3-ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ）- 2-ォキソ -2H - 1, 4-ベンゾジ ァゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX810, 化合物 52) を得た（14.9 rag, 100¾) 。 一部を 酢酸ェチル—へキサンより再結晶した。 mp 300°C
½-NMR CDCl^ ： 8. ll(d, 2H， 8.4Hz), 7.95(brs, 1H), 7.70(d, 2H, 8.4Hz)， 7. 18(s， 1H), 7.00(s, 1H), 3.85(q, 1H, 6.6Hz), 1.75(d, 3H, 6.6Hz), 1.71(m. 4H)， 1.35(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.13(s, 3H)
Anal. Calc. for 25H28N20o C:74.23, H:6.98, N:6.93; Found C: 74.19， H:7. 18, N:6.66 例 12： 4-[l, 3- ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5-ジメチル -2, 5 -へキサノ） -卜ィ ソプロ ピル - 2 - ォキソ -2H-し 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸 （HX803)の製造
4.7 mg (0.12 mmol, 2 eq)の NaH (60¾ in oil) をへキサンで洗浄して乾燥し、 例 9で得たメチル 4- [1,3 -ジヒ ドロ- 7,8- (2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ）-2 -ォキソ -2H- 1,4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾエー ト 24 mg (0.059 mmol) を 6 ml の DMF に溶解して加えた。 反応液を室温で 15分間攪拌した後 2- ョ一ドプロパン 0.02 ml (0.24 mmol, 4 eq)を加えてさらに 4時間攪拌を続けた。 反応液を氷水 にあけてジクロロメタ ンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗净した後、 乾燥して濃縮 した。 残査をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （AcOEt:n-へキサン = 1 ： 5) により精製し、 メチル 4- [1,3-ジヒ ドロ- 7, 8-(2，5-ジメチル -2， 5 -へキサノ） -卜 イ ソプロピル -2-ォキソ -2H-1, 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾエー 卜 （化合 物 53) を得た（6.4 mg, 24¾) 。
^-NM CDClg ： 8.07(d, 2H, 8.4Hz), 7.74(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.73(d, 1H, 10.3Hz), 4.57(septet, 1H, 7.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.83 (d, 1H, 10.3Hz), 1.72(ra, 4H), l,52(d, 3H, 6.6Hz), 1.38(s， 3H), 1.32(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.18(d, 3H, 7.0Hz), 1.13(s, 3H) 化合物 53 6.4 mg (0.014 mmol)をエタノール 4 ml 及び 2N NaOH 0,5 ml に懸 濁して、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 2N HC1で酸性にして、 ジクロロメ タンで 抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した後に濃縮して 4- [1,3-ジヒ ドロ- 7,8 -（2，5-ジメチル -2,5-へキサノ）-1 -イ ソプロ ピル - 2- ォキソ - 2H-1, 4 -ベン ゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX803, 化合物 54) を得た（6· 2 mg, 100¾)o 一部 を酢酸ェチルーへキサンより再結晶した。 nip 275°C
½-NMR CDCl ： 8.13(d， 2H, 8.4Hz), 7.78(d， 2H, 8.1Hz), 7.32(s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.77(d， 1H, 10.3Hz)， 4.58(septet, 1H, 7.0Hz). 3.85(d, 1H, 10.3Hz),
1.73(tn, 4H), 1.53(d, 3H, 7.0Hz), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.22(s, 3H ,
1.19(d, 3H, 7.3Hz)， 1.14(s， 3H) 例 13 : 4- [卜 ベンジル -1, 3-ジヒ ドロ- 7, 8- (2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ） - 2-ォキ ソ- 2H-1.4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸 （HX805)の製造
6.1 mg (0. 1δ nimol, 2 eq)の NaH (60¾ in oil) をへキサンで洗浄して乾燥し、 例 9で得たメチル 4- [1, 3 -ジヒ ドロ- 7, 8- (2, 5 -ジメチル -2, 5-へキサノ）-2-ォキソ -2H - 1, 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾェ一 卜 31.9 mg (0.076 mniol) を 3 ml の DMFに溶解して加えた。 室温で 20分間攪拌した後、 反応液にベンジルブ口 マイ ド 0.035 ml (0.30 mmol. 4 eq) を加えて、 さらに 1時間搜拌した。 反応液を 氷水にあけてジクロロメ タ ンで抽出し、 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 した後に濃縮した。 残査を酢酸ェチル— ジク ロロメ タ ンより再結晶して、 メチル
4- [卜べンジル -1, 3-ジ ヒ ドロ- 7, 8- (2, 5-ジメチル -2, 5 -へキサノ）-2 -ォキソ -2H - 1， 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] ベンゾエー 卜 （化合物 55) を得た（23.3 mg， 60 ¾)。
^-NMR CDC13 ： 8.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.51(d, 2H, 8.4Hz), 7.25(s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7· 06(ιιι， 2H), 4.89(d, 1H, 10.3Hz)， 4.87(d, 1H, 15.4Hz), 3.97(d, 1H, 10.3Hz), 3.95(s, 3H), 1.66(s, 4H)， 1.23(s, 3H), 1.20(s. 3H), 1. ll(s, 3H), 1.08(s, 3H) 化合物 55 19. 1 mg (0.035 mmol) をエタノール 6 ml 及び 2N: NaOH 1 ml に懸 濁して、 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液を 2N HC1で酸性にし、 ジクロロメ タ ンで抽 出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗い、 乾燥した後に濃縮して 4- [卜べンジル - 1, 3-ジヒ ドロ -7， 8- (2， 5-ジメチル -2, 5 -へキサノ）-2 -ォキソ - 2H-1, 4-ベンゾジ Ύ ゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX805, 化合物 56) を得た（12.5 mg, 72¾)。 一部を酢酸 ェチル—ジクロロメ タ ンより再結晶した。 mp 300 °C
½-NMR CDC13 ： 8.08(d, 2H, 8.8Hz), 7.55(d, 2H, 8.4Hz), 7.16(m, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.45(d, 1H, 14.7Hz), 4.91(d, 1H, 10.3Hz), 4.88(d, 1H, 14.3Hz), 3.99(d， 1H, 10.3Hz), 1.65(m, 4H), 1.23(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1. 12(s, 3H), 1.09(s, 3H)
Anal. Calc. for 31H32Nn03 C:77.47, H:6.71, N:5.83; Found C:77.27, H:6. 80, N : 5. 70 例 14 ： 4 - [3(S) -べンジル - i, 3 -ジヒ ドロ- 7, 8-（2, 5 -ジメチル -2, 5 -へキサノ）-2 - ォキソ -2H- 1, 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸 （HX850)の製造
Fmoc-(L)- フヱニルァラニン 272 mg (0. 70 irnnol ) に S0C12 4 ml を加えて 30 分間還流した。 S0C12を減圧下溜去してよく乾燥した。 残査に 89 mg (0. 244 mmol) のメチル 4 - [3 -ァ ミ ノ -5， 5, 8, 8-テ トラメチル -5， 6， 7， 8-テ 卜ラヒ ドロ -2-ナフ チル） カルボニル] ベンゾェ一ト及び DMAP 12 mg を加え、 さ らに無水ベンゼン 10 ml及びピリ ジン 0. 5 ml を加えた。 この混合物を室温で 50分間携拌し、 2N HC1 で酸性にした後、 ジクロロメ夕ンで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 Na2S04 で乾燥した後に濃縮した。 残査をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー (AcOEt :n-へキサン = 1 : 30) により精製し、 メチル 4- [ [3 - N- (N- a - 9- フルォレ ニルメ トキシカルボニル - L-フ ィ二ルァラニル） ァ ミ ド -5, 5, 8, 8-テ 卜ラ ヒ ドロ -2-ナフチル： カルボニル] ベンゾェ一 ト （化合物 57) を得た（117. 8 mg, 99¾) 。 ½-NMR CDC13 ： 11. 14(s, 1H)， 8. 61 (s, 1H), 8. 08(d, 2H, 8. 1Hz), 7. 75 (d, 2H, 7. 3Hz), 7. 62(m, 3H)， 7. 52(m, 2H)， 7. 40(m, 3H), 7. 24 (ra, 5H). 7. l l (d, 1H), 5. 43(d, 1H), 4. 65(d, 1H), 4. 39(m, 1H), 4. 37(m， 1H), 4. 19(m, 1H), 3. 97(s, 3H)， 3. 28(m, 1H), 3. 19(m, 1H), 1. 70(m, 4H), 1. 36(s, 6H). 1. 14(s, 6H) 化合物 57 82. 3 mg (0. 11 mmol)にジクロロメ タ ン 4 ml 及びピぺリ ジン 1 ml を加えた混合物を室温で 40分間攪拌した。 溶媒を減圧下溜去して乾燥し、 残査にブ タノ一ル 10 l及び酢酸 0. 5 ml を加えて 80 てで 2時間攪拌した。 反応液に重曹 水を加えて、 ジクロロメ タ ンで抽出した。 シ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー
(AcOEt : n-へキサン = 1 ： 10)により精製し、 メ チル 4- [3(S)- ベンジル - 1, 3- ジヒ ド口 -7, 8-(2, 5 -ジメチル -2, 5 -へキサノ） - 2-ォキソ - 2H-1, 4 -べンゾジァゼピン
-5-ィル] ベンゾェ—卜 （化合物 58) を得た（48. 4 mg, 92¾ )。
½-NMR CDCl ： 8. 38(brs, 1H), 8. 03(d, 2H, 8. 4Hz), 7. 58 (d, 2H, 8. 4Hz), 7. 42(d， 2H, 7. 3Hz), 7. 32(t， 2H, 7. 3Hz), 7. 23(t, 1H， 7. 0Hz), 7. 10(s, 1H), 7. 00(s， 1H), 3. 93(s, 3H), 3. 87(m, 1H), 3. 63(m, 2H), 1. 68(m, 4H), 1. 34(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.10(s, 3H) 化合物 58 28.6 (0.06 mmol)をエタ ノール 5 ml 及び IN KOH 2 mlに懸濁し て、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 2N HC1で酸性にしてジクロロメタンで抽出し、 有機相を乾燥した後に濃縮して 4 - [3 (S) -べンジル -1, 3-ジヒ ドロ- 7, 8- (2，5-ジメチ ル -2, 5-へキサノ）-2-ォキソ -2H-1, 4-ベンゾジァゼピン -5-ィル] 安息香酸（HX850, 化合物 59) を得た（24.8 mg， 89¾)。 一部をジクロロメ タ ン—へキサンより再結晶 した。
½-NMR CDClg ： 8.27(brs, 1H), 8.09(d, 2H, 8.1Hz), 7.62(d, 2H， 8.1Hz), 7. 42(d, 2H, 7.3Hz), 7.33(ΐ, 2H, 8.1Hz), 7.23(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.87(m, 1H), 3.62(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.34(s. 3H), 1.3Ks， 3H), 1. 18(s, 3H), 1. ll(s, 3H) 例 15： 試験例
レチノィ ドの細胞分化誘導作用に対する上記例 1及び例 2の化合物の作用を検 討した。 レチノィ ド化合物 （オール— トランス— レチノィ ン酸レセプ夕一に対す るァゴニス ト） としてレチノイ ン酸および Am80 [4- [(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8- tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl] enzoic acid] ¾·用いた 0 特開昭 6ト 76440号公報に記載された方法に準じて、 前骨髄球性白血病細胞株 Hレ 60 に対する 上記レチノィ ドの細胞分化誘導能を、 例 1及び例 2の化合物の存在下及び非存在 下で測定した。 顆粒球系細胞への分化の程度は、 核の形態観察及びニ トロブル— テ トラゾリゥム（NBT) の還元能を測定することにより判定した。 本方法はレチノィ ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものと して周知の方法である。 結果を以下 の表 2に示す （表中、 NBT 陽性率は生細胞中に対する分化細胞の割合をパーセン 卜 で示した値である） 。 表 2 レチノ イ ド（M) 被検化合物（M) NBT陽性率（¾) レチノイ ン酸 非存在下 14
Figure imgf000045_0001
HX600 3.3 x 10— 76 HX600 1. O 10 - 6 69
7
レチノ イ ン酸 非存在下 36 (3.3 X 10 J) - 7
HX600 1. I 10 86 HX600 3.3 x 10" 90 HX600 1. Ox 10" 90 レチノィ ン酸 非存在下 54 (1. OxlO-8) HX600 1.1 X 10" 91
HX600 3.3 xlO" 91 HX600 1.0 10" 91
Am80 非存在下 15
(3.7x 10— 10) HX600 1.0 X 10 - 9 21
HX600 1.0 X 10" 41
- 7
HX600 1.0 10 72 HX600 1.0 10 -6 67
Am80 非存在下 44
(1.1 x 10一9) HX600 1.0 X 10" 48
HX600 1.0 10" 65 HX600 1.0 X 10 90 HX600 1.0 X 10" 93
Am80 非存在下 53
(3.3x10—9) HX600 1,0 X 10" 64
HX600 1.0 X 10 -8 73 HX600 1.0 xlO— 7 93
HX600 1.0 x 10"6 93
Am80 非存在下 55
(1. O 10 HX600 1.0 xiO— 9 69
HX600 1.0 10"8 80
HX600 1.0 x 10"' 91
HX600 1.0 x 10"6 95
Am80 非存在下
(3.3x 10 -10)
HX640 1.0 x 10"10 44
HX640 1.0 xlO— 9 46
HX640 1.0 xlO-8 75
HX640 1.0 xlO—' 89
HX640 1.0 x 10"6 85
Am80 非存在下
(1. lx 10" -iO)
HX640 1.0 x 10"10 7
HX640 1.0 xlO"9 5
HX640 1.0 xlO— 8 24
HX640 1.0 xlO-7 69
Am80 非存在下 21
(3.7 10— -10)
LE135 1.1 x 10—7 3
LE135 3.3 x 10—7 1.
