WO1996026181A1 - Derives d'aminotetralone et leurs procede de production - Google Patents

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WO1996026181A1
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acid
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Shinji Kamihara
Kazuaki Kanai
Shigeru Noguchi
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Kabushikikaisha Yakult Honsha
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to an aminotetralone derivative which is an intermediate for producing an antitumor agent camptothecin derivative (see JP-A-6-87746) and a method for producing the same.
  • camptothecin derivatives include, for example, 8-amino-6-fluoro-5-methyl-2-protected amino 1-tetralone and (4S) -4-ethyl-7,8-dihydroxy 4-hydroxy 1H-pyrano [3 , 4— f] indidine-1, 3, 6, 1 0
  • the present invention provides a method for obtaining an 8 -amino 2 -protected amino-1 -tetralone derivative which is a useful synthetic intermediate for industrial production of camptothecin derivatives in a simple and high yield. Aim. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the use of a palladium-based catalyst allows efficient reduction of the carbonyl group, and that the acid treatment allows the 8-position-protected amino compound of the 2,8-diprotected amino compound to be reduced. That the protecting group of the group can be selectively separated, and that the 8-amino-2-protected amino-1-tetraopene derivative can be obtained in a short step and in high yield without passing through an unstable 2,8-diamino compound.
  • the present invention has been completed.
  • the method for producing the 8-amino-2-protected amino-1-tetralone derivative (5) according to the present invention can be represented by the following reaction formula.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, X and Y each independently represent an amino group having a protecting group, n is an integer from 0 to 4)
  • the compound (1) is hydrogenated in the presence of a palladium catalyst to obtain a compound (2), and the compound (2) is oxidized to a compound (3), and then protected and aminated to obtain a compound (4). Then, the compound (5) is produced by reacting the compound (4) with an acid to remove only the protecting group of the 8-amino group.
  • a palladium catalyst to obtain a compound (2)
  • the compound (2) is oxidized to a compound (3), and then protected and aminated to obtain a compound (4).
  • the compound (5) is produced by reacting the compound (4) with an acid to remove only the protecting group of the 8-amino group.
  • the step of obtaining the compound (4) from (2) is described in, for example, JP-A-6-87764. Accordingly, the present invention provides a method for producing compound (2) from compound (1) and a method for producing compound (5) from compound (4).
  • R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. It is particularly preferable that R 1 is a methyl group and R 2 is a fluorine atom. Also, n is particularly preferably 2.
  • Examples of the protecting group of the protected amino group represented by X and Y include an alkoxycarbonyl group such as a tertiary butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxyquincarbonyl group; a benzyloquinecarbonyl group and a paramethoxy group.
  • Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group and p-nitrobenzyloquincarbonyl group; acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group, etc.
  • alkyl group such as a tertiary butyl group, a benzyl group, a nitro group, a lanitrobenzyl group, a paramethoxyquinbenzyl group, a triphenylmethyl group, or an aralkyl group; a methanesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group Alkylsulfonyl groups or halogenoalkylsulfonyl groups such as benzene; Ruhoniru group, toluenesulfonyl force Ashiru group can ⁇ Ge Rukoto a ⁇ Li one Rusuruhoniru group such as a group, particularly good Arukanoiru group optionally halogen substituted, Benzoiru group are preferable.
  • the starting compound (1) can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a carboquine protecting group, and R 1 , R 2 , n and X are the same as described above.
  • the compound (7) is reacted with a dicarboxylic anhydride such as succinic anhydride in the presence of a Lewis acid to obtain a compound (8), and the compound (8) is hydrogenated in the presence of a palladium catalyst to obtain a compound (9)
  • the compound (9) is reduced in the presence of an acid to obtain a compound (10), and the compound (10) is reacted with hydroquinamine to give the compound (10).
  • (10) can also be obtained by reacting compound (7) with 7-butyrolactone in the presence of an acid catalyst.
  • Compound (2) is obtained by hydrogenating compound (1) in the presence of a palladium catalyst. This reaction can be carried out under acidic or neutral conditions, or under different conditions.
  • compound (1) is dissolved in a solvent, activated carbon and palladium chloride are mixed with a solution of the same in an acid, and the mixture is stirred under a hydrogen gas atmosphere and hydrogenated. do it.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the hydrogenation reaction, and preferably includes a solvent that is miscible with water.
