WO1997020547A1 - Endoparasitizide mittel - Google Patents

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WO1997020547A1
WO1997020547A1 PCT/EP1996/005100 EP9605100W WO9720547A1 WO 1997020547 A1 WO1997020547 A1 WO 1997020547A1 EP 9605100 W EP9605100 W EP 9605100W WO 9720547 A1 WO9720547 A1 WO 9720547A1
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spp
alkyl
methyl
acid
compounds
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PCT/EP1996/005100
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English (en)
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Inventor
Jochen Kalbe
Reinhold LÖHR
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Publication date
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Priority to EP96939850A priority patent/EP0866690A1/de
Priority to AU76936/96A priority patent/AU7693696A/en
Priority to BR9611678A priority patent/BR9611678A/pt
Priority to JP9520917A priority patent/JP2000502064A/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Definitions

  • the present invention relates to orally administrable agents containing cyclic and open chain depsipeptides
  • the present invention relates to orally administrable endoparasiticidal compositions which contain cyclic and open-chain depsipeptides, consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids, as building blocks and 6 to 30 ring or chain atoms
  • depsipeptides used in the agents according to the invention are sparingly water-soluble. Orally administrable solutions can only be prepared with the aid of suitable colourants
  • the active ingredient solution In order to ensure good bioavailability of the active ingredients, it is desirable to administer the active ingredient solution in a gelatin capsule.
  • the solution must neither attack the gelatin capsule, nor must the solvent slowly come out of the
  • the present invention relates to
  • Depsipeptides alone or in a mixture with other active ingredients characterized in that these active ingredients consist of a solvent mixture Propylene glycol
  • Soft gelatin capsule is included.
  • Emulsifier 1 to 10% Emulsifier 1 to 10%.
  • Active ingredient 0.1 to 20% - propylene glycol 5 to 20%
  • Emulsifier 1 to 8% Emulsifier 1 to 8%.
  • the present invention furthermore relates to the preparation of endoparasiticidal agents which can be administered orally and which contain cyclic depsipeptides consisting of amino acids and hydroxycarboxylic acids as ring building blocks and 6 to 30 ring atoms.
  • Preferred cyclic depsipeptides are those with 18 to 24 ring atoms.
  • Depsipeptides with 18 ring atoms include compounds of the general formula (I):
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another for hydrogen straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl,
  • R 2 , R A and R 6 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl,
  • R 1, R 3 and R 5 independently of one another represent straight-chain or branched C j -C 8 - alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see -
  • (Fmoc) amino-C, -C 6 -alkyl in particular 9-fluorenyl-methoxycarbonyl- (Fmoc) amino-propyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) amino-butyl, C 2 -C 8 - Alkenyl, in particular vinyl, allyl, butenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C, -C 4 -alkyl, in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl -C, -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl, which may be replaced by radicals from the halogen, in particular fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C, -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, see-pentyl , Hexyl, isohexyl, see -
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another for straight-chain or branched C, -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, pentyl, isopentyl, see-pentyl, hexyl, isohexyl , see -hexyl, heptyl,
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C, -C 8 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, see-pentyl , Hexyl, isohexyl, sec -
  • R 1 , R 3 and R 5 independently of one another for straight-chain or branched C ] -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, pentyl, isopentyl, see-pentyl, hexyl, isohexyl , See -hexyl, heptyl, isoheptyl, see -heptyl, octyl, isooctyl, see -Octyl C, -C 8 alkenyl, msbeson- special allyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C, -C 4 alkyl, in particular Cyclohexylmethyl,
  • R 2 , R 4 and R 6 independently of one another for straight-chain or branched C, -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, see-butyl, pentyl, isopentyl, see-pentyl, hexyl, isohexyl , See -hexyl, heptyl, isoheptyl, see -heptyl, octyl, isooctyl, see -Octyl, C 2 -C 8 alkenyl, in particular vinyl, allyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C r C 4 -alkyl , in particular Cyclo ⁇ hexylmethyl, phenyl-C j -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl which if appropriate by one or more identical or different may be substituted an ⁇ above
  • radicals R 1 to R 6 have the following meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen, C, -C 10 alkyl or aryl, in particular phenyl, which are optionally substituted by hydroxy, C, -C 10 alkoxy or halogen
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen, C, -C 10 alkyl or aryl, in particular phenyl, which are optionally substituted by hydroxy, C, -C 10 alkoxy or halogen
  • A represents an amino protective group which can be removed selectively from the active ester protective group, such as benzyl or benzyloxycarbonyl, and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, cyclized in the presence of a coupling reagent, in the presence of a basic reaction auxiliary and in the presence of a diluent
  • the carboxy-activated derivatives of the open-chain hexadepsipeptides required as starting materials for carrying out process a are generally defined by the formula (II).
  • a and R 1 to R 6 preferably represent those radicals which have already been associated with the description of the substances of the formula (I) according to the invention have been mentioned as preferred for these substituents
  • the carboxy-activated fourth pentafluorophenyl esters of the formula (II-a) used as starting materials can be obtained by processes known from the literature (see L Kisfaludy et al J Org Chem 35 (1970), S 3563, L Kisfaludy et al J Org Chem 44 (1979), S 654-655)
  • the cyclization of the compounds of formula (II) is preferably carried out in the presence of a suitable hydrogenation catalyst and in the presence of a basic reaction auxiliary using diluents
  • Suitable catalysts for carrying out process a are all customary hydrogenation catalysts. Preference is given to using noble metal catalysts, such as platinum, platinum oxide, palladium or ruthenium, if appropriate on a suitable support such as carbon or silicon dioxide All suitable acid binders such as amines, in particular tertiary amines, and alkali and alkaline earth bonds can be used as basic reaction auxiliaries.
  • Examples include the hydroxides, oxides and carbonates of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and barium, as well as further basic compounds such as triethylamine, trimethylamine, tribenzylamine,
  • Trihexylamine N, N-dimethyl-aniline, N, N-dimethyl-toluidine, N, N-dimethyl-p-aminopyridine, N-methyl-pyrrolidine, N-methyl-piperidine, N-methyl-imidazole, N-methyl pyrrole, N-methyl-morpholine, N-methyl-hexamethyleneimine, pyridine, 4-
  • Pyrrolidino-pyridine 4-dimethylamino-pyridine, quinoline, ⁇ -picoline, ß-picoline,
  • DBU Diazabicycloundecene
  • Heteroaromatics such as pyridine, N-methylimidazole or 4-pyrrolidino-pyridine, are preferably used.
  • halogenated hydrocarbons in particular chlorinated hydrocarbons, such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichloroethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, chlorobenzene, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloroethane benzene, chlorotoluene, trichlorobenzene; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol,
  • Butanol Ethers such as ethyl propyl ether, methyl tert-butyl ether, n-butyl ether, di-n-butyl ether, di-isobutyl ether, diisoamyl ether, diisopropyl ether, anisole, phenetol, cyclohexylmethyl ether, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichlorodiethyl ether; Nitro hydrocarbons such as nitromethane, nitroethane, nitrobenzene, chloronitrobenzene, o-nitrotoluene; Nitriles such as acetonitrile, butyronitrile,
  • ethers such as dioxane, and mixtures of alcohols and ethers
  • Process a is carried out by adding compounds of the formula (Ila) in a diluent in the presence of a basic reaction auxiliary and a suitable hydrogenation catalyst in the presence of hydrogen
  • the reaction time is about 4 to 20 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between +20 ° C and +200 ° C, preferably between +70 ° C and + 155 ° C.
  • the process is preferably carried out under an inert gas atmosphere and at the pressure which sets itself when heated to the required reaction temperature under the reaction conditions
  • Amounts of a suitable hydrogenation catalyst for example palladium / carbon, dropwise in excess dioxane with continuous passage of hydrogen at 95 ° C.
  • the catalysts generally contain 0.5 to 2.5 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, of solution 4-pyrrolidinoxyridin and 0.5 to 10%, preferably 2 to 5% alcohol (based on the solvent)
  • N-benzyloxycarbonyl- also N-benzyl- and N-tert-butoxycarbonyl-substituted pentafluorophenyl esters of the formula (Ila) can be used, the latter can be according to U Schmidt (cf. BU Schmidt et al, Synthesis (1991) S 294-300 [ Cyclize didemnin A, B and C]) in a two-phase system
  • U Schmidt cf. BU Schmidt et al, Synthesis (1991) S 294-300 [ Cyclize didemnin A, B and C]
  • the reaction mixture is cooled, the entire reaction mixture is concentrated in vacuo, extracted with an organic solvent and worked up in a manner known per se.
  • the products obtained can be purified in the usual way by recrystallization, vacuum distillation or column chromatography.
  • Formula (II) provides a general definition of the open-chain hexadepsipeptides required as starting materials for carrying out process b.
  • R 1 to R 6 preferably represent those radicals which have already been mentioned as preferred for these substituents in connection with the description of the substances of the formula (I) according to the invention.
