WO1996033974A1 - Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale - Google Patents

Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale Download PDF

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WO1996033974A1
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dihydro
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PCT/JP1996/001171
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Fumihiko Akahoshi
Takuya Yoshimura
Masahiro Eda
Atsuyuki Ashimori
Hajime Fukuyama
Masahide Nakajima
Teruaki Imada
Hideki Okunishi
Mizuo Miyazaki
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The Green Cross Corporation
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic amide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to pyridone and pyrimidonacetamide-induced derivatives useful in pharmacological, diagnostic, and prophylactic / treatment of diseases, and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the present invention also relates to an intermediate required for the synthesis of the above-mentioned cyclic amide compound.
  • Angiotensin has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly contracting blood vessels and stimulating the secretion of aldosterone, which has a sodium-retaining effect from the adrenal cortex, and has high blood pressure, cardiac hypertrophy, and myocardial infarction. It is considered a causative substance or risk factor for diseases such as arteriosclerosis, hammeria and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • This angiotensin II is produced by cleavage of two amino acid residues from angiotensin I, a peptide consisting of 10 amino acids, which is present in the living body. It is known that converting enzyme (ACE) is involved, and many ACE inhibitors have been developed as preventive and therapeutic agents for the above diseases.
  • ACE converting enzyme
  • chymase group including human heart heart chymase, human chimney chymase and human skin I »chymase, which are one of the subfamilies of serine mouth mouthase. Is attracting attention.
  • angiotensin I In the conversion of angiotensin I to angiotensin [[above, it has been shown to be involved in the process of producing angiotensin 11 that is not based on ACE (Okuni Shi et al., Jpn, J. Pharmacol. 1993.62, p207, etc.), extracellular matrix, site force, substance P, VIP (Vasoactive 'intestinal bolibeptide), apoprotein B, etc. It is known that many physiologically active substances are used as substrates, and it is also involved in the activation of other proteases such as collagenase. (Miyazaki et al., History of Medicine 1995. 172. p5 59).
  • chymase inhibitors are expected to be ffl. Harmful agents for angiotensin I by suppressing the production of ACE-independent angiotensin [[, and in addition to various diseases caused by chymase. It is also expected to be a prophylactic and therapeutic agent, and a patent application for a chymase inhibitor based on these ideas has already been filed (W093 / 25574).
  • Patents filed by ZENECA LTD. JP-A-5-286946, JP-A-6-56785, W093 / 21210) and J. Med. Chem. 1994. 37. p3090, J. Med. Chem. 1994. 37. p3303, J. Med. Chem. 1994. 37, p3313, etc. disclose or report heterocyclic compounds that are human leukocyte elastase inhibitors, and these compounds selectively inhibit human leukocyte elastase. It is known to inhibit.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent chymase inhibitory activity, a composition thereof, and a chymase inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, modified or changed a part of the structure of the compound disclosed by ZENECA LTD. Without inhibiting other enzymes such as human leukocyte elastase.
  • the present inventors have found a compound that inhibits with high selectivity with respect to the chymase group including human heart chymase, and that has excellent absorbability and safety.
  • R is hydrogen, — CHO, one CONH 2 , -COR ', -COOR 1 , one C ONHOR', -CONHR 1 , -CONR 1 R ' ⁇ -CONHSOi R 1 , one C 0 SR 1 , one COCOR 2 , -COCOOR 2 , -CONHCOOR 2 , one C OCONR 3 R 4 , -CSXR 1 , -S0 2 WR 1 , -S 0 2 NR 1 R 1 'or -S 0 2 E
  • R', R may be the same or different and each independently represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl;
  • R 2 , R 3 And R 4 may be the same or different and each independently represents hydrogen, alkyl or arylalkyl, and one NR 3 R 4 together
  • M represents carbon or nitrogen, provided that when M is nitrogen, R 6 is absent and Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R B is hydrogen, halogen, alkyl, Pafuruoroaru kill, Ami Noarukiru, alkylamino Alkyl, dialkylaminoalkyl, alkokine alkyl, hydroquinine alkyl, aryl, arylalkyl, aryl Ruarukeniru, Heteroariru, the Heteroariru completion alkyl or the Teroari Le Ryo alkenyl, R s, R lfl are the same or different and are hydrogen also may each independently alkyl, alkenyl, cycloalkyl, terrorist cycles alkyl cycloalkylalkyl, to Aryl, aryl-alkyl, aryl-alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl or heteroaryl-alkenyl, and NR9 R
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl each have a substituent. You may have. ]
  • the present invention also provides a compound of the formula (I), wherein Y is an aryl which may have a substituent, or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the heterocyclic amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the compound is CF 2 R 8 or CF 2 CONR 8 R 1 °: 1 of R 5 , R s and R ′ in the formula (I)
  • One is an aryl which may have a substituent, and the rest is hydrogen (however, when M is nitrogen, R e does not exist).
  • the above heterocyclic amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included. .
  • the present invention provides a compound of formula (II) useful for the synthesis of compound (I)
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier, and a medical use thereof, particularly a chymase inhibitor.
  • the alkyl in the above is preferably a straight-chain or branched-chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Examples include n-pentyl, isopentyl, and n-hexyl.
  • the cycloalkyl in R 1 , R ′ ⁇ R 3 and R ′ ⁇ Y preferably has 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkylalkyl in R 1 , R, R 9 , and R 10 has the same meaning as the cycloalkyl moiety described above, and the alkyl moiety preferably has 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched. Examples thereof include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl and the like.
  • Aryl in R 1 , R ! ′, R 5 to R ′ °, Y is preferably a phenyl, naphthyl, or ortho-fused bicyclic group having at least 8 to 10 ring atoms and at least
  • ring D is aromatic (for example, indenyl and the like) and the like.
  • R 1, R 1 'R 2 ⁇ R' the aryl moiety is the same as described above, and the alkyl moiety is preferably a straight-chain or branched chain having 1 to 3 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, and 3-phenyl.
  • Nylbropyl 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (I-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 3- (1-naphthyl) propyl, 3- (2-naphthyl) propyl, etc. Is raised.
  • Arylalkenyl in p ⁇ to R 7 is the same as above And the alkenyl moiety thereof is preferably a straight-chain or branched-chain having 2 to 6 carbon atoms, such as 3-phenyl-2-butenyl, 4-phenyl-3-butenyl, 5-butenyl.
  • Phenyl 2 pentenyl
  • 3 (1 -naphthyl) 1-2 -butenyl
  • the aryl moiety in the above is the aryl moiety as defined above, and the alkenyl moiety is preferably a straight or branched chain having 3 to 6 carbon atoms, for example, 3-phenyl-2-bromopropyl And 4-phenyl-3-butenyl and the like.
  • a heteroaryl in Y is preferably a 5- to 6-membered ring group having carbon and 1-4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), Or an ortho-fused bicyclic heteroaryl having 8 to 10 ⁇ atoms derived therefrom, in particular fused to a benz derivative or a probenylene, trimethylene or tetramethylene group. And its stable oxides.
  • the heteroarylalkyl in R 1 , R] ′ and R 5 to R 10 has the same meaning as the above.
  • the heteroaryl portion is the same as described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and is branched even when it is linear. It may be in the form of a chain, for example, 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-biIIdylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylphenyl, 2- (2-pyridyl 6/01171
  • the heteroarylalkenyl represented by R 5 to R 7 has the same meaning as the heteroaryl part described above, and the alkenyl part preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the heteroarylalkenyl represented by R 8 R means that the heteroaryl moiety is the same as described above, and the alkenyl moiety preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched. For example, 3- (2 —Pyridyl) -12-brodinil, 4- (2-pyridyl) -13-butenyl and the like.
  • the heterocycle represented by R 1 and R 1 ′ is a 4- to 6-membered ring group having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, Examples include biperidino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, oxitiomorpholinyl, dioxitiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, dioxanclohexyl and the like.
  • One NR 3 R 4, -NR S R '. Is a 4- to 6-membered ring group having carbon and at least one nitrogen atom and optionally having another hetero atom (oxygen or sulfur), such as azetidinyl, Examples include pyrrolidinyl, piperidino, biradizinyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino and the like.
  • the heterocycle portion is the same as the above (R 1 , R 1 ′), etc., and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and has a straight chain structure.
  • It may be in the form of a branched chain, for example, azetidinylethyl pyrrolidinyl propyl, piberidinylmethyl, piberidinoethyl, piperazinylethyl, morpholinyl propyl, morpholinomethyl, thiomorpholinylethyl octiothiomorpholinyl Chill, dioxtiomorpholinylethyl, tetra
  • Examples include hydrobiranilpropyl and dioxanclohexylmethyl.
  • the halogen in R ' includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the par full O b alkyl in R 8 preferably may be branched ⁇ be linear with 1-6 carbon atoms, for example triflates Ruo Russia methyl, pen evening Furuoroechiru, heptene evening Furuoropurobiru the like.
  • the Ami Noarukiru in R B the alkyl portion preferably may be a branched saphenous be linear with 1-6 carbon number, for example, ⁇ Mi Nomechiru, Ami aminoethyl, Ami knob port pills, Ami Nobuchiru, Aminopenchiru, Amino Hexyl and the like.
  • the alkylaminoalkyl in 8 means that the alkyl portion preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be straight-chain or branched, such as methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminobutyl, ethylaminobutyl. And methylaminobensil, methylaminohexyl and the like.
  • the dialkylaminoalkyl represented by R ' is preferably an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, each of which may be linear or branched.
  • Examples include dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminobutyl, pillyl, and dimethylaminobutyl. Dimethylaminopentyl, dimethylaminohexyl and the like.
  • the alkoxy moiety in R 8 is preferably an alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl moiety having preferably 1 to 6 carbon atoms, each of which may be linear or branched, for example, methoxymethyl, Examples include methkinethyl, ethoxyquinpropyl, ethoxybutyl, methoxybenzyl, methoxyhexyl and the like.
  • the hydroquinalkyl in R 8 is preferably such that the alkyl part thereof has 16 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include hydroxymethyl, hydroxyxetil, hydroxypropyl pill, hydroxybutyl, and hydroxypentyl. And hydroquinone.
  • the alkenyl in the above preferably has 3 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include 2-probenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl are as follows: And each may be substituted with one or more substituents shown below.
  • substituent of these substituents include, for example, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkyne, alkylthio, formyl, ammonium, oxo, phenyl, arylalkyl, Ra, one CH 2 COO Ra, one OCH 2 COORa, one CONRb Rc, one CH 2 CONRb Rc,-0 CH 3 ⁇ 4 C ONRb Rc:, -COO (CH 2 ) 2 NRe Rf, one S ⁇ 2 T 1 ,- CONRd S0 2 T 1 ,-NRe Rf,-NRg CHO,-NRg COT 2 ,-NRg COOT 2 , -NRh CQNRi R j,-NRk S0 2 T 3 ,-S 0 2 N Rl Rm, one S0 2 NRn COT And so on.
  • alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, methoxy, ethoxyquin, propoxy, butoxy, pentylquine, hexyloxy and the like.
  • Alkylthio is preferably linear or branched having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, pentylthio, hekinlthio and the like.
  • the acyloxy may preferably be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, formyloquine, acetylloquine, propionyloxy, petylyloquine, valeryloquine, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • Ra to Rn represent hydrogen, alkyl (as described above), or arylalkyl (as described above).
  • one NRb Rc, -NRe Rf, one NRi R j, one NR1 Rm is the adjacent nitrogen a heterocycle together (an NR 3 R 4 and described above -.
  • T 1 to T ⁇ e ach represent the same group as R 1 described above, and may be substituted with the above-described substituent.
  • the compound (I) can exist as an optically active substance and a racemic form due to an asymmetric carbon to which one (CH 2 ) ⁇ - ⁇ group is bonded, or the racemic form is known per se Can be separated into each optically active substance.
  • the compound (I) further has an additional asymmetric carbon, the compound can exist as a diastereomer mixture or as a single diastereomer, but these compounds are also known per se. Can be divided according to the above-mentioned method.
  • Compound (I) can exhibit polymorphism, can exist as more than one tautomer, and can include solvates (eg, ketone solvates, hydrates) Etc.).
  • the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.
  • compound (1) is an acidic compound
  • its pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, Salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholin, piperidine, triethanolamine, etc.).
  • compound (I) When compound (I) is a basic compound, its pharmacologically acceptable salts include inorganic acid addition salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) ), Organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid) , Maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, salts with malic acid, etc.), salts with amino acids (eg, glutamic acid, And salts with paraginic acid and the like).
  • inorganic acid addition salts for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid,
  • a preferable compound is a compound in which Y in formula (I) is an aryl which may have a substituent:
  • Z is -CF 2 R 'or one CF 2 CONR 1 R 1 .
  • Compounds are; Rs in formula (I), R s, 1 single but may have a substituent group Ariru of R ', and R e when compounds remainder is hydrogen (however Shi M is nitrogen present No).
  • More preferred compounds include those described in Examples 3, 4, 7, 8, 29, 33, 48, 50, 61, 62, 83, 84, 87, 8 8, 90, and 93 compounds.
  • R 11 represents a hydroxyl-protecting group (for example, tert-butyldimethylnyl, triisobrovirsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.), cbz represents benzyloxycarbonyl, and other symbols are those described above. Synonymous with ] As shown in Scheme I above, first, the compound ( ⁇ 1) is condensed with amide A to lead to the compound (VII), or the compound ( ⁇ ⁇ is combined with amine A ′). Leads to compound (IV).
  • Compound (1 ⁇ ) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warner et al. J. Med. Chem. 1994. 37. p3090, umblewood et al. J. Med. Chem. 1994, 37. p3303, Veale et al., J. Med. Chem. 1995. 38, p98, W093 / 21210, etc.), or those prepared by conventional methods based on these documents. The method for preparing amidin A and amimin A 'will be described later.
  • Compounds used in this condensation to activate the carboxylic acid of compound ( ⁇ ) include, for example, zinc hexyl carpoimide (DCC) Z hydroxybenztriazole (HOBT), N-C3-dimethyl Aminobutyl pill) -N'-Ethylcarposimid (WSCI) or its hydrochloride salt H0BT, WSCI or its hydrochloride salt Z4-dimethylaminoviridine (DAP), 2-ethoxyquin-1-ethoxyquincarbonyl-1.2 -Dihydroquinoline (EEDQ), Carbonyl midabul (CDI) ZH0BT, and getyl phosphoryl cyanide are preferred.
  • DCC zinc hexyl carpoimide
  • HOBT hydroxybenztriazole
  • WSCI N-C3-dimethyl Aminobutyl pill
  • WSCI N-C3-dimethyl Aminobutyl pill
  • WSCI N-C3-d
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and the inert solvent used may be any non-protonic solvent, and is preferably acetonitrile, dichloromethane, chloroform, N.N-dimethyl. Formamide and the like.
  • the reaction is usually performed at a temperature of ⁇ 30 to 80 ° C., and preferably at a temperature of 0 to 25 ° C.
  • the benzyloxycarbonyl group in compound (IV) can be removed by a usual method such as hydrogenolysis, and is converted into compound (V).
  • R is - CHO, -CONH2, -COR 1, one COOR 1, -CONHOR 1, - C ONHR 1, - C ONR 1 R '', -CONHS0 2 R ]
  • the method for synthesizing the compound (VI) which is R 2 , -COCOOR 2 , -CONHCOOR 2 or COCONR 3 R 4 includes a method using an activated carboxylic acid derivative such as an acid halide, a method using a carboxylic acid and a coupling agent. Examples include the method used.
  • carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene (trichloromethylmethylformate) or triphosgene [bis (trichloromethyl) carbonate] is converted to an alcohol represented by the formula R) 0H
  • Examples thereof include a method of using a thiol represented by R 1 SH or an amine represented by the formula R 1 NH 2 , (R ′) 2 NH, or R 1 ONH 2 together with a base such as triethylamine.
  • compound (VI) has one COORa (carboxyl group) in which Ra is hydrogen as a substituent of each substituent in R or Z, for example, the corresponding compound synthesized using an acid protecting group suitably removed
  • the ester compound (VI) having —COORa in which Ra is not hydrogen as a substituent of the substituent
  • This decomposition can be performed by any of various methods well known in organic chemistry, such as basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide, or hydrogenolysis of benzyl ester. it can.
  • the compound (II) is obtained by removing the hydroxyl-protecting group (R 11 ) in the compound (VI).
  • This compound (10 can be useful as a synthetic intermediate of compound (I).
  • the removal of the protecting group for the hydroxyl group can be performed using tetrabutylammonium fluoride or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction solution is preferably buffered with an acid such as ⁇ acid. preferable.
  • a preferred method of this oxidation is, for example, a method in which an excess of dimethyl sulfokind and water-soluble carbodiimide are used at about room temperature in an inert solvent such as toluene, using dichloroacetic acid as a catalyst.
  • the hydroxyl obtained by condensation of the compound (HI) with the amine A or by deprotecting the hydroxyl protecting group of the compound (IV), the hydroxyl
  • the compound (I) having an amino group protected with a benzyloxycarbonyl group can be obtained by oxidation according to the method.
  • the compound (I) in which R is other than hydrogen can be obtained by performing the above acylation reaction or the like.
  • Scheme II shows another method for producing compound (IV). This method is used only when M is carbon.
  • This reaction is carried out, for example, as described in JP-A-6-56785 and J. Med. Chem. 1994. 37. P3303, by converting compound (VI II) into an aprotic solvent, especially N.N- After treating with -30 to 80 '(:, preferably 0 to 30) with a base such as sodium hydride or potassium hydride in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. - Te 30-80, is preferably carried out by a this is reacted with 0 to 30 e C.
  • Scheme II shows a method for synthesizing amine A in which Z is -CF 2 R, where R 8 is hydrogen, fluorine, alkyl, or perfluoroalkyl.
  • N-aroyl amino acid derivatives were treated with acetic anhydride.
  • oxablon X
  • the oxablon (X) is reacted with an acid anhydride having a desired Z (for example, trifluoro ⁇ anhydride when Z is CF 3 ) to obtain a compound (X [) into which an acyl group is introduced.
  • decarboxylation by treatment with oxalic acid was performed to obtain compound (XII).
  • the carboxy group adjacent to CF 2 R 8 was reduced to compound (XIII), and finally the aroyl group was hydrolyzed with an acid to form a compound (XIII).
  • a suitable nitroalkane (XIV) is condensed with a compound (XV) to give a nitro alcohol (XVI).
  • XVI nitro alcohol
  • Get. Compound (XV) can be synthesized, for example, by combining the method reported by Welch (Tetrahedron Lett. 1987. 43, p3123) with a general organic chemistry method. Compound (XV) can also exist in the form of hydrate or hemiacetal. Then, the nitro group of this compound (XVI) is reduced with an appropriate reducing agent using, for example, the method of Abeles et al. (Biochemistry. 1987, 26. p4474), and amide A is obtained.
  • R p represents a protecting group for an amino group (eg, benzyloxycarbonyl (cbz), tert-butoxycarbonyl (B0C), etc.), and R q represents an alkyl (C 1-6). And other symbols are as defined above. ]
  • the compound ( ⁇ ) is esterified to give a compound ( ⁇ ⁇ ).
  • amino acids represented by the formula (XVI I) in which the amino group is protected are commercially available, but the other amino acids are derived from aldehyde Y— (CH 2 ) n CH ⁇ .
  • Another method is to reduce compound (XVU I) with, for example, sodium borohydride-lithium chloride to obtain compound (XIX), and then convert compound (11) into compound (I).
  • Compound (XIX) can be obtained by oxidizing compound (XIX) by the oxidation method described in (1).
  • the compound (XX) is treated with a cyanide salt, preferably potassium or sodium cyanide, in an aqueous solution in the presence of a co-solvent such as, for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane.
  • a co-solvent such as, for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane.
  • the compound (XXI) thus obtained can be derived into amine A having —COOR 8 by alcoholysis of the cyano group.
  • the reaction is conveniently performed in a suitable pro tons source (e.g., hydrogen chloride, etc.) in the presence of, it is carried out by reacting the compound R 8 Omicron Eta the compound (CHChi).
  • a suitable pro tons source e.g., hydrogen chloride, etc.
  • the protecting group R p of the amino group may be removed at the same time. Deprotection by the method described above.
  • the precautions when R ′ is a substituent having an amino group or the like are as described above.
  • Z is - COOR after protecting the amino group of e a is amine A in Rp, hydrolyzed by a manner known per se as described above ester (C_ ⁇ _OR e). And resulting arsenate Dorokishi acid, the Ryomi down HNR 'R ie, to condensation by a manner known per se as described above. Finally, the protecting group RP can be removed to give the desired compound.
  • Another method is to add an amine A wherein Z is -COOR 9 in a lower alcohol, preferably methanol, ethanol or isopropanol, at a temperature of 25-100'C and an excess of amine HNR.
  • 'It can also be obtained by reacting with R lfl .
  • a closed system reaction using a stainless steel autoclave or the like is preferable.
  • R considerations when R le is S ⁇ having an amino group and the like are as described above.
  • Scheme VI shows a method of synthesizing an amine A in which Z is -CF 2 COOR 'and one CF 2 CONR'R 10 .
  • the compound (XX) synthesized in Scheme V can be synthesized using (1) Hallinan and Fried (Tetrahedron Lett. 1984. 25. p2301) and Thairivongs et al. (J. Med. Chem. 1986, 29. p2080), reacting with ethyl bromodifluoroperoxide in the presence of zinc dust, or (2) zinc powder according to the method of Lang and Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2 943).
  • chlorodifluoro K-ethyl ester in the presence of, or according to the method of (3) Hoover (US Pat. No.
  • Z is - CF 2 COOCH 2 CH 3
  • compound (XXI [by the following method from :) Z is - CF 2 CONR 8 R 10 or single CF 2 COOR 9 a is ⁇ Mi down A is Can be synthesized.
  • Removal of the protecting group Rp in compounds where the generated Z is —CF 2 CONR s R 10 or one CF 2 COOR 9 removes Z to —CF 2 CONR 9 R ′.
  • an amide A that is CF 2 COOR 9 is obtained.
  • the protecting group for the hydroxyl group can be obtained at the stage when the amino group is protected by the protecting group RP. And then remove the protecting group of the amino group ⁇
  • Scheme V H shows a method for synthesizing compound B.
  • amine A was prepared in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine.
  • chloroacetyl chloride at -20 to 60, C, preferably at 0 to 30'C gives compound (XXV).
  • the hydroxyl group of this compound (XXV) is protected with the above-mentioned protecting group (R 11 ), preferably a silyl group such as tert-butyldimethylsilyl, to obtain a compound (XXVD.
  • R 11 preferably a silyl group such as tert-butyldimethylsilyl
  • the compound (I) of the present invention thus synthesized can be purified to any desired purity by appropriately performing known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, and recrystallization. Can be collected as
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) can be produced by a known method.
  • various isomers of the compound (I) can also be produced by a known method.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof include mammals (for example, It has excellent chymase group inhibitory activity against humans, dogs and cats.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are useful as inhibitors of the chymase group including human heart chymase, and are considered to be diseases associated with angiotensin II.
  • diseases associated with angiotensin II For example, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, arteriosclerosis, diabetic and non-diabetic Xu disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • prevention of various diseases caused by chymase including treatment ⁇ Useful for treatment.
  • a pharmacologically acceptable carrier or the like may be used to prepare a granule, tablet, capsule, injection, soft blue, cream, aerosol, etc.
  • a pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally.
  • An effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated into the above preparation.
  • the dose of the compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's condition, body weight, age, and the like, and can be appropriately set depending on the purpose of administration. In general, when administered orally to an adult, it is preferred to administer 0.01 to 10001 ⁇ 71 ⁇ body weight days, preferably 0.05 to 500 mgZkg body weight day, in 1 to several times a day.
  • iH-NMR was measured at 200, 300 or 500 MHz.
  • NMR chemical shifts are expressed in parts permillion (ppm) with relative Derma ( ⁇ 5) values using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • Coupling constants indicate trivial multiplicity in Hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd ( Doublet tob doublet, brs (broad singlet), ABq (AB quartet), etc.
  • Thin layer chromatography (TLC) and column chromatography were performed using silica gel manufactured by Merck. The concentration was performed using a rotary evaporator made by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd. 96/01171
  • aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was reduced to about 1 and hexane was added to the obtained suspension (3), and the precipitated solid was collected by filtration.
  • N- [3,3.3-Trifluoro-2-oxo-1- (phenylmethyl) Propyl] benzamide was obtained in an amount of 215 g (65%).
  • the precipitated solid was collected by filtration, and N- [3.3.3-trifluo-2--2-hydroxy-1- ( 130 g of phenylmethyl) propyl] benzamide (60. (5)
  • the mixture was heated and refluxed for 24 hours.
  • 12 N hydrochloric acid (400 ml) and ethanol (800 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was heated and refluxed for another 72 hours.
  • sodium hydroxide was added to the aqueous layer under ice cooling until the pH reached 12.
  • the precipitated crystals were extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried with anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane (1: 5). The title compound was obtained as colorless crystals (58.7 g, 66 mg).
  • step (3) To a solution of the target compound of step (2) (half of the crude product obtained in the above reaction, 70.6 g) in ethanol (100 ml) under ice-cooling, add getyl ethoxyquin methylene malonate (58 ml. (0.29 mol) was added dropwise, and the mixture was heated to 100 parts and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained concentrated solution was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride (600 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to remove the pale yellow oil containing 1- (2.2-dietoquinethyl) -2-phenylpyrimidine-6 (1H) -one-5-carboxylic acid. g obtained.
  • the residue was treated with hydrogen chloride in a solution of evening water (500 ml) to obtain 82.1 g (99%) of the target compound as colorless crystals.
  • step (2) Synthesis of ethyl (2.2-dietoquinethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyrimidine-6C1H) -one-5-carboxylate was performed in the same manner as in Reference Example 2. That is, in step (2), the target compound (the crude product obtained in the above reaction, in a solution of ethanol (100 ml) in ethanol (100 ml), was reacted with getyl ethoxyquin methylene malonate (55 ml, 0.27 mol), 70.2 g of the compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Lithium iodide (49.0 g. 0.366 mol) was added to a solution of the target compound (55.0 g. 0.145 mol) in step (3) in pyridine (200 ml), and the mixture was heated to 100'C and stirred for 16 hours. Was. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, toluene [200 ml] was added, and the remaining traces of pyridine were distilled off under reduced pressure. The residue was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml), and organic substances other than carboxylic acid were extracted with ethyl acetate.
  • the insoluble matter was removed by filtration, the pH of the aqueous layer was adjusted to 2 by adding 3N hydrochloric acid (400 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1- (2.2-dietoquinethyl) -2- (4-fluorophenyl) pyrimidine-6 (1H 14.5 g of) -one-5-carboxylic acid was obtained as a pale yellow oil. The insoluble matter obtained above was added to 2N hydrochloric acid (500 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 29.7 g of the target compound as a pale yellow oil (total yield: 87%).
  • Ethyl 3-methylbenzimidate hydrochloride was synthesized in the same manner as in Reference Example 2. That is, m-tolunitrile (25.2 g. 0.215 mol) was treated with hydrogen chloride in an ethanol (250 ml) solution to give 41.7 g (97 °) 'f # of the target compound as colorless crystals.
  • step (4) The target compound of step (4) (1.60 g, 3.68 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride (4N. 16 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After distilling off the solvent, the operation of adding ether (5 ml) and distilling off was repeated three times. To the obtained residue was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) under cooling with water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was concentrated in ethyl acetate. The crystal was recrystallized from tyl-hexane (1: 8) to give 1.15 g (94%) of the title compound as colorless crystals.
  • step (2) To a suspension of the desired compound (15.6 g. 63.9 mmol) in step (1) in dichloromethane (300 ml) was added N-odosuccinimide (15.3 g. 64.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After stirring for 2.5 hours under ice cooling, the precipitated solid was collected by filtration to obtain 12.9 g (55%) of 3-benzyloquincarbonyl-5-iodopyrid-2-one as a colorless solid.
  • the filtrate was added to 1 N hydrochloric acid (800 ml) and extracted with ethyl gt.
  • the extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was concentrated to obtain 20.5 g of N-U-benzyl-3.3.3-trifluoro-2-hydroxybutyryl) -2-chloroacetamide as a colorless solid.
  • the target compound of (5) (crude product obtained in the above reaction, 12.0 g) was added to a mixture of 2-methyl-2-propanol (250 ml) and water (110 ml) in 2-methyl-2-propanol.
  • the title compound was treated with sodium chlorite (containing 85%; 30.2 g. 284 mmol) in the presence of butene (41 ml. 0.39 mol) and sodium dihydrogen diphosphate (42.5 g. 272 mmol). 10.8 g was obtained as a colorless solid.
  • step (6) A THF (40 ml) solution of the target compound (mixture with benzyl alcohol '5.66 g, 7.86 mmol) in step (6) was treated with a THF solution of tetrabutylammonium fluoride ( 1.0 M. 10 ml. 10 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction solution was added to water (150 ml) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a sulfur trioxide-pyridine complex (3.56 g) was added to a dichloromethane (25 ml) solution of the target compound (2.83 g. 7.46 mmol) and triethylamine (3.1 ml. 22 mmol) in step (7) under ice-cooling. (22.4 mmol) in DMS0 (25 ml) was added and stirred at 0'C for 4 hours. The reaction solution was added to ice-cooled saturated saline (100 ml), and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with 0.5 N hydrochloric acid (100 ml) and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, dried under reduced pressure, and treated with [5-benzyloquincarbonylcarbonyl-6-oxo-2- ( 2.72 g (97%) of o-tolyl) -1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] acetoaldehyde was obtained as a colorless amorphous.
  • the target compound (48.1 g. 0.119 mol) was reacted with lithium iodide (38.1 g. 0.285 mol) in a pyridine (160 ml) solution to obtain 26.7 g (59%) of the target compound as colorless crystals.
  • N-C2.2-jetkinethyl) -3.5-dinitrobenzamidine was synthesized in the same manner as in Reference Example 2. That is, the target compound of step (1) (34.4 g, 0.125 mol) is reacted with aminoacetoaldehyde decyl acetal (24 ml. 0.17 mol) in a solution of ethanol (130 ml), and the reddish brown containing the target compound is obtained. 46.8 g of a solid was obtained.
  • Acetyl chloride (190 ml. 2.67 mol) was added dropwise over 1 hour to a mixture of black form (100 ml) and ethanol (200 ml) under ice-cooling. 0 After stirring for 30 minutes at e C, was added dropwise over 3 Shiano Pyridine (25.5 g. 245 mmol) black port Holm (300 ml) solution 1.5 hours. After stirring at room temperature for 17 hours, the precipitate is collected by filtration, washed with chloroform, dried under vacuum, and ethyl 3-pyridinecarboquinimidate dihydro. 50.5 g (92%) of chloride was obtained as colorless crystals.
  • the target compound of (2) (55.0 g of the crude product obtained in the above reaction) was reconstituted with getylethoxymethylene malonate (51 ml. 0.25 mol) in a solution of ethanol (100 ml) to give the target compound. 53.0 g of colorless crystals were obtained.
  • the target compound of (2) (30.4 g of the crude product obtained in the above reaction) was reacted with getyl ethoxyquinmethylene malonate (19 ml. 94 mmol) in a solution of ethanol (40 ml) to give the target compound.
  • getyl ethoxyquinmethylene malonate (19 ml. 94 mmol) in a solution of ethanol (40 ml) to give the target compound.
  • ethanol 40 ml
  • Example 2 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, in a mixed solution of the title compound of Example 7 (1.28 g. 2.16 mmol) in ethanol (20 ml), THF (20 ml) and 1 N hydrochloric acid (0.4 ml), 10% palladium carbon (460 mg) is present. Under a hydrogen atmosphere, 330 mg (3350 mg) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 9 To a mixed solution of the title compound of Example 9 (150 mg. 0.210 ol) in THF (5 ml) and methanol (3 ml) was added 10% palladium carbon (60 mg) and formic acid (0.3 ml) under a nitrogen atmosphere. Was added and stirred for 48 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with THF. The residue obtained by concentrating the filtrate was separated and purified by silica gel column chromatography (90:10 chromatoform-methanol) and further by preparative TLC (90:10 chromatoform-methanol) to obtain the title compound. 20.0 mg (16 mg) were obtained as a pale yellow solid.
  • Example 11 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, in a mixed solution of the title compound of Example 11 (78.6 mg. 0.133 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) and 1 N hydrochloric acid (0.4 ml) in the presence of 10% palladium carbon (22.9 mg), The reaction was performed under a hydrogen atmosphere to give 39.0 mg (643) of the title compound as a pale-yellow solid.
  • Example 13 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, the title compound of Example 13 (79.5 mg. 0.138 benzyl) was reacted in a solution of ethanol (5 ml) in the presence of 10% palladium on carbon (20 mg) under a hydrogen atmosphere, and the title compound was lightened. 40 mg (65 mg) was obtained as a crystal.
  • step (2) The target compound of step (1) (5.22 g, 7.02 mmol), THF (15 ml), tetrax (triphenylphosphine) palladium (1.62 g. 1.40 mmol), phenylboric acid (1.71 g. 14.0 mmol) Of ethanol (40 ml) and an aqueous sodium carbonate solution (2M. 40 ml) were stirred at 90 ° C for 4 hours. The reaction solution was added to water (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The oil effluent was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the target compound (4.18 g. 6.02 mmol) was treated with tetrabutylammonium fluoride (7.3 ml) in THF (30 ml) to give 3.37 g (97%) of the target compound as a pale brown solid.
  • Example 2 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, the title compound (878 mg. 1.52 nrniol) of Example was mixed with ethanol (25 ml) and 1 N hydrochloric acid (0.2 ml) in a mixed solvent in the presence of 10 palladium carbon (323 mg) under a hydrogen atmosphere. Reaction to give the title compound as colorless crystals. Thus, 451 mg (67 mg) was obtained.
  • Example 2 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, in a mixed solvent of ethanol (25 ml) and 1 N hydrochloric acid (0.2 ml) of the title compound of Example 17 (620 mg. 1.24 benzyl) in the presence of 10% palladium carbon (386 mg), hydrogen The reaction was carried out under an atmosphere to obtain 18 mg (40%) of the title compound as colorless crystals.
  • Example 19 Synthesized in the same manner as in Example 6. That is, the title compound of Example 19 (385 mg. 0.766 mol) was treated with formic acid (0.3 ml) and 10% palladium carbon (165 mg) in a methanol (6 ml) solution, and the title compound was colorless. 100 mg (35%) were obtained as crystals.
  • Example 21 Synthesized in the same manner as in Example 6. That is, the title compound of Example 21 (1.42 g, 2.75 mmol) was treated with formic acid (1.0 ml) and 10% palladium on carbon (583 mg) in a methanol (20 ml) solution to give the title compound as colorless crystals. 435 mg (41%) were obtained.
  • Example 23 Synthesized in the same manner as in Example 6. That is, the title compound of Example 23 (742 mg. 1.25 mmol) was treated with formic acid (0.4 ml) and 10% palladium on carbon (271 mg) in a methanol (8 ml) solution to give the title compound as a colorless amorphous 410 mg (72%).
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (12 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml), and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline and contacted under reduced pressure to obtain crystals.
  • the crystals were washed with ethyl acetate and dried under vacuum to give the title compound as colorless crystals (372 mg, 85%).
  • Example 34 Performed in the same manner as in Example 26.
  • the title compound of Example 34 (53 mg. 0.085 mmol) was treated with anisol (0.03 ml. 0.3 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (0.05 ml. 0.6 mmol) in a dichloromethane (3 ml) solution to give the title compound.
  • anisol 0.03 ml. 0.3 mmol
  • trifluoromethanesulfonic acid 0.05 ml. 0.6 mmol
  • Example 37 Synthesized in the same manner as in Example 6. That is, the title compound of Example 37 (107 mg. 0.168 mmol) was treated with formic acid (0.25 ml) and 10% palladium carbon (38 mg) in a methanol (5 ml) solution, and the title compound was lightened. 39 mg (463 ⁇ 4) were obtained as a yellow solid.
  • Example 39 Performed in the same manner as in Example 26.
  • the title compound of Example 39 (100 mg, 0.138 mmol) was treated with anitool (0.05 ml. 0.5 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (0.075 ml, 0.85 nunol) in a dichloromethane (8 ml) solution to give the title compound.
  • 77 mg (94 were obtained as colorless crystals.
  • Example 37 Performed in the same manner as in Example 37. Isopropyl carbonate (0.12 ml. 1.1 mmol) of the title compound of Example 32 (300 mg. 0.505 mmol) in THF (8 ml) solution in the presence of sodium carbonate (106 mg, 1.00 mmol) To give 320 rag (93 °) of the title compound as colorless crystals. mp 219- 221 'C
  • Example 41 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, the title compound of Example 41 (88 mg. 0.13 benzyl) was reacted under a hydrogen atmosphere in a methanol (5 ml) solution in the presence of 10% palladium on carbon (29 mg), and the title compound was pale yellow 52 mg (73 ⁇ ) were obtained as crystals.
  • Example 43 Performed in the same manner as in Example 26.
  • the title compound of Example 43 (05 mg. 0.606 mmol) was treated with anitool (0.21 ml, 1.9 mol) and trifluorene sulfonic acid (0.29 ml, 3.3 mmol) in a dichloromethane (7 ml) solution to give the title compound.
  • anitool (0.21 ml, 1.9 mol
  • trifluorene sulfonic acid (0.29 ml, 3.3 mmol
  • Example 32 Performed in the same manner as in Example 32. That is, in a mixed solution of the title compound of Example 43 (887 mg. 1.33 concealed) in THF (13 ml) and water (6 ml), iron powder (890 mg, 15.9 mmol) and IN hydrochloric acid (0.7 ml) were added. Treatment gave 788 mg (97%) of the title compound as pale yellow crystals. mp 178-181'C
  • Example 45 This was performed in the same manner as in Example 2.
  • the title compound of Example 45 U50 mg, 0.246 mmol) was reacted in a mixed solution of methanol (5 ml) and THF (3 ml) in the presence of 10% palladium carbon (56 mg) under a hydrogen atmosphere, 104 mg (89%) of the title compound was obtained as pale brown crystals.
  • Tri-trifluoro-4-phenyl-2-butanol ( The title compound of Reference Example 1, 1.51 g, 6.89 mmol) was treated with the hydrochloride of WSC (1.51 g, 7.88 mmon and H0BT (1.77 g. 13.1 ⁇ ol) to give 3.58 g (94% Mp 205-209 e C
  • Example 47 It was synthesized in the same manner as in Example 2. That is, the title compound of Example 47 (200 mg, 0. 345 olol) in a mixed solution of methanol (6 ml) and THF (4 ml) in the presence of 10% palladium on carbon (144 mg) under a hydrogen atmosphere to give the title compound as a colorless solid in Till mg (72 mg). %)Obtained.
  • Example 49 This was performed in the same manner as in Example 2.
  • the title compound of Example 49 (250 mg. 0.431 difficult ol) was reacted in a mixed solution of methanol (6 ml) and THF (4 ml) in the presence of 103 ⁇ 4 palladium carbon (114 mg) under a hydrogen atmosphere to give a title compound. 161 mg (84%) of the compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 51 Performed in the same manner as in Example 26. That is, the title compound of Example 51 (760 mg. 1.30 mmol) was treated with anisol (0.45 ml. .1 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (0.70 ml. 7.9 fractions) in a dichloromethane (15 ml) solution. 415 mg (71 mg) of Table II compound were obtained as pale yellow crystals.
  • step (1) 5.04 mol) of step (1) in ethanol (50 ml) and THF (15 ml) in the presence of 10% palladium carbon (350 mg) under a hydrogen atmosphere. This gave 2.22 g (79%) of the desired compound as a pale yellow solid.
  • Step object compound (5) 200 mg. 0.302 Hood ol dichloromethane (10 m 1) solution Bok Li Fueniruhosufi down (31.7 mg. 0.121 Compete ol) in and tetrakis (g Rif enyl phosphinate down) Palladium (69.8 mg, 0.0604 ⁇ ol) was added, and the mixture was cooled in an ice bath. To the mixture was added pyrrolidine (26.6 "1, 0.320 mmol), and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and extracted with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the layer was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography (19: 1 to 9: 1 to 4: 1 dichloromethane). -Methanol) to give a colorless oil, which was dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solution was then purified to 2 ml with hexane, and hexane (20 ml) was added to precipitate crystals.
  • 62.6 mg (33%) of the title compound was obtained as a colorless powder.
  • the organic layer was washed successively with a sodium aqueous solution and a saturated saline solution and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 3.50 g of a colorless oil (9550. Sodium hydride (60% in oil. 1.68 g)
  • the oil obtained above was added to an alkoxide solution prepared from 42.1 rnmol) and aryl alcohol (100 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Add ⁇ ethyl (200 ml) to the remaining S and add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate And was ⁇ washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • step (2) of Example 53 was dissolved in dichloromethane (10 ml) in the form of triethylamine (2.30 ml, 0.892 acetylol), triphosgene (150 mg, 0.505 mmol), And 3-hydroxyquinyl benzoate (1.04 g, 6.28 ⁇ 01), and the resulting oil was treated with tetrabutylammonium fluoride in THF (5 ml) in THF (1.0 M. 1.07 ml. 1.07 mmol) to give 465 mg (78 mg) of the target compound as colorless crystals.
  • Example 55 The compound was synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (600 mg. 1.36 mol) was reacted with sodium carbonate (400 mg. 3.77 mmol) and methylmalonyl chloride (189 u 1.1.76 mmol) in THF (30 ml). 293 mg (40%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 5 Synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (600 mg. 1.36 mmol) was reacted with sodium carbonate (400 mg. 3.77 mmol) and methylsuccinyl chloride (217 u. 1.76 mmol) in THF (30 ml) to give the title compound. 576 mg (76%) of the compound was obtained as colorless crystals.
  • Example 55 Synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (900 mg. 2.03 mol) was dissolved in THF (45 ml) in sodium carbonate (600 mg, 5.66 mol) and methyl gluuryl chloride (364 1. 2.63 mol). To give 762 mg (66%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 56 To a solution of the title compound of Example 56 (350 mg. 0.660 mmol) in THF (20 ml) was added 0.1 ⁇ aqueous sodium hydroxide solution (6.60 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (0.726 ml) was added to the reaction solution, and concentrated under pressure. The obtained liquid was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane (1: 5) to give the title compound as pale 313 mg (92%) were obtained as yellow crystals.
  • Example 57 Synthesized in the same manner as in Example 60. That is, the title compound of Example 57 (280 mg. 0.514 mmol) was reacted with a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide (5.14 ml) in THF (15 ml) to give 251 mg (923 mg) of the title compound as pale yellow crystals. Obtained.
  • Example 58 Synthesized in the same manner as in Example 60. That is, the title compound of Example 58 (360 mg, 0.645 mol) was reacted with a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (6.45 ml) in THF (15 ml) to give 311 mg (88%) of the title compound as colorless crystals. ) Obtained.
  • Example 2 Synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (300 mg, 0.678 mmol) was reacted with sodium carbonate (200 mg. 1.89 ol) and benzoyl chloride (106 u ⁇ . 0.908 ol) in THF (15 ml). Ct, to give 271 mg (73%) of the title compound as colorless crystals.
  • Example 2 Synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (300 mg, 0.678 mmol) was reacted with sodium carbonate (200 mg. 1.89 mmol) and phenylacetyl chloride (120 uL. 0.908 mmol) in THF (30 ml), 188 mg (50%) of the title compound was obtained as colorless crystals.
  • Example 5 Synthesized in the same manner as in Example 55. That is, the title compound of Example 2 (300 mg. 0.678 mmol) was reacted with sodium carbonate (200 mg. 1.89 ol) and cinnamoyl chloride (151 mg. 0.908 ol) in THF (30 ml). The title compound as pale yellow crystals 176 mg (4550 were obtained.
