WO1996028422A1

WO1996028422A1 - PROCEDE DE PRODUCTION DE COMPOSES DE β-LACTAME

Info

Publication number: WO1996028422A1
Application number: PCT/JP1996/000549
Authority: WO
Inventors: Sigeru Torii; Hideo Tanaka; Michio Sasaoka; Yutaka Kameyama
Original assignee: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 1996-09-19
Also published as: EP1225176A3; EP1225176B1; EP1225176A2; ATE246195T1; US6043356A; DE69629321D1; EP0759428A1; US5905147A; DE69629321T2; EP0759428A4

Description

明細窨 6—ラクタム化合物の製造法 (技術分野）

本発明は、 3位に炭素原子を結合していないセファロスポリン骨格を有する抗菌剤（特開昭 58 - 135859号公報）の中間体として有用なハロゲン化9 - ラクタム化合物の製造法に関する。またこのハロゲン化 S—ラクタム化合物を原料としてェキソメチレンぺナム化合物を製造する方法に関する。

本発明のェキソメチレンぺナム化合物は、例えば 9ーラクタマーゼ阻害剤の合成において重要な中間体である（Bawldwin, et al. , J. Chem. Soc. , Che m. C ommun. , 1 987, 81、 S. Torii, et al. , Antibit. Chem Lett. . 1993, 3, 2253)。

(背景技術）

従来、本発明の一般式（2) で表されるハロゲン化 S—ラクタム化合物の製造法としては、一般式（3) で表されるァレニル; S—ラクタム化合物にハロゲン分子を作用させる方法が知られているが（Can. J . Chem.. 1 978. 56. 1 335) 、この方法ではハロゲン分子の種類により、 α, β—, の位置異性体の混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。また、この方法では中間体に不安定なアレン化合物を経由するため工業スケールでは多くの問題を抱えている。（3)

〔式中 R¹及び R³は後記と同じ。 R⁵は低級アルキル基を示す。〕

また、図に示すように、ケト型 —ラクタム化合物を一旦エノール化し、エノールエーテルゃビニルハライド体とした後、 Ν—ブロモコハク酸イミド（NB S)

1- や N—クロロコハク酸イミド（NCS) をラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化反応を行なう方法が報告されている（特開昭 58— 135859号公報）。この方法では、危険な反応試薬を使用しなければならないため、工業的により現実的な方法が望まれていた。

(式中、 R^eはフタルイミド、ァリールォキシアルカンアミドまたはアルカノィル、 R⁷はチオシアナト、アルカノィル、ァリールチオ、ベンゾチアゾ一ルチオまたはアルコキシ、シクロアルキルなどで置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 R⁸はハロゲン、ァリールなどで置換されていてもよいアルキル、 Xはクロ口等、 Yはハロゲン原子を示す。）

また、従来、本発明の一般式（5) で表されるェキソメチレンべナム化合物の製造方法としては、図（A) に示されるようにペニシリンより誘導されるべナム一 2—カルボン酸の脱炭酸ブーメラ一型耘移反応による合成法が知られている（ B awld冒 in, et al.. J . Chem. Soc. , Chen. C ommun. , 1987. 81) 力、'、この方法では反応行程が 8ステップと長いうえ全収率が 6 %以下と低く、とても実用に供せられる方法ではない。

また、図（B) に示されるようにペニシリンより得られるァレニル^ーラクタム化合物の酸加水分解それに続く分子内環化による合成法（S. Torii, et al. . Tetrahedron Lett.. 1991, 32, 7445) ゃァレニル; S—ラクタム化合物の通元的環化反応による合成法（S. Torii, et al. , Synlett, 19 92, 878、 S. Torii. et al. , Chemistry Express. 1992. 7, 885. J - Chem. Soc.. Chem. Conaun.. 1992. 1793) が知られているが、し、ずれの場合も中間体として不安定なァレン化合物を経由するためェ業スケールでの反応に於ては、反応操作の煩雑さなど種々の問題点を抱えている _c 図 (B)

本発明の目的は、工業的に容易に得られる一般式（1) で表されるハロゲン化

;5—ラクタム化合物を出発原料とし、より温和なハ口ゲン化及び脱離基導入反応を構築、開発することにより、一般式（2) で表されるハロゲン化； S ラクタ厶化合物を安全かつ簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。

また、本発明の目的は、一般式（2) で表されるハロゲン化5—ラクタム化合物を出発原料とし、新規金属通元系及び新規電解還元系を構築、開発することにより、アレン化、ェキソメチレンべナム化を同時に効率良く行って、一般式（5) で表されるェキソメチレンべナム化合物を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。

(発明の開示）

本発明は、一般式（1) で表されるハロゲン化 ;3—ラクタム化合物の水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換することを特徴とする一般式（2) で表される 'ロゲン化^ーラクタム化合物の製造法に係る <

〔式中 R¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ァシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R³は水素原子又はカルボン酸保謨基を示す。 R⁴は置換基を有することのあるァリール基を示す。 Xはハロゲン原子を示す。 nは 0〜2を示す。〕

〔式中 R R²、 R³、 R X及び nは上記に同じ。 Yはハロゲン原子または脱離基を示す。〕

また、本発明は一般式（2) で表されるハロゲン化 S—ラクタム化合物を標準酸化還元電位が一 0.3 (V/SCE) 以下の金属の少なくとも等モル量及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有する 0.0001〜 10倍モゾレ量の金厲化合物により通元し、または、電解還元法を用いることにより、一般式（5) で表されるェキソメチレンペナ厶化合物を得ることを特徴とするェキソメチレンべナム化合物の製造法に係る。

〔式中 R¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R²は水素原子、、ロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ァシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。 R ⁴は置換基を有することのあるァリール基を示す。 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または脱雜基を示す。 πは 0〜2を示す。〕

