WO1996038165A2 - Endoparasitizide mittel - Google Patents

Endoparasitizide mittel Download PDF

Info

Publication number
WO1996038165A2
WO1996038165A2 PCT/EP1996/002170 EP9602170W WO9638165A2 WO 1996038165 A2 WO1996038165 A2 WO 1996038165A2 EP 9602170 W EP9602170 W EP 9602170W WO 9638165 A2 WO9638165 A2 WO 9638165A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spp
ivermectin
praziquantel
combination
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/002170
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1996038165A3 (de
Inventor
Norbert Mencke
Achim Harder
Peter Jeschke
Barbara Helpap
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PL96323595A priority Critical patent/PL184848B1/pl
Priority to AU59004/96A priority patent/AU703048B2/en
Priority to CA002222680A priority patent/CA2222680C/en
Priority to AT96916137T priority patent/ATE213645T1/de
Priority to EP96916137A priority patent/EP0828506B1/de
Priority to HU9900346A priority patent/HU224961B1/hu
Priority to SK1599-97A priority patent/SK283884B6/sk
Priority to JP53614696A priority patent/JP4104653B2/ja
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to BR9608961A priority patent/BR9608961A/pt
Priority to DE59608798T priority patent/DE59608798D1/de
Priority to US08/952,356 priority patent/US6159932A/en
Priority to NZ309073A priority patent/NZ309073A/xx
Priority to DK96916137T priority patent/DK0828506T3/da
Publication of WO1996038165A2 publication Critical patent/WO1996038165A2/de
Publication of WO1996038165A3 publication Critical patent/WO1996038165A3/de
Priority to MXPA/A/1997/009245A priority patent/MXPA97009245A/xx
Priority to NO19975516A priority patent/NO316608B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to mixtures of avermectins, 22,23-dihydroavermectins B ⁇ (ivermectins) and milbemycins from the class of macrocyclic lactones in combination with cyclic depsipeptides, optionally in the presence of praziquantel or epsiprantel, for increasing the endoparasiticidal activity in endoparasiticidal agents .
  • gastrointestinal nematode infections in dogs are caused by species from the three nemadode families Ascarididae. Ancylostomatidae and Trichuridae caused. The two Nemadode families Ascarididae and Ancylostomatidae are mainly distributed worldwide in cats. After passing through various stages of development in the most diverse tissues of the host animals, there is a patent infection of the gastrointestinal tract. During the prepatence and patence of the infection the parasitosis caused by
  • nematicidal substances are already used as anthelmintics in animal breeding. In order to achieve effective protection, combinations of several substances are increasingly being used in addition to the pure compound.
  • Anthelmintics such as diethylcarbamazine (DEC) are effective, but must be administered daily during a transmission (mosquito) of the pathogen.
  • DEC diethylcarbamazine
  • a combination consisting of 6.0 ⁇ g / kg ivermectin and 5.0 mg / kg pyrantel pamoate may be mentioned as an example. While this combination ensures treatment and control of the ascarids (T. canis and T. leonina ⁇ ) and hookworms (A. canis and U. steneocephala), it is not against
  • Whipworms T. vulpis can be used. Milbemycin also shows at 500 ⁇ g / kg a significant weakness against the hookworm Uncinaria stenocephala a gastrointestinal nematode, which causes severe parasitemia in young dogs (cf. DD Bowman et al. Am. J. Vet. Res. 51 (1990) p. 487; R. Grieve J.Am Vet. Assoc. 194 (1989), p. 1815).
  • ivermectin has been successfully tested in human medicine as an agent against filaria infections and against various gastrointestinal nematode infections.
  • these studies have also shown that ivermectin, despite high doses, has no efficacy in hook and whipworm infected patients for several consecutive days (cf. Ottesen & Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, pp. 195-203).
  • avermectins, 22,23-dihydroavermectins B, (ivermectins) and milbemycins from the macrocyclic lactone class hitherto both singly and in combination with an anthelmintic, have not been used at the same time at low doses against round, hook and whipworms can act in the gastrointestinal tract of dogs and cats.
  • the present invention relates to endoparasiticidal compositions which contain at least one avermectin, 22,23-dihydroavermectin B j (ivermectins) or milbemycin from the macrocyclic lactone class in combination with cyclic depsipeptides consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring units and 6 to 30 ring atoms, optionally in the presence from Praziquantel or Epsiprantel.
  • agents according to the invention of a combination of at least one avermectin, 22.23 dihydroavermectins B j (ivermectins) or milbemycins from the macrocyclic lactone class with cyclic depsipeptides consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring building blocks and 6 to 30 ring atoms have an unexpected synergistic effect .
  • Avermectins have been isolated from the microorganism Streptomyces avermitilis as microbial metabolites (US Pat. No. 4,310,519) and can be used essentially as a mixture consisting of the eight components A la , A lb , A 2a , A 2b , B ] a , B ] b , B 2a and B 2b .
  • the synthetic derivatives in particular the 22,23 -dihydroavermectin B j (ivermectin ), Interest (US Pat. No. 4,199,569) Milbemycin B-41 D could also be fermentatively isolated from Streptomyces hygroscopicus (see “Milbemycin: Discovery and Development” I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab 45 (1993) pp. 1-98; JP Pat. 8,378,549; GB 1,390,336).
  • avermectins 22.23 dihydroavermectins B j (ivermectins) and milbemycins from the macrocyclic lactone class as endoparasiticides has long been known and has been the subject of numerous patent applications and review articles (eg biological effects in: "Ivermectin and Abamectin” WC Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, NY, 1989;
  • avermectins 22,23 -dihydroavermectins B j (ivermectins) or milbemycins with certain anthelmintic classes, such as, for example, benzimidazoles, salizylamides, levamisole, pyrantel or
  • Praziquantel is the subject of numerous patent applications (e.g. GB 2 252 730; GB 2 224 933; GB 2 21 3 722; EP-OS 59 074).
  • cyclooctadepsipeptides WO 93/19053; EP 0 634 408 AI; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; Cyclohexadepsipeptides: DE-OS 4342 907; WO 93/25543 German patent applications P 4 437 198.5; P 4 440 193.0 and cyclotetradepsipeptides: EP-OS 664 297.
  • Epsiprantel 2- (cyclohexylcarbonyl) -2,3,6,7,8, 12b-hexahydro-pyrazino [2, l-a] - [2] benzazepin-4 (lH) -one and its activity against endoparasites is known from
  • EP-OS 13 4 984 EP-OS 185 012.
  • the present invention therefore relates to endoparasiticidal compositions which comprise at least one avermectin, 22,23-dihydroavermectin B ⁇ (ivermectin) or milbemycin consisting of the class of the macrocyclic lactones in combination with cyclic depsipeptides, consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring units and 6 to 30 ring atoms optionally in the presence of
  • the present invention furthermore relates to the use of avermectins, 22,23-dihydroavermectins B j (ivermectins) and milbemycins from the macrocyclic lactone class in combination with cyclic depsipeptides consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring units and 6 to 30 ring atoms, if appropriate in the presence of praziquantel or epsiprantel, for the manufacture of end-parasiticidal agents.
  • combination partners from the group of microbial metabolites are the avermectins and their derivatives. These compounds are a mixture of macrolide lactones of the general
  • radicals R 1 to R 4 have the meaning given in Table 1 below and X can stand for a single or double bond between the C 22 - and C 23 - position (-C 22 R 1 -XC 23 R 2 -).
  • Avermectin A la -CH CH- -sec-Bu -Me
  • Avermectin A lb -CH CH- -iso-Pr -Me
  • Avermectin B la -CH CH- -sec-Bu -H
  • Avermectin B lb -CH CH- -iso-Pr -H
  • Doramectin -CH CH- -Chx -H
  • the avermectins and 22,23-dihydroavermectins B j (ivermectins) of the general formula (I) are generally used as mixtures.
  • the product abamectin which essentially contains the avermectins B j , and their hydrogenation products, the 22,23 -dihydroavermectins B ⁇ (ivermectin).
  • the compounds of the macrocyclic lactones denoted by "b" which have an iso-propyl radical in the C 25 position do not necessarily have to be ge of the "a” compounds which have a sec-butyl group in the C 25 position be separated.
  • the mixture of both substances consisting of> 80% sec-butyl derivative (B la ) and ⁇ 20% iso-propyl derivative (B lb ), is generally isolated and can be used according to the invention.
  • the substituents in the C 13 and C 23 positions can be arranged both in the ⁇ and in the ß position on the ring system, ie at the level above or below the molecule are located. In any case, all stereoisomers are taken into account according to the invention.
  • milbemycins from the class of macrocyclic lactones are the compounds having the general formula (II)
  • radicals R 1 to R 5 have the meaning given in Table 2 below:
  • the preferred combination partners with the above macrocyclic lactones of the formula (I) and (II) are cyclic depsipeptides with 24 ring atoms.
  • Depsipeptides with 24 ring atoms include compounds of the general formula (III)
  • R 1 for optionally substituted benzyl, where hydrogen, C M -alkyl, in particular methyl, hydroxy, halogen, in particular fluorine, C 1 -C -alkoxy, in particular methoxy or tert-butyloxy, nitro, amino, dialkylamino, in particular dimethylamino or may be mentioned as substituents Diethylamino, N-morpholinyl, N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl,
  • R 2 for hydrogen, C 1-4 alkyl, especially methyl, hydroxy, halogen, especially fluorine, C j. 4 -alkoxy, especially methoxy or tert-butyloxy, nitro, amino, dialkylamino, especially dimethylamino or diethylamino, N-morpholinyl, N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl,
  • R is hydrogen, hydroxy, C j ⁇ alkoxy, especially methoxy, halogen, especially fluorine, alkenyloxy, more particularly sondere allyloxy, stands,
  • R 2 represents hydrogen, hydroxy, C j .g -alkoxy, in particular methoxy, nitro, amino, dialkylamino, in particular dimethylamino, N-morpholinyl.
  • all compounds of the general formula (III) which can be present in optically active, stereoisomeric forms or as racemic mixtures can be used.
  • the optically active, stereoisomeric forms of the compounds of the general formula (III) are preferably used according to the invention.
  • the cyclic depsipeptides, which are composed of L-configured amino acids and D-configured hydroxycarboxylic acids as ring building blocks, are particularly preferably used.
  • the compound PF 1022A of the following formula (purple), known from EP-OS 382 173 and EP-OS 503 538, in which R 1 is benzyl and R is hydrogen, may be mentioned:
  • depsipeptides are those from PCT application WO 93/19053 and
  • R 2 and R 3 represent N-morpholinyl, nitro, amino, mono- or dimethylamino.
  • R 2 represents hydroxy, methoxy or tert-butoxy.
  • R 2 represents methoxy, dimethylamino or N-morpholinyl.
  • the combination partners in the present invention are the 22, 23-dihydroavermectins B la / B lb (ivermectins B la / B lb ) of the general formula (Ia) from the class of the macrocyclic Lactones in which
  • R 5 represents methyl and ethyl