  • Example 2 To a solution of the title compound of Example 2 (400 mg. 0.900 mmol) in THF (30 ml) was added pyridine (3621.4.50 mmol) and benzenesulfonyl chloride (138 u.1.108 ol) under ice-cooling, For 7 hours. Benzenesulfonyl chloride (69.0 il. 0.540 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Further, benzenesulfonyl chloride (69.0 1.0.540 mmoi) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • Example 66 Synthesized in the same manner as in Example 66. That is, the title compound of Example 2 (400 mg. 0.900 benzyl) was reacted with pyridine (3621.4.50 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (2 mg, 2.16 mmol) in THF (30 ml). Thus, 399 mg (74%) of the title compound was obtained as a colorless powder.

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Description

明紬書
祓素環式アミ ド化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規な複素環式アミ ド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、 その医薬組成物、 およびその医薬用途に関する。 特に薬理学上、 診断上、 また疾 病の予防 '治療において有用なピリ ドンおよびピリ ミ ドンァセトアミ ド誘導休お よびその薬理学上許容されうる塩に関する。 また本発明は、 上記禝素環式アミ ド 化合物の合成に必要な中間体に関する。
背景技術
アンジォテンシン【【は、 血管を強く収縮させることによる血圧上昇や、 副腎皮 質からナトリゥ厶貯留作用を有するアルドステロンの分泌を刺激する等の生理活 性を有し、 高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 槌尿病性および非糖尿病性腎 疾患、 P T C A (経皮的経管的冠動脈形成術） 後の血管再狭窄等の疾患の原因物 質または危険因子と考えられている。
このアンジォテンシン I Iは、 生体内に存在するァミノ酸 10個からなるぺブチド であるアンジォテンシン Iからアミ ノ酸 2残基が切断されて生成すること、 また、 当該切断にはアンジォテンシン変換酵素 （A C E ) が関与していることが知られ ており、 A C E阻害剤は、 上記疾患の予防 ·治療剤として数多く開発されている。
ところで、 近年-、 セリンブ口テア一ゼのサブファ ミ リーの一つである、 ヒ ト心 臓キマーゼ、 ヒ ト吧潢紬胞キマ一ゼおよびヒ ト皮 I»キマ一ゼを含むキマーゼ群の 作用が注目されている。
キマ一ゼは、 上記のアンジォテンシン Iからアンジォテンシン【【への変換にお いて、 A C Eに基づかないアンジォテンシン 1 1の生成過程に関与することが明ら かにされている （Okuni shiら、 Jpn, J. Pharmacol . 1993. 62, p207 等） 他、 钿 胞外マ卜リ ックス、 サイ ト力イン、 サブスタンス P、 V I P (バソアクティブ ' ィンテスティナル · ボリべプチド） 、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性物質を基質 とすることが知られ、 さらにコラゲナーゼ等の他のプロテアーゼの活性化にかか わることも明らかになってきている （Mi yazakiら、 医学のあゆみ 1995. 172. p5 59) 。
従って、 キマーゼの阻害剤は、 A C E非依存性のアンジォテンシン【【の生成を 抑制することにより、 アンジォテンシン I 乍用の ffl.害剤として期待される他、 キ マーゼに起因する各種疾患の予防 ·治療剤としても期待され、 これらの考えに基 づくキマーゼ阻害剤に閱する特許出願も既になされている （W093/25574) 。
ところで、 PFIZER INC. の出願した上記特許 W093/25574には、 ヒト心臓キマ一 ゼを含むキマーゼ群の阻害剤である一連のぺブチド性化合物が開示されている。 しかし、 それら化合物はぺブチド性であるがゆえに経口吸収性等の点でまだ不十 分であり、 また、 薬理試験結果は全く示されていない。
—方、 ZENECA LTD. の出願した特許 （特開平 5- 286946号公報、 特開平 6-56785 号公報、 W093/21210) および J. Med. Chem. 1994. 37. p3090、 J. Med. Chem. 1994. 37. p3303 、 J. Med. Chem. 1994. 37, p3313 等には、 ヒト白血球エラス ターゼ阻害剤である複素環式化合物が開示または報告されており、 それら化合物 はヒト白血球エラスターゼを選択的に阻害することが知られている。
本発明の目的は、 優れたキマーゼ阻害活性を有する新規な化合物、 その 組 成物、 およびキマーゼ阻害剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 ZENECA LTD. の開示 した化合物の構造の一部を修飾または変換することで、 ヒト白血球エラスターゼ 等の他の酵素を阻害することなく、 ヒト心臓キマーゼを含むキマ一ゼ群に対して 高い選択性を持って阻害し、 かつ優れた吸収性、 安全性を有する化合物を見い出 し、 本発明に至った。
即ち、 本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Rは水素、 — CHO、 一 CONH2 、 -COR' 、 -COOR1 、 一 C ONHOR ' 、 -CONHR1 、 -CONR1 R'\ -CONHSOi R1 、 一 C 0 S R 1 、 一 COCOR2 、 -COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 一 C OCONR3 R4 、 -CSXR1 、 -S02 WR 1 、 - S 02 NR1 R1'または -S02 E (上記式中、 R' 、 R は同一または異なっていてもよくそれぞれ独 立してアルキル、 シクロアルキル、 シク πアルキルアルキル、 ァリール、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクルまたは ヘテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または異なっていても よくそれぞれ独立して水素、 アルキルまたは了リールアルキルを示し、 また一 N R3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、 Xは直接結合、 一 NH 一 0-または- S—を示し、 Wは直接結合、 -NH—、 -NHC0—、 -NHC 〇0—または一 NHC 0NH—を示し、 Eは水酸基またはアミ ノを示す） を示し、 Rs 、 Re 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素または アルキルを示すか、 または R5 、 Rs 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリールァ ルキル、 了リールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたは ヘテロァリールアルケニルを、 残りは水素を示し、
Mは炭素または窒素を示し、 但し、 Mが窒素である場合は R6 は存在せず、 Yはシク口アルキル、 ァリールまたはへテロアリールを示し、
Zは一 CF2 Re 、 - C F2 CONR9 R10、 一 CF2 COOR9 、 - COOR または一 C〇NR9 R 10 (RB は水素、 ハロゲン、 アルキル、 パーフルォロアル キル、 アミ ノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキンアルキル、 ヒ ドロキンアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ ールァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール了ルキルまたはへテロアリー ル了ルケニルを、 Rs 、 Rlflは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 へテ 口サイクルアルキル、 ァリール、 ァリール了ルキル、 ァリール了ルケニル、 へテ ロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また一 NR9 R1Dは一緒になつてへテロサイクルを示してもよい） を示し、 nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される複素環式アミ ド化合物 （以下、 化合物 （ I) ともいう） またはその薬 理学上許容されうる塩に関する。
また、 本発明は、 式 （ I) において Yが置換基を有していてもよいァリールで ある上記複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式 （ I ) に おいて Zがー CF2 R8 または一 CF2 CONR8 R 1 °である上記複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩：式 （ I ) において R5 、 Rs 、 R' のうち 1つが置換基を有していてもよいァリール、 残りが水素である （但し Mが 窒素の場合は Re は存在しない） 上記複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上 許容されうる塩に閣する。
さらに、 本発明は、 化合物 （ I) の合成に有用な式 （II)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （Π) ともいう） に関する。
また、 本発明は、 化合物 （ I) またはその薬理学上許容されうる塩および薬理 学上許容されうる担体を含む医薬組成物、 およびその医 n用途、 特にキマーゼ阻 害剤に関する。
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
R】 、 R''、 R2 〜R!。におけるアルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直 鎖状でも分枝鎖伏でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロビ ル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソ ペンチル、 n—へキシル等が举げられる。
R1 、 R '\ R3 、 R'\ Yにおけるシクロアルキルとは、 好ましくは炭素数 3〜7で、 例えばシクロブ口ビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル等が挙げられる。
R1 、 R 、 R9 、 R 10におけるンクロアルキルアルキルとは、 そのシクロア ルキル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜3で直鎖 状でも分枝鎖伏でもよく、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロプチルェチ ル、 3—シクロペンチルブロピル、 シクロへキンルメチル、 2—シクロへキシル ェチル、 シクロへブチルメチル等が挙げられる。
R 1 、 R!'、 R5 〜R'°、 Yにおけるァリールとは、 好ましくはフエニル、 ナ フチル、 またはオルト融合した二環式の基で 8〜10個の環原子を有し少なく とも
Dの環が芳香現であるもの （例えばインデニル等） 等が挙げられる。
R1 、 R1' R2 〜R '。におけるァリールアルキルとは、 その了リール部は上 記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜3で直鎖伏でも分枝鎖 状でもよく、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フエ二ルブロピル、 1 一ナフチ ルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— ( I —ナフチル） ェチル、 2— （ 2—ナフ チル） ェチル、 3— （ 1 —ナフチル） プロピル、 3— （ 2—ナフチル） プロピル 等が举げられる。
p δ 〜R 7 におけるァリールアルケニルとは、 その了リール部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えば 3 —フエ二ルー 2—ブ口べニル、 4 一フエ二ルー 3 —ブテニル、 5 — フエ二ルー 4 —ペンテニル、 6 —フエ二ルー 5 —へキセニル、 3 — （ 1 一ナフチ ル） 一 2—ブ口べニル、 4 一 （ 2—ナフチル） 一 3—ブテニル等が举げられる。
R8 〜R '。におけるァリールアルケニルとは、 そのァリール部は上記と同樣で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えば 3—フヱニルー 2—ブロぺニル、 4—フヱニルー 3—ブテニル等が举 げられる。
R 1 、 R ''、 R5 〜R1 ()、 Yにおけるヘテロァリールとは、 好ましくは炭素お よび 1 〜 4個のへテロ原子 （酸素、 硫黄または窒素） を有する 5〜 6員環基、 ま たはそれから誘導される 8〜10個の瓚原子を有するオルト融合した二環式へテロ ァリール、 特にべンズ誘導体、 もしくはプロべ二レン、 トリ メチレンもしくはテ トラメチレン基をそれに融合して^かれるもの、 ならびにその安定な Ν-ォキシド 等が举げられる。 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキ サブリル、 イミダゾリル、 チアブリル、 イソチアブリル、 ビラゾリル、 トリ了ゾ リル、 テトラゾリル、 し 3, 5—ォキサジァゾリル、 し 2, 4—ォキサジァ ゾリル、 1 , 2, 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ビラニル、 ビラジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニル、 1 . 2, 4 — トリアジニル、 1， 2 , 3 — トリアジ二 ル、 1 , 3 , 5—トリアジニル、 ベンゾキサブリル、 ベンゾチアブリル、 ベンゾ イ ミ ダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラニル、 イソべ ンゾフラニル、 クロメニル、 イソインドリル、 インドリル、 インダゾリル、 イソ キノ リル、 キノ リル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノ リ ニル、 ベンゾキサジニル等が举げられる。
R 1 、 R】'、 R 5 〜R 10におけるヘテロァリールアルキルとは、 そのへテロア リール部は上記と同樣であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖 状でも分枝鎖状でもよく、 例えば 2—ピロリルメチル、 2—ピリジルメチル、 3 ビ IIジルメチル、 4 一ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2— （ 2—ピリ ジ 6/01171
ル） ェチル、 2— （ 3—ピリジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 3— ( 2—ピロリル） プロピル等が挙げられる。
R5 〜R7 におけるヘテロァリールアルケニルとは、 そのへテロアリール部は 上記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜6で直鎖状でも分 技縝状でもよく、 例えば 3— （ 2—ピリジル） - 2—ブロぺニル、 4一 （ 3—ピ リジル） 一 3—ブテュル、 5— ( 2—ピロリル） 一 4一ペンテニル、 6— ( 2— チェニル） 一 5—へキセニル等が举げられる。
R8 R におけるヘテロァリールアルケニルとは、 そのへテロアリール部は 上記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 3〜6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えば 3— ( 2—ピリジル） 一 2 -ブロぺニル、 4一 （ 2—ピ リジル） 一 3—ブテニル等が挙げられる。
R1 、 R1'で表されるヘテロサイクルとは、 炭素および 1〜4個のへテロ原子 (酸素、 硫黄または窒素） を有する 4〜6員環基で、 例えばァゼチジニル、 ピロ リジニル、 ピベリジニル、 ビペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリニル、 ォキツチオモルホリニル、 ジォキツチオモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 ジォキサンクロへキシル等が举げられる。
一 NR3 R4 、 -NRS R '。で表されるヘテロサイクルとは、 炭素および少な く とも 1個の窒素を有しさらに他のへテロ原子 （酸素または硫黄） を有していて もよい 4〜6員環基で、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ビぺ ラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソチォ モルホリノ等が挙げられる。
R 1 、 R ' R9 、 R 1。におけるヘテロサイクルアルキルとは、 そのへテロサ イクル部は上記 （R1 、 R1' ) と同様のもの等が举げられ、 そのアルキル部は好 ましくは炭素数 1〜 3で直鎖伏でも分技鎖状でもよく、 例えばァゼチジニルェチ ル ピロリジニルブロピル、 ピベリジニルメチル、 ピベリジノエチル、 ピペラジ ニルェチル、 モルホリニルブロピル、 モルホリノメチル、 チオモルホリニルェチ ル ォキツチオモルホリニルェチル、 ジォキツチオモルホリニルェチル、 テトラ ヒ ドロビラ二ルブロピル、 ジォキサンクロへキシルメチル等が举げられる。
R ' におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
R 8 におけるパーフルォロアルキルとは、 好ましくは炭素数 1〜 6で直鎖状で も分枝鎮状でもよく、 例えばトリフルォロメチル、 ペン夕フルォロェチル、 ヘプ 夕フルォロプロビル等が挙げられる。
R B におけるアミ ノアルキルとは、 そのアルキル部は好ましくは炭素数】〜 6 で直鎖状でも分枝鎖伏でもよく、 例えばァミ ノメチル、 アミ ノエチル、 アミ ノブ 口ピル、 アミ ノブチル、 ァミノペンチル、 ァミノへキシル等が挙げられる。
8 におけるアルキルアミノアルキルとは、 そのアルキル部は好ましくは炭素 数がそれぞれ 1〜 6で直鎖伏でも分技鎖状でもよく、 例えばメチルァミノメチル、 メチルアミ ノエチル、 ェチルアミノブ口ビル、 ェチルアミノブチル、 メチルアミ ノベンチル、 メチルァミ ノへキシル等が挙げられる。
R ' におけるジアルキルアミノアルキルとは、 そのアルキル部は好ましくは炭 素数がそれぞれ 1〜6で直縝状でも分枝鎖状でもよく、 例えばジメチルァミノメ チル、 ジメチルアミノエチル、 ジェチルアミノブ口ピル、 ジェチルアミノブチル、 ジメチルァミ ノペンチル、 ジメチルァミノへキシル等が挙げられる。
R 8 におけるアルコキンアルキルとは、 そのアルコキシ部は好ましくは炭素数 1〜6、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 6で、 それぞれ直鎖状でも分枝 鎖伏でもよく、 例えばメ トキシメチル、 メ トキンェチル、 エトキンプロピル、 ェ トキシブチル、 メ トキシベンチル、 メ トキシへキシル等が挙げられる。
R 8 におけるヒドロキンアルキルとは、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシブ口ピル、 ヒ ドロキシブチル、 ヒ ドロキシペンチル、 ヒ ドロキンへキ シル等が举げられる。
R s 、 R '。におけるアルケニルとは、 好ましくは炭素数 3〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えば 2 -プロべニル、 3 -ブテニル、 4—ペンテニル、 5 - へキセニル等が挙げられる。 なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキル了ルキ ル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリールアルキル、 ヘテロァリール了ルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイ クルアルキルは、 以下に示す 1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていて もよい。
これら置換基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シ了ノ、 トリフルォロメチル、 アルキル、 アルコキン、 了ルキルチオ、 ホルミル、 アンル ォキシ、 ォキソ、 フヱニル、 ァリールアルキル、 一 C〇〇Ra、 一 CH2 COO Ra、 一 OCH2 COORa、 一 CONRb Rc 、 一 CH2 CONRb Rc 、 - 0 CH¾ C ONRb Rc： 、 -COO (CH2 ) 2 NRe Rf 、 一 S〇2 T1 、 ― CONRd S02 T1 、 - NRe Rf 、 - NRg CHO、 - NRg COT2 、 - NRg COOT2 、 -NRh CQNRi R j 、 - NRk S02 T3 、 - S 02 N Rl Rm、 一 S02 NRn COT 等が举げられる。
ここで、 上記匿換基の置換基において、 ハロゲン、 アルキル、 ァリールアルキ ルは前述と同様のものが挙げられる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数 1〜6で 直钹状でも分技鎖伏でもよく、 例えばメ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 ブトキ シ、 ペンチルォキン、 へキシルォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好まし くは炭素数 1〜6で直鎖状でも分技鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチ ォ、 ブロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキンルチオ等が挙げられる。 ァシルォキシは、 好ましくは炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝縝状でもよく、 例え ばホルミルォキン、 ァセチルォキン、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキン、 バ レリルォキン、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
また、 Ra 〜Rn は、 水素、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル （前 述と同様） を示す。 なお、 一 NRb Rc、 -NRe Rf 、 一 NRi R j 、 一 NR1 Rm は、 当該隣接した窒素と一緒になってヘテロサイクル （前述の一 NR3 R4 および— NRe R1。で例示されたものと同様であり、 これは上述の S換基により S換されていてもよい） を示してもよく、 さらに一 NRe Rf は =0を有するへ テロアリール （例えば 2—ピロリジノ ン一 1 一ィル、 スクシンイ ミ ド、 ォキサブ リ ジン一 2 —オン一 3 —ィル、 2—ベンゾキサゾリ ノ ン一 3 —ィル、 フ夕ルイ ミ ド、 シス一へキサヒ ドロフ夕ルイ ミ ド等） を示すこともできる。 T 1 〜T < は、 前述の R 1 と同様の基を示し、 これは上述の置換基により置換されていてもよい。
Qは = 0または二 Sを示す。
化合物 （ I ) において、 一 （C H 2 ) η - Υ基が結合している不斉炭素により、 化合物 （ I ) は光学活性体およびラセミ体として存在することができるか、 当該 ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 化合物 （ I ), がさらに付加的な不斉炭素を有している場合には、 その化合物はジ ァステレオマー混合物として、 もしくは単一のジァステレオマーとして存在する ことができるが、 これらもまた自体公知の手法により各々分雜することができる。 化合物 （ I ) は多形 （polymorphi sm) を示すことができ、 また、 一より多くの 互変異性体として存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケトン溶媒 和物、 水和物等） として存在することができる。
従って、 本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 化合物 （ 1 ) が酸性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 ァ ルカリ金属塩 （例えば、 リチウム、 ナトリゥム、 力リウム等との塩） 、 アル力 リ 土類金属塩 （例えば、 カルシウム、 マグネシウム等との塩） 、 アルミニウム塩、 了ンモニゥ厶塩、 有機塩基との塩 （例えば、 ト リェチルァミ ン、 モルホリ ン、 ピ ペリジン、 トリエタノールァミ ン等との塩） 等が举げられる。
化合物 （ I ) が塩基性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる塩としては、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リ ン酸等との 塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— 卜 ルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロ ン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マ ンデル酸、 リンゴ酸等との塩） 、 ァミノ酸との塩 （例えば、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等との塩） 等が挙げられる。
本発明化合物において、 好ましい化合物としては、 式 （ I ) において Yが置換 基を有していてもよいァリールである化合物：式 （ I ) において Zがー C F2 R' または一 CF2 CONR1 R1。である化合物；式 （ I ) において Rs 、 Rs 、 R' のうち 1つが置換基を有していてもよいァリール、 残りが水素である化合物 （但 し Mが窒素の場合は Re は存在しない） 等が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、 後述する実施例中、 実施例 3, 4, 7, 8, 2 9. 3 3， 4 8， 5 0, 6 1 , 6 2， 8 3， 8 4, 8 7, 8 8, 9 0， 9 3の 化合物等が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) の製造方法を以下のスキーム Iに示す。
スキーム I
Figure imgf000014_0001
(VI)
〔式中、 R 1 1は水酸基の保護基 （例えば、 tert- ブチルジメチルンリル、 トリイ ソブロビルシリル、 tert- ブチルジフヱニルシリル等） を、 cbz はべンジルォキ シカルボニルを示し、 他の各記号は前記と同義。 〕 上記スキーム Iに示すように、 まず、 化合物（Π 1 ) をァミ ン Aと縮合して化合 物（VI I) へ導くか、 あるいは化合物（Π Π をァミ ン A ' と槠合して化合物 （IV) へ導く。
なお、 化合物（1 Π) は文献記載の化合物 （特開平 6- 56785 号公報、 特開平 5 - 28 6946号公報、 Warnerら J. Med. Chem. 1994. 37. p3090、 Damewoodら J. Med. Chem. 1994, 37. p3303 、 Veale ら J. Med. Chem. 1995. 38, p98、 W093/21210 等参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製される ものである。 また、 ァミ ン Aおよびァミ ン A ' の調製法は後述する。
この縮合に用いられ、 化合物（Π Ι) のカルボン酸を活性化する槠合剂としては、 例えば、 ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド（DCC) Zヒ ドロキシベンズトリアブー ル （HOBT) 、 N-C3- ジメチルアミノブ口ピル） -N' - ェチルカルポジイ ミ ド （WSCI ) またはその塩酸塩ノ H0BT、 WSCIまたはその塩酸塩 Z4 -ジメチルアミノ ビリジン （ D AP) 、 2-エトキン -1- エトキンカルボニル -1. 2- ジヒ ドロキノ リン （EEDQ) 、 カルボ二ルジィ ミダブール （CDI)ZH0BT、 ジェチルホスホリルシアナイ ド等が好 適なものとして举げられる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、 用いられる不活性溶媒は非プロ トン性 のものならばいかなるものでもよく、 好適なものとして、 ァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 N. N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 また、 当該槠合は通常- 30 〜80'Cの温度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cで行われる。
このようにして得られた化合物（νπ) の水酸基を保護し、 化合物 （IV) へ変換 してもよい。 また逆に、 化合物 （IV) の水酸基の保護基 （R 1 1 ) を脱保護し、 化 合物（VU) としてもよい。
化合物 （IV) におけるベンジルォキシカルボニル基は、 例えば水素化分解等の 通常の方法で除去でき、 化合物 （V) へ変換される。
化合物 （V ) における祓素環 （ピリ ドン環またはピリ ミ ドン現） 上の炭素に桔 合しているアミノ基を、 通常の方法でァシル化またはスルホニル化することによ り、 Rが水素以外の置換基である場合の化合物 （V【） を得ることができる。 Rが- CHO、 -CONH2 、 -COR1 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 - C ONHR 1 、 - C ONR 1 R''、 -CONHS02 R】 、 一 C〇SR】 、 一 C〇C〇R2 、 -COCOOR2 、 -CONHCOOR2 または一 COCONR3 R4 である化合物 （VI) の合成法としては、 酸ハライ ドのような活性化カルボン 酸誘導体を使用する方法、 カルボン酸とカツプリング剤を使用する方法等が挙げ られる。
Rがー CONH2 、 -CONHR1 、 -CONHS02 R1 または— CONH COOR2 である化合物 （V【） を合成する場合、 ィソシアナ一トを使用する方法 等が挙げられる。 また、 例えばカルボニルジイ ミダゾ一ル、 ホスゲン、 ジホスゲ ン （ト リ クロロメチルクロ口ホルメー ト） またはト リホスゲン [ビス （ ト リ クロ ロメチル） カーボネート] 等を、 式 R) 0Hで表されるアルコール、 式 R1 SH で表されるチオールまたは式 R1 NH2 、 （R' ) 2 NH、 R 1 ONH2 で表さ れるァミ ンと、 トリエチルァミ ン等の塩基とともに使用する方法等が挙げられる。
Rが- CSXR' である化合物 （VI) を合成する場合、 活性化チォカルボン酸 誘導体 （例えばチオイルクロライ ドゃジチオイック酸等の低极アルキルエステル 等） を使用する方法、 チオイック酸とカップリング剤を使用する方法等か挙げら れる。 また、 例えばジメチルトリチォカーボネート等を、 式 R1 OHで表される アルコール、 式 R1 SHで表されるチオールまたは式 R1 NH2 で表されるアミ ンとともに使用する方法等が挙げられる。 さらに、 Xがー NH—である化合物 （ VI) を合成する場合、 イソチオシアナ一トを使用する方法等も举げられる。
Rがー S〇z WR1 、 -S〇2 NR1 R''または- S02 Eである化合物 （VI) を合成する場合、 スルホニル化の好適な方法としては以下に述べる方法等がある。 例えば、 式 H〇一 S02 WR' 、 HO-S02 NR1 R''もしくは H〇一 S〇2 Eで表されるスルホン酸、 またはそれに対応するハロゲン化酸、 特に式 C 1一 S 02 WR1 、 C 1 -S02 NR1 R1'もしくは C I— S02 Eで表されるスルホ ニル （またはスルファモイル） クロリ ドと、 有機塩基 （ ト リエチルアミ ン、 ピリ ジン等） あるいは無機塩基 （炭酸ナト リウム、 炭酸カ リウム等） を、 不活性溶媒 (ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン等） 中で使用する方法等があ る 0
化合物 （VI) 、 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として Ra が水素であ る一 COORa (カルボキシル基） を有する場合、 例えば、 好適に除去される酸 保護基を用いて合成された対応のエステル （置換基の置換基として Ra が水素で ない—COORa を有する化合物 （VI) ) を分解することにより、 当該化合物が 得られる。 この分解は、 例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等を用 いた塩基性加水分解、 またはべンジルエステルの水素化分解等の、 有機化学でよ く知られた各種手法のうち任意のものによって行うことができる。
化合物 （VI) 力 \ Rまたは Zにおける各置換基の置換基として一 COORa、 -CONRb Rc、 一 COO (CH2 ) 2 NRe Rf または一 CONRd S〇2 T' を有する場合、 例えば、 式 HORa、 HNRb Rc 、 HO (CH2 ) 2 NRe Rf または HNRd S Oz T1 で表される化合物 （Ra〜Rf が水素でない埸合） と、 {£換基の置換基として Ra が水素である- COORa (カルボキシル基） を 有する化合物 （VI) またはその活性化誘導体を反応させることにより、 当該化合 物を導く ことができる。
化合物 （VI) 力、'、 R5 〜R7 、 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として一 〇CH2 COOR または一〇CH2 CONRb Rc を有する場合、 例えば、 式 B r CH2 COORa、 I CH2 COORa、 B r CH2 CONRb Rc または I CH2 CONRb Rc で表される化合物 （Ra〜Rc が水素でない場合） と、 置換基の置換基として水酸基を有する化合物 （V【） を、 水素化ナトリウム等の塩 基の存在下反応させることにより、 当該化合物を導くことができる。
化合物 （V【） 力、 R5 〜R7 、 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として一 NRg COT2 、 - NRg COOT2 、 -NR CQNRi R j 、 — NRk S02 丁3 またはアンルォキン基を有する場合、 例えば、 置換基の置換基として水酸基、 または一 NHRg、 -NHRh もしくは一 NHRk のアミノ基を有する対応の化 会物 （VI) を、 式 HOCOT2 、 HOCOOT2 、 HOCQNRi R j または H 0 S 02 T 3 等で表される酸の活性化誘導体と反応させることにより、 当該化合 物が得られる。
化合物 （VI) 力、 R 5 〜R 7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール- N- ォキサイ ド基を含む場合、 R 5 〜R 7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール基を含む対応の 化合物 （VI ) を、 例えばアセトン中のジォキシラン等の通常の酸化剤を用いて酸 化することにより、 当該化合物が得られる。
なお、 ここでは、 Rや Z等における各 E換基の S換基の変換等について化合物 (VI) の場合を挙げて説明したが、 かかる変換等は化合物 （VI ) の場合のみ可能 というわけではなく、 化学構造中に存在する他の官能基に影響を与えない条件下 にある限り、 種々の化合物の場合にも可能である （例えば、 Rや Z等における各 置換基の置換基がアミノ基ゃ水酸基等である場合は、 化合物 （V【） の伏態で変換 を行うのではなく、 化合物 （ I ) の伏態で行うのが好ましい） 。
次に、 化合物 （VI) における水酸基の保護基 （R 1 1 ) を除去することにより、 化合物 （Π) が得られる。 この化合物 ( 10 は化合物 （ I ) の合成中間体として 有用でめる。
当該水酸基の保護基の除去は、 テトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中、 テトラ プチルアンモニゥ厶フルオライ ド等を用いて行うことができ、 この際、 ^酸等の 酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。
次いで、 化合物 （I I) の水酸基を酸化して化合物 （ I ) へ導く。
この酸化の好適な方法としては、 例えば、 約室温にて、 トルエン等の不活性溶 媒中、 ジクロロ酢酸を触媒として、 過剰のジメチルスルホキンドと水溶性カルボ ジイ ミ ドを使用する方法がある。 有用な他の方法としては、 例えば、 アルカリ性 過マンガン酸カリウム水溶液を使用する方法： ォキザリルクロライ ド、 ジメチル スルホキンドおよび 3极ァミ ンを使用する方法；無水酢酸およびジメチルスルホ キンドを使用する方法； ピリジン三酸化ィォゥ错体およびジメチルスルホキシド を使用する方法；塩化メチレン中、 酸化クロミゥム （VI) ピリジン錯体を使用す る方法； 1. 1. 1 -トリァセ卜キシ -1. 1- ジヒ ドロ- 1. 2- ベンズィォドキソール -3(1 H)- オン等のパーィォジナンのような超原子価ヨウ素試薬をジクロロメタンゃジ メチルホルムアミ ド中で使用する方法等がある。
また、 化合物（H I) とァミン Aとの縮合によるか、 または化合物 （IV) の水酸 基の保護基を脱保護することによって得られた化合物（VI I) において、 その水酸 基を上記の方法で酸化することにより、 ベンジルォキシカルポニル基で保護され たァミノ基を有する化合物 （ I ) が得られる。
次いで、 この化合物を上記の方法でベンジルォキシカルボ二ル基を除去 （脱保 護） して Rが水素である化合物 （ I ) が得られる。
さらに、 これに上記のァシル化反応等を行うことによつても、 Rが水素以外で ある化合物 （ I ) を得ることができる。
スキーム I Iに、 化合物 （IV) の別の製造方法を示す。 この方法は Mが炭素の場 合にのみ用いられる。 スキーム I I
Figure imgf000019_0001
(IV)
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
上記スキーム I Iに示すように、 化合物 (VI I I) 〔文献記載の化合物 （特開平 6-56 785 号公報、 Warnerら Med. Chem. 1994, 37. p3090、 Damewoodら J. Med. Chera. 1994. 37. p3303 参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の 手法により調製される化合物〕 と化合物 Bとを反応させることによつても、 化合 物 （IV) を得ることができる。 なお、 化合物 Bの調製法は後述する。
この反応は、 例えば、 特開平 6-56785 号公報および J. Med. Chem. 1994. 37. P3303 に記載されているように、 化合物（VI I I)を、 非プロトン性溶媒、 とりわけ N. N-ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン等のような不活性溶媒中、 水素 化ナトリウム、 水素化カリウム等の塩基で、 -30 〜80' (：、 好ましくは 0 〜30 で 処理した後、 これを化合物 Bと- 30 〜80て、 好ましくは 0 〜30eCで反応させるこ とにより行われる。
このようにして得られた化合物 （IV) は、 スキーム Iで述べた方法により化合 物 （ I ) へ誘導される。
上述の合成に必要なアミン八、 ァミン A ' および化合物 Bは、 以下のスキーム I I I 〜VI 1 に示す方法により合成される。
まず、 スキーム Ι Π に、 Zがー C F 2 R， （R 8 が水素、 フッ素、 アルキル、 パーフルォロアルキルである場合） であるアミン Aの合成法を示す。
Figure imgf000020_0001
( ΧΠ) (xm) 〔式中、 P hはフ 二ル基を示し、 他の各記号は前記と同義。 〕
Kolbら （Liebigs Ann. C em. 1990. pi)および Peetら （J. Med. Chem. 1990, 33， p394) の報告にあるように、 N-ァロイルアミノ酸誘導体 （IX) を無水酢酸で 処理し、 ォキサブロン （X) とする。 このォキサブロン （X) を、 所望の Zを有 する酸無水物 （例えば、 Zが CF3 のときは無水トリフルオロ^酸） と反 させ、 ァシル基の導入された化合物 （X【） とする。 それに引き続きシユウ酸処理による 脱炭酸を行い、 化合物（XII) を得、 一 CF2 R8 の隣のカルボ二ル基を還元して 化合物（XIII)とし、 最後に酸による加水分解によりァロイル基を除去してァミン Aへ導く。
スキーム IVに示す以下の方法においては、 Zがー C F2 R8 (R8 は水素、 フ ッ素、 アルキル、 パーフルォロアルキルに限らない） であるァミン Aを合成する ことができる。 スキーム
Y-(CH2)n-CH2N02 + ReCF2CH0 (XIV) ， (xv)
R8
Figure imgf000021_0001
(XVI)
A
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
例えば、 McBee ら （J. Am. Chem. Soc. 1956. 78, p4053)の報告にあるように、 適当なニトロアルカン（XIV) を化合物 （XV) と縮合させ、 ニトロアルコール (XVI) を得る。 化合物 (XV) は、 例えば Welch (Tetrahedron Let t. 1987. 43, p3123) の報告にある方法と一般的な有機化学の手法を組み合わせて合成することができ る。 また、 化合物 （XV) は、 水和物やへミアセタールの形態で存在することもで きる。 次いで、 例えば Abelesら (Bi ochemistry. 1987, 26. p4474)の方法等を用 いて、 この化合物（XVI) のニトロ基を適当な還元剤で還元すると、 ァミ ン Aが得 られる。
なお、 R 8 がアミノ基ゃ水酸基等を有する置換基である場合、 上記各反応にお いては当該ァミノ基等を安定な保護基により保護しておくことが必要である。 スキーム Vには、 Zがー C O O R 9 であるアミン Aの合成法を示す。 スキーム V
Figure imgf000022_0001
(CH2)„-Y
RpHN人 CHO
(XX)
Figure imgf000022_0002
(XXI )
〔式中、 R p はァミノ基の保護基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル （cbz)、 tert- ブトキシカルボニル （B0C)等） を、 R q はアルキル （炭素数 1〜 6 ) を示 し、 他の各記号は前記と同義。 〕
まず、 化合物（χνπ)をエステル化し、 化合物（χν【【【） とする。
このエステル化の方法としては、 例えば、 炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、
R q に対応するアルキルハライ ドと反応させる方法、 またはジァゾアルカンと反 応させる方法等がある。
なお、 式（XVI I)で示されるアミノ基を保護したひ一アミノ酸は、 市販されてい るものも多いが、 そうでないものはアルデヒ ド Y— （C H 2 ) n C H〇から
Strecker合成の手法または他の自明な方法によりァミノ酸を得た後、 アミノ基を 保護して合成することができる。
次に、 化合物（XVH I) を、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還 元すると、 容易に化合物 （XX) が得られる。 また、 Fehrentzらの報告 (Synthesis. 1983, p676) にあるように、 化合物（XVI I)を N, 0—ジメチルヒ ドロキンル了ミ ンと縮合して得られるァミ ド誘導体を水素化リチウムアルミニゥムによって 元 することによつても合成できる。
もう一^ ^の方法として、 化合物（XVU I) を、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム Ζ 塩化リチウムにより還元して化合物（XIX) とした後、 化合物 （11 ) から化合物 （ I ) への変換の際に述べた酸化方法により化合物（XIX) を酸化し、 化合物 （XX) を得ることもできる。
次に、 化合物 （XX) を、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ジォキサ ンのような補助溶媒の存在下、 水溶液中で、 シアナイ ド塩、 好ましくはシアン化 カリウムまたはシアン化ナトリウムと処理することにより、 化合物（XXI) が得ら れる。
このようにして得られた化合物（XXI) は、 シァノ基の加アルコール分解により Ζが— C O O R 8 であるアミ ン Aへと誘導できる。
この反応は、 通常、 適当なプロ トンソース （例えば、 塩化水素等） の存在下、 化合物（ΧΧί) と化合物 R 8 Ο Ηを反応させることにより行われる。 この際、 アミ ノ基の保護基 R p も同時に除去される場合もあるが、 そうでない場合は通常公知 の方法により脱保護する。 なお、 R' がアミノ基等を有する置換基である場合の 留意事項は前述のとおりである。
また、 Zがー CONR9 R 1(1であるァミン Aの合成は、 以下のようにして行わ れる。
Zが— COORe であるアミン Aのアミノ基を Rpで保護した後、 エステル （ C〇ORe ) を前述したような自体周知の方法により加水分解する。 生成したヒ ドロキシ酸と、 了ミ ン HNR' Rieを、 前述したような自体周知の方法により縮 合する。 最後に保護基 RP を除去し、 所望の化合物を得ることができる。
もう一^ Dの方法として、 Zがー COOR9 であるアミ ン Aを、 低級アルコール、 好ましくはメタノール、 ェタノ一ルまたはィソブロパノール中、 25〜100 'Cの温 度で、 過剰のァミ ン HNR' Rlflと反応させることによつても得られる。 この際， ステンレススチール製のォー卜クレーブ等を用いることによる密封系での反応が 好ましい。 なお、 R， 、 Rleがアミノ基等を有する S换基である場合の留意事項 は前述のとおりである。
スキーム VIに、 Zがー CF2 COOR' および一 CF2 CONR' R10である ァミン Aの合成法を示す。 スキーム VI
(CH2)N-Y
R„HN' Y " A
RPHNへ CHO P 0H
(XX)
(XXII) Z = CFzCOOCHzCHs
(XXIII) Z = CF2C0NR9 10
(XXIV) Z = CF2C00H
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
例えば、 スキーム Vにおいて合成される化合物 （XX) を、 （1) Hallinanと Fried (Tetrahedron Lett. 1984. 25. p2301) および Thairivongs ら （J. Med. Chem. 1986, 29. p2080)の方法に従い、 亜鉛末の存在下、 ブロモジフルォロ舴酸 ェチルと反応させるか、 （ 2 ) Langと Schaub (Tetrahedron Lett. 1988, 29, p2 943)の方法に従い、 亜鉛末の存在下、 クロロジフルォロ K酸ェチルと反応させる か、 または （ 3) Hoover (ァメ リカ合衆国特許 4.855, 303号） の方法に従い、 ブ ロモジフルォロ酢酸ェチル、 亜鉛末および四塩化チタンと反応させることにより、 Zがー C F2 C O O C H2 CH3 である化合物（XXII)を合成することかできる。 この化合物（XXII)をプロ トン性極性溶媒、 好ましくはエタノールまたはメ夕ノ ール中で、 ァミ ン HNR8 R'。と反応させると、 Zが— CF2 CONR9 R1。で ある化合物（ΧΧΙΠ) が得られる。
なお、 化合物（ΧΧΠ)において、 ァミノ基の保護基 Rp を除去することにより、 Zがー C F2 COOCH2 CH3 であるァミ ン Aが得られる。
また、 化合物（ΧΧΠΙ) において、 ァミノ基の保護基 Rp を除去することにより、 Zがー CF2 C ONRB R10であるァミ ン Aが得られる。
さらに、 Zが— CF2 COOCH2 CH3 である化合物（XXI【：)から以下のよう な方法によっても、 Zが- CF2 CONR8 R10もしくは一 C F2 COOR9 で あるァミ ン Aが合成できる。
Zがー CF2 COOCH2 CH3 である化合物（ΧΧΠ)のエステルを加水分解し て得られる対応のカルボン酸またはそのアルカリ金属塩、 即ち Ζがー CF2 C 0 OHまたはそのアルカリ金属塩である化合物（XXIV)を、 ァミ ン HNR' Rlflまた はアルコール R9 〇Hと、 前述したような自体周知の方法により ½合する。 生成 した Zが— CF2 CONRs R10または一 CF2 COOR9 である化合物におけ る保護基 Rp を除去すると、 Zが— CF2 CONR9 R'。または一 CF2 COO R9 であるァミ ン Aが得られる。 なお、 Rs 、 R'°がァミノ基等を有する置換基 である場合の留意事項は前述のとおりである。
上記のようにしてアミ ン Aを得ることができる力、 このアミ ン Aにおける水酸 基を水酸基の保護基 （R11) で保護することにより、 ァミ ン A' を得ることがで ¾る。 但し、 水酸基の保護基は、 ァミノ基が保護基 RP で保護されている段階て 導入し、 その後、 ァミノ基の保護基を除去する <
スキーム V H に化合物 Bの合成法を示す。
スキーム VI I
Figure imgf000026_0001
A CXXV) (XX )
B
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
この化合物 Bの合成は、 例えば Damewoodら U. Med. Chem. 1994. 37. p3303) の報告に従い、 まずアミン Aをテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 N-メチル モルホリン等の有機塩基の存在下、 クロロアセチルクロリ ドと -20 〜60，Cで、 好 ましくは 0〜30'Cで反応させ、 化合物（XXV) を得る。 この化合物（XXV) の水酸基 を上述の保護基 （R 1 1 ) 、 このうち好ましくは tert- プチルジメチルシリル等の シリル基で保護して化合物（XXVDを得る。 これを、 例えばアセトンのような不活 性溶媒中、 ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと- 20 〜60。Cで、 好ましくは 0〜30'Cで反応させると、 所望の化合物 Bが得られる。
かく して合成される本発明化合物 （ I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶等の手段を適宜施すことによつ て、 任意の純度のものとして採取できる。
また、 当該化合物 （ I ) の薬理学的に許容されうる塩も、 公知の方法により製 造できる。 さらに、 当該化合物 （ I ) の各種異性体等も、 公知の方法により製造 できる。
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ等） に対して、 優れたキマーゼ群の阻害作用を有する。
従って、 本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩は、 ヒト心臓 キマーゼを含むキマ一ゼ群の阻害剤として有用であり、 アンジォテンシン Πが関 与していると考えられる疾患 （例えば高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖 尿病性および非糖尿病性胥疾患、 P T C A後の血管再狭窄等） 等の予防 ·治療を はじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防 ·治療に有用である。
本発明化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩を医薬品として用いる 場合、 薬理学上許容されうる担体等を用い、 顆粒、 錠剤、 カブセル剤、 注射剤、 軟青、 クリーム、 エアロゾル等の態様で医薬組成物とし、 経口的または非柽ロ的 に投与することができる。 上記製剤中には化合物 （ I ) またはその薬理学上許容 されうる塩を有効量配合する。
当該化合物 （ I ) およびその薬理学上許容されうる塩の投与量は、 投与ルート、 患者の症状、 体重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的に応じて適宜設定 することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0. 01〜10001^71^体重 日、 好ましくは 0. 05〜500 mgZkg体重ノ日を、 一日 1〜数回に分けて投与するのが好 ましい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。
なお、 i H - N M Rは 200, 300または 500MHzで測定した。 — N M Rのケミ カルシフトは、 内部摞準としてテトラメチルシラン（TMS) を用い、 相対的なデル 夕 （<5 ) 値をパーツパーミ リオン（ppm) で表した。 カップリング定数は自明な多 重度をへルツ（Hz)で示し、 s (シングレッ ト） 、 d (ダブレッ ト） 、 t (トリプ レッ ト） 、 q (カルテツ ト） 、 m (マルチブレツ ト） 、 dd (ダブレツ ト ォブ ダブレッツ） 、 brs (ブロードシングレッ ト） 、 ABq (ABカルテッ ト） 等と表し た。 薄層クロマトグラフィー（TLC) 及びカラムクロマトグラフィーはメルク社製 のシリカゲルを用いて行った。 濃縮は東京理化器械製のロータリーエバボレー夕 一を用い" L irつた。 96/01171
参考例 1
3-了ミノ -1.1.1- 卜リフルォロ -4- フエニル -2- ブ夕ノールの合成
( 1 ) フヱ二ルァラニン（500 g. 3.03 mol) 、 2N水酸化ナトリゥ厶水溶液（4 L) 及びエーテル（500 ml)の混合物に、 塩化ベンゾィル（455 ml. 3.93 mol)を氷冷下 約 55分かけて滴下した後、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 pH が 2 になるまで濃塩酸を加え、 析出した結晶を酢酸ェチルで抽出した。 得られた 抽出液をあわせた後に水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を杓 2 L になるまで濃縮し、 得られた懸溷液にへキサンを加えて、 析出した固体をろ 取し、 N-ベンゾィルフエ二ルァラニンを 815 g 得た。
(2) 工程 （ 1 ) の目的化合物（815 g. 3.03 1)を無水^酸（3.5 L) に懸濁させ、 室温で 16 時間撹拃した。 反応液を減 E下に膿縮し、 得られたオイルに石油エー テル（3.5 L) を加えて、 不溶物をデカンテーシヨンで除いた。 上清を冷却し、 折 出した無色の針状結晶をろ取し、 2-フエニル- 4- (フユニルメチル） -5(4H〉-ォキサ ゾロンを 570 g (75 得た。
( 3) 工程 （2) の目的化合物（259 g， 1.03 mol) と無水トリフルォロ酢酸（260 g. 1.24mol) の混合物を室温で 72時間撹拌した。 過剰の無水トリフルォロ酢酸と 生成したトリフルオロ^酸を威圧下に留去し、 得られた残 ¾に無水しゆう酸 （13 9.1 g. 1.55 mol)を加えた。 この混合物を撹拌しながら 1】0 °Cに加温し、 気体の 発生が止まってから室温まで冷却した。 反応混合物に酢酸ェチル（10 し）を加え水 (2 L) で洗浄した。 水層をさらに酢酸ェチルで抽出し、 先の有機層と合わせ無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を約 1 しになるまで港縮し、 得られた懸 ¾3液 にへキサンを加えて析出した固体をろ取し、 N-[3,3.3- トリフルォロ -2- ォキソ -1- (フヱニルメチル） プロピル] ベンズアミ ドを 215 g (65 %)得た。
( ) 工程 （ 3) の目的化合物（215 g, 673 mmol) をエタノール（1 L) に懸¾し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（25.4 g. 673 mmol)を加えて 4時間撹拌した。 反 応液を氷冷し pHが 3 になるまで 6 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られ た抽出液をあわせた後に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を約 300 ml になるまで濃縮し、 得られた 懸«液にへキサンを加えて、 析出した固体をろ取し、 N-[3.3.3- トリフルォ口- 2- ヒ ドロキシ- 1- (フエニルメチル） プロピル] ベンズアミ ドを 130 g (60 得た。 ( 5) 工程 （4) の目的化合物（130 g. 202隱 ol) 、 12 ΝίΜ¾(1.3 L) 、 水（700 ml) 及びエタノール（900 ml)の混合物を 24時間加熱還流した。 反応液に 12 N塩酸 (400 ml)及びエタノール（800 ml)を加えさらに 72時間加熱還流した。 反応液を 1. 2 L になるまで澳槠し、 室温まで冷却した。 析出した結晶をエーテルで抽出した 後、 氷冷下水層に pHが 12になるまで水酸化ナトリウムを加え、 析出した結晶を酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 ¾媒を 留去し、 得られた残澄を酢酸ェチル- へキサン（1:5) から再結晶し、 表題化合物 を無色結晶として 58.7 g (66 ¾) 得た。
mp lio-iirc
'H-NMR (200MHz. CDC ) δ 7.39-7.18 (m, 5H). 4.08-3.93 (m. 1H). 3.32-3. 23 (m. 1H), 3.09 (dd. J=3.1, 13.7 Hz. 1H). 2.59 (dd. J=10.9. 13.7 Hz, 1H). 2.30 (brs. 2H)
IR (KBr) 3320， 3300. 3050. 2920, 2860. 2700, 1615 cm—1
参考例 2
C5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） 酢酸の合成
( 1 ) ベンゾニトリル （60.0 g. 0.582 mol)のエタノール （500 ml) 溶液に氷冷 下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 18時間攬拌した。 減圧下で溶媒を 留去し、 得られた結晶をエーテルで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチルベンズイ ミ デートヒ ドロクロリ ドを無色結晶として 73.6 g (68%)得た。
( 2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （72.0 g. 0.388 mol)のエタノール （300 ml) 溶 液に氷冷下、 アミノアセトアルデヒドジェチルァセ夕一ル （68 ml, 0.47 mol)を 滴下した後、 4 'Cで 18時間撹拌した。 エタノールを减圧下で留去し、 得られた S 縮物を 1N水酸化ナトリウム水溶液 （800 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 E下で溶媒留去し、 N-(2,2- ジエト キシェチル） ベンズアミ ジンを含む無色透明オイルを 141.2 g 得た。
(3) 工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物の半分曼. 70.6 g) のエタノール （100 ml) 溶液に氷冷下、 ジェチルエトキンメチレンマロネート （ 58 ml. 0.29 mol)を滴下した後、 100てに加温し 2時間撹拌した。 滅圧下で溶媒 を留去し、 得られた濃縮液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （600 ml) に加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 この抽出液を濃縮して得られた残 SEをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50: 50へキサン- g1f酸ェチル） により分離精製し、 ェチル卜（2.2- ジエトキンェチル） - 2-フエニルピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキンレー卜を淡黄色オイルとして 58.2 g得た。
( ) 工程 （3) の目的化合物 （57.7 g. 0.160 mol)のテトラヒ ドロフラン（THF) (500 ml)溶液に 0.5N水酸化ナトリウ厶水溶液 （360 ml) を加え、 室温で 1 時間撹 拌した。 反応液をクロ口ホルムで洗浄した後、 水層に 1N塩酸 （200 ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶 媒留去し、 1- (2.2- ジエトキンェチル）-2-フエニルピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸を含む淡黄色オイルを 36.9 g得た。
(5) ジフエニルホスホリルアジド （27.5 ml. 0.123 mol) の 1.4-ジォキサン （ 100 ml) 溶液を 110 eCに加温し、 撹拌下、 工程 （4) の目的化合物 （上記反応で 得られた粗生成物. 36.9 g) とトリエチルァミ ン （34.0 ml. 0.244 mol) の 1,4- ジォキサン （300 ml) 溶液を 1.5時間かけて滴下した。 加煞通流下 1 時間撹拌し た後、 ベンジルアルコール （25 ml. 0.24 mol)を加え、 さらに加熱還流下 14時間 撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 玆圧下で濃縮し、 得られたオイルを飽和塩 化アンモニゥム水溶液 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N水 酸化ナトリゥム水溶液 （600 ml) 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 この抽出液を S縮して得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 〔50:50へキサン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 （5-ベンジルォキ シカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジニル） ァセトアルデヒドジェチルァセタールとベンジルアルコールの混合物を淡褐色ォ ィルとして 24.7 g得た。
( 6 ) 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 24.3 g. 47.1 讓 ol)の THF (210 ml)及び 1N塩酸 （150 ml) の混合溶液を 60'Cに加温し、 18時間 撹拌した。 減圧下で THFを留去し、 その S楠液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で中和した後 （pH 7) 、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 （5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキ ソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） ァセトアルデヒ ドを含む淡褐 色オイルを 22.4 g得た。
(7) 工程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 22.4 g) 、 2-メ チル -2- ブロパノール （300 ml) 及び 2-メチル -2- ブテン （50 ml. 0.47 mol)の 混合物にリン酸二水素ナトリウム二水和物 （51.4 g. 0.329 mol)と亜塩素酸ナト リウ厶 含有. 36.6 g. 0.344 mol)の水 （130 ml) 溶液を加え、 室温で 3時 間撹拌した。 減圧下で有機溶媒を留去し、 3N塩酸を加え pHを 3にした後、 クロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧下で溶媒を留 去し結晶を得た。 その結晶をへキサン- エーテル （1:1)で洗った後、 真空下で乾 燥し、 表題化合物を無色結晶として 16.0 g得た。
m 179-183'C
】H-蘭 (200MHz. 讓 -ds ) ά 13.1 (brs. 1Η), 8.99 (s, 1H), 8.47 (s. 1H). 7.2-7.6 (m. 10H). 5.19 (s. 2H)， 4.51 (s, 2H)
IR CKBr) 3600-2200. 1720. 1655, 1605, 1510 cm
参考例 3
[5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1, 6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 4-フルォ口べンズィミデートヒドロクロリ ドの合成は参考例 2と同 様の方法で行った。 即ち、 4-フルォロベンズニトリル （50.8 g. 0.407 mol)をェ 96/01171
夕ノール （500 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 82.1 g (99%) 得た。
( 2) N-(2.2- ジェトキシェチル） -4-フルォ口べンズァミジンの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （50.0 g. 0.246 mol)を ェ夕ノール （200 ml) 溶液中でァミ ノァセトアルデヒ ドジェチルァセタール （43 ml. 0.30 mol) と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを得た。
( 3) ェチル卜（2.2- ジエ トキンェチル）-2- (4- フルオロフェニル） ピリ ミ ジン -6C1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 2と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物 のエタノール （10 0 ml) 溶液中でジェチルエトキンメチレンマロネート （55 ml, 0.27 mol)と反^ させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 70.2 g得た。
(4 ) 工程 （ 3) の目的化合物 （55.0 g. 0.145 mol)のピリジン （200 ml) 溶液 にヨウ化リチウム （49.0 g. 0.366 mol)を加え、 100 'Cに加温し、 16時間撹拌し た。 滅圧下で有機溶媒を留去した後、 トルエン 〔200 ml) を加え、 残った痕跡の ピリジンを減圧下で留去した。 残澄を飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルでカルボン酸以外の有機物を抽出した。 不溶物を濾過により 取り除き、 水層に 3N塩酸 （400 ml) を加えて pHを 2 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒 留去し、 1- (2.2- ジエトキンェチル）- 2-(4- フルォ oフエニル） ピリ ミ ジン- 6(1 H)- オン- 5- カルボン酸を淡黄色オイルとして 14.5 g得た。 先に得られた不溶物 を 2N塩酸 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 さらに目的化合物を 淡黄色オイルとして 29.7 g (合計収率 87%) 得た。
( 5) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成 は参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （43.6 g, 0. 124 mol)^l, 4-ジォキサン （400 ml) 中でトリェチルァミ ン （35 ml. 0.25 mol)
3 o 存在下ジフエニルホスホリルアジド （31 ml. 0.14 mol)と反 させ、 さらにベン ジルアルコール （26 ml, 0.25 mol)と反応させ、 目的化合物とベンジルアルコー ルの混合物を淡褐色オイルとして 45.2 g (65%)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2と同様の 方法で行った。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物, 44.6 g, 79.1 隱 ol)を THF (350 ml)中 IN塩酸 （250 ml) と処理し、 目的化合物と ベンジルアルコールの混合物を無色固体として 20.7 g (55%)得た。
(7) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （6) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物. 20.2 g. 42.3 mmol) を 2-メチル -2- ブロパノール （300 ml) 及び水 （130 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （50 ml. 0.47 mol)及びリ ン酸ニ水素ナト リウムニ水和物 （ 51.4 g. 0.329 mol)存在下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有. 36.6 g, 0.344 mo 1)と処理し、 表題化合物とベンジルアルコールの混合物を無色固体として 15.5 g
(865 得た。
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, ) 5 13.3 (brs. 1H). 8.99 (s, 1H). 8.46 (s. 1H).
