WO1995035105A1 - Transdermales therapeutisches system mit wirkstoffen, die kohlenmonoxid-quellen darstellen - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit wirkstoffen, die kohlenmonoxid-quellen darstellen

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WO1995035105A1
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tts
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Harald List
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for the systemic and topical administration of active substances which are suitable for increasing the carbon monoxide (CO) concentration in the organism.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • CO has a very important role as a mediator in both physiological and pathophysiological processes in the body.
  • the role of the CO extends to the regulation of the arterial vascular tone, the platelet aggregation, the influencing of immunological and inflammatory processes as well as the function as a messenger when the excitations of the central and peripheral nervous system are transmitted.
  • CO is also involved in pathophysiological changes in these functional structures or organ systems, e.g. High blood pressure, coronary artery stenosis, arteriosclerosis; there is also evidence of involvement in immunological and inflammatory processes and influencing cell growth.
  • the function of a neurotransmitter is attributed to CO in the central and peripheral nervous system.
  • the rapid diffusion through cell membranes enables the significant role as an inter- and intracellular mediator.
  • active substances are administered to an organism through the skin or mucous membrane, of which at least one of the active substances is selected from compounds which contain carbon onoxide (CO ) release.
  • CO carbon onoxide
  • a therapeutic system is a drug-containing device or dosage form which delivers one or more medicinal substances at a predetermined rate continuously over a defined period of time at a specified application location (HEILMANN "Therapeutic Systems", F. Enke Verlag Stuttgart, 1984, p. 26). Therapeutic systems can be used both for topical and for systemic applications and are accordingly designed differently.
  • a transdermal therapeutic system according to the invention is characterized, among other things, by the following advantages:
  • the active substance gets directly into the body's circulation, which means that the Metabolism in the gastrointestinal tract is avoided.
  • TTS containing the active ingredient (s) there are various possibilities for realizing a TTS containing the active ingredient (s) according to the invention, such as, for example, pressure-sensitive adhesive plasters, films, sprays, creams, ointments and the like.
  • the form of administration of the pressure-sensitive adhesive plasters is particularly preferred. They generally consist of an impermeable backing layer, an associated drug reservoir with a mostly polymeric matrix, in the absence of other control mechanisms, a membrane that controls the delivery of the drug, a pressure-sensitive adhesive device for attaching the system to the skin and, if necessary, a front the application of the system as a ready-to-use drug removable protective layer.
  • transdermal adhesive pressure-sensitive plasters which are useful for the invention are known to the person skilled in the art from the prior art. They can largely be assigned to two basic control principles: matrix diffusion control and membrane control, only the latter having a zero-order release of active ingredient.
  • matrix diffusion control is e.g. described in DE-PS 33 15 272. It consists of an impermeable backing layer, an associated, specially constructed reservoir made of a polymer matrix, which contains the active ingredient
  • REPLACEMENT SADDLE contains a concentration above the saturation concentration, an adhesive layer which is connected to the reservoir and is permeable to the active ingredient, and a protective layer which covers the pressure-sensitive adhesive layer and can be removed again for use. If the reservoir matrix itself is already pressure-sensitive adhesive, the additional pressure-sensitive adhesive layer can be dispensed with.
  • plasters with membrane control reference is made, for example, to US Pat. No. 3,598,122. These plasters basically consist of a backing layer which represents one of the surfaces, an adhesive layer which is permeable to the active substance and which represents the other surface, and finally a reservoir which contains the active substance between the layers forming the two surfaces.
  • the active ingredient can also be contained in a multiplicity of microcapsules which are distributed within the permeable adhesive layer.
  • the active ingredient is continuously released from the reservoir or the microcapsules through a membrane into the adhesive layer which is permeable to the active ingredient and which is in contact with the skin of the person to be treated.
  • the capsule material can also act as a membrane.
  • the plasters may contain various types of additives in addition to the matrix forming the reservoir and the active substance or combinations of active substances. Additives that diffuse the active substance in the reservoir are particularly mentioned
  • REPLACEMENT LATCH (RULE 26) and / or influence the permeation of the active ingredient through the skin.
  • Such additives are known to the person skilled in the art in this field.
  • Active substances which are suitable for the invention are primarily CO-containing complex compounds which come under the generic term of coordination compounds.
  • the CO is represented as a ligand linked to a central atom.
  • the add-on complexes are preferred to the penetration complexes.
  • These add-on complexes generally represent solid or liquid substances which can be handled without problems by weight and can therefore be incorporated into a TTS in a defined concentration.
  • These coordination compounds have at least one CO ligand, there being multinuclear representatives which, for example, have bound up to 12 CO. In addition to the CO, other ligands can also be bound to the central atom. Multinuclear coordination compounds are to be understood as those which have more than one central atom. They are also suitable for the purposes of the invention.