〔式中 R R ²及び R ³は前記と同じ。〕

本明細害において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

R ¹で示される保護されたァミノ基としては、プロテクティブグループィンォ一力'ニックシンセシス ( P rotective Groups in Organic S ynthesis, Theod ora W. Greened. 1 9 8 1年、以下単に「文献」という）の第 7章（第 2 1 8〜2 8 7頁）に記載されている各種の基の他、フユノキシァセトアミド、 p _ メチルフエノキシァセトアミド、 p—メトキシフエノキンァセトアミド、 p—クロロフエノキンァセトアミド、 p—ブロモフエノキシァセトアミド、フエニルァセトアミド、 p—メチルフエニルァセトアミド、 p—メトキシフエ二ルァセトァミド、 p—クロ口フエニルァセトアミド、 p—ブロモフエニルァセトアミド、フエニルモノクロロアセトァミド、フェニルジクロロアセトァミド、フエニルヒドロキンァセトアミド、チェニルァセトアミド、フエ二ルァセトキシァセ卜アミド、 a—ォキソフエニルァセトアミド、ベンズアミド、 p—メチルベンズアミド、 p ーメトキシベンズアミド、 p—クロ口べンズアミド、 p—ブロモベンズアミド、フエニルダリシルアミドゃァミノ基の保護されたフヱニルダリシルアミド、 p— ヒドロキシフヱ二ルグリシルァミドゃァミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護された p—ヒドロキンフユニルダリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、二トロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フヱニルグリシルアミド及び p— ヒドロキシフヱニルダリシルアミドのァミノ基の保護基としては、上記文献の第 7章（第2 1 8〜2 8 7頁）に記載されている各種基を例示できる。また、 p— ヒドロキシフヱ二ルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第 2 章（第 1 0〜7 2頁）に記載されている各種基を例示できる。

R ²で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。 R ²で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキン、 n—プロボキシ、イソプロボキン、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシなどの直鎖又は分枝状の〜じ₄のァルコキン基を例示できる。

R ²で示される低級ァシル基としては、例えば、ホルミル、ァセチル、プロビォニル、プチリル、イソプチリルなどの直鎖又は分枝状の C ,〜C ₄のァシル基を例示できる。

R ²で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、および R ²で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第 2章（第 1 0〜7 2頁）に記載されている基を例示できる。

R ²で示される上記換低級ァルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から:！ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に 1つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなどの直鎖または分枝状の C !〜 C ₄のアルキル基を挙げることがでさる。

R³で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第 5章（第 1 5 2〜 1 9 2頁）に示されている各種基の他、ァリル基、ベンジル基、 p—メ卜キンべンジル基、 p—二トロべンジル基、ジフエニルメチル基、トリクロロメチル基、 tert—ブチル基等を例示できる。

R ⁴で示される置換基を有することのあるァリール基としては、フヱ二ル基、ナフチル基、含窒素へテロ理基等を例示できる。含窒素へテロ ¾基の種類としては、ベンゾチアゾール基、トリァゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのァリール基に置換してもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、の直鎖もしくは分枝趙状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、 C ,〜(： ₄の直鑌もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、ェチルチオ基等）、 d 〜C <の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルォキシ基（例えばメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキン基、トルェンスルホニルォキシ基等）、 ^〜(：₄の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、ェチル基等）、アミノ基、置換基として (^〜 ^の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を 1個又は 2個有するアミノ基（例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、水酸基、 R' C 00— ( R 'はフヱ二ル基、トリル基又は〜(^の直鑌もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるァシルォキシ基（例えばフヱニルカルボニルォキン基、ァセチルォキシ基等）、 R' C O— （R'は前記に同じ）で表されるァシル基（例えばフエニルカルボニル基、ァセチル基等）、ニトロ基、シァノ基、フヱ二ル基等を例示できる。これらの置換基は Arで示されるァリ一ルがフヱニル基である場合は 1〜5 個、特に 1. 2又は 3個、 Arで示されるァリール基がナフチルである場合は 1 〜7個、特に 1〜3個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。

X. Yで示されるハロゲン原子としてはフッ素、塩衆、臭素、ヨウ素を例示できる。 Yで示される脱離基としては置換基を有してもよい低級アルキルスルホ二ルォキン基（例えばメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、トリクロロメタンスルホニルォキシ基等）、芳香族スルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキン基、トルエンスルホニルォキシ基等）、ハロゲン化スルホニルォキシ基（例えばフルォロメタンスルホニルォキシ基等）、低級アルキルホスホニルォキシ基（例えばトリメチルォキン基、トリェチルォキシ基、トリブチルホスホニルォキシ基等）、芳香族ホスホニルォキシ基（例えばトリフヱニルホスホニルォキシ基、トリトリルホスホニルォキシ基等）等を例示できる。

本発明の出発原料である一般式（1 ) で表される 9ーラクタム化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。すなわち、一般式（4 ) で表されるハロゲン化 )3—ラクタム化合物より文献記載の方法（鳥居滋ら、ケミストリーレター、 1 9 9 0年， 1 8 6 7頁）、もしくは不活性溶媒中オゾンと作用させることにより製造することが出来る。

〔式中 R R ²、 R ³、 R *及び Xは前記に同じ。〕

得られる一般式（1 ) で表されるハロゲン化^ーラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。

こうして得られる一般式（1 ) で表されるハロゲン化； S—ラクタム化合物の水酸基に、ハロゲン化試剤または脱離基生成試剤を作用させることにより、一般式 ( 2 ) で表されるハロゲン化 —ラクタム化合物に変換することができる。また、本反応では一旦脱離基生成試剤を作用させた後、ハロゲン化試剤を作用させることにより、より温和な条件下で/、ロゲン化^—ラクタム化合物を製造することも可能である。