7.56 (dd. J = 8.9. 5.4 Hz. 2H), 7.44 (d. J = 7.2 Hz. 2H). 7.30-7.42 (m.
5H). 5.19 (s. 2H). 4.53 (s. 2H)
I (KBr) 3650-2300. 1720, 1660, 1600 cm -'
参考例 4
[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -6- ォキソ - 2-〔ρ-トリル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル〗 酢酸の合成
( 1 ) ェチル 4-メチルベンズィ ミデートヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 2と同様 の方法で行った。 即ち、 P-トル二卜リル （25.6 g, 0.219 mol)をエタノール （25 0 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 42.3 g 得 た。 ( 2 ) N-C2.2- ジェトキシェチル） -4-メチルベンズァミ ジンの合成は参考例 2と 同樣の方法で行った。 即ち、 工程 （1) の目的化合物 （25.0 g. 0.125 mol)をェ 夕ノール （100 ml) 溶液中でァミノァセトアルデヒ ドジェチルァセタール （21 m 1, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40.0 g得た。
( 3 ) ェチル卜（2, 2- ジエトキンェチル）- 2-(p- トリル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- ォ ン -5- カルボキンレートの合成は参考例 2と同樣の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2) の目的化合物 （上記反^で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中 でジェチルエトキンメチレンマロネート （28 ml. 0.14 mol)と反応させ、 目的化 合物を淡黄色オイルとして 36.1 g得た。
( ) 】-(2.2- ジエトキンェチル）-2-(p- トリル） ピリ ミ ジン- 6(1H)_ オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （3) の目的化 合物 (35.0 g, 93.5 mmol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチウム （30.0 g. 244 mmol)と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 24.0 g (74%)得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(ρ-トリル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （23.0 g. 66.4 mmol)を 1.4-ジォキサン （200 ml) 中でトリェチルァミ ン （18.5 ml. 133讓 ol)存在下、 ジフエニルホスホリル了ジド （16.5 ml, 73.6 mmol) と反応させ、 さらにべンジ ルアルコール （10 ml, 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベンジルアルコール の混合物を無色固体として 29.8 g (865 得た。
(6) [5- ベンジルォキンカルボニル了ミノ- 6- ォキソ -2-(p-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル〗 ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2と同様の方法で行つ た。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物. 29.1 g.
55.9 mmol)を THF (200 ml)中 IN塩酸 （150 ml) と処理し、 目的化合物を含む混合 物を無色固体として 25.3 g得た。
(7) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2 -（P-トリル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （ 6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 25.3 g) を 2-メチル -2- ブロパノール （350 ml) 及び水 U50 ml) 混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （60 ml, 0.57 mol) 及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （61.0 g. 0.391 mol)存在 下、 亜塩素酸ナ ト リ ウム （85%含有. 43.4 g. 0.408 mol)と処理し、 表題化合物 を無色結晶として 17.5 g得た。
mp 251 -25 °C
•H-NMR (500MHz. D S0-d8 ) δ 13.27 (brs. 1H). 8.95 (s. 1H). 8.45 (s, 1H ,
7.44 (d. J = 7.4 Hz, 2H). 7.37-7. 2 (m. 4H), 7.31-7.35 On, 3H). 5.19 (s.
2H), 4.52 (s, 2H). 2.38 (s. 3H)
IR (KBr) 3600-2300. 1735. 1715. 1660. 1605. 1525 cm
参考例 5
[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2-(m-トリル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル〗 酸の合成
( 1 ) ェチル 3-メチルベンズィミデートヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 2と同様 の方法で行った。 即ち、 m-トル二トリル （25.2 g. 0.215 mol)をエタノール （25 0 ml) 溶液中で塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 41.7 g (97¾)'f# た。
( 2) N-(2.2- ジェトキシェチル） -3-メチルベンズァミジンの合成は参考例 2と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （25.0 . 0.125 mol)をェ 夕ノール （100 ml) 溶液中でァミノァセトアルデヒ ドジェチルァセタール （21 m 1, 0.14 mol)と反^させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 40.1 g得た。
( 3) ェチル卜（2, 2- ジエトキンェチル）-2-(m- ト リル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- ォ ン -5- カルボキシレー トの合成は参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） をエタノール （50 ml)溶液中 でジェチルエトキンメチレンマロネート （28 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化 合物を淡黄色オイルとして 35· 8 g得た。
(4) 1-(2.2- ジエトキンェチル）-2-(m- ト リル） ピリ ミ ジン- 6UH)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （3) の目的化 合物 （34.8 g. 92.9圃 ol)をピリジン （140 ml) 溶液中でヨウ化リチウム （30.0 g. 244隱 ol)と反応させ、 目的化合物を褐色結晶として 22.7 g (71D得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ -2- (m-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （22.0 g. 63.5 mmol)を 1.4-ジォキサン （200 ml) 中でトリェチルァミ ン （18 ml, 0.13 mol)存在下ジフ ェニルホスホリルアジド （16 ml. 71 瞧 ol) と反応させ、 さらにべンジルアルコ —ル （10 ml. 97 mmol) と反応させ、 目的化合物とベンジルアルコールの混合物 を淡黄色オイルとして 30.1 g (86%)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(m-卜リル）- 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2と同様の方法で行つ た。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物. 29.4 g. 53.6 mmol)を THF (200 ml)中、 IN塩酸 U50 ml) と処理し、 目的化合物を含む混 合物を無色固体として 26.1 g得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 6- ォキソ -2-0n-トリル） - 1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 齚酸の合成は参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 26.1 g) を 2-メチル -2 - ブロパノール （350 ml) 及び水 （150 ml) 混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （60 ml. 0.57 mol) 及びリン酸二水素ナトリウム二水和物 （58.5 g, 0.375 mol)存在 下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有， 41.6 g. 0.391 mol)と処理し、 表題化合物 を無色結晶として 18.9 g得た。
mp 183-185'C
,Η-蘭 (500MHz. DMSO-d, ) δ 13.27 (brs. 1H). 8.97 (s. 1H), 8.46 (s. 1H). 7.44 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.32-7.42 (in. 5H). 7.31 (s. 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz. 1H). 5.19 (s. 2H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s. 3H)
IR (KBr) 3600-2300, 1720. 1655. 1600. 1515 cm— 1 参考例 6
N-[4(S)-ァミ ノ- 2.2- ジフルオロ- 300-ヒ ドロキン- 5- フエ二ルペンタノィル] ベンジルァミ ンの合成
( 1 ) N-tert- ブトキシカルボニルフエ二ルァラニン（13.3 g. 50.0國 ol) 、 炭 酸水素カリウム（10.0 g. 100删 ol)及びジメチルホルムアミ ド（80 ml) の混合物 にヨウ化メチル（5 ml, 80 mmol) を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に水（2 00 ml)を加え、 酸ェチル- ベンゼン（1:1) で油出した。 有機暦を水、 5 %亜硫 酸ナトリウ厶水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（90: 10へキサン- ^酸ェチル） により分離精製し、 N-tert- ブトキシカルボニルフエ 二ルァラニンメチルエステルを無色オイルとして 13.6 g (96 %) 得た。
(2) 工程 （ 1 ) の目的化合物（10.8 g. 38.9 mmol) の THF(50 ml) 溶液に了 ルゴン気流下、 無水塩化リチウム（3.29 g. 77.3 mmol) 及び水素化ホウ素ナ卜リ ゥ厶（2.92 g. 77.3 mmol) を加えて室温で 16 時間撹拌した。 反応液を氷冷し pH 力く 4 になるまで 10%クェン酸水溶液を加えた後、 減!∑下に THFを留去した。 残 渣に水（100 ml)を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチル- へキサン（1:7) で再結 晶し、 N- tert- ブトキシカルボ二ルフヱ二ルァラ二ノールを無色結晶として 9.49 g (97 D得た。
( 3) 工程 （2) の目的化合物（7.16 g. 28.5隱 ol) のジクロロメタン（85 ml) 溶液にトリェチルァミ ン（15.8 ml. 113.9 mmol) 及び三酸化硫黄- ピリジン錯体 (18.1 g. 113.9 mmol)のジメチルスルホキシド（85 ml) 溶液を順次加え、 室温で 分間撹拌した。 飽和食塩水（300 ml)に氷を加えたものに反応液を注ぎ、 冷却し たエーテルで抽出した。 有機層を?令却した 10%クェン酸水溶液、 冷却した飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 得られた残 渣にへキサンを加え懸濁させた後、 ろ取し、 N-tert- ブトキンカルボニルフエ二 ルァラニナール 6.41 g (90 ¾) を得た。 亜鉛末（5· 59 g. 85.5讓 ol) の THF(1 ml) 懸 ffi液に超音波照射下、 上記 N-tert- ブトキンカルボ二ルフヱ二ルァラニナ —ル（6.41 g. 25.7 mmol) 及びプロモジフルォロ酢酸ェチル （11.1 ml, 85.5 删 ol) の THF(16 ml) 溶液を滴下した。 さらに 3 時間超音波照射した後、 ジクロ πメタン（200 ml)及び 1N硫酸水素力リウ厶水溶液（100 ml)を加えた。 有機層を分 離し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 得られた残澄をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（75:25へキサン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 4(S)-[(tert - ブトキシカルボニル） ァミノ ] -2.2-ジフルォロ- 3(R)_ヒ ドロキン -5- フヱニルペンタン酸ェチルを無色結晶として 2.60 g (27 ¾) 得た。
( ) 工程 （ 3) の目的化合物 （2.00 g. 5.36 mmol)の TH F (12 ml) 溶液に IN 水酸化ナトリゥム水溶液（5.54 ml. 5.54誦 ol)を加えて、 室温で 2 時間撹拌した。 丁 HFを留去したのち、 水 （20 ml)を加え、 得られた懸 ®液を凍結乾燥した。 得 られた 4(S)-[(tert - ブトキンカルボニル） ァミノ] -2.2-ジフルォ口- 3(R)-ヒ ド 口キン- 5- フエ二ルペンタン酸ナトリウム塩、 ヒ ドロキンべンズトリアブール（H 0BT)(1.67 g. 12.3 mmol) 及びベンジルァミ ン（1. g, 10.7 mmol) のジクロ口 メタン（30 ml) 溶液に氷冷下、 WSC【の塩酸塩（1.54 g. 8.04 mmol) を加えて、 室 温で終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液（50 ml) を加え、 St酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 10% クェン酸水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリゥ厶水 ¾液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を留去し、 得られた残澄を酢酸ェチル- へキサン（1:】0)で再結晶し、 N-[4(S)-[(tert- ブトキシカルボニル） ァミノ】- 2.2-ジフルォロ- 3(R)-ヒ ドロキ シ -5- フユ二ルペンタノィル] ベンジルァミンを無色結晶として 1.94 g (84 ¾) 得た。
(5) 工程 （4) の目的化合物（1.60 g, 3.68 mmol) を氷冷下、 塩化水素の 1,4- ジォキサン溶液（4N. 16 ml) に溶解し、 室温て 1 時間撹拌した。 溶媒を留去した 後、 エーテル（5 ml)を加えて留去する操作を 3 回揉り返した。 得られた残渣に水 冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し得られた残渣を酢酸ェ チル- へキサン（1:8) で再結晶し、 表題化合物を無色結晶として 1.15 g (94 ¾) 得た。
mp 128-130°C
Ή-NMR (200MHz. CDC" ) δ 7.40-7.19 On, 10H), 6.78 (brs. 1H). 4.52 (d. J=5.8 Hz. 2H). 3.86 (dd. J=7.8. 16.5 Hz, 1H). 3.69 Cdd. J=5.3. 9.7 Hz. 1 H). 2.92 (dd, J=5.3. 13.7 Hz, 1H). 2.66 (dd. J=9.7, 13.7 Hz, 1H). 2.13 ( brs, 3H)
IR (KBr) 3400. 3320. 3020. 1665. 1615. 1540 cm"1
参考例 7
2- (3- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 5- ベンジル- 2- ォキソ -1，2- ジヒ ドロ -1- ピリジル） 酢酸の合成
( 1 ) 3-アミ ノ ビリ ド- 2- オン （24.6 g. 0.223 mol), 炭酸ナトリウム （52.1 g. 0.492 ml) 、 THF (250 ml)及び 1, 4-ジォキサン （50 ml)の混合物に塩化べンジル ォキシカルボニル （35.1 ml, 0.246 mol) を滴下した後、 室温で 15時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル U200ml) を加え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び 飽和食塩水で洗浄した。 不溶物をろ取した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を濃縮して得られた残渣をメタノール- 酢酸ェチル（6:1) より再結晶し、
3-ベンジルォキシカルボ二ル了ミノビリ ド -2- オンを無色結晶として 21.5 得 た。 ろ取した不溶物をクロ口ホルム- メタノール（10:1)に溶かし、 飽和食塩水で 洗浄した。 水層をさらにクロ口ホルムで抽出し、 先の有機圈と合わせ無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後溶媒を留去し、 同生成物を無色固体として 16.7 g (合計 収率 70%) 得た。
(2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （15.6 g. 63.9 mmol)のジクロロメタン（300 ml) 懸¾液に N-ョードスクシンィ ミ ド （15.3 g. 64.4 mmol)を加え、 室温で 17時間撹 拌した。 氷冷下 2.5 時間撹拌した後、 析出固体をろ取し 3-ベンジルォキンカルボ ニル -5- ョードピリ ド -2- オンを無色固体として 12.9 g (55%)得た。
( 3) 亜鉛末 （781 mg. 11.9 mmol)の THF (10 ml) 懸¾液に臭化べンジル （0.95 ml. 8.0 mmol) の THF (20 ml) 溶液を 18-19 °C、 3分間で滴下した。 反応液をと きどき撹拌しながら 25-35 てで超音波を 1.5時間照射した後、 室温で 1.5 時間撹 拌した。 反応液に [1.Γ-ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジウム (II)クロリ ド （172 mg, 0.211 隱 ol) を加えた後、 工程 （2) の目的化合物 （73 7 mg. 1.99譲 ol)の THF (25 ml) 溶液を 6分間で加え、 27でで 25分間、 51-56 °C で 2時間、 室温で 14時間攬拌した。 反応液を 1N塩酸 （ 0 ml) に加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （4:1 ジ ク αロメタン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 5-ベンジル -3- ベンジルォキン カルボニルァミノ ピリ ド- 2- オンを褐色固体として 542 mg (8 ）得た。
( ) 水素化ナトリウム （60%油性. 77.9 mg. 1.95圆 ol) の N-ジメチルホル 厶アミ ド（DMF) (2.5 ml)懸衝液に工程 （3) の目的化合物 （512 mg. 1.53圆 ol) の DMF (5 ml)溶液を 21-25て、 6分間で滴下した。 反応液を同温度で 40分間撹拌 した後、 ヨード^酸ェチル （0.19 ml, 1.6隨 ol)を 12て、 1 分間で滴下した。 得 られた反応液を 25-26てで 16時間撹拌した後、 1N塩酸 （30 ml)に加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 95:5ジクロロメタン- ^酸ェチル） により分離精製し、 2-(3- ベンジルォキシカ ルボニルァミ ノ -5- ベンジル -2- ォキソ _1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） 酢酸ェチ ルを無色固体として 460 mg (72%)得た。
( 5 ) 工程 （ 4 ) の目的化合物 （438 mg. 1.04 mmol)のメ夕ノール （20 ml)懸 S 液に 2N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （2.6 ml) を加え室温で撹拌した。 5分後、 1,4- ジォキサン （6 ml) を加え、 室温で 2.5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1N塩酸
(20 ml)を加え、 酸性とした後クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去し、 表題化合物を無色固 体として 401 mg (98%)得た。
Ή-NMR (200MHz. DMS0-d, ) 5 8.38 (s. 1H). 7.74 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 7.4 5-7.10 (m. 11H). 5.13 (s, 2H). 4.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)
IR CKBr) 3350, 3000. 2875. 1715. 1650. 1575. 1520 cm"1
参考例 8
N-[l- ベンジル -2-(tert- ブチルジメチルンリル） ォキン- 3.3.3- トリフルォロ ブロピル] -2-ョードアセタミ ドの合成
( 1 ) 3-ァミノ -1.1.1- トリフルォロ -4- フエニル -2- ブ夕ノール （参考例 1の 表題化合物： 15.0 g. 68.4 mmol)及びトリェチルァミ ン （10.0 ml. 71.7 mmol) の THF (340 ml)溶液に塩化クロロアセチル （5.5 ml, 69 隨 ol)の THF (30 ml) 溶 液を加え、 窒素雰囲気下室温で 20時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （400 ml) を加え希釈し、 さらに室温下 1 時間撹拌した。 不溶物をろ過で除き齚酸ェチルで 洗浄した。 ろ液を 1 N 塩酸 （800 ml) に加え、 gt酸ェチルで抽出した。 抽出液を 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した。 抽出液を濃縮し、 N-U- ベンジル -3.3.3- トリフルオロ- 2- ヒドロキシブ口ピル） -2-クロロアセ夕ミ ドを無色固体として 20.5 g得た。
( 2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 20.5 g) 、 2.6- ルチジン （16.0 ml, 137画 ol)及びジクロロメタン （ 0 ml) の混合物に tert - ブチルジメチルシリルトリフレート （23.0 ml. 100 mmol)を加え、 室温下 16時間 攪拌した。 反応液を 1 N 塩酸 （600 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥し、 滅圧下で濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （89:11 へキサン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 N-U-ベンジル -2-(tert- ブチルジメチルシリル） ォキシ -3.3, 3- トリフルォロプロピル]- 2-ク 口ロアセ夕ミ ドを無色固体として 25.2 g得た。
( 3 ) 工程 （2) の目的化合物 （24.3 g. 59.3mmol) 及びヨウ化ナトリゥ厶（26. 6 g. 177圆 ol)のアセトン （180 ml) 溶液を室温で 18時間撹拌した。 減圧下でァ セトンを留去した後、 濃槠物を酢酸ェチルに溶かし、 水 （500 ml) に加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥
3 θ し、 減圧下で濃縮した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （
83:17へキサン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 表題化合物を無色固体として 29.2 g (98%)得た。
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, ) 5 8.29 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.28 (t, J = 7.6 Hz. 2H). 7.17-7.23 (m. 3H). 4.27 (dq, J = 7.2. 4.0 Hz. 1H)， 4.11 On. 1H). 3.57 (m. 2H). 2.97 (dd, J = 14.5. 2.2 Hz, 1H). 2.68 (dd. J = 14.5. 11.5 Hz. 1H), 0.93 (s. 9H). 0.19 (s. 3H). 0.11 (s, 3H)
I (KBr) 3280, 2920. 2890, 1650. 1550 cm一'
参考例 9
3-ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- フエ二ルビリ ド -2- オンの合成
( 1 ) ァセトフエノン （26.3 ml. 0.225 mol) 及び N. N-ジメチルホル厶ァミ ドジ メチルァセタール （100 ml, 0.753 mol)のァセトニトリル （450 ml) ¾液を 14時 間加熱還流した。 反応液を冷却後 S槠し、 黄色の半固体を得た。 この半固体の DM F (350 ml)溶液にシァノアセ夕ミ ド （17.1 g. 0.204 mol)及びナトリウムメ トキ シド （23.9 g. 0.442 mol)を加え、 100-110 'Cで 5 時間撹拌した。 氷水で冷却後 水 （1100 ml)を加え、 得られた溶液に 10%塩酸を加え pH 5とした。 析出固体を吸 引ろ取、 空気流で一夜乾燥し、 6-フ ニルピリ ド- 2- オン- 3- カルボ二トリルを 黄色固体として 11.2 g (25%)得た。
(2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （11.1 g. 56.6画 ol)、 47¾臭化水素酸 （37 ml) 及び酢酸 （80 ml)の混合物を 12時間加熱還流した。 反 混合物を室温まで冷却し た後水 （37 ml)で希釈し、 10%水酸化ナトリウ厶水溶液を加え pH 5とした。 析出 固体を吸引ろ取し、 10%塩酸及び水で洗浄した。 この固体に飽和炭酸水素ナトリ ゥ厶水溶液 （400 ml) 及び IN水酸化ナトリウム水溶液 （300 ml) を加え得られた 混合物をクロ口ホルムで洗浄した。 水層に氷冷下 ffi塩酸を加え PH 3-4とし、 析出 した固体を吸引ろ取した。 この固体を水で洗浄した後、 40eCで 14時間減 IE乾燥し、 6-フエニルピリ ド- 2- オン- 3- カルボン酸を無色固体として 6.91 g (57%)得た。
(3) 3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- フエ二ルビリ ド -2- オンの合成は 参考例 2と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物 (6.78 g. 31.5 画 ol) を 1.4-ジォキサン （175 ml) 中、 トリェチルァミ ン （5.29 ml, 38.0圆 ol) 存在下、 ジフエ二ルホスホリルアジド （7.45 ml. 34.6 mmol) と処理し、 さらに ベンジルアルコール （6.25 ml. 63.0麵 ol) と反応させ、 表題化合物を淡黄褐色 固体として 5.33 g (5350得た。
'H-NMR (200MHz. DMSO-d, ) δ 12.18 (brs. 1H). 8.45 (s. 1H). 7.93 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 7.66-7.74 (m. 2H). 7.32-7.51 On. 8H). 6.61 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 5.19 (s, 2H)
IR (KBr) 3380, 1725, 1640. 1520, 1500 cm"1
参考例 10
(5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニ ル） ^酸の合成
( 1 ) 塩化ベンゾィル （70.3 g, 0.500 mol)のエーテル （330 ml) 溶液に氷冷下、 ホルムアミ ド （22.5 g. 0.500 mol)のエタノール （23.0 g. 0.499 mol)溶液を 1 時間かけて滴下した。 0 'Cで 30分間撹拌した後、 析出物をろ取し、 エーテルで洗 い、 真空下で乾燥させ、 ェチルホルムィ ミデートヒ ドロクロリ ドを無色固体とし て 30.1 (55%)得た。
(2) N-(2.2- ジエトキンェチル） ホルムアミジンの合成は参考例 2 と同様の方 法で行った。 即ち、 工程 （1) の目的化合物 （30,1 . 0.275 mol)をエタノール
(250 ml) 溶液中、 アミノアセトアルデヒドジェチルァセタール （36.6 g. 0.27 5 mol)と反 させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 48.9 g得た。
(3) ェチル卜（2, 2_ ジエトキンェチル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキ シレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合 物 （上記反応で得られた粗生成物. 8.9 g) をエタノール （100 ml) 溶液中、 ジ ェチルエトキンメチレンマロネート （55 ml, 0.27 mol)と反^させ、 目的化合物 を淡黄色オイルとして 12.2 g得た。 ( 4 ) 卜（2.2- ジエトキシェチル） ピリ ミジン- 6(1H)_ オン- 5- カルボン酸の合 成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化合物 （U.9 g. 41.9瞧 ol)をピリジン （80 ml)溶液中でヨウ化リチウム （14.0 g. 105 mmol) と 反応させ、 目的化合物を褐色固体として 8.19 g (7650得た。
( 5) (5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法 で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （8.00 g, 31.2画 ol)を 1,4-ジォキサ ン （100 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン （8,7 ml, 62 mmol)存在下、 ジフヱニル ホスホリルアジド （7.7 ml. 3 國 ol)と反応させ、 さらにべンジルアルコール （ 4.8 ml. 46 mmo と反応させ、 目的化合物を無色固体として 7.97 g (71%)得た。
( 6 ) (5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （ 5) の目的化合物 （7.80 g. 21.6 画 ol)を THF (80 ml) 溶液中、 1N塩酸 （60 ml) と処理し、 目的化合物を含む無色固体を 5.57 g得た。
(7) (5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） 酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6) の目 的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 5.57 g) を 2-メチル -2- プロパノール
(150 ml) 及び水 （60 ml)の混合溶媒中、 2_メチル - 2- ブテン （21 ml. 0.20 mo 1)及びリ ン酸二水素ナトリウム二水和物 (21.8 g. 0.140 mol)存在下、 亜塩素酸 ナトリウム （85% 含有. 15.5 g. 0.146 mol)と処理し、 表題化合物を無色結晶と して 4.82 g得た。
mp 216-220'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-de) δ 13.3 (brs. 1H . 8.88 (s. 1H). 8.36 (s. 1H). 8.22 (s. 1H), 7.42 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.38 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.33 ( t, J = 7.1 Hz. 1H). 5.17 (s. 2H). 4.70 (s， 2H
IR ( Br) 3400. 3250. 1720. 1650, 1605, 1525 cm"1
参考例 11 (5- ベンジルォキンカルボニルアミ ノ- 2- メチル -6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル） 酸の合成
( 1 ) N-(2.2- ジエトキンェチル） ァセトアミジンの合成は参考例 2 と同様の方 法で行った。 即ち、 ェチルァセトイ ミデートヒ ドロクロリ ド （25.0 g, 0.202 mo 1)をエタノール U50 ml) 溶液中、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール (31 ml. 0.21 mol) と反応させ、 目的化合物を含む淡綠色オイルを 44. I g得た。
(2) ェチル卜（2.2- ジエトキンェチル）-2-メチルピリ ミジン- 6(1H)_ オン - 5- カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の 目的化仓物 （上記反^で得られた粗生成物， 44.1 g) をエタノール （75 ml)溶液 中、 ジェチルエトキンメチレンマロネー ト （43 ml. 0.21 mol)と反応させ、 目的 化合物を黄色固体として 34.1 g (ェチルァセトイ ミデートヒ ドロクロリ ドからの 収率 57%) 得た。
( 3) 1-(2, 2- ジエトキンェチル）-2-メチルビリ ミジン- 6(1H)_ オン- 5- カルボ ン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物 （ 33.9 g. 114 mmDl) をピリジン （170 ml) 溶液中、 ヨウ化リチウム （36.6 g， 25 1 隱 ol) と反応させ、 目的化合物を淡褐色固体として 14.7 g (48%)得た。
( 4 ) (5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- メチル -6- ォキソ -1,6- ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジニル） ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （3) の目的化合物 （14.3 g, 52.9誦 ol)を 1,
4一ジォキサン （170 ml) 溶液中、 卜リエチルァミ ン （15.0 ml. 107 mmo】）存在下、 ジフエ二ルホスホリルアジド （13.5 ml, 60.2 mmol) と反応させ、 さらにべンジ ルアルコール （8.2 ml, 79 mmol)と反応させ、 目的化合物を無色透明オイルとし て 14.8 g (75%)得た。
( 5) (5- ベンジルォキシカルボニル了ミノ- 2- メチル -6- ォキソ -1.6- ジヒ ド 口- 1- ピリ ミ ジニル） ァセトアルデヒドの合成は参考例 2 と同様の方法で行った c 即ち、 工程 （4 ) の目的化合物 （14.6 g. 38.9 irnnol)を THF (140 ml)溶液中、 1N 塩酸 (100 ml) と処理し、 目的化合物を含む茶褐色のアモルファスを 12,0 g得た c 1
( 6 ) (5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- メチル -6- ォキソ -1,6- ジヒ ド □ ピリ ミ ジニル） ^酸の合成は参考例 2 と同樣の方法で行った。 即ち、 工程
(5) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 12.0 g) を 2-メチル -2- プ ロパノール （250 ml) 及び水 （110 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （41 ml. 0.39 mol) 及びリ ン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 （42.5 g. 272 mmol) 存在 下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有. 30.2 g. 284 mmol) と処理し、 表題化合物 を無色固体として 10.8 g得た。
Ή-NM (500 MHz. DMSO-d.) δ 12.8 (brs. 1H). 8.73 (s, 1H). 8.23 (s. 1H), 7.43-7.35 (m. 4H). 7.33 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 5.15 (s. 2H). 4.78 (s. 2H). 2.41 (s. 3H)
IR (KBr) 3600-2200. 1710. 1650. 1605. 1520 cm 一1
参考例 12
[5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (0-トリル〉 -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ^酸の合成
( 1 ) 0-トルアミ ド （13.5 g. 0.100 mol)のジクロロメタン （150 ml) 溶液にテ トラフルォロホウ酸トリェチルォキソニゥムのジクロ口メ夕ン溶液 （1.0 M. 106 ml. 0.106 mol)を加えた後、 室温で 14時問撹拌した。 減 下で 2/3 のジク πロメ 夕ンを留去し、 濃縮物にエーテル （400 ml) を加え、 氷冷下 3 時間撹拌した。 析 出物を濂取し、 エーテルで洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチル 2-メチルベンズイ ミ デートヒ ドロテトラフルォロボレ一トを無色固体として 21.7 g (86%)得た。
( 2 ) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （6.25 g, 24.9 mmol)のエタノール （30 rd)溶液 にモノエタノールァミ ン （1,80 ml, 29.8 隱 ol) を滴下した後、 室温で 15時間撹 拌した。 エタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 1N 水酸化ナトリウム 水溶液 （150 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減 E下で溶媒留去し、 N-(2- ヒドロキンェチル）-2-メチルベンズ アミジンを含む無色透明オイルを 5.31 g得た。
(3) ェチル 1-(2- ヒ ドロキシェチル） -2- (0- トリル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン -5- カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 (2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 5.31 ) をエタノール （M ml)溶 液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネート （6.0 ml, 30 mmol)と反応させ、 目 的化合物を無色固体として 4.52 g得た。
(4) 工程 （3) の目的化合物 （4.13 g, 13.7瞧 ol)及び 2.6-ルチジン （2.3 ral. 20睡 ol)のジクロロメタン （50 ml)溶液に tert-ブチルジメチルンリルト リフレ —ト （4.0 ml, 17 mmol)を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸 （15 0 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （150 ml) 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で膿縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） により分雜精製し、 ェチル卜 [2-(tert- プチルジメチルシリル） ォキシ ェチル ]-2-(o- トリル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキンレートを無色固 体として 5.70 g (100%) 得た。
(5) l-[2-(tert- プチルジメチルシリル） ォキシェチル】-2-(o- トリル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （4) の目的化合物 （11.3 g. 27.1 mmol)をピリジン （55 ml)溶液中で ヨウ化リチウム （11.6 g. 86.7 mmol)と反応させ、 目的化合物を無色固体として 7.21 g (68%)得た。
(6) l-(tert-ブチルジメチルンリル） ォキシ -2- -ベンジルォキンカルボニル ァミノ- 6- ォキソ -2-(o-トリル） -1,6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] エタンの合成 は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （5) の目的化合物（6.86 g, 17. 7讓 ol) を 1,4-ジォキサン （70 ml)溶液中、 トリェチルァミ ン （4.9 ml, 35 mmo 1)存在下、 ジフエニルホスホリルアジド 〈4.8 ral. 21 mmol)と反応させ、 さらに ベンジルアルコール （2.7 ml. 26瞧 ol)と反 させ、 目的化合物とベンジルアル コールの混合物を淡黄色のオイルとして 5.66 g (44%)得た。
(7) 工程 （6) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物' 5.66 g, 7.86 mmol) の THF (40 ml) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの THF溶液 （ 1.0M. 10 ml. 10 mmol) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を水 （150 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラ厶ク D マ トグラフィー （50:50 K酸ェチル- へキサン） により分離精製し、 2-[5- ベン ジルォキンカルボニルァミノ -6- ォキソ - 2-(o-トリル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ビリ ミ ジニル] エタノールを無色のアモルファスとして 2.95 g (99%)得た。
(8) 工程 （7) の目的化合物 （2.83 g. 7.46 mmol)とトリェチルアミ ン （3.1 ml. 22 mmol)のジクロロメタン （25 ml)溶液に氷冷下、 三酸化硫黄- ピリ ジン錯 体 （3.56 g. 22.4 mmol)の DMS0 (25 ml)¾液を加え、 0 'Cで 4 時間撹拌した。 反 応液を氷冷した飽和食塩水 （100 ml) に加え、 ^酸ェチルで抽出した。 抽出液を 0.5 N塩酸 (100 ml) 及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 滅圧下で瀵槠し、 [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(o-ト リル） -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセトアルデヒ ドを無色のアモルファス として 2.72 g (97%)得た。
(9〉 [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2-(0-トリル）- 1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （8) の目的化合物（2.60 g. 6.89 mmol) を 2-メチル -2- ブロパノール （45 m 1)及び水 （20 ml)の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （7.3 ml, 69 mmol)及びリ ン酸ニ水素ナトリゥ厶ニ水和物 （7.52 g. 48.2 mmol)存在下、 亜塩素酸ナトリウ 厶 （85%含有， 5.35 g. 50.3 mol) と処理し、 表題化合物を無色結晶として 2.43 g (90¾) 得た。
mp 191-193'C
>H-NMR (500 MHz. DMS0-d,) δ 13.2 (brs. 1H). 9,00 (s. 1H), 8.48 Cs. 1H). 7.47-7.29 (m. 8H). 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s. 2H), 4.55 (d, J ： 17.2 Hz, 1H). 4.20 (d. J = 17.2 Hz, 1H). 2.15 (s. 3H)
IR (KBr) 3600-2200. 1730. 1655. 1605, 1515 cm
参考例 13 [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1.6- ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ^酸の合成
( 1 ) ェチル 4 -クロ口べンズィ ミデー トヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 2 と同様 の方法で行った。 即ち、 p-クロ口べンゾニトリル （25.6 g. 0.186 mol)をェタノ ール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 36.8 g (90%) 得た。
(2) 4-クロ口- N-(2, 2-ジエトキンェチル） ベンズアミジンの合成は参考例 2 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （35.6 g, 0.162 mol)をェ タノール （120 ml) 溶液中、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （26 m し 0.18 mol)と反応させ、 目的化合物を含む淡黄色オイルを 48.3 g得た。
( 3) ェチル 2-(4- クロロフヱニル） -1-(2,2- ジエトキシェチル） ビリ ミ ジン- 6 (1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 48.3 g) をエタノール (70 ml) 溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネート （36 ml. 0.18 mol)と反 応させ、 目 β勺化合物を淡黄色オイルとして 46.3 g得た。
( 4 ) 2-(4- クロ口フエニル） -卜（2,2- ジエトキンェチル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化合物 （45.7 g. 116讓 οθ をピリジン （165 ml) 溶液中、 ヨウ化リチウ 厶 （37.2 g. 278 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 33.0 g (78 得た。
(5) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2-(4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参 考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （32.2 g, 87.8 m mol)を 1,4-ジォキサン （260 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン （24.5 ml. 176 隱 o 1)存在下、 ジフエニルホスホリル了ジド （21.5 ml, 95.9 raraol) と反応させ、 さ らにべンジルアルコール （12 ml. 0.16 mol)と反応させ、 目的化合物とベンジル アルコールの混合物を無色固体として 39.3 g (855 得た。 /JP96/01171
(6) [5-ベンジルォキンカルボニルァ ミ ノ -2-(4-クロ口フエ二ル）- 6-ォキソ -1. 6-ジヒ ドロ- 1_ ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法 で行った。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 38. 7g. 73.9隱 ol)を THF (250 ml)溶液中、 1N塩酸 （190 ml) と処理し、 目的化合物 を含む混合物を無色固体として 36.8 g得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (4-ク口口フエニル） -6-ォキソ -1. 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル〗 酢酸の合成は参考例 2 と同樣の方法で行った。 即 ち、 工程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 36.8 g) を 2-メチ ル -2- プロパノール （460 ml) 及び水 （190 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブ テン （78 ml. 0.74 mol)及びリ ン酸ニ水素ナト リゥ厶ニ水和物 （84.2 g. 540隱 ol) 存在下、 亜塩素酸ナト リウム （80%含有， 58.5 g. 517 mmol) と処理し、 表 題化合物を無色結晶として 26.6 g得た。
mp 220-224'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0- d,) δ 13.29 (brs. 1H). 9.01 (s. 1H), 8.47 (s. 1H), 7.60 Cd, J = 8.5 Hz, 2H). 7.53 (d. J = 8.5 Hz. 2H), 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.39 (t. J = 7.1 Hz. 2H . 7.34 (t, J = 7.1 Hz. 1H). 5.19 (s. 2H). 4.53 (s. 2H)
IR (KBr) 3320. 1725. 1665, 1610. 1515 cm—1
参考例 14
[5-ベンジルォキンカルボニルァミ ノ -2 -（4-メ トキシフエ二ル） -6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] S酸の合成
( 1 ) ェチル 4-メ トキシベンズィ ミデートヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 2 と同 様の方法で行った。 即ち、 ァニソ二トリル （25.6 g, 0.199 raol)をエタノール （ 250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を淡赤色結晶として 40.5 g (94 ¾)得た。
(2) N- (2,2- ジエトキンェチル）-4-メ トキシベンズァミジンの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （1 ) の目的化合物 （38.8 β. 0.180 mol)を エタノール （130 ml) 溶液中でァミノァセトアルデヒ ドジェチルァセ夕一ル （29 ml. 0.20 mol) と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 60.2 g得た。
( 3) ェチル 1- (2,2- ジエトキンェチル）-2-(4- メ トキシフエニル） ピリ ミ ジン -6(1H)- オン- 5- カルボキンレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 60.2 g) をェ夕ノ —ル （70 ml)溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネート 〔40.5 ml. 0.200 m ol) と反応させ、 目的化合物を淡黄色オイルとして 33.6 g得た。
(4) 卜（2.2- ジエトキンェチル）- 2-(4- メ トキシフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化合物 （33.0 g. 84.5mmol) をピリジン （120 ml) 溶液中、 ヨウ化リチウ 厶 （27.1 g, 202隱 ol) と反^させ、 目的化合物を無色結晶として 25.1 g (82¾) 得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-メ トキシフエ二ル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成 は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4 ) の目的化合物（24.6 g. 67. 9 mmol) をし 4-ジォキサン （200 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン （19 ml, 0.14 mol)存在下、 ジフエニルホスホリルアジド （16.8 ml. 74.9 mmol) と反応させ、 さらにべンジルアルコール （9.1 ml. 88 隨 ol)と反応させ、 目的化合物を無色結 晶として 18， 8 g (59¾)得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-メ トキシフェニル）-6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル〗 ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同樣の 方法で行った。 即ち、 工程 （ 5) の目的化合物 （18.1 g. 38.7議 ol)を THF (130 ml) 溶液中、 1N塩酸 （100 ml) と処理し、 目的化合物を含む混合物を無色固体と して 16.5 g得た。
