WO1997007794A1

WO1997007794A1 - Composition pour anesthesie locale

Info

Publication number: WO1997007794A1
Application number: PCT/JP1996/002395
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Haraguchi; Kazuhiro Ono; Takashi Osada; Yukio Suzuki
Original assignee: Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.
Priority date: 1995-08-28
Filing date: 1996-08-27
Publication date: 1997-03-06
Also published as: JP4060884B2; EP0858803A1; CA2230448A1; US6008256A; EP0858803A4

Description

明細書 - 局所麻酔用組成物技術分野

本発明は、局所麻酔用の組成物に関する。さらに詳しくいうと、本発明は、抜歯などの歯科小手術に適した局所麻酔作用の持続性を有し、かつ、貯蔵安定性に優れた局所麻酔用の医薬組成物に関するものである。背景技術

口腔内外科や歯科領域での手術、特に歯科領域での抜歯などには、リドカイン [Lidocaine : 2-diethylamino-N-(2, 6-dimethylphenyl)acetamide] を有ヌカ成分とする局所注射用の麻酔剤（局所麻酔剤）が用いられている。例えば、「歯科用キシロカインカートリッジ」（藤沢薬品工業株式会社）が臨床で用いられている。この局所麻酔剤は、注射液 1 ml 中に塩酸リドカイン 20 mg及びェピネフリン 0. 0125 mgを含有する局所投与用の組成物であり、浸潤麻酔または伝達麻酔を行う場合には通常 0. 3~ 1. 8 mlの量で用いる（同製剤の医薬品添付文書参照）。

一般的に、局所麻酔剤には局所の毛細血管を収縮させて血流を減少させる作用を有するェピネフリンなどのカテコールアミンが配合されている。この力テコ一ルアミンの作用は、血流低下によって手術部位における出血を減少させるとともに、有効成分である麻酔薬の血中移行（拡散）を低減させ、局所組織内に高濃度の麻酔薬を維持して持続的な局所麻酔作用を発揮させることにある（Collins, V. J. , Principles of Anesthesiology, 2nd Ed.， Lea and febiger, Philadelphia, 1976 ; 歯科用局所麻酔剤については、総説として、歯界展望：別冊「抜歯の臨床」、 4.歯科用局所麻酔剤， pp. 84- 94, 1979年を参照のこと）。

しかしながら、数分から 10分程度の短時間に終了する抜歯などの歯科手術に上記の局所麻酔剤を用いた場合には、局所麻酔作用が必要以上に持続しすぎる傾向があり、術後数時間を経過しても口腔内や舌の無感覚が維持され、飲食などに支障をきたすという問題があった。また、ェピネフリンなどのカテコールアミンは血管を収縮させて組織血流を減少させるとともに局所の酸素消費を増大させるので、必要以上に長時間血管を収縮させた場合には、組織壊死や創傷治癒の遅延が引き起こされる可能性もある。従って、抜歯などの短時間の手術に適した持続性を有する局所麻酔剤の開発が求められている。

局所麻酔薬に添加されるカテコールアミンの配合割合は、一般的に局所麻酔薬の容量 (ml)に対して 1 50，000〜1 200, 000 (g. ml) 程度であるとされており（上掲、歯界展望：別冊「抜歯の臨床」、 P. 92右欄）、実際に臨床に供されている歯科用リドカイン製剤では 1 80， 000 (g. ml, 1 ml あたり 0. 0125 mg) のェピネフリンが配合されている。本発明者らは、抜歯など短時間の歯科手術に好適な持続性を有する局所麻酔用組成物を提供すベく鋭意検討したところ 1 200， 000(g. ml)程度のェピネフリン（1 mlあたりフリ一体換算量で 0. 005 mg)を配合することにより、歯科用麻酔剤として必要かつ十分な持続的麻酔作用を達成できることを見い出した。一方、ェピネフリンゃノルェピネフリンなどの力テコ一ルァミン類は、中性あるいはアルカリ性では不安定であり、また、酸素やその他の酸化剤により容易に酸化されて紅色あるいは淡紅色〜褐色に変化することが知られている（福嶋ら著、「注射剤の配合変化」、富士プリント株式会社出版部 1982年発行、「副腎ホルモン剤」の項、 pp. 384- 395) 。局所麻酔剤に配合されたェピネフリンの安定化については、グラブシュタインらの報告がある（Grubstein, B. and Milano, E. , Drug Development and Industrial Pharmacy, 18, pp. 1549 - 1566, 1992)₀

