WO1995033707A1

WO1995033707A1 - Process for producing 4-oxo-2-alkenoic ester

Info

Publication number: WO1995033707A1
Application number: PCT/JP1995/000930
Authority: WO
Inventors: Sachio Mori; Sumio Shimizu; Shozo Takechi; Shiro Kida
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1995-12-14
Also published as: AU2420395A; JP3563406B2

Description

明細書

4—ォキソー 2 _アルゲン酸エステルの製造方法発明の詳細な説明

本発明は 4一ォキソ一 2—ァルケン酸エステルの新規な製造方法に関する。より詳細には、本発明は、リンゴ酸誘導体とグリニャール試薬とを反応させ、得られた化合物を脱力ルボン酸することにより 4一ォキソ一 2— アルケン酸エステルを製造する方法に関する。

産業上の利用分野

本発明により製造される 4—ォキソ一 2—アルゲン酸エステルは、例えば本出願人により開示されている、抗高脂血症剤として有用な化合物であるリグナン誘導体（特開平 5— 310634) の製造原料として有用であ

従来の技術

従来より、種々の方法で 4一ォキソ— 2—アルゲン酸エステル類は合成されている。例えば、シンレット（Syn l e t t) 1990年 282頁に記載の B. リゴ（B. L y g 0) らの方法や、その引用文献 3及び 4に示される方法がある [Ch em. L e t t e r s, (11) 2165 (1 992) ； T e t r a h e d r o n L e t t e r s, 2_9, 3997 (1 988) ; I T 796247 (1， D e c, 1967) ] 。また、前記特開平 5— 310634号においても、参考例 24に開示されている。 /00

発明が解決しょうとする課題

しかしながら、これらの方法は、原料合成に多工程を要したり、合成又は入手が困難な原料を用いたりしており、工業的大量合成には適さない。本発明は、容易にしかも安価に 4一ォキソ一 2—アルケン酸エステルをェ業的に大量合成するのに適した製造方法を提供することを目的とする。課題を解決するための手段

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、遷移金属触媒存在下でのリンゴ酸誘導体とグリニヤール試薬との縮合反応に引き続き、脱力ルボン酸することを特徴とする、 4一ォキソ一 2—アルゲン酸ェステルを製造する方法を見い出した。この方法で用いる式（I I) で示される合成原料は安価なラセミ体のリンゴ酸から製造でき、しかもそれが短工程で可能であることと相俟って、本発明方法は安価にかつ簡便に 4 一ォキソ一 2—アルケン酸エステルを製造できる方法である。発明の詳しい説明

本発明は式（I I) :

R

R²0₂C

[式中、 R² は低級アルキル基であり、 R³ は低級アルキルカルボニル基であり、 X¹ はハロゲン原子である]

で示されるリンゴ酸誘導体に式（I I I) ： R¹ -MgX²

[式中、 R¹ は低級アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル低級アルキル基であり、 X² はハロゲン原子である]

で示されるグリニャール試薬を遷移金属触媒の存在下に反応させ、得られた化合物を脱力ルボン酸することにより式（I) ：

[式中、 R¹ 及び R² は前記の定義と同意義である]

で示される 4一ォキソ— 2—ァルケン酸エステルを製造する方法を提供するものである。

R¹ 、 R² 及び R³ の定義における「低級アルキル」とは、それぞれ独立して直鎖又は分枝鎖状の d - C₈ アルキルを意味し、それにはメチル、ェチル、 n_プロピル、 i一プロピル、 n—ブチル、 i—ブチル、 s—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシノレ、 2—ェチルブチル、 1—ェチノレプロピル等が例示される。 R² 、 R 3 においては、好ましくは d -C₆ アルキルであり、さらに好ましくは、 — C₃ アルキルである。

R¹ の定義における「シクロアルキル基」とは C₅ — C₇ シクロアルキルを意味し、それにはシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルが例示される。「シクロアルキル低級アルキル基」とは、前記定義した低級アルキル基に前記定義したシクロアルキルが置換したものを意味し、例えばシクロへキシルメチル、シク口ペンチルェチル等が例示される。また、 R³ は低級アルキルカルボニル基であるが、特にァセチルが好ましい。

X¹ 、 X² の定義におけるハロゲン原子とは、それぞれ独立して塩素、臭素等が例示される。

本発明の製造方法は、詳細には以下の 2工程から構成される。

第 1工程

(II) (III)

(IV) 第 2工程

〇〇

R'

R²〇₂dR³ R²〇₂C

(IV) (I)

第 1工程は、リンゴ酸誘導体（I I) とグリニャール試薬（I I I) とを遷移金属触媒の存在下に反応させて化合物（ ΐ λθ を合成する工程であ。

第 2工程は、化合物（I V) の脱力ルボン酸を行ない、目的とする化合物（I) を合成する工程である。脱力ルボン酸は、好ましくは塩基又は酸の存在下に行う。なお、本工程は第 1工程終了後、化合物（I V) を単離することなく引き続き行うこともできる。反応条件の説明