(7) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2-(4-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -1.6- ジヒドロ- 1_ ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った c 即ち、 工程 （ 6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 16.5 g) を 2-メ チル -2- ブロパノール（240 ml)及び水 （100 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブ テン （41 ml. 0.39 mol)及びリ ン酸二水素ナト リウム二水和物 （44.1 . 283關 ol) 存在下、 亜塩素酸ナト リウム （85%含有. 28.8 g, 271 mmol) と処理し、 表 題化合物を無色結晶として 14.4 g得た。
mp 195-200*C
】H-薩 (500 MHz. D SO-d.) δ 13.2 (brs. 1H . 8.93 (s. 1H). 8.44 (s. 1H). 7. 7-7. 2 (m. 4H). 7.39 (t. J = 7.1 Hz. 2H), 7.34 (t. J = 7.1 Hz, 1H 7.07 (d. J = 8.8 Hz, 2H). 5.19 (s, 2H). 4.54 (s. 2H). 3.82 Cs, 3H)
[R (KBr) 3300. 1725. 1660. 1600 cnT)
参考例 15
[5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2- (4-二トロフェニル）-6-ォキソ -1.6- ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 齚酸の合成
( 1 ) ェチル 4 -二トロべンズイミデートヒドロクロリ ドの合成は参考例 2 と同様 の方法で行った。 即ち、 4-ニトロべンゾニトリル （26.5 g, 0.179 mol)をェタノ ール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶として 35.7 g (865K)得た。
(2) N-C2.2- ジエトキンェチル）-4-ニトロべンズアミ ジンの合成は参考例 2 と 同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （34.7 g. 0.150 mol)をェ 夕ノール （120. ml) 溶液中、 アミノ了セトアルデヒドジェチルァセタール （24 m 1, 0.17 mol)と反応させ、 目的化合物を含む淡黄色固体を 42.4 g得た。
(3) ェチル卜（2, 2- ジエトキンェチル）-2-(4-ニトロフエニル） ピリ ミ ジン- 6 C1H)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 42.4 g) をエタノール (65 ml) 溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネー ト （34 ml. 0.17 mol)と反 応させ、 目的化合物を淡黄色結晶として 49.0 g得た。
(4) 1-(2, 2- ジエトキンェチル）-2-(4- ニトロフヱニル） ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （3) /JP96/01171
の目的化合物 （48.1 g. 0.119 mol)をピリジン （160 ml) 溶液中、 ヨウ化リチウ ム （38.1 g. 0.285 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 26.7 g (59 %) 得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2-(4-ニトロフエ二ル）- 6-ォキツ- 1. 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセ トアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参 考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 (26.2 g. 69.4 m mol)を 1.4-ジォキサン （220 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン （19 ml, 0.14 mol) 存在下、 ジフエ二ルホスホリルアジド （17.9 ml, 79.8 mmol) と反 Ct、させ、 さら にべンジルアルコール （10.5 ml. 0.101 mol) と反応させ、 目的化合物を淡黄色 結晶として 24.5 g (73 ¾) 得た。
(6) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2-(4-二トロフェニル）-6-ォキソ -I. 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法 で行った。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （24.0 g, 49.7 mmol)を THF (185 ml) 溶液中、 1N塩酸 （140 ml) と処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 20.4 g (10 0 得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ -2-(4-二ト口フエニル） -6-ォキソ - 1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 齚酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （6) の目的化合物 （20.2 g, 49.5圆 ol)を 2-メチル -2- ブロパノール (310 ml)及び水 （130 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （52 ml. 0.49 mo 1)及びリ ン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 （56.4 g. 362 mmol) 存在下、 亜塩素酸 ナト リ ウム （85%含有. 36.9 g, 347 mmol) と処理し、 表題化合物を無色結晶と して 20· 3 g (97 ¾) 得た。
mp 240-243'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d，) δ 13.3 Cbrs. 1H). 9.10 (s. 1H)， 8.51 (s. 1H)， 8.37 (d, J = 8.8 Hz. 2H). 7.79 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.45 (d. J = 7.1 Hz, 2H). 7.40 (t. J = 7.1 Hz, 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz, 1H). 5.20 (s. 2H). 4.53 (s, 2H) IR (KBr) 3650-2800. 1720. 1670, 1610. 1530. 1505 cm —1
参考例 16
[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ - 2-(3.5-ジニトロフェニル）-6-ォキソ -I, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ^酸の合成
( 1 ) ェチル 3, 5-ジニト口べンズィミデートヒ ドロクロリ ドの合成は参考例 2 と 同様の方法で行った。 即ち、 3, 5-ジニトロべンゾニトリル （25.2 g， 0.130 mol) をエタノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を淡褐色結晶と して 34.5 g (96 ¾) 得た。
( 2) N-C2.2- ジェトキンェチル） -3.5-ジニトロべンズアミジンの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （34.4 g, 0.125 mol) をエタノール （130 ml) 溶液中、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール（2 4 ml. 0.17 mol) と反応させ、 目的化合物を含む赤褐色固体を 46.8 g得た。
( 3) ェチル卜（2.2- ジエトキンェチル）-2-(3,5- ジニトロフヱニル） ピリ ミ ジ ン -6UH)- オン- 5- カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 46.8 g) をエタ ノール （65 ml)溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネート （34 ml, 0.17 mo 1)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 37.3 g得た。
(4) 1-(2.2- ジエトキンェチル）-2- (3.5- ジニトロフエニル） ピリ ミジン- 6(1 H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化合物 （36.7 g. 81.5 imnoi)をピリジン （120 ml) 溶液中、 ヨウ化リ チウ厶 （26.2 g. 0.196 mol)と反応させ、 目的化合物を褐色結晶として 22.6 g ( 66 ¾) 得た。
( 5 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (3,5-ジニト。フエニル） -6-ォキ ソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合 成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （22.2 g, 52.6 咖 ol)を 1.4-ジォキサン （200 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン（14.5 ml. 0. 104 mol)存在下- ジフエ二ルホスホリル了ジド （14.2 ml. 63.3隨 ol) と反応さ CT/JP96/01171
せ、 さらにべンジルアルコール （8.2 ml, 79 mmol)と反応させ、 目的化合物とベ ンジルアルコールの混合物を裼色オイルとして 5.38 g (17 %) 得た。
(6) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- (3.5-ジニトロフエニル） -6-ォキ ソ- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様 の方法で行った。 即ち、 工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合 物， 5.37 g. 8.86 mtnol)を THF (110 ml)溶液中、 2N塩酸 （80 ml)と処理し、 目的 化合物を含む黒色オイルを 5.55 g得た。
( 7 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2- (3.5-ジニトロフェニル）-6-ォキ ソ -1.6- ジヒ ド ピリ ミジニル〗 ^酸の合成は参考例 2 と同樣の方法で行つ た。 即ち、 工程 （6) の目的化合物 （上記反応て得られた粗生成物. 5.55 g) を 2-メチル -2- プロパノ ール (60 ml)及び水 （25 ml)の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （9.4 ml, 89 mol) 及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（9.68 g. 62.0 mmol) 存在下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有. 6.88 g. 64.7瞧 ol)と処理し、 表題化合物とジェチルエーテルの混合物を褐色固体として 3.94 g得た。
'H-NMR (500 MHz. DMS0-de) δ 13.5 (brs. 1H). 9.17 (s. 1H). 8.95 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 ( J = 2.1 Hz. 2H), 8.55 (s. 1H). 7.45 〔d. J = 7.1 Hz. 2H), 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H), 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 5.21 (s. 2H), 4.59 (s. 2H)
IR (KBr) 3320. 3070， 1715. 1660. 1505 cnT1
参考例 17
[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(3-ピリジル） -1.6 -ジヒ ドロ -1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
(1 ) クロ口ホルム （100 ml) とエタノール （200 ml) の混合液に氷冷下、 塩化 ァセチル （190 ml. 2.67 mol) を 1 時間かけて滴下した。 0 eCで 30分間撹拌した 後、 3-シァノ ビリジン （25.5 g. 245 mmol) のクロ口ホルム （300 ml) 溶液を 1. 5 時間かけて滴下した。 室温で 17時間撹拌した後、 析出物をろ取し、 クロ口ホル 厶で洗い、 真空下で乾燥させ、 ェチル 3-ピリジンカルボキンイ ミデートジヒ ドロ クロリ ドを無色結晶として 50.5 g (92%)得た。
( 2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （50.0 g. 0.224 mol)のェ夕ノール （200 ml) 溶 液に氷冷下、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （37 ml, 0.25 mol)と トリェチルアミ ン （35 ml, 0.25 mol)を加えた後、 室温で 5 時間撹拌した。 エタ ノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 1N水酸化ナトリウム水溶液（600 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で溶媒留去し、 N-(2.2- ジエトキンェチル）-3-ピリジンカルボキサミジンを 含む黄色オイルを 55,0 g得た。
( 3) ェチル卜（2.2- ジエトキンェチル）-2-(3- ピリジル） ピリ ミジン- 6(1H) - オン- 5_ カルボキシレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程
( 2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 55.0 g) をエタノール 〔10 0 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネート （51 ml. 0.25 mol)と反 させ、 目的化合物を無色結晶として 53.0 g得た。
( 4) 1-(2.2- ジエトキンェチル）-2-(3- ピリジル） ビリ ミジン- 6(1H)_ オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化 合物（50.2 g. 139 醒 ol)をピリジン（200 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （43.1 . 322 mmol) と反応させ、 目的化合物を茶褐色固体として 33.0 g (66%)得た。
( 5) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(3-ピリジル） -1, 6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （32.5 g, 97.5 圆 ol) を 1.4-ジォキサン （250 ml) 溶液中、 トリェチルァミン （27 ml, 0.19 mol)存在 下、 ジフヱニルホスホリルアジド （26 ml, 0.12 mol)と反応させ、 さらにべンジ ルアルコール （15 ml, 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 30.8 g C72¾) 得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ - 2-(3-ピリジル） -1.6 -ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法で行 つた。 即ち、 工程 （ 5) の目的化合物 （29.9 g. 68.2 mmol)を THF (250 ml)¾液 CT/JP96/01171
中、 IN塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む掲色固体を 25.4 g得た。
(7) [5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(3-ピリジル） -1.6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 25.4 g) を 2-メチル- 2- ブロバノール （430 ml) 及び水 （180 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （ 72 ml. 0.68 mol)及びリ ン酸ニ水素ナトリウムニ水和物 （74.5 g, 478 mmol) 存 在下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有， 53.0 g. 498 mmol) と処理し、 表題化合 物を無色結晶として 17.4 g得た。
m 189- 190'C
'H-NMR C500 MHz, 躍- de) δ 13.3 (brs. 1H), 9.06 (s. 1H), 8.74 (dd, J = 4.9. 1.6 Hz. 1H). 8.70 (d, J = 1.8 Hz. 】H). 8.50 (s. 1H). 7.94 (m, 1H). 7.56 (dd. J = 7.9. 4.9 Hz. 1H), 7. 5 Cd. J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.34 (t, J = 7.1 Hz. 1H). 5.20 (s. 2H). 4.57 (s. 2H)
IR (KBr) 3380, 1720. 1660. 1600. 1510 cnT!
参考例 18
[5-ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6-ォキソ -2-(4-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミ ジニル] 酢酸の合成
( 1 ) 4-シァノ ビリ ジン （23.9 g, 0.230 mol)のメタノール （200 ml) 溶液にナ トリウムメ トキシドのメタノール溶液 （5.0 M, 5.0 ml. 25 mmol) を加えた後、 室温で 7時間撹拌した。 S酸 （1.5 ml. 26 mmol)を加え反応を中止した後、 氷冷 下、 アミ ノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （38 ml. 0.26 mol)を加え、 室 温で 14時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 0.5N水酸 化ナトリウム水溶液 （500 ml) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 N- (2.2- ジエトキンェチル） - 4-ピリジンカルボキサミ ジンを含む無色固体を 80.6 g得た。
(2) ェチル 1-(2,2- ジエトキンェチル）-2-(4- ピリジル） -ピリ ミ ジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレ一卜の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 ( 1 ) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 80,6 g) をエタノール （10 0 ml) 溶液中、 ジェチルエトキシメチレンマロネート （52 ml, 0.26 mol)と反応 させ、 目的化合物を無色結晶として 54.9 g得た。
( 3) 1-(2.2- ジエトキンェチル）-2-(4- ピリジル） -ピリ ミジン- 6C1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の目的化 合物 （56.7 g. 179 國 ol) をピリジン（220 ml)溶液中、 ヨウ化リチウム （57.5 g. 430 mmol) と反応させ、 目的化合物を淡赤褐色結晶として 32.1 g (54%)得た。
( 4) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1, 6-ジ ヒ ド ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （3) の目的化合物 （30.8 g. 92.4 mmol) を 1.4-ジォキサン （230 ml) 中、 トリェチルァミ ン （26 ml. 0.19 mo I)存在下、 ジフヱニルホスホリルアジド （24 ml. 0.11 mol)と反応させ、 さらにベンジルァ ルコール （14 ml. 0.14 mol)と反応させ、 目的化合物を無色結晶として 28.4 g ( 70%)得た。
(5) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1.6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法で行 つた。 即ち、 工程 （4) の目的化合物 （27.7 g. 63.2画 ol)を THF (250 ml)溶液 中、 1N塩酸 （180 ml) と処理し、 目的化合物を含む無色固体を 24.7 g得た。
( 6) [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1, 6-ジ ヒドロ- 1- ピリ ミジニル] 齚酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 5) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 24.7 g) を 2-メチル -2- ブロパノール （400 ml) 及び水 （170 ml) の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン （ 67 ml. 0.63 mol)及びリ ン酸ニ水素ナトリウムニ水和物 （69.0 g. 442 mmol) 存 在下、 亜塩素酸ナトリウム （85%含有. 49.1 g. 461 瞧 ol) と処理し、 表題化合 物を黄色結晶として 21.7 g得た。
mp 216-219'C
Ή-N (500 MHz. DMSO-d*) δ 13.3 (brs. 1H), 9.09 (s. 1H). 8.76 (d. J = 6.0 Hz, 2H). 8.50 (s. lH), 7.51 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 7.45 (d. J = 7.1 Hz. H). 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 5.20 (s. 2H). 4.55 Cs. 2H)
IR (KBr) 3370, 3260. 1725. 1665. 1595. 1525 cm—1
参考例 19
[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(2-チェニル） -1, 6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミジニル] ^酸の合成
( 1 ) ェチル 2-チォフェンカルボキシィミデートヒ ド Dクロリ ドの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 2-チォフェンカルボ二トリル （25.2 g. 0.231 mol)をエタノール （250 ml) 溶液中、 塩化水素と処理し、 目的化合物を無色結晶 として 16.3 g (37 %) 得た。
(2) N-(2.2- ジェトキシェチル） -2-チオフヱンカルボキサミ ジンの合成は参考 例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （16.1 . 84.0 mmo 1)をエタノール （65 ml)溶液中、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （ 13.5 ml. 92.8 mmol) と反応させ、 目的化合物を含む無色透明オイルを 30.4 g得 た。
( 3) ェチル卜（2.2- ジエトキンェチル）-2-(2- チェニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキンレートの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程
(2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物. 30.4 g) をエタノール（40 ml) 溶液中、 ジェチルエトキンメチレンマロネート （19 ml. 94 mmol) と反応さ せ、 目的化合物を淡黄色固体として 18.1 g得た。
(4) 1- (2.2- ジエトキンェチル）-2- (2- チェニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボン酸の合成は参考例 3 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 3) の目的化 合物 （17.7 g. 48.3隱 ol)をピリジン （65 mU溶液中、 ヨウ化リチウム （15.5 g. 116譲 ol) と反^させ、 目的化合物を淡褐色結晶として 12.2 g (75 %) 得た。
(5) [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2-C2-チェニル） -1, 6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル〗 ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールの合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （4 ) の目的化合物 （11.7 g, 34.6 隱 ol) を 1,4-ジォキサン （100 ml) 溶液中、 トリェチルァミ ン （9.5 ml. 68 mmol)存在 下、 ジフエ二ルホスホリルアジド （8.5 ml, 38 mmol)と反応させ、 さらにべンジ ルアルコール （4.5 ml, 43 mmol)と反応させ、 目的化合物とベンジルアルコール の混合物を淡黄色オイルとして 13.9 g (83 ¾) 得た。
( 6 ) [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2-(2-チェ二ル）- 1, 6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル】 ァセトアルデヒ ドの合成は参考例 2 と同様の方法で行 つた。 即ち、 工程 （ 5 ) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物， 13.7 g. 28.3 画 ol)を THF (100 ml)溶液中、 1N塩酸 （75 ml)と処理し、 目的化合物を含む 混合物を淡黄色オイルとして 11, 8 g得た。
( 7) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2-(2-チェニル） -1.6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] St酸の合成は参考例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物， 11.8 g) を 2-メチル -2- プロパノール （175 ml) 及び水 （75 ml)の混合溶媒中、 2-メチル -2- ブテン（30 ml. 0.28 mol) 及びリ ン酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 （32.2 g. 206 mmol) 存在 下、 亜塩素酸ナトリウム （80% 含有. 22.4 g. 198 mmol) と処理し、 表題化合物 を淡黄色結晶として 10.4 g得た。
tnp 151-152'C
'Η-匿 (500 MHz. DMS0-d,) δ 13.44 (brs. 1H). 9.00 (s. 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (dd. J = 5.1. 1.0 Hz. 1H), 7.45-7.41 Cm. 3H), 7.39 (t. J = 7.1 Hz, 2H). 7.34 〔t, J = 7.1 Hz. 1H), 7.20 (dd, J = 5.1. 3.8 Hz. 1H), 5.19 (s. 2H), 4.86 (s, 2H)
I (KBr) 3600-2200. 1730, 1650, 1600, 1530, 1500 cm
実施例 1
2-(5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ -1- ピリ ミジル） -N- (卜 ベンジル -3.3.3- トリフルオロ- 2- ォキソプロピル） ァ セタミ ドの合成 ( 1 ) (5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） 酢酸 （参考例 2 の表題化合物. 8.57 g. 22.6 mmol)及び 3-ァミノ -1.1.1- トリフルォロ-4_ フエニル -2- ブタノール （参考例 1 の表題化 合物. 5.91 g. 27.0 mmol)の DMF (75 ml) 溶液に WSCIの塩酸塩 (5.20 g. 27.2 m mol)及び HOBT (6.10 g, 45.1 圆 ol)を加え、 室温下 16時間搜拃した。 反応液を 0, 5 N塩酸 （500 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネンゥムで乾燥した。 抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （83:17 クロ口ホルム一酢酸ェチル） により分雜精製し、 2-(5- ベンジルォキンカルボ二 ルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1.6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジル） -N- (1- ベンジ ル -3， 3， 3- トリフルォロ- 2- ヒ ドロキシブ口ピル） ァセタミ ドを無色結晶として 11.4 g (879 得た。
mp 198-202'C
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, ) 5 8.85 (s， 1H). 8.43 (s. 1H), 8.32 (d, J = 8. 9 Hz. 1H , 7.08-7.54 On, 15H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz. 1H). 5.19 (s, 2H), 4.41 (d. J = 16.3 Hz, 】H)， 4.25 (d, J = 16.3 Hz. 1H). 4.07 (m. 1H). 3.90 (m, 1H). 2.92 Cdd. J = 14.1. 2.6 Hz. 1H). 2.75 (dd. J = 14.1. 10.4 Hz. 1 H)
【R CKBr) 3430. 3370. 3260. 3080. 1705. 1660, 1600. 1520 cm—'
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （2.00 g. 3.44 mmol)のジメチルスルホキシド （DM SO) (15 ml) 及びトルエン （15 ml)溶液に、 WSCIの塩酸塩 （6.60 g, 34.4 mmol) 及びジクロ口酢酸 （1.1 ml. 13 IMOI)を加え、 室温下 2.5時間撹拌した。 反応液 を 1 N塩酸 （150 ml) に加え、 酢酸ェチル抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を濃縮して得られた残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー （83:17 クロ口ホルム- 酢酸ェチル） により分雜精製し、 表題化合物を無色結晶として 1. 29 R (65%)得た。 そのものをクロ口ホルム- へキサン （1:1)から再結晶し、 無色 結晶を 858 mg得た。
m 186-188°C
Ή-N R (500MHz. DMSO-d, +D20) δ 8.40 (s, 1H). 7.50 (t, J = 7.3 Hz. 1H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m. 7 H). 7.10-7.22 (m. 5H), 5.18 (s. 2H), 4.21-4.43 (m. 3H), 3.12 (dd. J = 14.1. 2.1 Hz, 1H). 2.60 (dd. J = 1 4.1. 11.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3280. 1725. 1650. 1600. 1515 cm"1
MS (CI. positive) m/z 579 (MH + )
実施例 2
2-(5- ァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジル）- N- Π- ベ ンジル -3.3.3- トリフルォ□- 2- ォキソブロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 1 の表題化合物 （734 mg, 1.27 mmol)のエタノール （20 ml)及び THF (2 0 ml) 混合溶液に 1 N塩酸 （0.2 ml) を加えた後、 窒素雰閉気下 10%パラジウム 炭素 （270 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 パラジウム炭素を ろ過で除きエタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮して得られた残 ¾をシリカゲル力 ラ厶クロマトグラフィー（91:9 クロ口ホルム- メタノール） により分離精製し、 表題化合物を淡黄色結晶として 466 mg (83 得た。 そのものをクロ口ホルム- へ キサン （3:1)から再結晶し、 無色結晶を 343 mg得た。
mp 208-211°C
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, +D2 0) δ 7.45 Ct. J = 7.3 Hz. 1H). 7.09-7.35 ( m. 10H). 4.18-4.36 (m. 3H), 3.12 (dd. J = 14.1. 2.2 Hz. 1H). 2.61 (dd. J = 14.1, 11.5 Hz. 1H
IR (KBr) 3420. 3260. 3050. 1645, 1610. 1540. 1515 cm'1
MS (CI. positive) m/z 445 CMH + )
実施例 3
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ- 2-(4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロ ピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-[5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ -2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキ ソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N-(l- ベンジル- 3.3.3- トリフルオロ- 2- ヒ ドロキシブ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、
[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）- 6_ォキソ -1.6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸 （参考例 3 の表題化合物. ベンジルアルコール との混合物. 1.90 g. 4.48 mmol)を DMF (15 ml) 中、 3-ァミ ノ- 1, 1,卜 トリフル ォロ- 4- フヱニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の表題化合物. 1.00 g. 4.56 mmol), WSCIの塩酸塩 （1.03 g. 5.37 mmol)及び HOBT (1.21 g, 8.95 mmol)と処理し、 目 '的化合物を無色結晶として 2.49 g (935 得た。
mp 242-245'C
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d, ) δ 8.86 (s. 1H). 8.41 (s. 1H). 8.33 (d. J = 8. 6 Hz, 1H), 7.42-7.46 On, 4H), 7.39 (t. J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t. J = 7.2 Hz. 1H). 7.16-7.24 On. 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 6.71 (d. J = 6.7 H z. 1H). 5.18 (s. 2H). 4.43 (d, J = 16.6 Hz. 1H). 4.22 (d, J = 16.6 Hz. 1 H). 4.07 (m. 1H). 3.90 (m. 1H), 2.92 (dd. J = 14.2， 2.8 Hz, 1H). 2.72 (d d, J = 14.2. 10.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3410, 3250. 1705, 1660, 1600. 1525 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （2.08 g. 3.48 mmol)を DMS0 (15 ml)及びトルエン (15 ml)の混合溶液中で WSCIの塩酸塩 （6.67 g. 34.8 mmol)及びジクロロ酢酸 （
1.1 ml, 13 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 1.26 g (61%)得た。 mp 103-107'C
Ή-NMR (500MHz. DMS0-d 6 +D2 0) δ 8.39 (s, 1H). 7.32-7.46 (m. 7H). 7.08 -7.21 (m, 7H). 5.18 (s. 2H). 4.20-4.45 (m. 3H), 3.11 (dd. J = 14.1, 2.2 Hz. 1H). 2.59 (dd. J = 14.1. 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3370. 1730. 1640. 1600, 1520 cm'1
MS (CI. positive) m/z 597 (MH * ) 実施例 4
2-[5- アミノ- 2-(4-フルオロフェニル）- 6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] N- (1- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロビル） ァセタミ ドの合成 実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 3 の表題化合物 （705 mg, 1. 18 mmol)のエタノール （20 ml)、 THF (20 ml) 及び 1 N 塩酸 (0.2 ml) 混合溶媒 中、 10% パラジウム炭素 （250 mg) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合 物を淡黄色結晶として 217 mg (40%)得た。
mp 133- 135'C
Ή-NMR (500MHz, 画- d, +D2 0) <5 7.30 (dd, J = 8.7. 5.5 Hz. 2H). 7.28 (s, 1H). 7.13-7.22 (m. 5H). 7.09 (t. J = 8.8 Hz. 2H). 4.35 (d. J = 16.4 Hz, 1H), 4.20-4.28 Cm. 2H). 3.11 (dd. J = 14.1, 2.4 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.1, 11.5 Hz, 1H)
【R (KBr) 3420. 3270. 1645. 1615. 1545. 1500 cm"1
MS (CI. positive) m/z 463 (MH + )
実施例 5
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(p-トリル） -1.6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ- 2- ォキップ口ピル） ァ セタミ ドの合成
( 1 ) 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ - 2-(p-トリル）- 1.6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシプ 口ビル） ァセタ ミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 - ベンジ ルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(p-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ニル] ^酸 （参考例 4 の表題化合物. 3.00 g, 7.63 mmol)を DMF (25 ml) 中、 3- ァミ ノ- 1, 1, 1- トリフルオロ- 4- フヱニル -2- ブタノール （参考例 1 の表題化合 物， 1.76 g. 8.03 mmol)、 WSC【の塩酸塩 (i.76 g, 9.18 画 ol)及び H0BT (2.06 g, 15.2 闘 ol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 4· 23 g (93%)得た。
mp 232-234'C Ή-NMR (500MHz. DMS0-dt ) <5 8.82 (s. 1H), 8.41 (s. 1H), 8.33 (d, J = 8. 6 Hz. 1H). 7.44 (d. J = 7.2 Hz. 2H), 7.39 (t. J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz. 1H). 7.26 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 7.17-7.24 (m. 5H), 7. II Cdd. J - 7.7. 2.2 Hz. 2H). 6.71 (d， J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 4.43 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.23 (d. J = 16.4 Hz, 1H), 4.09 (m. 1H). 3.91 On. 1H), 2.93 (dd. J = 14.2. 2.8 Hz. 1H). 2.75 Cdd. J = 14.2, 10.4 Hz, 1H). 2.37 (s. 3H)
[ (KBr) 3370. 3260. 1705. 1660. 1600. 1525. 1500 cm—1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物 （3.00 g, 5.05 mmol)を DMSO (25 ml)及びトルエン (25 ml) 混合溶液中で WSCIの塩酸塩 （9.67 g, 50.4 mmol)及びジクロ口^酸 （1. 6 ml. 19國 ol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 2.34 g (78%)得た。
m 173-175'C
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, +D20) δ 8.38 (s, 1H), 7.44 〔d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t， J = 7.1 Hz. 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.13-7.22 (m. 9H), 5.18 (s, 2H). 4.40 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.22-4.33 (m, 2H). 3.13 Cdd, J = 14.2. 2.2 Hz. 1H), 2.60 (dd. J = 14.2. 11.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)
[R (KBr) 3300, 1725, 1655. 1605. 1520. 1500 cm-1
MS (CI, positive) m/z 593 (MH + )
実施例 6
2- [5- ァミ ノ- 6- ォキソ -2-(p-トリル） -1.6-ジヒドロ-卜 ピリ ミジル] -N-(l- ベ ンジル -3, 3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 5 の表題化合物 （500 mg. 0.844麵 ol) のメタノール （20 ml)及びギ酸 (1.0 ml)混合溶液に窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素 （199 rag) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過で除きエタノールで洗浄した。 ろ液の濃 槠液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 ml)に加え、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 滅圧下で溶媒を留去し、 得られた残澄をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（95:5 クロ口ホルム- メタノール） により分離精製 し、 表題化合物を無色結晶として 235 mg (6 ）得た。 そのものをクロ口ホルムか ら再結晶し、 無色結晶を 152 mg得た。
mp 200-203eC
Ή-N R (500MHz. DMSO-d, 十 D2 0) δ 7.31 (s, 1H), 7.09-7.22 (m, 9H). 4.36 (d. J = 16.3 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m. 2H). 3.13 (dd. J = 14.2. 2.4 Hz, 1H), 2.62 (dd. J = 14.2. 11.4 Hz. 1H). 2.36 (s. 3H)
IR (KBr) 3410. 3290. 1640, 1620. 1550 cnf'
MS (CI. positive) m/z 459 (MH + )
実施例 7
2 - - ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1.6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミ ジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロピル） ァ セ夕ミ ドの合成
( 1 ) 2- [5-ベンジルォキンカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1,6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-U-ベンジル -3, 3, 3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシブ 口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1と同樣の方法で行った。 即ち、 - ベンジ ルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジ ニル] 酢酸 （参考例 5 の表題化合物. 3.00 g. 7.63 mmol)を DMF (25 ml) 中、 3- 了ミ ノ- 1.1.1 - トリフルォロ -4- フヱニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の表題化合 物. 1.76 g. 8.03 imnol)、 WSCIの塩酸塩 （1.76 g, 9.18 mmol)及び H0BT (2.06 g, 15.2 mmol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 4.54 g (100%) 得た。
mp 235- 237'C
Ή-NMR (500MHz. ■- de ) (5 8.84 (s. 1H). 8.42 (s, 1H). 8.37 (d. J = 8. 5 Hz, 1H), 7.44 Cd, J = 7.2 Hz. 2H), 7.39 (t， J = 7.2 Hz. 2H). 7.32-7.36 (m. 2H). 7.24-7.28 (m. 2H). 7.14-7.23 (m, 4H). 7.11 (d. J = 6.4 Hz. 2H). 6.74 (s. 1H). 5.19 (s. 2H). 4.40 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.30 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.04 On. 1H). 3.90 (ra. 1H), 2.91 (dd. J = 14.2. 2.9 Hz. 1H). 2. 77 (dd. J = 14.2. 10.1 Hz, 1H). 2.30 (s. 3H) IR (KBr) 3450. 3360. 3280. 3090, 2950. 1705. 1660, 1600. 1555， 1520 cm'1 (2) 上記ヒ ドロキン化合物 （3.00 g. 5.05 mmol)を DMSO (25 ml)及びトルエン (25 ml) 混合溶液中で WSC【の塩酸塩 （9.67 g. 50.4圆 ol)及びジクロロ酢酸 （1. 6 ml, 19國 ol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 2.24 g (75%)得た。
m 128-132°C
Ή-NM (500MHz. DMS0-de +D20) <5 8.39 (s. 1H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m. 2 H). 7.23 (t. J = 7.6 Hz. 1H), 7.13-7.21 (m, 6H). 7.08 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 5.19 (s. 2H), 4.40 (d, J = 16.2 Hz. 1H). 4.33 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.20 (dd. J = 11.2. 2.2 Hz. 1H). 3.11 (dd. J = 14.2. 2.2 Hz. 1H), 2.60 (dd. J = 14.2, 11.2 Hz, 1H). 2.30 (s. 3H)
IR (KBr) 3300. 2960. 1690. 1660, 1615. 1515 cm一'
MS (CI, positive) m/z 593 (MH + )
実施例 8
2 - [5- ァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1.6-ジヒドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l-ベ ンジル -3.3,3- トリフルォ α-2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 7の表題化合物 （1.28 g. 2. 16 mmol)のエタノール （20 ml)、 THF (20 ml) 及び 1 N塩酸 (0.4 ml) 混合溶液 中、 10%パラジウム炭素 （460 mg) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合 物を淡黄色結晶として 330 mg (3350得た。
mp 177-181'C
Ή-NMR (500MHz. DMS0-d6 +D20) δ 7.34 (s, 1H). 7.30 (d. J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t. J = 7.7 Hz. 1H), 7.10-7.21 (m. 6H). 7.02 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 4.39 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.31 (d. J = 16.2 Hz, 1H), 4.21 ((dd. J = 11. 3, 2.3 Hz, 1H). 3.12 (dd. J = 14.1, 2.3 Hz. 1H). 2.61 (dd. J = 14.1, 11.
3 Hz. 1H), 2.29 (s. 3H)
IR (KBr) 3410, 3360， 1650. 1615. 1540. 1520 cm—1 MS (CI. positive) m/z 459 (MH + )
実施例 9
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2-U-フルオロフェニル）-6-ォキソ - 1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] -N- [1(S)-ベンジル -3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3-[ N- (ベンジル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2- - ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキ ソ- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N-[1(S)_ベンジル- 3,3- ジフルォ口- 200- ヒ ドロキン- 3-[N- (ベンジル） 力ルバモイル] プロピル] ァセタ ミ ドの合成は実 施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 - ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-〔 4-フルオロフヱニル） -6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 （参考例 3の表題化合物. ベンジルアルコールとの混合物. 380 mg, 0.897 mmol) をジク ロロメタン（30 ml) 溶液中、 N-[4(S)-ァミノ -2.2_ ジフルォ口- 300-ヒ ドロキシ -5- フヱニルペンタノィル〗 ベンジルァミ ン （参考例 6の表題化合物： 300 mg. 0.897 mmol) 、 HOBT (242 mg. 1.79rnmol) 及び WSC【の塩酸塩 (206 mg. 1.08醒 o 1)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 590 mg (92 %) 得た。
mp 223-224'C
Ή-NMR (200MHz. DMSO-ds ) δ 9.01 Cm. 1H). 8.83 (s. im. 8.44 (s. 1H),
8.17 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 7.55-7.17 (m, 19H), 6.40 (d, J = 7.1 Hz. 1H).