  • praziquantel or epsiprantel optionally in the presence of praziquantel or epsiprantel, combined with one another in a synergistically acting relationship.
  • the combination partners in the present Invention the 22,23-dihydroavermectins B ] a / B lb (ivermectins B la B lb ) of the general formula (la) from the class of macrocyclic lactones
  • R 5 represents methyl and ethyl
  • R 2 and R 3 represent N-morpholinyl
  • praziquantel or epsiprantel optionally in the presence of praziquantel or epsiprantel, combined with one another in a synergistically acting relationship.
  • the compounds of the formula (I) or (II) and (III) can also be combined with two or more of the active ingredients listed, if appropriate in the presence of praziquantel or epsi prantel.
  • the endoparasiticidal activity of the active compound combinations according to the invention is significantly higher than was to be expected from the effects of the individual components.
  • the application rate of the individual components can therefore be reduced by using these combinations. Their application therefore brings economic and ecological advantages.
  • the agents according to the invention are suitable for combating pathogenic endoparasites which occur in humans and in animal husbandry and animal breeding in useful, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. You are against all or individual stages of development
  • Pests and effective against resistant and normally sensitive species By combating the pathogenic endoparasites, illness, deaths and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients enables more economical and easier animal husbandry.
  • pathogenic endoparasites illness, deaths and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients enables more economical and easier animal husbandry.
  • Endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, acantocephals in particular:
  • Cyclophyllidea for example: Mesocestoides spp, Anoplocephala spp, Paranoplocephala spp, Moniezia spp, Thysanosomsa spp, Thysaniezia spp, Avitellina spp, Stilesia spp, Cittotaenia spp, Andyra spp, Bertiella spp, Taenia s opp ,, s opp ,, D-'a ⁇ vva ⁇ iinue ⁇ a spp j ,, R ._. a ⁇ inlliiie t_-tui.nuaa.
  • Globocephalus spp Syngamus spp, Cyathostoma spp, Metastrongylus spp, Dictyocaulus spp, Muellerius spp, protostrongylus spp, Neostrongylus spp, Cystocaulus spp, Pneumostrongylus spp, Spicocaulus spp, Elaphostrongylus.
  • Parelaphostrongylus spp Crenosoma spp, Paracrenosoma spp, Angiostrongylus spp, Aelurostrongylus spp, Filaroides spp, Parafilaroides spp, Trichostrongylus spp, Haemonchus spp, Ostertagia spp, Marshallagia spp, Cooperia sppides, Npprodyl sppidylostppl sppodol sppodol sppodol sppodol sppodo sppodo ..
  • Oxyurida for example: Oxyuris spp, Enterobius spp, Passalurus spp, Syphacia spp, Aspiculuris spp, Heterakis spp ..
  • Ascaridia for example: Ascaris spp, Toxascaris spp, Toxocara spp, Parascaris spp, Anisakis spp, Ascaridia spp ..
  • Spirurida e.g .: Gnathostoma spp, Physaloptera spp, Thelazia spp, Gongylonema spp, Habronema spp, Parabronema spp, Draschia spp, Dracunculus spp ..
  • Filariida e.g .: Stephanofilaria spp, Parafilaria spp, Setaria spp, Loa spp, Dirofilaria spp, Litomosoides spp, Brugia spp, Wuchereria spp, Onchocerca spp ..
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, ostriches, fresh and saltwater fish such as Trout, carp, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, ostriches, fresh and saltwater fish such as Trout, carp, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable ones
  • active ingredients e.g. Strips, plates, ribbons, collars, ear tags, limb straps, marking devices.
  • enteral application of the active ingredients takes place e.g. orally in the form of powder, tablets, capsules, pastes, drinkers, granules, orally applicable solutions,
  • Suspensions and emulsions, boluses, medicated feed or drinking water takes place, for example, in the form of dipping (dipping), spraying (spraying) or pouring on (pour-on and spot-on).
  • Parenteral use happens for example in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as solutions for injection, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on or in the skin
  • Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection are Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection; semi-solid preparations;
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles containing active ingredients.
  • Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly additives such as solubilizers, acids,
  • Bases can be added.
  • the solutions are sterile filtered and filled.
  • solvents physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methyl-pyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerable vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are used orally after previous dilution to the application concentration. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, whereby sterile work can be dispensed with.
  • Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on or sprayed on. These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and metacrylates.
  • Gels are applied to or spread on the skin or placed in body cavities. Gels are produced by adding enough thickening agent to solutions which have been prepared as described for the injection solutions to give a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners.
  • Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient penetrating the skin and acting systemically.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable solvents or solvent mixtures that are compatible with the skin. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol such as glycol monoethyl ether Acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 2,2-dimethyl-4-oxy-methylene-1, 3-dioxolane
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended
  • Absorbing substances are, for example, DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol
  • Light stabilizers are, for example, novantisol acid
  • Adhesives include cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin
  • Emulsions can be used orally, dermally or as injections
  • Emulsions are either type water in 01 or type 01 in water
  • Paraffinols, silicone oils, natural ones may be mentioned as the hydrophobic phase (oils)
  • Vegetable oils such as sesamol, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length C g.12 or other specially selected natural fatty acids, partial glycine mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl group-containing, diglyceride-containing fatty acid the C 8 / C 10 fatty acids
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length saturated fatty alcohols with a chain length of C ] 6 -C lg , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols with a chain length of C 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleic acid ethyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid ethyl acetate, waxy fatty acid fatty acid ester, waxy fatty acid fatty acid ester, waxy fatty acid fatty acid ester, waxy fatty acid fatty acid ester, wax
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • viscosity-increasing substances and substances stabilizing the emulsion such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and others
  • Cellulose and starch derivatives polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silica or mixtures of the substances listed.
  • Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. They are produced by adding the active ingredient in a carrier liquid, if necessary with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, dyes, promoting substances, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • the surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active ingredient is mixed with suitable excipients, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired form.
  • Inorganic and organic substances serve as such.
  • Inorganic substances are e.g. Table salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
  • Organic substances are e.g. Sugar, cellulose, food and animal feed such as milk powder, animal meal, cereal flour and meal, starches.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Strength,
  • the active compounds can also be present in the preparations in a mixture with synergists or with other active compounds which act against pathogenic endoparasites.
  • Such active ingredients are, for example, L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazole, B enzimi dazol carb amate, - Py rantel.
  • Ready-to-use preparations contain the active ingredients in concentrations of
  • Preparations which are diluted before use contain the active compounds in concentrations of 0.5-90% by weight, preferably 5 to 50% by weight.
  • a weight ratio of macrocyclic lactone to depsipeptide such as 1 to 500 to 1000, preferably 1 to 500 to 850, very particularly preferably 1 to 500, is generally observed in the case of use in the pet dog.
  • a weight ratio of macrocyclic lactone to depsipeptide such as 1 to 150 to 500, preferably 1 to 150 to 350, very particularly preferably 1 to 150 to 200 is maintained.
  • a weight ratio of macrocyclic lactone to depsipeptide such as 1 to 20 to 400, preferably 1 to 20 to 250, very particularly preferably 1 to 20 to 50, is generally observed in the case of use in farm animals.
  • the endoparasiticidal compositions can also comprise praziquantel or epsiprantel in addition to at least one macrocyclic lactone and depsipeptides.
  • praziquantel or epsiprantel in addition to at least one macrocyclic lactone and depsipeptides.
  • a weight ratio of macrocyclic lactone to praziquantel or epsiprantel in the combination according to the invention is generally used, which corresponds to that of the depsipeptide.
  • mice are experimentally infected with nematodes of the species Nematospiroides dubius. For infection, mice are administered Nematospiroides dubius orally as 60 filiform larvae.
  • the suspended active ingredients are administered orally on the 12th day after infection.
  • mice are selected on the 20th day after infection.
  • the adult parasites in the duodenum are counted using a compressor.
  • the success of treatment in the dose group is related to the untreated control group.
  • Nematospiroides dubius indicated in the mouse.
  • mice are experimentally infected with nematodes of the species Heterakis spumosa.
  • Heterakis spumosa is administered orally to the mice as 90 embryonated eggs.
  • the suspended active ingredients are administered orally on the 46th day after infection.
  • mice are selected on the 54th day after infection.
  • the adult parasites in the colon and caecum are counted microscopically.
  • the success of treatment in the dose group is related to the untreated control group.
  • Beagle puppies are experimentally infected with hookworms of the species Ancylostoma ccaanniinnuumm.
  • A. caninum is administered orally to the dogs as 250 L 3 larvae.
  • the active ingredients are administered orally (p.o.) as a pure active ingredient in gelatin capsules.
  • the effectiveness is determined according to 2 methods.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Mischungen von Avermectinen, 22,23-Dihydroavermectinen B1 (Ivermectinen) und Milbemycinen aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, zur Steigerung der endoparasitiziden Wirkung in endoparasitiziden Mitteln.

