WO1995031442A1 - Novel pyrimidine derivative - Google Patents

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WO1995031442A1
WO1995031442A1 PCT/JP1995/000937 JP9500937W WO9531442A1 WO 1995031442 A1 WO1995031442 A1 WO 1995031442A1 JP 9500937 W JP9500937 W JP 9500937W WO 9531442 A1 WO9531442 A1 WO 9531442A1
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phenyl
alkyl group
alkyl
fluorobenzyl
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PCT/JP1995/000937
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Haruhiko Kikuchi
Hiroaki Satoh
Ruta Fukutomi
Kohei Inomata
Masashi Suzuki
Koichiro Hagihara
Takeo Arai
Setsuko Mino
Haruko Eguchi
Original Assignee
Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
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    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel pyrimidine derivatives, pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof, and processes for producing these pyrimidine derivatives.
  • the present invention has an action to promote acetylcholine release in the gastrointestinal tract, and is therefore useful for chronic gastritis, diabetes, post-gastrectomy syndrome, gastrointestinal symptoms associated with peptic ulcer, reflux esophagitis, and irritable bowel syndrome.
  • the present invention also relates to a novel pyrimidine derivative and a gastrointestinal prokinetic drug containing it as an active ingredient, which is effective in treating gastrointestinal diseases including , and pseudointestinal obstruction.
  • gastrointestinal motility is also considered to be one of the causes of diseases such as irritable bowel syndrome and pseudo-obstruction.
  • Agents to treat these symptoms and conditions include direct cholinergic agents (eg acratonium napadisilate) or dopamine antagonists (eg domperidone).
  • direct cholinergic agents eg acratonium napadisilate
  • dopamine antagonists eg domperidone
  • these known drugs are known to have problems in terms of efficacy and side effects.
  • side effects include diarrhea and extrapyramidal symptoms.
  • the inventors of the present invention have made intensive studies to elucidate the above problems, and as a result, have found that the following pyrimidine derivatives have a marked acetylcholine release-enhancing action, and completed the present invention.
  • X is 0 or NR5
  • Y is 0, S or NR5
  • R5 is a hydrogen atom, —Ce alkyl group, d— Ce alkylcarbonyl group, aryl group , aryl C6 alkyl group, aryl aminocarbonyl group, aryl same! - a C4 alkylaminocarbonyl group, or d- a C6 alkylaminocarbonyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different, and are a hydrogen atom, a d— C6 alkyl group, a C3 —Ce cycloalkyl group, an aryl group, and a C3— . 6 cycloalkyl - C4 alkyl group, or aryl ( ⁇ - C4 alkyl group,
  • R6 is a d- C6 alkyl group, a C3 -(: 6 cycloalkyl group, an aryl group, or an aryl d- C4 alkyl group;
  • R4 is -SR7 or -NR8R9 , wherein R7 is a d— C6 alkyl group
  • R8 is a C6 alkyl group, aryl d- C4 alkyl group, heteroary aryl ( ⁇ -C4 alkyl group, aryloxy C2 - C6 alkyl group (the aryl group and heteroaryl group portion of the above groups are halogen atoms, d— C6 alkyl groups-halo d— C6 alkyl groups, — optionally mono-trisubstituted with a C6 alkoxy group, a C6 alkoxycarbonyl group, or a phenyl group), or the following general formulas ( ⁇ ) to (: IX)
  • R 1 D is a d- C6 alkyl group, an aryl d- C6 alkyl group, a heteroaryl d- C6 alkyl group, an aryloxy C 2 -C e alkyl group, a pyrrolidinylcarbonyl C
  • the aryl group portion of the above group is a halogen atom, - C e alkyl group, halo C - C6 alkyl group, C - C e alkoxy group, d - C6 alkoxycarbonyl group, phenyl group , or optionally substituted with an amino group
  • R11 is a hydrogen atom, a C ⁇ -C6 alkyl group, an aryl d- C4 alkyl group, or an aryl group
  • Z1 and Z2 are 0 S, N d—Ce alkyl), or CH 2 , Z 3 is N, or CH, 1 is 0—2,
  • R 12 and R 13 are the same or different and are a hydrogen atom, a d- Ce alkyl group, or a C! -C4alkoxy C2 - C4 alkyl group, and R 14 is a hydrogen atom, or d-C 6 alkyl group) is a group of