ハロゲン化試剤としては、ォキシ塩化燐、五塩化燐等の燔（V) 塩化物、三塩化燐、三臭化燐等の燐（III) 塩化物及び臭化物、置換基を有してもよい卜リアリールホスフィンニ塩素错体、トリァリールホスフィンニ臭素錯体等のトリァリールホスフィンハロゲン鐯体、置換基を有してもよいトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィンとハロゲン分子の混合物、塩化チォニル、臭化チォニル等のハロゲン化チォニル、塩化スルホニル、臭化スルホニル等のハロゲン化スルホニル等が例示できるが通常の水酸基のハロゲン化試剤であれば特に制限なく利用できる。これらハロゲン化試剤の使用量は、一般式（1 ) の化合物に対して通常 1〜 5 0倍モル量程度、好ましくは 1〜 1 0倍モル量程度とするのが良 \ またこれらのハロゲン化試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、戾酸ナトリウ厶等の無機塩基、卜リエチルァミン、ェチルジィソプロピルァミン、 N. N-ジメチルァニリン等の有機塩基、アンバーライト X E - 5 8 3等の塩基性樹脂を併用することも可能である。また、一旦脱離基生成試剤を作用させた後のハロゲン化試剤としては、上記ハロゲン化試剤を使用することも可能であるが、それ以外に塩化リチウム、臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム等のハロゲン化アルカリ土類金属塩、塩化アルミニウム、臭化アルミニゥム等のハロゲン化アルミニウム塩等が例示出来る。これらのハロゲン塩は一般式（2 ) の化合物に対して通常 1〜5 0倍モル量程度、好ましくは 1〜1 0倍モル量程度とするのが良い。またこれらのハロゲン塩は、単独もしくは二種以上の組み合わせにより使用することが可能である。

脱離基生成試剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルォロメタンスルホニル等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸塩化物、塩化べンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよ、芳香族スルホン酸無水物、塩化ジェチルホスホニル等の置換基を有してもよい低級アルキル燐酸塩化物、塩化ジフ Xニルホスホニル等の置換基を有してもよ t、芳香族燐酸塩化物等を例示できる。これら脱離基生成試剤の使用 Sは、一般式（1 ) の化合物に対して通常 1〜 5 0倍モル量程度、好ましくは 1〜 1 0倍モル量程度とするのが良 t、。またこれらの脱雠基生成試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、 N. N—ジメチルァニリン等の有機塩基、アンバーライト X E— 5 8 3等の塩基性樹脂を併用することも可能である。これらの低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル燐酸塩化物に置換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ衆等）、 C ,〜 C ₄の直鎖もしくは分技鎖状アルコキシ基（例えばメ卜キシ基、エトキン基等）、 ^〜〇₄の直鑌もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、ェチルチォ基等）、〜(^の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルォキシ基（例えばメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等）、 (^〜(: ₄の直鎖もしくは分枝趙状アルキル基（例えばメチル基、ェチル基等）、アミノ基、置換基として C！〜 C <の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を 1個又は 2個有するァミノ基（例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等）、 R' C O O— （R'はフエ二ル基、トリノレ基又は d 〜C ₄の直鎖もしくは分枝銷状アルキル基）で表されるァシルォキシ基（例えばフエニルカルボニルォキシ基、ァセチルォキシ基等）、 R' C O— （R'は前記に同じ）で表されるァシル基（例えばフヱニルカルボニル基、ァセチル基等）、二トロ基、シァノ基、フユ二ル基等を例示できる。これらの置換基は低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル酸塩化物に 1〜5個、特に 1〜3個、同一又は異なる種類で置換されていてもよい。芳香族スルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸無水物、芳香族燐酸塩化物に置換してもよい置換基の種類としては、上記低級アルキルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル «酸塩化物に置換していてもよい置換基として例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基は芳香族基がフェニル基である場合は 1〜5個、特に 1、 2又は 3儷、芳香族基がナフチルである場合は 1〜 7俚、特に 1〜3個、同一又は異なる種類で S換されていてもよい。

本反応で用いられる溶媒としては、例えば ft酸メチル、孃酸ェチル、燻酸プロビル、酸プチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、昨酸プチル、プロピオン酸メチル、ブロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルブロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロビルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジブ口ビルエーテル、ジイソブロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジォキソラン等の環状ェ一テル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニ卜リル、イソブチロニトリノレ、バレロ二トリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ァニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジブロモェタン、プロビレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ベンタン、へキサン、へブタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへブタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又は 2種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（1 ) の化合物 l kg当たり、通常 1 0〜2 0 0リツトル程度、好ましくは 2 0〜1 0 0リツトル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常一 8 0 °C〜 8 0て、好ましくは一 7 0て〜 5 0ての範囲で行なわれる。また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（2 ) で表されるハロゲン化; S—ラクタム化合物は通常の精製操作により単離することもできる。

本反応では反応中もしくは精製段階で α位置換基の幾何異性体の構造が変化してシス一トランス異性化を起こすことがあるが、このような場合もこの発明の範囲内に含めることとする。

本発明の一般式（2 ) で表されるハロゲン化 —ラクタム化合物は、上記方法で得られる化合物の他、例えば下記に示す方法で製造することもできる。すなわち、文献既知（S . Torii et. al. , Chemistry Lett , 1 9 9 0 , 1 8 6 7 ) の、一般式（6 ) で表される ^一ラクタム化合物を不活性溶媒中、置換基を有してもよいスルホン酸無水物もしくはスルホン酸ハライド及び有機塩基と作用させることにより、またはハロゲン化璘化合物を作用させることにより目的の化合物を得ることができる。