  • a solvent that is miscible with water for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; acetic acid and ethyl acetate;
  • the amount of the solvent used is preferably 5 to 100 times the amount of the compound (1) (volume Z weight, 1 time when the solvent is used for 1 gram of the compound (1)). Is 10 to 30 times.
  • the acid for preparing the palladium chloride solution may be an inorganic acid, but usually hydrochloric acid or sulfuric acid can be used.
  • the concentration of such acid is 5% by weight or more, and preferably 15 to 25% by weight.
  • the acid is used in an amount of 3 to 10 times, preferably about 5 times the weight of palladium chloride.
  • the amount of palladium chloride used is 0.01 to 0.1 equivalent to compound (1). (Mol), preferably about 0.03 equivalent.
  • Activated carbon is commercially available in normal as activated carbon, the amount of it or be c activated carbon using shall 1 0 times the weight 3 with respect to palladium chloride, preferably 5-fold amount of about twice.
  • Hydrogen gas may be at atmospheric pressure, but may be reacted under pressure.
  • Hydrogenation can be carried out at room temperature to about 50 ° C., preferably at room temperature, with stirring for 1 hour to several days, preferably for about 5 hours.
  • the compound (1) may be dissolved in a solvent, and the mixture of the solution and the palladium-carbon catalyst may be stirred and hydrogenated under a pressurized hydrogen gas atmosphere.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the hydrogenation reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; and acetic acid and ethyl acetate. And the like.
  • the amount of the solvent to be used and the like are the same as those in the above method using chloride and radium.
  • the palladium-carbon catalyst may be a carbon-supported catalyst.
  • the palladium content is preferably 5 to 10% in the catalyst, and is preferably about 0.2 equivalent (mole) to the compound (1). It may be carried out in a sealed container such as an autoclave, and a hydrogen gas pressure of 10 to 100 atm, particularly preferably about 40 atm, room temperature to 100 ° C, particularly about 50 ° C, and about 1 hour to It is preferable to carry out for several days.
  • the compound (4) can be obtained by oxidizing the compound (2) with potassium permanganate or the like and then aminating the compound, and then performing acetylation or the like by a known method (JP-A-6-87764). The method may be performed according to
  • Compound (5) may be obtained by treating compound (4) with an acid.
  • the acid include inorganic acids such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid.
  • the amount of the acid used is preferably about 10 times the amount of the compound (4) (volume Z weight). These acids can also serve as a solvent.
  • An inert solvent can be used for the acid treatment of compound (4).
  • examples thereof include alcohols, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • the acid treatment is carried out at room temperature to 100 ° C., preferably 60 ° C., for 1 to 24 hours, particularly preferably about 2 hours.
  • Example 4 A total amount of 7-fluoro-6-methyl-1-tetralone obtained in Example 4, Method 2 was used as an aqueous solution of 10.6 g of hydroxyammonium chloride and 12.6 g of sodium acetate. (Water 5 ⁇ ), and then ethanol 30 was added, and the mixture was stirred at an external temperature of 70 to 75 for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water, drying under reduced pressure gave 15.3 g of the title compound.
  • the manganese dioxide c that was removed by filtration was thoroughly washed with chloroform, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in chloroform.Then, washed three times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and washed with potassium carbonate. And dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from chloroform-formyl ether to obtain 2.6 g of the title compound.
  • Aminotetralone derivatives which are synthetic intermediates useful for industrial production of camptothecin derivatives, can be obtained in a simple and high yield.