第 1工程で使用する化合物（I I) 及び化合物（I I I) の使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（I I I) を化合物（I I) に対してモル換算で等量もしくは小過剰量、好ましくは 1 ： 1〜1 ： 2、さらに好ましくは 1 ： 1〜1 1. 3で使用する。

使用する遷移金属触媒としては、周期表の第 3族から第 11族、好ましくは第 7族から第 11族のいずれかの元素を含有する塩または錯体である c 好ましくは、マンガン、鉄、コバノレト、ニッケル、銅等のハロゲン化塩、リチウムハロゲン化錯体、またはァセチルァセトナート錯体等が例示されるが、特に銅を含有する塩または錯体が好ましい。具体的には、ハロゲン化塩として F e C 1₃ 、 C u I、 C u B r等が、リチウムハロゲン化錯体として L i ₂ Mn C l ₄、 L i ₂ C u C l ₄ 等が、ァセチルァセトナート錯体として F e ( a c a c ) 3 s N i (a c a c) ₂ 等が例示される。なお、 a c a cは式：

で示される構造を有する部分を表し、例えば N i (a c a c) ₂ は式

で示される。好ましくは、 Cu I、 L i 2 C u C 14 を化合物（ I I ) 対して、触媒量、例えばモル換算で 2~10%を用いる。反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなどのエーテル類、 n—へキサン、 n—ペンタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類を単独で、又は混合して使用できる。特に好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルである。

本反応は、通常、 _80°Cから室温、好ましくは、一 50°Cから 0°Cにて、数分から数時間で完結する。

第 2工程にて塩基を使用する場合、好ましくは有機塩基であり、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ一 7—セン等のアミン類が挙げられる。酸としては HC 1、 HN0₃ 、 H₂ S 0₄ 、ルイス酸（例、 BF 3 · OE t 2 ) 等である。塩基又は酸の使用量については特に制限はないが、好ましくは化合物（I V) に対して約 1〜5当量、さらに好ましくは、約 1〜約 3当量を用いる。

反応溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンなどのエーテル類、 n—へキサン、 n—ペンタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル等の二トリル類、酢酸ェチル等のエステル類を単独で、又は混合して使用できる。特に好ましい溶媒はトルエン、ァセトニトリルである。

本工程の反応は、通常、約 0°Cから約 15 (TC、好ましくは、室温から約 120°C、さらに好ましくは約 50〜約 100°Cにて数分から数時間で完了する。尚、本工程においてはトランス体である化合物（I) が選択的に得られるので、精製も容易である。

本発明の原料物質であるリンゴ酸誘導体（I I) 及び、グリニャール試薬（I I I) は既知の化合物から常法により製造することができる。詳細は参考例により説明する。

以下に実施例及び参考例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するものではない。

化合物（I I) の合成例

参考例

(土）一 3—ァセトキシ一 3— （メトキシカルボニル）プロピオン酸ク口リド： I_ I— aの合成

工程 1 (土）一3—ァセ卜キン一3— (メトキシカルボニル）プロピオン酸： 1の合成

シンセティック .コミュニケーションス (Syn t h. C o mm u n. ) 1986年第 16巻 183頁に記載の S. ヘンロット（S. Hen r o t) らの方法に従い、（士）一リンゴ酸 268 g より目的とするハ —フェステル体 1 を結晶として 279 g得る。収率： 73%。融点： 62 - 64 °C (トルエン）。

工程 2 I I _aの合成

上記で得たハーフエステル体 1 45. 0gと塩化チォニル 33. 8 gの混合物に、 N， N—ジメチルホルムアミド 0. 1mlを加え、 40°C で 2時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエン 50m 1を加え、再び減圧濃縮して目的とする酸塩化物 I I一 aの粗生成物 50. 0gを得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。上記参考例の反応式を下記に示す。 HO ^{1) ACCI} , ACO SO_Cl2

_H。₂Cん C。₂H 讓 _Me02C^C0₂H _{DMp (ca()} ん COCi

(±)-リンコ*¾ 1 ||._a

実施例 1

(E) 一 6—ェチル一 4—ォキソ一 2—ォクテン酸メチル： I— a の合成

工程 1 (土）一2—ァセトキシ一 6—ェチルー 4_ォキソオクタン酸メチル： I V— aの合成

窒素気流下、上記で得た酸塩化物 I I一 aの粗生成物 50. 0 を乾燥テトラヒドロフラン（以下 THFと略す） 225m l に溶解し、 1 M

L i ₂ C u C 14 —丁！！溶液丄 1. 7m lを加える。一 15°Cに冷却した反応液に、 0. 72M (2—ェチル）ブチルマグネシウムブロミドー T HF溶液 362m lを 1時間で滴下す、る。滴下終了後、同温でさらに 30 分間撹拌した反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を、 1 N 塩酸、 10% チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して、目的とするケトン体 I V— aの粗生成物を油状物質として 60. 4 g得る。このものは精製することなく次の反応に用いる。