Description

Endoparasitizide Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Mischungen von Avermectinen, 22,23-Di- hydroavermectinen B} (Ivermectinen) und Milbemycinen aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, zur Steigerung der endoparasitiziden Wirkung in endoparasitiziden Mitteln.
Gastrointestinale Nematodeninfektionen von Hunden werden in den meisten Fällen von Spezies der drei Nemadodenfamilien Ascarididae. Ancylostomatidae und Trichuridae verursacht. In Katzen sind hauptsächlich die zwei Nemadoden¬ familien Ascarididae und Ancylostomatidae weltweit verbreitet. Nach Durchlaufen von verschiedenen Entwicklungsstadien in den unterschiedlichsten Geweben der Wirtstiere kommt es zu einer patenten Infektion des Gastrointestinaltraktes. Während der Präpatenz und Patenz der Infektion verursacht die Parasitose von
Rund-, Haken- und Peitschenwürmern erhebliche Probleme speziell bei jungen, heranwachsenden Hunden, Katzen und auch beim Menschen. Eine Therapie oder prophylaktische Behandlung ist daher dringend erforderlich, sowohl zur Heilung bereits erkrankter Tiere als auch zur Gesunderhaltung noch nicht infizierter Tiere.
Der Schutz vor Infektion bei Hund und Katze ist somit als Prophylaxe gegen
Humaninfektionen, speziell bei Kindern, sehr bedeutungsvoll.
Eine Reihe nematizider Substanzen werden bereits als Anthelminthika in der Tier¬ zucht verwendet. Um einen effektiven Schutz zu erreichen, setzt man neben der reinen Verbindung auch zunehmend Kombinationen mehrerer Substanzen ein.
Allerdings ist die Wirksamkeit dieser vorbekannten Kombinationen, insbesondere bei niedrigen Dosierungen gegen Parasiten nicht immer völlig zufriedenstellend.
Neben den bereits erwähnten gastrointestinalen Helminthenerkrankungen in Hun¬ den und Katzen gibt es weitere schwerwiegende Parasitosen, z.B. Filiariosen, die sehr wirtsspezifisch sind.
Der Parasit Dirofilaria immitis - eine Filarie, endemisch in Teilen von Nord- bis
Südamerika, Afrika, Asien aber auch Australien, verursacht die bedeutende kanine- und feline kardiovaskuläre Dirofilariose. Die während der Dirofilaria immitis Infektion von Hunden und Katzen auftretenden schweren pathophysiologischen Veränderungen innerhalb des kardiovaskulären Systems, können einen dramatischen Krankheitsverlauf im Wirtstier bewirken.
Von den bekannten, anthelmintisch aktiven Verbindungen besitzen nur wenige eine Effizienz als Prophylaktikum gegen Dirofilaria immitis.
Anthelminthika, wie beispielsweise Diethylcarbamazin (DEC) sind zwar wirksam, müssen jedoch während einer Übertragung (Mücke) des Erregers täglich verabreicht werden. Mit Einführung der Anthelminthika Ivermectin / Milbemycin aus der Klasse der makrocyclischen Lactone ließ sich die prophylaktische
Behandlung der Hunde und Katzen auf eine monatliche Gabe verringern.
Zwar gibt es endoparasitizide Mittel mit hoher Effizenz gegen gastrointestinale Nematoden und andere Mittel mit Wirkung gegen Dirofilaria immitis in Hund und Katze, jedoch zeigt bisher keine der bekannten Verbindungen solch eine Breitspektrum-Wirkung, um als Therapeutikum sowohl gegen alle gastro- intestinalen Nematoden als auch als Prophylaktikum gegen Dirofilaria immitis eingesetzt zu werden.
Aus diesem Grunde setzt man verschiedene Wirkstoffkombinationen, die eine ver¬ besserte Wirkung aufweisen und zudem verringerte Nebenwirkungen und Toxizität im Wirt haben, ein.
In den meisten Fällen erfolgt die monatliche Dirofilaria immitis Prophylaxe mit einem Avermectin, wie beispielsweise Ivermectin, aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit einem Anthelminthikum, wie Pyrantel oder einem Benzimidazol, z. B. Albendazol (vgl. W. C. Campbell, Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), S. 445-474; J. N. Clark et al. Am. J. Vet. Res. 53(4),
(1992), S. 517-520).
Beispielhaft sei eine Kombination bestehend aus 6,0 μg/kg Ivermectin und 5,0 mg/kg Pyrantel-pamoat genannt. Während diese Kombination eine Behandlung und Kontrolle der Ascariden (T. canis und T. leonina^) sowie der Hakenwürmer (A. canis und U. steneocephala gewährleistet, ist sie jedoch nicht gegen
Peitschenwürmer (T. vulpis einsetzbar. Auch das Milbemycin zeigt bei 500 μg/kg eine deutliche Wirkungsschwäche gegen den Hakenwurm Uncinaria stenocephala einem gastrointestinalen Nematoden, der eine schwere Parasitämie in jungen Hunden verursacht (vgl. D. D. Bowman et al. Am. J. Vet. Res. 51 (1990) S. 487; R. Grieve J.Am. Vet. Assoc. 194 (1989), S. 1815).
Darüber hinaus wurde Ivermectin in der Humanmedizin erfolgreich als Mittel gegen Filarieninfektionen und gegen verschiedene gastrointestinale Nematoden- infektionen getestet. Aber auch diese Studien haben gezeigt, daß Ivermectin trotz hoher Dosierung an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen keine Wirksamkeit bei Haken- und Peitschenwurm infizierten Patienten hat (vgl. Ottesen & Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, S. 195-203).
Diese Gründen verdeutlichen, daß Avermectine, 22,23-Dihydroavermectine B, (Ivermectine) und Milbemycine aus der Klasse der makrocyclischen Lactone, bisher sowohl singulär als auch in Kombination mit einem Anthelmintikum, nicht gleichzeitig bei niedrigen Dosierungen gegen Rund-, Haken- sowie Peitschenwürmer im Gastrointestinaltrakt von Hunden und Katzen wirken können.
Die vorliegende Erfindung betrifft endoparasitizide Mittel die mindestens ein Avermectin, 22,23- Dihydroavermectin Bj (Ivermectine) oder Milbemycin aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 6 bis 30 Ringatomen, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel einer Kombination mindestens eines Avermectins, 22,23 Dihydroavermectins Bj (Ivermectins) oder Milbemycins aus der Klasse der makrocyclischen Lactone mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Amino- säuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 6 bis 30 Ringatomen, weisen einen unerwarteten synergistischen Effekt auf.
Dieser synergistische Effekt im erfindungsgemäßen endoparasitiziden Mittel, hervorgerufen durch die Kombination mindestens eines Avermectins, 22,23 -Di¬ hydroavermectins Bj (Ivermectins) oder Milbemycins aus der Klasse der makrocyclischen Lactone mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus
Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 6 bis 30 Ringatomen, bleibt auch in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel erhalten. Avermectine wurden aus dem Mikroorganismus Streptomyces avermitilis als mikrobielle Metabolite isoliert (US-Pat. 4 310 519) und können im wesentlichen als Gemisch, bestehend aus den acht Komponenten Ala, Alb, A2a, A2b, B]a, B] b, B2a und B2b, auftreten .(I. Putter et al. Experentia 37 (1981) S. 963, Birkhäuser Verlag (Schweiz). Daneben besitzen auch die synthetischen Derivate, insbesondere das 22,23 -Dihydroavermectin Bj (Ivermectin), Interesse (US-Pat. 4 199 569). Milbemycin B-41 D konnte ebenso fermentativ aus Streptomyces hygroscopicus isoliert werden (vgl. "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), S. 1-98; JP-Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).
Der Einsatz von Avermectinen, 22,23 Dihydroavermectinen Bj (Ivermectinen) und Milbemycinen aus der Klasse der makrocyclischen Lactone als Endoparasitizide ist lange bekannt und Gegenstand zahlreicher Patentanmeldungen sowie Übersichtsartikel (z. B. Biologische Wirkungen in: "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989;
"Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) S. 271-339; Chemische Modifikationen in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer- Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin ™ [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), S. 402-404); EP 423 445-A1). Der Einsatz von Doramectin (Pfizer) als Endoparasitizid ist ebenso bekannt (vgl. "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), S. 5-15).
Ferner sind Kombinationen von Avermectinen, 22,23 -Dihydroavermectinen Bj (Ivermectinen) oder Milbemycinen mit bestimmten Anthelminthikaklassen, wie beispielsweise Benzimidazolen, Salizylamiden, Levamisol, Pyrantel oder