5.18 (s. 2H). 4.50-3.80 (m. 6H). 2.82-2.49 (m. 2H)
IR ( Br) 3400. 3280, 1720. 1650. 1605. 1525, 1500 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物（390 mg. 0.550 mmol)を DMS0(3 ml)及びトルエン（3 ml) の混合溶液中で WSC【の塩酸塩 （1.09 g. 5.69隨 ol)及びジクロロ S酸 （0.17 6 ml. 2.13 mmol)と処理し、 表題化合物を無色固体として 262 mg (67%)得た。 mp 185- 186て
Ή-NMR (200MHz. DMS0-d, +D20) δ 8.43 (s. 1Η). 7.47-7.12 (m. 19 H). 5.18 (s. 2H). 4.52-4.24 (m. 6H). 3.14 (dd, J = 14.3. 3.9 Hz. 1H). 2.59 (dd. J = 14.3. 9.7 Hz, 1H) IR (KBr) 3370, 1730. 1640, 1600. 1520 cm"1
MS (CI. positive) m/z 712 (MH + )
実施例 1 0
2-[5- ァミノ- 2-(4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニ ル]- N-[1(S)_ベンジル- 3,3- ジフルォロ- 2- ォキソ -3-[N- (ベンジル） カルバモ ィル] ブロビル] 了セタミ ドの合成
実施例 9 の表題化合物 （150 mg. 0.210隱 ol) の THF (5 ml) 及びメタノ一 ル（3 ml)の混合溶液に、 窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素（60 mg) 及びギ酸（0.3 ml) を加え、 48時間撹拌した。 触媒をろ過で除き THFで洗浄した。 ろ液を濃縮 して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（90:10クロ口ホルム- メタノール） 、 さらに調製的 TLC (90:10クロ口ホルム- メタノール） により分離 精製し、 表題化合物を淡黄色固体として 20.0 mg (16¾) 得た。
rap 90-91'C
Ή-NM (200MHz. CDC ) δ 7.47 (s. 1H). 7.38-6.96 (m. 14H). 5.24 Cm. 1H). 4.57-4.22 (m, 4H). 3.50-3.23 (m. 1H). 3.00-2.77 (m. 1H). 1.59 (brs. 2H) 【R (KBr) 3300. 3050. 2920, 1750. 1650. 1605, 1540, 1510 cm"'
MS (CI. positive) m/z 578 (MH + )
実施例 1 1
2-(3- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 5- ベンジル- 2- ォキソ -1,2- ジヒ ドロ -1- ピリジル） -N-U- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロビル） ァセ 夕ミ ドの合成
( 1 ) 2-(3- ベンジルォキンカルボニルァミノ -5- ベンジル -2- ォキソ -1.2- ジ ヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-(l- ベンジル- 3.3.3- トリフルォロ -2- ヒドロキシブ口 ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1と同様の方法で行った。 即ち、 2- (3- ベンジ ルォキシカルボニルァミノ- 5- ベンジル- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） 酢酸 （参考例 7 の表題化合物. 380 mg, 0.968 mmol) を DMF (10 ml) 中、 3-ァミ ノ -1.1.1- トリフルォロ -4- フエニル -2- ブタノール （参考例 1 の表題化合物. 249 mg. 1.1 圆 ol)、 WSCiの塩酸塩 (277 mg. 1.45醫 ol)及び HOBT (158 mg. 1. 17 mmol)と処理し、 目的化合物を微黄色固体として 428 mg (74%)得た。
Ή-N R (200MHz. DMSO-d. ) 5 8.38 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.29 (s. 1H). 7.6 8 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 7.45-7.08 (m, 15H). 7.00 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 6.7 0 Cd. J = 4.8 Hz, 1H), 5.12 (s. 2H), 4.56, 4.39 CAB-q. J = 15.7 Hz. 2H), 4.11 (m, 1H). 3.98 Cm. 1H). 3.66 〔s. 2H). 2.97 On. 1H). 2.76 (dd. J = 14. 0. 10.3 Hz. 1H)
i (KBr) 3300. 1720, 1650, 1590. 1510 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （407 mg. 0.686 mmol) を DMS0 (5.2 ml) 及びトル ェン （10 ml)混合溶液中で WSC1の塩酸塩 （1.31 g. 6.83 nrniol)及びジクロロ酢酸 (0.23 ml. 2.8 mmol) と処理し、 表題化合物を無色固体として 118 mg (29%)得た。 m 127-130*C
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d β +D2 0) <5 7.65 (d. J = 2.0 Hz. 1H), 7.41-7.08 ( m. 15H). 6.75 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 5.12 (s. 2H), 4.59. 4.38 (AB-q. J = 1
5.7 Hz. 2H). 4.26 On, 1H). 3.63 (s. 2H). 3.11 (dd. J = 13.8. 2.5 Hz. 1H).
2.65 (dd. J = 13.7. 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3300. 1720, 1655, 1595, 1510 cm"1
MS (CI. positive) m/z 592 (MH + )
実施例 1 2
2- (3- ァミ ノ- 5- ベンジル -2- ォキソ -1，2- ジヒ ドロ- 1- ピリ ジル） -N-(l- ベン ジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 11の表題化合物（78.6 mg. 0. 133mmol)の 1,4-ジォキサン （2 ml) 及び 1 N塩酸 （0.4 ml) 混合溶液中、 10%パ ラジウム炭素 （22.9 mg)存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を淡黄色 固体として 39.0 mg (643 得た。
mp 77-8 l'C
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d, 十 D2 0) δ 7.35-7.07 On. 12H), 4.52. 4.27 (AB-q. J = 15. Hz. 2H). 4.31-4.21 (m, 1H). 3.50 (s. 2H), 3.11 (dd. J = 13.8. 2.5 Hz. 1H). 2.64 (dd. J = 13.8, 11.6 Hz. 1H)
[R (KBr) 3250. 1650, 1580. 1530 cm"1
MS (CI. positive) m/z 458 (MH + )
実施例 1 3
2 -（3- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1.2- ジヒ ドロ -1- ピリジル） -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルオロ- 2- ォキップ口ビル） ァセ タミ ドの合成
( 1 ) 3-ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- フヱニルビリ ド- 2- オン （参考例 9 の表題化合物， 3.20 g. 10.0隨 ol)の DMF (90 ml) 懸濁液に水素化ナトリウム (60%油性. 462 mg, 11.6 mmol)を加え、 室温下 20分間授拌した。 そこに N- [1-ベ ンジル -2- (tert- プチルジメチルシリル） ォキシ -3.3.3- トリフルォロブ口ビル] - 2-ョ一ドアセ夕ミ ド （参考例 8 の表題化合物， 5.77 g. 11.5 mmol)を加え、 室温 で 13時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸 （100 ml) を加えた後、 その混合液を 2 N 塩酸 （200 ml) に加え、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 铽圧下で膿槠した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （99:1ジクロロメタン- 酢酸ェチル） によ り分離精製し、 2_(3- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） - N-[l-ベンジル -2- (tert- ブチルジメチルシリル） ォキシ -3,3.3- トリフルォロブ口ピル] ァセ夕ミ ドを無色のアモルファスとして 2.49 g (36%)得た。
'H-NMR (500MHz. DMS0~d6 ) (5 8.42 (s. 1H). 8.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H). 7.8 8 (d. J = 7.6 Hz, 1H). 7.43-7.48 (m. 3H). 7.32-7.41 On. 5H). 7.30 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.25 (t. J = 6.8 Hz. 2H). 7.21 (t. J = 6.8 Hz, 1H). 7.13 (d. J = 6.θ Hz. 2H). 6.18 (d, J = 7.6 Hz. 1H). 5.19 (s. 2H), 4.38 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 4.32 (d. J = 16.3 Hz, 1H). 4.22 (m. 1H), 4.08 (m. 1H), 2.92 (dd. J = 14.9. 2.4 Hz. 1H). 2.70 (dd, J = 14.9. 11.2 Hz. 1H). 0.90 /JP96/01171
(s, 9H), 0.07 (s, 6H)
I (KBr) 3400, 2920. 1720, 1670. 1640, 1600, 1510 cm"1
( 2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （2.00 g. 2.88 mmol)の THF (15 ml) 溶液にテト ラブチルアンモニゥムフルオリ ドの THF 溶液 （1.0M. 3.5 ml. 3.5 mmol) を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液を水 （100 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃 縮した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （98:2クロ口ホル ム- メタノール） により分離精製し、 2- (3- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2 - ォキソ -6- フヱニル- 1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-[l- ベンジル -3.3.3- トリ フルォロ- 2- ヒ ドロキシブ口ピル] ァセタミ ドを無色固体として 1.30 g (78%)得 た。
]H-NMR (500MHz. D SO-d, ) δ 8.43 (s. 1Η). 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 7.8 8 (d. J = 7.6 Hz. 1H), 7.43-7.48 (m. 3H). 7.32-7.42 (m, 5H). 7.29 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.17-7.23 Cm, 3H). 7.11 (dd. J = 7.3, 1.8 Hz. 2H)， 6.67 ( d. J = 7.0 Hz. 1H). 6.17 (d, J = 7.6 Hz. 1H). 5.19 (s. 2H). 4.38 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.20 (d. J = 16.2 Hz, 1H). 4.06 (m. 1H). 3.91 (m. 1H). 2.9 0 (dd. J = 14.2, 2.9 Hz, 1H). 2.76 (dd. J = 14.2. 10.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350. 3270. 1720. 1660. 1640. 1590. 1555, 1515 cnT】
( 3) 上記ヒ ドロキシ化合物 （1,20 g. 2.07 讓 ol)を DMSO (10 ml)及びトルエン (10 ml) 混合溶液中で WSCIの塩酸塩 （3.97 g. 20.7 mmol)及びジクロロ酢酸 （0. 65 ml. 7.9 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 290 mg (24%)得た。 m 178-18 C
'Η-剛 R (500MHz. DMSO-di +D20) δ 7.89 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 7.47 (t. J = 7.5 Hz. 1H), 7.33-7.45 On, 7H). 7.13-7.23 (m, 7H). 6.19 (d, J = 7.7 Hz. 1H), 5.20 (s. 2H), 4.32 (s. 2H). 4.23 (dd. J = 11.5. 2.3 Hz, 1H). 3.11 ( dd. J = 14.1. 2.3 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.1. 11.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3380. 3270. 1720, 1665, 1640. 1600. 1515 cm-1 MS (CI, positive) m/z 578 (MH * )
実施例 1 4
2-(3- ァミ ノ- 2_ ォキソ -6- フヱニル -1.2- ジヒ ドロ-卜 ピリジル） (卜 ベン ジル -3, 3, 3- トリフルォロ- 2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 13の表題化合物（79.5 mg. 0. 138讓 ol)をエタノール （5 ml) 溶液中、 10% パラジウム炭素 （20 mg)存在下、 水 素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を淡裼色結晶として 40 mg (65¾) 得た。
mp 197-200'C
Ή-N R (500MHz. DMS0-d« +D2 0 十 TFA-d< ) 5 7.64 (d, J = 7.5 Hz. 1H). 7.5 3 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 7.40 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 7.17-7.27 (in, 7H). 6.25 (d. J = 7.5 Hz, 1H). 4.39 (AB-q. J = 16.7 Hz. 2H),4.27 Cm, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9. 2.5 Hz. 1H), 2.64 (dd, J = 13.9, 11.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3300. 1655. 1625. 1585. 1510 cm"1
MS (CI, positive) m/z 444 (MH + )
実施例 1 5
2- (3- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 2- ォキソ -5- フエニル -1.2- ジヒ ドロ -1- ピリジル） -N-(l- ベンジル -3,3.3- トリフルォ口- 2- ォキソプロピル） ァセ タミ ドの合成
( 1 ) 2-(3- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 5- ョード -2- ォキソ -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-[l- ベンジル -2-(tert- プチルジメチルシリル） ォキシ -3. 3,3-トリフルォロブ口ピル] ァセタミ ドの合成は実施例 13と同様の方法で行った c 即ち、 3-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 5- ョードピリ ド -2- オン （参考例 7 の中間化合物， 7.40 g. 20.0 mmol)を DMF (170 ml)中、 水素化ナトリウム （60% 油性. 924 mg. 23.1 mmol)と処理し、 さらに N_[l- ベンジル _2_(tert- プチルジ メチルシリル） ォキシ -3.3.3- トリフルォロブ口ビル] -2-ョードアセタ ミ ド （参 考例 8 の表題化合物. 11.0 g. 21.9 圆 ol)と処理し、 目的化合物を淡褐色のァモ ルファスとして 13.2 g (88%)得た。 Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, ) 5 8.51 (s. 1H). 8.34 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 7.9 8 (d. J = 2.2 Hz, 1H). 7.48 (d. J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.38 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.33 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.30 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 7.18-7.25 (m. 3H). 5.17 (s. 2H)， 4.53 (AB-q. J = 15.8 Hz. 2H), 4.29 (m. 1H). 4.11 On. 1H), 2.97 (dd. J - 14.5. 2.1 Hz. 1H). 2.73 (dd. J = 14.5. 11.2 Hz. 1H). 0.93 (s, 9H). 0.22 〔s, 3H). 0.12 (s. 3H)
IR (KBr) 3350. 2920, 1720. 1665, 1630. 1585. 1505 cm"1
(2)工程 （ 1 ) の目的化合物 （5.22 g， 7.02 mmol)、 THF (15 ml) 、 テトラキ ス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム （1.62 g. 1.40 mmol)、 フエニルホウ 酸 （1.71 g. 14.0 mmol)のエタノール （40 ml)溶液及び炭酸ナト リウム水溶液 （ 2M. 40 ml)の混合液を 90てで 4時間撹拌した。 反応液を水 （100 ml) に加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 油出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （75:25へキサン- ^酸ェチル） により分離精製し、 2-(3_ベンジルォキシ カルボニルァミ ノ- 2- ォキソ -5- フエニル -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリ ジル） -Ν-Π - ベンジル -2-(tert- ブチルジメチルシリル） ォキシ -3.3.3- ト リフルォロブ口ピ ル] ァセタミ ドを淡褐色のアモルファスとして 4.62 g (95%)得た。
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d, ) <5 8.46 (s, 1H), 8.36 (d. J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d. J = 2. Hz. 1H). 7.42-7.48 (m. 6H). 7.39 C t. J = 7.1 Hz. 2H), 7.31-7.36 (m, 2H). 7.22-7.30 (m. 4H). 7.18 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 5.20 (s, 2H). 4.69 (d. J = 15.8 Hz. 1H). 4.61 (d. J = 15.8 Hz. 1H). 4.32 (m, 1H), 4.14 (m. 1H). 2.98 (dd. J = 14.5. 2.3 Hz. 1H). 2. 74 (dd. J = 14.5. 11.2 Hz, 1H). 0,93 (s. 9H), 0.23 (s. 3H), 0.12 (s. 3H)
[R (KBr) 3400. 2900. 1720, 1640. 1585. 1510 cm一1
( 3 ) 2-(3-ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 2-ォキソ -5- フエニル -1,2- ジ ヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-U-ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシブ口 ビル） ァセタミ ドの合成は実施例 13と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （2) の 1
目的化合物 （4.18 g. 6.02 mmol)を THF (30 ml) 中、 テトラプチルアンモニゥム フルオリ ド （7.3議 ol) と処理し、 目的化合物を淡褐色固体として 3.37 g (97¾) 得た。
Ή-NMR (500MHz. DMSO-d. ) <5 8.49 (s, 1H). 8.44 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 8.21 (d. J = 2.4 Hz. 1H), 7.50 (d. J = 2.4 Hz, 1H). 7.42-7.48 (m. 6H). 7.39 ( t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.31-7.36 (m. 2H), 7.22-7.28 On. 4H), 7.16 (m. 1H). 6.70 (d. J = 7.1 Hz. 1H), 5.20 (s. 2H), 4.68 (d. J = 15.7 Hz. 1H), 4.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 4.13 On. 1H). 4.00 Cm, 1H). 2.97 (dd, J = 13.9. 2. 6 Hz. 1H). 2.79 (dd, J = 13.9. 10.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3370， 3280. 3050. 2910, 1720. 1650. 1590. 1560. 1515 cm"1
(4) 上記ヒ ドロキシ化合物 （2.65 g. 4.57 iwnol)を DMS0 (25 ml)及びトルエン (25 ml) 混合溶液中で WSC1の塩酸塩 （4.38 g. 22.8讓 ol)及びジクロロ酢酸 （0. 19 ml. 2.3 mmol)と処理し、 表題化合物を淡褐色結晶として 2.08 g (795 得た。 mp 147-151'C
Ή-N R (500MHz. D S0-d. 十 D2 0) δ 8.17 (s. 1H). 7.34-7.50 Cm, 10H), 7.1 8-7.24 (m. 4H). 7.17 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (t. J = 6.9 Hz. 1H). 5.20 (s. 2H), 4.72 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 4.51 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 4.27 (dd. J = 11.6. 2.6 Hz. 1H), 3.13 (dd. J = 13.6. 2.6 Hz. 1H). 2.65 (dd. J = 13.6. 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3440. 3370. 3300. 1725. 1660. 1650. 1605, 1550. 1510 cm"1
MS (CI. positive) m/z 578 (MH + )
実施例 1 6
2- (3- ァミノ- 2- ォキソ -5- フエニル -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-0- ベン ジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 の表題化合物 （878 mg. 1. 52 nrniol)をエタノール （25 ml)及び 1 N塩酸 (0.2 ml) 混合溶媒中、 10 パラジ ゥ厶炭素 （323 mg) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を無色結晶と して 451 mg (67¾)得た。
mp 211-213'C
'H-NMR (500MHz. DMSO-d, +D2 0 ) ό 7.38-7.47 (tn. 4H). 7.32 (t, J = 7.2 H z. 1H). 7.17-7.27 On. 4H). 7.09 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz. 1H), 6.72 (d. J = 2.2 Hz. 1H). 4.66 (d. J = 15.6 Hz. 1H). 4.42 (d. J = 15.6 Hz, 1H). 4.26 (dd, J = 11.5. 2.5 Hz. 1H). 3.12 (dd. J = 13.6. 2.5 Hz, 1H). 2.64 ( dd. J = 13.6, 11.5 Hz, 1H)
I (KBr) 3300. 1665. 1635. 1580, 1535 cm一1
MS (CI, positive) m/z 444 (MH * )
実施例 1 7
2- (3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） - N-U- ベンジル -3.3.3- トリフルオロ- 2- ォキソブロビル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-(3- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピ リジル） -N-[l- ベンジル -2-(tert- ブチルジメチルシリル） ォキン- 3, 3, 3- ト リ フルォロブ口ピル] ァセタミ ドの合成は実施例 13と同様の方法で行った。 即ち、
3-ベンジルォキンカルボニルァミノピリ ド -2- オン （参考例 7の中間化合物： 2. 00 g. 8.19 mmol)を DMF (75 ml) 中、 水素化ナト リウム （60%油性. 365 mg, 9. 13 mmol)と処理し、 さらに N_[l- ベンジル- 2_(tert- プチルジメチルシリル） ォ キシ -3,3,3- トリフルォロブ口ピル] -2-ョードアセタミ ド （参考例 8の表題化合 物. 4.50 g. 8.97國 ol)と処理し、 目的化合物を無色のアモルファスとして 4.84 g (96¾) 得た。
Ή-NMR (500MHz. DMS0-d 6 ) 5 8.31 (d. J = 7.8 Hz, 1H). 8.29 (s. 1H). 7.8 2 (dd. J = 7.1, 1.7 Hz. 1H). 7.42 (d. J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.1 Hz. 2H), 7.33 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.29 (t, J = 7.4 Hz. 2H). 7.18-7.25 ( m. 3H), 7.11 (dd. J = 7.1. 1.7 Hz. 1H). 6.22 (t, J = 7.1 Hz. 1H). 5.17 ( s. 2H). 4.54 (AB-q. J = 15.7 Hz. 2H). 4.30 (m. 1H). 4.13 (m, 1H). 2.98 ( dd. J = 14.5. 2.3 Hz, 1H). 2.73 (dd. J = 14.5. 11.3 Hz. 1H). 0.93 (s, 9H). 0.22 (s, 3H). 0.12 (s, 3H)
IR (KBr) 3370. 2920, 2850. 1720, 1670. 1645. 1590. 1510 cm"1
( 2) 2-(3- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ビ リジル）- N- (卜 べンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキンプロピル） ァセ夕 ミ ドの合成は実施例 13と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （ 4.46 g, 7.22 隱 ol)を THF (35 ml) 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （
8.7 mmol) と処理し、 目的化合物を無色固体として 3.55 g (98¾) 得た。
Ή-NM (500MHz. DMSO - d« ) 6 8.39 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 8.33 (s. 1H), 7.8 1 (dd. J = 6.9. 1.7 Hz. 1H), 7.42 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.38 (d. J = 7.1 Hz, 2H). 7.33 (t. J = 7.1 Hz, 1H). 7.27 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.22 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.19 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.05 (dd. J = 6.9. 1.7 Hz. 1H). 6.68 (d, J = 7.1 Hz. 1H). 6.21 (t. J = 6.9 Hz. 1H). 5.17 (s, 2H). 4.56 ( d. J = 15.7 Hz, 1H). 4.43 (d. J = 15.7 Hz, 1H), 4.11 (m. 1H). 3.98 (m, 1 H). 2.96 (dd. J = 14.1. 2.8 Hz, 1H), 2.77 (dd. J = 14.1. 10.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3360. 3280. 1720. 1665. 1645. 1595, 1555. 1510 cm"1
( 3 ) 上記ヒ ドロキン化合物 （1,53 g, 3.0 闘 ol)を DMSO (15 ml)及びトルエン (15 ml)混合溶液中で WSCIの塩酸塩 （3.50 g. 18.3 mmol)及びジクロロ齚酸 （0.
15 ml. 1.8 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 1.21 g (79%)得た。 mp 113-117'C
Ή-NMR (500MHz. DMS0-d, +D2 0) δ 7.80 (dd, J = 7.1. 1.7 Hz. 1H). 7.37- 7. 3 (m. 4H). 7.34 (t. J = 6.9 Hz. 1H). 7.20-7.26 (m. 4H). 7.16 (t. J =
6.8 Hz. 1H), 6.81 (dd. J = 7.1, 1.7 Hz. 1H). 6.21 (d. J = 7.1 Hz. 1H).
5.17 (s. 2H), 4.59 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 4.40 (d. J = 15.7 Hz, 1H). 4.25 (dd. J = 11.5. 2.5 Hz. 1H). 3.12 (dd. J = 13.7. 2.5 Hz. 1H). 2.65 (dd. J = 13.7, 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400. 3290, 1720. 1660, 1645, 1600, 1505 cm'1
MS (CI. positive) m/z 502 (MH + ) 実施例 1 8
2-C3- ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） -N- (卜 ベンジル -3.3, 3- トリフルォ□ -2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 17の表題化合物 （620 mg. 1. 24 讓 ol)のエタノール （25 ml)及び 1 N塩酸 （0.2 ml) 混合溶媒中、 10% パラジ ゥム炭素 （386 mg) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を無色結晶と して 18】 mg (40%)得た。
mp 106-112eC
Ή-NMR (500MHz. DMSO-ds +D2 0 ) 5 7.26 (t. J = 7.2 Hz. 2H). 7.17-7.24 ( m. 3H). 6.52 (dd. J = 7.0. 1.5 Hz. 1H). 6.37 (dd. J = 7.0, 1.5 Hz. 1H). 6.04 (t. J = 7.0 Hz. 1H), 4.53 (d. J = 15.5 Hz. 1H). 4.32 (d. J = 15.5 H z, 1H). 4.26 (dd, J = 11.6. 2.5 Hz, 1H), 3.12 (dd. J = 13.7. 2.5 Hz. 1H). 2.64 (dd. J = 13.7. 11.6 Hz, 1H)
IR (KBr) 3300. 1655. 1630. 1565 cm"1
MS (CI. positive) m/z 368 ( H + )
実施例 19
2-(5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジ ル） -N-(l- ベンジル -3.3, 3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドの合 成
( 1 ) 2-(5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ビ リ ミジル） -N-(l- ベンジル -3.3,3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシブ口ピル） ァセ タミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 （5- ベンジルォキシカル ボニルァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） 酢酸 （参考例 10の表 題化合物. 1,20 g. 3.96 mmol)を DMP (15 ml) 溶液中、 3-アミノ- 1, 1, 1- トリフ ルォ口- 4- フユニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の表題化合物， 911 mg. 4.16 隱 o 1)、 WSCIの塩酸塩 （912 mg. 4.76 mmol)及び H0BT (1.07 g. 7.92議 ol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 1.85 g (933 得た。 mp 200-203eC
'H-NMR (500 MHz. DMSO-d') δ 8.77 (s. 1H), 8.52 (d. J = 8.7 Hz, 1H). 8.3 1 (s. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.42 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.38 Ct. J = 7.1 Hz. 2H). 7.33 (t. J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz. 2H), 7.24-7.17 Cm, 3 H). 6.71 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.16 (s. 2H), 4.56 (d. J = 15.9 Hz. 】H)， 4.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.10 (m. 1H). 3.97 (m, 1H). 2.96 (dd， J = 14. 1. 2.6 Hz. 1H). 2.78 (dd. J = 14.1, 10.4 Hz. 1H)
[R (KBr) 3300. 1720. 1660. 1610. 1520 cm"1
( 2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （1.30 g. 2.58 隱 ol)を DMSO (12 ml)及びトルエン (12 ml) の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （2.46 g. 12.8 mmol)及びジクロロ酢酸 （ 0.43 ml. 5.2 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 722 mg (56%)得た。 mp 132-134 'C
1 H-NMR (500 MHz. DMS0-d6+D20) δ 8.28 (s. 1H). 7.73 (s. 1H). 7. 3-7.37 ( m. 4H). 7.34 (t. J = 7.0 Hz, 1H). 7.27-7.20 (m. 4H). 7.16 (t. J = 6.8 Hz, 1H). 5.16 (s. 2H). 4.59 (d. J = 16.0 Hz. 1H). 4.46 (d. J = 16.0 Hz. 1H). 4.23 (dd. J = 11.4. 2.5 Hz. 1H). 3,13 (dd, J = 13.8. 2.5 Hz. 1H). 2.65 ( dd, J = 13.8. 11.4 Hz. 1H)
IR (KBr) 3360. 1655, 1615. 1520 cm"1
MS (CI. positive) m/z 503 ( H + )
実施例 20
2-C5- ァミノ- 6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル） -N-(l- ベンジル -3.3, 3- ト リフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成
実施例 6 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 19の表題化合物 （385 mg. 0. 766 圆 ol) をメタノール （6 ml) 溶液中、 ギ酸 （0.3 ml) 及び 10% パラジウム炭 素 （165 mg) と処理し、 表題化合物を無色結晶として 100 mg (35%)得た。
mp 129-131'C
1 H-NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 7.28 (s, 1H). 7.27-7.21 On. 4H). 7.18-7. 11 1
14 (m. 2H). 4.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H). 4.37 (d. J = 15.9 Hz, 1H). 4.23 C dd. J = 11.5. 2.4 Hz. 1H), 3.12 (dd. J = 13.7. 2.4 Hz. 1H). 2.65 (dd. J = 13.7. 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3430. 3270. 3060, 1680. 1650. 1610. 1550 cm"1
MS (CI. positive) m/z 369 (MH♦ )
実施例 21
2-(5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- メチル -6- ォキソ -1,6_ ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N-(l-ベンジル- 3.3, 3- トリフルォロ- 2- ォキップ口ピル） ァセ夕 ミ ドの合成
( 1 ) 2-(5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2- メチル -6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル） -N-(l-ベンジル -3， 3, 3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキンプロ ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 （5- ベンジル ォキシカルボニルァミノ- 2- メチル -6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル） 酢酸 （参考例 11の表題化合物. 3.00 g. 9.45画 ol)を DMF (30 ml) 溶液中、 3 -ァ ミノ-】.1.卜 トリフルオロ- 4- フエニル -2- ブタノール （参考例 1 の表題化合物. 2.17 g. 9.90 mmol), WSC1の塩酸塩 （2.17 g, 11.3圆 ol)及び H0BT(2.56 g, 18.
9 mmol) と処理し、 目的化合物を無色固体として 4.44 g (91¾)得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d,) δ 8.63 (s. 1H). 8.46 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 8.1 7 (s. 1H). 7.43-7.35 (m. 4H). 7.32 (t. J = 7.0 Hz. 1H), 7.27 (t. J = 7. Hz. 2H). 7.23-7.17 (m, 3H), 6.72 (d. J = 7.3 Hz, 1H). 5.14 (s. 2H), 4.73 (d. J = 16.9 Hz. 1H). 4.39 (d. J = 16.9 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (m, 1H). 3.04 (dd. J = 13.8, 2.7 Hz. 1H). 2.70 (dd. J = 13.8. 11.2 Hz. 1H). 1.99 (s, 3H)
IR (KBr) 3380. 3280. 1725, 1665, 1615. 1515 cm—1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物 （3.00 g, 5.79 mmol)を DMSO (25 ml)及びトルエン (25 ml)の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （5.55 g. 28.9匪 ol)及びジクロロ^酸 （
1.0 ml. 12闘 ol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 2.45 g (8250得た。 mp 115-118'C
'H-國 R (500 MHz. DMS0-d6+D20) δ 8.14 (s, 1H). 7.42-7.36 (m. 4H). 7.33 ( t, J = 6.8 Hz. 1H). 7.27-7.21 (m, 4H), 7.16 (m. 1H). 5.14 (s. 2H). 4.79 (d. J = 16.9 Hz. 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.15 (dd. J = 13.5, 2.5 Hz. 1H), 2.64 (dd. J = 13.5. 12.1 Hz, 1H). 1.87 (s. 3H)
IR (KBr) 3300. 1690. 1645. 1610. 1525 cm"1
MS (CI. positive) m/z 517 (MH * )
実施例 22
2-(5- ァミ ノ- 2- メチル -6- ォキソ -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル） -N- (卜 ベン ジル -3.3, 3- トリフルォロ -2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 6 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 21の表題化合物 （1.42 g， 2. 75 mmol)をメタノール （20 ml)溶液中、 ギ酸 （1.0 ml) 及び 10%パラジウム炭素 (583 mg)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 435 mg (41%)得た。
mp 117-120'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d.+D20) δ 7.27-7.21 Cm. 4H). 7.17 (m. 1H). 7.10 ( s, 1H). 4.77 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.36-4.28 (m. 2H), 3.15 (dd. J = 13.6, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (dd. J = 13.6. 12.1 Hz, 1H). 1.78 (s. 3H)
IR (KBr) 3420. 3270. 1685, 1635. 1615. 1540 cm'1
MS (CI. positive) m/z 383 (MH + )
実施例 23
2- - ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(o-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミジル] -N-0- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォキソプロピル） ァ セタミ ドの合成
( 1 ) 2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(o-トリル）- 1.6-ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l-ベンジル -3,3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシブ 口ビル） ァセタ ミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5- ベンジ ルォキンカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- (0-トリル） -1.6-ジヒドロ- 1- ピリ ミジ 96/01171
ニル〗 St酸 （参考例 12の表題化合物. 1.20 g. 3.05 mmol)を DMF (15 ml) 溶液中、 3-ァミノ- 1.1，卜 トリフルォロ -4- フエニル -2- ブタノール （参考例 1 の表題化 合物， 709 mg, 3.23 mmol). WSC1の塩酸塩 （701 mg, 3.66 mmol)及び H0BT (824 mg. 6.10 mmol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 1.66 g (92%)得た。
mp 217-221°C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«) δ 8.87 (s. 0.5H). 8.86 (s. 0.5H). 8.43 (s. 1H), 8.18 Cd. J - 8.4 Hz, 0.5H), 8.14 (d. J = 8.6 Hz. 0.5H). 7.46-7.10 (m. 12 H), 7.01 (m, 2H). 6.60 (m. 1H). 5.19 (s. 2H). 4.46 (d, J = 16.4 Hz, 0.5H), 4.26 (d. J = 16.2 Hz. 0.5H). 4.15 (d, J = 16.2 Hz. 0.5H). 3.96 (m. 1.5H). 3.85 (m. 1H), 2.87 (m. 1H), 2.70 On. 1H). 2.12 (s. 1.5H). 2.02 (s. 1.5H) I (KBr) 3370. 3270. 1700. 1660. 1605. 1515 oiT'
( 2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （1.30 g. 2.19 mmol)を DMS0 (10 ml)及びトルエン (10 ml) の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （2.09 g. 10.9 mmol)及びジクロロ酢酸 （ 0.36 ml. 4.4 画 ol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 1.30 g (100¾) 得た。 mp 127-129'C
'H -膽 (500 MHz, DMS0-dt+D20) δ 8.40 (s. 1H). 7. 5-7.38 (m, 5 H). 7.35 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.30 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.26-7.00 (m. 7H). 5.19 ( s. 2H). 4. 3 (d. J = 16.5 Hz. 0.5H). 4.33 (d, J = 16.0 Hz. 0.5H). 4.18-4. 03 (m, 2H). 3.07 (m. 1H). 2.54 On, 1H). 2.07 (s. 1.5H). 1.95 (s. 1.5H) IR (KBr) 3380. 3250. 3040. 1725. 1680. 1640. 1605, 1510 cm—'
MS (CI. positive) m/z 593 (MH * )
実施例 24
2- - ァミ ノ- 6- ォキソ - 2-(o-トリル） -1,6 -ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N - G- ベ ンジル -3, 3,3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成
実施例 6 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 23の表題化合物 （742 mg. 1. 25 mmol)をメタノール （8 ml) 溶液中、 ギ酸 （0.4 ml) 及び 10% パラジウム炭素 (271 mg)と処理し、 表題化合物を無色のアモルファスとして 410 mg (72%)得た。 Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«+D20) <5 7.40-6.95 (m. 10H). 4.40 (d. J = 16.5 H z, 0.5H). 4.32 (d. J = 16.2 Hz. 0.5H). 4.15-3.95 (m. 2H). 3.07 (m. 1H). 2.54 (m. 1H). 2.04 (s. 1.5H). 1.95 (s. 1.5H)
IR (KBr) 3400. 1655. 1605 cm -】
MS (CI. positive) m/z 459 (MH + )
実施例 25
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-U- ベンジル -3,3.3- トリフルォロ- 2- ォキップ口 ビル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ- 2- ヒ ド 口キシブ口ピル） ァセタ ミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2-(4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジニル] 酢酸 （参考例 13の表題化合物. 2.50 g. 6.04 mmol)を DMF (20 ml) 溶液中、 3-ァミノ -1, 1.1- トリフルオロ- 4- フェニル -2- ブ夕ノール （ 参考例 1 の表題化合物， 1.39 g. 6.34 mmol)., WSCiの塩酸塩 （1.39 g. 7.25謹 o 1)及び H0BT (1.63 g. 1.21 讓 ol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 3.72 g (100%)得た。
mp 257-262'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-ds) δ 8.88 (s. 1H), 8.42 (s, 1H). 8.33 (d, J = 8. 6 Hz, 1H). 7.45-7.37 (m. 8H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz, 1H). 7.23-7.18 Cm, 3H), 7.09 (m. 2H). 6.71 (brs, 1H). 5.18 (s, 2H), 4.44 (d. J = 16.6 Hz, 1H). 4.19 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 4.07 (m. 1H). 3.90 (m, 1H), 2.93 (dd. J = 14. 1. 2.7 Hz. 1H). 2.72 (dd, J = 14.1. 10.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3420. 3260. 1705. 1660. 1600. 1520 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物 （2.71 . 4.41 國 ol)を DMS0 (25 ml)及びトルエン (25 ml)の混合溶液中、 WSC1の塩酸塩 （4.23 g, 22.1 mmol)及びジクロロ酢酸 （
B 1 0.75 ml. 9.1 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 2.53 g (94%)得た。 tnp 199-201。C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO- d«+D20) 6 8.39 (s. 1H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.42-7.30 (m. 7H). 7.20-7.12 (m, 5 H), 5.18 (s. 2H), 4.41 (d, J = 16.8 H z. 1H). 4.30-4.20 (m. 2H). 3.11 Cdd. J = 14.1, 2.4 Hz. 1H), 2.59 (dd. J = 14.1. 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3370. 1730. 1640， 1600. 1515 cm"1
MS (CI. positive) m/z 613. 615 (MH+ )
実施例 26
2-[5- ァミノ- 2_(4-クロ口フエニル） -6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] - N-C1- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成 実施例 25の表題化合物 （561 mg. 0.915 mmol) とァニソール （0.32 ml, 2.9 m mol)のジクロロメタン （12 ml)溶液に氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸 （ 0.50 ml. 5.7 mmol)を加えた後、 0 'C〜室温で 1 時間撹拌した。 氷冷下で飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 （12 ml)を加え、 30分間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （50 ml)に加え、 ^酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 減圧下で接槠し結晶を得た。 その結晶を酢酸ェチルで洗った後、 真空下で乾燥し、 表題化合物を無色結晶として 372 mg (85 %) 得た。
mp 197- 200。C
^-N R (500 MHz. DMS0-d«+D20) δ 7.33 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.29 (s. 1H). 7.26 (d. J = 8.5 Hz. 2H), 7.20-7.13 (m. 5H), 4.38 (d, J = 16.4 Hz. 1H). 4.27-4.17 (m. 2H). 3.11 (dd, J = 14.0. 2.4 Hz. 1H), 2.60 (dd. J = 14.0. 11,6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400. 3250, 1640. 1615, 1545 era'1
MS (CI, positive) m/z 479. 481 (MH+ )
実施例 27
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-メ トキシフエニル） -6-ォキソ -1.6- 1
ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3， 3- トリフルォ口- 2- ォキップ口 ピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-[5- ベンジルォキンカルボニル了ミ ノ -2-(4-メ トキシフ： L二ル）- 6-ォキ ソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3, 3- トリフルオロ- 2- ヒ ドロキシプロピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、
[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-U-メ トキシフェニル）-6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル j 酢酸 （参考例 14の表題化合物， 5.00 g. 12.2誦 ol) を DMF (40 ml) 溶液中、 3-ァミノ- 1.1.卜 トリフルオロ- 4- フエニル -2- ブ夕ノ —ル 〔参考例 1 の表題化合物. 2.94 g. 13.4 mmol)、 WSCIの塩酸塩（2.81 g. 14. 7咖 ol) 及び H0BT (3.29 g. 24.3 iol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 7.23 g (975 得た。
mp 217-221"C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-ds) δ 8.80 (s. 1H). 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8. 7 Hz. 1H). 7.44 Cd. J = 7.1 Hz. 2H). 7.39 (t, J = 7.1 Hz. 2H). 7.36-7.30 On, 3H). 7.25-7.17 On. 3H). 7.13 (d. J = 6.7 Hz. 2H). 6.91 (d. J = 8.8 H z, 2H), 6.71 (d, J = 7.1 Hz. 1H), 5.18 (s. 2H). 4.44 (d. J = 16.5 Hz. 1H), 4.27 (d, J = 16.5 Hz. 1H). 4,11 (m, 1H). 3.92 (m. 1H). 3.82 (s. 3H). 2.9 4 (dd. J = 14.4. 2.9 Hz. 1H), 2.76 (dd. J = 14.4. 10.4 Hz. 1H)
IR (KBr) 3360. 3270. 3060. 2930. 1700. 〗655, 1605. 1525 cm-1
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （4.00 g. 6.55 mmol)を DMS0 (30 ml)及びトルエン (30 ml) の混合溶液中、 WSC【の塩酸塩 （6.12 g. 31.9 mmol)及びジクロロ酢酸 （ 1.05 ml. 12.7画 ol) と処理し、 表題化合物を無色結晶として 3.27 g (82%)得た。 mp 172-174BC
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d8+D20) δ 8.38 (s. 1H). 7.44 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.35 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz. 2H). 7.24-7.16 (m. 5 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz. 2H). 5.18 (s. 2H). 4.42 (d, J = 16.4 Hz. 1H). 4.36-4.27 (m, 2H). 3.82 (s, 3H). 3.14 (d, J = 14.2 Hz. 1H). 2.62 Cdd, J = 14.2， 11.5 Hz. 1H)
I ( Br) 3300. 1725. 1650. 1605 era"1
MS (CI. positive) m/z 609 CMH ♦ )
実施例 28
2-[5- ァミノ- 2-(4-メ トキシフエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル] -(l- ベンジル- 3, 3,3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成 実施例 26と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 27の表題化合物 （497 mg, 0. 817隨 ol) をジクロロメタン （10 ml)溶液中、 ァニソール （0.28 ml. 2.6闘 ol) 及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸 （0.43 ml. 4.9 mmol)と処理し、 表題化合物 を無色結晶として 377 mg (97 ¾) 得た。
mp 137-140'C
'Η-圆 (500 MHz. DMS0-d«+D20) <5 7.30 (s. 1H), 7.24-7.15 On. 7H). 6.82 ( d. J = 8.8 Hz. 2H). 4.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 4.31-4.23 (m, 2H). 3.81 ( s. 3H). 3.13 (dd. J = 14.2. 2.2 Hz. 1H). 2.63 (dd. J = 14.2. 11.5 Hz. 1H) IR (KBr) 3400. 3260. 3050. 1635. 1605. 1540 cm"1
MS CCI. positive) m/z 475 (MH + )
実施例 29
2-[5- ァミ ノ- 2-(4-ヒ ドロキシフヱニル） -6-ォキソ - 1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ル] -N- (卜 ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合 成
実施例 28の表題化合物 （375 mg. 0.790 mmol) のジクロロメタン （10 ml)溶液 に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （1.0 M. 16 ml. 16 mmol)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 メタノール （3 ml) を加え、 10分間撹拌した後、 反応液を飽和 炭酸水素ナトリゥ厶水溶液 （50 ml)に加え、 ^酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 得ら れた残潦をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（91:9 クロ口ホルム _ メタノー ル） 及び逆相カラムクロマトグラフィー（67:33 水- ァセトニトリル） により分 離精製し、 表題化合物を淡褐色固体として 168 mg (46%)得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 7.31 (s, 1H). 7.25-7.12 (m. 5H). 7.08 ( d, J = 8.6 Hz, 2H). 6.72 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 4.38 (d. J = 16.2 Hz, 1H).
4.31 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.25 (dd, J = 11.3. 2.1 Hz, 1H). 3.13 (dd. J
= 13.8, 2.1 Hz. 1H), 2.62 (dd. J = 13.8, 11.3 Hz. 1H)
IR (KBr) 3300. 1650. 1605. 1510 cm'1
MS (CI. positive) m/z 461 (MH * )
実施例 30
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-二トロフエニル） _6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N- (1- ベンジル -3,3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロ ピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-ニトロフエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジル] -Ν-Π- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ヒ ド 口キシブ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5 - ベンジルォキシカルボニルァミノ -2-(4-二トロフエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ド 口- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 （参考例 15の表題化合物. 】4.2 g. 33.5 画 ol)を DMF (120 ml)溶液中、 3-ァミノ -1.1.1- トリフルォロ -4- フエニル -2- ブタノ一ル （ 参考例 1 の表題化合物. 8.08 g. 36.9 讓 ol)、 WS の塩酸塩 （7.71 g. 40.2 隱 o 1)及び H0BT (9.05 g. 67.0 mmol)と処理し、 目的化合物を無色結晶として 19.4 g (93 得た。
mp 238-242'C
JH-NMR (500 MHz. DMS0-d,) δ 8.97 (s, 1H). 8.46 (s. IH)， 8.36 (d. J = 8. 8 Hz. 1H). 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 7.65 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.44 (d. j = 7.1 Hz. 2H). 7.39 (t. J = 7.1 Hz, 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.1 7 (t, J = 7.1 Hz. 2H). 7.13-7.06 On, 3H). 6.71 (d. J = 7.1 Hz, 1H). 5.19 (s, 2H). 4.48 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.19 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.06 Cm. 1H), 3.88 (m. 1H). 2.92 (dd, J = 14.1. 2.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.1, 10.9 Hz. 】Η)
【R (KBr) 3360, 3270. 1720. 1660. 1590. 1510 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物 （9.85 g， 15,7 mmol)を DMS0 (75 ml)及びトルエン (75 ml)の混合溶液中、 WSCIの塩 S塩 （12.9 g, 67.3 mmol)及びジクロロ酢酸 （
2.6 ml. 32 mmol)と処理し、 表題化合物を淡黄色結晶として 8.94 g (91 ¾) 得た c mp 117-121'C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6+D20) <5 8.44 (s. 1H). 8.17 (d. J = 8.8 Hz, 2H). 7.58 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.35 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.17-7.07 (m. 5 H). 5.19 (s. 2H). 4.47 (d. J = 15.3 Hz. 1H). 4.32-4.19 On. 2H). 3.10 (dd. J = 14.1, 2.3 Hz. 1H). 2. 56 (dd. J = 14.1. 11.7 Hz. 1H)
IR (KBr) 3290. 3050, 1725. 1640. 1595. 1515 cm"1
MS CCI. positive) ra/z 624 (MH * )
実施例 31
2 - - アミノ -2-(4-ニトロフエニル） -6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル] - N-C1- ベンジル -3, 3,3- トリフルォロ- 2- ォキソブロビル） ァセタミ ドの合成 実施例 26と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 30の表題化合物 （587 mg. 0.94 1 mmol) をジクロロメタン （10 ml)溶液中、 ァニソール （0.33 ml. 3.0 mmoい及 びトリフルォロメ夕ンスルホン酸 （0.55 ml. 6.2 mmol)と処理し、 表題化合物を 淡根色結晶として 287 mg (62 ¾) 得た。
mp 130-134eC
Ή-NMR (500 MHz, DMS0_de十 D20) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.33 (s. 1H). 7.18-7.08 (m. 5H), 4.45 (d. J = 16.4 Hz, 1H). 4.27-4.18 (m. 2H). 3.10 (dd. J = 14.1, 2.5 Hz. 1H). 2.57 (dd. J = 14.1. 11.7 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400, 3250. 1640. 1615. 1520 cm"1
MS (CI. positive) m/z 490 (MH + ) 実施例 32
2- [2-(4_ァミ ノフエニル） -5-ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N-(l- ベンジル- 3.3.3- トリフルォロ- 2- ォキソブロ ピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 30の表題化合物 （2.00 g. 3.21 mmol)の THF (30 ml) と水 （13 mi)の混 合溶液に鉄粉 （2.15 g. 38.5 mmol)と 1 N塩酸 （1.7 ml) を加え、 室温で 18時間 攬拌した。 反応液をセライ ト據過し、 不溶物を^酸ェチルでよく洗浄した。 濂液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 0 ml) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 この抽出液を濃 縮して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50:50 ジクロロメ タン- 齚酸ェチル） により分餱精製し、 表題化合物を無色結晶として 1.59 g (83 5 得た。
mp 98-101 'C
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-d«) δ 8.66 (s. 1Η). 8.32 (s. 1H). 8.22 (d. J = 9. 7 Hz. 1H). 7. 8-7.16 (m. 10H). 7.14 (s. 1H), 7.11 (s, 1H). 7.03 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 5.95-5.55 (br. 2H), 5.16 (s. 2H). 4.44 (d, J = 16.6 Hz. 1H). 4.38 (d. J = 16.6 Hz. 1H . 4.26 (brt. J = 9.6 Hz. 1H). 3.15 (m, 1H). 2.64 (dd. J = 14.0 Hz. 1H)
IR (KBr) 3350. 1645. 1605 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 594 (MH + )
実施例 33
2-[5- ァミ ノ- 2-(4-ァミノフエ二ル）—6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル- 3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成 実施例 2 と同様の方法で行った。 実施例 30の表題化合物（196 mg. 0.314 mmol) を酢酸 （3 ml) 及び過塩素酸 （70 ¾. 3滴） の混合溶液中、 10%パラジウム炭素 (100 mg)の存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を淡黄色粉末状結晶と して 68 mg (44 得た。 mp >210 。C (分解）
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-d6) δ 8.17 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7.35-7.15 (m, 6H). 7.15 (s. 1H). 7.11 (s. 1H), 6.94 (d. J = 8.5 Hz, 2H). 6.46 (d. J = 8.5 H z, 1H). 5.46 (s. 2H). 4.92 (s. 2H), 4.38 (d. J = 16.1 Hz. 1H). 4.31 (d, J = 16.1 Hz. 1H), 4.23 (brt. J = 9.7 Hz. 1H). 3.14 (dd. J = 14.1. 2.0 Hz, 1H), 2.65 (dd. J = 14.1. 11.2 Hz, 1H)
[R (KBr) 3275, 1650, 1605. 1505 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 460 (MH + )
実施例 34
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2-(4-ジメチルァミノフエ二ル）- 6-ォキ ソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] (卜 べンジル -3,3.3- トリフルォロ -2- ォ キップ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 32の表題化合物 （235 mg. 0.396 隱 ol) のメタノール （10 ml)及びホル マリン （2 ml) の混合溶液に窒素雰囲気下 10 パラジウム炭素 （89 mg)を加え、 水素 if換雰囲気下、 室温で 1.5 時間攬拌した。 パラジウム炭素をろ過で除きメタ ノールで洗浄した。 ろ液を臢縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（75:25 ジクロロメタン- 酢酸ェチル） により分離精製し、 表題化合物 を無色結晶として 135 mg (55 )得た。 そのものをクロ口ホルム- へキサン（50:50) から再結晶し、 無色結晶を 56 mg 得た。
mp 220-222'C
】H -隱 (500 MHz, D S0-d.+D20) δ 8.35 (s. 1H). 7.43 (d, J = 7.1 Hz. 2H). 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.35 (t. J = 7.1 Hz. 1H). 7.26—7.17 (m. 5H). 7.15 (d, J = 8.9 Hz. 2H), 6.56 (d. J = 8.9 Hz, 2H). 5.17 (s. 2H), 4.47 ( d. J = 16.6 Hz. 1H). 4.38-4.32 (m, 2H). 3.16 (dd. J = 14.3. 2.2 Hz. 1H). 2.98 (s. 6H). 2.65 (dd, J = 14.3. 11.5 Hz. 1H)
[ (KBr) 3390. 3280. 1715, 1650. 1605 cm"1
MS (CI. positive) m/z 622 (MH * ) 6/01171
実施例 35
2- [5- ァミ ノ- 2-（4 -ジメチルァミノフエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N- (1- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォキップ口ピル） ァセタミ ド の合成
実施例 26と同様の方法で行った。 実施例 34の表題化合物 （53 mg. 0.085 mmol) をジクロロメタン （3 ml) 溶液中、 ァニソール （0.03 ml. 0.3画 ol)及びトリフ ルォロメタンスルホン酸 （0.05 ml. 0.6 mmol)と処理し、 表題化合物を無色結晶 として 36 mg (87 得た。
mp 219-223"C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«+D20) δ 7.31 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H). 7.07 ( d. J = 8.8 Hz, 2H). 6.55 (d. J = 8.8 Hz. 2H), 4.41 (d. J = 16.2 Hz. 1H),
4.35-4.27 (m. 2H), 3.15 (dd. J = 14.3. 2.2 Hz, 1H). 2.95 (s, 6H), 2.66 ( dd. J = 14.3, 11.4 Hz. 1H)
[R (KBr) 3280, 1635. 1605 cm
MS (SIMS, positive) m/z 488 (MH + )
実施例 36
2- - メチル了ミノ- 2-(4-ジメチルァミノフエニル） -6-ォキソ -1· 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 34の表題化合物 （90 mg. 0.148 mmol)のメタノール （4 ml) 及びギ酸 （ 0.2 ml) の混合溶液に窒素雰囲気下で 10%パラジウム炭素 （31 mg)を加え、 水素 雰囲気下で 16時間撹拌した。 パラジウム炭素をろ過で除きメタノールで洗浄した c ろ液の濃縮液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 ml)に加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （97:3 クロ口ホルム- メタノール） によ り分離揞製し、 表題化合物を淡黄色結晶として 46 mg (62 得た。 そのものをク ロロホルム- へキサン （50:50)から再結晶し、 淡黄色結品を 23mg得た。 mp 270-275'C
)H-剛 R (500 MHz. DMSO- d6+D20) δ 7.27-7.17 (m. 5H). 7.07 (d. J = 8.9 Hz.