〔式中 R ¹. R ². R³. R *及び nは前記と同じ。〕

具体的には、この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば ½酸メチル、縿酸ェチル、蝎酸ブ口ピル、嬢酸プチル、酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブロピル、胙酸ブチル、ブロビオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジブ口ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシェタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジォキソラン等の環状エーテル類、ァセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ二トリル等の二トリル類、ベンゼン、トルエン、キンレン、クロ口ベンゼン、ァニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジブロモェタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シク口オクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジェチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、 N—メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、一般式（6 ) の化合物 l kg当たり、通常 1 0〜2 0 0リットル程度、好ましくは 2 0〜1 0 0リツトル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常一 7 8〜6 0 °C程度、好ましくは〜一 4 0 〜3 0 °C程度である。用いる塩基の種類としては、トリメチルァミン、ジメチルェチルァミン、卜リエチルァミン、ジィソル口ビルェチルァミン等の N. N. N 一トリ低級アルキルアミン類、 N—メチルビペリジン、 N—ェチルビペリジン等の N—低級アルキルァザシクロアルカン類、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン等の N—低級アルキルァザォキシンクロアルカン類、 N—べンジルー N, N—ジメチルァミン、 N—べンジルー N, N—ジェチルァミン等の N -フエ二ル低級アルキル一 N, N—ジ低級アルキルァミン類、 N， N—ジメチルァニリン等の N. N—ジアルキル芳香族ァミンまたはピリジン等の含窒素芳香族ァミン、ジァザビシクロウンデセン、ジァザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が例示できる。上記反応における塩基の使用置としては、通常一般式（6 ) で表される/ S—ラクタム化合物に対して 1〜： L 0当量でよ t、が、必要ならば更に —般式（6 ) で表される ;9ーラクタム化合物がなくなるまで塩基を追加するのがよい。得られる一般式（2 ) で表されるハロゲン化 9—ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離できるがそのまま次の反応に用いることもできる。

一般式（2 ) で表されるハロゲン化9ーラクタム化合物のハロゲン原子に、標準酸化通元電位が一 0. 3 (V/ S C E ) 以下の金属の少なくとも等モル量及び前記金属よりも高い標準酸化 S元電位を有する 0. 0 0 0 1〜1 0倍モル量の金厲化合物を作用させることにより、また有機溶媒中電解還元法を用いることにより一般式（5 ) で表されるェキソメチレンペナ厶化合物に変換することができる。本発明の上記反応では下記に示すように中間体としてァレン中間体が生成し、それに引き続いて基 S— S OnR⁴の還元反応が進行し一般式（5 ) のェキソメチレンべナム誘導体を生成しているものと考えられる。

( 2 (ァレン中間体） ( 5 ) 標準酸化還元電位が一 0. 3 (VZ S C E ) 以下の金属としては、例えばマグネシゥ厶、アルミニウム、亜鉛、鉄、ニッケル、錫、鉛等が例示出来るが、マグネシゥム、アルミニウム、亜鉛、錫、を使用するのが好ましい。これら金属の形状としては特に制限はなく、粉状、板状、箔状、塊状、針状等の広範囲から適宜選択出来るが、より好ましくは粉状金属または箔状金属を使用するのが良い。粉状金属の粒子 Sは、広い範囲から適宜選択できるが、 1 0 0〜3 0 0メッシュ程度のものを使用するのが望ましい。これら金属の使用量は、一般式（2 ) の化合物に対して通常 1〜 5 0倍モル量程度、好ましくは 1〜 1 0倍モル量程度とするのが良い。

上記金属よりも高い標準酸化還元電位を有する金属化合物としては、鉛化合物 (例えば弗化鉛、塩化鉛、臭化鉛、ヨウ化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素酸鉛、硼酸 ί &、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機塩鉛、酢酸、シユウ酸鉛、ステァリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化鉛、水酸化鉛等）、銅化合物（例えば弗化鋦、塩化鐧、臭化編、ヨウ化親等のハロゲン化銅、硝酸銅、硫酸銅、過塩素酸銅、硼酸網、酸鋇、燐酸銅等の無機塩銅、酢酸銅、シユウ酸鋇等）、チタン化合物（例えば弗化チタン、塩化チタン、臭化チタン、ヨウ化チタン等のハロゲン化チタン、硝酸チタン、硫酸チタン等の無機塩チタン、ビスマス化合物（例えば弗化ビスマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、ヨウ化ビスマス等のハロゲン化ビスマス、硝酸ビスマス、硫酸ビスマス等の無機塩ビスマス、酸化ビスマス等）、アンチモン化合物（例えば弗化アンチモン、塩化アンチモン、臭化アンチモン、ヨウ化アンチモン等のハロゲン化アンチモン、硫酸アンチモン等の無機塩アンチモン、酸化アンチモン等）、ニッケル化合物（例えば弗化ニッケル、塩化ニッケル、臭化ニッゲル、ヨウ化ニッケル等のハロゲン化ニッケル、硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩素酸ニッケル、硒酸ニッケル、炭酸ニッケル、燐酸ニッケル等の無機塩ニッゲル、酢酸ニッケル等の脂肪酸ニッケル、テトラクロ口ニッケル（Π ) 酸テトラェチルアンモニゥム、テトラブロモニッケル（Π ) 酸テトラェチルアンモニゥム、へキサアンミンニッケル（H ) 、トリス（エチレンジアミン）ニッケル（Π ) 硫酸塩、エチレンジアミンテトラアクアニッケル（Π ) 硫酸塩 1水和物、ジニ卜口ビス（エチレンジァミン）ニッケル（Π ) 、ビス（Ν. 0—ジメチルエチレンジァミン）ニッケル（Π ) 過塩素酸塩等のニッケル無接錯体、ジクロロ（ビビリジル）ニッケル（Π ) 、クロ口（η—シクロベンタジェニル）（トリフヱニノレホスフィン）ニッケル（Π ) 、ジブロモビス（トリフヱニルホスフィン）ニッゲル（Π ) 、ジクロ口ビス { 1. 1 '一（ジフヱニルホスフィノ）フエ口セン } ニッケル（Π ) 等のニッケル（π ) 有機錯体、テトラキス（トリフニルホスフィン）ニッケル（0 ) 、トリス（卜リフエニルホスフィン）ニッケル（0 ) 、ニッケル（0 ) ァセチルァセトナト、ニッゲル（0) へキサフルォロアセチルァセトナト等のニッゲル（0)有機錯体等）が例示出来る。これらの金属化合物は 1種または 2種以上を混合して用いても良い。これらの金属化合物は、一般式（2) の化合物に対して通常 0.0001〜30倍モル量、好ましくは 0.001〜10倍モノ USになるように使用するのがよい。