Praziquantel Gegenstand zahlreicher Patentanmeldungen (z. B.: GB 2 252 730; GB 2 224 933; GB 2 21 3 722; EP-OS 59 074).
Ein cyclisches Depsipeptid PF 1022 A und seine Wirkung gegen Endoparasiten ist bekannt aus EP-OS 382 173 und EP-OS 503 538 (Total synthese von PF 1022 A: JP-Pat. 05 229 997; Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6),
1994, S. 1193-1194; Makio Kobayshi et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, S. 67- 75; Stephen J. Nelson et al, J. Antibiotics 47, (11), 1994, S. 1322- 1327). Weitere cyclische Depsipeptide und ihre endoparasitizide Wirkung sind Gegen¬ stand der folgenden Patentanmeldungen Cyclooktadepsipeptide: WO 93/19053; EP 0 634 408 AI; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; Cyclo- hexadepsipeptide: DE-OS 4342 907; WO 93/25543 deutschen Patentanmeldungen P 4 437 198.5; P 4 440 193.0 sowie Cyclotetradepsipeptide: EP-OS 664 297.
Praziquantel 2-(Cyclohexylcarbonyl)-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2, l - a]isochinolin-4-on und seine Wirkung gegen Endoparasiten ist bekannt aus DE-P 2 362 539.
Epsiprantel 2-(Cyclohexylcarbonyl)-2,3,6,7,8, 12b-hexahydro-pyrazino[2, l -a]- [2]benzazepin-4(lH)-on und seine Wirkung gegen Endoparasiten ist bekannt aus
EP-OS 13 4 984, EP-OS 185 012.
Die Verwendung von Praziquantel und Epsiprantel zur Steigerung der endo¬ parasitiziden Wirkung von cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 6 bis 30 Ringatomen sind Gegen- stand einer vorveröffentlichten Patentanmeldung (EP-OS 662 326).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher endoparasitizide Mittel, die mindestens ein Avermectin, 22,23-Dihydroavermectin Bλ (Ivermectin) oder Milbemycin aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteinen und 6 bis 30 Ringatomen, gegebenenfalls in Gegenwart von
Praziquantel oder Epsiprantel, enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung von Avermecti¬ nen, 22,23 -Dihydroavermectinen Bj (Ivermectinen) und Milbemycinen aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteinen und 6 bis 30 Ringatomen, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, zur Herstellung von endparasitiziden Mitteln.
Beispielhaft seien als Kombinationspartner aus der Gruppe der mikrobiellen Metabolite die Avermectine und deren Derivate genannt. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um ein Stoffgemisch von makroliden Lactonen der allgemeinen
Formel ( I )
Figure imgf000008_0001
in welcher
die Reste R1 bis R4 die in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebene Bedeutung haben und X für eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der C22- und C23- Position (-C22R1-X-C23R2-) stehen kann.
Im Falle einer Doppelbindung befinden sich keine Substituenten (R 1 , R D 2 ) an der
C22- und C23-Position.
Tabelle 1
Makrocyclisches Lacton -C22R -X-C23R - R3 R4
Avermectin Ala -CH=CH- -sec-Bu -Me
Avermectin Alb -CH=CH- -iso-Pr -Me
Avermectin A2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -Me
Avermectin A2b -CH2-CHOH- -iso-Pr -Me
Avermectin Bla -CH=CH- -sec-Bu -H
Avermectin Blb -CH=CH- -iso-Pr -H
Avermectin B2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -H
Avermectin B2b -CH2-CHOH- -iso-Pr -H
22,23 -Dihydroavermectin Bla -CH2-CH2- -sec-Bu -H
22,23 -Dihydroavermectin B] b -CH2~CH2- -iso-Pr -H
Doramectin -CH=CH- -Chx -H
22,23 -Dihydroavermectin B} steht für Ivermectin Bj; sec-Bu = sekundär Butyl; iso-Pr = Isopropyl; Chx = Cyclohexyl; -Me = Methyl
Die Avermectine und 22,23 -Dihydroavermectine Bj (Ivermectine) der allgemeinen Formel (I) werden in der Regel als Gemische eingesetzt. Von besonderem Interesse ist hierbei das Produkt Abamectin, das im wesentlichen die Avermectine Bj enthält, und deren Hydrierungsprodukte die 22,23 -Dihydroavermectine Bλ (Ivermectin).
Die mit "b" bezeichneten Verbindungen der makrocyclischen Lactone, die in der C25-Position einen iso-Propylrest besitzen, müssen nicht notwendiger Weise von den "a" Verbindungen, welche eine sec-Butylgruppe in der C25-Position haben, ge¬ trennt werden. Es wird generell das Gemisch beider Substanzen, bestehend aus > 80 % sec-Butylderivat (Bla) und < 20 % iso-Propylderivat (Blb) isoliert, und kann erfmdungsgemäß verwendet werden. Zudem können bei den Stereoisomeren die Substituenten in der C13- und C23-Position sowohl α- als auch ß-ständig am Ringsystem angeordnet sein, d. h. sich oberhalb oder unterhalb der Molekül ebene befinden. In jedem Fall werden alle Stereoisomeren erfindungsgemäß berück¬ sichtigt.
Die Milbemycine haben, die gleiche makrolide Ringstruktur wie Avermectine oder 22,23 -Dihydroavermectine Bλ (Ivermectine), tragen aber keinen Substituenten (d.h. fehlendes Oleandrose Disaccharidfragment) in Position 13 (R = Wasser¬ stoff).
Beispielhaft seien als Milbemycine aus der Klasse der macrocyclischen Lactone die Verbindungen mit der allgemeinen Formel ( II ) genannt
Figure imgf000010_0001
in welcher
die Reste R1 bis R5 die in der nachfolgenden Tabelle 2 angegebene Bedeutung haben:
Tabelle 2
Makrocyclisches R1 R2 R3 R4 R5
Lacton
Milbemycin B41 D -H -H -iso-Pr -H -H
Nemadectin -H -OH -H -H
Me Me
Moxidectin -H =N-0-Me -H -H
Me Me
iso-Pr = Isopropyl
Von den Kombinationspartnern für die Verbindungen der Formel (I) und (II) sind erfindungsgemäß die nachfolgenden makrocyclischen Lactone von besonderem Interesse:
Avermectin Bla/Bl b
22,23 -Dihydroavermectin Bla/Blb (bzw. Ivermectin Bla/Bl b)
Doramectin
Moxidectin
Als bevorzugte Kombinationspartner mit Obigen macrocyclischen Lactonen der Formel (I) und (II) sind erfindungsgemäß cyclische Depsipeptide mit 24 Ring¬ atomen zu nennen.
Zu den Depsipeptiden mit 24 Ringatomen zählen Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1 für gegebenenfalls substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten genannt seien Wasserstoff, CM-Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy, Halogen, insbesondere Fluor, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder ter - Butyloxy, Nitro, Amino, Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino oder Diethylamino, N-Morpholinyl, N-Pyrrolidinyl oder N-Piperidinyl, steht,
R2 für Wasserstoff, C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy, Halogen, insbesondere Fluor, Cj .4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder tert.- Butyloxy, Nitro, Amino, Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino oder Diethylamino, N-Morpholinyl, N-Pyrrolidinyl oder N-Piperidinyl, steht,
wobei
a) für den Fall, daß R1 für Benzyl steht,
R" für Wasserstoff, Hydroxy, Cj^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Halogen, insbesondere Fluor, Alkenyloxy, insbe¬ sondere Allyloxy, steht,
b) für den Fall, daß R1 für Methyl steht, R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Cj .g-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Nitro, Amino, Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino, N-Morpholinyl steht.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung können alle Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die in optisch aktiven, stereoisomeren Formen oder als racemische Gemische vorliegen können, verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch die optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfindungsgemäß verwendet. Besonders bevorzugt werden die cyclischen Depsipeptide verwendet, die sich aus L-konfigurierten Aminosäuren und D-konfi- gurierten Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine zusammensetzen.
Beispelhaft sei als cyclisches Depsipeptid die aus EP-OS 382 173 und EP-OS 503 538 bekannte Verbindung PF 1022A der folgenden Formel ( lila ), in der R1 für Benzyl und R für Wasserstoff steht, genannt:
Figure imgf000013_0001
Außerdem seien als Depsipeptide die aus der PCT-Anmeldung WO 93/19053 und
EP 0 634 408 AI bekannten Verbindungen genannt.
Insbesondere seien aus der PCT-Anmeldung WO 93/19053 und EP 0 634 408 AI die Verbindungen der folgenden Formel (Illb), in der R1 für (R3) substituiertes Benzyl steht, genannt:
Figure imgf000014_0001
in welcher
R2 und R3 für N-Morpholinyl, Nitro, Amino, Mono- oder Dimethylamino stehen.