'H MR ： δ (CDC 13 ) 0. 85 (6H, t， J = 7. 2H z) 1. 18〜1. 42 (4H， m) 1. 76- 1. 90 (1H， m) 2. 1 1 (3H, s) 2. 36 (2H， d， J =6. 4H z) 2. 84-3. 08 (2H, m) 3. 76 (3H, s) 5. 50 (1 H, d d, J = Ί. 6H z, 4. 6H z)

工程 2 ： I - aの合成

上記得たケトン体 I V— aの粗生成物 60. 4 gのトルエン 225m l 溶液に、トリェチルァミン 39. 7m lを加え、 85 °Cで 2時間撹拌する。反応液を、 I N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。減圧濃縮した残渣を減圧蒸留して目的とする I一 aを油状物質として 34. 6 g得る。収率： 73. 1% (化合物 1より、 3工程通算）。沸点： 92〜95。C (0. 6mmHg) 。

^NMR ： δ (CDC 13 ) 0. 86 (6 H, t， J = 7. 2H z) 1. 19〜； I. 50 (4H， m) 1. 79〜 1. 96 (1 H, m) 2. 54 (2H, d， J = 6. 6H z) 3. 82 (3H， s) 6. 67 (1H， d, J = 15. 8H z) 7. 09 (1H, d， J = 15. 8H z)

実施例 2

(E) — 5—ェチル _ 4—ォキソ一 2— ヘプテン酸メチル： I— b の合成

(2—ェチル）ブチルマグネシウムブロミドの替わりに 3—ペンチルマグネシゥムブロミドを用いて、実施例 1と同様に反応行ない、目的とする化合物 I—bを油状物質として得る。収率： 53% (化合物 1より、 3ェ程通算）。沸点 ·· 68~72°C (0. 8mmHg) 。

]HNMR δ (CDC 13 ) 0. 86 (6 H, t， J =7. 4 H z) 1. 42-1. 80 (4H, m) 2. 51〜 2. 70 (1 H, m) 3. 82 (3H， s) 6. 72 (1H， d, J = 15. 8H z) 7. 19 (1H， d, J = 15. 8 H z)

実施例 3

(E) — 4ーシクロへキシルー 4一ォキソ一 2—ブテン酸メチル： I— c の合成

(2—ェチル）ブチルマグネシウムブロミドの替わりにシクロへキシル CT/ 930

マグネシウムブロミドを用いて、実施例 1と同様に反応行ない、目的とする化合物 I _ cを結晶として得る。融点： 53〜56°C (含水メタノール）

'H MR： δ (CDC " ) 1. 10〜1. 50 (δΗ, m) 1. 60 〜2. 00 (5H， m) 2. 50〜 2. 63 (1H, m) 3. 81 (3 H， s) 6. 69 (1 H, d， J - 1 δ. 6H z) 7. 17 (1H， d, J = 15. 6H z) 以下に、実施例により製造した化合物の構造式を示す。

実施例 1 実施例 2 実施例 3

実施例 4 ヨウ化銅（C u I ) を触媒に用いる実施例 1と同じ化合物 I _ a の製造方法

L i 2 C u C 14 の替わりにヨウ化銅（C u I ) を用いて、実施例 1と同様に反応を行い、化合物 1 32. 3 gより目的とする化合物 I一 aを油状物質として 25. 0 g得る。収率： 74% (化合物 1より、 3工程通

'HNMR：実施例 1にて得た化合物のスぺクトルに一致

実施例 5 鉄（ I I I ) ァセチルァセトナート— (Fe (a c a c) ₃ ) を触媒に用いる実施例 1と同じ化合物 I一 a の製造法

L i 2 C u C 14 の替わりに鉄（I I I) ァセチルァセトナー卜（F e (a c a c) 3 ) を用いて、実施例 1と同様に反応を行い、化合物 1 4 56mgより目的とする化合物 I— aを油状物質として 196m g得る。収率： 41% (化合物 1 より、 3工程通算）

!HNMR：実施例 1にて得た化合物のスぺクトルに一致

Claims

1. 式（ I I )

一 ϋ一-青

で示されるリンゴ酸誘導体に式（I I I) ：

R¹ -MgX²

章

囲

で示されるグリニャール試薬を遷移金属触媒の存在下に反応させ、得られた化合物を脱力ルボン酸することにより式（ I ) ：

〇

R²〇₂C J

[式中、 R¹ 及び R² は前記の定義と同意義である]

で示される 4—ォキソ _ 2—アルゲン酸エステルを製造する方法。

2. R¹ が d— C₆ アルキル、 C₅_C₇ シクロアルキル、または Cミ — C₇ シクロアルキル C i — C₆ アルキルである請求項 1に記載の方法 c

3. R' が 2 _ェチルブチルである請求項 1に記載の方法。

4. R² がメチルである請求項 1から 3のいずれかに記載の方法。

5. 該遷移金属触媒が、周期表の第 3属から第 1 1属までのいずれかの元素を含有する塩または錯体である請求項 1から 4の L、ずれかに記載の方法。

6. 該塩または錯体が、リチウムハロゲン化錯体、ハロゲン化塩、またはァセチルァセトナート錯体である請求項 5に記載の方法。