ェビネフリンを含む上記「歯科用キシロカインカートリッジ」（藤沢薬品工業株式会社製）では、ェピネフリンの酸化を防止する目的で、抗酸化剤のピロ亜硫酸ナトリウムが 1 ml中に 0. 6 mgの割合で配合されている。このような観点から、リドカインとェピネフリンとを含む歯科用局所麻酔剤に抗酸化剤である乾燥亜硫酸ナトリウムを配合した処方（「キシレステシン A」、白水製薬株式会社）、あるいはリドカインとノルェピネフリン（1 ml中に 0. 04 mg) とを含む歯科用局所麻酔剤に抗酸化剤である乾燥亜硫酸ナトリウムを配合した処方（「キシレステシン」、白水製薬株式会社）なども知られている。

本発明者らは、リドカインに対するカテコールアミン類の配合量を減少させて抜歯などに好適な局所麻酔用組成物を提供すベく研究を行っていたが、その過程で、ェピネフリンなどのカテコールアミンの配合量の減少させるにつれて、カテコールァミンの酸化分解が著しく加速されることを見い出した。また、約 1 200, 000 (W V： g, ml) のカテコールアミン（1 ml中にフリ一体換算量として

0. 005 mg)を配合した麻酔用組成物では、カテコールァミンが酸化に対して極めて不安定であり、従来抗酸化剤として用いられているピロ亜硫酸ナ卜リゥムゃ乾燥亜硫酸ナトリゥムによっては組成物を安定に保存することが著しく困難であることを見い出した。このような問題点は、従来、当業界においては全く示唆ないし教示されていない。

上掲クラブシュタイン (Grubstein, B. and Milano, E. , Drug Development and Industrial Pharmacy, 18, pp. 1549-1566, 1992)には、ピロ亜硫酸塩とクェン酸とを組み合わせた処方についてェピネフリンの安定化の結果が開示されている（Table

1, Code D) 。しかしながら、この結果はピロ亜硫酸塩単独の場合と比較して格別優れたものとはいえず、クェン酸のェピネフリン安定化効果について示唆ないし教示するものではない。また、この結果は、ェピネフリンを l/80，000OT'V) の量で用いた処方についてのものであり、より少量のェピネフリンを用いるとェピネフリンの安定性が著しく損なわれるという事実を教示するものではない。

また、ァストラ社（Astra USA, Inc. , Westborough, MA, USA)から販売されている歯科用局所麻酔剤「キシロカイン（Xylocaine^TM, lidocaine HC1 injection, USP) 」の医薬品添付文書（1994年 1月発行）の表 1 には、リドカイン（2 ) と 1 100， 000又は 1 50, 000 (g ml)濃度のェピネフリンとを含み、さらにクェン酸 (0. 2 mg/ml)が配合された水溶液が開示されている。しかしながら、この水溶液に含まれるクェン酸の作用については全く示唆ないし教示がなく、さらに、この局所麻酔剤においても高濃度のェピネフリンが用いられており、より少量のェピネフリンを用いるとェピネフリンの安定性が著しく損なわれるという事実を教示するものではない。発明の開示

本発明の目的は、上記の問題点を解決した局所麻酔用組成物を提供することにある。より具体的にいうと、カテコールアミン類を従来処方の数分の 1程度に減量した局所麻酔用組成物であって、該カテコールアミン類の酸化分解が防止され貯蔵安定性に優れた組成物を提供することが本発明の目的である。

また、抜歯などの短時間の歯科手術に好適な持続性を有し、かつ、貯蔵安定性に優れた局所麻酔用組成物を提供することも本発明の目的である。

さらに、リドカインに対するカテコールアミン類の配合量を従来の処方の数分の 1程度に減少させた場合に惹起されるカテコールァミン類の著しい酸化分解を防止することができるカテコールァミン類の安定化剤を提供することも本発明の別の目的である。