  • Uronium reagents such as 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)
  • phosphonium reagents such as bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonium acid chloride (BOP-Cl), benzotriazole-1-yl-oxy-tris (dimethylamino-phosphonium) hexafluorophosphate (BOP) and phosphonic acid ester reagents is preferred ⁇ cien, such as diethyl cyanophosphonate (DEPC) or diphenylphosphoryl azide (DPPA)
  • DEPC diethyl cyanophosphonate
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the basic reaction auxiliaries for carrying out process b are the tertiary amines mentioned in process a, in particular trialkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • halogenated hydrocarbons mentioned in process a are used as diluents for carrying out process b.
  • Process b is carried out by combining compounds of the formula (II) in the presence of one of the stated coupling reagents and in the presence of a basic reaction auxiliary in a diluent and stirring under high dilution conditions.
  • the reaction time is 4 to 72 hours.
  • the reaction takes place at temperatures between -5 ° C and +100 ° C, preferably between -5 ° C and +50 ° C, particularly preferably at 0 ° C to room temperature. It is operated under normal pressure.
  • D-lactic acid of formula (II) generally 1.0 to 3.0 moles, preferably 1.0 to 1.5 moles of coupling reagent.
  • reaction solution is washed in a slightly alkaline manner, the organic phase is separated off, dried and concentrated in vacuo.
  • the products obtained can be recrystallized in the customary manner.
  • the open-chain depsipeptides used as starting compounds can be prepared by processes known per se, for example the one described by H -G Lerchen and H Kunz (Tetrahedron Lett 26 (43) (1985) S 5257-5260; 28 (17) (1987) ) S 1873-1876) using the esterification method according to B F. Gisin (Helv Chim Acta 56 (1973) S 1476)
  • the cyclic depsipeptides with 24 ring atoms include compounds of the general formula (Ia)
  • R , d , R 2d , R l la and R 12a independently of one another are C ⁇ g -alkyl, C, .8 -haloalkyl, C 3.6 -cycloalkyl, aralkyl, aryl,
  • R 3a , R 5a , R 7a , R 9a independently of one another represent hydrogen or straight-chain or branched C j .g-alkyl, which is optionally by hydroxy, C, _ 4 - O o
  • Guanidino, -SH or C M -alkylthio may be substituted and furthermore aryl or aralkyl which may be substituted by halogen, hydroxy, C M -alkyl, C, _ 4 -alkoxy,
  • R 4d , R 6a , R 8a , R 10a independently of one another for hydrogen, straight-chain C, .5 -alkyl, C 2.6 -alkenyl, C 3 . 7- Cycloalkyl, which may optionally be substituted by hydroxy, C j ⁇ alkoxy, carboxy, carboxamide, imidazolyl, indolyl, guanidino, SH or C j _ 4 - alkylthio, and for aryl or aralkyl which by halogen, hydroxy, C j .4 alkyl, C j .4 alkoxy may be substituted
  • phenylethyl which may optionally be substituted by the radicals indicated for phenyl
  • R 3a to R 10a have the meaning given above.
  • R la , R 2a , R lla and R 12a independently of one another represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-, s-, t-butyl,
  • R 3a , R 5a , R 7a , R 9a for hydrogen, straight-chain or branched C, .8 alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-, s-, t-butyl, which if necessary by C " Alko ⁇ y 'in particular methoxy, ethoxy, imidazolyl, indolyl or C,. 4 - alkylthio, in particular methylthio, ethylthio may be substituted, furthermore represent phenyl, benzyl or phenethyl, which may optionally be substituted by halogen, in particular chlorine.
  • R 4a , R 6a , R 8a , R l üa independently of one another for hydrogen, methyl, ethyl, n-
  • Ethoxy, imidazolyl, indolyl, methylthio, ethylthio may be substituted and, for isopropyl, s-butyl, may furthermore represent optionally halogen-substituted phenyl, benzyl or phenylethyl.
  • the compounds of the formula (Ia) can be prepared by open-chain octadepsipeptides of the formula (IIc)
  • Suitable coupling reagents are all compounds which are suitable for forming an amide bond (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic
  • reagents and methods are preferably suitable, active ester method with pentafluorophenol (Pfp), N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzot ⁇ azole, coupling with carbodimides, such as dicyclohexylcarbodiimide or N '- (3-
  • phosphonium reagents such as benzotriazol-1-yl-oxy-t ⁇ s (d ⁇ methylam ⁇ nophosphon ⁇ um) -hexafluorophosphate (BOP), B ⁇ s (2-ox ( oxa- zohd ⁇ n
  • the reaction takes place at temperatures of 0-150 ° C., preferably at 20 to
  • Suitable diluents are all inert organic solvents. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform,
  • the compounds of the formulas (IIc) and the coupling reagents are used in a ratio of 1 1 to 1 1.5 to one another. An approximately equimolar ratio is preferred.
  • the agents according to the invention are suitable for combating pathogenic endoparasites which occur in humans and in animal husbandry and animal breeding in useful, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are against all or individual developmental stages the pests and against resistant and normally sensitive species effective By combating the pathogenic endoparasites disease, death and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, skin, eggs, honey, etc.) are reduced, so that the use of Active ingredients a more economical and simple animal husbandry is possible.
  • the pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes and acantocephals in particular
  • Cyclophyllidea for example Mesocestoides spp, Anoplocephala spp, Paranoplocephala spp, Moniezia spp., Thysanosomsa spp, Thysaniezia spp, Avitellina spp, Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp, Bertiella spp, Echinatcus spp, Echinia spp., Taenia spp spp, Davainea spp, Raillietina spp, Hymenolepis spp, Echinolepis spp, Echinocotyle spp, Diorchis spp, Dipylidium spp, Joyeuxiella spp, Diplopyhdium spp
  • Piagiorchis spp Prosthogonimus spp, Dicrocoehum spp, Eurytrema spp, Troglotrema spp, Paragonimus spp, Colly ⁇ clum spp, Nanophyetus spp, Opisthorchis spp, Clonorchis spp Metorchis spp, Heterophyes spp, Metagonimus spp
  • Oesophagostomum spp Chabertia spp, Stephanurus spp, Ancylostoma spp, Uncina ⁇ a spp, Bunostomum spp,
  • Globocephalus spp Syngamus spp, Cyathostoma spp, Metastrongylus spp,
  • AAnngeiioossttrroonngevylluuss spp Aelurostrongylus spp, Filaroides spp, Parafilaroides spp, T ⁇ chostrongylus spp, Haemonchus spp, Ostertagia spp, Marshallagia spp, Coope ⁇ a spp, Nematodirus spp, Hyostrongyluspullsup, Spp, Hyostrongylusp
  • Oxyu ⁇ da for example Oxyu ⁇ s spp, Enterobius spp, Passalurus spp, Syphacia spp, Aspiculu ⁇ s spp, Heterakis spp
  • Ascaridia From the order of the Ascaridia, for example Asca ⁇ s spp, Toxascans spp, Toxocara spp Parasca ⁇ s spp, Anisakis spp, Ascaridia spp From the order of the Spiru ⁇ da, for example Gnathostoma spp, Physaloptera spp, Thelazia spp, Gongylonema spp, Habronema spp, Parabronema spp, Draschia spp, Dracunculus spp
  • Filariida for example Stephanofilaria spp, Parafilana spp, Setaria spp, Loa spp, Dirofila ⁇ a spp, Litomosoides spp, Brugia spp, Wuchereria spp,
  • the livestock and breeding animals include mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer,
  • Fur animals such as mink, chinchilla, washable, birds such as chickens, geese, turkeys, ducks, ostriches, sweet and saltwater fish such as trout, carp, eels, reptiles, insects such as honeybees and silkworms
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats
  • the pets include dogs and cats
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic
  • Suitable vegetable or synthetic fatty acid esters of polyhydric alcohols are fatty acid triglycerides, preferably medium-length fatty acid triglycerides, particularly neutral oils, such as neutral vegetable oils, and in particular fractionated coconut oils, as are known, for example, under the trade name Miglyol and are commercially available, for which purpose again Lexicon of auxiliaries, 3rd edition, pages 808 to 809, (1989) by Fiedler. This includes, for example, Miglyol 810. This is a fractionated coconut oil, the triglycerides of caprylic acid and
  • Capric acid contains and has a molecular weight of about 520. It has a fatty acid composition with C 6 at most 2%, C g about 65 to 75%, C 10 about 25 to 35% and C 12 at most 2%, has an acid number of about 0, 1, has a saponification number of approximately 340 to 360 and a maximum iodine number of 1 Miglyol 812 This is a fractional one Coconut oil, which contains triglycerides of caprylic acid and capric acid and has a molecular weight of about 520.