2H). 7.00 (s, 1H), 6.55 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 4.42 (d. J = 16.3 Hz, 1H).
4.34-4.27 (m. 2H), 3.15 (dd, J = 14.3. 2.2 Hz, 1H). 2.95 (s. 6H). 2.70 ( s, 3H). 2.65 (dd. J = 14.3. 11.4 Hz. 1H)
[R (KBr) 3360. 1635, 1605 cm"'
MS (SIMS, positive) m/z 502 (MH + )
実施例 37
2-[2-(4-ァセチルァミ ノフエ二ル）- 5-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキ ソ- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォ キソブ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 32の表題化合物 （310 mg. 0.522删 ol) の THF (8 ml)溶液に炭酸ナ卜 リ ゥム （220 mg. 2.08議 ol)を加えた後、 氷冷し、 塩化ァセチル （0.07 ml. 1 mmo 1)を加え、 0 'Cで 1 時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸 (40 ml)に加え、 S酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （40 ml)及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 この抽出液を濃槠して得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（95:5 クロ口ホルム- メタノール） に より分離精製し、 表題化合物を無色結晶として 330 mg (99 %) 得た。
mp 235-240'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«+D20) δ 8.38 (s. 1Η). 7.59 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.45-7.35 (m. 5H). 7.25-7.13 (m, 7H), 5.19 (s. 2H). 4.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 4.34 〔d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.26 On. 1H). 3.14 (dd. J = 14.0. 2.2 Hz, 1H). 2.60 (dd. J = 14.0, 11.7 Hz. 1H). 2.14 (s. 3H)
IR (KBr) 3250, 1720, 1650. 1595 cm一】
MS (SIMS, positive) m/z 636 (MH * )
実施例 38
2-[5- ァミ ノ- 2-(4 -ァセチルァミノフエニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ-卜 ピリ θ 0 ミ ジル] -N-(l- ベンジル- 3, 3.3- トリフルォ口- 2- ォキソブロピル） ァセ夕ミ ド の合成
実施例 6 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 37の表題化合物 （107 mg. 0. 168 mmol) をメタノール （5 ml) 溶液中、 ギ酸 （0.25 ml)及び 10%パラジゥ厶炭 素 （38 mg)と処理し、 表題化合物を淡黄色固体として 39 mg (46¾) 得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 7.55 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.31 (s. 1H). 7.25-7.14 On. 7H), 4.38 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 4.28 (d. J = 16.5 Hz. IH). 4.23 (dd. J = 11.5. 2.2 Hz, 1H), 3.13 (dd. J = 13.9. 2.2 Hz. 1H). 2.61 ( dd' J = 13.9. 11.5 Hz. 1H). 2.11 (s, 3H)
IR (KBr) 3280, 1650. 1595. 1530, 1505 cm"1
MS (CI, positive) m/z 502 (MH ♦ )
実施例 39
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ - 2-(4-トリフルォロメ夕ンスルホニルァ ミノフヱニル） -6 -ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル -3.3.3- 卜リフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 32の表題化合物 （300 mg. 0.505睡 ol) とトリエチルァミ ン（0.09 ml. 0.6 mmol) の THF (10 ml) の溶液に- 78てで無水トリフルォロメタンスルホン酸 (0.10 ml. 0.59 mmo】）を加え、 -78 てで 1.5時間撹拌した。 反応液に水 （2 ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 反応混合液を水 （50 ml)に加え、 St酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去して得 られた残潼をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（75:25ジクロロメタン- 酢酸 ェチル） により分雠锖製し、 表題化合物を無色結晶として 312 mg (85 ¾) 得た。 そのものをクロ口ホルム- へキサン （50:50)から再結晶し、 無色結晶を 223 mg得 た。
mp 135-138 eC
】H - NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 8.39 (s. 1H). 7. 5-7.33 (m, 7H). 7.27 ( d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.21-7.14 (m. 5H). 5.19 (s. 2H). 4.36 Cbrs. 2H). 4.2 5 Cdd. J = 11.4. 2.4 Hz. 1H). 3.13 (dd. J = 14.0. 2.4 Hz. 1H). 2.59 (dd.
J = 14.0. 11.4 Hz, 1H)
IR CKBr) 3300, 1725. 1650. 1515 cm—'
MS (SIMS, positive) m/z 726 (MH + )
実施例 40
2- [5- ァミ ノ - 2-(4-トリフルォロメタンスルホニルァミノフエニル） -6-ォキソ - 1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォ口- 2- ォキソプ αピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 26と同様の方法で行った。 実施例 39の表題化合物（100 mg, 0.138 mmol) をジクロロメタン （8 ml) 溶液中、 ァニツール （0.05 ml. 0.5 mmol)及びトリフ ルォロメ夕ンスルホン酸 （0.075 ml, 0.85 nunol)と処理し、 表題化合物を無色結 晶として 77 mg (94 得た。
mp 188-191'C
】H-隱 (500 MHz, DMSO-de+DzO) δ 7.36 (d. J = 8.7 Hz. 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.21-7.14 (ra, 5H), 4.42-4.30 (m, 2H). 4.26 (dd. J = 11.5. 2.4 Hz. 1H). 3.14 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.9. 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400. 3250. 3050, 1645. 1615, 1555 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 592 (MH + )
実施例 41
2- - ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(4-ィソブロボキシカルボニルァミノ フエニル） -6-ォキソ -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル- 3.3, 3- ト リフルォ口- 2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 37と同様の方法で行った。 実施例 32の表題化合物（300 mg. 0.505 mmol) を THF (8 ml)溶液中、 炭酸ナ卜リウ厶 （106 mg, 1.00 mmol)の存在下、 クロ口炭 酸イソプロピル（0.12 ml. 1.1 mmol) と反応させ、 表題化合物を無色結晶として 320 rag (93 ¾) 得た。 mp 219- 221 'C
Ή-NM (500 MHz. DMS0-d，+D20) δ 8.38 (s, 1H). 7.48 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.45-7.38 On, 4H). 7.35 (t. J = 7.0 Hz, 1H). 7.23-7.13 Cm. 7H). 5.18 (s, 2H). 4.95 (sept. J = 6.2 Hz. 1H). 4.44 (d. J = 16. Hz. 1H). 4.33 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.24 (dd. J ： 11.4. 2.2 Hz. 1H), 3.13 (dd. J = 13.9. 2.2 Hz, 1H). 2.60 (dd. J = 13.9. 11.4 Hz. 1H). 1.29 (d. J = 6.2 Hz. 6f
[R (KBr) 3250. 1720. 1690. 1655. 1605, 1500 cm"1
MS (CI. positive) m/z 680 (MH + )
実施例 42
2-[5- ァミ ノ -2-(4-ィソブロボキシカルボニルァミ ノフエニル）—6-ォキソ一】， 6一 ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3,3- トリフルォ口- 2- ォキップ口 ピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 41の表題化合物 (88 mg. 0.1 3 讓 ol) をメタノール （5 ml) 溶液中、 10% パラジウム炭素 （29 mg)の存在下、 水素雰囲気下で反 させ、 表題化合物を淡黄色結晶として 52 mg (73 ^得た。
mp 131-135'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-de†D20) 6 7.44 (d, J = 8.7 Hz. 2H). 7.31 (s， 1H). 7.23-7.12 (m. 7H). 4.94 (sept, J = 6.2 Hz. 1H). 4.39 (d. J = 16.3 Hz. 1H), 4.28 (d, J = 16.3 Hz. 1H). 4.23 (dd. J = 11.3. 2.1 Hz. 1H). 3.13 (dd. J = 14.0. 2.1 Hz. 1H). 2.61 (dd. J = 14.0. 11.3 Hz. 1H), 1.29 (d. J = 6.2 Hz, 6H)
IR (KBr) 3380. 1690. 1660. 1610. 1510 cm—1
MS (CI. positive) m/z 546 (MH + )
実施例 43
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2- (3， 5-ジニトロフエニル） -6-ォキソ -1. 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル -3.3, 3- トリフルオロ- 2- ォキソブ 口ピル） ァセタミ ドの合成 ( 1 ) 2-[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ -2-(3, 5-ジニトロフヱニル） -6-ォ キソ- 1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N-U- ベンジル -3.3, 3- ト リフルォ□- 2- ヒ ドロキンプロピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、
[5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ -2-(3.5-ジニトロフェニル） -6-ォキソ -1.6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 （参考例 16の表題化合物. ジェチルエーテルと の混合物， 3, 74 g. 7.08 mmol)を DMF (25 ml) 溶液中、 3-ァミ ノ- 1.1, 1- トリフ ルォロ-4- フヱニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の表題化合物， 1.78 g. 8.12 mmo Π、 WSC【の塩酸塩 (1.63 g. 8.50 mmol)及び HOBT (1.91 g, 14.1 mmol)と処理し、 目的化合物を溴褐色固体として 4.06 g (86 ¾) 得た。
Ή- MR (500 MHz. 應0- d,) δ 9.06 (s. 1H). 8.94 (t. J = 2.1 Hz, 1H). 8.7 1 (d. J = 2.1 Hz. 2H). 8.49 (s, 】H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz. 1H). 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.1 4-7.05 (m. 5H). 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H). 5.20 (s, 2H). 4.51 (d. J = 16. 8 Hz. 1H). 4.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H). 3.85 (m. 1H). 2.89 ( dd. J = 14.1. 2.9 Hz, 1H). 2.65 (dd. J = 14.1, 10.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3280. 3090. 1720. 1665. 1510 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （3.22 g, 4.80隨 ol)を DMSO (20 ml)及びトルエン (20 ml)の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （4.60 g, 24.0 mmol)及びジクロロ酢酸 （
0.80 ml. 9.7隱 ol)と処理し、 表題化合物を淡褐色結晶として 2.70 g (84 %) 得 た。
mp 154-157'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 8.97 (t. J = 2.0 Hz, 1H). 8.63 (d. J 二 2.0 Hz, 2H). 8.45 (s. 1H). 7.45 (d. J = 7.1 Hz, 2H). 7.41 (t, J = 7.1 Hz. 2H). 7.36 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.09-7.00 Cm. 5 H). 5.20 (s, 2H). 4.48 (b rs, 2H). 4.09 (dd. J = 11.7. 2.5 Hz. 1H). 3.03 (dd, J ： 13.7. 2.5 Hz, 1H). 2.49 (dd. J = 13.7. 11.7 Hz. 1H)
IR (KBr) 3300. 3070, 1725, 1655. 1540. 1515 cm一！ MS (SIMS, positive) m/z 687 (M+H20+H+ )
実施例 44
2-[5- ァミノ -2- (3, 5-ジニト口フエ二ル）- 6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジ ル卜 N-(l- ベンジル- 3,3,3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタ ミ ドの合 成
実施例 26と同様の方法で行った。 実施例 43の表題化合物 05 mg. 0.606 mmol) をジクロロメタン （7 ml) 溶液中、 ァニツール （0.21 ml, 1.9麵 ol)及び卜リフ ルォロメ夕ンスルホン酸 （0.29 ml, 3.3 mmol)と処理し、 表題化合物を黄色結晶 として 305 mg (94 %) 得た。
mp 206-209°C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d6†D20) δ 8.91 (t. J = 2.1 Hz. 1H). 8.56 (d. J = 2.1 Hz. 2H), 7.34 (s. 1H). 7.10-7.01 (m. 5H), 4.45 Cbrs. 2H). 4.10 (dd. J = 11.4. 2.6 Hz. 1H). 3.03 (dd. J = 13.7. 2.6 Hz. 1H), 2.50 (dd. J = 13.7. 11.4 Hz. 1H)
IR (KBr) 3280. 3070. 1660. 1605. 1540 cm"1
MS (CI. positive) m/z 535 (MH + )
実施例 45
2-[2-(3.5-ジァミ ノフェニル）-5-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3, 3- トリフルォ口- 2- ォキソプ 口ピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 32と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 43の表題化合物（887 mg. 1.33 隱 ol) の THF (13 ml) と水 （6 ml) の混合溶液中、 鉄粉 （890 mg, 15.9 mmol)と IN塩酸 (0.7 ml) と処理し、 表題化合物を淡黄色結晶として 788 mg (97 %) 得た。 mp 178-181'C
】H-隱 (500 MHz. DMS0-da+D20) δ 8.34 (s. 1H). 7.45-7.38 (m, 4H). 7.36 ( t. J = 6.9 Hz. 1H). 7.20 (t, J = 7.0 Hz. 2H). 7.17-7.11 (m, 3H). 6.00 (t. J = 2.0 Hz. 1H), 5.82 (d. J = 2.0 Hz, 2H). 5.18 (s. 1H). 4.51 (d. J = 16.0 Hz. 1H). 4.44 (d. J = 16.0 Hz. 1H)， 4.10 (dd. J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.09 (dd. J = 14.2. 2.4 Hz. 1H). 2.66 (dd, J = 14.2. 11.4 Hz. 1H)
IR (KBr) 3420. 3330, 1680. 1645. 1600. 1520 cm'1
MS (CI. positive) m/z 609 ( H * )
実施例 46
2-[5- ァミノ -2- (3, 5-ジァミノフヱニル） -6-ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ル] -N-(l- ベンジル -3.3,3- トリフルォロ -2- ォキソブロピル） ァセタミ ドの合 成
実施例 2 と同様の方法で行った。 実施例 45の表題化合物 U50 mg, 0.246 mmol) をメタノ一ル （5 ml) 及び THF (3 ml)の混合溶液中、 10%パラジゥム炭素 (56 m g)の存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を淡褐色結晶として 104 mg ( 89¾)得た。
mp 127-130'C
'H-NMR (500 MHz. DMS0-d«+D20) δ 7.26 (s. 1H). 7.21 Ct. J = 7.0 Hz. 2H). 7.16-7.12 (m. 3H). 5.93 (t. J = 2.0 Hz. 1H). 5.77 〔d. J = 2.0 Hz, 2H). 4.45 (d. J = 15.9 Hz. 1H). 4.39 (d. J = 15.9 Hz. 1H). 4.05 On. 1H). 3.08 (dd, J ： 14.0， 2.4 Hz, 1H). 2.69 (dd. J = 14.0. 11.2 Hz, 1H)
IR (KBr) 3320. 1650. 1600. 1520 cm" 3
MS (CI, positive) m/z 475 (MH + )
実施例 47
2- [5-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1.6-ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジル] ベンジル -3.3.3- トリフルォ口- 2 - ォキソブロピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(3-ピリジル） -1, 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l-ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキシ プロピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5- ベン ジルォキンカルボニルァミノ- 6_ ォキソ -2-(3-ピリジル） -L6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] fft酸 （参考例 17の表題化合物. 2.50 g, 6.57 mmol)を DMF (25 ml) 溶 液中、 3-ァミ ノ- 1.1.卜 トリフルォロ -4- フエニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の 表題化合物， 1.51 g, 6.89 mmol)、 WSC【の塩酸塩 (1.51 g, 7.88 mmon及び H0BT (1.77 g. 13.1 瞧 ol) と処理し、 目的化合物を無色結晶として 3.58 g (94%)得た。 mp 205-209eC
Ή-NMR (500 MHz. ■- ds) δ 8.92 (s. IH). 8.70 (dd. J = 4.9, 1.6 Hz, 1H). 8.64 Cd. J = 2.1 Hz. IH). 8.45 (s. 1H). 8.35 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.76 ( m. 1H). 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H). 7.42-7.37 Cm. 3H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz, 1H). 7.23-7.16 Cm. 3H). 7.08 (d. J = 7.2 Hz. 2H). 6.69 (d. J = 7.1 Hz. 1 H). 5.19 (s. 2H). 4.45 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 4.29 (d, J = 16.8 Hz. IH), 4.03 (m. IH). 3.88 (sext. J = 7.1 Hz. IH). 2.92 (dd. J = 14.2. 2.9 Hz, 1 H). 2.71 (dd, J = 14.2. 10.4 Hz. 】H)
IR CKBr) 3370. 3280, 3050. 1720. 1665. 1600. 1515 cm"'
(2) 上記ヒ ドロキシ化合物 （2.76 g. 4.75關 ol)を DMSO (20 ml)及びトルエン. (20 ml) の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （4.55 g. 23.7隱 ol)及びジク 口酢酸 ( 0.80 ml. 9.7議 ol)st処理し、 表題化合物を無色桔晶として 2.39 g (87%)得た。 mp 88-9じ C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d6+D20) δ 8.69 (dd. J = 4.9. 1.6 Hz. IH). 8.56 (d. J = 2.2 Hz. IH). 8.43 (s. IH). 7.68 (m. IH). 7. 6-7.33 On, 6H). 7.20-7.1 0 On, 5H). 5.19 Cs. 2H). 4.41 (m. 2H). 4.20 (dd. J = 11.4, 2.5 Hz, IH), 3,10 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz. IH). 2.57 (dd, J = 14.0. 11.4 Hz, IH)
IR (KBr) 3300. 1720. 1655. 1595. 1510 cm一1
MS (CI. positive) m/z 580 ( H * )
実施例 48
2- [5- ァミノ- 6- ォキツ- 2-(3 -ピリジル） - 1.6-ジヒドロ- 1- ピリ ミジル] (1- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソブロビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 47の表題化合物 （200 mg, 0. 345 删 ol) をメタノール （6 ml) 及び THF (4 ml)の混合溶液中、 10% パラジウム 炭素 （144 mg) の存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を無色固体とし Till mg (72%)得た。
'Η-隱 (500 MHz. DMS0-de+D20) δ 8.63 (dd. J = 4.8. 1.5 Hz, 1H). 8.50 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7.61 (m. 1H). 7.33 (s. 1H). 7.32 (dd. J = 7.9. 4.8 Hz. 1H), 7.20-7.11 (m. 5H). 4.35 (AB-q, J = 16.9 Hz, 2H). 4.20 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 3.10 (dd. J = 14.0, 2.3 Hz. 1H), 2.58 (dd. J = 14.0. 11.3 H z, 1H)
IR (KBr) 3410. 3270. 1690. 1650, 1605. 1535 cm"1
MS (CI. positive) m/z 446 (MH + )
実施例 49
2- [5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(4-ピリジル） -1,6-ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -6- ォキソ -2-(4-ピリジル） - 1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ヒ ドロキン プロピル） 了セタ ミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5- ベン ジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリ ジル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸 （参考例 18の表題化合物. 2.66 g. 6.57 mmol)を DMF (25 ml) 溶 液中、 3-ァミ ノ -1.1.1- トリフルォロ -4- フヱニル -2- ブ夕ノール （参考例 1 の 表題化合物. 1.51 g, 6.89 mmol). WSCIの塩酸塩 (1.51 g. 7.88 mmol)及び H0BT (1.77 g. 13.1 mraol) と処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 3.59 g (94¾)得 mp 213-217'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d,) δ 8.96 (s. 1H). 8.62 (d. J = 5.9 Hz. 2H), 8.4 5 (s. 1H), 8.36 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7. 4 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.42-7.32
On, 5H). 7.23-7.16 (m, 3H). 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H). 6.71 (d. J = 7.1 H z. 1H). 5.19 (s. 2H). 4.42 (d. J = 16.7 Hz, 1H). 4.23 (d. J = 16.7 Hz. 1 H). 4.07 On. 1H). 3.89 (sext. J = 7.1 Hz, 1H). 2.94 (dd. J = 14.2. 2.8 H z, 1H). 2.71 (dd. J = 14.2. 10.6 Hz, 1H)
IR CKBr) 3380. 3270. 1725. 1660. 1595. 1515 cm"1
(2) 上記ヒ ドロキン化合物 （2,79 g. 4.80瞧 ol)を DMSO (20 ml)及びトルエン (20 ml)の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （4.60 g, 24.0画 ol)及びジク□ c?S酸 （
0.80 ml. 9.7 mmol)と処理し、 表題化合物を淡黄色結晶として 2.24 g (8 ）得た。 mp 182- 185'C
Ή-N R 〔500 MHz, D S0-de+D20) δ 8.58 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 8.43 (s. 1H). 7.44 (d. J - 7.1 Hz. 2H), 7.40 (t. J = 7.1 Hz, 2H). 7.36 (t, J = 7.1 Hz. 1H). 7.30 (d, J = 6.0 Hz. 2H), 7.20-7.12 Cm. 5H). 5.19 (s. 2H), 4.40 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 4.32 (m. 1H). 4.25 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz. 】H), 3.11 (d d. J = 14.0. 2.5 Hz. 1H). 2.58 (dd. J = 1 .0. 11.5 Hz, 1H)
IR CKBr) 3380. 3290, 3030, 1725. 1660. 1595, 1515 cm"1
MS (CI. positive) m/z 580 (MH + )
実施例 50
2- [5- ァミ ノ- 6- ォキソ -2-(4-ピリ ジル） -1,6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル] -N-(l- ベンジル -3,3,3- ト リ フルォロ- 2-ォキップ口ピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で行った。 実施例 49の表題化合物（250 mg. 0.431 難 ol) をメタノール （6 ml) 及び THF (4 ml)の混合溶液中、 10¾パラジウム炭素 （114 mg) の存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を淡黄色固体として 161 mg (84¾) 得た。
'H-隱 (500 MHz. DMS0-d«十 D20) δ 8.52 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 7.32 (s, 1H). 7.24 (d. J = 6.0 Hz. 2H), 7.19-7.13 (m. 5H). 4.38 (d. J = 16.1 Hz. 1H). 4.29 (m. 1H). 4.25 (dd, J = 11.5. 2.5 Hz. 1H). 3.11 (dd. J = 14.1. 2.5 H z. 1H). 2.59 (dd. J = 14.1, 11.5 Hz. 1H)
[R (KBr) 3420. 3360. 3050. 1650. 1615, 1595. 1540 cm"1 MS (CI. positive) m/z 446 (MH + )
実施例 51
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(2-チェニル） -1, 6 -ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ- 2- ォキソブロビル） ァセタ ミ ドの合成
( 1 ) 2-[5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(2-チェニル） -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N-(l-ベンジル -3.3, 3- トリフルォロ- 2- ヒ ドロキン プロピル） ァセタミ ドの合成は実施例 1 と同様の方法で行った。 即ち、 [5- ベン ジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(2-チェニル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸 （参考例 19の表題化合物， 2.00 g, 4.84 mmol)を DMF (20 ml) 溶 液中、 3-ァミノ- 1.1,1- トリフルオロ- 4- フヱニル -2- ブ夕ノール 〔参考例 1 の 表題化合物. 1.11 g. 5.06國01)、 WSCIの塩酸塩 (1.11 g. 5.79 mmol)及び HOBT CI.31 g. 9.69 mmol) と処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 2· 66 g (94 %) 得た。
mp 228-230eC
】H-NMR (500 MHz. DMS0-d«) δ 8.87 (s. 1H). 8.54 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 8.3 9 (s. 1H), 7.77 (dd, J = 5.1. 1.0 Hz. 1H). 7.43 (d. J = 7.1 Hz, 2H). 7.3 9 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.36-7.19 (m. 6H), 6.98 (dd. J = 5.1. 3,8 Hz. 1H). 6.89 (m. 1H). 6.76 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 5.18 (s. 2H). 4.72 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.50 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.23 (m, 1H), 3.95 (n. 1H), 3.02 (dd. J = 14.1. 2.8 Hz, 1H). 2.75 (dd. J = 14.1. 11.0 Hz. 1H)
IR (KBr) 3380. 3260. 1705. 1660. 1595, 1525 cm—'
( 2 ) 上記ヒ ドロキシ化合物 （1.80 g. 3.07 mmol)を DMS0 (15 ml)及びトルェン (15 ml)の混合溶液中、 WSCIの塩酸塩 （2.94 g. 15.3 ramol)及びジクロロ^酸 （ 0.50 ml. 6.1 mmol)と処理し、 表題化合物を淡黄色結晶として 1.47 g (82 ¾) 得 た。
Figure imgf000102_0001
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6+D20) δ 8.36 (s. 1H . 7.75 (d, J = 5.1 Hz. 1H), 7.43 Cd. J = 7.1 Hz. 2H). 7.39 (t. J = 7.1 Hz. 2H). 7.34 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 7.29-7.22 On. 5 H). 6.97 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz. 1H). 6.77 (brs. 1H). 5.18 (s. 2H). 4.73 (d. J = 16.7 Hz. 1H), 4.50 Cd, J = 16.7 Hz, 1H), 4.39 (dd. J = 11.8. 2.3 Hz, 1H)， 3.19 (dd. J = 13.8. 2.3 Hz, 1H). 2.66 (dd. J = 13.8. 11.8 Hz. 1H)
IR (KBr) 3280. 1720. 1640. 1595. 1530 era"
MS (CI. positive) m/z 585 (MH + )
実施例 52
2-[5- ァミ ノ- 6- ォキソ -2-(2-チェニル） -1,6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジル] -N- (I- ベンジル -3.3.3- トリフルォ口- 2_ ォキソプロピル） ァセ夕ミ ドの合成
実施例 26と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 51の表題化合物（760 mg. 1.30 mmol) をジクロロメタン （15 ml)溶液中、 ァニソール （0.45 ml. .1 mmol)及び トリフルォロメタンスルホン酸 (0.70 ml. 7.9画 ol)と処理し、 表 II化合物を淡 黄色結晶として 415 mg (71 ¾) 得た。
mp 198-20じ C
Ή-NM (500 MHz. DMS0-d(+D20) δ 7.60 (d. J = 5.1 Hz. 1H). 7.28-7.22 (m. 6H). 6.91 (dd. J = 5.1, 3.7 Hz, 1H). 6.64 (brs. 1H). 4.68 (d. J = 16.5 H z. 1H). 4.43 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 4.37 (dd. J = 11.6. 2.4 Hz, 1H). 3.18 (dd. J = 13.9. 2.4 Hz. 1H). 2.65 (dd. J = 13.9. 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400. 3250. 1640, 1605. 1530 cm—1
MS (CI. positive) m/z 481 (MH + )
実施例 53
2-[5-[4- (カルボキシ） ベンジルォキンカルボニル] ァミノ- 6- ォキソ -2- フエ ニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォ口- 2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-(5- ベンジルォキンカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N- [1- ベンジル -2-(tert- ブチルジメチルシリル） ォキ シ -3.3, 3- トリフルォロブ口ビル] ァセタミ ドの合成は参考例 8 の中間体である N-[l- ベンジル- 2_(tert- プチルジメチルシリル） ォキシ -3, 3, 3- トリフルォロ プロビル] -2-クロロアセタミ ドの合成と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 1の 工程 （ 1 ) の目的化合物 （3.50 g. 6.03 mmol)をジクロロメタン （60 ml)中、 2, 6-ルチジン （1.05 ml, 9.04 mmol) 及び tert- ブチルジメチルンリルトリフレー ト （2.92 ml. 12.7 隱 ol) と処理し、 目的化合物を微赤色の粉末として 3.94 g ( 94 ¾) 得た。
mp 131, 0-139. O'C
'H-匿 (300 MHz. DMS0-ds) δ 8.84 (s, 1H)， 8.42 (s. 1H), 8.27 (d. J = 7. 5 Hz. 1H). 7.52-7.11 (m. 15H), 5.19 (s, 2H). 4.39 (d. J = 2.2 Hz. 2H). 4.25-4.21 Cm. 1H). 4.21-4.00 (m. 1H). 2.96-2.92 On. 1H). 2.74-2.69 Cm. 1 H). 0.89 (s. 9H). 0.08 (s. 6H)
IR ( Br) 3330, 3190, 3050. 3000. 2950. 2920, 2880. 2850. 1730. 1720. 171 5. 1695. 1680. 1665. 1650. 1640, 1635. 1605, 1560, 1540. 1535. 1520 cm'1 ( 2) 2-(5- ァミ ノ- 6- ォキソ -2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N- [1- ベンジル -2-(tert- プチルジメチルシリル） ォキシ -3.3.3- トリフルォロプ 口ビル] ァセタミ ドの合成は実施例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （3.50 g. 5.04 圆 ol)のエタノール （50 ml)と THF (15 ml) の混合 溶液中、 10%パラジウム炭素 （350 mg) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 目的 化合物を淡黄色固体として 2.22 g (79Ό得た。
mp 142- 153'C
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-de) δ 8.21 (d. J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.12 On. 11H), 5.11 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H). 4.13-4.08 (m. 1H). 2.94 (dd. J = 14.8. 2.4 Hz. 2H). 2.71 (dd. J = 14.8. 11.1 Hz, 2H). 0.89 (s, 9H). 0.10 (s. 3H). 0.09 (s. 3H)
IR (KBr) 3420. 3290, 3050. 3020, 2950, 2920. 2890. 2850, 1720. 1700. 168 0. 1675, 1665, 1660. 1640. 1605, 1575. 1540. 1535. 1520. 1505 cm"1 ( 3 ) 水素化ナトリウム （60 % in oil, 1.60 g, 40.0 mmol) とァリルアルコ一 ル （100 ml) から調製したアルコキシド溶液に氷冷下、 4-ヒ ドロキンメチル安息 香酸メチル （3.32 g. 20.0 mmol)を加えて、 室温で 6 時間撹拌した。 反応液に 1N 塩酸を加えて pH3 にし、 減圧下で腠縮した。 残澄に酢酸ェチル （150 ml) を加え、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残 ¾をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （5:2 へキサン- ^酸ェチル） により分雜精製し、 4-ヒ ドロキンメチル安息香酸ァリルを淡黄色オイルとして 3.59 g (93 ¾) 得た。
'Η -賺 (300 MHz. CDC ) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz. 2H). 7.43 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 6.11-5.97 (m. 1H). 5.45-5.37 On, 1H). 5.31-5.27 (m. 1H). 4.83-4.80 (m. 2H). 4.76 (d. J = 4.7 Hz. 2H)
IR (neat) 3400. 3080. 2920. 2870. 1930. 1715. 1705. 1700. 1690. 1645. 16 35. 1610. 1575. 1505 cm 一1
( 4 ) 工程 （2) の目的化合物 （500 mg. 2.07 闘 ol)のジクロロメ夕ン （10 ml) 溶液に氷冷下、 トリェチル了ミ ン （2.30 m】. 0.892 瞧 ol)及びトリホスゲン （15 0 mg, 0.505 mmol) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物に氷冷下、 4-ヒ ドロキ シメチル安息香酸ァリル （1.04 g, 6.28 mmol)を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （120 ml) を加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣の THF (5 ml)溶液にテトラプチルアンモニゥ厶フルオリ ドの THF 溶液（1.0M. 1.07 ml. 1.07 mmol)を加え、 室温で 2 日間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル U50 ml) を加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅圧 下で濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （9:1 ジクロロメ夕 ン- 酸ェチル） により分離精製し、 無色固体を得た。 得られた固体を^酸ェチ ル- へキサン （1:20) から再桔晶し、 2-[5-[4- (ァリルォキシカルボニル） ベン ジルォキンカルボニル] ァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1.6- ジヒ ドロ-】 - ピリ ミ ジル] -N-(l- ベンジル- 2- ヒ ドロキン- 3.3,3- トリフルォロブ口ビル） ァセ夕 ミ ドを無色結晶として 453 mg (76 ¾) 得た。
m 126, 0-135. O'C
Ή-NMR (300 MHz. D S0-d6) δ 9.01 (s. 1H). 8.44 (s. 1H). 8.34 Cd. J = 8. 6 Hz. 0.8H), 8.27 Cd. J = 9.2 Hz, 0.2H), 8.01 Cd. J = 8.3 Hz. 2H). 7.60 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.55-7.09 (m, 10H), 6.79 (d. J = 6.6 Hz. 0.2H). 6.7 2 Cd. J = 7.0 Hz, 0.8H). 6.12-5.99 On. 1H). 5.45-5.42. 5.39-5.36 (m. 1H), 5.22-5.03 On, 1H). 5.28 (s, 2H), 4.83-4.78 On, 2H), 4.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 4.26 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 4.09-4.02 On. 1H), 3.94-3.87 On. 1H). 2. 92 (dd. J = 14.2. 2.8 Hz. 0.8H). 2.82 (dd. J = 13.9, 7.2 Hz. 0.2H). 2.7 4 (dd. J = 14.2. 10.2 Hz. 0.8H). 2.65 (dd. J = 13.9, 7.9 Hz, 0.2H)
IR (KBr) 3280. 3050. 3020. 2920, 1735. 1715. 1700. 1695. 1660. 1650. 164 5. 1635. 1605, 1560. 1545. 1525. 1520. 1515. 1505 cnT1
( 5 ) 工程 （ 4 ) の目的化合物 （400 mg. 0.602 mmol) のジクロロメタン （25 m 1)溶液中に Dess-Martinパーィ才ジナン （510 mg. 1.20 mmol)を加えて、 室温で 終夜搜拌した。 反応混合物をエーテル （20 ml)で希釈したのち、 チォ硫酸ナトリ ゥムを含む （25g I 100ml)飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 ml)を加えて、 室 温で 2時間撹拌した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗净した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滅 下で濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （4:1 ジクロロメタン- 酢酸ェチル） に より分離掊製し、 2-[5-[4- (ァリルォキンカルボニル） ベンジルォキンカルボ二 ル〗 ァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l-ベン ジル- 3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドを淡褐色オイルとし て 287 mg (72¾)得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d O) 58.40 (s. 1H), 8.02 Cd. J = 8.2 Hz. 2H). 7.59 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.53 (t. J = 7.4 Hz, 1H). 7.39 (t. J = 7.9 Hz. 2H). 7.30 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.22-7.14 (m. 5H). 6.11-6.00 (m. 1H). 5.
1 o 45-5.35 On. 1H). 5.33-5.28 On, 1H), 5.28 (s, 2H). 4.83-4.81 (m. 2H). 4.4 0 Cd. J = 16.4 Hz. 1H), 4.35 (d, J = 16.4 Hz. 1H). 4.27 (dd. J = 11.3. 2.2 Hz, 1H). 3.14 (dd. J = 13.9. 2.2 Hz, 1H). 2.66 (dd. J = 13.9. 11.3 H z. 1H)
IR ( Br) 3320, 3290, 3050. 2920. 1715. 1705. 1695. 1665. 1660, 1650, 163
5. 1625. 1620, 1615, 1600, 1570. 1565. 1560. 1540, 1520. 1510 cm - I
( 6 ) 工程 （ 5) の目的化合物 （200 mg. 0.302 劃 ol) のジクロロメタン （10 m 1)溶液中に 卜 リ フエニルホスフィ ン （31.7 mg. 0.121 闘 ol)及びテトラキス （ ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム （69.8 mg, 0.0604 删 ol) を加えて、 氷浴で 冷却した。 混合物にピロリジン （26.6" 1, 0.320 mmol)を加えて、 2 時問撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチル （20 ml)で希釈したのち、 炭酸水素ナ ト リウム 水溶液で抽出した。 得られた水層を 1N塩酸で pH2 にし、 ジクロロメタンで抽出し た後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 弒圧下で濃槠した。 残澄をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （19:1〜9:1 〜4:1 ジクロロメタン- メタノール） によ り分離精製し、 無色オイルを得た。 得られたオイルを^酸ェチル （100 ml) に溶 解し、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶液を滅圧下で 2 ml になるまで膿縮し、 へキサン （20 ml)を加えて結晶を析出させ、 表題化合物を無 色粉末として 62.6 mg (33%) 得た。
rap 202.0-207.0'C
Ή-N R (500 MHz. DMS0-d6+D20) 58.41 (s. 1H). 7.97 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.57 Cd. J = 8.3 Hz. 2H). 7.53 (t, J = 7.5 Hz. 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 7.31 (d. J = 7.3 Hz, 2H). 7.22-7.14 On, 5H). 5.27 (s. 2H). 4.40 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 4.34 (d, J = 16.3 Hz, 1H). 4.26 (dd, J = 11.3. 2.2 Hz. 1H), 3.14 (dd. J = 14.2. 2.2 Hz. 1H), 2.66 (dd. J = 14.2, 11.3 Hz. 1H) IR (KBr) 3350, 3250. 3050. 3000. 2900. 2780, 2600. 2450. 2300. 1730, 171 5. 1705. 1695, 1685. 1650. 1645. 1630. 1570. 1560. 1540, 1520. 1510. 150 5 cm l o MS (SIMS, positive) m/z 641 (水和体. MH つ. 623 ( H * )
実施例 54
2-[5-[3- (カルボキシ） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 6- ォキソ -2- つェ ニル -1.6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル] ベンジル -3, 3, 3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) m—フタル酸ジメチル（40.0 g, 0.206 mol) と 1.1-ジメチルヒ ドラジン（7 8.3 ml. 1.03 mol) の混合物を室温で 17時間、 次いで加熱還流下に 21時問撹拃し た。 反応混合物を濃縮した後、 ジクロロメタンで洗浄した。 得られた粉末に水 （ 300 ml) と 1N塩酸 （300 ml) を加え、 析出した固体をろ取した。 得られた固体 を減圧下で乾燥後、 クロ口ホルム- メタノール （9:1)で再結晶し、 3-メ トキシカ ルポニル安息香酸を無色結晶として 9.05 g (24 %) 得た。
mp 178.0-183.5'C
Ή-NMR (200 MHz. CDC ) δ 8.78 (t. J = 1.6 Hz. 1H). 8.30 (td, J = 7.8. 1.6 Hz. 2H). 7.58 (d. J = 7.8. 1H), 3.97 (s. 3H)
IR (KBr) 3450. 3090, 3000. 2950. 2800, 2650. 2550. 2320. 1725, 1605. 158 0 cm一'
(2) 3-メ トキンカルボニル安息香酸 （4.00 g, 27.8 mmo】 の THF (100 ml)懸濁 液に氷冷下でボラン—ジメチルスルフィ ド錯塩 （10M, 4.44 ml. 44.4 mmol)を加 えて、 室温で 17時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 ml)を加え、 減圧下に溶媒が 50 ml になるまで留去した。 得られた懸¾液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去すると、 無色オイルが 3.50 g (9550得られた。 水素化ナ トリウム （60 % in oil. 1.68 g. 42.1 rnmol) とァリルアルコール （100 ml) か ら調製したアルコキシド溶液に氷冷下、 上で得たオイルを加えて、 室温で 17時間 撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加えて pH3 にし、 滅圧留去した。 残 Sに ^酸ェチル (200 ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で頤次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （5:2へキサン- 酢酸ェチル） により分雜精製し、 3-ヒ ドロキンメチル安息香酸ァリルを無色オイルとして 2.89g (71 得た。
Ή-NMR (300 MHz. CDC ) δ 8.06 (s. 1H). 7.99 (d， J = 7.7 Hz, 1H). 7.58 (d. J = 7.5 Hz, 1H). 7.45 (t. J = 7.7 Hz, 1H). 6.09-6.00 (m. 1H). 5.45- 5.37 (m. 1H). 5.32-5.27 (m, 1H). 4.85-4.81 On, 2H). 4.76 (d, J = 5.7 Hz. 2H)
I (neat) 3400. 3080, 3000. 2930. 2880. 1715, 1705, 1695. 1680. 1665. 16 60, 1645, 1635. 1610. 1585. 1575 cm— 1
( 3) 2-[5-[3- (ァリルォキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ -6-ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] ベンジル -2- ヒ ドロキン- 3.3.3- トリフルォロブ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の 方法で行った。 即ち、 実施例 53の工程 （2) の目的化合物 (500 mg. 2.07譲 ol) をジクロロメタン （10 ml)中、 トリェチルァミ ン （2.30 ml， 0.892讓 ol)、 トリ ホスゲン （150 mg, 0.505 mmol) 、 及び 3-ヒ ドロキンメチル安息香酸ァリル（1.0 4 g, 6.28圆01) と反応させ、 得られたオイルを THF (5 ml)中、 テトラブチルァ ンモニゥムフルオリ ドの THF溶液 （1.0M. 1.07 ml. 1.07 mmol) で処理し、 目的 化合物を無色結晶として 465 mg (78 ¾) 得た。
mp 192.0-195. O'C
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-de) δ 9.02 (s. 1H). 8.43 (s. 1H). 8.34 (d. J = 8. 6 Hz, 0.8H). 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 0.2H), 8.06 (s. 1H . 7.91 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 7.57 (d, J = 7.8 Hz. IH). 7.58-7.28 ( m. 10H). 6.79 (d. J = 6.6 Hz, 0.2H). 6.72 (d, J = 7.0 Hz, 0.2H). 6.13-5. 99 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H). 5.31-5.23 (m. 1H). 5.27 (s, 2H). 4.84-4.8 1 (m, 2H). 4.42 (d. J = 16.5 Hz. 1H), 4.25 (d. J = 16.5 Hz, 1H). 4.11-4. 01 Cm. 1H). 3.94-3.86 (m. 1H). 2.92 (dd. J = 14.2. 2.8 Hz, 0.8H), 2.82 ( dd. J = 13.9. 7.2 Hz. 0.2H). 2.74 (dd. J = 14.2. 10.2 Hz. 0.8H), 2,65 (d d. J = 13.9. 7.9 Hz, 0.2H) IR (KBr) 3420, 3370. 3320, 3250. 3080. 3050. 3005. 2920. 1730. 1720. 17 05. 1690. 1675, 1660〜1645. 1640. 1635, 1620, 1600, 1595. 1585. 1575, 15 60. 1540. 1520〜1505 cm
( 4 ) 2-[5-[3- (ァリルォキシカルボニル） ベンジルォキンカルボニル] ァミ ノ -6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ド ピリ ミ ジル] (1- ベンジル- 3,3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 3 ) の目的化合物（400 mg. 0.602 圆 ol)をジクロロメタン (25 ml) 中、 Dess-Martin パーィォジナン （510 mg. 1.20 讓 ol)で処理し、 目的 化合物を淡褐色オイルとして 329 mg (82 得た。
'H-NMR (500 MHz. DMSO- d,+D20) δ 8.40 (s. 1H), 8.05 (s. 1H), 7.99-7.96 ( m. 1H). 7.75-7.7. (m. 1H). 7.59 (t. J = 7.7 Hz, 1H). 7.55-7.51 (m. 1H). 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H). 7.32-7.29 (m. 2H). 7.21-7.14 (m. 5H). 6.17-6. 10 (m. 1H). 5.43-5.38 On. 1H). 5.32-5.28 (m. 1H). 5.27 (s, 2H). 4.84-4.8 1 (m. 2H). 4.40 (d. J = 16.5 Hz, 1H). 4.34 (d, J = 16.5 Hz. 1H). 4.26 (d d. J = 】】.5. 2.5 Hz, 1H). 3.13 (dd. J = 14.2, 2.5 Hz. 1H). 2.66 (dd. J = 14.2. 11.5 Hz, 1H)
IR (KBr) 3280. 3050. 3010. 2920. 1720〜1695. 1670. 1660. 1650〜1640, 16 30. 1615. 1600, 1565. 1560. 1540. 1525. 1505 cm一'
( 5) 2- [5- [3- (カルボキシ） ベンジルォキンカルボニル] ァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1.6- ジヒドロ- 1- ビリ ミジル] -(1- べンジル-3,3，3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成は、 実施例 53と同様の方法で行った。 即 ち、 工程 （ 4 ) の目的化合物 （200 mg. 0.302 ramol) をジクロロメタン （10 ml) 中、 トリフエニルホスフィン （31.7 mg, 0.121 mmol)、 テトラキス （卜リフエ二 ルホスフィ ン） パラジウム （69.8 mg. 0.0604 隱 ol) 、 及びピロリジン（26.6 1. 0.320 mmol)と反応させ、 表題化合物を無色粉末として 64.2 mg (34%) 得た。 mp 213.0-215.0'C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d,十 D20) 58.40 (s. 1H). 8.01 (s. 1H), 7.93 (d. J = 7.7 Hz. 1H), 7.70 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 7.56 (t. J = 7.7 Hz, 1H). 7.52 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 7.38 〔t, J = 7.9 Hz. 2H). 7.30 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 7.2 1-7.14 On. 5H). 5.26 (s. 2H), 4.39 (d. J = 16.3 Hz, 1H), 4.34 Cd. J = 1 6.3 Hz, 1H). 4.25 (dd, J = 11.3. 1.9 Hz. 1H). 3.13 (dd. J = 13,4. 1.9 Hz, 1H). 2.60 (dd. J = 13.4, 11.3 Hz, 1H)
I (KBr) 3380. 3250. 3050, 2900, 1735. 1720. 1705. 1690. 1650. 1640. 163
5. 1620. 1605. 1565. 1560, 1535. 1520, 1515. 1505 cm一 I
MS (SIMS, positive) m/z 641 (水和体. Hつ. 623 CMH +)
実施例 55
2-(5- イソプロピルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N-G-ベンジル- 3.3,3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成
実施例 2の表題化合物 （200 mg. 0.452 mmol) の THF (10 ml) 溶液に氷冷下、 炭酸ナトリウム （128 mg. 1.21 mmol)及びクロ口炭酸イソプロビル （68.8〃1. 0. 605画 ol) を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応液に^酸ェチル （70 ml)を加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥し、 弒圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（1 9:1 クロ口ホルム- メタノール） により分離精製し、 表題化合物を無色結晶とし て 167 mg (665 得た。
mp 170.0-172.0'C (分解)
Ή-NMR (500 MHz. D S0-d.+D20) <5 8.38 (s. 1H). 7.53 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 7.38 (t. J = 7.9 Hz. 2H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz. 2H), 7.23-7.13 (m. 5H). 4.89 (m. 1H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz. 1H). 4.33 (d. J - 16.1 Hz. 1H). 4.25 (dd. J = 11.3. 2.0 Hz. 1H). 3.13 (dd, J = 14.1. 2.0 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.1. 11.3 Hz. 1H). 1.26 (d. J = 6.3 Hz. 6H)
IR (KBr) 3420. 3370. 3260. 3050, 3010. 2980. 2920, 2880, 1720〜1700, 16 95. 1685. 1680. 1675. 1670, 1660. 1655〜1640, 1635. 1620. 1600, 1575. 15 65. 1560. 1545. 1530, 1520, 1505 cm
実施例 56
2-C5- メ トキンォキサリルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ド o-l- ピ リ ミ ジル）- N-(l- ベンジル -3,3,3- トリフルォロ -2- ォキソブロピル） ァセタミ ドの合成 '
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2の表題化合物 （600 mg, 1.