標準酸化還元電位が一 0.3 (V/SCE)以下の金属と前記金属よりも高い標準酸化通元罨位を有する金属化合物の組み合わせの具体例としては、例えば A lZPb化合物、 AlZBi化合物、 Zn/Pb化合物、 ZnZBi化合物、 MgZB ヒ合物、 MgZCu化合物、 SnZTi化合物、 SnZBi化合物、 SnZSb化合物等の組み合わせ、より好ましくは AlZPb化合物、 ZnZBi化合物の組み合わせが挙げられる。

本反応で用いられる溶媒としては、前記一般式（6) の化合物から一般式（2) の化合物を得る反応で用いたのと同じ溶媒を使用することができる。またこれらの溶媒は、含水溶媒としても使用可能である。これらの溶媒は、一般式（2) の化合物 lkg当たり、通常 10〜200リツトル程度、好ましくは 20〜100リツトル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常一 10〜80て、好ましくは 0〜 50 の範囲で行なわれる。室温付近の反応温度でも本発明の反応は良好に進行する。また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば室素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（5) で表されるェキソメチレンペナム誘導体は通常の精製操作により単離することができる。

本発明の反応においては、前記化合物（2) を有機溶媒中で電解還元することによっても、目的の上記一般式（ 5：)のェキソメチレンべナム誘導体が製造出来る。本発明の電解 «元反応に用、られる有機溶媒としては、上記通元反応と同じ溶媒をすべて用いることが出来る。

本発明の電解 ¾元反応を行なうに際しては、反応系内に支持電解質が添加される。例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸マグネシウム等の過塩素酸金厲塩、過塩素酸アンモニゥム、過塩素酸テトラエチルアンモニゥム、過塩素酸テトラプチルアンモニゥム等の過塩素酸アンモニゥム塩、塩化アンモニゥム、臭化アンモニゥム、ヨウ化アンモニゥム、塩化テトラエチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等のハロゲン化アンモニゥム塩、硼弗化リチウム、硼弗化ナトリウム等の硼弗化金属塩、 δΒ弗化テトラェチルアンモニゥム、硼弗化テトラプチルアンモニゥム等の硼弗化アンモニゥム塩、トリェチルァミン、コリジン、ルチジン、ピリジン、ピぺリジン、 Ν—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ〔3 , 4 , 0〕ノネンー 5 (D B N)、 1 , 5—ジァザビシクロ〔5， 4. 0〕ゥンデセン一 5 (D B U) 等のアミン類、酢酸、モノクロル酢酸、トリフルォロ酢酸等のカルボン酸類等を例示できる。これらの支持電解質は、 1種単独でまたは 2種以上混合して使用されるが、好ましくは上記カルボン酸類が使用される。支持電解質の使用量としては、溶媒中、通常 0. 1〜1 0 0重量％程度好ましくは 0. 1〜5 0重量％程度とするのがよい。

本発明の方法による電解 ¾元においては、通常の電解反応に用いられる電極を広く利用できる。具体的には、陽極材料として、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン等が、また陰極材料としては、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鋦、炭素等が使用できるが、好ましくは陰極素材として、スズ、亜鉛、鉛、鋦等を使用するのが良い。本発明の電解通元を行なうに際しては、使用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化通元 ¾位を有する金属ハロゲン化物、無機塩との塩、有機酸との塩または酸化物を添加すると、電流効率が向上する場合がある。上記添加物としては、例えばスズ、亜鉛、鉛、ビスマス、チタン等の金属ハロゲン化物（例えば弗化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物等）、無機塩との塩（例えば酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、 ϋ酸塩、燐酸塩、炭酸塩等）、有機酸との塩（例えばシユウ酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩等）、酸化物等が例示できる。これら添加物は 1 種単独または 2種以上混合して使用されうる。かかる添加物は一股式（2 ) に対して 0. 1〜1倍モル程度用いるのが良い。上記添加物を用いる場合には、特に支持 S解質を使用しなくても良い場合がある。

本発明の電解通元は ¾極と陰極を隔膜で分離してもよいが、とくに分離する必要はなく、単一槽中で行なえることを特徴としている。反応温度は通常一 1 0て〜50 の範囲内である。

本電解反応は、定電流電解法及び定電圧電解法のいずれをも採用することができるが、装置や操作の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好ましい。電解は、直流または交流電解が可能であるが電流方向を 1〜30秒毎に切り替えて行なうことも出来る。 S流密度は、通常 1〜50 OmA/cni².好ましくは 1〜50 mA/cm²の範囲とするのが良い。電気量は用いる電解槽の形状、出発物質である化合物（2) の種類、用いる溶媒の種類等により異なり一概に言えないが、通常 2〜10FZniol、好ましくは 2〜5FZmolとするのがよく、上記電気量を通電すれば反応は完結する。

得られる一般式（5) で表されるェキソメチレンべナム誘導体は通常の精製操作により単離することができる。

(発明を実施するための最良の形態）

以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、 Phは C₆H₅—、 E tはェチル、 Buはプチル、 bbyは（ビビリジル）を示す。

実施例 1

化合物（la) (R^PhCHzCONH. R² = H. R³= C H ₂C ₆H₄0 C H₃ 一 p, R⁴=Ph. X = C1) 10 Omgを 1 Omlナス型フラスコに抨り取り、 N. N —ジメチルホルムアミド 11 mlに溶解する。このものにォキシ塩化燐 18 mlの N.N—ジメチルホルムアミド 1ml溶液を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物 2a (Y = C1) (95mg. 92%) が得られた。

Ή 匪 R (CDC1₃) δ ： 3.64(d. J =16.8 Hz. 1 H) . 3.71 (d, J =16.8 Hz. 1H) ， 3.81 (s， 3H) . 4.27 (d. J = 12.2 Hz. 1H) . 4.70 (d, J = 12.2 Hz. 1 H) , 4.73 (d d, J = 5.6.

6.4H2, 1H) , 5.09 (d. J =l 1.8Hz. 1 H) . 5.20 (d. J =11.8Hz, 1H) . 5.87 (d. J = 5.6Hz, 1 H) . 5.97 (d. J = 6.4Hz, 1H) . 6.87-7.74 (m, 14 H) .