  • It has a fatty acid composition with C 6 at most 3%, C 8 about 50 to 65%, C 10 about 30 to 45% and C 12 at most 5%, has an acid number of approximately 0.1, has a saponification number of approximately 330 to 345 and has a maximum iodine number of 1 Miglyol 818
  • Captex 355 ⁇ T ⁇ glyce ⁇ d of caprylic acid and capric acid This triglyceride has a fatty acid content of caproic acid of about 2%, of caprylic acid of about 55% and of capric acid of about 42%. It has an acid number of at most 0.1, has a saponification number of at most about 325 to 340 and has a maximum iodine number of 0.5
  • Triglycerides of caprylic acid and capric acid are suitable, such as the products known under the trade name My ⁇ tol and commercially available, for which reference is made, for example, to Lexicon of Auxiliaries, 3rd Edition, page 834 (1989) by Fiedler.
  • the associated product Myritol 813 has a maximum acid number 1, has a saponification number of about 340 to 350 and has an iodine number of about 0.5
  • monoglycerides diglycerides and mono / di-glycerides, in particular esterification products of caprylic acid or capric acid with glycerol.
  • Preferred products in this class are, for example, the products which contain or consist essentially or practically of monoglycerides and diglycerides of caprylic acid / capric acid and such products are commercially available under the trade name Imwitor, for which reference is made to Fiedler's Lexikon der Hilfsscher, 3 edition, page 645 (1989).
  • a particularly suitable product from this class for use in the compositions according to the invention is the product Imwitor 742, in which it is an esterification product from a mixture of about 60 parts by weight (ppw) caprylic acid and about 40 parts by weight (ppw) capric acid with glycerin.
  • Imwitor 742 is usually a yellowish crystalline mass that is liquid at around 26 ° C. It has an acid number of a maximum of 2 has an iodine number of maxima l 1, has a saponification number of about 235 to 275, contains about
  • 40 to 50% monoglycerides has a free glycerol content of maximum 2%, has a melting point of approximately 24 to 26 ° C, contains non-saponifiable constituents of maximum 0.3% and has a maximum peroxide number of 1
  • Sorbitan fatty acid esters of various known types such as are commercially available under the trade name Span, for example, and these include, for example, sorbitan monolauryl esters, sorbitan monopalmitylesters, sorbitan monostearyl esters, sorbitan ternaryl esters, sorbitan monooleylesters and sorbitan monoleole esters, and this is described, for example, on 3 Lexikon auxiliaries , Pages 1139 to 1 140 (1989) by Fiedler
  • Pentaerythne fatty acid and polyalkylene glycol ethers such as pentaerythne dioleate, pentaerythene distearate, pentaerythene monourate, pentaerythene polyglycol ether and pentaerythrene monostearate and also pentaerythritol mono-stearate, and also pentaerythritol fatty acid ester, which is referred to in Lexicon of auxiliaries from 1989 to 923, 924, 324, 324
  • Monoglycerides such as glycemonic monooleate, glycemonic monopalmitate and glycemic monostearate, as are known, for example, under the trade names Myvatex, Myvaplex and Myverol and are commercially available, for which Lexicon of auxiliaries, 3 edition, page 836 (1989) by Fiedler is referenced and acetylated, for example, monoacetylated and diacetylated monoglycerides, as they are known, for example, under the trade name Myvacet and are commercially available, for which reference is made to Lexicon of auxiliaries, 3rd edition, page 835 (1989) by Fiedler
  • Mono- and difatty acid esters of propylene glycol such as propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol ostearate, propylene glycol laurate, propyl englykol ⁇ cinoleate, propylene glycol stearate and the like, for which purpose on lexicon of the auxiliaries13 ff
  • Fiedler is particularly preferred Propyl englykolcaprylsaure- cap ⁇ nsaurediester, which is known under the trade name Miglyol 840 and is commercially available, for which reference is made to Lexicon of auxiliaries, 3 edition, page 809 (1989) by Fiedler Miglyol 840 has a fatty acid content of C 6 a maximum of about 3 percent, C 8 about 65 to 80 percent, C 10 about 15 to 30 percent and C 12 a maximum of 3 percent, and has an acid number of 0.1 or less, a saponification number of about 320 to 340 and an iodine number of a maximum of 1
  • Other suitable products in this class are Capmul MCT ⁇ , Captex 300 (1) , Captex 800 ° ⁇ , Neobee M5 (2) and Mazo! 1400 (3) Imw ⁇ tor (4)
  • Imwitor 742 is particularly preferred as glycerol fatty acid ester.
  • the agents according to the invention furthermore contain a pharmaceutically acceptable emulsifier.
  • Nonionic hydrophilic surfactants and nonionic lipophilic surfactants are preferred.
  • suitable hydrophilic surfactants that can be used as surface-active components are reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils and ethylene glycol, namely polyoxyethylene glycol, natural or hydrogenated vegetable oils, such as polyoxyethylene glycol natural or hydrogenated
  • Castor oils Such products can be obtained in a known manner, for example by reacting a natural or hydrogenated Rmzinusols or fractions thereof with ethylene oxide with a molar ratio of, for example, about I 35 to about 1 60 and with optional removal of the free polyethylene glycol components from the product, as described in DE -B 1 182 388 and
  • DE-B 1 518 819 is particularly suitable are the various surfactants which are available under the Cremophor name.
  • Cremophor RH40 with a saponification number of about 50 to 60, an acid number of less than 1, are particularly suitable iodine number of less than 1, a water content (according to Fischer) of less than 2%, one
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters for example the mono- and trilauryl esters, mono- and tripalmyl esters, mono- and tristearyl esters and mono- and trioleyl esters, as are known under the trade name Tween and are available commercially, for which purpose on Lexicon of auxiliaries, 3 edition, pages 1300 to 1304 (1989) by Fiedler, for example the following products.
  • Tween 20 polyoxyethylene (20) sorb ⁇ tanmonolaurat
  • Tween 40 polyoxyethylene (20) sorb ⁇ tanmonopalm ⁇ tat
  • Tween 60 polyoxyethylene (20) sorb ⁇ tanmonostearat
  • Tween 80 polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate
  • Tween 65 polyoxyethylene (20) sorb ⁇ tant ⁇ stearate
  • Tween 85 polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate
  • Tween 21 polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate
  • Tween 61 polyoxyethylene (4) sorbitan monostearate
  • Tween 81 polyoxyethylene (5) sorb ⁇ tanmonooleat
  • Particularly preferred products from this class for use in the compositions according to the invention are the products Tween 40 and Tween 80 mentioned above
  • Polyoxyethylene fatty acid esters for example the known types of polyoxyethylene stearic acid esters, which are commercially available under the trade name Myrj, for which purpose on Lexicon of auxiliaries, 3 edition, page 834 (1 989) of F ed ed er he ngwi e sen wi rd, and also thief known polyoxyethylene fatty acid esters, which are commercially available under the trade name Cetiol
  • HE Fiedler's Lexicon of Auxiliaries, 3rd Edition, page 284 (1989), and this is a particularly preferred product from this class for use in the compositions according to the invention
  • Product Myrj 52 which has a refractive index n ⁇ 0 of about 1.1, has a melting point of about 40 to 44 ° C, has an HLB value of about 16.9, has an acid number of about 0 to 1 and has a saponification number of about 25 to 35
  • Copolymers of polyoxyethylene and poly oxy propy len as they are known, for example, under the trade names Pluronic and Emkalyx and are commercially available, for which reference is made to Fiedler's Lexikon der Hilfsstoffe, 3 edition, pages 956 to 958 (1989).
  • Pluronic F68 is a particularly preferred product which class for use in the compositions according to the invention.
  • Block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene such as are known and commercially available, for example, under the trade name Poloxamer, for which reference is made to Fiedler's Lexikon der Hilfsscher, 3 Edition, page 959 (1989).
  • Poloxamer for which reference is made to Fiedler's Lexikon der Hilfsscher, 3 Edition, page 959 (1989).
  • a particularly suitable product in this class for the The product in the compositions according to the invention is poloxamer
  • Lecithins which are suitable for use in the compositions according to the invention include, in particular, soybean lecithins
  • transesterification products of natural vegetable glycols and polyalkylene polyols.
  • Such transesterification products are known in the prior art and can be prepared, for example, using the processes generally described in US Pat. No. 3,288,824. They include transesterification products various natural, for example non-hydrogenated, vegetable oils such as corn oil, kernel oil, almond oil, peanut oil, olive oil and palmol as well as mixtures thereof with polyethylene glycols, in particular with polyethylene glycols, which have an average molecular weight of 200 to 800.
  • Preferred products are obtained by transesterification of 2 moles of a natural vegetable oil with 1 Mol of polyethylene glycol, which has an average molecular weight of 200 to 800, for example.
  • Various forms of this class of transesterification products are known and are commercially available under the trade name Labrafil, for which reference is made to Fiedler's Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Edition, page 707 (1989) as Components
  • Labrafil M 1944 CS which is a transesterification product of kernol and polyethylene glycol, which has an acid number of about 2, a saponification number of about 145 to 175 and an iodine number of about 60 to 90
  • Labrafil M 2130 CS which is a transesterification product of C 12 -C ] 8 -glycine and polyethylene glycol, which has a melting point of about 35 to 40 ° C, has an acid number of less than 2, has a saponification number of about 185
  • thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and metacrylates
  • the active compounds can also be present in the agents according to the invention in a mixture with synergists or with other active compounds which act against pathogenic endoparasites.