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Description

明 細 書 アミノテトラ口ン誘導体及びその製造法
技術分野
本発明は、 抗腫瘍剤カンプトテシン誘導体 （特開平 6 - 8 7 7 4 6号公報 参照） の製造中間体であるァミノテトラロン誘導体及びその製造方法に関する。 背景技術
一般式 （ 6) に示す （ I S, 9 S) — 1 一アミ ノー 9ーェチルー 5—フルォロ 一 2, 3—ジヒ ドロー 9ーヒ ドロキシー 4一メチル一 1 H， 1 2H—ベンゾ 〔d e〕 ピラノ 〔3 ' ， 4 ' : 6， 7〕 イン ドジノ 〔 1 , 2—b〕 キノ リ ン一 1 0, 1 3 ( 9H, 1 5H) —ジオンは優れた抗腫瘍活性を示すカンプトテシン誘導体 である。
Figure imgf000003_0001
かかるカンプトテシン誘導体は、 例えば 8—アミノー 6—フルォロ— 5— メチ ルー 2—保護アミ ノー 1 ーテトラロンと （4 S) — 4—ェチルー 7, 8—ジヒ ド ロー 4ーヒ ドロキシー 1 H—ピラノ 〔 3, 4— f 〕 イン ドリジン一 3, 6, 1 0
(4 H) — トリオンとの反応を経由する下記の合成経路による得ることが出来る
(特開平 6 - 8 7 74 6号公報参照） 。
Figure imgf000004_0001
しかし、 従来の力ンプトテシン誘導体の製造に有用な合成中間体である 8—ァ ミノ一 6—フルォロ— 5 —メチル— 2 —アミノー 1 -テトラロンの製造法におい ては、 第 1に、 カルボニル基の還元を行うに際して、 アルコール体を経て脱水後、 二重結合を還元する多段階の工程が必要であり ：第 2に、 2位のアミノ基を選択 的に保護するために、 2 , 8 —ジァセトアミ ド体を一旦 2 , 8 —ジァミノ体に変 換した後、 2位アミノ基を選択的に保護していたが、 生成する 2， 8—ジァミ ノ 体が不安定なために収率が低い （特開平 6 - 8 7 7 4 6号公報参照） 等の難点か あり、 工業的に優れた製法の開発が望まれていた。
従って、 本発明は、 カンプトテシン誘導体の工業的製法に有用な合成中間体で ある 8 —アミ ノー 2 —保護ァミ ノ— 1 —テトラロン誘導体を簡便かつ高収率で得 る方法を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情において、 本発明者らは鋭意検討した結果、 パラジウム系触媒の利 用によりカルボニル基の還元が効率よく行えること、 更に酸処理によれぱ 2， 8 -ジ保護アミノ体の 8位保護アミノ基の保護基を選択的に晚離でき、 不安定な 2， 8—ジアミノ体を経由することなく 8—アミノー 2—保護アミノー 1 ーテトラ口 ン誘導体が短工程かつ高収率で得られることを見出し本発明を完成するに至った。 本発明による 8 —ァミ ノ— 2—保護ァミ ノ— 1 —テトラロン誘導体 （ 5 ) の製 造法は、 次の反応式で表わすことができる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
選択的脱保護
Figure imgf000006_0003
(式中、 R1 及び R2 は各々独立して水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は炭素 数 1〜6のアルキル基を示し、 X及び Yは各々独立して保護基を有するァミノ基 を示し、 nは 0〜4の整数を示す）
すなわち、 化合物 （ 1 ) をパラジウム触媒の存在下に水素化して化合物 （2) を得、 当該化合物 （2) を酸化して化合物 （3) とした後保護アミノ化して化合 物 （4) を得、 次いで化合物 （4) に酸を反応させて 8 -位のァミノ基の保護基 のみを脱離せしめることにより、 化合物 （5) か製造される。 このうち、 化合物
(2) から化合物 （4) を得る工程は特開平 6— 8 77 6 4号公報などに記載さ れている。 従って、 本発明は化合物 （ 1 ) から化合物 （2) を製造する方法及び 化合物 （4) から化合物 （5) を製造する方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
上記反応式において、 R1 及び R2 の好ましいものとしては、 メチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が 挙げられる力、、 R 1 がメチル基で R 2 がフッ素原子である場合が特に好ましい。 また、 nとしては 2が特に好ましい。