実施例 2〜7

以下にハロゲン化剤を変えた以外は実施例 1と同様に行なった _c

実施例ハロゲン化剤収率 (%)

0

2 (COCl)₂ 90

3 SOCl n 86

6 ύ 2し上 2 78

7 ビルスマイヤー試薬 91

実施例 8〜15

以下にビルスマイヤー試薬を用い溶媒を変えた以外は実施例 1と同様に行なつた。

実施例溶媒収率 (%)

8 レ Η 2 C Ι2 85

9 80

10 cHcis 81

11 THF 78

12 ジォキサン 82

13 ジォキソラン 85

14 DME 76

15 NMP 89

実施例 16

化合物（la) (R^PhCHaCONH. R^Z = H. R³= CH₂C_eH₄OCH₃ -P. R =Ph. X = C1) 200mg、塩化トシル 73 mg及び炭酸ナトリウム 8 lmgを 1 Onlナス型フラスコに秤り取り、 N. N—ジメチルホルムアミド 2 ml を加え 3でにて 2時間撹拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物 2 b (Y = OS0₂ C₆H₄-CH₃-P) (236mg, 95%) が得られた。

Ή NMR (CDC1₃) 5 : 2.38 (s. 3H) , 3.62 (s. 2H) .

3.90 (s, 3H) . 4.51 (d. J =l 3.8Hz, 1 H) . 4.82 (d. J = 13.8Hz. 1H) , 5.27 (s. 2H) , 5.47 (dd. J = 4.7. 9.2Hz. 1H) . 5.91 (d. J=4.7Hz, 1 H) , 6.28 (d, J = 9.2Hz. 1H) . 6.96〜7.91 (m, 18H) .

実施例 17〜21

以下に溶媒を変えた以外は実施例 16と同様に行なった。

実施例溶媒収率（％)

17 NMP 93

18 THF 86

19 ジォキサン 85

20 ジォキソラン 85

21 CH₂C1₂ 72

実施例 22

化合物（la) CR^PhCHzCONH. R²=H, R ³= C H ₂ C _βΗ, O C H₃ -p, R⁴=Ph, X=C1) 20 Omgを 10mlナス型フラスコに抨り取り、塩化メチレン 2mlを加え一 78 °Cに冷却する。このものにトリフルォロメタンスルホン酸無水物 64 ml及びトリェチルァミン 106mlを加えこの温度で 20分 « 拌する。反応液を 1N塩酸中にそそぎ、塩化メチレンにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった c 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一により精製分離すると化合物 2 c (Y=OS0₂CF₃) (223mg. 92%) が得られた。

Ή NMR (CDCls) 5： 3.62 (d, J = 19.2 Hz. 1H) , 3.69 (d. J =19.2 Hz. 1H) . 3.79 (s. 3H) . 4.31 (d， J = 14.4 Hz. 1H) , 4.74 (d. J =14.4 Hz. 1H) . 4.83 (dd, J =5.4, 6.9 Hz, 1H) , 5.15 (d. J = 11.7 Hz. 1 H) , 5.23 (d. J =11.7 Hz, 1H) . 5.95 (d. J = 6.9 Hz. 1H) . 6.00 (d. J =5.4 Hz, 1H) . 6.88~7.78 (m. 14H) .

実施例 23

実施例 22で得られた化合物（2 c) (R^PhCHzCONH, R² = H, R³=CH₂C₆H₄OCHs-p. R =Ph. X = C1. Y = OS0₂CF₃) 5g, 塩化アルミニウム 2.5g及び塩化リチウム 2.8gを 20 Omlナス型フラスコに秤り取り、 N—メチルピロリドン 125mlを加え室温下 4時間 20分 «拌する。反応液を水中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物 2 a (Y=C1) (3.87g, 91%) が得られた。得られた化合物の¹ H NMRは実施例 1と完全に一致した。

参考例 1

本発明の化合物（2a) 10 Ongを枰り取り NMP 2πι1に溶解する。このものに塩化アルミニウム 30 Omg及び亜鉛 10 Omgを加え室温下 2時間攬拌する。反応液は 1規定塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出を行う。抽出液は減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行うと、 3—ク口ロセフェム（4)が得られる。この 3—クロロセフェム（4) は文献記載の方法により、経口剤として広く利用されているセファクロールに変換できる。すなわち、化合物（4) を五塩化リン及びピリジンを用いて 7位脱保護を行い（特開昭 61— 3356号）、化合物（5) に変換した後、 7位アミド側鎖の導入を行う。この後、 4位エステル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることができる（特開昭 61— 39313号）。以下に反応式を記載する。

2a

PCIs/Py

Deprotection

実施例 24

化合物（2 a) ( Ri PhCHzCONH. R² = H, R³= C H₂C _eH.,0 C H₃ 一 p, R⁴=Ph, X=C1. Y=C1) 10 Omg、臭化鉛 10 Omg及びアルミニゥム粉末 10 Omgを 1 Onlナス型フラスコに秤り取り、 N. N—ジメチルホルムァミド 2 mlを加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、詐酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なつた。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物 5 a (67mg、 99%) が得られた。

'Η NMR (CDC1₃) 5 : 3.61 (s, 2H) . 5.25 (m. 2H) .

5.35 (m. 1H) . 5.59 (d, J = 4.0Hz. 1H) , 5.75 (dd. J = 4.0, 8.9Hz. 1H) , 6. 12 (d. J =8.9Hz. 1H) ，

6.84 (s. 1H) . 7.22~7.40 (m. 15H)

実施例 25

出発物質を化合物（2 d) (R' = PhCH₂CONH. R² = H. R^s=CHPh₂. R⁴ = Ph. X = C1， Y=C1) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 b (68mg, 97%) が得られた。

^JH NMR (CDC1₃) 5 : 3.61 (s. 2H) . 3.80 (s. 3H) .

5. 11 (s. 2H) , δ. 18 (d d. J = l. δ. 1. 7Hz. 1 Η) .