36譲 ol)を THF (30 ml) 中、 炭酸ナトリウム （400 mg. 3.77 mmoO及び塩化メチ ルォキサリル （167 u\. 1.76闘 ol) と反応させ、 表題化合物を淡黄色結晶とし て 467 mg (65 )得た。
mp 210.0-211.0'C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d.) δ 9.66 (s, 1Η). 8.73 (s. 1H). 8.19 (d. J = 9. 8 Hz. 1H), 7.52 (m. 1H), 7.39-7.32 (m. 4H). 7.21-7.14 (m. 5H). 7.13 (s. 1H). 7.11 (s, 1H). 4.41 (d. J = 16.3 Hz. 1H). 4.33 Cd. J = 16.3 Hz. 1H). 4.26 On. 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.13 (dd. J = 14.2. 2.4 Hz, 1H). 2.60 (dd. J = 14.2. 11.4 Hz. 1H)
【R (KBr) 3450. 3300. 3050. 2950. 2850. 1760, 1735, 1715. 1705. 1695. 169 0. 1675. 1670. 1650, 1620, 1600, 1560, 1545. 1520, 1505 cm"1
MS (CI, positive) m/z 531 (MH + )
実施例 57
2-(5- メ トキシマロニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N-(l-ベンジル -3.3.3- トリフルォロ- 2- ォキソブロピル） ァセタミ ド の合成
実施例 55と同樣の方法で合成した。 即ち、 実施例 2の表題化合物 （600 mg. 1. 36譲 ol)を THF (30 ml) 中、 炭酸ナトリウム （400 mg. 3.77 mmol)及び塩化メチ ルマロニル （189 u 1. 1.76 mmol) と反応させ、 表題化合物を淡黄色結晶として 293 mg (40%)得た。
mp 76.5-77.5eC Ή-N R (500 MHz. DMSO-d,) δ 9.84 (s, 1H). 8.80 (s， 1H). 8.15 (d. J = 9. 8 Hz. 1H). 7.50 On. 1H), 7.35 Ct. J = 7.5 Hz. 2H). 7.30 (d, J = 7.2 Hz. 2H), 7.21-7.14 (m. 5H). 7.12 (s. 1H). 7.11 (s. 1H). 4. 3 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.32-4.23 On. 2H). 3.70 (s. 2H). 3.66 (s, 3H). 3.13 (dd. J = 14.2. 2.3 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.2. 11.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3280. 3050. 3020. 2950. 1730. 1720, 〗700, 1680. 1670. 1650. 161 5. 1605. 1580. 1560. 1545. 1520, 1505 cm"1
MS (CI. positive) m/z 545 (MH + )
実施例 58
2-(5- メ トキシスクシニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ビ リ ミ ジル） -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 (600 mg. 1. 36 mmol)を THF (30 ml) 中、 炭酸ナトリウム （400 mg. 3.77 mmol)及び塩化メチ ルスクシニル （217 u . 1.76 mmol) と反応させ、 表題化合物を無色結晶として 576 mg (76%)得た。
mp 78.5-79.5eC
Ή-N R (500 MHz. DMS0-d.) ά9.52 (s. 1H). 8.75 (s. 1H). 8.15 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 7.49 (m. 1H). 7.34 (t. J = 7.8 Hz. 2H), 7.29 (d. J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m. 5H). 7.12 (s, 1H). 7.11 (s. 1H). 4.42 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31-4.24 On. 2H). 3.59 (s. 3H). 3.14-3.11 (m. IH). 2.77 (t. J = 5.6 Hz. 2H). 2.62-2.56 (m. 3H)
IR (KBr) 3300， 3050, 3020, 2950, 1730, 1720, 1700, 1690. 1650. 1605. 156
0. 1550. 1520. 1505 cm"1
MS (CI. positive) m/z 559 (MH令 ), 527 実施例 59
2-(5- メ 卜キングル夕リル） ァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ-】 - ピリ ミ ジル） -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォキソプロビル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2の表題化合物 （900 mg. 2. 03瞧 ol)を THF (45 ml) 中、 炭酸ナトリウム （600 mg, 5.66瞧 ol)及び塩化メチ ルグル夕リル （364 1. 2.63隱 ol) と反応させ、 表題化合物を無色固体として 762 mg (66%)得た。
mp 74.5-75.5'C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6) ά9.39 (s. 1H). 8.77 (s. 1H). 8.14 (d. J = 9.7 Hz. 1H), 7.50 On, 1H), 7.35 (d. J = 8.0 Hz. 2H), 7.30 On. 2H). 7.21-7.14 Cm. 5H). 7.11 (s, 1H). 7.10 (s. 1H). 4.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H). 4.33 Cd. J = 16.6 Hz. 1H), 4.26 (m. 1H). 3.60 (s, 3H), 3.13 (dd. J = 14.2. 2.4 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.2. 11.3 Hz, 1H), 2.52-2.49 (m, 2H). 2.35 (t, J = 6.0 Hz. 2H). 1.81 (m. 2H)
IR (KBr) 3290. 3050, 3010. 2930. 1720. 1650. 1600, 1560. 1540, 1535. 152 0. 1505 cm"1
MS (CI, positive) m/z 573 (MH + )
実施例 60
2-(5- ヒ ドロキンォキサリルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジル） -N-U- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 56の表題化合物 （350 mg. 0.660 mmol) の THF (20 ml) 溶液に 0· 1 Ν水 酸化ナ卜リウム水溶液 （6.60 ml)を加え、 室温で 2時間搜拌した。 反応液に 1N塩 酸 （0.726 ml) を加え、 威圧濃縮した。 得られた 液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を威圧下 で留去し、 残澄を酢酸ェチル- へキサン （1:5)から結晶化させ、 表題化合物を淡 黄色結晶として 313 mg (92%)得た。
m 193.0-195.0°C
Ή-N R (500 MHz. 画- d，) δ 9.54 (s. 1H). 8.76 (s. 1H). 8.19 (d. J = 9. 8 Hz. 1H). 7.52 Cm. 1H). 7.39-7.32 On, 4H), 7.20-7.14 (m. 5H). 7.13 (s, 1H). 7.11 (s. 1H). 4.40 (d, J = 16.4 Hz. 1H). 4.34 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.25 (m. 1H). 3.13 (dd, J = 14.2, 2.4 Hz. 1H). 2.60 (dd, J = 14.2. 11.4 Hz. 1H)
IR (KBr) 3400, 3350. 3300. 3050, 3020. 2920. 1730. 1720, 〗650, 1620, 160
5. 1575, 1560. 1550. 1520. 1505 cm"1
MS (CI. positive) m/z 517 ( H + ). 499, 473
実施例 61
2- (5- ヒ ドロキンマロニルァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ-卜 ビ リ ミ ジル）- （1- べンジル-3,3.3- ト リ フルォロ- 2- ォキソプロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 57の表題化合物 （280 mg. 0. 514 mmol) を THF (15 ml) 中、 0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.14 ml)と反応 させ、 表題化合物を淡黄色結晶として 251 mg (923 得た。
mp 126.0-128.0。C
Ή-NMR (500 MHz. D SO-d.) δ 13-12 (bs. 1H), 9.81 (s, 1H). 8.81 (s. 1H), 8.15 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 7.50 (m. 1H). 7.35 (t. J = 8.0 Hz. 2H). 7.31 ( d. J = 7.1 Hz, 2H). 7.20-7.14 (m. 5H). 7.11 (s. 1H), 7.10 (s. 1H). 4.42 (d. J = 16.2 Hz. 1H), 4.31 Cd, J = 16.2 Hz, 1H). 4.26 (m. 1H), 3.57 (s. 1H), 3.13 (dd. J = 14.3. 2.3 Hz. 1H). 2.60 (dd, J = 14.3. 11.4 Hz. 1H) IR (KBr) 3300, 3050, 3020. 2950. 2920, 1720， 1705. 1700, 1695. 1685. 167 0. 1665. 1650. 1635. 1615, 1600, 1580. 1560, 1545, 1520, 1505 cm"1 実施例 62
2-(5- ヒ ドロキシスクシニルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル） -N-(l- ベンジル- 3.3.3- トリフルォロ -2- ォキップ αピル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 58の表題化合物 (360 mg, 0. 645 譲 ol) を THF (15 ml) 中、 0.1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 （6.45 ml)と反応 させ、 表題化合物を無色結晶として 311 mg (88¾) 得た。
mp 100.0-101.0°C
'H-賺 (500 MHz. DMSO-d,) δ 13-11.5 (bs. 1H). 9.46 (s, 1H). 8.76 (s. 1H) 8.14 (d. J = 9.7 Hz. 1H). 7.49 (m. 1H). 7.35 (t. J = 8.0 Hz. 2H), 7.29 ( d. J - 7.1 Hz. 2H), 7.21-7.14 On. 5H). 7.13 (s, 1H). 7.11 (s. 1H). 4.42 (d. J = 16.0 Hz. 1H). 4.30 (d. J = 16.0 Hz. 1H). 4.26 Cm. 1H), 3.13 (dd. J 14.1. 2.2 Hz. 1H). 2.71 (t. J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 14.1. 11. 4 Hz. 1H), 2.51-2.48 (m. 2H)
IR (KBr) 3250. 3050. 2920, 1730, 1720, 1700. 1690, 1680, 1670. 1660. 164 5. 1600. 1560, 1540. 1535. 1515 cm—1
MS (CI. positive) m/z 545 (MH ♦ ), 527
実施例 63
2-(5- ベンゾィルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル）. N-C1- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタ ミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 （300 mg, 0. 678 mmol) を THF (15 ml) 中、 炭酸ナトリウム （200 mg. 1.89 画 ol)及び塩化べ ンゾィル （106 u\. 0.908 隨 ol)と反 Ct、させ、 表題化合物を無色結晶として 271 mg (73¾)得た。
mp 225.0-227.0°C
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-d,) δ 9.42 (s. 1H). 8.75 (s, 1H). 8.21 (d. J = 9. 7 Hz. 1H). 7.96 Cm. 2H). 7.67-7.49 (m, 4H). 7.38-7.36 On. 4H). 7.23-7.18 (m. 5H). 7.16 (s. 1H), 7.14 (s. 1H). 4.44 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 4.35 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 4.27 (m. 1H). 3.14 (dd. J - 14.1. 2.1 Hz. 1H). 2.61 (d d, J = 14.1, 11.4 Hz. 1H)
1R CKBr) 3380, 3300, 3050. 3020, 2950. 2920, 1740. 1700, 1680. 1650. 163 0. 1595. 1580. 1560. 1550. 1540. 1525. 1515 cm-1
MS (CI. positive) m/z 549 (MH + )
実施例 64
2-(6- ォキソ -2- フエニル -5- フエ二ルァセチルァミノ- 1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル） -N-U-ベンジル- 3.3.3- トリフルォ σ-2- ォキップ口ビル） ァセタミ ド の合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 （300 mg, 0. 678 mmol) を THF (30 ml) 中、 炭酸ナトリウム （200 mg. 1.89 mmol)及び塩化フ ェニルァセチル （120 u l. 0.908 mmol)と反 させ、 表題化合物を無色結晶とし て 188 mg (50%)得た。
mp 210.0-211.0°C
'H-NMR (500 MHz, DMS0- d，） δ 9.56 (s. 1H). 8.77 (s. 1H). 8.18 (d, J = 9. 5 Hz. 1H). 7.53-7.12 On, 17H). 4.41 (d. J = 16.5 Hz. 1H), 4.32 (d. J = 1 6.5 Hz. 1H). 4.25 (m. 1H), 3.84 (s. 2H), 3.13 (dd. J = 14.2. 2.2 Hz. 1H). 2.60 (dd. J = 14.2. 11.3 Hz. 1H)
I CKBr) 3450. 3350. 3280. 3050. 3020. 2950. 2920. 1760, 1700. 1685. 167 5. 1650. 1600. 1560. 1550. 1535. 1520. 1505 cm一1
MS (CI. positive) m/z 563 (MH + )
実施例 65
2- (5- シンナモイルァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジ ル） -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドの合 成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 （300 mg. 0. 678 mmol) を THF (30 ml) 中、 炭酸ナトリゥム （200 mg. 1.89画 ol)及び塩化シ ンナモイル （151 mg. 0.908画 ol) と反応させ、 表題化合物を淡黄色結晶として 176 mg (4550得た。
mp 238.0-240.0°C
]H-NMR (500 MHz. DMSO-ds) δ 9.66 (s. 1H). 8.97 (s. 1H). 8.18 (d. J = 9. 8 Hz. 1H), 7.65 (m, 2H). 7.59 (d. J = 15.7 Hz, 1H), 7.52 (m. 1H), 7.48-7. 40 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 3H). 7.34-30 Cm. 2H). 7.23-7.15 (m. 5H). 4.47 (d. J = 16.3 Hz. 1H), 4.34 (d. J = 16.3 Hz, 1H), 4.29 (m. 1H), 3.15 (dd. J = 14.1. 2.2 Hz. 1H). 2.62 (dd. J = 14.1, 11.5 Hz. 1H)
IR (KBr) 3300, 3050. 3020. 1760. 1720. 1705, 1700. 1680. 1675. 1670, 165 5. 1645. 162C. 1600. 1575. 1560. 1540. 1520. 1510 cm'1
MS (CI. positive) m/z 575 (MH + )
実施例 66
2-(5-ベンゼンスルホニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ビ リ ミジル） -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成
実施例 2の表題化合物 （400 mg. 0.900 mmol) の THF (30 ml) 溶液に氷冷下、 ピリジン （362 1. 4.50 mmol) 及び塩化ベンゼンスルホニル （138 u 1. 1.08 誦 ol) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液に塩化ベンゼンスルホニル （69.0 il. 0.540 mmol)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 さらに反応液に塩化ベンゼン スルホニル （69.0 1. 0.540 mmoi)を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液に酢 酸ェチル （70 ml)を加え、 飽和リン酸二水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残潼をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （4:3 ジクロロメタン- 酢酸ェチル） により分雔楕製し、 無 色オイルを得た。 得られたオイルを酢酸ェチル- へキサン （1:20) により結晶化 し、 表題化合物を無色粉末として 396 mg (75 )得た。
mp 92.0-94.0"C
'H-NMR (300 MHz. DMSO-d,) δ 10.05 (s. 1H). 8.13 (d. J = 9.7 Hz, 1H), 7. 94-7.90 (m. 2H). 7.87 (s, 1H). 7.68-7.54 (m. 3H). 7.51-7.46 (m. 1H). 7.4 2-7.23 Cm. 4H). 7.20-7.12 (m. 5H). 7.11 (s. 1H). 7.10 (s, 1H). 4.35-4.19 (m. 3H). 3.12 (dd. J = 14.0, 2.2 Hz. 1H). 2.57 (dd, J = 14.0. 11.4 Hz. 1 H)
IR (KBr) 3300. 3200. 3050. 1760, 1720. 1700. 1680. 1675. 1670. 1650, 163 0. 1620. 】600, 1595. 1585. 1560. 1540. 1530. 1520. 1505 cm -】
MS (CI. positive) m/z 585 (MH + )
実施例 67
2- [6- ォキソ -2- フエニル -5-(p-トルエンスルホニル） ァミ ノ- ジヒ ドロ — ピリ ミジル） -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ- 2- ォキソブロビル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 66と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 （400 mg. 0. 900 讓 ol) を THF (30 ml) 中、 ピリジン （362 1. 4.50 mmol) 及び塩化 p-トル エンスルホニル Π2 mg, 2.16 mmol)と反応させ、 表題化合物を無色粉末として 399 mg (74%)得た。
mp 91.0-93.0'C
Ή-NMR (300 MHz. DMSO-d,) 5 9.94 (s. 1H). 8.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.8 6 (s. 1H). 7.81 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.48 (m. IH). 7.37 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.32 (m, 2H). 7.24 (m, 2H〉. 7.17-7.12 (m, 5H). 7.11 (s. 1H). 7.10 ( s. 1H). 4.35-4.18 (m, 3H), 3.11 (dd. J = 13.9, 1.6 Hz, 1H). 2.58 (dd. J = 13.9. 11.4 Hz, 1H)
[R (KBr) 3500, 3300, 3200. 3050. 3020. 2950. 2920, 1760， 1720. 1700. 168 5. 1650. 1635. 1625, 1605. 1595. 1580. 1560. 1545. 1535, 1520. 1510 cm -】 MS (CI. positive) m/z 599 (MH + )
実施例 68
2-(5- メタンスルホニルァミノ- 6- ォキソ -2- フヱニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル〉 -N-(l- ベンジル -3,3.3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ド の合成 実施例 66と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2の表題化合物 （400 mg. 0. 900 mmol) を THF (30 ml) 中、 ピリジン （362 p.1. 4.50 mmol) 及び塩化メタン スルホニル （140 \. 1.80 mmol) と反応させ、 表題化合物を無色粉末として 30 7 mg (65 )得た。
mp 93.0-96. O'C
Ή-N R (300 MHz. D S0-de) <5 9.27 (s. 1H). 8.19 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 7.9 5 (s. 1H). 7.54 On, 1H〉， 7. 0 (m. 2H). 7.33 On. 2H). 7.24-7.15 Cm. 5H), 7.13 (s, 1H). 7.10 (s, 1H). 4.37 (s. 2H), 4.28 (m, 1H). 3.14 (dd. J = 14.2. 2.0 Hz. 1H), 3.06 (s. 3H). 2.61 (dd. J = 14.2, 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3300. 3200. 3050. 3020. 2920. 1760, 1720. 1700. 1680. 1655. 163 5. 1620. 1600， 1560. 1545. 1530. 1520. 1505 cm—1
MS (CI. positive) m/z 523 (MH + ), 306
実施例 69
2-[5-[4- (カルボキン） フエニルスルホニル] 了ミノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1. 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル]- N-(l- ベンジル -3.3,3- トリフルォロ -2- ォキソプ 口ビル） ァセ夕ミ ドの合成
実施例 2の表題化合物 （400 mg. 0.900隱 ol) の THF (30 ml) 溶液に氷冷下、 ピリジン （362 1. .50 mmol) 及び 4- (ク Dロスルホニル） 安息香酸 (298 mg. 1.35 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に飽和リン酸二水素カリウム 水溶液 （20 nil)と酢酸ェチル （30 ml)を加え、 水層を分雜後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を逆相 （0DS)カラムクロマトグラフィー （55:45 メタノール- 水） を行い、 溶出液を 100 mlまで滅圧濃縮した後、 凍結乾燥し無色オイルを得た。 得られたオイルを逆相 （0DS)高速液体クロマトグラフィー （50:50〜80:20ァセ トニトリル- 水） により分離精製し、 表題化合物を無色粉末として 43 mg (7.6%)、 また、 2- - [4- (メ トキシカルボニル） フエニルスルホニル） ァミノ] -6-ォキソ -2- つェニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N -（1-ベンジル -3, 3, 3- トリフル ォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドを無色粉末として 57 mg (9.9¾) 得た。
•表題化合物 ：
mp 127.0-130.0°C
'Η-隱 (500 MHz. DMSO-de) δ 14-12.5 (bs. 1H), 10.22 (s, 1H). 8.09 (m. 3 H). 8.01 (d. J = 6.8 Hz, 2H). 7.91 (s. 1H), 7.49 (m. 1H). 7.33 (t. J = 7.5 Hz, 2H). 7.29 (m, 2H), 7.15-7.10 On. 7H). 4.31-4.19 (m. 3H)， 3.10 (d d, J = 14.1. 2.3 Hz. 1H). 2.57 (dd, J = 14.1. 11.1 Hz. 1H)
1R CKBr) 3350. 3320. 3180. 3030. 2600. 2450. 2300. 1730. 1710. 1700. 169 5. 1690. 1680. 1675. 1650. 1640. 1630. 1620. 1600， 1570. 1560, 1540. 152 5. 1515. 1500 cm
MS (CI. positive) m/z 647 (MH + )
•2 - [5-[4- (メ トキシカルボニル） フエニルスルホニル] ァミ ノ- 6- ォキソ -2- フエニル -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ド ：
mp 195.0-210. O'C
Ή-N R (500 MHz, DMS0-d,) δ 10.24 (s, 1H). 8.10 (m. 3H). 8.01 (m. 2H), 7.92 (s. 1H), 7.50 (m. 1H). 7.34 (m. 2H). 7.28 (m. 2H). 7.16-7.06 (m. 7H). 4.29 (d, J = 16.4 Hz. 1H), 4.20 (d. J = 16.4 Hz. 1H). 4.19 (m. 1H), 3.88 (s. 3H). 3.10 (dd. J = 14.2, 2.3 Hz. 1H). 2.57 (dd. J = 14.2, 11.3 Hz, 1 H)
IR ( Br) 3280. 3200, 3050. 2950. 1715. 1680, 1670. 1660. 1650. 1640, 163 0. 1620. 1600. 1580, 1560. 1540. 1530. 1520. 1515. 1500 cm"1
MS (CI. positive) m/z 661 (MH + )
実施例 70
2-[3-[4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l- ベンジル- 3, 3.3- トリフルォ 口- 2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成 ( 1 ) 2-(3-ァミノ- 2- ォキソ -6- フヱニル- 1.2- ジヒ ドロ-卜 ピリジル） -N-[l - ベンジル- 2-(tert-ブチルジメチルシリル） ォキシ -3,3.3- ト リフルォロブ口ピ ル] ァセタミ ドの合成は実施例 2と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 13の工程
( 1 ) の目的化合物 〔10.6 g, 15.3 mmol)を THF (70 ml) 溶液中、 10%パラジゥ ム炭素 （2.00 g) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 目的化合物を無色固体とし て 6.97 g (81%)得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d,) δ 8.12 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 7.38 (t. J = 7.3 Hz. 1H). 7.31 (t. J = 7.3 Hz, 1H). 7.28-7.18 (m. 5H). 7.15 (d. J = 6.9 H z. 2H). 6.50 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 5.94 (d. J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (s. 2H). 4.36-4.20 (m, 3H). 4.08 (m. 1H). 2.92 Cdd, J = 14.9. 2.3 Hz. 1H). 2.72 ( dd. J = 14.9. 11.1 Hz, 1H), 0.90 (s. 9H), 0.10 (s. 3H), 0.09 (s. 3H)
[R (KBr) 3380. 3040. 2900, 2830. 1680. 1635. 1590. 1530 cm'1
(2) 2-[3-[4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-[l-ベンジル -2-(tert- ブ チルジメチルシリル） ォキシ -3,3.3- トリフルォロブ口ビル] ァセタミ ドの合成 は実施例 53と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1) の目的化合物（500 mg. 0.8 93 mmol)をジクロロメタン （10 ml)中、 トリェチルァミ ン （1.00 ml. 7.20 mmol) トリホスゲン（ 0 mg. 0.505 mmol), 及び 4-ヒ ドロキシメチル安息香酸メチル（4 50 mg. 2.71mmoI)と反応させ、 目的化合物を淡黄色結晶として 548 mg (81%)得た。 mp 79-80'C
Ή-N R (500 MHz. DMS0-d.) δ 8.59 (s. 1H), 8.19 (d. J = 7.4 Hz. 1H), 7.9 8 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 7.88 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.59 (t. J = 8.4 Hz. 2H). 7.46 (t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 7.31-7.18 (m. 5H). 7.14 (d. J = 6.8 Hz. 2H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz. 1H). 5.28 (s, 2H)， 4.36 ( d, J = 16.4 Hz. 1H). 4.33 (d. J = 16.4 Hz, 1H). 4.22 Cm. 1H). 4.07 On. 1 H). 3.86 (S.3H), 2.92 (dd. J = 14.9， 2.3 Hz. 1H). 2.70 (dd. J = 14.9.
11.2 Hz. 1H). 0.90 (s. 9H). 0.08 (s. 6H) I (KBr) 3450. 3350. 3280. 3050, 3000. 2950. 2930. 2880. 2840. 1735. 172 0, 1680. 1650, 1645. 1640, 1625, 1560. 1540, 1520. 1510 cm"1
(3) 2- [3- [4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエニル- 1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l- ベンジル -2- ヒ ドロキ シ -3.3,3- トリフルォロブ口ビル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （2) の目的化合物（450 mg. 0.598删 ol)を THF (5 ml)中、 テトラプチルアンモニゥ厶フルオリ ドの THF溶液（1.0M, 0.718 ml. 0.718 mmol) で処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 340 mg (89¾)得た。
mp 217.0-218, O'C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d,) δ 8.60 (s. 1H . 8.23 Cd. J = 8.6 Hz, 1H), 7.9 8 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 7.89 Cd. J = 7.7 Hz. 1H). 7.59 Cd. J = 7.8 Hz. 1H). 7.46 (d. J - 7.8 Hz. 1H). 7.37 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7.28 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 7.24-7.17 (m. 3H). 7.11 (dd. J = 1.9. 7.9 Hz, 2H), 6.69 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 6.17 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 5.28 (s. 2H), 4.39 (d. J = 16.2 Hz, 1 H). 4.22 (d. J = 16.2 Hz. 1H), 4.07 (m. 1H). 3.92 Cm. 1H). 3.86 (s. 3H). 2.91 Cdd, J = 14.2. 2.9 Hz. 1H), 2.76 (dd. J = 14.9. 10.2 Hz. 1H)
[R (KBr) 3780. 3450. 3380. 3270. 3000, 3020. 2940. 1735. 1725. 1705. 170 0. 1695. 1660. 1645. 1640. 1605. 1595, 1560. 1535, 1520. 1505 cm一1
MS (CI. positive) m/z 638 (MH * ). 472. 253
(4) 工程 （3) の目的化合物 （300 mg. 0.470圆 ol) の DMS0 (3 ml) 及びトル ェン （3 ml) の混合溶液中に WSC1の塩酸塩 （451 mg. 2.35 mmol)及びジクロロ酢 酸 （19.4 1)を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に齚酸ェチル （100 ml) を 加えた後、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 滅圧下で濃縮した。 残潦をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （4:1 ジクロロメタン- ^酸ェチル） により分離精製し、 表 題化合物を淡黄色結晶として 176 mg (59¾)得た。
mp 186.0-189. O'C )H-隱 (500 MHz. D SO-d,) δ 8.55 (s. 1H). 8.08 (d, J = 9.6 Hz. 1H), 7.9 8 (d. J = 8.5 Hz. 2H). 7.87 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 7.45 (t, J = 7.5 Hz. 1H). 7.33 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 7.23 (d. J = 7.5 Hz. 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s. 1H). 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 5.28 (s, 2H). 4.31 (m. 2H), 4.22 (m. 1H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 14.2. 2.3 Hz, 1H). 2.62 (dd. J = 14.2. 11.2 Hz. 1H)
IR CKBr) 3380. 3290, 3070, 3010, 2930. 1715, 1665. 1640. 1600. 1590. 156 0. 1520. 1510 cm—1
MS (CI, positive) m/z 636 ( H + ). 470, 253
実施例 71
2-[3-[4- (カルボキシ） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -6- フエ ニル -1.2- ジヒ ドロ-卜 ピリジル） (卜 ベンジル- 3,3,3- トリフルォロ-2- ォ キップ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 70の表題化合物 (110 mg. 0.173 匪 ol) 0THF (1 ml)溶液中に水酸化リ チウ厶 （18.2rag, 0.433 mraol) の水溶液 （0.3ml)を加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加えて pH3 にし、 減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （ 100 ml) に溶解し、 水及び飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下で濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （75:25: 1 ジクロロメタン- 齚酸ェチル- ^酸） により分雜锖製し、 表題化合物を無色結 晶として 52 mg (48¾) 得た。
mp 214.0-216.0"C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d, +D20) δ 7.96 (d. J =8.3 Hz, 2H). 7.88 (d. J ：
7.7 Hz. 1H). 7.57 (d, J = 8.3 Hz. 2H). 7.47-7.43 (m, 1H). 7.34 (t. J =
7.8 Hz, 2H). 7.26-7.10 (m. 7H), 6.16 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 5.27 Cs. 2H). 4.57 (s. 1H). 4.31 (s, 1H). 4.22 On, 1H). 3.11 (dd. J = 14.3. 2.6 Hz. 1H). 2.61 (dd. J = 14.3, 11.3 Hz. 1H)
IR (KBr) 3350. 3280, 3080. 2930. 2610. 2500, 2300, 1750. 1735, 1720, 170 5. 1695. 1680. 1660. 1635. 1610. 1600. 1590. 1560. 1535. 1525. 1505 cnT 1 MS (CI, positive) m/z 622 (MH + ), 470. 444. 253
実施例 72
2-[3-[3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエニル- 1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N- (1- ベンジル -3.3.3- トリフルォ 口- 2- ォキソブロピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2-[3-[3- (メ トキンカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-[l- ベンジル- 2- (tert- ブ チルジメチルシリル） ォキシ -3.3.3- トリフルォロプロピル] ァセタミ ドの合成 は実施例 53と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 70の工程 （ 1 ) の目的化合物（5 00 mg. 0.893睡 ol)をジクロロメタン （10 ml)中、 トリェチルァミ ン（1.00 ml, 7.20 mmol), トリホスゲン（150 mg, 0.505 mmol)及び 3-ヒ ドロキシメチル安息香 酸メチル （450 mg, 2.71 画 ol)と反応させ、 目的化合物を淡黄色結晶として 549 mg (81D得た。
mp 69-71 'C
Ή-N R (500 MHz. DMSO-d.) δ 8.55 (s. 1Η). 8.19 (d. J = 7.4 Hz. 1H), 8.0 4 (s, IH), 7.93 (d, J = 7.8 Hz. 1H . 7.88 (d. J = 7.6 Hz. 1H), 7.74 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.55 (t, J = 7.8 Hz. 1H). 7.46 (d, J = 7.8 Hz. 1H). 7.3 7 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7.31-7.19 (m, 5H). 7.13 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 6.18 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 5.27 (s. 2H), 4.39 (d. J = 16.3 Hz, 1H). 4.33 (d, J = 16.3 Hz. 1H). 4.22 (m. 1H). 4.08 (m. 1H), 3.87 (S.3H). 2.93 (dd. J = 1 4.9. 2.3 Hz. 1H), 2.70 (dd, J = 14.9. 11.2 Hz. 1H), 0.90 (s. 9H). 0.08 ( s. 6H)
IR (KBr) 3370. 3290. 3050, 3010. 2930, 2920. 2850, 1720. 1675. 1640. 160 0. 1580. 1510 cm'1
(2) 2-[3-[3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] (卜 べンジル -2- ヒドロキ シ -3,3,3- トリフルォロブ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で 行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物（450 mg. 0.598 mmol)を THF (5 ml)中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの THF 溶液（1.0M. 0.718 ml. 0.718 mmol) で処理し、 目的化合物を淡黄色結晶として 381 mg (99%)得た。
mp 208.0-209.5。C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d.) 5 8.59 (s. 1H). 8.28 (d. J = 8.6 Hz. IH). 8.0 7 (s. 1H), 7.97 Cdt. J =1.9. 7.7 Hz. 1H), 7.93 (d. J = 7.6 Hz, 1H). 7.77 (d, J = 7.8 Hz. 1H). 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (m. 1H). 7.40 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7.31 (d. J = 7. I Hz, 2H). 7.27-7.20 (m. 5H). 7.15 (m. 1H), 6.21 (d. J = 7.6 Hz, 1H). 5.30 (s, 2H), 4.43 (d. J = 16.3 Hz. 1H), 4.25 (d, J = 16.3 Hz. 1H). 4.10 (m. IH). 3.96 Cm. 1H), 2.95 (dd. J = 14.3. 2. 9 Hz, IH), 2.80 (dd. J = 14.3, 10.2 Hz, IH)
IR (KBr) 3350, 3250. 3050. 3020. 3000. 2950. 1720. 1675. 1640. 1605. 159 0. 1560, 1520 cm — 1
MS (CI. positive) m/z 638 (MH + ). 472. 253
( 3) 2-[3-[3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキンカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -6- フエニル -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l- ベンジル -3.3.3- トリ フルォロ -2- ォキソプロビル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で行つ た。 即ち、 工程 （2) の目的化合物（74.2 mg, 0.116 mmol) をジクロロメタン （
2 ml) 中、 Dess- Martin パーィォジナン （98.7 mg. 0.233 mmol)と反応させ、 表 題化合物を淡黄色結晶として 42.6 mg (58¾) 得た。
mp 197.0-199.0eC
】H-NMR (500 MHz, DMSO-di) δ 8.51 (s, IH). 8.08 (d. J = 9.5 Hz. IH). 8.0
3 (s. 1H). 7.93 (d. J =7.9 Hz. 2H), 7.86 (d. J = 7.6 Hz. IH), 7.74 (d. J = 7.8 Hz. IH). 7.55 (t. J = 7.8 Hz. IH). 7.52-7.40 (m. IH), 7.33 Ct, J = 7.9 Hz. 2H). 7.22 (d. J = 7.2 Hz, 2H). 7.20-7.17 (m, 5H). 6.14 (d. J = 7.6 Hz. IH). 5.26 (s, 2H), 4.30 (s. 2H). 4.21 (m. IH). 3.87 (s, 3H). 3.1 1 (dd. J = 14.2. 2.2 Hz. 1H). 2.61 (dd. J = 14.2. 11.4 Hz. 1H)
【R CKBr) 3350. 1715, 1660. 1640, 1585, 1540, 1520, 1505 cm'1
MS (CI. positive) m/z 636 (MH + ), 508, 470, 253
実施例 73
2- [3- [3- (カルボキン） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -6- フエ 二ル- 1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N- (1- ベンジル -3, 3.3- トリフルォロ-2- ォ キソブ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 71と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 72の表 S化合物（65.9 mg. 0. 104 mmol) を THF (1 ml)中、 水酸化リチウム （4.79 mg. 0.114 nrniol)の水溶液 （ 0.3 ml) で処理し、 表題化合物を淡黄色結晶として 13 mg C20¾) 得た。
mp 205.0-207.0"C
'Η-隱 (500 MHz. DMSO-d,) δ 8.49 (s. 1H), 8.08 (d. J = 9.5 Hz. 1H). 8.0 1 (s. 1H). 7.90 (d, J =7.8 Hz. 2H). 7.87 (d. J = 7.6 Hz, 1H). 7.69 Cd. J = 7.7 Hz. 1H). 7.52 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.50-7. 0 Cm. 1H). 7.33 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7.23 (d. J = 7.1 Hz. 2W). 7.20-7.10 (m. 5H), 6.14 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 5.25 (s. 2H). 4.30 (s. 2H). 4.21 On, 1H), 3.11 (dd, J = 14. 2. 2.3 Hz. 1H). 2.61 (dd, J = 14.2. 11.3 Hz. 1H)
IR (KBr) 3350. 2900. 1720. 1705. 1690. 1680. 1675. 1665. 1660. 1640. 162
0. 1585. 1560. 1515. 1505 cm"1
MS (CI. positive) m/z 622 (MH + ), 510. 470. 253
実施例 74
2-[3-[4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l- ベンジル -3, 3.3- トリフルォ口- 2- ォキソ プロピル） ァセ夕ミ ドの合成
( 1 ) 2-(3- ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル） -N-U- ベンジル -2 -(tert- ブチルジメチルンリル） ォキシ -3, 3, 3- トリフルォロブ口ビル] ァセタ ミ ドの合成は実施例 2と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 17の工程 （ 1 ) の目 的化合物 （15.0 g. 24.3 mmol)を THF (120 ml)溶液中、 10%パラジウム炭素 （2. 60 g) 存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 目的化合物を無色固体として 11.4 g ( 97¾)得た。
'H-N R (500 MHz, DMS0 - de) δ 8.21 (d. J = 7.8 Hz, 1H). 7.28 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 7.25-7.17 On, 3H). 6.58 (dd, J = 6.9. 1.6 Hz. 1H). 6.42 (dd. J = 6.9. 1.6 Hz. 1H). 5.96 (t, J = 6.9 Hz. 1H). 5.03 (s. 2H). 4.44 (ABq. J = 15.0 Hz, 2H). 4.30 (m. 1H). 4.12 (m. 1H). 2.97 (dd. J = 14.3. 2.1 Hz. 1H). 2.72 (dd, J = 14.3. 11.3 Hz. 1H), 0.94 (s, 9H). 0.22 (s, 3H). 0.12 (s. 3H)
IR (KBr) 3420. 3300. 3200. 3050. 2900. 2830. 1680, 1640. 1590. 1560, 153 0 cm-1
(2) 2-[3-[4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキンカルボニル】 ァミ ノ- 2- ォキソ -1,2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] - N- (1- ベンジル -2- ヒ ドロキシ -3,3.3- ト リフルォロブ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で行った。 即ち、 工程 （ 1 ) の目的化合物 （1.00 g, 2.07 mmol)をジクロロメ夕ン （20 ml)中、 ト リ エチルァミ ン （2.30 ml, 16.6画 ol) 、 トリホスゲン （347 mg. 1.17睡 οθ及 び 4-ヒ ドロキンメチル安息香酸メチル （1.04 g. 6.28隨 ol)と反応させ、 淡黄色 オイル （4-ヒ ドロキンメチル安息香酸メチルとの混合物） を得た。 得られたオイ ルを THF (5 ml)中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの THF溶液（1.0M. 2.4 8 ml. 2.48 mmol)で処理し、 目的化合物を無色結晶として 905 mg (78 ¾) 得た。 mp 177.5-178.5'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-de) δ 8.50 (s, 1H). 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H). 7.9
7 (d. J = 8.2 Hz, 2H). 7.82 (d. J = 7.2 Hz. 1H), 7.57 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.30-7.18 (m. 5H), 7.07 (dd, J = 1.5. 6.9 Hz. 1H). 6.70 (d, J = 6.9 Hz. 1H). 6.22 (t. J = 7.2 Hz, 1H). 5.26 (s, 2H), 4.58 (d. J = 15.7 Hz, 1H). 4.45 (d. J = 15.7 Hz, 1H). 4.13 (m. 1H). 4.00 (m. 1H). 3.86 (s. 3H). 2.9
8 (dd. J = 14.1. 2.7 Hz. 1H). 2.79 (dd. J = 14.1. 10.5 Hz. 1H) [ (KBr) 3350. 3280, 3070, 3010. 3000. 2930. 1730. 1720. 1650. 1580. 156 0. 1520, 1515. 1505 cm一1
MS (CI. positive) m/z 562 (MH + ). 396. 369
( 3) 2- [3 - [4- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミ ノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒドロ- 1- ピリジル] -N-(I- ベンジル- 3.3,3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （2) の目的化合物 （300 mg. 0.470國 ol) をジクロロメタン （60 ml)中、 Dess-Martin パーィォジナン （566 mg. 1.34 mmol)と反応させ、 表題化合物を微 赤色結晶として 258 mg (86%)得た。
mp 131.5-133. O'C
Ή-N R (500 MHz. DMSO-d.) δ 8.49 (s. 1H). 8.20 (d. J = 9.9 Hz, 1H). 7.9
6 (d. J = 8.2 Hz. 2H), 7.79 (dd. J = 1.4, 7.3 Hz. 1H), 7.57 Cd. J = 8.2 Hz. 2H). 7.26-7.10 On. 5H). 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H). 6.82 (dd. J = 6. 9. 1.7 Hz. 1H). 6.18 (t. J = 7.2 Hz. 1H). 5.25 (s. 2H). 4.61 (d. J = 15.