本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意努力した結果、組成物の容量に対して約 1 200, 000 (g ml) 程度のカテコールアミン類（フリー体換算量）を配合した組成物において、ヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸からなる群から選ばれる化合物が該カテコールアミン類を顕著に安定化すること、並びに、（A) 塩酸リドカイン、（B) 約 1 200， 000 (g ml) 程度のカテコールアミン類（フリー体換算量）、及び (C) ヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸からなる群から選ばれる化合物を含む局所麻酔用組成物が、抜歯などの短時間の歯科手術に極めて好適な持続性を有しており、かつ、保存安定性に優れる組成物であることを見い出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。

本発明は、（A) リドカイン、（B) 組成物の容量に対して 1,'80，000~ 1 300, 000 (g ml) のカテコールアミン類（フリー体換算量）、並びに 1種または 2種以上のァミノ酸を含む局所麻酔用組成物を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、約 1 200, 000(g, nil)のェピネフリンを含む上記組成物；貯蔵安定性に優れた上記組成物；短時間の歯科手術に用いる上記組成物；ァミノ酸が力テコ— ルァミン類の安定化剤として作用する上記組成物；アミノ酸が α—アミノ酸である上記組成物；ァミノ酸が L-ァミノ酸である上記組成物；ァミノ酸がグリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、フヱニルァラニン、及び L-グルタミン酸 L-リジンからなる群から選ばれる上記組成物が提供される。

また、本発明の別の態様によれば、（Α) リドカイン、（Β) 組成物の容量に対して 1 120, 000 〜l, 300，000(g, ml) のカテコールアミン類（フリー体換算量）、並びに、 1種または 2種以上のヒドロキシカルボン酸を含む局所麻酔用組成物が提供される。この発明の好ましい態様によれば、約 1 200， 000(g, ml)のェピネフリンを含む上記組成物；貯蔵安定性に優れた上記組成物；短時間の歯科手術に用いる上記組成物；ヒドロキシカルボン酸がカテコールァミン類の安定化剤として作用する上記組成物；ヒドロキシカルボン酸が乳酸、グリコール酸、及びクェン酸からなる群から選ばれる上記組成物；ヒドロキシカルポン酸が乳酸及びグリコ一ル酸からなる群から選ばれる上記組成物が提供される。

本発明の別の態様によれば、リドカインと組成物の容量に対して 1 80. 000〜 1/300, 000(g/ml) のカテコールアミン類（フリー体換算量）とを含む局所麻酔用組成物の安定化剤であって、ァミノ酸から選ばれる安定化剤；リドカイン及び組成物の容量に対して 1 120, 000 ~ 1 300, 000(g ml) のカテコールァミン類（フリ一体換算量）を含む局所麻酔用組成物の安定化剤であって、ヒドロキシカルボン酸から選ばれる安定化剤が提供される。これらの発明の好ましい態様によれば、上記組成物が約 1. 200， 000(g ml)のェピネフリンを含む組成物である上記安定化剤；力テコールアミン類の酸化分解を抑制する作用を有する上記安定化剤；ヒドロキシカルボン酸が乳酸、グリコール酸、及びクェン酸からなる群から選ばれる上記安定化剤；アミノ酸がひ—アミノ酸である上記安定化剤；ァミノ酸が L-ァミノ酸である上記安定化剤；アミノ酸がグリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、フエ二ルァラニン、及び L-グルタミン酸 L-リジンからなる群から選ばれる上記安定化剤が提供される。発明を実施するための最良の形態

本発明の組成物は、リドカイン及び特定の濃度範囲のカテコールアミン類を含み、さらに、カテコールアミン類の安定化に作用する化合物であってヒドロキシカルボン酸又はアミノ酸を含むことを特徴としている。リドカイン（Lidocaine) は局所麻酔剤の有効成分として慣用の物質であり、容易に入手可能である。リド力インとしては、例えば、塩酸リドカインなどの塩を用いることが好適である。本発明の組成物におけるリドカインの配合量は、例えば、組成物 1 ml あたり塩酸リドカインとして 10 〜30 mg 、好ましくは 20 mg程度である。

カテコールァミン類としては、例えば、ェピネフリン、ノルェピネフリン、又はフヱニレフリンなどを用いることができる。これらの化合物のフリー体を用いてもよいが、例えば、塩酸塩や酒石酸塩などの塩類を用いてもよい。塩類としては、例えば、塩酸ェピネフリン、酒石酸水素ェピネフリン、塩酸ノルェピネフリン、又は、酒石酸水素ノルェピネフリンなどを用いることが好ましい。これらのうち、塩酸ェピネフリン又は酒石酸水素ェピネフリンを用いることが特に好ましい。