  • Coordination compounds with metals of the sixth to eighth subgroup of the periodic table as the central atom are particularly preferred, the iron pentacarbonyl and the iron neacarbonyl enjoying a preferred position.
  • those compounds are also suitable which, in addition to CO, contain further ligands known from the chemistry of coordinate compounds.
  • an effective amount of active ingredient is introduced into the system in solid or liquid form, in solution or in dispersion, it being possible to use customary additives.
  • the selection of the components, the structure, the design and the effectiveness Concentrations of substances depend on the nature of the active ingredient and the desired effect, so that no generally valid information is possible.
  • TTS tetrachloro-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-astyroxine sulfate, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane, urethane-N-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2-amino-2
  • Active ingredient selection Active ingredient combination Control of the release Release rate Composition of the reservoir Stabilization Enhancer addition Thickness of the layers Design of the back layer Dimensioning

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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) enthält zur Erhöhung der CO-Konzentration im Organismus Verbindungen, die im Organismus Kohlenmonoxid freisetzen.

Description

Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, die Kohlen onoxid-Quellen darstellen
B E S C H R E I B U N G
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales thera¬ peutisches System (TTS) zur systemischen und topischen Ver¬ abreichung von Wirkstoffen, welche geeignet sind, die Koh- le monoxid (CO)-Konzentration im Organismus zu erhöhen.
Vielfache Forschungen in jüngster Zeit haben ergeben, daß dem CO eine ganz wesentliche Rolle als Mediator sowohl bei physiologischen als auch patho-physiologischen Vorgängen im Körper zukommt. Die Rolle des CO estreckt sich auf die Re¬ gulierung des arteriellen Gefäßtonus, die Blutplättchenag- gregation, die Beeinflussung immunologischer und inflamma- torischer Prozesse sowie die Funktion als Botenstoff bei bei Übermittlung der Erregungen des zentralen und periphe- ren Nervensystems. Insofern ist CO auch einbezogen in patho-physiologische Veränderungen dieser funktioneilen Strukturen bzw. Organεysteme, wie z.B. Bluthochdruck, Koro- narstenosen, Arterioεklerose; darüber hinaus gibt es Hin¬ weise auf die Beteiligung an immunologischen und inflamma- torischen Prozessen sowie Beeinflussung des Zellwachstums.
Neben der gefäßerweiternden und der antithrombotischen Wir¬ kung wird dem CO im zentralen und peripheren Nervensystem die Funktion eines Neurotransmitters zugeschrieben. Die schnelle Diffusion durch Zellmembranen ermöglicht die be¬ deutende Rolle als inter- und intrazellulärer Mediator.
Aufgrund dieser Erkenntnis entsteht das Bedürfnis, dem Or¬ ganismus den Wirkstoff CO in kontrollierbarer Weise zufüh¬ ren zu können, ohne daß dadurch die Gefahr einer Intoxika¬ tion durch Anlagerung an das Hämoglobin heraufbeschworen wird. Der Weg über die Atemluft, die normalerweise schon mehr oder weniger CO-haltig ist, scheidet deswegen aus, weil eine genaue und insbesondere reproduzierbare Dosierung auf Schwierigkeiten stößt. Andere parenterale oder enterale Applikationsweisen sind nicht bekannt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein trans- dermales therapeutisches Verabreichungssystem für Wirkstof¬ fe bereitzustellen, die dem menschlichen oder tierischen Organismus CO in einer gezielten und reproduzierbaren Do¬ sierung des Wirkstoffes zuführen.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß mit Hilfe ei¬ nes transdermalen therapeutischen Systems Wirkstoffe an einen Organismus durch die Haut oder Schleimhaut verab¬ reicht werden, von welchen mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, welche im Organismus Koh- len onoxid (CO) freisetzen.
Ein therapeutisches System ist eine arzneiεtoffenthaltende Vorrichtung bzw. Darreichungsform, welche einen oder mehre¬ re Arzneistoffe in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einem festgelegten An¬ wendungsort abgibt (HEILMANN "Therapeutische Systeme", F. Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Therapeutische Systeme sind sowohl für topische als auch für systemische Anwendun¬ gen einεetzbar und werden dementsprechend unterschiedlich konzipiert.
Ein erfindungεgemäßes transdermales therapeutisches System ist unter anderem durch folgende Vorteile gekennzeichnet:
Die Zuführung von CO an den Organiεmuε über die Atem¬ luft wird umgangen
Der Wirkεtoff gelangt in seiner pharmakologisch aktiven Form direkt in den Körperkreislauf, wodurch auch der Stoffwechsel im gastrointestinalen Trakt vermieden wird.
Reduzierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen. Gleichbleibende therapeutische Wirkung mit gegenüber anderen Verabreichungswegen minimierter Dosis. Besondere Eignung für Wirkstoffe mit einer sehr kurzen pharmakodynamisehen Phase.
Ambulante Behandlung der Patienten ohne die Notwendig¬ keit einer ständigen Überwachung Verbesserte Patientencompliance
Für die Realisierung eines den oder die Wirkstoffe nach der Erfindung enthaltenden TTS bestehen vielfältige Möglichkei¬ ten, wie beispielsweise haftklebende Pflaster, Filme, Sprays, Cremes, Salben und ähnliches. Besonders bevorzugt ist die Verabreichungsform der haftklebenden Pflaster. Sie bestehen in der Regel aus einer undurchlässigen Rück¬ schicht, einem damit verbundenen Wirkstoffreservoir mit einer meist polymeren Matrix, bei Abwesenheit anderer Steu- ermechaniεmen einer die Abgabe des Wirkstoffeε steuernden Membran, einer Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Systems auf der Haut und im Bedarfsfall einer vor der Ap¬ plikation des Systems alε gebrauchεfertigem Arzneimittel wieder ablösbaren Schutzschicht.
Die für die Erfindung brauchbaren tranεdermalen haftkleben¬ den Pflaster sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. Sie lassen sich weitgehend zwei grundsätzlichen Steuerungεprinzipien zuordnen: Matrix-Diffusions-Steuerung und Membran-Steuerung, wobei nur die letztere eine Wirkstofffreisetzung nullter Ordnung besitzt. Ein Pflaster mit Matrix-Diffusions-Steuerung wird z.B. in DE-PS 33 15 272 beschrieben. Es besteht aus einer undurchlässigen Rück¬ schicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten Reservoir aus einer Polymermatrix, das den Wirkstoff in
ERSATZßLATT(REGEL26) einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration enthält, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den Wirk¬ stoff durchlässigen Klebeschicht und einer die Haftklebe¬ schicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösbaren Schutz¬ schicht. Ist die Reservoirmatrix selbst schon haftklebend, so kann auf die zusätzliche Haftklebeschicht vezichtet wer¬ den.
Für Pflaster mit Membran-Steuerung sei beispielhaft auf US- Patent 3,598,122 hingewiesen. Diese Pflaster bestehen grundsätzlich aus einer Rückschicht, die eine der Oberflä¬ che darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebe¬ schicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den die beiden Oberflächen bildenden Schichten enthält.
Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durch¬ lässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Kleb¬ schicht, die im Kontakt mit der Haut des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Im Falle von Mikrokapεeln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.
Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß auch eine Steuerung mit Hilfe von elektrischem Strom möglich ist, wobei der Durchtritt des Wirkstoffs durch die Haut den ge- εchwindigkeitsbeεtimmenden Schritt darstellt. Derartige Vorgänge werden als Elektroosmoεe, Iontophoreεe oder Elek¬ trophorese bezeichnet.
Die Pflaster, gleich welcher Art, können im Bedarfsfall neben der das Reservoir bildenden Matrix und dem Wirkstoff oder Wirkstoffkombinationen noch verschiedenartige Zuεatz- εtoffe enthalten. Besonders erwähnt werden solche Zusatz¬ stoffe, die die Diffusion des Wirkεtoffε im Reεervoir
ERSATZELATT (REGEL 26) und/oder die Permeation des Wirkstoffes durch die Haut be¬ einflussen. Solche Zusatzstoffe sind dem Fachmann auf die¬ sem Gebiet bekannt.
Als für die Erfindung geeignete Wirkstoffe sind in erster Linie CO-haltige Komplexverbindungen zu nennen, die unter den Oberbegriff der Koordinationsverbindungen fallen. In ihnen stellt sich das CO als ein mit einem Zentralatom ver¬ bundener Ligand dar. Wegen der leichteren Abspaltbarkeit werden die Anlagerungskomplexe den Durchdringungskomplexen vorgezogen. Diese Anlagerungskomplexe stellen in der Regel feste oder flüssige Substanzen dar, die gewichtsmäßig ohne Probleme handhabbar sind und daher in definierter Konzen¬ tration in ein TTS einarbeitbar sind.
Diese Koordinationsverbindungen weisen mindestenε einen CO- Liganden auf, wobei es mehrkernige Vertreter gibt, die bei- εpielsweiεe bis zu 12 CO gebunden haben. Neben dem CO kön¬ nen auch andere Liganden an das Zentralatom gebunden sein. Unter mehrkernigen KoordinationsVerbindungen sind solche zu verstehen, die mehr als ein Zentralatom aufweisen. Auch sie sind im Sinne der Erfindung geeignet.