  • Such active compounds are, for example, L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazole and benzimidazole carbamates like Febrantel also pyrantel, traziquantel ivermectin
  • Ready-to-use preparations contain the active ingredients in concentrations of 10 ppm - 20 percent by weight, preferably 0.1-20 percent by weight
  • Emulsifier, oil and propylene glycol are mixed with gentle warming (40 ° C) and the active ingredients are added with stirring. A clear solution is created which is filled into soft gelatin capsules

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind oral applizierbare endoparasitizide Mittel, die cyclische und offenkettige Depsipeptide, bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Bausteine und 6 bis 30 Ring- oder Kettenatome enthalten.

Description

Endoparasitizide Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft oral apphzierbare Mittel, die cyclische und offenkettige Depsipeptide enthalten
Ein cyclisches Depsipeptid PF 1022 und seine Wirkung gegen Endoparasiten ist bekannt aus EP-OS 382 173
Weitere cyclische Depsipeptide und ihre endoparasitizide Wirkung sind Gegen¬ stand der deutschen Patentanmeldungen DE-A 4 317 432 9, 4 317 457 4, 4 317 458 2
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind oral apphzierbare endoparasitizide Mittel, die cyclische und offenkettige Depsipeptide, bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren, als Bausteine und 6 bis 30 Ring- oder Kettenatomen enthalten
Die in den erfindungsgemaßen Mitteln verwendeten Depsipeptide sind schwer wasserlöslich Oral verabreichbare Losungen können nur hergestellt werden mit Hilfe geeigneter Colosungsmittel
Um gute Bioverfugbarkeit der Wirkstoffe zu gewährleisten, ist es wünschenswert, die Wirkstofflosung in einer Gelatinekapsel zu verabreichen Dazu darf die Losung weder die Gelatinekapsel angreifen, noch darf das Losungsmittel langsam aus der
Gelatinekapsel herausdiffundieren Das heißt, es war erforderlich ein Losungs¬ mittelsystem zu entwickeln, bei dem die schwer wasserlöslichen Depsipeptide in ausreichend hoher Konzentration über lange Zeit in Losung gehalten werden und das gleichzeitig die Gelatinekapsel, die jede Dosis umhüllt nicht angreift
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
1 Mittel zur oralen Verabreichung von cyclischen und/oder offenkettigen
Depsipeptiden allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Wirkstoffe in einem Lösungsmittelgemisch aus Propylenglykol
Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen (Öle)
Emulgatoren
gelöst sind.
2. Mittel die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Wirkstofflösung in einer
Weichgelatinekapsel enthalten ist.
3. Mittel die dadurch gekennzeichnet sind, daß das Lösungsmittelgemisch folgende Zusammensetzung besitzt:
Propylenglykol 5 bis 20 % - Öl 50 bis 70 %
Emulgator 1 bis 10 %.
4. Mittel die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine Weichgelatinekapsel ein System folgender Zusammensetzung enthält:
Wirkstoff 0,1 bis 20 % - Propylenglykol 5 bis 20 %
Öl 50 bis 70 %
Emulgator 1 bis 8 %.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Herstellung oral applizier- barer endoparasitizider Mittel, die cyclische Depsipeptide bestehend aus Amino- säuren und Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteinen und 6 bis 30 Ringatomen enthalten.
Bevorzugte cyclische Depsipeptide sind solche mit 18 bis 24 Ringatomen.
Zu den Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zählen Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Al- kanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl,
Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
R2, RA und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl,
Mercaptoalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthio¬ alkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy¬ carbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen,
sowie deren optische Isomere und Racemate.
Figure imgf000006_0001
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes Cj -C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see -
Butyl, tert -Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec - Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec -Heptyl, tert -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec - Oktyl, Hydroxy-C]-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C]-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxy- ethyl, Cj-C^Alkoxy-Cj-C8-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Meth- oxyethyl, Aryl-Cj-C4-alkyloxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C^C8-alkyl, insbesondere Mercaptom ethyl, C,-C4-Alkyithio-CrC6-alkyl, insbesondere Methy lthi oethyl, CrC4-Alkyl- sulfinyl-C,-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C,-C4-Alkylsulfo- nyl-C, -C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl,Carboxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C,-C4-Alkoxycarbonyl-C]-C6- alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonyl ethyl, C,-C4- Arylalkoxycarbonyl-Cj-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl,
Figure imgf000006_0002
insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C]-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C,-C4-Alkyl- amino-C^Cg-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C,-C4-Dialkylamino C,-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Di- methylaminobutyl, Guanido-C,-C6-alkyl, insbesondere Guanidopropyl, Cr C4-Alkoxycarbonylamιno-C,-C6-alkyl, insbesondere tert -Butoxycarbonyl- aminopropyl, tert -Butoxycarbonylaminobutyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-
(Fmoc)amιno-C, -C6-alkyl, insbesondere 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl- (Fmoc)amιnopropyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)amιnobutyl, C2-C8- Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbeson¬ dere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C,-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C,-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder lod,
Hydroxy, Cj-Q,- Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C,-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C,-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see - Butyl, tert -Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, see -
Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, see -Heptyl, tert -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, see - Oktyl, Hydroxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxy- ethyl, Cι-C4-Alkoxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Meth- oxyethyl, Aryl-C,-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyl oxy methyl,
1 -Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C,-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, CrC4-Alkylthιo-C,-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C,-C4-Alkyl- sulfinyl-Cj-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl,C,-C4-Alkylsulfonyl- C,-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-CrC6-alkyl, msbe- sondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C,-C4-Arylalk- oxycarbonyl-C,-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carba- moyl-C,-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Ammo- Cj-Cg-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C,-C4-Alkylamιno- CrC6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methyl aminobutyl, CrC4-
Dιalkylamιno-Cj-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethyl- aminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C^-C7- Cycloalkyl-Cj^-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylme- thyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-CrC4-alkyl, insbesondere Phe¬ nylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbe¬ sondere Fluor, Chlor Brom oder lod, Hydroxy, C,-C4- Alkoxy, ins¬ besondere Methoxy oder Ethoxy, C,-C4- Alkyl, insbesondere Methyl, sub¬ stituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel ( I ),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C,-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see - Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, see -Hexyl, Heptyl,
Isoheptyl, see -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, see -Oktyl, Hydroxy-C,-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, CrC4-Alkanoyloxy-CrC6- alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxy ethyl, CrC4-Alkoxy-CrC6- alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C]-C4-alkyloxy- C,-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, CrC4-Alk- oxycarbonylamino-C]-C6-alkyl, insbesondere tert -Butoxycarbonylaminopro- pyl, tert -Butoxycarbonylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo¬ heptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C,-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-CrC4-alkyl, insbesondere
Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C,-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec - Butyl, tert -Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec -
Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, see -Heptyl, tert -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, see - Oktyl, Hydroxy-C]-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Aryl-C]-C4- alkyloxy-C]-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Carboxy-Cj-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C,-C4- Alkoxycarbonyl-C,-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl,
Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Aryl-alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, C]-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, CrC4-Dιalkylamιno-C,-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyi, insbesondere Cyclo¬ pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C, -C4-alkyl, insbe¬ sondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptyl-methyl, Phe¬ nyl, Phenyl-CrC4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel ( I ),
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C]-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see - Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, see -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, see -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, see -Oktyl C,-C8-Alkenyl, msbeson- dere Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C,-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl,
Pheny l-C,-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C,-C8- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see - Butyl, Pentyl, Isopentyl, see -Pentyl, Hexyl, Isohexyl, see -Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, see -Heptyl, Oktyl, Isooktyl, see -Oktyl, C2-C8- Alkenyl, insbe¬ sondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, insbesondere Cyclo¬ hexylmethyl, Phenyl-Cj-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebe¬ nenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben an¬ gegebenen Reste substituiert sein kann,
sowie deren optische Isomere und Racemate
Im Sinne der vorliegenden Erfindung können alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in optisch aktiven, stereoisomeren Formen oder als racemische Gemische vorliegen können, verwendet werden Vorzugsweise werden jedoch die optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfindungsgemäß verwendet
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) genannt, in welcher
die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0002
Me = Methyl; Phe = Phenyl
Weiterhin sei als Depsipeptid die aus EP-OS 382 173 bekannte Verbindung PF 1022 der folgenden Formel genannt:
Figure imgf000012_0001
Außerdem seien als Depsipeptide die aus der PCT-Anmeldung WO 93/19053 bekannten Verbindungen genannt.
Insbesondere seien aus PCT-Anmeldung WO 93/19053 die Verbindungen der folgenden Formel genannt.
Figure imgf000013_0001
in welcher
für N-Morpholinyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino steht
Außerdem seien Verbindungen der folgenden Formel genannt.