  • B9 is a hydrogen atom, a d- Ce alkyl group, or a mono -C6 alkoxy C2 - C6 alkyl group, or R8 and R9 together with the nitrogen atom to which they are attached represents an N-substituted piperazine ring of the following general formula (X)-N ⁇ -R10 (X) (wherein R10 represents a group as described above)]
  • It relates to a pyrimidine derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the d- C6 alkyl groups represented by !? 1 and R2 in the above general formula (I) of the pyrimidine derivative of the present invention include methyl, ethyl, n-propyl, iso-:7rohinole, Examples include n-fuchinole, iso-fuchinole, n-pentinole, neo-pentyl, n-hexyl groups and the like, and C3 - C6 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • -C4 alkyl group include cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl
  • examples of the faryl- C4 alkyl group include benzyl, phenethyl, 0-fluorobenzyl, m- fluorobenzyl, p-fluorobenzyl, o-chlorobenzyl, m-chlorobenzyl, p-chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 0-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p-methylbenzyl, 0- trifluoromethylbenzyl, m-trifluoromethylbenzyl, p-trifluoromethylbenzyl, 3,4-ditrifluoromethylbenzyl, 0-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, p-methoxybene dyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-methoxycarbonylbenzyl, m-me
  • the aryl d- C6 alkyl group includes benzyl, phenethyl and the like, the arylaminocarbonyl group includes anilinocarbonyl and the like, and the aryl- C4 alkylaminocarbonyl
  • the group includes benzylaminocarbonyl , phenethylaminocarbonyl and the like, and the d- C6 alkylaminocarbonyl group includes methylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl and the like.
  • the d- C6 alkyl groups shown include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C3 - C6 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like
  • faryl groups include phenyl, naphthyl and the like
  • faryl d- C4 alkyl groups include benzyl, phenethyl, etc.
  • Examples of d- C6 alkyl groups represented by R7 include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butynole, n-pentyl, neo-
  • Examples of d- C6 alkyl groups represented by R9 include pentyl, n-hexyl and the like, and examples of d-C6 alkyl groups represented by R9 include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propinole, n-butynole, iso-butynole, n-pentynole, neo-pentyl, n-hexyl and the like;
  • examples of the -C6 alkoxy C2 - C6 alkyl group include methoxyetyl, ethoxychetyl and the like; , methyl, ethyl, n-propyl, is
  • —C e alkyl group represented by in general formulas (II) to (IX) includes Tyl, ethyl, n-propinole, iso-propinole, n-butynole, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl and the like, and aryl- C4 alkyl groups include: benzyl, phenethyl, 0-fluorobenzinole, m-funoleo-benzyl, p-funoleo-benzyl, 0-black-benzyl, m-clo-benzyl, p-clo-benzyl, 3, 4-dichloro-benzyl, 0-methyl benzyl, m-methylbenzyl, ⁇ -methylbenzyl, 0-trifluoromethylbenzyl, m-trifluoromethylbenzyl, p-trifluoromethylbenzyl, 0-
  • pyrrolidinylcarbonyl ⁇ 1 C4 alkyl groups include pyrrolidinyl d- Ce alkyl groups represented by E11 include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl and the like; faryl d- C4 alkyl groups include benzyl and phenethyl; fararyl groups include phenyl and naphthyl; The d- C
  • -pentyl, neo-pentyl, n-hexyl and the like, and -C4 alkoxy C2 - C4 alkyl groups include methoxychetyl, ethoxychetyl and the like, and d- C6 alkyl represented by R14.
  • Groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by various methods described below.
  • X, Y, and R1 to R14 used in the manufacturing methods below are as defined above.
  • R 3 CH 2 R 3 '(XII) (wherein B 3 ' is the same as or different from R 3 and represents CN, C00R e ) in the presence of a base, and then generally It can be obtained by reacting an alkyl halide represented by the formula R 7 —Hal (Hal represents a halogen atom).