本発明の組成物における上記カテコールアミン類の配合量は、組成物の容量 (ml) に対してフリー体換算量 (g) として 1 80, 000 〜1 300, 000 、好ましくは 1 , 80, 000 未満ないし 1 300, 000 以上の割合である。さらに具体的にいうと、安定化に作用する化合物としてァミノ酸を用いる場合には、組成物の容量 (ml)に対してフリ一体換算量（g) として 1 80, 000 〜1 300, 000 、好ましくは 1 ' 80, 000未満ないし 1 300, 000 以上の割合のカテコールアミンを用いることができ、安定化に作用する化合物としてヒドロキシカルボン酸を用いる場合には、組成物の容量 (ml)に対してフリー体換算量 (_g) として 1 120, 000〜1 300, 000 、好ましくは 1 18， 000未満ないし 1/300， 000 以上の割合のカテコールァミンを用いることができる。

従来、リドカインを有効成分とする歯科用局所麻酔剤に配合されている力テコ一ルァミン類の量は、塩酸リドカイン 20 mgを含む組成物 1 ml あたりェピネフリンの場合に 0. 0125 mg (1 80, 000 g ml) . ノルェピネフリンの場合に 0· 04 mg (1. 25, 000 g ml)である。本発明の組成物は、リドカインに対するカテコールアミンの配合量が従来処方に比べて低減されており、歯科用の局所麻酔として、特に抜歯などの小手術の際の局所麻酔として極めて好適な局所麻酔持続性を有している。本発明の組成物にェピネフリンを配合する場合には、例えば、 1 150，000~ 1/300, 000 (g. ml)、好ましくは 1 170, 000〜1 250, 000 (g ml)、より好ましくは、 1, 180, 000 〜1 220, 000 (g, ml)、特に好ましくは約 1. 200, 000 (g, ml) 程度の量を配合することができる。ノルェピネフリンを用いる場合には 1 80, 000 〜

1 150, 000 (g ml)程度を配合することができる。

ヒドロキシカルボン酸は、分子内に 1個または 2個以上のカルボキシル基と 1 個または 2個以上の水酸基とを有する化合物であれば特に限定されることはなく、例えば、グリコール酸、ダルコン酸、乳酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、 2-ヒドロキジ- n- 酪酸などを用いることができる。これらのうち、グリコール酸、乳酸、又はクェン酸；好ましくはグリコール酸又は乳酸を用いることが好ましい。また、ヒドロキシカルボン酸の塩類を用いてもよい。例えば、ナ卜リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを用いることが可能である。

アミノ酸としては、分子内に 1個または 2個以上のカルボキシル基と 1個または 2個以上のァミノ基とを有する化合物であれば特に限定されることはない。例えば、ァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、グル夕ミン、グリシン、ヒスチジン、ィソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フヱニルァラニン、プロリン、セリン、トレォニン、トリプ卜ファン、チロシン、バリン、 2-ァミノアジピン酸、 3 -ァミノアジピン酸、 S—ァラニン、 2-ァミノ酪酸、 4 -ァミノ酪酸、 6-ァミノカプロン酸、 2 -ァミノヘプタン酸、 2-アミノィソ酪酸、 3-アミノィソ酪酸、 2-ァミノピメリン酸、 2， 4 -ジァミノ酪酸、デスモシン、 2， 2 ' - ジァミノピメリン酸、 2, 3-ジァミノプロピオン酸、 N-ェチルグリシン、 N-ェチルァスパラギン、ヒドロキシリジン、アローヒドロキシリジン、 3 -ヒドロキシプロリン、 4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アローイソロイシン、 N-メチルグリシン、 N-メチルイソロイシン、 6 - N-メチルリジン、 N-メチルバリン、ノルパリン、ノルロイシン、又はオル二チンなどを用いることができる。これらのうち、 α —アミノ酸を用いることが好ましく、グリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、又はフェニルァラニンは特に好ましいアミノ酸である。