Figure imgf000013_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,-C10- Alkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, C , -C 10-Alkoxy oder Halogen Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind teilweise bekannt, sie werden z.B. hergestellt, indem man
a) carboxy -aktivierte offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen
Formel (Il-a)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A für eine gegenüber der Aktivesterschutzgruppe selektiv entfernbare Aminoschutzgruppe, wie Benzyl oder Benzyloxycarbonyl, steht und
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cycli- siert, oder
b) offenkettige Hexadepsipeptide der allgemeinen Formel (Il-b)
Figure imgf000014_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels cycli- siert
Setzt man bei Verfahren a) zur Herstellung der neuen cyclischen Hexadepsipeptide (Enniatine) (I) als Verbindungen der Formel (II) N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl- L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D- milchsaure-pentafluorphenylester ein, so laßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben
Figure imgf000015_0001
HL, 10 % Pd-C, 4-Pyrrolιdιno-pyπdιn (cat ) j Dioxan, CJ-L-OH, 95°C
Figure imgf000015_0002
Die zur Durchfuhrung des Verfahrens a als Ausgangsstoffe benotigten carboxy- aktivierten Derivate der offenkettigen Hexadepsipeptide sind durch die Formel (II) allgemein definiert In dieser Formel stehen A und R1 bis R6 vorzugsweise für die¬ jenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungs¬ gemaßen Stoffe der Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wur¬ den
Die als Ausgangsmateπalien verwendeten carboxy-akti vierten Pentafluorphenyl- ester der Formel (Il-a) können nach literaturbekannten Verfahren erhalten werden (vgl L Kisfaludy et al J Org Chem 35 (1970), S 3563, L Kisfaludy et al J Org Chem 44 (1979), S 654-655)
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ila) genannt, in welcher die Reste A und R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben
(Ila)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
n - 2- eny , - - - 2- eny , e = ethy , Phe = Phenyl
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (II) wird vorzugsweise in Gegen¬ wart eines geeigneten Hydrierkatalysators und in Gegenwart eines basischen Reak¬ tionshilfsmittels unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt
Als Katalysatoren zur Durchfuhrung des Verfahrens a kommen alle üblichen Hy¬ drierkatalysatoren in Frage Vorzugsweise verwendet man Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Platin, Platinoxid, Palladium oder Ruthenium gegebenenfalls auf einem geeigneten Trager wie beispielsweise Kohlenstoff oder Siliciumdioxid Als basische Reaktionshilfsmittel können alle geeigneten Säurebindemittel einge¬ setzt werden wie Amine, insbesondere tertiäre Amine sowie Alkali- und Erdalka¬ liverbindungen.
Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Verbindungen wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin,
Triisopropylamin, Tributylamin, Tribenzylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin,
Trihexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p- aminopyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl-imidazol, N- Methyl-pyrrol, N-Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethylenimin, Pyridin, 4-
Pyrrolidino-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, Chinolin, α-Picolin, ß-Picolin,
Isochinolin, Pyrimidin, Acridin, N.tyN' X-Tetramethylen-diamin, N,N,N\K-
Tetra-ethylendiamin, Chinoxaiin, N-Propyl-diisopropylamin, N-Ethyl- diisopropylamin, N,Nλ-Di-methyl-cyclohexylamin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin, Triethylendiamin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder
Diazabicycloundecen (DBU).
Vorzugsweise verwendet man Heteroaromaten, wie beispielsweise Pyridin, N- Methyl-imidazol oder 4-PyrroIidino-pyridin.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrens a kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkoh¬ lenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylen¬ chlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlor- ethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Dichlor- benzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
Butanol; Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert.-butylether, n-Butylether, Di-n- butylether, Di-isobutylether, Diisoamylether, Diisopropylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlordiethylether; Nitrokohlenwasserstoffe wie Nitromethan, Nitroethan, Nitrobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol; Nitrile wie Acetonitril, Butyronitril,
Isobutyronitril, Benzonitril, m-Chlorbenzonitril; aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Hexan, Nonan, Cymol, Benzinfrak¬ tionen innerhalb eines Siedepunktintervalles von 70 °C bis 190 °C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Ester wie Ethylacetat, Isobutylacetat, Amide z.B Formamid, N-Methylformamid, N,N-Dι- methylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Ketone wie Aceton, Methylethylketon Auch Gemische der genannten Lösungs- und Verdünnungsmittel kommen in Be- tracht
Bevorzugt sind Ether, wie beispielsweise Dioxan, und Gemische aus Alkoholen und Ether
Das Verfahren a wird durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (Ila) in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und eines geeigneten Hydπer- katalysators in Gegenwart von Wasserstoff in einem Verdünnungsmittel unter
Hochverdunnungsbedingungen erhitzt.
Die Reaktionsdauer betragt ca 4 bis 20 Stunden Die Reaktion wird bei Tempe¬ raturen zwischen +20 °C und +200 °C, bevorzugt zwischen +70 °C und + 155 °C durchgeführt Vorzugsweise arbeitet man unter einer Inertgasatmosphare und bei dem Druck, der sich beim Erhitzen auf die erforderliche Reaktionstemperatur unter den Reaktionsbedingungen einstellt
Zur Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens 3a wird eine Dioxanlosung des N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoIeucyl-D- lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsaure-pentafluorphenylesters der Formel (Ila) innerhalb von 2 bis 10 Stunden in die schnell gerührte Suspension aquimolarer
Mengen eines geeigneten Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium/Kohle, in überschüssigem Dioxan unter standigem Durchleiten von Wasserstoff bei 95 °C getropft Als Katalysatoren enthalt die Losung im allgemeinen 0,5 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol, an 4-Pyrrolidιno-pyridιn und 0,5 bis 10%, vor- zugsweise 2 bis 5 % Alkohol (auf das Losungsmittel bezogen)
Alternativ können neben N-Benzyloxycarbonyl- auch N-Benzyl- und N-tert - Butoxycarbonylsubsütuierte Pentafluorphenylester der Formel (Ila) Verwendung finden, letztere lassen sich nach U Schmidt (vgl z B U Schmidt et al , Synthesis (1991) S 294-300 [Didemnin A, B und C] ) in einem Zweiphasensystem cyclisieren Nach vollendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen.
Setzt man bei Verfahren b zur Herstellung der neuen cyclischen Hexadepsipeptide (Enniatine) als Verbindungen der Formel (Hb) N-Methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N- methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-milchsäure ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
Figure imgf000020_0001
Die zur Durchführung des Verfahrens b als Ausgangsstoffe benötigten offen¬ kettigen Hexadepsipeptide sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R1 bis R6 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusam¬ menhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wurden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hexadepsipeptide der Formel (II) kön¬ nen nach den weiter unten beschriebenen Verfahren erhalten werden. Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Hb) genannt, in welcher die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
1
Figure imgf000023_0001
Als Kupplungsreagenzien zur Durchführung des Verfahrens b finden alle, die zur
Herstellung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z.B.. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis synthesis, biology (Academic Press, New York 1979), Verwendung Vorzugsweise werden folgende Methoden herangezogen' Aktivestermethode mit Pentachlor-
(Pcp) und Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-5-norbornen- 2,3-dicarboxamid (HONB), 1 -Hydroxy -benzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4- oxo-3 ,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit Carbo- diimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) nach dem DCC-Additiv-Verfahren, oder mit n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA) und Gemischt-Anhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid, Ethyl- (EEDQ) und Isobutyl-chlorformiat (IIDQ) oder Kupplung mit Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol- l-yl-oxy-tris(dimethyl- aminophosphonium)-hexafluorophosphat (BOP), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phos- phoniumsaurechlorid (BOP-Cl), oder mit Phosphonsäureesterreagenzien, wie Cyan- phosphonsaurediethylester (DEPC) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder
Uroniumreagenzien, wie 2-( 1 H-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluroniumtetra- fluoro-borat (TBTU)
Bevorzugt ist die Kupplung mit Phosphoniumreagenzien wie Bis(2-oxo-3-oxazo- lidinyl)-phosphoniumsaurechlorid (BOP-Cl), Benzotriazol- l-yl-oxy-tris(dimethyl- amino-phosphonium)-hexafluorophosphat (BOP) und Phosphonsäureesterreagen¬ zien, wie Cyanphosphonsaurediethylester (DEPC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA) Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des Verfahrens b finden die bei Verfahren a genannten tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie Tri¬ ethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methyl-morpholin, Verwendung
Als Verdünnungsmittel zur Durchfuhrung des Verfahrens b finden die bei Verfah- ren a genannten halogenierten Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwas¬ serstoffe Verwendung.
Das Verfahren b wird durchgeführt, indem Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart eines der angegebenen Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels in einem Verdünnungsmittel unter Hochverdun- nungsbedingungen zusammengegeben und gerührt werden. Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfogt bei Temperaturen zwischen -5 °C und +100 °C, bevorzugt zwischen -5 °C und +50 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.
Zur Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens b setzt man pro Mol an N- Methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-D-lactyl-N-methyl-L-isoleucyl-
D-milchsaure der Formel (II) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Kupplungsreagenz, ein.
Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslosung schwach alkalisch gewa¬ schen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingegengt Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren,
Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten, offenkettigen Depsipeptide können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise demjenigen, wie es von H -G Lerchen und H Kunz (Tetrahedron Lett 26 (43) (1985) S 5257- 5260; 28 (17) (1987) S 1873-1876) unter Ausnutzung der Veresterungsmethode nach B F. Gisin (Helv Chim Acta 56 (1973) S 1476) beschrieben ist
Zu den cyclischen Depsipeptiden mit 24 Ringatomen zahlen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000025_0001
in welcher
R, d, R2d, Rl la und R12a unabhängig voneinander für Cμg-Alkyl, C,.8-Halogenalkyl, C3.6-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Cj.g-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, C,_4- O o
Alkoxy, Carboxy, (-C-OH)^ Carboxamid, l" 2' , Imidazolyl, Indolyl,
Guanidino, -SH oder CM-Alkylthio substituiert sein kann und ferner für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy, CM- Alkyl, C,_4-Alkoxy substituiert sein können, steht,
R4d, R6a, R8a, R10a unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges C,.5- Alkyl, C2.6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Cj^-Alkoxy, Carboxy, Carboxamid, Imidazolyl, Indolyl, Guanidino, SH oder Cj_4- Alkylthio substituiert sein können, sowie für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy, Cj.4-Alkyl, Cj .4-Alkoxy substituiert sein können, stehen
sowie deren optische Isomere und Racemate
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (Ia) eingesetzt, in welcher Rι.ι R 2a Rι u und R i2a „„abhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, n-, s-, t-Butyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Cμ4-Alkyl, OH, C, 4- Alkoxy, sowie für Benzyl oder
Phenylethyl stehen, die gegebenenfalls durch die bei Phenyl angegebenen Reste substituiert sein können,
R3a bis R10a die oben angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
Rl a, R2a, Rl l a und R12a unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder n-, s-, t-Butyl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,.8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-, s-, t-Butyl, die gegebe¬ nenfalls durch C "Alkoχy' insbesondere Methoxy, Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl oder C,.4- Alkylthio, insbesondere Methylthio, Ethylthio substituiert sein können, ferner für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen, die gege- benenfalls durch Halogen insbesondere Chlor substituiert sein können.
R4a, R6a, R8a, Rl üa unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-
Propyl, n-Butyl, Vinyl, Cyclohexyl, die gegebenenfalls durch Methoxy,
Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl, Methylthio, Ethylthio substituiert sein können sowie für Isopropyl, s-Butyl ferner für gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl stehen.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können hergestellt werden, indem man offen¬ kettige Octadepsipeptide der Formel (IIc)
Figure imgf000026_0001
(IIc)
in welcher R1'1 bis R12a die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines Kopp¬ lungsreagenzes cyclisiert,
Als Kopplungsreagenzien eignen sich alle Verbindungen, die zur Knupfung einer Amidbindung geeignet sind (vgl z B Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Band 15/2, Bodanszky et al , Peptide Synthesis 2nd ed (Wiley / Sons, New York 1976)
Vorzugsweise kommen folgende Reagenzien und Methoden in Frage, Aktivester¬ methode mit Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotπa- zol, Kupplung mit Carbodπmiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N'-(3-
Dιmethylamιnopropyl)-N-ethyl-carbodιιmιd (Ebc) sowie die gemischte Anhydrid- Methode oder die Kopplung mit Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol- 1-yl- oxy-tπs(dιmethylamιnophosphonιum)-hexafluorophosphat (BOP), Bιs(2-oxo-3-oxa- zohdιnyl)-phosphonιumsaurechlond (BOP-Cl), oder mit Phosphonsaureesterreagen- tien, wie Cyanphosphonsaurediethylester (DEPc) und Diphenylphospharylazid
(DPPA)
Besonders bevorzugt ist die Kupplung mit Bιs(2-oxo-3-oxazolιdιnyl)-phospho- niumsaurechloπd (BOP-Cl) und N'-(3-Dιmethylamιnopropyl)-N-ethylcarbodnrnιd (EDC) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotπazol (HOBt)
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 - 150°C, bevorzugt bei 20 bis
100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Losungsmittel in Frage Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halo¬ genierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchloπd, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methyhsobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsaure-methvlester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z B Acetonitril und Propionitπl, Benzonitπl, Glutarsauredinitπl darüber hinaus Amide, wie z B Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methyl pyrrohdon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexame- thylphosphorsauretriamid
Die Verbindungen der Formeln (IIc) und die Kopplungsreagenzien werden im Verhältnis 1 1 bis 1 1,5 zueinander eingesetzt Bevorzugt ist ein etwa aquimolares Verhältnis.
Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Ver¬ bindungen der Formel (Ia) in üblicher Weise, z.B chromatographisch, gereinigt
Die erfindungsgemaßen Mittel eignen sich bei gunstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten die bei Menschen und in der Tier- haltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfalle und Leistungsminderungen (z.B bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Hauten, Eiern, Honig usw ) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist Zu den pathogenen Endoparasiten zahlen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbe¬ sondere
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z.B.: Diphyllobothrium spp , Spirometra spp , Schistocephalus spp , Ligula spp , Bothridium spp , Diphlogonoporus spp
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z B Mesocestoides spp , Anoplocephala spp , Paranoplocephala spp , Moniezia spp., Thysanosomsa spp , Thysaniezia spp , Avitellina spp , Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp , Bertiella spp , Taenia spp , Echinococcus spp , Hydatigera spp , Davainea spp , Raillietina spp , Hymeno- lepis spp , Echinolepis spp , Echinocotyle spp , Diorchis spp , Dipylidium spp , Joyeuxiella spp , Diplopyhdium spp
Aus der Unterklasse der Monogenea z B Gyrodactylus spp , Dactylogyrus spp , Polystoma spp
Aus der Unterklasse der Digenea z B Diplostomum spp , Posthodiplostomum spp , Schistosoma spp , Tπchobilharzia spp , Ornithobilharzia spp , Austrobilharzia spp , Gigantobilharzia spp , Leucochloπdium spp , Brachylaima spp , Echinostoma spp , Echinoparyphium spp , Echinochasmus spp , Hypoderaeum spp , Fasciola spp , Fasciolides spp , Fasciolopsis spp , Cyclocoelum spp , Typhlocoelum spp , Paramphistomum spp , Calicophoron spp-, Cotylophoron spp , Gigantocotyle spp , Fischoedeπus spp , Gastrothylacus spp , Notocotylus spp , Catatropis spp ,
Piagiorchis spp , Prosthogonimus spp , Dicrocoehum spp , Eurytrema spp , Troglotrema spp , Paragonimus spp , Collyπclum spp , Nanophyetus spp , Opisthorchis spp , Clonorchis spp Metorchis spp , Heterophyes spp , Metagonimus spp
Aus der Ordnung der Enoplida z B Tπchuπs spp , Capillaπa spp , Tn- chomosoides spp , Tπchinella spp
Aus der Ordnung der Rhabditia z B Micronema spp , Strongyloides spp
Aus der Ordnung der Strongyhda z B Stronylus spp , Tπodontophorus spp , Oesophagodontus spp , Tπchonema spp , Gyalocephalus spp , Cyhndropharynx spp , Poteπostomum spp , Cyclococercus spp , Cyl icostephanus spp ,
Oesophagostomum spp , Chabertia spp , Stephanurus spp , Ancylostoma spp , Uncinaπa spp , Bunostomum spp ,
Globocephalus spp , Syngamus spp , Cyathostoma spp , Metastrongylus spp ,
Dictyocaulus spp , Muelleπus spp , protostrongylus spp , Neostrongylus spp , Cystocaulus spp , Pneumostrongylus spp , Spicocaulus spp , Elaphostrongylus spp
P Paarreellaanphhoossttrroonngεvylluuss SsDpDp . , CCrreennoossoommaa SsDpDp . , PPaarraaccrreennoossoommaa SsDpDp . , AAnngeiioossttrroonngevylluuss spp , Aelurostrongylus spp , Filaroides spp , Parafilaroides spp , Tπchostrongylus spp , Haemonchus spp , Ostertagia spp , Marshallagia spp , Coopeπa spp , Nematodirus spp , Hyostrongylus spp , Obehscoides spp , Amidostomum spp , OOlllluullaannuuss SsDpDp
Aus der Ordnung der Oxyuπda z B Oxyuπs spp , Enterobius spp , Passalurus spp , Syphacia spp , Aspiculuπs spp , Heterakis spp
Aus der Ordnung der Ascaridia z B Ascaπs spp , Toxascans spp , Toxocara spp Parascaπs spp , Anisakis spp , Ascaridia spp Aus der Ordnung der Spiruπda z B Gnathostoma spp , Physaloptera spp , Thelazia spp , Gongylonema spp , Habronema spp , Parabronema spp , Draschia spp , Dracunculus spp
Aus der Ordnung der Filariida z B Stephanofilaria spp , Parafilana spp , Setaria spp , Loa spp , Dirofilaπa spp , Litomosoides spp , Brugia spp , Wuchereria spp ,
Onchocerca spp
Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z B Filicollis spp , Moniliformis spp , Macracanthorhynchus spp , Prosthenorchis spp
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Saugetiere wie z B Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere,
Pelztiere wie z B Nerze, Chinchilla, Waschbar, Vogel wie z B Huhner, Gänse, Puten, Enten, Strauße, Suß- und Salzwasserfische wie z B Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z B Honigbiene und Seidenraupe