  • the isothiocyanate represented by the general formula (XI) includes methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, propyl isothiocyanate, isopropyl isothiocyanate, butyl isothiocyanate, isoptyl isothiocyanate, and phenyl isothiocyanate.
  • Examples of compounds represented by the general formula (XII) include malononitrile, methyl cyanoacetate, ethyl cyanoacetate, butyl cyanoacetate, cyclohexyl cyanoacetate, phenyl cyanoacetate, benzyl cyanoacetate, malon Dimethyl acid, diethyl malonate, di-n-propyl malonate, diisopropyl malonate, di-n-butyl malonate, dipentyl malonate, dihexyl malonate, dicyclohexyl malonate, diphenyl malonate, dibenzyl malonate, etc. is mentioned.
  • 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 2 mol of the compound represented by general formula (XII) is used per 1 mol of the compound represented by general formula (XI), in an organic solvent, -78°C to 200°C, preferably -1 (in the temperature range ⁇ to 150°C) can be done in the surroundings.
  • the isothiocyanates represented by the general formulas (XI) and (XIII) include methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, propyl isothiocyanate, isopropyl isothiocyanate, butyl isothiocyanate, isobutyl isothiocyanate, and isothiocyanate.
  • Examples of compounds represented by the general formula (XII) include malononitrile, methyl cyanoacetate, ethyl cyanoacetate, ptyl cyanoacetate, cyclohexyl cyanoacetate, phenyl cyanoacetate, and benzyl cyanoacetate. , dimethyl malonate, diethyl malonate, di-n-propyl malonate, diisopropyl malonate, di-n-butyl malonate, dipentyl malonate, di-n-butyl malonate Hexyl, dicyclohexyl malonate, diphenyl malonate, dibenzyl malonate and the like.
  • the compound represented by the general formula (XII) is used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (XIII).
  • the isothiocyanates represented by the general formulas (XI) and ( ⁇ ) include methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate, propyl isothiocyanate, isopropyl isothiocyanate, butyl isothiocyanate, isoptyl isothiocyanate, and isothiocyanate.
  • Isocyanates represented by the general formula (XI) include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, propyl isocyanate, isopropyl isocyanate, ptyl isocyanate, isobutyl isocyanate, and phenyl isocyanate.
  • Examples include dimethylcarbodiimide, diethylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, di-tert-butylcarbodiimide, diphenylcarbodiimide and the like.
  • the compounds represented by the general formula (XII) include malononitrile, methyl cyanoate, ethyl cyanoacetate, butyl cyanoacetate, cyclohexyl cyanoacetate, phenyl cyanoacetate, benzyl cyanoacetate, dimethyl malonate, Dethyl Malonate, Di-n-Propyl Malonate, Isopropyl Malonate, Di-n-Butyl Malonate, Dipentyl Malonate, Dihexyl Malonate, Dicyclohexyl Malonate, Diphenyl Malonate, Malo and dibenzyl acid.
  • 0.1 to 10 mol, preferably 0.2 to 2 mol, of the compound represented by general formula (XII) is used per 1 mol of the compound represented by general formula (XIII), and the compound represented by general formula (XI ) in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 4 mol, in an organic solvent at a temperature range of -78°C to 200°C, preferably -10°C to 150°C. can be done.
  • Examples of acid chlorides include acetic anhydride, and examples of acid halides include acetyl chloride, propionyl chloride, and valeryl chloride.
  • the organic solvent used in each of the above reactions (1) to (3) may be any ordinary organic solvent that does not change under each reaction condition. That is, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, hexane, and petroleum ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; ether solvents such as diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Ethyl, acetonitrile, N,N-dimethylformamide and the like can be used.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, hexane, and petroleum ether
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benz
  • the base used in each of the above reactions may be either an inorganic base or an organic base.
  • alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide
  • alkaline metals such as sodium carbonate and lithium carbonate.