X及び Yで示される保護アミノ基の保護基としては、 第三級ブトキシカルボ二 ル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキンカルボニル基等のアルコキシカルボニル 基；ベンジルォキンカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニトロベンジルォキンカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；ァ セチル基、 メ トキシァセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基、 ベンゾィル基等のァシル基；第三級ブチル基、 ベン ジル基、 ノ、'ラニトロべンジル基、 パラメ 卜キンべンジル基、 トリフエニルメチル 基等のアルキル基又はァラルキル基； メタンスルホニル基、 トリフルォロメタン スルホニル基等のアルキルスルホニル基又はハロゲノアルキルスルホニル基；ベ ンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基等を举げ ることが出来る力 ァシル基、 特にハロゲンが置換していてもよいアルカノィル 基、 ベンゾィル基等が好ましい。
以下前記反応式に従い詳細に説明する。
まず、 原料化合物 （ 1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000008_0001
£00/96dT/XDd 18I9Z/96 O/A. (式中、 R3 は水素原子又はカルボキン保護基を示し、 R1 、 R2 、 n及び Xは 前記と同じ）
すなわち、 化合物 （7) に無水コハク酸等の無水ジカルボン酸をルイス酸の存 在下に反応させて化合物 （8) を得、 化合物 （8) をパラジウム触媒の存在下に 水素化して化合物 （9) を得、 化合物 （9) を酸の存在下に還化させて化合 物 （ 1 0) を得、 化合物 （ 1 0) にヒ ドロキンルァミ ンを反応させて化合物
(1 1) を得、 化合物 （1 1) をべックマン転移により化合物 （ 1 2) とし、 化 合物 （1 2) を開環せしめて化合物 （1 3) となした後アミノ基を保護し、 次い で閉環することにより、 化合物 （ 1 ) を得ることが出来る。 なお、 化合物
(1 0) は化合物 （7) に 7—プチロラク トンを酸触媒存在下に反応させること によっても得られる。
化合物 （2) は、 化合物 （1) をパラジウム触媒の存在下に水素化することに より得られる。 この反応は酸性条件下又は中性条件のし、ずれでも行うことが出来 る。
まず、 酸性条件下の反応は、 化合物 （1) を溶媒に溶解させ、 該溶液に活性化 炭素及び塩化パラジウムを酸に溶解させた溶液とを混合し、 水素ガス雰囲気下、 攪拌して水素化すればよい。
溶媒としては、 水素化反応に対して不活性であれば特に制限はされず、 好まし くは水と混和するものが挙げられる。 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロ ピルアルコール等のアルコール類； ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテ ル類；酢酸あるいは酢酸ェチル等を用いることが出来る。
溶媒の使用量は化合物 （ 1 ) に対して 5倍〜 1 00倍 （体積 Z重量、 化合 物 （1) 1グラムに対して の溶媒を使用するときを 1倍とする。 ） 、 好まし くは 1 0〜30倍である。
塩化パラジウム溶液を調製するための酸は無機酸でよいが、 通常は塩酸又は硫 酸を用いることが出来る。 かかる酸の濃度は 5重量％以上、 ·1 5〜25重量％の ものかより好ましい。 酸の使用量は塩化パラジウムに対して 3〜1 0重量倍、 好 ましくは 5重量倍程度である。
塩化パラジウムの使用量は化合物 （ 1 ) に対して 0. 0 1〜0. 1当量 (モル） 、 好ましくは 0 . 0 3当量程度でよい。
活性化炭素は、 活性炭として通常に市販されて 、るものを用いることか出来る c 活性化炭素の使用量は塩化パラジウムに対して 3〜 1 0重量倍、 好ましくは 5重 量倍程度でよい。
水素ガスは大気圧でよいが、 加圧して反応させることも出来る。
水素化は室温〜約 5 0 °C、 好ましくは室温で、 1時間〜数日間、 好ましくは 5 時間程度攪拌して行うことが出来る。
また、 中性条件下の反応としては、 パラジウム -炭素触媒を使用する方法が挙 げられる。 すなわち、 化合物 （ 1 ) を溶媒に溶解させ、 該溶液とパラジウム一炭 素触媒の混合物を加圧水素ガス雰囲気下、 攪拌して水素化すればよい。
溶媒としては、 水素化反応に対して不活性なものであれば特に制限されず、 例 えばメタノー儿、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール類； ジォ キサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸、 酢酸ェチル等の酢酸エステ ル類が挙げられる。
溶媒の使用量等は上記の塩化ノ、'ラジウムを使用する方法と同様でよレ、。
パラジウム一炭素触媒は炭素担持のものでよく、 パラジウム含量は、 触媒中 5 〜 1 0 %が好ましく、 化合物 （ 1 ) に対して 0 . 2当量 （モル） 程度が好ましい c 水素化反応はォー卜クレーブ等の密封容器中で実施すればよく、 水素ガス 圧 1 0〜 1 0 0気圧、 特に 4 0気圧程度が好ましく、 室温〜 1 0 0 °C、 特に 5 0 °C程度、 1時間〜数日間行うことか好ましい。