Weiterhin seien als Depsipeptide die aus der PCT-Anmeldung WO 94/19334 be¬ kannten Verbindungen genannt.
Insbesondere seien aus der PCT-Anmeldung WO 94/19334 die Verbindungen der folgenden Formel ( IIIc ), in der R1 für Benzyl steht, genannt:
Figure imgf000014_0002
in welcher
R2 für Hydroxy, Methoxy oder tert.-Butoxy steht.
Schließlich seien als Depsipeptide die aus der PCT-Anmeldung WO 95/07272 be¬ kannten Verbindungen genannt.
Insbesondere seien aus der PCT-Anmeldung WO 95/07272 die Verbindungen der folgenden Formel (Illd) in der R1 für Methyl steht, genannt:
Figure imgf000015_0001
in welcher
R ,2 für Methoxy, Dimethylamino oder N-Morpholinyl steht.
Nach der am meisten bevorzugten Zusammensetzung der erfindungsgemäßen en¬ doparasitiziden Mittel werden als Kombinationspartner in der vorliegenden Erfindung, die 22, 23 -Dihydroavermectine Bla/Blb (Ivermectine Bla/Bl b) der allgemeinen Formel ( Ia ) aus der Klasse der makrocyclischen Lactone
Figure imgf000016_0001
in welcher
R5 für Methyl und Ethyl steht,
mit dem cyclisches Depsipeptid PF 1022A der Formel (lila)
Figure imgf000016_0002
gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, in einem syner¬ gistisch wirkenden Verhältnis miteinander kombiniert.
Nach einer weiteren speziellen bevorzugten Zusammensetzung der erfindungsge¬ mäßen endoparasitiziden Mittel werden als Kombinationspartner in der vorlie- genden Erfindung, die 22,23-Dihydroavermectine B]a/Blb (Ivermectine BlaBlb) der allgemeinen Formel ( la ) aus der Klasse der makrocyclischen Lactone
Figure imgf000017_0001
in welcher
R5 für Methyl und Ethyl steht,
mit dem cyclisches Depsipeptid der Formel ( Illb )
Figure imgf000017_0002
in welcher R2 und R3 für N-Morpholinyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, in einem syner¬ gistisch wirkenden Verhältnis miteinander kombiniert.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) oder (II) und (III) auch mit zwei oder mehreren der aufgezählten Wirkstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, kombiniert werden.
Die endoparasitizide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen liegt deutlich höher als von den Wirkungen der Einzelkomponenten zu erwarten war. Durch Anwendung dieser Kombinationen können daher die Aufwandmenge der Einzelkomponenten reduziert werden. Ihre Anwendung bringt demzufolge ökonomische und ökologische Vorteile.
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten die bei Menschen und in der Tier¬ haltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der
Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen
Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbe¬ sondere:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z.B.: Diphyllobothrium spp, Spirometra spp, Schistocephalus spp, Ligula spp, Bothridium spp, Diphlogonoporus spp..
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z.B.: Mesocestoides spp, Anoplocephala spp, Paranoplocephala spp, Moniezia spp, Thysanosomsa spp, Thysaniezia spp, Avitellina spp, Stilesia spp, Cittotaenia spp, Andyra spp, Bertiella spp, Taenia s opp,,
Figure imgf000018_0001
s opp,, D-'aαvvaαiinueυαa sppj ,, R ._. aαinlliiie t_-tui.nuaa. s DpJJpJ ,,
Figure imgf000018_0002
lleeppiiss SspDpD.,, EEcchhiinnoolleeppiiss sspppp.,, EEcchhiinnooccoottyyllee sspppp,, DDiioorrcchhiiss sspppp.,, DDiippvylliiddiiuumm sspppp... Joyeuxiella spp, Diplopylidium spp.. Aus der Unterklasse der Monogenea z.B.: Gyrodactylus spp, Dactylogyrus spp, Polystoma spp..
Aus der Unterklasse der Digenea z.B.: Diplostomum spp, Posthodiplostomum spp, Schistosoma spp, Trichobilharzia spp, Ornithobilharzia spp, Austrobilharzia spp, Gigantobilharzia spp, Leucochloridium spp, Brachylaima spp, Echinostoma spp, Echinoparyphium spp, Echinochasmus spp, Hypoderaeum spp, Fasciola spp, Fasciolides spp, Fasciolopsis spp, Cyclocoelum spp, Typhlocoelum spp Paramphistomum spp, Calicophoron spp-, Cotylophoron spp, Gigantocotyle spp Fischoederius spp, Gastrothylacus spp, Notocotylus spp, Catatropis spp, Plagiorchis spp, Prosthogonimus spp, Dicrocoelium spp, Eurytrema spp, Troglotrema spp, Paragonimus spp, Collyriclum spp, Nanophyetus spp, Opisthorchis spp, Clonorchis spp. Metorchis spp, Heterophyes spp, Metagonimus spp
Aus der Ordnung der Enoplida z.B.: Trichuris spp, Capillaria spp, Tri- chomosoides spp, Trichinella spp..
Aus der Ordnung der Rhabditia z.B.: Micronema spp, Strongyloides spp..
Aus der Ordnung der Strongylida z.B.: Stronylus spp, Triodontophorus spp, Oesophagodontus spp, Trichonema spp, Gyalocephalus spp, Cylindropharynx spp. , Poteriostomum spp . , Cyclococercus spp, Cylicostephanus spp ., Oesophagostomum spp, Chabertia spp, Stephanurus spp, Ancylostoma spp,
Uncinaria spp, Bunostomum spp,
Globocephalus spp, Syngamus spp, Cyathostoma spp, Metastrongylus spp, Dictyocaulus spp, Muellerius spp, protostrongylus spp, Neostrongylus spp, Cystocaulus spp, Pneumostrongylus spp, Spicocaulus spp, Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp, Crenosoma spp, Paracrenosoma spp, Angiostrongylus spp, Aelurostrongylus spp, Filaroides spp, Parafilaroides spp, Trichostrongylus spp, Haemonchus spp, Ostertagia spp, Marshallagia spp, Cooperia spp, Nematodirus spp, Hyostrongylus spp, Obeliscoides spp, Amidostomum spp, Ollulanus spp..
Aus der Ordnung der Oxyurida z.B.: Oxyuris spp, Enterobius spp, Passalurus spp, Syphacia spp, Aspiculuris spp, Heterakis spp.. Aus der Ordnung der Ascaridia z.B.: Ascaris spp, Toxascaris spp, Toxocara spp, Parascaris spp, Anisakis spp, Ascaridia spp..
Aus der Ordnung der. Spirurida z.B.: Gnathostoma spp, Physaloptera spp, Thelazia spp, Gongylonema spp, Habronema spp, Parabronema spp, Draschia spp, Dracunculus spp..
Aus der Ordnung der Filariida z.B.: Stephanofilaria spp, Parafilaria spp, Setaria spp, Loa spp, Dirofilaria spp, Litomosoides spp, Brugia spp, Wuchereria spp, Onchocerca spp..
Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z.B.: Filicollis spp, Moniliformis spp, Macracanthorhynchus spp, Prosthenorchis spp..
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Strauße, Süß- und Salzwasserfische wie z.B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z.B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten
Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intra- peritoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in
Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren,
Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirk¬ stoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbi¬ tanester. Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdi ckungsmittel zuzufügen.
Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt indem Lösungen, die wie bei den Injek¬ tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel einge¬ setzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylengly- kolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Ole, DMF, Dime- thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen- 1 ,3-dioxolan
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelost oder suspendiert sein können
Resorptionsfordernde Stoffe sind z B DMSO, spreitende Ole wie Isopropylmyri- stat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonole, Fettsaureester, Triglyceride, Fett¬ alkohole
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascor- binsaure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol
Lichtschutzmittel sind z B Novantisolsaure
Haftmittel sind z B Cellulosederivate, Starkederivate, Polyacrylate, naturliche Polymere wie Alginate, Gelatine
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in 01 oder vom Typ 01 in Wasser
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase lost und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptions¬ fordernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskosi- tatserhohende Stoffe, mit dem Losungsmittel der anderen Phase homogenisiert
Als hydrophobe Phase (Ole) seien genannt Paraffinole, Silikonole, natürliche
Pflanzenole wie Sesamol, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsaure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsauren der Kettenlange Cg.12 oder anderen speziell ausgewählten naturlichen Fettsauren, Par- tialglyceπdgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgrup- penhaltiger Fettsauren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsauren
Fettsaureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsaurehexylester, Dipro- pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsaure mittlerer Kettenlange mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C] 6-Clg, Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsaureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methyl cellulose und andere
Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Ma¬ leinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemi¬ sche der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenen¬ falls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptions- fördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspen¬ diert.
Als Trägerflüssigkeiten- seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittel¬ gemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside ge¬ nannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter¬ scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger¬ stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge¬ wünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium¬ oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phos¬ phate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs-und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magne- siumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke,
Gelatine oder linerares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikro¬ kristalline Cellulose. Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffe, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vor¬ liegen. Solche Wirkstoffe sind z.B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazol, B enzimi dazol carb amate,- Py rantel .
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe in Konzentrationen von
10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten die Wirkstoffe in Konzentrationen von 0,5-90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent.
In den erfindungsgemäßen endoparasitiziden Mitteln wird im Falle einer Anwendung im Hobbytier Hund im allgemeinen ein Gewichtsverhältnis von makrocyclischem Lacton zu Depsipeptid wie 1 zu 500 bis 1000 bevorzugt 1 zu 500 bis 850 ganz be sonder bevorzugt 1 zu 500 eingehalten.
Weiterhin wird in den erfindungsgemäßen endoparasitiziden Mitteln im Falle einer Anwendung im Hobbytier Katze im allgemeinen ein Gewichtsverhältnis von makrocyclischem Lacton zu Depsipeptid wie 1 zu 150 bis 500 bevorzugt 1 zu 150 bis 350 ganz besonder bevorzugt 1 zu 150 bis 200 eingehalten.
Schließlich wird in den erfindungsgemäßen endoparasitiziden Mitteln wird im Falle einer Anwendung im Nutztier im allgemeinen ein Gewichtsverhältnis von makrocyclischem Lacton zu Depsipeptid wie 1 zu 20 bis 400 bevorzugt 1 zu 20 bis 250 ganz besonder bevorzugt 1 zu 20 bis 50 eingehalten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung, können die endoparasitiziden Mittel neben mindestens einem makrocyclischen Lacton und Depsipeptiden auch Praziquantel oder Epsiprantel enthalten. In diesen Fällen wird im allgemeinen ein Gewichtsver¬ hältnis von makrocyclischem Lacton zu Praziquantel oder Epsiprantel in der erfin- dungsgemäßen Kombination verwendet, welches dem des Depsipeptids entspricht. Experimenteller Teil
Beispiel A
In-vivo Nematodentest
Nematospiroides dubius in der Maus
Mäuse werden experimentell mit Nematoden der Art Nematospiroides dubius infi¬ ziert. Zur Infektion wird den Mäusen Nematospiroides dubius oral als 60 filariforme Larven appliziert.
Nach Ablauf der Präpatenzzeit werden die suspendierten Wirkstoffe oral am 12. Tag nach der Infektion appliziert.
Bestimmung der Wirksamkeit:
Die Selektion der Mäuse erfolgt am 20. Tag nach der Infektion. Die Auszählung der adulten Parasiten im Duodenum wird mittels Kompressorium durchgeführt. Der Behandlungserfolg in der Dosisgruppe wird ins Verhältnis zur unbehandelten Kontrollgruppe gesetzt.
In den nachfolgenden Tabellen A und B wird die Wirkung der Kombination gegen
Nematospiroides dubius in der Maus angegeben.
Tabelle A Wirkung der Kombination von PF 1022 A und Ivermectin
Bla/Blb gegen Nematospiroides dubius in der Maus nach oraler Applikation
Wirkstoff und Menge [mg/kg] Reduktionsrate
[%]
PF 1022 A 50,0 0
Ivermectin Bla/B] b 0,1 0
PF1022 A + 50,0 Ivermectin B]a/Blb 0,1 100
PF 1022 A 25,0 0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb 0,1 >80
Tabelle B Wirkung der Kombination von PF 1022 A und Ivermectin
Bla/Bl b in Gegenwart von Praziquantel gegen Nematospiroides dubius in der Maus nach oraler Applikation
Wirkstoff und Menge [mg/kg] Reduktionsrate
[%]
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/B]b + 0,1 100 Praziquantel 10,0
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 5,0
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 1,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 > 80 Praziquantel 10,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Bl b + 0,1 > 80 Praziquantel 5,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bl a/Bl b + 0,1 > 80 Praziquantel 1,0
Beispiel B
In-vivo Nematodentest
Heterakis spumosa in der Maus
Mäuse werden experimentell mit Nematoden der Art Heterakis spumosa infiziert. Zur Infektion wird den Mäusen Heterakis spumosa oral als 90 embryonierte Eier appliziert.
Nach Ablauf der Präpatenzzeit werden die suspendierten Wirkstoffe oral am 46. Tag nach der Infektion appliziert.
Bestimmung der Wirksamkeit:
Die Selektion der Mäuse erfolgt am 54. Tag nach der Infektion. Die Auszählung der adulten Parasiten im Colon und Caecum wird mikroskopisch durchgeführt. Der Behandlungserfolg in der Dosisgruppe wird ins Verhältnis zur unbehandelten Kontrollgruppe gesetzt.
In den nachfolgenden Tabellen C und D wird die Wirkung der Kombination gegen Heterakis spumosa in der Maus angegeben.
Tabelle C Wirkung der Kombination von PF 1022 A und Ivermectin
Bla/Blb gegen Heterakis spumosa in der Maus nach oraler Applikation
Wirkstoff und Menge [mg/kg] Reduktionsrate [%]
PF 1022 A 50,0 0
Ivermectin B]a/B] b 0, 1 < 50
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bl a/Blb 0, 1 100
PF 1022 A 25,0 0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb 0, 1 100
PF 1022 A 10,0 0
PF1022 A + 10,0 Ivermectin B]a/Blb 0,1 > 80
PF 1022 A 5,0 0
PF1022 A + 5,0 Ivermectin Bla/Blb 0, 1 > 80
Tabelle D Wirkung der Kombination von PF 1022 A und Ivermectin
B] a/Bl b in Gegenwart von Praziquantel gegen Heterakis spumosa in der Maus nach oraler Applikation
Wirkstoff und Menge [mg/kg] Reduktionsrate [%]
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 10,0
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 5,0
PF1022 A + 50,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 1,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 10,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 5,0
PF1022 A + 25,0 Ivermectin Bla/Blb + 0,1 100 Praziquantel 1,0
Beispiel C
In vivo Nematodentest
Ancylostoma caninum im Hund
Beagle-Welpen werden experimentell mit Hakenwürmern der Art Ancylostoma ccaanniinnuumm iinnffiizziieertrt.. Zur Infektion wird den Hunden A. caninum oral als 250 L3 Larven appliziert.
Nach Ablauf der präpatenzzeit (oder beim Nachweis eineer Larvenwirksamkeit während der Präpatenzzeit) werden die Wirkstoffe als reiner Wirkstoff in Gelantinekapseln oral (p.o.) appliziert.
die Wirksamkeit wird nach 2 Methoden bestimmt.
1. Auszählung der mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung.
2. Die prozentuale Wirksamkeit im kritischen Test nach der Formel:
Abgehende Würmer nach Behandlung
% Wirksamkeit = x 100
Abgehende Würmer nach Behandlung und verbliebene Würmer
In der Tabelle wird die Wirkung der Kombination gegen Ancylostoma caninum im Hund angegeben.
Tabelle E Wirkung der Kombination PF 1002 A und Ivermectin Bla/Blb gegen Ancylostoma caninum im Hund nach oraler Applikation
Wirkstoff und Menge [mg/kg] Reduktionsrate [%]
PF 1002 A 1,0 100
0,5 0
Ivermectin B]a/Blb 0,01 100
0,001 0
PF 1022 A + 0,5
Ivermectin 0,001 >80