また、アミノ酸として、二種のアミノ酸の結合塩を用いてもよい。例えば、グルタミン酸リジン、好ましくは L-グルタミン酸 L -リジン（L -リジン- L- グルタメ一卜又は L-リジン L-グルタミン酸塩）や、グルタミン酸アルギニン、好ましくは L - グルタミン酸 L-アルギニン（L-アルギニン- L- グルタメート又は L-アルギニン L - グルタミン酸塩）などを用いることができる。 L-グルタミン酸 L-リジンを含む組成物は本発明の特に好ましい態様である。

上記のヒドロキシカルボン酸またはァミノ酸のうち 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する化合物については、光学的に純粋な形態の光学異性体、上記光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、ジァステレオ異性体の任意の混合物などを用いることができる。これらのヒドロキシカルボン酸及びァミノ酸からなる群から選ばれる化合物の 1種または 2種以上を本発明の組成物に配合することができる。また、上記化合物の酸付加塩または塩基付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 P-トルェンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニゥム塩などを用いることもできる。なお、いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の組成物に配合される上記ヒドロキシカルボン酸及びノ又はアミノ酸は、希薄溶液中で加速されるカテコールァミン類の酸化分解を防止することができ、カテコールァミン類の安定化剤として作用する。

ヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸からなる群から選ばれる化合物の配合量はカテコールアミン類の安定化に作用できる量であれば特に限定されないが、一般的には、組成物 1 ml あたり 0. 05 mg〜20 mg 程度の量を配合すればよい。なお、ヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸からなる群から選ばれる化合物の上記組成物における安定化効果は、本明細書の実施例に記載した方法により容易に検定可能であり、上記化合物の種類ゃカテコールアミン類の配合量に応じて配合量を適宜選択することが可能である。

本発明の局所麻酔用組成物は、上記の成分と、必要に応じて局所注射用の組成物に配合すべき添加剤として当業者に利用可能な製剤用添加物とを注射用蒸留水に溶解した水溶液状の注射用組成物であり、一般的には、滅菌状態でアンプル、バイアル、又はカートリッジ等に充填された後に臨床に供される。製剤用添加物としては、例えば、浸透圧比を約 0. 8〜1. 3 、好ましくは約 1. 0に調整するための塩化ナトリゥム等の等張化剤； pHを約 3. 0〜6. 5 、好ましくは 3. 3〜5. 0 の範囲に調整するための塩酸又は水酸化ナ卜リウム等の pH調節剤、パラォキシ安息香酸メチルなどの防腐剤などを用いることができる。

本発明の局所麻酔用組成物は、口腔内外科用または歯科用の小手術、好ましくは歯科での抜歯など数分〜 10分程度で終了する手術に好適に使用できる。もっとも、本発明の組成物の適用対象は口腔内外科用または歯科用に限定されることはなく、例えば、皮膚切開などの外科用の局所麻酔に用いることも可能である。なお、本発明の組成物は当業者に周知の方法で製造可能である。本発明組成物の製造方法の具体例を以下の実施例に詳細に説明したが、本発明の組成物の製造方法は実施例の方法に限定されることはなく、これらの方法に適宜の改変や修飾を加えることが可能である。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。

例 1

リドカイン 17. 3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。乳酸 1. 0 ml と塩化ナトリウム 2. 0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4. 0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9. 0 mg を溶解し、全量が 1, 000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 2

リドカイン 17. 3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。グリコール酸ナトリウム 10. 0 g と塩化ナトリウム 2. 0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4. 0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9. 0 mg を溶解し、全量が 1, 000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 3

リドカイン Π. 3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。クェン酸ナトリウム 0. 1 gと塩化ナトリウム 2. 0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4. 0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9. 0 mg を溶解し、全量が 1, 000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 4

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。グリシン 10.0 と塩化ナ卜リゥム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0 に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mgを溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 5

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。グルタミン酸ナトリウム 10.0 g と塩化ナトリウム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mg を溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 6

リドカイン 17.3 gを塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。ァスパラギン酸 4.0 gと塩化ナトリウム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mgを溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 7

リドカイン 17.3 gを塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。フヱニルァラニン 10.0 g と塩化ナトリウム 2,0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mg を溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 8

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。 L-グルタミン酸 L-リジン 20.0 g と塩化ナトリウム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 m を溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 9