5.24 (d d, J = l.5, 2.2Hz, 1 Η) , 5.35 (d d. J =1. 7. 2.2Hz. 1Η) . 5.57 (d. J = 4.0Hz. 1H) . 5.75 (d d. J = 4.0, 9.3Hz. 1H) , 6.07 (d. J = 9.3Hz. 1 H) . 6.85 〜7.40 (m, 9H)

実施例 26

出発物質を化合物（2 e) (R^PhCH^ONH. R² = H, R³=CH_S. R⁴=Ph. X=C1， Y=C1) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 c (6 Omg. 98%) が得られた。

^!H NMR (CDCI3) 5 : 3.63 (AB q, J = 2.7H z, 2H) ,

3. 78 (s. 3H) , 5. 19 (d d, J = l.9, 1.9Hz, 1 H) ,

5.28 (d d. J =1. 9. 1.9Hz. 1 H) , 5. 40 (dd. J = 1. 9, 1.9H z. 1H) , 5.60 (d. J = 4. OHz. 1H) , 5. 77 (d d. J = 4.0, 8.8Hz, 1H) . 6.20 (d. J = 8.8H z. 1H) ， 7. 27 〜7.37 (m. 5H)

実施例 27

出発物質を化合物（2 f ) (R^H. R² = H, R³=CH₂CeH₄OCH₃- p, R⁴=Ph, X = C1, Y = C1) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 d (.54ing. 90%) が得られた。

lU NMR (CDCI3) 5 : 3.16 (d d. J = 1.5. 16.0Hz, 2H) , 3. 66 (d d. J = 4.0. 16. 0 Hz, 1 H) . 3.82 (s, 3H) , 5.13 (s. 2H) , 5.24 (dd. J = l.8, 1.8Hz, 1H) .

5.28 (dd, J = l.8. 1.8H z. 1 H) , 5.32 (dd. J = 1.8. 1.8H z. 1 H) . 5.38 (d d. J =1.5. 4.0Hz, 1H) ， 6.87 〜7.30 (m, 4H)

実施例 28

出発物質を化合物（2g) (R^{1 =} H. R² = H. R³ = CHPh₂. R⁴=Ph, X = C1, Y=C1) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 e (δ 5mg. 87%) が得られた。

'Η NMR (CDCls) 5 : 3.12 (d d, J = 1.5, 16. OH z. 2H) , 3.60 (dd， J =4.1. 16.0Hz. 1 H) , 5.23 (dd. J = 1.8. 1.8Hz. 1H) , 5.32 (dd, J = 1.8. 1.8Hz. 1 H) , 5.36 (dd. J = l.5, 4.1Hz, 1 H) , 5.37 (d d. J = l.8.

1.8Hz, 1H) . 6.87 (s, 1 H) . 7.27-7.35 (m. 10 H) . 実施例 29

出発物質を化合物（2h) (R¹ = PhCH₂CONH. R² = H. R³=CH₂C₆ H4OCH3-P, R =Ph. X = C1. Y = OS 0₂C F₃) に変えて実施例 24 と同様の反応を行なった結果化合物 5 a (49mg, 86%) が得られた。得られた 5 aのスぺクトルデータは実施例 24のそれに完全に一致した。

実施例 30

出発物質を化合物（2 i) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H. R³=CHPh₂. R⁴=Ph, X = C1. Y = OS0₂CF₃) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 b (5 lmg. 85%) が得られた。得られた 5 bのスぺクトルデータは実施例 25のそれに完全に一致した。

実施例 31

出発物質を化合物（2 j) (Rⁱ = PhCH₂CONH. R² = H, R³=CH₂C₆ H4OCH3-P. R⁴ = Ph. X = C1, Y = OS0₂C_eH₄CH₃-p) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 a (5 Onjg. 76%) が得られた。得られた 5 aのスぺクトルデータは実施例 24のそれに完全に一致した。実施例 32

出発物質を化合物（2k) (R^PhCH^O H. R² = H， R³=CHPh₂, R⁴=Ph. X = C 1 , Y = OS0₂C_eH₄CH₃-p) に変えて実施例 24と同様の反応を行なった結果化合物 5 b (52mg. 72%) が得られた。得られた 5 b のスぺクトルデータは実施例 25のそれに完全に一致した。

実施例 33〜41

以下に通元剤を変えた以外は実施例 24と同様に行った。

実施例金属化合物使用量金属収率 (%)

33 PbBr₂ 0. leq. Al 92

34 PbBr₂ leq. Zn 75

35 PbCl₂ leq. Al 80

36 Pb (OAc) 2 1 eq. Al 70

37 BiCls leq. Al 72

38 BiCla leq. Zn 83

39 BiCla leq. Sn 72

40 A1C1₃ leq. Zn 85

実施例 42〜47

以下に溶媒を変えた以外は実施例 24と同様に行なた (

実施例溶媒収率（％)

42 NMP 98

43 DMA 93

44 HMP A 82

45 DMF/CH₂C 1 _z 79

46 DMF/CF₃COOH 98

実施例 48

化合物（2a) (R^PhCHzCONH. R² = H. R³ = C H₂C «H₄0 C H₃ -p. R⁴=Ph, X = C1. Y=C1) 10 Omg. 臭化鉛 11 ng及びテトラエチルアンモニゥム卜シレート 5 Omgを 2 Oml枝付き試験管に秤り取り、 N. N—ジメチルホルムアミド 10mlを加え攪拌溶解する。このものにアルミニウム陽極及び白金陰極を付し、 7.5mA (δπιΑ/cni²) の電流下、 5 F Zmolの電気量を通電する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2 回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリ力ゲル力ラムクロマトにより精製分離すると化合物 5 a (54mg. 80%) が得られた。

実施例 49〜59

以下に他の条件をそのままに、電極を変えて行なつた実施例を示す。

実施例陽極陰極収率 (%)