化合物 （4 ) は、 化合物 （2 ) を過マンガン酸カリウム等で酸化した後ァミノ 化し、 次いでァセチル化などを行うことかできるかこれは公知の方法 （特開平 6 - 8 7 7 4 6号公報記載の方法など） に従って実施すればよい。
化合物 （5 ) は、 化合物 （4 ) を酸処理すればよい。 酸としては、 希塩酸、 希 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸；酢酸、 トリフ儿ォ口酢酸、 メタンスルホン酸等の 有機酸等が挙げられる。 - 酸の使用量は化合物 （4 ) に対して 1 0倍量程度 （体積 Z重量） が好ましい。 これらの酸は溶媒を兼用させることもできる。
化合物 （4 ) の酸処理に不活性な溶媒を使用することもでき、 不活性な溶媒と しては、 例えばアルコール類、 ジォキサン、 テトラヒドロフランが挙げられる。 酸処理は、 室温〜 1 0 0 °C、 好ましくは 6 0で、 1〜 24時間、 特に 2時間程度 が好ましい。 実施例
次に、 本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、 これは単に例示であ つて本発明を制限するものではない。
参考例 1 IJI (_4二フ^ ^ォ□一 3—メチルフエニル） 一 4ーォキソフニ夕ノィッ クァシッ ドの製法
無水コハク酸 2. 0 £と 1， 2—ジクロロエタン 5 の混合液に塩化アルミ ニゥ厶 6. 7 gを加え、 室温にて 4 0分攪拌し、 2—フルォロトルエン 2 を 室温で滴下した。 20分攪拌後、 外温 5 0°Cにて更に 20分攪拌した。 反応液を 冷却し、 5 %塩酸を加えた氷水中に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口 ホルム層は水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥して溶媒を留去し、 得 られた残渣をクロ口ホルムにて再結晶して標記化合物 3. 2 gを得た。
参考例 2 A - (4一フルオロー 3—メチルフエニル） —ブ夕ノイツクアシッ ド の製法
4 - (4一フルオロー 3— メチ儿フエニル） 一 4ーォキソブ夕ノイツクァシッ ド 1 0. 0 gをメタノールに溶解後、 活性炭 （No r i t EXW) 1. 5 gと 塩化パラジウム溶液 （塩化パラジウム 1. 0 gに濃塩酸 2. 2τ^、 水 2. を 加え加熱溶解したものを 5 にした溶液） 1 2. 4 を加え、 常温常圧にて 6 時間接触還元を行った。 反応終了後、 ガラス濾紙にて触媒を濾過し、 メタノー儿 1 2 にて洗浄後、 5 %水酸化ナトリウム水溶液 1 0 を加え、 1時間攪拌し た。 反応終了後、 メタノールを留去し、 氷冷下にて濃塩酸 1
Figure imgf000011_0001
し た後、 折出した結晶を濾過し、 標記化合物 8. 8 gを得た。
参考例 3 4一 （4一フルオロー 3—メチルフエモル）—一ブ夕ノイツクァシッ ド の製法
5 のオートクレーブに 4一 （4一フルオロー 3—メチルフエニル） 一 4一 ォキップ夕ノイツクアシッ ド 1. 0 gとメタノール 2. 5 を入れ、 更に 1 0 % パラジウム一炭素 0. 1 gを加えた後、 室温で水素圧 3 0 kgZcm2 まで加圧し、 5 0°Cにて 3. 5時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 メタノールにて 洗浄した後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣に水を加え析出した結晶を滤過 し、 水洗後減圧乾燥し、 標記化合物 0. 8 2 gを得た。
参考例 4 7—フ业ォロー 6—メチルー 1ーテトラロンの製法
(方法 1 )
2—フルォロトルエン 1. と 7—ブチロラクトン 0. 5 の混液に塩化ァ ルミニゥム 1. 3 gを室温にて加え、 同温にて 20時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を 5%塩酸水溶液に注加し、 クロ口ホル厶にて抽出し、 クロ口ホルム層は 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を滅圧下留去して得ら れた残渣に濃硫酸 5 を氷冷下にて加え、 1時間攪拌した。 反応終了後、 水に注 加しクロ口ホルムにて抽出し、 クロ口ホルム層は水にて洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物 1 gを得た。 このものは、 'Η - NMRスペクトルから標記化合物と異性体の 1 ： 1の混合物であった。
(方法 2)