LE135 1.0 xlO— 6 1.
Am80 非存在下 35
(1. lx 10" 9) LE135 1.1 X 10"7 23
LE135 3.3 10—7 5
LE135 1.0 xlO—0 2
Am80 非存在下 51
(3.3 x 10一 LE135 1.1 X 10—7 54
LE135 3.3 X 10一7 32 -6
LE135 1. ϋ 1 υ 丄 1 4 λ
X
Am80 非存在下 5δ
-7
( 1. O x 10" LE135 1. 1 χ 10" 62
-7
LE135 3. 3 10— 51
-6
LE135 1. 0 x 10" 34
本発明の化合物をレチノィン酸又は Am80と共存させた場合には、 分化した細胞 の割合が顕著に増加しており、 本発明の化合物によりレチノィン酸又は Am80の細胞 分化誘導作用が増強されたことが明らかである。 一方、 対照として用いた化合物 LE 135は、 レチノイ ドのアン夕ゴニス トとして公知の化合物であり （Eyrol les, L. , et al. , J . Med. Chem. , 37, pp. 1508-1517, 1994 中の化合物 16 : 4- (5H-7, 8, 9, 10-tetrahydro-5, 7, 7, 10, 10-pentamethy lbenzo [e] naphto [2, 3 - b] [ 1, 4] diazepin - 13-yl) benzoic acid) 、 本発明の化合物 HX600 の構造異性体に相当する。 この化 合物を Am80と共存させると、 Am80の細胞分化誘導作用が顕著に抑制された。 例 16：試験例
例 10の化合物 （HX801 )のレチノィ ドの細胞分化誘導作用に対する作用を検討した。 レチノィ ド化合物として Am80を用い、 例 15と同様の方法に従って、 前骨髄球性白血 病細胞株 HL- 60 に対する上記レチノィ ドの細胞分化誘導能を HX801の存在下及び非 存在下で測定した。 結果を表 3に示す （表中、 "一" は無添加を示す） 。 これら の結果から、 本発明の化合物を Am80と共存させた場合には、 分化した細胞の割合が 顕著に増加しており、 本発明の化合物により Ara80の細胞分化誘導作用が増強された ことが明らかである。 OV6A
u
Figure imgf000048_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 レチノ イ ン酸などのレチノ イ ドの作用を增強し、 レチノィ ド作用増強剤などの医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式（I):
Figure imgf000050_0001
又は、 下記の一般式（Π):
Figure imgf000050_0002
〔上記各式中、 2- ,3,
R1は水素原子又は 6アルキル基を示し ； ^及び R はそれぞれ独立 に水素原子又は アルキル基を示すか、 あるいは^及び Rdが一緒になってそれら が結合するフヱニル環上の炭素原子とともに (：卜4アルキル基を有することもある 5 又は 6員のシクロアルキル環を示し； R4は水素原子、 C^ βアルキル基、 — 6アルコ キシ基、 水酸基、 ニトロ基、 又はハロゲン原子を示し ： R3は水素原子、 — 6アルキ ル基、 又はァリール置換 6アルキル基を示し ； RDは水素原子又は (^ アルキル基 を示し ； X は- NRに， - 0-， -CHR'- 又は - S- (式中、 R(は水素原子、 アルキル 基、 又はァリール置換 アルキル基を示す） を示し ； Y はフヱ二レン基またはピ リジンジィル基を示す〕 で表される化合物またはその塩。
2. 下記の化合物：
4-[5H-2, 3- (2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ）-5 -メチルジベンゾ [b, e] [1,4]ジァゼピ ン- 11-ィル] 安息香酸 (HX600) ；
4 - [5H- 2, 3-ジィ ソプロ ピル- 5- メ チルジベンゾ [b，e] [ 1,4]ジァゼピン- 1卜ィ ルコ 安息香酸 (HX610) ；
4-[5H-2-tert- ブチル -5- メチルジベンゾ [b, e] [1, 4」ジァゼピン - 1卜ィル： 安息香 酸 (HX511)；
4 - H- 3, 4- (し 4 - ブタノ )-5 -メ チルジベン v[b, e][l,4]ジァゼビン- 1卜ィル] 安息 香酸 (HX545)；