Besonders bevorzugt sind Koordinationsverbindungen mit Me¬ tallen der sechsten bis achten Nebengruppe des Perioden¬ systems als Zentralatom, wobei das Eisenpentacarbonyl und das Eisenenneacarbonyl eine Vorzugsstellung genießen. Neben Komplexverbindungen, die ausschließlich CO als Ligand ent¬ halten, sind auch solche Verbindungen geeignet, die neben CO weitere, aus der Chemie der Koordinatenverbindungen be¬ kannte Liganden enthalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen TTS wird eine wirksa¬ me Menge an Wirkstoff in fester oder flüssiger Form, in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden können. Die Auswahl der Bestandteile, der Aufbau, die Gestaltung und die Wirk- Stoffkonzentrationen hängen von der Natur des Wirkstoffs und dem angestrebten Effekt ab, so daß keine allgemein gül¬ tigen Angaben möglich sind.
Die ausschließliche Verwendung der erfindungsgemäßen TTS liegt in der Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel, vorzugsweise in Pflasterform, zur Behebung von Kohlen- monoxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus. Als Folge der Mangelerscheinung sind zu nennen:
Bluthochdruck und/oder Gefäßspasmen in Arterien
Blutplättchenaggregation
Störung immunologischer Prozesεe
Inflam atorische Prozesεe
Störung in der Übertragung von Erregungsεignalen im zentralen und peripheren Nervensystem
Die Herstellung gebrauchsfertiger Arzneimittel in Pflaster¬ form bedarf von Fall zu Fall der Festlegung folgender Para¬ meter, die vom Fachmann dem vorgesehenen Verwendungszweck angepaßt werden:
Wirkstoffwähl Wirkstoffkombination Steuerung der Freisetzung Freisetzungεrate Zuεammenεetzung deε Reεervoirs Stabilisierung Enhancer-Zuεatz Dicke der Schichten Ausgestaltung der Rückεchicht Dimensionierung

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur topischen und systemischen Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut oder Schleimhaut an einen menschlichen oder tierischen Organismus, welche geeignet sind, die Kohlenmonoxid (CO)- Konzentration im Organismus zu erhöhen, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe ausgewählt ist aus Verbindungen, welche im Organismus Kohlenmonoxid (CO) freisetzen.
2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe Koordinationsverbindungen mit Kohlenmonoxid als Liganden sind.
3. TTS nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeich¬ net, daß die Koordinationsverbindungen neben Kohlenmonoxid noch andere Liganden aufweisen.
4. TTS nach den Anεprüchen 1 biε 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe mehrkernige KoordinationsVerbindungen mit Kohlenmonoxid als Ligand sind.
5. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe Metallcarbonyle von Metallen der sechsten bis achten Nebengruppe des Peri- odenεyεtemε sind, wobei neben CO weitere Liganden vorhanden sein können.
6. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, da¬ durch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff Eisenpentacarbonyl ist.
7. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, da¬ durch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Eisenenneacarbonyl ist.
8. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, da¬ durch gekennzeichnet, daß es Wirkstoffe in Form von Salben, Cremes, Gelen oder Kolloiden, fallweise unter Einbeziehung von pharmazeutischen Formulierungen mit Liposomen oder Nio- somen, enthä11.
9. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, da¬ durch gekennzeichnet, daß es in Pflasterform vorliegt und eine undurchlässige Rückεchicht, ein damit verbundenes Wirkstoffreεervoir, bei Abwesenheit anderer Steuermechanis¬ men eine die Abgabe des Wirkεtoffs steuernde Membran, eine Haftklebeeinrichtung zur Befestigung des Syεtemε auf der Haut und im Bedarfsfall eine vor der Applikation des Systems wieder ablösbare Schutzschicht aufweist.
10. TTS nach einem oder mehreren der Anεprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Permeation des Wirk- εtoffε oder der Wirkstoffe durch die Haut durch Verwendung von elektrischem Strom beeinflusεt iεt.
11. TTS nach einem oder mehreren der Anεprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Zusatz von die Permea¬ tion des oder der Wirkstoffe durch die Haut verbesεernden Stoffen aufweiεt.
12. TTS nach einem oder mehreren der Anεprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Wirk¬ stoffe in mikroverkapselter Form vorliegen.
13. Verfahren zur Herstellung des TTS nach einem oder meh¬ reren der vorangehenden Anεprüche, dadurch gekennzeichnet,
ERSATZßLAT daß eine wirksame Menge Wirkstoff oder Wirkstoffe in fester oder flüssiger Form oder in Lösung oder in Dispersion in das System eingebracht werden, wobei übliche Zusatzstoffe verwendet werden.
14. Verwendung eines transdermalen therapeutischen System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 zur Her¬ stellung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels zur Behebung von Kohlenmonoxid-Mangel im menschlichen oder tierischen Organismus.
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