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mause, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen
Geeignete pflanzliche oder synthetische Fettsaureester mehrwertiger Alkohole (Ole) sind Fettsauretriglyceride, vorzugsweise Fettsauretπglyceride mit mittlerer Kettenlange Besonders eignen sich neutrale Ole, wie neutrale Pflanzenole, und insbesondere fraktionierte Kokosnußole, wie sie beispielsweise unter der Warenbezeichnung Miglyol bekannt und im Handel erhaltlich sind, wozu erneut auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 808 bis 809, (1989) von Fiedler hingewiesen wird Hierzu gehören beispielsweise Miglyol 810 Hierbei handelt es sich um ein fraktioniertes Kokosnußol, das Triglyceride von Caprylsäure und
Caprinsäure enthalt und ein Molekulargewicht von etwa 520 hat Es weist eine Fettsaurezusammensetzung mit C6 maximal 2 %, Cg etwa 65 bis 75 %, C10 etwa 25 bis 35 % und C12 maximal 2 % auf, hat eine Saurezahl von etwa 0,1 , verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 340 bis 360 und verfugt über eine lodzahl von maximal 1 Miglyol 812 Hierbei handelt es sich um ein fraktioniertes Kokosnußol, das Triglyceride von Caprylsäure und Caprinsäure enthalt und ein Molekulargewicht von etwa 520 hat Es weist eine Fettsaurezusammensetzung mit C6 maximal 3 %, C8 etwa 50 bis 65 %, C10 etwa 30 bis 45 % und Cl2 maximal 5 % auf, hat eine Saurezahl von etwa 0, 1 , verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 330 bis 345 und verfugt über eine lodzahl von maximal 1 Miglyol 818
Triglyceride von Caprylsäure, Caprinsäure und Linolensaure mit einem Molekulargewicht von etwa 510 Es weist eine Fettsaurezusammensetzung mit C6 maximal 3 %, C8 etwa 45 bis 60 %, C]0 etwa 25 bis 40 %, C]2 etwa 2 bis 5 % und C18 , etwa 4 bis 6 auf, hat eine Saurezahl von etwa 0,2, verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 315 bis 335 und verfugt über eine lodzahl von maximal
10 Captex 355^ Tπglyceπd von Caprylsäure und Caprinsäure Dieses Triglyceπd weist einen Fettsauregehalt von Capronsäure von etwa 2 %, an Caprylsäure von etwa 55 % und an Caprinsäure von etwa 42 % auf Es hat eine Saurezahl von maximal 0,1, weist eine Verseifungszahl von maximal etwa 325 bis 340 auf und verfugt über eine lodzahl von maximal 0,5 Ferner sind auch
Triglyceride von Caprylsäure und Caprinsäure geeignet, wie die unter der Warenbezeichnung Myπtol bekannten und im Handel erhaltlichen Produkte, wozu beispielsweise auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 834 (1989) von Fiedler hingewiesen wird Das hierzu gehörende Produkt Myritol 813 hat eine Saurezahl von maximal 1, weist eine Verseifungszahl von etwa 340 bis 350 auf und verfugt über eine lodzahl von etwa 0,5
Weiter geeignet sind Monoglyceride, Diglyceride und Mono/Di-Glyceride, insbesondere Veresterungsprodukte von Caprylsäure oder Caprinsäure mit Glycerin Bevorzugte Produkte dieser Klasse sind beispielsweise die Produkte, welche Monoglyceride und Diglyceride von Caprylsaure/Caprinsaure enthalten oder daraus im wesentlichen oder praktisch bestehen, und solche Produkte sind im Handel unter der Warenbezeichnung Imwitor erhaltlich, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 645 (1989) von Fiedler verwiesen wird Ein besonders geeignetes Produkt aus dieser Klasse für die Anwendung in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen ist das Produkt Imwitor 742, bei dem es sich um ein Veresterungsprodukt aus einem Gemisch von etwa 60 Gewichtsteilen (ppw) Caprylsäure und etwa 40 Gewi chtstei len (ppw) Caprinsäure mit Glycerin handelt Imwitor 742 ist gewohnlich eine gelbliche kristalline Masse, die bei etwa 26°C flussig ist Es weist eine Saurezahl von maximal 2 auf hat eine lodzahl von maximal 1, verfugt über eine Verseifungszahl von etwa 235 bis 275, enthalt etwa
40 bis 50 % Monoglyceride, verfugt über einen Gehalt an freiem Glycerin von maximal 2 %, hat einen Schmelzpunkt von etwa 24 bis 26°C, enthalt nichtverseifbare Bestandteile von maximal 0,3 % und verfugt über eine Peroxidzahl von maximal 1
Sorbitanfettsaureester der verschiedensten bekannten Arten, wie sie beispielsweise unter der Warenbezeichnung Span im Handel erhältlich sind, und hierzu gehören beispielsweise Sorbitanmonolaurylester, Sorbitanmonopalmitylester, Sorbitanmono- stearylester, Sorbitantnstearyl ester, Sorbitanmonooleylester und Sorbitantπoleyl- ester, und hierzu wird beispielsweise auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 1139 bis 1 140 (1989) von Fiedler verwiesen
Pentaerythπtfettsaure und Polyalkylenglykolether, wie Pentaerythπtdioleat, Penta- erythπtdestearat, Pentaerythπtmonolaurat, Pentaerythπtpolyglykolether und Penta- erythπtmonostearat und auch Pentaerythπtfettsaureester, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 923 bis 924 (1989) von Fiedler verwiesen wird
Monoglyceride, wie Glyceπnmonooleat, Glyceπnmonopalmitat und Glyceπnmono- stearat, wie sie beispielsweise unter den Warenbezeichnungen Myvatex, Myvaplex und Myverol bekannt und im Handel erhaltlich sind, wozu Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 836 (1989) von Fiedler verwiesen wird, und acetylierte, bei¬ spielsweise monoacetylierte und diacetylierte, Monoglyceride, wie sie beispiels¬ weise unter der Warenbezeichnung Myvacet bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 835 (1989) von Fiedler verwiesen wird
Mono- und Difettsaureester von Propylenglykol, wie Propylenglykoldicaprylat, Propylenglykoldilaurat, Propylenglykolhydroxystearat, Propylenglykohsostearat, Propylenglykollaurat, Propyl englykolπcinoleat, Propylenglykolstearat und der- gleichen, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 1013 ff (1989) von
Fiedler hingewiesen wird Besonders bevorzugt ist Propyl englykolcaprylsaure- capπnsaurediester, der unter der Warenbezeichnung Miglyol 840 bekannt und im Handel erhaltlich ist, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 809 (1989) von Fiedler verwiesen wird Miglyol 840 hat einen Fettsauregehalt von C6 maximal etwa 3 Prozent, C8 etwa 65 bis 80 Prozent, C10 etwa 15 bis 30 Prozent und C12 maximal 3 Prozent, und weist eine Saurezahl von maximal 0,1 , eine Ver¬ seifungszahl von etwa 320 bis 340 und eine lodzahl von maximal 1 auf Weitere geeignete Produkte dieser Klasse sind Capmul MCT^, Captex 300(1 ), Captex 800° }, Neobee M5(2) und Mazo! 1400(3) Imwιtor(4)
(1) = Capital City Products, P O Box 569, Columbus, OH, V St A
(2) = Stepan, PVO Dept , 100 West Hunter Ave , Maywood, NJ 07607, V St A
(3) = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive, Gurnee, IL, V St A,
(4) = Hüls AG, 14370 Mari, Deutschland
Besonders bevorzugt als Glycerinfettsaureester ist Imwitor 742 Die erfindungsgemaßen Mittel enthalten ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Emulgator Bevorzugt sind hier nichtionische hydrophile oberflächenaktive Mittel und nichtionische lipophile oberflächenaktive Mittel Beispiele für geeignete hydrophile oberflächenaktive Mittel, die sich als oberflächenaktive Komponenten anwenden lassen, sind Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Ethylenglykol, namlich polyoxyethylenglykoherte, natürliche oder hydrierte Pflanzenole, wie polyoxyethylenglykoherte natürliche oder hydrierte
Rizinusöle Solche Produkte lassen sich in bekannter Weise erhalten, beispielsweise durch Umsetzung eines natürlichen oder hydrierten Rmzinusols oder von Fraktionen hiervon mit Ethylenoxid unter einem Molverhaltnis von beispielsweise etwa I 35 bis etwa 1 60 und unter wahlweiser Entfernung der freien Polyethylenglykolkomponenten vom Produkt, wie dies in DE-B 1 182 388 und
DE-B 1 518 819 beschrieben wird Besonders geeignet sind die verschiedenen Tenside, die unter der Warenbezeichnung Cremophor erhaltich sind Hiervon eignen sich vor allem die Produkte mit den Bezeichnungen Cremophor RH40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50 bis 60, einer Saurezahl von unter 1, einer lodzahl von unter 1, einem Wassergehalt (nach Fischer) von unter 2 %, einem
Brechungsindex n^° von etwa 1,453 bis 1,457 und einem HLB-Wert von etwa 14 bis 16, Cremophor RH60 mit einer Verseifungszahl von etwa 40 bis 50, einer Saurezahl von unter 1, einer lodzahl von unter 1, einem Wassergehalt (nach Fischer) von etwa 4,5 bis 5,5 %, einem Brechungsindex n2-,0 von etwa 1,453 bis 1 ,457 und einem HLB-Wert von etwa 15 bis 17, und Cremophor EL mit einem
Molekulargewicht (bestimmt durch Dampfosmometπe) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65 bis 70, einer Saurezahl von etwa 2, einer lodzahl von etwa 28 bis 32 und einem Brechungsindex n^,0 von etwa 1 ,471 , wozu beispielsweise erneut auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 326 bis 327 (1989) von Fiedler hingewiesen wird Ferner eignen sich als solche Produkte auch die verschiedenen Tenside, die unter der Warenbezeichnung Nikkol erhältlich sind, bei spi elsweise Nikkol HCO-60 Das Produkt Nikkol HCO-60 i st ei n Reaktionsprodukt aus hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid, das folgende Eigenschaften aufweist Saurezahl = etwa 0,3, Verseifungszahl = etwa 47,4, Hydroxylwert = etwa 42,5, pH-Wert (5 %) = etwa 4,6, APHA-Farbe = etwa 40,
Schmelzpunkt = etwa 36,0°C, Gefrierpunkt = etwa 32,4°C, Wassergehalt (Prozent, nach Karl Fischer) = etwa 0,03
Polyoxyethylensorbitanfettsaureester, beispielsweise die Mono- und Trilaurylester, Mono- und Tripalmiylester, Mono- und Tristearylester und Mono- und Trioleyl ester, wie sie unter der Warenbezeichnung Tween bekannt und Handel erhaltlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 1300 bis 1304 (1989) von Fiedler hingewiesen wird Hierzu gehören beispielsweise die folgenden Produkte.