4 - (4—フルォロ一 3—メチルフエニ儿） 一ブタノイツクアシッ ド 20. 0 gを濃硫酸 1 50ml、 氷冷下 4 0分かけて徐々に加え、 そのまま 1時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液を氷水中に注加し、 析出した結晶を濾過後、 水にてよく 洗浄した。 本品は湿体のまま、 次の工程に使用した。
Ή-NMR (CDC £3) δ：
2. 0 7 - 2. 1 5 (2Η, m) ,
2. 3 0 ( 3H, d, J = 2. 0 Hz) ，
2. 6 2 ( 2 H, t , J= 6. 4 Hz) ,
2. 8 8 ( 2 H, t, J= 6. 1 Hz) ,
7. 0 8 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) ,
7. 6 3 ( 1 H, d， J= 7. 9Hz) . - 参考例 5 7一フルオロー 6—メチル一 1 ーテトラロン ォキシ厶の製法
実施例 4、 方法 2で得られた 7—フルオロー 6—メチルー 1 ーテトラロン全量 を塩化ヒドロキシアンモニゥ厶 1 0. 6 gと酢酸ナトリウム 1 2. 6 gの水溶液 (水 5 τηβ) に加え、 次いで、 エタノール 30 を加え、 外温 70〜75てに て 3時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去した後、 水を加えて析出した 結晶を濾取した。 水洗後、 減圧下乾燥し標記化合物 1 5. 3 gを得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ ：
1. 80 - 1. 90 ( 2 Η, m) ,
2. 25 (3H, d, J= 1. 7Hz) ,
2. 69 (2H, t , J= 6. 1 Hz) ,
2. 78 (2H， t, J = 6. 6Hz) ,
6. 96 ( 1 H, d, J= 7. 6Hz) ,
7. 5 0 ( 1 H, d, J= 1 0. 9 Hz) .
参考例 6 3, 4ージヒ ドロー 8—フル ロー Ί—メチル— 2—ォキソ一 1—ベ ンズァゼピ の製法
85 %リン酸 7 Οτ^に無水リン酸 1 00 gをゆつくり加え、 無水リン酸が溶け た後、 外温 9 0°Cにて 7—フルオロー 6—メチルー 1 ーテトラロンォキシ厶 1 0. 0 gを 20分かけて加え、 そのまま 4時間攪拌した。 反応終了後、 氷水に 注加し、 析出した結晶を濾取して得られた結晶はクロロホルム—ジェチルエーテ ルにて再結晶して標記化合物 8. 3 gを得た。
Ή-NMR (CDC 3) 0 ：
2. 1 5 - 2. 23 (2H, m) ,
24 ( 3 H, d, J= 1. 5 Hz) ,
35 (2H， t, J= 3 Hz) ,
73 (2H, t， J = 7. 1 Hz) ,
7 1 ( 1 H, d， J = 9. 9Hz) ,
0 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ,
45 ( 1 H, b r - s) .
参考例 7 4― ( 2—ァセチルァミ ノー 4一フルオロー 5—.メチルフエニ儿） 一 ブタノィックァシッ ドの製法
3, 4—ジヒ ドロ一 8—フ儿ォ口一 7—メチルー 2—ォキソ一 1一ベンズァゼ ピン 0 gにメタノール 1 5;^、 濃塩酸 0. を加え、 3時間加熱還流した。 反応終了後、 放冷し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた白色残渣にメチレンクロ ライド 2 0771を加え、 氷冷下にてトリエチルァミ ン し
Figure imgf000014_0001
次いで、 無水酢酸
0. 5?^を加え、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 水と 5%塩酸水溶 液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層は飽和重曹水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた残渣にメタノール 8 m 5 水酸化ナトリゥ厶水溶液 5 を加え、 室温にて 3 0分攙拌後、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣に 5%塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒 を留去した。 得られた残渣は酢酸ェチルークロロホルムにて再結晶し、 標記化合 物 0. 8 gを得た。
Ή-NMR (CDC 3) δ ：
1. 7 1 - 1. 8 5 (2Η, m) ,
2. 2 0 ( 3 H, d, J= 1. 5 Hz) ,
2. 2 0 ( 3 H, s) ,
2. 4 7 - 2. 5 9 ( 4 H, m) ,
6. 9 1 ( 1 H, d, J= 8. 6Hz) ,
7. 9 2 ( 1 H, d， J= 1 2. 2Hz) ,
8. 4 3 ( 1 H, b r - s ) .