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。 L-グルタミン酸 L-リジン 10.0 g 、無水亜硫酸ナトリウム 0.6 g、及び塩化ナトリウム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mg を溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて本発明の局所麻酔用組成物を製造した。例 10 (比較用組成物）

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。塩化ナトリウム 2.0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A 液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4.0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9.0 mg を溶解し、全量が 1,000 ml となるように注射用蒸留水を加えて比較用の局所麻酔用組成物を製造した。例 11 (比較用組成物）

リドカイン 17.3 g を塩酸 6 ml に溶解し、注射用蒸留水約 20 mlを加えて A液を製造した。ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 6 gと塩化ナトリウム 2. 0 gを注射用蒸留水約 800 ml に溶解し、ついで A液を添加して混合した。この溶液に塩酸を適量加えて pH 4. 0に調整した後、得られた溶液に酒石酸水素ェピネフリン 9. 0 mg を溶解し、全量が 1, 000 ml となるように注射用蒸留水を加えて比較用の局所麻酔用組成物を製造した。例 12 (試験例）

例 1〜 9の組成物、並びに例 10及び 11の比較用組成物 5 ml をそれぞれバイァルに充填し、 40°Cで 7日間または 21日間保存した際のェピネフリン含量変化（残量）を測定した。結果を表 1に示す。表 1 組成物ェピネフリン含量（¾) 外観

0曰 7曰 21日 21日例 1 100 100 97 無色透明例 2 100 100 98 無色透明例 3 100 99 99 無色透明例 4 100 98 95 無色透明例 5 100 99 96 無色透明例 6 100 100 100 無色透明例 7 100 99 97 無色透明例 8 100 100 99 無色透明例 9 100 100 100 無色透明例 10 100 71 48 着色

例 11 100 78 62 着色産業上の利用可能性

本発明の局所麻酔用組成物は抜歯などの短時間の歯科手術に好適な持続性を有しており、貯蔵安定性にも優れているので有用である。

Claims

請求の範囲

1 . (A) リドカイン、 (B) 組成物の容量に対して 1 80, 000〜1, 300, 000(g ml) の力テコールアミン類（フリー体換算量）、並びに（C) 1種または 2種以上のアミノ酸を含む局所麻酔用組成物。

2 . カテコールアミン類がェピネフリンである請求の範囲第 1項に記載の組成物。

3 . 組成物容量に対して約 1/200, 000(g, ml)のェピネフリンを含む請求の範囲第 2 項に記載の組成物。

4 . アミノ酸がグリシン、グルタミン酸、ァスパラギン酸、フヱニルァラニン、及びグルタミン酸リジンからなる群から選ばれる請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の組成物。

5 . アミノ酸が L-グルァミン酸レリジンである請求の範囲第 3項に記載の組成物。

6 . (A) リドカイン、（B) 組成物の容量に対して 1 120, 000 〜1 300, 000(g, ml) のカテコールアミン類（フリー体換算量）、並びに（C) 1種または 2種以上のヒドロキシカルボン酸を含む局所麻酔用組成物。

7 . カテコールァミン類がェピネフリンである請求項の範囲第 6項に記載の組成物。

8 . 組成物容量に対して約 1, 200, 000(g, ml)のェピネフリンを含む請求の範囲第 7 項に記載の組成物。

9 . ヒドロキシカルボン酸が乳酸、グリコール酸、及びクェン酸からなる群から選ばれる請求の範囲第 6項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の組成物。

10. ヒドロキシカルボン酸が乳酸及びグリコール酸からなる群から選ばれる請求の範囲第 6項ないし第 8項のいずれか 1項に記載の組成物。

11. 貯蔵安定性に優れた請求の範囲第 1項ないし第 10項のいずれか 1項に記載の組成物。

12. リドカインと組成物容量に対して 1 120, 000〜1 300，000(g, ml) のカテコールアミン類（フリー体換算量）を含む局所麻酔用組成物に配合するための安定化剤であって、ヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸からなる群から選ばれる安定化剤。

13. 組成物容量に対して約 1. 200， 000(g ml)のェピネフリンを含む組成物に配合する請求の範囲第 12項に記載の安定化剤。

14. L-グルタミン酸 L-リジンである請求の範囲第 12項又は第 13項に記載の安定ィ匕剤 _c