Tween 20 = Polyoxyethylen(20)sorbιtanmonolaurat, Tween 40 = Polyoxyethylen(20)sorbιtanmonopalmιtat,
Tween 60 = Polyoxyethylen(20)sorbιtanmonostearat,
Tween 80 = Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat,
Tween 65 = Polyoxyethylen(20)sorbιtantπstearat,
Tween 85 = Polyoxyethylen(20)sorbιtantrioleat, Tween 21 = Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat,
Tween 61 = Polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat und
Tween 81 = Polyoxyethylen(5)sorbιtanmonooleat
Besonders bevorzugte Produkte aus dieser Klasse für die Anwendung in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen sind die oben erwähnten Produkte Tween 40 und Tween 80
Polyoxyethylenfettsaureester, beispielsweise die bekannten Arten an Polyoxyethylensteaπnsaureestern, die unter der Warenbezeichnung Myrj im Handel erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 834 ( 1 989 ) v on F i ed l er h i ngwi e sen wi rd , u nd au ch d i e b ekan nten Polyoxyethylenfettsaureester, die im Handel unter der Warenbezeichnung Cetiol
HE erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 284 (1989) von Fiedler hingewiesen wird, und ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse für die Anwendung in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen ist das Produkt Myrj 52, das einen Brechungsindex n^0 von etwa 1,1 hat, einen Schmelz¬ punkt von etwa 40 bis 44°C aufweist, über einen HLB-Wert von etwa 16,9 verfugt, eine Saurezahl von etwa 0 bis 1 hat und eine Verseifungszahl von etwa 25 bis 35 aufweist
Copolymerisate von Polyoxyethylen und Poly oxy propy len, wie sie beispielsweise unter den Warenbezeichnungen Pluronic und Emkalyx bekannt und im Handel erhaltlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 956 bis 958 (1989) von Fiedler hingewiesen wird Ein besonders bevorzugtes Produkt aus dieser Klasse für die Anwendung m den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen ist das Produkt Pluronic F68
Blockcopolymeπsate von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, wie sie beispiels¬ weise unter der Warenbezeichnung Poloxamer bekannt und im Handel erhältlich sind, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 959 (1989) von Fiedler verwiesen wird Ein besonders geeignetes Produkt dieser Klasse für die Anwen- düng in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen ist das Produkt Poloxamer
188
Dioctylsuccinat, Dioctylnatπumsulfosuccinat, Dι-[2-ethylhexyl]-succιnat oder Natπumlaurylsulfat
Phospholipide, insbesondere Lecithine, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seiten 731 bis 733 (1989) von Fiedler verwiesen wird Zu Lecithinen, die sich zur Anwendung in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen eignen, gehören insbesondere Sojabohnenlecithine
Beispiele für geeignete lipophile oberflächenaktive Mittel zur Anwendung als Emulgator sind Umesterungsprodukte von naturlichen Pflanzenolglyceπden und Polyalkylenpolyolen Solche Umesterungsprodukte sind im Stand der Technik bekannt und lassen sich beispielsweise unter Anwendung der in US-A 3 288 824 allgemein beschriebenen Verfahren herstellen Zu ihnen gehören Umesterungspro¬ dukte aus verschiedenen naturlichen, beispielsweise nichthydπerten, Pflanzenölen wie Maisöl, Kernol, Mandelöl, Erdnußöl, Olivenöl und Palmol sowie Gemische hiervon mit Polyethylenglykolen, insbesondere mit Polyethylenglykolen, die ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 haben Bevorzugte Produkte erhalt man durch Umesterung von 2 Mol eines naturlichen Pflanzenoltπglvcends mit 1 Mol Polyethylenglykol, das beispielsweise ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 aufweist Verschiedene Formen dieser Klasse an Umesterungsprodukten sind bekannt und im Handel unter der Warenbezeichnung Labrafil erhältlich, wozu auf Lexikon der Hilfsstoffe, 3 Auflage, Seite 707 (1989) von Fiedler verwiesen wird Als Komponenten in den erfindungsgemaßen Zusammensetzungen besonders geeignet sind die Produkte Labrafil M 1944 CS, wobei es sich um ein Um- esterungsprodukt von Kernol und Polyethylenglykol handelt, das eine Saurezahl von etwa 2 hat, eine Verseifungszahl von etwa 145 bis 175 aufweist und über eine lodzahl von etwa 60 bis 90 verfugt, und Labrafil M 2130 CS, bei dem es sich um em Umesterungsprodukt von C12-C] 8-Glyceπd und Polyethylenglykol handelt, das einen Schmelzpunkt von etwa 35 bis 40°C hat, eine Saurezahl von unter 2 hat, eine Verseifungszahl von etwa 185 bis 200 aufweist und über eine lodzahl von unter 3 verfugt
Es kann vorteilhaft sein, den erfindungsgemaßen Mitteln Verdi ckungsmittel zuzu- fugen Verdickungsmittel sind Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsaure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosedeπvate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate
Die Wirkstoffe können in den erfindungsgemaßen Mitteln auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffe, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen Solche Wirkstoffe sind z B L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-ιmιd- azothiazol, Benzimidazolcarbamate wie Febrantel ferner Pyrantel, Traziquantel Ivermectin
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe in Konzentrationen von 10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-20 Gewichtsprozent
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen der erfindungs¬ gemaßen Mischung von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Korpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen Bevorzugt sind 1 bis 10 mg Wirkstoff je kg Korpergewicht
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie einzuschränken Beispiel 1
8 g Wirkstoff PF 1022
8 g Wirkstoff Praziquantel
6 g Cremophor RH 40 (als Emulgator)
12 g Propylenglycol
66 g Imvitor 742 (als Ol)
Emulgator, Ol und Propylenglycol werden unter leichtem Erwarmen (40°C) vermischt und die Wirkstoffe unter Ruhren zugegeben Es entsteht eine klare Losung die in Weichgelatinekapseln abgefüllt wird

Claims

Patentansprüche
1. Mittel zur oralen Verabreichung von cyclischen und/oder offenkettigen Depsipeptiden, bestehend aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Bausteine, allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Wirkstoffe in einem Lösungsmittelgemisch aus
Propylenglykol
pflanzlichen oder synthetischen Fettsäureestern von mehrwertigen Alkoholen (Öle),
Emulgatoren
gelöst sind.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff¬ lösung in einer Weichgelatinekapsel enthalten ist.
3. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel¬ gemisch folgende Zusammensetzung besitzt:
- Propylenglykol 5 bis 20 %
Öl 50 bis 70 %
Emulgator 1 bis 10 %.
4. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Weich¬ gelatinekapsel ein System folgender Zusammensetzung enthält:
- Wirkstoff 0,1 bis 20 % (Gewicht)
Propylenglykol 5 bis 20 % (Gewicht)
Öl 50 bis 70 % (Gewicht)
Emulgator 1 bis 8 % (Gewicht).
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