49 A1 C 70

50 A1 Al 75

δ 1 A1 Pb 72

52 A1 Zn 78

53 A1 Sn 76

54 Sn Pt 69

55 Sn Pb 74

56 Sn Sn 72

57 Zn Pb 75

58 Zn Zn 70

59 Pb Pb 76

実施例 60〜 67

以下に他の条件をそのままに、支持電解質を変えて行なつた実施例を示す。実施例電解質収率 (%)

60 Et₄ NBr 65

61 Et₄ NCIO 4 73

62 Bu₄NBr 62 63 LiCIO* 68

64 H₂S 0« 70

66 CH_sCOOH 70

67 Bu₄NBF₆ 62

実施例 68〜74

以下に他の条件をそのままに、添加物を変えて行なつた実施例を示す _c

実施例添加物収率 {%)

68 PbCl₂ 78

69 Pb I 2 7 δ

70 BiCl₃ 72

72 SbCl₃ 68

73 NiCl_z (bpy) 71

74 ZrC 62

実施例 75〜80

以下に他の条件をそのままに、溶媒を変えて行なつた実施例を示す。

実施例溶媒収率（％)

75 麵 P 95

76 DMA 90

77 HMPA 78

参考例 2

本発明で得られる例えばェキソメチレンべナム（5 e) を出発物質とし、 β— ラクタマーゼ阻害活性を有するベネム化合物を合成する方法は Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 3, 2253 (1993) に記載されている, この合成法の概略は以下の様にェキソメチレンべナム化合物（A) をオゾン分解しケトン体（B ) とする。トリフルォロメタンスルホン酸無水物と塩基存在下反応を行いエノールトリフレー卜体（C ) とした後、種々のチオール（R S H) と反応を行いぺネム化合物（D) に導く。このものの脱保護、精製を行うと； S—ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物（E ) が得られる。

(産業上の利用可能性）

本発明によれば、工業的に容易に得られる一般式（1 ) で表されるハロゲン化 ^ーラクタム化合物を出発原料とし、より温和なハロゲン化及び脱雜基導入反応を構築、開発することにより、一般式（2 ) で表されるハロゲン化; S—ラクタム化合物を安全かつ簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造することができる。

また本発明の一般式（2 ) のハロゲン化 /9ーラクタム化合物を出発原料とし、新規金属通元系及び新規電解還元系を構築、開発することにより、アレン化、ェキソメチレンべナム化を同時に効率良く行って、一般式（5 ) のェキソメチレンペナム誘導体が安全、簡便な操作により、しかも高収率、高純度で製造される。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（1 ) で表されるハロゲン化 S—ラクタム化合物の水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換することを特徴とする一般式（2 ) で表されるハロゲン化9ーラクタム化合物の製造法。

( 1 )

〔式中 R ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ァシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。は置換基を有することのあるァリール基を示す。はハロゲン原子を示す。 nは 0〜2を示す。〕

〔式中 R R \ R ³、 R ⁴、 X及び nは上記に同じ。 Yはハロゲン原子または脱離基を示す。〕

2. 一旦脱離基生成試剤を作用させた後、ハロゲン化試剤を作用させる請求の範囲第 1項の製造法。

3. ハロゲン化試剤が燐（V) 塩化物、燔（III) 塩化物及び臭化物、トリァリールホスフィンハロゲン錯体、トリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフインとハロゲン分子の混合物、ハロゲン化チォニル、又はハロゲン化スルホニルである請求の範囲第 1項の製造法。

4. 脱離基生成試剤が、低級アルキルスルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、芳香族スルホン酸無水物、低級アルキル燐酸塩化物、又は芳香族燐酸塩化物である請求の範囲第 1項の製造法。

5. —旦脱離基生成試剤を作用させた後のハロゲン化試剤が、燐（V) 塩化物、 din 塩化物及び臭化物、トリァリールホスフィンハロゲン錯体、トリァリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィンとハロゲン分子の混合物、ハロゲン化チォニル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化アルカリ金属塩、ハロゲン化アル力リ土類金属塩、又はハロゲン化アルミニゥム塩である請求の範囲第 2項の製造法。

6. 一般式（2 ) で表されるハロゲン化 —ラクタム化合物を標準酸化還元電位が— 0. 3 (V/ S C E ) 以下の金属の少なくとも等モル量及び前記金属よりも高い標準酸化還元電位を有する 0. 0 0 0 1〜1 0倍モル量の金属化合物により還元し、または、電解還元法を用いることにより、一般式（5 ) で表されるェキソメチレンべナム化合物を得ることを特徴とするェキソメチレンぺナム化合物の製造法。

〔式中 R ¹は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ァシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R ³は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。 R<は置換基を有することのあるァリール基を示す。 Xはハロゲン原子、 Yはハロゲン原子または脱離基を示す。 nは 0〜2を示す。〕

〔式中 R R ²及び R^sは前記と同じ。〕

7. 金 «がマグネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉄、ニッケル、錫、又は鉛である請求の範囲第 6項の製造法。

8. 金属が粉状または箔伏である請求の範囲第 6項の製造法。

9. 金属化合物が、鉛化合物、錮化合物、チタン化合物、ビスマス化合物、アンチモン化合物、又は二ッゲル化合物である請求の範囲第 6項の製造法。

10. 金属と金属化合物の組み合わせがアルミニウム ^0化合物、又は亜鉛ノビスマス化合物である請求の範囲第 6項の製造法。

11. 電解通元反応を行なうに際して、反応系内に支持電解質を添加する請求の範囲第 6項の製造法。

12. 支持電解質が過塩素酸金属塩、過塩素酸アンモニゥム塩、ハロゲン化アンモニゥ厶塩、硼弗化金属塩、硼弗化アンモニゥム塩、アミン類、又はカルボン酸類である請求の範囲第 6項の製造法。

13. 電解還元反応を行なうに際して、陽極材料として、白金、スズ、アルミニゥム、ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、又はチタンを用い、陰極材料として、白金、スズ、アルミニウム、ステンレス、亜鉛、鉛、銅、又は炭素を用いる請求の範囲第 6項の製造法。

14. 電解還元反応を行なうに際して、陽極の陰極を分離せずに単一槽で行う請求の範囲第 6項の製造法。