Claims

Patentanspruch
Endoparasitizide Mittel die mindestens ein Avermectin, 22,23- Dihydroavermectin Bj (Ivermectine) oder Milbemycin aus der Klasse der makrocyclischen Lactone in Kombination mit cyclischen Depsipeptiden bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 6 bis 30 Ringatomen, gegebenenfalls in Gegenwart von Praziquantel oder Epsiprantel, enthalten.
PCT/EP1996/002170 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasitizide mittel WO1996038165A2 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR9608961A BR9608961A (pt) 1995-06-02 1996-05-20 Composições endoparasiticidas
AU59004/96A AU703048B2 (en) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasiticidal compositions
DE59608798T DE59608798D1 (de) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasitizide mittel
EP96916137A EP0828506B1 (de) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasitizide mittel
HU9900346A HU224961B1 (en) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasiticidal pharmaceutical compositions containing avermectines and depsipeptides
SK1599-97A SK283884B6 (sk) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparaziticídne prostriedky
JP53614696A JP4104653B2 (ja) 1995-06-02 1996-05-20 殺内部寄生虫組成物
PL96323595A PL184848B1 (pl) 1995-06-02 1996-05-20 Środki endopasożytobójcze
CA002222680A CA2222680C (en) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasiticidal agents
AT96916137T ATE213645T1 (de) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasitizide mittel
US08/952,356 US6159932A (en) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasiticidal compositions
NZ309073A NZ309073A (en) 1995-06-02 1996-05-20 Synergistic endoparasiticidal agents comprising at least one avermectin and a cyclic depsipeptides
DK96916137T DK0828506T3 (da) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasiticide midler
MXPA/A/1997/009245A MXPA97009245A (en) 1995-06-02 1997-11-28 Endoperasitician agents
NO19975516A NO316608B1 (no) 1995-06-02 1997-12-01 Endoparasittidalt middel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19520275.9 1995-06-02
DE19520275A DE19520275A1 (de) 1995-06-02 1995-06-02 Endoparasitizide Mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1996038165A2 true WO1996038165A2 (de) 1996-12-05
WO1996038165A3 WO1996038165A3 (de) 1997-01-09

Family

ID=7763518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/002170 WO1996038165A2 (de) 1995-06-02 1996-05-20 Endoparasitizide mittel

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6159932A (de)
EP (1) EP0828506B1 (de)
JP (1) JP4104653B2 (de)
KR (1) KR100434388B1 (de)
CN (1) CN1142790C (de)
AR (1) AR005640A1 (de)
AT (1) ATE213645T1 (de)
AU (1) AU703048B2 (de)
BR (1) BR9608961A (de)
CA (1) CA2222680C (de)
CZ (1) CZ287290B6 (de)
DE (2) DE19520275A1 (de)
DK (1) DK0828506T3 (de)
ES (1) ES2173284T3 (de)
HU (1) HU224961B1 (de)
IL (1) IL118518A (de)
NO (1) NO316608B1 (de)
NZ (1) NZ309073A (de)
PL (1) PL184848B1 (de)
PT (1) PT828506E (de)
SK (1) SK283884B6 (de)
TR (1) TR199701484T1 (de)
TW (1) TW469133B (de)
WO (1) WO1996038165A2 (de)
ZA (1) ZA964473B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020547A1 (de) * 1995-12-02 1997-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Endoparasitizide mittel
WO1998027817A1 (de) * 1996-12-23 1998-07-02 Bayer Aktiengesellschaft Endo-ekto-parasitizide mittel
EP0959891A1 (de) * 1996-07-30 1999-12-01 Ashmont Holdings Limited Zusammensetzungen gegen helminthen
WO2005063277A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-14 Bayer Healthcare Ag 18 gliedrige nitrobenzyl-und aminobenzyl-substituierte cyclohexadepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
EP1130966B2 (de) † 1998-11-19 2009-05-27 Pfizer Limited Antiparasitäre formulierungen
US7674475B2 (en) 2001-08-27 2010-03-09 Wyeth Llc Endoparasiticidal gel composition
WO2012028556A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921887A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE19962147A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
DE10008128A1 (de) * 2000-02-22 2001-08-23 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DK1197215T3 (da) * 2000-10-10 2006-07-10 Wyeth Corp Anthelmintiske sammensætninger
HUP0401677A2 (hu) * 2001-10-25 2004-12-28 Sankyo Lifetech Company, Limited Parazitaellenes készítmény és alkalmazása
US7001889B2 (en) * 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
ITMI20031015A1 (it) * 2003-05-20 2004-11-21 Naxospharma S R L Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine.
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
JP2007532571A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー ベンズイミダゾール、アベルメクチンおよびプラジカンテルの有効組成物および関連する使用方法
US20080125480A1 (en) * 2004-12-30 2008-05-29 Cheminova A/S Oil-In-Water Formulation Of Avermectins
US20060147485A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-06 Morten Pedersen Oil-in-water formulation of avermectins
DE102005011779A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
US20080027011A1 (en) * 2005-12-20 2008-01-31 Hassan Nached Homogeneous paste and gel formulations
CA2814082A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
ES2549045T3 (es) * 2010-10-20 2015-10-22 Galderma S.A. Método para tratar una infección por el virus del herpes usando un compuesto de lactona macrocíclica
PE20142279A1 (es) 2012-03-13 2015-01-25 Bayer New Zealand Ltd Composiciones de accion prolongada
CA2895254C (en) 2012-12-19 2021-01-26 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
ES2851345T3 (es) 2015-04-02 2021-09-06 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Combinaciones antihelmínticas y procedimientos de utilización de las mismas
RS62130B1 (sr) 2015-05-20 2021-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Antihelmintička depsipeptidna jedinjenja
RU2715556C2 (ru) 2015-12-28 2020-03-02 Мериал, Инк. Противогельминтные депсипептидные соединения
CN107318861A (zh) * 2016-04-28 2017-11-07 江苏龙灯化学有限公司 一种杀虫组合物
WO2018093920A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
MY194222A (en) * 2017-03-17 2022-11-22 Telluris Biotech India Private Ltd A synergistic composition of a nematicide
US10857151B1 (en) * 2020-02-21 2020-12-08 Villya LLC Treatment of female genital schistosomiasis