参考例 8 5—ァセチルアミ ノー 7—フルォロ— 8—メチル— 1 ーテトラロンの 製法
4一 （2—ァセチルアミノー 4—フルォ 5—メチルフエニル） 一ブタノィ ッ クアシッ ド 5. 0 gをメチレ ンクロライ ド 5 に懸濁させ、 塩化チォニ ル 4. を内温 3〜4°Cで 2分かけて滴下後、 そのまま 1 5分攪拌し、 室温に て 4 5分攪拌した。 次に、 塩化アルミニウム 6. 6 gを内温 4〜6°Cで 5分かけ て加え、 そのまま 1時間攪拌し、 次いで、 室温にて 24時間攪拌した。 反応終了 後、 5 %塩酸水溶液と氷に徐々に注加し、 しばらく攪拌した後、 クロ口ホルムに て抽出し、 クロ口ホルム層は水、 飽和重曹水にてよく洗浄後、 炭酸カリウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣にィソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶を濾過し、 標記化合物 3. 5 gを得た。 Ή-N R (CDC 3) o ：
2. 05 - 2. 1 4 (2H, m) ,
2. 22 (3H, s) ，
2. 50 (3H, d, J = 2. 3 Hz) '
2. 64 (2H, t, J= 6. 6 Hz) ,
2. 77 (2H， t, J = 6. 4 Hz) ,
7. 07 ( 1 H, b r - s) ,
7. 64 ( 1 H, d， J= 1 0. 8 Hz) .
実施例 1 5—ァセチルアミノー 7—フルオロー 8—メチルー 1 , 2, 3, 4 - ラヒ ドロナフ夕レンの製法
5—ァセチルアミノー 7—フルオロー 8—メチル一 1ーテトラロン 20. 0 g に、 メタノー几 1 000 、 活性炭 （No r i t EXW) 7. 2 g、 塩化パラ ジゥ厶溶液 （塩化パラジウム 2. 0 gに濃塩酸 4. 5m 水 4. を加えて加 熱溶解した 1 00m溶液。 ) 6 を加え、 常温常圧にて 8時間接触還元を行つ た。 反応終了後、 ガラス濾紙にて触媒を濾過し、 クロ口ホルム一メタノールにて よく触媒を洗浄後、 濾液を減 S下留去した。 得られた残渣はクロ口ホルム—メタ ノールにて再結晶を行い標記化合物 1 4. 4 gを得た。
実施例 2 5ーァセチルァミ ノー 7—フルオロー 8—メチルー 1， 2， 3' 4— テトラヒドロナフ夕レンの製法
5 OTO のォ一 卜クレーブに 5—ァセチルァミ ノー 7—フルォ□一 8一メチルー 1—テトラロン 1. 0 gとメタノール 1 Οττιを入れ、 更に 1 0%パラジウム一炭 素 0. 5 gを加えた後、 室温で水素圧 40 kg/cm2 まで加王し、 50°Cにて 1 8 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 触媒をクロ口ホルムにて洗浄した 後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、 析出し た結晶を濾取して減圧乾燥し、 標記化合物 0. 76 gを得た。
参考例 9 8ーァセチルァミノニ 6—フルオロー 5 -メチル一 1—テトラロンの 製法
5—ァセチルアミ ノー 7—フルオロー 8—メチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドナフタレン 5. 0 gをアセトンに懸濁後、 炭酸水素ナトリウム 2. 3 gを加え、 内温 1 0〜 1 5°Cにて過マンガン酸カリウム 1 3. 9 gを 3. 5時間かけて徐々 に加え、 1時間室温にて攪拌した。 更に過マンガン酸カリウム 0. 8 gを加え、 1. 5時間攪拌し、 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を少量加え、 過マンガン酸 力リウ厶が全て消失したことを確認した後、 析出した二酸化マンガンを濾去した c 二酸化マンガンはクロ口ホルムにてよく洗浄し、 濾液を減圧下留去して、 得られ た残渣をクロ口ホルムに溶解後、 飽和重曹水にて 3回洗浄し、 炭酸カリウムにて 乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残澄はクロ口ホル厶ージェチルエー テルにて再結晶を行い標記化合物 2. 6 gを得た。
参考例 1 0 2， 8—ジァセチ ァミノー 6—フルオロー 5—メチルー 1—テト ラロンの製法