7 Hz. 1H). 4.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.25 On. 1H), 3.85 (s. 3H). 3.12 ( dd, J = 13.8. 2.5 Hz. 1H), 2.66 (dd. J = 13.8, 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3350. 3290. 3050, 3020. 2990. 2950. 1720, 1715. 1710. 1700. 169 5. 1690, 1660, 1650. 1645, 1635. 1630. 1625, 1615. 1580. 1560. 1520, 151 5 cm"1
MS (CI. positive) m/z 560 (MH + ). 394. 369, 343. 303
実施例 75
2-[3-[4- (カルボキン） ベンジルォキンカルボニル] ァミノ _2- ォキソ -1.2- ジ ヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l-ベンジル -3, 3,3- トリフルォ口- 2- ォキソブ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 71と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 72の表題化合物 （150 mg. 0. 268 mmol) を THF (2 ml)中、 水酸化リチウム （25.2 mg. 0.600 mmol)の水溶液 （ 0.5 ml) で処理し、 表題化合物を無色結晶として 30 mg (21¾) 得た。 mp 163.0-164. O'C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d,) δ 8.46 (s. 1H). 8.20 (d. J = 9.9 Hz. 1H). 7.9 4 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.79 (dd, J = 1.5. 7.3 Hz. IH), 7.54 (d. J = 8.3 H z, 2H). 7.30-7.10 On. 5H)， 7.16 (s. 1H). 7.10 (s, 1H). 6.82 (dd. J = 6.9, 1.8 Hz. 1H). 6.17 (t. J = 7.1 Hz. 1H), 5.24 (s. 2H). 4.60 (d. J = 15.7 H z. 1H). 4.41 Cd. J = 15.7 Hz, 1H). 4.25 (m, 1H). 3.12 (dd, J = 13.9. 2.7 Hz. 1H), 2.66 (dd. J = 13.9. 11.6 Hz. 1H)
[R (KBr) 3260, 3050. 2950. 2600. 2450. 2300. 1730. 1720. 1700. 1680. 167 0. 1650. 1640. 1580. 1560. 1545. 1535. 1505 cm一】
MS (CI. positive) m/z 546 ( H * ). 528. 510. 394. 376, 366, 350
実施例 76
2-[3-[3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル] - N- (1- ベンジル -3.3,3- トリフルォロ -2- ォキソ プロピル） ァセタミ ドの合成
( 1 ) 2- [3- [3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキンカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ _卜 ピリジル] - N-(l- ベンジル -2- ヒ ドロキシ- 3,3,3- ト リフルォロプロピル） ァセタ ミ ドの合成は実施例 53と同樣の方法で行った。 即ち、 実施例 74の工程 （ 1 ) の目的化合物 （1.00 g. 2.07 瞧 ol)のジクロロメタン（20 ml) 中、 トリェチルァミ ン （2.30 ml, 16.6 mmol) 、 トリホスゲン （347 mg, 1. 17 讓 ol)及び 3- ヒドロキンメチル安息香酸メチル a.04 g. 6.28 mmol)と反 、 させ、 淡黄色オイル （3 -ヒドロキシメチル安息香酸メチルとの混合物） を得た。 得られたオイルを THF (5 ml)中、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの THF 溶 液 U.0M, 2.48 ml. 2.48 讓 ol) で処理し、 目的化合物を無色結晶として 830 Dig (72 得た。
mp 172.0-173.0"C
Ή-NMR (500 MHz. D S0-d, ) <5 8. 5 (s. 1H). 8.40 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 8.0 2 (s, 1H), 7.92 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.82 (dd. J = 7.3, 1.3 Hz. 1H). 7.7 2 (d, J = 7.7 Hz. 1H). 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 7.29-7.17 (m. 5H). 7.07 (dd. J = 1.7, 6.9 Hz, 1H). 6.69 (d. J = 7.0 Hz. 1H). 6.22 (t. J = 7.1 Hz, 1H), 5.24 (s. 2H . 4.58 (d, J = 15.7 Hz. 1H). 4.44 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 4.13 (m. 1H), 3.99 Cm. 1H), 3.86 (s. 3H). 2.97 (dd, J = 14.1. 2.8 Hz. 1H). 2.78 (dd. J = 14.1. 10.5 Hz, 1H)
[R (KBr) 3380. 3270. 3080. 3050. 3005. 2995. 2920. 1730. 1715. 1660. 164 5. 1585. 1555. 1505 cm—1
MS (CI. positive) m/z 562 ( H + ), 396. 369
( 2) 2-[3-[3- (メ トキシカルボニル） ベンジルォキンカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジヒ ドロ- 1- ピリジル】 -N-U- ベンジル -3.3, 3- トリフルォ口- 2- ォキップ口ビル） ァセタミ ドの合成は実施例 53と同様の方法で行った。 即ち、 ェ 程 （ 1 ) の目的化合物 （300 mg. 0.470 mmol) をジクロロメタン （60 ml)中、
Dess- artin パーィォジナン （566 mg. 1.34 mmol)と反応させ、 表題化合物を徹 赤色桔晶として 269 mg (90%)得た。
mp 116.5-118. O'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-ds) δ 8.44 (s. 1H). 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H). 8.0 1 (s, 1H). 7.92 (d, J = 7.8 Hz. 1H). 7.78 (dd. J = 1.4. 7.3 Hz. 1H). 7.7 1 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.54 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 7.25-7.13 On. 5H). 7.15 (s. 1H). 7.10 (s. 1H), 6.82 (dd. J = 6.9. 1.7 Hz, 1H). 6.18 (t. J = 7.2 Hz. 1H). 5.23 (s. 2H). 4.60 (d, J = 15.7 Hz. 1H). 4.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H). 4.25 (m. 1H), 3.86 (s. 3H). 3.12 (dd. J = 13.9. 2.5 Hz. 1H). 2.65 ( dd. J = 13.9. 11.6 Hz. 1H)
IR (KBr) 3520. 3350, 3300. 3200, 3090. 3080, 3010, 2930, 2840. 1730. 172 0. 1680. 1645. 1600, 1560, 1545, 1525, 1520, 1510 cm—'
MS (CI. positive) m/z 560 (MH + ). 394. 366, 343
実施例 77
2- [3- [3- (カルボキシ） ベンジルォキシカルボニル] ァミノ- 2- ォキソ -1.2- ジ ヒ ドロ- 1- ピリジル] -N-(l- ベンジル -3.3,3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） ァセタミ ドの合成
実施例 71と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 72の表題化合物 （150 mg. 0. 268 圆 ol) を THF (2 ml)中、 水酸化リチウム （25.2 mg. 0.600 画 ol)の水溶液 （ 0.5 ml) で処理し、 表題化合物を無色結晶として 50 mg (34¾) 得た。
mp 137.0-138.5eC
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d.) <5 14-11.5 (bs. 1H). 8.43 (s. 1H). 8.19 (d. J = 9.8 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 7.8 Hz, 1H). 7.78 (dd. J = 1.5. 7.4 Hz. 1H). 7.67 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.51 (t, J = 7.7 Hz. 1H). 7.25-7.15 (m， 5H). 7.16 (s. 1H). 7.10 (s. 1H), 6.82 (dd. J = 6.9. 1.7 Hz. 1H). 6.17 (t. J = 7.21 Hz. 1H). 5.22 (s. 2H), 4.59 (d. J = 15.7 Hz. 1H), 4.40 (d, J = 15.7 Hz. 1H), 4.24 (m. 1H), 3. II (dd. J = 13.8. 2.6 Hz. 1H). 2.64 (dd. J = 13.8. 11.6 Hz. 1H)
IR ( Br) 3500, 3360, 3300, 3200. 3050, 1730. 1680. 1675. 1665, 1645. 163
5. 1595. 1580. 1575, 1510, 1505 cm"'
MS (CI. positive) m/z 546 (MH + )· 528. 394. 376
実施例 78
2-(5- ァセチルァミノ -6- ォキソ -2- フエニル -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル〉 - N-C1- ベンジル -3.3.3- トリフルォロ -2- ォキソプロピル） ァセタミ ドの合成 実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 2 の表題化合物 （559 mg. 1. 26 mrool)を THF (10 ml) 中、 炭酸ナトリウム （372 mg. 3.51 隨 ol)及び塩化ァセ チル （0.10 ml. 1. 闘 ol)と反応させ、 表題化合物を無色結晶として 509 mg (83 得た。
mp 110-112'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-de+Di0) δ 8.73 (s. 1H). 7.53 Ct. J = 7.5 Hz. 1H). 7.38 (t. J = 7.5 Hz. 2H), 7.29 (d. J = 7.5 Hz. 2H). 7.23-7.13 (m. 5H). 4.42 (d. J = 15.9 Hz. 1H). 4.33 (d. J = 15.9 Hz. 1H). 4.26 (dd. J = 11.5, 2.2 Hz. 1H). 3.13 (dd, J = 13.9. 2.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.9, 11.5 H z. 1H). 2.15 (s. 3H)
IR (KBr) 3300. 1640. 1515 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 487 (MH + )
実施例 79
2- [2- (4-フルオロフヱニル） -5-メ トキシスクシニルァミ ノ -6- ォキソ -1.6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジル] -N- (卜 ベンジル -3.3.3- ト リ フルォロ -2- ォキソプロビル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 4 の表題化合物 （600 mg. 1. 30 隱 ol)を THF (12 ml) 中、 炭酸ナト リウム （384 mg. 3.62 mmol)及び塩化メチ ルスクシニル （0.18 ml, 1.5 譲 ol)と反応させ、 表題化合物を無色のァモルファ スとして 736 mg (98¾)得た。
!H-NMR (500 MHz. DMS0-d,+D20) δ 8.73 (s. 1Η). 7.34 (dd. J = 8.5. 5.5 Hz.
2H), 7.22-7.12 (m. 7H), 4.45 (d, J = 16.5 Hz. 1H). 4.27 On. 1H). 4.25 (d d. J = 11.3. 2.1 Hz, 1H). 3.60 (s. 3H), 3.12 (dd, J = 14.2. 2.1 Hz, 1H).
2.76 (t. J = 7.3 Hz, 2H). 2.62-2.54 (m. 3H)
[R (KBr) 3300. 1720, 1655, 1645, 1605, 1525, 1500 cm一1
実施例 80
2-[2-(4-フルオロフェニル）-5-ヒ ドロキシスクシニルァミ ノ- 6- ォキソ -1.6- ジ ヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジル]-1^-(1- べンジル-3.3,3- トリ フルォ口- 2- ォキソブロピ ル） ァセタミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 79の表題化合物 (347 mg. 0. 602 鯽 ol) を THF (10 ml) 中、 0· 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml)と反応さ せ、 表題化合物を無色結晶として 295 mg (87%)得た。
mp 140-147eC
'Η-隱 R (500 MHz. DMS0-d6+D20) δ 8.75 (s, 1H). 7.35 (dd. J = 8.5. 5.5 Hz. 2H), 7.22-7.12 On. 7H), 4.45 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 4.27 (m. 1H). 4.25 (d 6/01171
d. J = 11.5. 2.0 Hz. 1H). 3.12 (dd, J = 13.9. 2.0 Hz. 1H), 2.71 (t. J = 6.3 Hz. 2H), 2.59 (dd. J = 13.9. 11.5 Hz, 1H). 2.51 (t. J = 6.3 Hz. 2H) IR (KBr) 3320. 3280. 3060. 1680. 1655. 1645. 】600. 1540, 1520 cm"1
MS (SIMS, negative) m/z 561 [(M- H)+ ]
実施例 81
2- [5- メ トキシスクシニルァミ ノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1.6-ジヒ ドロ-卜 ビ リ ミジル] -N-G- ベンジル- 3.3.3- トリフルォロ -2- ォキップ口ピル） 了セタミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 8 の表題化合物 （350 mg. 0. 763 mmol) を THF (8 ml)中、 炭酸ナ卜リゥム （226 mg. 2.13 mmol)及び塩化メチ ルスクシニル （0.11 ml. 0.89 mmol) と反応させ、 表題化合物を無色のァモルフ ァスとして 250 mg (57%)得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«+Da0) <5 8.72 (s. 1H). 7.34 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.24 (t, J = 7.8 Hz. 1H), 7.21-7.12 (m. 6H). 7.05 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 4.38 (brs. 2H). 4.21 (dd, J = 11.6. 2.4 Hz, 1H). 3.60 (s. 3H). 3.12 (dd. J = 14.2. 2.4 Hz. 1H). 2.76 (t, J = 7.1 Hz. 2H). 2.63-2.55 (m, 3H). 2.31 (s. 3H)
IR (KBr) 3250. 1720. 1645, 1510 cm"'
実施例 82
2- [5- ヒ ドロキシスクシニルァミノ -6- ォキソ -2- On-トリル） -1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジル] -N-(l-ベンジル -3.3.3- トリフルオロ- 2- ォキップ口ピル） ァセ夕 ミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 81の表題化合物 （203 mg. 0. 355 mmol) を THF C5 ml)中、 0.1 水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) と反応させ、 表 S化合物を無色のアモルファスとして定量的に得た。
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d,) δ 12.13 (brs. 1H). 9.47 (s. 1H). 8.76 (s, 1H). 8.16 (d. J = 9.7 Hz, 1H). 7.31 (d, J = 7.7 Hz. 1H), 7.23-7.10 On, 9H). 7.06 (d. J = 7.6 Hz. 1H), 4.37 (brs. 2H). 4.21 (m, 1H). 3.12 (dd. J = 14.0. 2, 1 Hz. 1H), 2.71 (t. J = 7.1 Hz. 2H), 2.59 (dd. J = 14.0, 11.2 Hz. 1H). 2.49 (t, J = 7.1 Hz. 2H). 2.30 (s. 3H)
実施例 83
2-[5- ァミ ノ- 6- ォキソ -2-On-トリル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ベンジル -3.3- ジフルォロ-2- ォキソ -3-[N- (カルボキシメチル） 力ルバモイル] ブロピル〗 ァセタミ ドの合成
( 1 ) DL- フヱニルァラニン （25.26 g, 0.1529 mol)の 1,4-ジォキサン（300 ml)、 IN水酸化ナトリゥ厶水溶液 （153 ml) 及び水 （153 ml) の溶液に、 氷冷下、 二炭 酸ジ -tert-ブチル （39 ml. 0.17 mol)を滴下した。 得られた混合物を徐々に室温 に戻しながら 21時間椬拌した後、 約 200 ml まで濃縮した。 濃縮液に酢酸ェチル (450 ml)を加え、 氷冷下クェン酸を加え、 pH 3とした。 有機層を分離し、 水層を 酢酸ェチルでさらに抽出した。 合わせた有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残澄を酢酸ェチルーへキサンより結晶化し、 N-tert- ブトキンカルボニル -Dレフヱ二ルァラニンを無色結晶として 35.42 g (87¾) 得た。
( 2) 工程 （ 1 ) の目的化合物 （10.37 g, 39.08 隱 ol)のジクロロメ夕ン （300 ml) 溶液に、 トリェチルァミ ン （5.6 ml, 40讓 ol)、 ベンブトリアブール- 1- ィ ルォキントリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート （ 17.33 g. 39.18 瞧 ol)、 N.0-ジメチルヒ ドロキンルァミ ン塩酸塩 （4.23 g, 43.4 画 ol) 及びトリエチルァミ ン （6.0 ml. 3 mmol)を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液にトリェチルァミ ン （2.1 ml. 15 mmol)を加え、 25分後、 さらにトリェチ ルァミ ン （1.0 ml. 7.2 mmol) を加え、 10分間撹拌した。 反応液をジクロロメ夕 ン （1000 ml)で希釈し、 3N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残泫をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （1:1 ^酸ェチル—へキサン） により分離後、 齚酸ェチル—へキサンから再結晶し、 N^-tert-ブトキシカルボニル -DL-フエニル ァラニン- N- メ トキシ -N- メチルアミ ドを無色結晶として 10.17 g (84%)得た。 ( 3) 工程 （ 2) の目的化合物 （10.01 g. 32.46讓 ol)のエーテル （325 ml) 及 び THF (100 ml) の混合溶液に、 水素化リチウムアルミニウム （1.54 g, 40.6 m mol)を加え、 室温で 40分間撹拌した。 反応液を氷冷し、 硫酸水素カリウム水溶液 (7,74 g I 160 ml) を加えた。 得られた混合物を 40分間搜拌した後、 エーテル （ 400 ml) で希釈し、 有機層を分離した。 水層をさらにエーテルで抽出し、 得られ た有機層を合わせ、 3N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 N- te rt- ブトキンカルボニル -DL-フヱニルァラニナールを無色固体として 7.36 g (9 1¾) 得た。
( 4 ) 活性亜鉛末 （4.76 g, 72.8 mmol)及び THF (15 ml)の混合物に、 工程 （ 3 ) の目的化合物 （7.23 g. 29.0 mmol)及びブロモジフルォロ匿 酸ェチル （9.3 ml. 73 mmol)の THF (65 ml)溶液を、 超音波照射しながら 10分間で滴下した。 得られ た混合物に、 時々撹拌しながら 27分間超音波照射した後、 7 分間加熱還流した。 反応混合物を氷冷し、 1N硫酸水素カリウム水溶液 （100 ml) を加え、 さらに 1N硫 酸水素カリウム水溶液 （200 ml) で希釈し、 ジクロロメタン抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 E下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （65:35 へキサン一 St酸ェチル） 及 びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2:1 へキサン一酢酸ェチル） により分 離棺製し、 4(S* )-[(tert- ブトキシカルボニル） ァミノ ] -2.2-ジフルォロ- 3(R* )■ ヒ ドロキン- 5- フエ二ルペンタン酸ェチルを無色固体として 3.38 g (31%)得た。
( 5) 工程 （4 ) の目的化合物 （2.14 g. 5.74 mmol)の THF (12 ml)溶液に、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 （5.9 ml) を滴下した。 得られた溶液を室温で 2.5 時問 撹拌した後、 THF を減圧下に留去した。 得られた水溶液を水 （10 ml)で希釈した 後凍結乾燥し、 4( S* )-[(tert- ブトキンカルボニル） ァミノ ] -2.2-ジフルォロ -30?· ) -ヒ ドロキン- 5- フ 二ルペンタン酸ナトリウムを徹黄色固体として 2.1 4 g (1005O得た。
( 6) 工程 （ 5) の目的化合物 （1,62 g, 4.43圆 ol)、 H0BT (1.21 g. 8.97讓 o 1)及びグリシンベンジルエステル p-トルエンスルホン酸塩 U.51 g, 4.46 mmol) の DMF (20 ml)溶液に N-ェチルモルホリ ン （0.57 ml, .5 mmol)及び WSC【 の塩 酸塩 （907 mg. 4.73 mmol)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 ^酸ェチル抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10% クェン酸水 溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3:2 へキサンー齚酸ェチ ル） により分離精製し、 2- [4(S* )-[(tert- ブトキンカルボニル） ァミノ ] -2.2 - ジフルォロ- 3(R' ) -ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペン夕ノィルァミノ ] ^酸べンジル を無色オイルとして 1.51 g (69¾) 得た。
( 7) 工程 （ 6) の目的化合物 （1.47 g, 2.99 mmol)の 1.4-ジォキサン （5 ml) 溶液に塩化水素の 1.4-ジォキサン溶液 （5.3 N. 20 ml) を加え、 室温で 3 分間撹 拌した。 反応液を減圧麋縮した後、 残澄をエーテルから結晶化し、 2- [4(S* ) -ァ ミノ -2.2- ジフルォロ- 3(ί?· ) -ヒ ドロキン- 5- フエ二ルペンタノィルァミ ノ】 酢 酸べンジル塩酸塩を無色固体として 1.40 g (96¾) 得た。
Ή-NMR (300 MHz. DMS0-de) δ 9.44 (brs. 1H). 8.07 (brs, 3H), 7.43-7.23 ( m. 11H). 5.16 (s, 2H). 4.00 (brs. 2H). 3.97-3.87 (1H). 3.68 (dd, J = 9.8. 4.5 Hz, 1H). 3.10 (dd. J = 13.5. 4.7 Hz. 1H). 2.89 (dd. J = 9.8. 4.5 Hz) [R ( Br) 3150, 2900, 1745, 1670. 1560 cm"1
( 8) [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1,6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] ^酸 （参考例 5 の表題化合物， 653 mg. 1.66 mmol), ェ 程 （7) の目的化合物 （710 mg, 1.66國 ol)を用い、 実施例 1 と同様にしてアミ ド結合を形成させた後、 酸化を行った。 得られた化合物を、 実施例 2と同様にし て脱保護し、 表題化合物を淡揭色固体として得た。
mp 128-132'C
Ή-NM (500 MHz. DMS0-d6) δ 9.41 (t, J = 5.6 Hz. 1H), 8.93 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 7.31 (s. 1H). 7.28-7.05 On. 9H), 5.13 (brs. 2H). 4.93 (m. 1H). 4.41 (d， J = 16.5 Hz. 1H), 4.35 (d, J = 16.6 Hz. 1H). 3.81 (d, J = 5.7 H z. 2H). 3.17 Cdd, J = 14.2, 3.8 Hz. 1H). 2.71 (dd. J = 14.3. 9.8 Hz. 1H), 2.29 (s. 3H)
IR (KBr) 3250. 3000, 2900. 1645. 1600. 1520 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 560 (水和体, MH+ ), 542 ( H* )
実施例 84
2- [5- ァ ミ ノ- 6- ォキソ -2- On-ト リル） -1,6-ジヒ ドロ-】 - ピリ ミ ジニル] -N-い- べンジル -3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ - 3-[N- (カルボキシェチル） 力ルバモイル] ブロビル] ァセ夕ミ ドの合成
( 1 ) グリ シンベンジルエステル P-トルエンスルホン酸塩の代わりに 3- ァラニ ンベンジルエステル P-トルエンスルホン酸塩を用いて、 実施例 83の工程 （ 6 ) と 同様の反応により、 3-[4(S' )-[(tert- ブトキシカルボニル） ァミ ノ ] -2.2-ジフ ルォ口- 3(R* ) -ヒ ドロキシ -5- フエ二ルペンタノィルァミ ノ ] プロピオン酸ベン ジルを無色オイルとして 871 mg (78¾) 得た。
(2) 実施例 83の工程 （ 7) と同様の反応により、 工程 （ 1 ) の目的化合物から、
3- [4(S* ) -ァミ ノ- 2.2- ジフルオロ- 3(R* )-ヒ ドロキン- 5- フヱニルベン夕ノィ ルァミ ノ ] プロピオン酸べンジル塩酸塩を淡黄色固体として 740 nig (100%)得た。
'H-NMR (300 MHz. DMSO-d.) δ 9.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (brs. 3H). 7.44-7.24 (m. 10H). 7.18 (brs. 1H), 5.09 (s. 2H), 3.93 (t, J = 12.9 Hz. 1H). 3.61 (dd. J = 9.7. 4.5 Hz. 1H). 3.39 (m. 2H). 3.10 (dd, J = 13.5. 4.6 Hz. 1H). 2.88 (dd, J = 13.4. 10.3 Hz, 1H). 2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H) IR (KBr) 3400. 3150. 3000, 2900. 1715. 1680. 1540 cm—'
( 3) [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ - 2-On-ト リル） -1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] 酢酸 （参考例 5 の表題化合物. 629 mg. 1.60 隱 ol)、 ェ 程 （ 2) の目的化合物 （705 mg, 1.59 mmol)を用い、 実施例 1 と同様にしてアミ ド結合を形成させた後、 酸化を行った。 得られた化合物を、 実施例 2と同様にし て脱保護し、 表題化合物を微褐色固体として得た。
mp> 152'C (分解） Ή-N R (500 MHz. DMS0-ds) δ 9.18 (brs. 1H). 8.81 (d. J = 7.3 Hz. 1H),
7.36-7.03 (m, 9H), 5.13 (brs, 2H). 4.94 (m, 1H). 4.41. .36 (ABq, J =
16.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H). 3.15 (dd. J = 14.3, 3.8 Hz, 1H). 2.71 (dd. J
= 14.2. 9.5 Hz. 1H). 2.33 (t. J = 7.3 Hz. 2H). 2.29 (s. 3H)
IR (KBr) 3275. 3050. 2900, 1645. 1600. 1530 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 574 (水和体. H+ )' 556 (MH+ )
実施例 85〜93
実施例 83及び 84と同様の方法にて、 表 6〜7に示された化合物を合成した。 実施例 94
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1.6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミジニル] -N-[1(S)-ベンジル -3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 -(エトキン カルボニル） プロビル] ァセタミ ドの合成
( 1 ) 4(S)- ァミノ -2, 2- ジフルォ口- 300-ヒ ドロキン- 5- フヱニルペン夕ン酸 ェチル塩酸塩の合成は実施例 83の工程 （7) と同様の方法で行った。 即ち、 4(S) -[(tert-ブトキシカルボニル） ァミノ] -2.2-ジフルォロ- 3(R)-ヒ ドロキン- 5- フ ヱ二ルペンタン酸ェチル （参考例 6 の中間体化合物. 908 mg. 2.43 mmol)を塩化 水素の 1,4-ジォキサン溶液 （4N. 6 ml) で処理し、 目的化合物を無色固体として 750 mg (100%) 得た。
(2) [5- ベンジルォキンカルボニルァミ ノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1,6-ジヒ ドロ- 1_ ピリ ミジニル] 酢酸 （参考例 5 の表題化合物、 950 mg, 2.41 mmol). ェ 程 （ 1 ) の目的化合物 （748 mg. 2.41 mmol)及び H0BT の一水和物 （651 mg. 4. 82瞧 ol)の DMF (10 ml)溶液にトリェチルア ミ ン （0.40 ml. 2.9議 ol)及び WSCI の塩酸塩 （508 mg. 2.65 mmol)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応液を 0.5N塩 酸 （60 ml)に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し た。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（98:2 クロ口ホルム一メタノー ル） により分離精製し、 2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2 -（
1 3 m-トリル）- 1.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル] -N-[1(S)_ベンジル- 3· 3- ジフルォロ -2(R)-ヒ ドロキン- 3- (エトキンカルボニル） ブロビル] ァセタ ミ ドを無色固体と して 1.77 g (96¾) 得た。
(3) 実施例 53と同様の方法、 即ち、 工程 （2) の目的化合物 （1.70 g, 2.21 m mol)をジクロロメタン （20 ml)溶液中、 Dess-Martin パ一ィォジナン （1.49 g. 3.51 nnol)と処理し、 表題化合物を無色結晶として 1.30 g (91¾) 得た。
mp 138-140'C
Ή-NMR (500 MHz. DMSO-d,) δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz. 1H). 8.88 (s, 1H), 8.4 2 (s, 1H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.39 〔t, J = 7.1 Hz. 2H), 7.36-7.17 (m. 10H). 5.19 (s. 2H), 4.86 On. 1H). 4.48 (d, J = 16.6 Hz. 1H), 4,41 (d. J = 16.6 Hz. 1H). 4.25 (q. J = 7.1 Hz. 2H). 3.09 (dd, J = 14.2. 5.0 Hz, 1H). 2.79 (dd, J = 14.2. 9.0 Hz, 1H). 2.32 (s. 3H). 1.16 (t. J = 7.1 Hz. 3H)
IR CKBr) 3290. 3020. 2920, 1775. 1725. 1655, 1595. 1515 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 647 (MH + )
実施例 95
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1, 6-ジヒ ドロ -1- ピリ ミジニル]- N- [1(S)_ベンジル -3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- カルボキ ンブロピル] ァセ夕ミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 94の表題化合物 （200 mg, 0.30 9 ramol) を THF (4 ml) 溶液中、 0.1N水酸化ナトリウム水溶液 （4 ml) と反応さ せ、 表題化合物を無色結晶として 171 mg (89¾) 得た。
mp 109-113'C
]H-NM (500 MHz, DMSO-d.) δ 8.88 (s. 1H). 8.84 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 8.4 2 (s. 1H). 7.44 (d. J = 7.1 Hz. 2H). 7.39 (t. J = 7.1 Hz, 2H). 7.36-7.17 (m, lOH), 5.18 (s. 2H). 4.94 Cm. 1H). 4.43 (m. 2H), 3.13 (dd. J = 14.3. 4.1 Hz. 1H). 2.75 (dd, J = 14.3. 9.4 Hz, 1H). 2.31 (s. 3H) IR (KBr) 3350. 3020. 1720, 1655. 1505 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 619 (MH + )
実施例 96
2- [5- ァミ ノ- 6- ォキソ - 2-(m-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミ ジニル] [KS)- ベンジル -3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- (エトキンカルボニル） プロピル〕 ァセ 夕ミ ドの合成
実施例 2 と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 94の表題化合物（930 mg, 1.44 讓 ol) をメタノール （10 ml)溶液中、 10% パラジウム炭素 （306 mg) の存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 表題化合物を無色結晶として 682 mg (92%) 得た。
mp 146-147'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-de) δ 8.89 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 7.31-7.09 (m. 10H). 5.12 (s. 2H). 4.85 On, 1H). 4.44 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 4.36 (d. J = 16.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz. 2H). 3.09 (dd; J = 14.1. 5.0 Hz, 1H), 2.81 Cdd. J = 14.1, 9.0 Hz. 1H). 2.30 (s. 3H), 1.18 (t. J = 7.1 Hz. 3H)
IR (KBr) 3400. 3310. 3020, 1750, 1640, 1605. 1520 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 513 (MH + )
実施例 97
2-[5- ァミノ- 6- ォキソ - 2-(m-トリル） -1.6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル] -N-[1〔S)_ ベンジル -3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- カルボキシブ口ピル] ァセタミ ドの合 成
実施例 60と同樣の方法で行った。 即ち、 実施例 96の表題化合物 （90.2 mg. 0.1 76 ranol)を THF (2.5 ml) 溶液中、 0.1N水酸化ナトリウム水溶液 （2.5 ml) と反 応させ、 表題化合物を無色結晶として 71 mg (8350得た。
mp 118-121'C
Ή-NMR (500 MHz. D S0-d,) δ 8.79 (d, J = 7.3 Hz. 1H). 7.31-7.10 (m. 10H). 4.94 (m. 1H). 4.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H). 4.37 (d. J = 16.5 Hz. 1H). 3.13 (dd, J = 14.2. 4.1 Hz. 1H). 2.75 (dd. J = 14.2. 9.3 Hz, 1H). 2.30 (s, 3H) [R (KBr) 3400. 3300. 3050. 1690, 1655. 1605. 1555 cnf1
MS (SIMS, negative) m/z 483 [(M-H)+ ]
実施例 98
2- [5- メ トキシスクシニルァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1,6-ジヒ ドロ -1_ ピ リ ミジニル] -N-[1(S)_ベンジル- 3.3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3 -(エトキンカルボ ニル） プロピル〕 ァセタミ ドの合成
実施例 55と同様の方法で合成した。 即ち、 実施例 96の表題化合物 （470 mg. 0. 917 mmol) を THF (10 ml)溶液中、 炭酸ナトリウム （272 mg, 2.57闘 ol)及び塩 化メチルスクシニル 〔0.14 ml. 1.1 mmol)と反応させ、 表題化合物を無色のァモ ルファスとして 548 mg (95%) 得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d.) δ 9.56 (s, 1H). 8.97 (d. J = 6.8 Hz, 1H), 8.7 8 (s. 1H). 7.36-7.10 On. 9H). 4.87 (m. 1H). 4.49 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.43 (d. J = 16.8 Hz. 1H). 4.26 (q. J = 7.1 Hz, 2H). 3.59 (s. 3H). 3.10 (dd. J = 14.1. 5.0 Hz, 1H). 2.80 (dd, J = 14.1. 9.0 Hz. 1H), 2.76 (t. J = 7.0 Hz. 2H), 2.58 (t. J = 7.0 Hz. 2H). 2.32 (s， 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[R (KBr) 3330. 1775. 1735. 1690. 1645, 1595. 1515 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 627 CMH + )
実施例 99
2 - [5- ヒ ドロキシスクシニルァミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル） -1, 6-ジヒ ドロ- 1 - ピリ ミジニル] -N-[1(S)-ベンジル -3,3- ジフルォ口- 2- ォキソ -3- カルボキシプ 口ビル] ァセタミ ドの合成
実施例 60と同様の方法で行った。 即ち、 実施例 98の表題化合物 （265 mg. 0.42 3隱 ol) を THF (10 ml)溶液中、 0.1N水酸化ナトリウム水溶液 （10 ml)と反応さ せ、 表題化合物を無色結晶として 208 mg (84¾) 得た。
m 134-136'C
Ή-NMR (500 MHz. DMS0-d«) δ 12.0 (brs, 1H). 9.54 (s. 1H). 8.90 (d, J = 7.2 Hz. 1H), 8.79 (s. 1H). 7.35-7.15 (m. 9H). 4.96 On. 1H). 4.44 (s, 2H). .14 (dd, J = 14.2. 3.9 Hz, 1H). 2.75 (dd. J = 14.2. 9.5 Hz. 1H). 2.70 ( t. J = 6.9 Hz, 2H). 2.50 (m. 2H), 2.31 (s. 3H)
IR (KBr) 3700-2300. 1755, 1720, 1700. 1630. 1655. 1605. 1510 cm ―】
S (SIMS, positive) m/z 585 (MH + )
なお、 上記実施例で得られた化合物を表 1〜 7にまとめて示す。
表 1 CH.
Figure imgf000144_0001
実施例番号 Z M R5 R6 R
CF3 N
Figure imgf000144_0002
表 2
Figure imgf000145_0001
'
実施例番号 Z M R5 R6 R
Figure imgf000145_0002
17 CF3 C H H 。
Figure imgf000145_0003
20 CF3 N H H
Figure imgf000145_0004
22 CF3 N Me H
Figure imgf000145_0005
表 3
Figure imgf000146_0001
実施例番号 z M R5 R6 R
Figure imgf000146_0002
表 4
Figure imgf000147_0001
実施例番号 Z M R5 R6 R
46 CF3 N H
NH2
Figure imgf000147_0002
、
48 CF3 N H
Figure imgf000147_0003
58 CF3 N JO e02C 59 MeOjC
CF3 N
Figure imgf000147_0004
H02C又
Figure imgf000148_0001
7
M R-5 R6 R
o
CF3 N
CF3 N H02C
Figure imgf000148_0002
CF3 C H H
eOzC XX
Figure imgf000148_0003
O
H N H¾50' Λ 2dO 06
0
H N ip K 68 H び M 88
H H び N X ム 8 ed0
3 8
Figure imgf000149_0001
0
H N e8
H
ΟιΌ
び N EdD 38
0Ε0·ΙΝ
N ¾D 18
Figure imgf000149_0002
9¾ Z
9肇
Figure imgf000149_0003
riO/96df/XDd[ tL6£€/96 O
Figure imgf000150_0001
実施例香号 Z M R5 R6 R
Figure imgf000150_0002
CF2^ 3H
95 N
Me X
96 N H
Figure imgf000150_0003
実験例 1 ：本発明化合物のヒト心臓キマーゼに対する阻害活性
本発明化合物 （ I ) の阻害活性は、 ヒ ト心隨キマーゼのァミダーゼ活性に対す る阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価した。
終濃度 2.5 mMの合成基質スクンニル- 了ラニル- ァラニル- プロリル- フエ二 ルァラニン- P- ニトロァニリ ド存在下での、 5 πΜのキマーゼに対する規定濃度系 列 （< x l、 く χΐο、 < χιοο 倍当量） の本発明化合物による活性残存分率の変 化で阻害活性を定量した。 阻害効力の解析は、 二分子平衡反応線形化式を利用し た Easson- Stedman ブロッ ト （Proc. Roy. Soc. B. 1936, 121. pl41) の最小二 乗回帰により行った。 この解析で得られた見掛けの阻害定数 （Kiapp)と、 反応液 基質終濃度および別途求めた Km値から算出される阻害定数 （Ki) により阻害活 性を評価した。 酵素反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる P-ニトロ ァニリンの生成量を 405 nmにおける吸光度の増加で分光光学的に検出した。 本発 明化合物のキマ一ゼ阻害活性は、 阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在 下の活性残存分率として算出し、 酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証吸 光度未満で測定値の取り込みを終え、 解折を行った。
反応液組成は、 0.1% Triton- X100を含む、 組成が N a 2 Β4 Ο (100 mM) - K H2 P O4 (50 mM) である緩衝液（pH 9.0) 120 1 に の 10%ジメチルスル ホキシド（DMS0)に溶解した本発明化合物、 20^ 1 の同緩衝液に 10% 溶解したゥシ 血清アルブミ ン、 20 1 の DMSOに溶解した基質、 および 20 1 のキマーゼを 加え、 総量 200 1 とした。
酵素の添加直後の吸光度から、 正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレツ シブカーブとして記録した。
以上のデータから必要に応じて、 反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度 の差で、 阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、 解析 を行う力、、 または、 一定時間きざみ幅 （≥20分） で対照および阻害剤添加検体の 反応速度を算出し、 10〜30分毎に速度算出をシフ トして、 それぞれ全反応時間に わたって平均化したおのおのの反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方 法で阻害活性を解析した。
また、 ヒ ト白血球エラスターゼに対する阻害活性の測定は、 基質として N-メ ト キシスクシニル- ァラニル- ァラニル- ブロリル- ノくリ ン— p一 二 卜ロア二リ ド 用い、 緩衝液として、 20 mM CaC および 0.1% T een 80 を含む 0.1 M Tris塩酸 (pH 8.0) を使用し、 その他は上記と同様の組成および方法で行った。
代表的な本発明化合物 （ I ) についてのヒ ト心臟キマ一ゼ阻害活性試験の結果 を表 8に示す。
表 8
Figure imgf000152_0001
一方、 ヒ ト白血球エラスターゼに対する阻害活性はいずれの化合物も〉 1 06 Mであった。
上記結果から、 本発明化合物 （ I ) は、 ヒ ト白血球エラス夕ーゼを全く阻害せ ず、 ヒ ト心臓キマーゼを強く阻害することがわかる。
製剤例 1 ：錠剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 1 0 m g
(2) 直打用微粒 N o. 2 0 9 (富士化学社製） 4 6. 6 m g
メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム 2 0 % トウモロコシデンブン 3 0 %
乳榇 5 0 % ( 3) 結晶セルロース 2 4. 0 m g
( 4 ) カルボキシルメチルセルロース ' カルシウム 4. 0 m g
( 5 ) ステアリ ン酸マグネシウム 0. 4 mg
( 1 ) 、 （ 3) および （ 4 ) はいずれも予め 1 0 0メッンュの篩に通す。 この ( 1 ) 、 （ 3) 、 （ 4 ) と （2) をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げたの ち、 上記の重量割合で混合機を用いて混合した。 全質均等にした混合末に （ 5) を添加して短時間 （ 3 0秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3mm0、 6. 0 mmR) して、 1錠 8 5 m gの錠剤とした。
この錠剤は、 必要に応じて通常用いられる胃溶性フイ ルムコーティ ング剤 （例 えば、 ボリ ビュルァセタールジェチルァミ ノアセテート） や食用性着色剤でコ一 ティ ングしてもよい。
製剤例 2 ： カプセル剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 5 0 g
( 2 ) 乳糖 9 3 5 g
( 3) ステアリ ン酸マグネシウム 1 5 g 上記成分をそれぞれ抨量したのち均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチン力 ブセルに 2 0 Omgずつ充塡した。
製造例 3 ： 注射剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) の塩酸塩 5 m g
( 2) ショ糖 1 0 0 m g ( 3 ) 生理食塩水 1 0m l 上記の混合液をメンブランフィルタ—でろ過後、 再び除菌ろ過を行い、 そのろ 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充¾したのち、 密封して静脈內注 射剤とした。
本発明の複素環式アミ ド化合物およびその薬理学的に許容されうる塩は、 ヒ ト を含む哺乳動物に対し、 優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、 経口および非経口 投与が可能である。 従って、 キマーゼ阻害剤として有用であり、 アンジォテンシ ン Πに起因する各種疾患をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防 治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000155_0001
〔式中、 Rは水素、 — CH〇、 -CONH2 、 -COR' 、 — COOR' 、 — C ONHOR1 、 -CONHR1 、 -CONR1 R 、 -CONHS02 R) 、 一 COSR1 、 一 COCO R2 、 -COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 一 C OCONR3 R4 、 一 CSXR' 、 一 S02 WR 1 、 一 S02 NR1 R1'または -S02 E (上記式中、 R' 、 R''は同一または異なっていてもよくそれぞれ独 立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 了リール、 ァリ一 ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクルまたは ヘテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または異なっていても よくそれぞれ独立して水素、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 また一 N R3 R4 は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、 Xは直接結合、 —NH - 一 0—または一 S—を示し、 Wは直接結合、 一 NH—、 -NHCO-, -NHC 00—または一 NHCONH—を示し、 Eは水酸基またはアミノを示す） を示し、 R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ ί虫立して水素または アルキルを示すか、 または R5 、 Re 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリールァ ルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたは ヘテロァリールアルケニルを、 残りは水素を示し、
Mは炭素または窒素を示し、 但し、 Mが窒素である場合は Rs は存在せず、 Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロアリ一ルを示し、
Zは一 CF2 R8 、 -CF∑ CONR9 Rl0、 -CF2 COOR9 、 -COOR3 または一 CONR8 R 1C (R8 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 パーフルォロアル キル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ —ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロァリ一 ルアルケニルを、 R9 、 RIQは同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 へテ 口サイクルアルキル、 ァリール、 ァリール了ルキル、 ァリールアルケニル、 へテ ロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリ一ルァルケニルを示し、 また— NRe R111は一緒になってヘテロサイクルを示してもよい） を示し、 nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 了リールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
2. 式 （ I) において Yが置換基を有していてもよいァリールである請求の範囲 1記載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
3. 式 （ I) において Zがー CF2 R8 または- CF2 CONR9 R1。である請 求の範囲 1または 2記載の複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上許容されう
Ό
4. 式 （ I ) において R5 、 Re 、 R7 のうち 1つが置換基を有していてもよい ァリール、 残りが水素であり、 但し Mが窒素の場合は Rs は存在しないものであ る請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学 上許容されうる塩。
5. 式 （U)
Figure imgf000157_0001
〔式中、 Rは水素、 —CH〇、 — C〇NH2 、 -COR1 、 - C OOR 1 、 一 C ONHOR 1 、 - C ONHR 1 、 一CONR' R''、 一 CONHS〇2 R 1 、 一 C 0 S R 1 、 - COCOR2 、 一 COCOOR2 、 - C ONHC OOR2 、 一 C OCONR3 R4 、 - C SXR1 、 -S02 WR1 、 - S 02 NR 1 R1'または -S02 E (上記式中、 Rl 、 R1'は同一または異なっていてもよくそれぞれ独 立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリー ルアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクルまたは ヘテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は同一または異なっていても よくそれぞれ独立して水素、 アルキルまたはァリールアルキルを示し、 また一 N R3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示してもよく、 Xは直接結合、 一 NH— 一〇—または一 S-を示し、 Wは直接結合、 — NH—、 —NHC〇—、 -NHC 〇〇一または一 NHCONH—を示し、 Eは水酸基またはアミ ノを示す） を示し、 R5 、 Rs 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素または アルキルを示すか、 または R5 、 Rs 、 R7 のうち 1っはァリ一ル、 ァリールァ ルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたは ヘテロァリールアルケニルを、 残りは水素を示し、
Mは炭素または窒素を示し、 但し、 Mが窒素である場合は Rs は存在せず、 Yはシクロアルキル、 ァリ一ルまたはへテロアリ一ルを示し、
Zは一 CF2 R8 、 -CF2 CONR8 R'°、 - C F2 COOR9 、 - COOR8 または—CONR9 R 10 (R8 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 パ一フルォロアル キル、 アミ ノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 了リールアルキル、 ァリ ールァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリー ルアルケニルを、 R 9 、 R 1 1]は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 へテ 口サイクルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 へテ ロアリール、 ヘテロァリールアルキルまたはへテロアリ一ルァルケ二ルを示し、 また一 N R e R I Qは一緒になってヘテロサイクルを示してもよい） を示し、 nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 へテ^ァリ ールアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される化合物。
6 . 請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはその薬理 学上許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含む医薬組成物。
7 . キマーゼ阻害剤である請求の範囲 6記載の医薬組成物。
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