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059074A1 (de) * 1981-02-23 1982-09-01 Sankyo Company Limited Anthelmintische Zusammensetzung und ihre Verwendung
WO1992008468A1 (en) * 1990-11-16 1992-05-29 Beecham Group P.L.C. Combinations of anthelmintically active agents
GB2252730A (en) * 1991-02-12 1992-08-19 Ancare Distributors Anthelmintic formulations containing praziquantel
EP0503538A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-16 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antihelmintische zyklische Depsipeptide enthaltende medizinische Zusammensetzung
WO1993019053A1 (fr) * 1992-03-17 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de depsipeptide, production et utilisation
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
WO1995005181A2 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Biovet-Joint Stock Company Drug for parasitic control of animals
EP0662326A2 (de) * 1994-01-11 1995-07-12 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
ZA842571B (en) * 1983-04-07 1985-11-27 Merck & Co Inc Novel synergistic antiparasitic combinations
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
DE4317458A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4401389A1 (de) * 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059074A1 (de) * 1981-02-23 1982-09-01 Sankyo Company Limited Anthelmintische Zusammensetzung und ihre Verwendung
WO1992008468A1 (en) * 1990-11-16 1992-05-29 Beecham Group P.L.C. Combinations of anthelmintically active agents
GB2252730A (en) * 1991-02-12 1992-08-19 Ancare Distributors Anthelmintic formulations containing praziquantel
EP0503538A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-16 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antihelmintische zyklische Depsipeptide enthaltende medizinische Zusammensetzung
WO1993019053A1 (fr) * 1992-03-17 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de depsipeptide, production et utilisation
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
WO1995005181A2 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Biovet-Joint Stock Company Drug for parasitic control of animals
EP0662326A2 (de) * 1994-01-11 1995-07-12 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNU. REP. SANKYO RES. LAB., Bd. 46, 1994, Seiten 67-75, XP002018643 M. KOBAYASHI ET AL.: "Synthesis and anthelmintic activity of the cyclodepsipeptide PF1022A" in der Anmeldung erw{hnt *
DATABASE WPI Week 8609 Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 86-061936 XP002018637 & ZA,A,8 402 571 (MERCK & CO INC.) , 7.Oktober 1985 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020547A1 (de) * 1995-12-02 1997-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Endoparasitizide mittel
EP0959891A1 (de) * 1996-07-30 1999-12-01 Ashmont Holdings Limited Zusammensetzungen gegen helminthen
EP0959891A4 (de) * 1996-07-30 1999-12-22
WO1998027817A1 (de) * 1996-12-23 1998-07-02 Bayer Aktiengesellschaft Endo-ekto-parasitizide mittel
EP0946099A1 (de) 1996-12-23 1999-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Endo-ekto-parasitizide mittel
CN1127294C (zh) * 1996-12-23 2003-11-12 拜尔公司 杀内/外寄生虫组合物
JP2009263388A (ja) * 1996-12-23 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh 殺内部寄生虫及び殺外部寄生虫剤
EP1130966B2 (de) † 1998-11-19 2009-05-27 Pfizer Limited Antiparasitäre formulierungen
US7674475B2 (en) 2001-08-27 2010-03-09 Wyeth Llc Endoparasiticidal gel composition
WO2005063277A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-14 Bayer Healthcare Ag 18 gliedrige nitrobenzyl-und aminobenzyl-substituierte cyclohexadepsipeptide zur bekämpfung von endoparasiten und ein verfahren zu ihrer herstellung
US7645738B2 (en) 2003-12-19 2010-01-12 Bayer Animal Health Gmbh 18-membered nitrobenzyl- and aminobenzyl-substituted cyclohexadepsipeptides for controlling endoparasites and a process for their preparation
WO2012028556A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996038165A3 (de) 1997-01-09
CZ287290B6 (en) 2000-10-11
HUP9900346A3 (en) 2000-04-28
CN1191489A (zh) 1998-08-26
CZ382597A3 (cs) 1998-03-18
MX9709245A (es) 1998-03-31
AU703048B2 (en) 1999-03-11
CN1142790C (zh) 2004-03-24
KR19990022094A (ko) 1999-03-25
PL184848B1 (pl) 2002-12-31
IL118518A0 (en) 1996-09-12
HU224961B1 (en) 2006-04-28
PT828506E (pt) 2002-08-30
DE59608798D1 (de) 2002-04-04
NO975516D0 (no) 1997-12-01
ES2173284T3 (es) 2002-10-16
AR005640A1 (es) 1999-07-14
JPH11506438A (ja) 1999-06-08
SK283884B6 (sk) 2004-04-06
DE19520275A1 (de) 1996-12-05
NZ309073A (en) 1998-12-23
ATE213645T1 (de) 2002-03-15
KR100434388B1 (ko) 2004-08-25
CA2222680C (en) 2007-11-13
PL323595A1 (en) 1998-04-14
US6159932A (en) 2000-12-12
NO316608B1 (no) 2004-03-08
NO975516L (no) 1998-01-06
JP4104653B2 (ja) 2008-06-18
CA2222680A1 (en) 1996-12-05
TW469133B (en) 2001-12-21
EP0828506A2 (de) 1998-03-18
EP0828506B1 (de) 2002-02-27
IL118518A (en) 1998-12-27
SK159997A3 (en) 1998-07-08
BR9608961A (pt) 1999-06-29
AU5900496A (en) 1996-12-18
HUP9900346A2 (hu) 1999-06-28
TR199701484T1 (xx) 1998-03-21
DK0828506T3 (da) 2002-06-10
ZA964473B (en) 1997-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0828506B1 (de) Endoparasitizide mittel
EP1694291B1 (de) Endoparasitizide mittel zur topischen applikation
EP0662326B1 (de) Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten
EP0279343B1 (de) Anthelminthische Wirkstoffkombinationen
EP1863535B1 (de) Endoparasitizide mittel
WO2009156071A1 (de) Kombination von amidin-derivaten mit cyclischen depsipeptiden
EP1259250B1 (de) Endoparasitizide mittel
WO1995033453A1 (de) Agonisten und antagonisten der nicotinergen acetylcholinrezeptoren von insekten als endoparasitizide
EP1357932B1 (de) Kristallmodifikation eines cyclischen depsipeptids mit besserer wirksamkeit
DE102004055316A1 (de) Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
DE102007061262A1 (de) Neue Verwendung von Tribendimidin
DE3804195A1 (de) Verwendung von schwefelhaltigen n-organooxycarbamidsaeureestern zur bekaempfung von endoparasiten, neue n-organooxycarbamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
MXPA97009245A (en) Endoperasitician agents
DE19515297A1 (de) Endoparasitizide Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96195661.5

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AU BB BG BR BY CA CN CZ HU JP KR KZ LK MX NO NZ PL RO RU SK TR UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AU BB BG BR BY CA CN CZ HU JP KR KZ LK MX NO NZ PL RO RU SK TR UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996916137

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08952356

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1996 536146

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2222680

Country of ref document: CA

Ref document number: 2222680

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970708573

Country of ref document: KR

Ref document number: 309073

Country of ref document: NZ

Ref document number: 159997

Country of ref document: SK

Ref document number: PA/a/1997/009245

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-3825

Country of ref document: CZ

Ref document number: 97/01484

Country of ref document: TR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996916137

Country of ref document: EP

Ref document number: PV1997-3825

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970708573

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1997-3825

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996916137

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970708573

Country of ref document: KR