第三級カリウムブトキシド 1 9. l gをテトラヒドロフラン 550 mに懸濁さ せ、 窒素気流下、 内温 4〜 5 °Cにて 8—ァセチルァミ ノ— 6—フルオロー 5—メ チル— 1ーテトラロン 20. 0 gをテトラヒ ドロフラン 25 Οττ^に溶解した溶液 を 3 5分かけて滴下して同温にて 1 0分攪拌した後、 n—ブチルナイ トライ ト 2 を內温 5〜7°Cにて 1 5分かけて滴下し、 同温にて 1時間攪拌した。 反 応終了後、 反応液に水を加え、 5 %塩酸水溶液にて pH3〜4に調整した後、 ガラ ス濾紙にて濾過した。 濾液は減圧下留去後、 析出した結晶を濾取した。 集めた結 晶は水洗して乾燥させた後、 無水酢酸 20 及び酢酸 20 の混液に溶解し た後、 氷冷下で内温 6〜 1 5 °Cにて 1. 5時間かけて亜鉛粉末 25 gを加えた。 同温にて 30分攪拌し、 固体を濾過後、 クロ口ホルム、 次いで酢酸ェチルにて洗 浄し、 濾液を'减圧にて濃縮した。 得られた残渣に水を加え、 5%水酸化ナ卜リウ 厶水溶液にてほぼ中性とした後、 析出した結晶をしばらくスラリ一状態で攪拌し、 濾取した。 集めた結晶を水洗後、 減圧乾燥し、 標記化合物 1 6. 5 gを得た。 実施例 3 2—ァセチ儿ァミノ一 8—アミノー 6—フルオロー 5— メチルー 1一 テトラロンの製法
2, 8—ジァセチル了ミ ノー 6—フルオロー 5—メチル一 1 ーテ トラロン 8. 0 gに 20 %塩酸水溶液 1 20 を加え、 外温 60 °Cにて 2時間攪拌した。 反応終了後、 冷却し、 水 1 0 を加え、 桐山ロートにて濾過し、 濾液に、 更に 水 を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホル厶層に炭酸カリウム とフロリジ一ルを加え、 しばらく攪拌した後、 濾過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣はクロ口ホルム -ジェチ儿エーテルにて再結晶を行い、 標記化合物
3. 4 gを得た。
融点： 2 1 2 - 2 1 4 °C
Ή-NMR (CDC 3) δ
1. 66 - 1. 85 ( 1 Η, m) ,
2. 05 ( 3 H, d, J= 1. 3Hz) ,
2. 09 (3H, s) ,
2. 70 - 2. 80 ( 1 H. m) ,
2. 89 - 2. 9 6 ( 2 H, m) ,
4. 4 9 ( 1 H, d d d, J = 5. 0, 5. 0, 1 3. 5 Hz) ,
6. 22 ( 1 H, d， J= 1 1. 6Hz) ,
6. 33 (2H， b r - s) ,
6. 64 ( 1 H, b r - s) . 産業上の利用可能性
カンプトテシン誘導体の工業的製法に有用な合成中間体であるァミ ノテトラロ ン誘導体を簡便かつ高収率で得ることができる。

Claims

1. 式 （ 1 )
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1 及び R2 は各々独立して水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は炭素 請
数 1〜6のアルキル基を示し、 Xは保護基を有するアミノ基を示し、 nは 0〜4 の整数を示す。 ）
で表わされる化合物を、 パラジゥム触媒の存在下に水素化することを特徴とする 範
式 （2)
Figure imgf000018_0002
(式中、 X、 R1 、 R2 及び nは前記と同じ。 ）
で表わされる化合物の製造法。
2. R1 が チル基、 R2 かフッ素原子、 Xかァセチルァミノ基、 nか 2であ る請求項 1に記載の製造法。
3. 式 （4)
Figure imgf000018_0003
(式中、 R' 及び R2 は各々独立して水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は炭素 数 1〜 6のァルキル基を示し、 X及び Yは各々独立して保護基を有するァミノ基 を示し、 nは 0〜4の整数を示す。 ）
で表わされる化合物に酸を反応させることを特徴とする式 （5)
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1 R2 n及び Yは前記と同じ。 ）
で表わされる化合物の製造法。
4. 式 （4) 中、 R】 かメチル基、 R2 がフッ素原子、 X及び Yがァセチルァ ミノ基、 nか 2である請求項 3に記載の製造法。
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