4 - [5H- 2, 3 -（2, 5- ジメ チル- 2， 5- へキサノ） - 5 -メ チル -8- ニ トロジベン v [b，e] [1,4] ジァゼピン- U-ィル： 安息香酸 （HX531)；
4 - [2, 3-(2, 5 -ジメチル- 2, 5-へキサノ） ジベンゾ [b, f] [1， 4]ォキサゼピン - 1卜ィル] 安息香酸 (HX620)；
4- [2, 3 -（2, 5-ジメチル -2, 5-へキサノ） ジベンゾ [b, f] [1, 4]チアゼピン- 1卜ィル] 安息香酸 (HX630)；
5- [5H-2, 3-(2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ） - 5 -メチルジベンゾ [b, e] [1, 4]ジァゼピ ン -1卜ィル] -2-ピリ ジンカルボン酸 ；
6- [5H- 2， 3-(2, 5- ジメチル- 2, 5- へキサノ）-5 -メチルジベン v[b, e] [1,4]ジァゼピ ン- 1卜ィル] -3-ピリ ジンカルボン酸 ； 及び
4-[2, 3 -（2， 5-ジメチル- 2, 5-へキサノ） ジベンゾ [b,e] ァゼピン - 11-ィル] 安息香 酸 (HX640)
からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。
3. 下記の化合物：
4-[1, 3- ジヒ ドロ- 7, 8-(2, 5-ジメチル- 2, 5- へキサノ）-2-ォキソ -2H - 1, 4 -べンゾジ ァゼビン- 5- ィル] -安息香酸 （HX800)；
4 - [1,3 - ジヒ ドロ- 7, 8-(2， 5 -ジメチル- 2, 5- へキサノ） -卜メチル -2- ォキソ - 2H - 1,4-ベンゾジァゼピン -5- ィル] -安息香酸 （HX801)；
4-[3(S) -メチル- 1,3- ジヒ ドロ- 7, 8- (2,5-ジメチル- 2, 5- へキサノ）-2-ォキソ - 2H -1,4-ベンゾジァゼビン- 5- ィル] -安息香酸 （HX810)；
4 - [1,3- ジヒ ドロ- 7, 8-(2， 5-ジメチル -2， 5- へキサノ） -卜イ ソプロピル- 2- ォキソ
-2H-し 4 -べンゾジァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX803)；
4-[1- ベンジル -1,3- ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5 -ジメチル -2， 5- へキサノ）-2_ォキソ -2H
-1,4-ベンゾジァゼピン- 5- ィル] -安息香酸 （HX805)； 及び
4 - [3(S) -ベンジル- 1, 3- ジヒ ドロ- 7, 8 -（2, 5 -ジメチル- 2, 5- へキサノ）-2-ォキソ-
2H- 1,4-ベンゾジァゼピン - 5 - ィル] -安息香酸 (HX850) からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。
4 - 請求の範囲第 1項に記載の化合物または生理学的に許容されるその塩を含む
5 . 有効成分である請求の範囲第 1項に記載の化合物または生理学的に許容され るその塩と製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態の請求の範囲第 4項に記載 の医薬。
6 . 核内レセプタ一 · スーパ一ファ ミ リ一に属する核内レセプターに結合して生 理作用を発揮する生理活性物質の作用増強剤として用いる請求の範囲第 4項に記 載の医薬。
マ · 生理活性物質がレチノィ ド化合物である請求の範囲第 6項に記載の医薬。
8 · 請求の範囲第 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩とレチノ ィ ド化合物とを含む医薬用組成物。
9 . 核内レセプタ一 . スーパーファ ミ リ一に属する核内レセプターに結合して生 理作用を発揮する生理活性物質の作用を増強する方法であって、 請求の範囲第 1 項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を哺乳類動物に投与する工程 を含む方法。
10. 生理活性物質がレチノィ ド化合物である請求の範囲第 9項に記載の方法。 11 - 生理活性物質が該哺乳類動物の生体内に既に存在するレチノィン酸である請求 の範囲第 9項に記載の方法。
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