  • carbonates, alkaline earth metal carbonates such as rusium, sodium methylate, sodium chelate, potassium chelate, potassium tert-butoxide, etc.
  • Alkyl halides include methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, methyl bromide, ethyl bromide, propyl bromide, butyl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide, butyl iodide etc. can be used.
  • the compound of the present invention described above has a remarkable gastrointestinal motility-promoting action, as shown in the Examples below, and is therefore useful as a therapeutic agent for digestive disorders.
  • Acid addition salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, succinic acetic acid, oxalic acid, malic acid and tartaric acid. mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) when used as a drug, it can be prepared into various dosage forms. That is, the formulation can be administered orally in the form of tablets, dragees, hard capsules, capsules of starch, solutions, emulsions or solvents such as suspensions. In the case of parenteral administration, it is administered in the form of an injection solution.
  • additives for formulation such as excipients, stabilizers, preservatives, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, Tonicity adjusters, buffers, antioxidants and the like can be added to formulate formulations.
  • the administration method and dose of the gastrointestinal prokinetic drug of the present invention are not particularly limited, and are appropriately selected depending on various formulation forms, patient's sex and disease severity, but the daily dose of the active ingredient is from 0.OOlmg to lOOOmg.
  • This concentrate was added to an aqueous solution (1 L) of disodium hydrogen phosphate (22.4 g) and citric acid (10.6 g), and acetonedicarboxylic acid (6.38 g, 43.7 ⁇ 1) and 3-( ⁇ -fluorophenoxy) Propylamine (7.39 g, 43.7 mmol) was added and stirred for 12 hours.
  • An aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 12, followed by extraction with chloroform (500 mL x 8). The organic layer was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • Hydrazine monohydrate (1.8 mL, 58 mmol) was added to a solution of 10.52 g of crude 1-(p-chlorobenzyl)-3-phthalimidomethylpiperidine in ethanol (100 mL), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. bottom. After cooling, 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) was added to dissolve the insoluble matter, and ethanol was distilled off under reduced pressure. After the aqueous layer was extracted with chloroform (150 mL x 3), the combined organic layer was extracted with a 10% hydrochloric acid aqueous solution (150 niL x 3).
  • Dimethyl sulfoxide (32.4 mL, 0.457 mol) was added to a solution of oxalic acid chloride (19.9 mL, 0.229 mol) in dichloromethane (400 mL) at -78°C and stirred for 15 minutes.
  • a solution of 5-hydroxypentyl p-toluenesulfonate (19.65 g, 76.16 mmol) in 50 mL of dichloromethane was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, stirred for 15 minutes, and then triethylamine (95.5 mL, 0.686 mol) was added. It was added dropwise over 10 minutes, and the temperature was raised to room temperature.
  • Trimethylaluminum (2 MZ toluene solution, 3.8 mL, 7.53 mmol) was added to a suspension of methylamine hydrochloride (508 rag, 7.53 ⁇ 1) in toluene (20 mL) under water cooling, and after stirring for 30 minutes, Stirred for an additional 35 minutes.
  • the reaction mixture was ice-cooled again, and a toluene (20 nL) solution of ethyl 2-[1-(p-fluorobenzyl)-2-piperidyl]acetate (1.75 g, 6.27 mmol) was added dropwise over 10 minutes. and stirred for 21 hours.
  • N-methyl-2-[1-(p-fluorobenzyl)-2-piperidyl]acetamide (1.13 g, 4.26 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise, and after stirring for 20 minutes, the mixture was further heated under reflux for 1.5 hours.
  • Triethylamine (15 mL, 98.7 mmol) and p-fluorobenzyl chloride (12 mL, 98.7 mmol) were added to a solution of 4-hydroxypiperidine (10.0 g, 98.7 mmol) in chronoform (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Stirred for an hour.
  • the reaction solution was washed successively with 20% aqueous sodium hydroxide solution (100 mL x 2) and saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 17.1 g of the title compound as a pale yellow oil. Yield 83%.
  • This oil was distilled under reduced pressure (125-130°C/4-5 mmHg) to obtain 51.4 g of the title compound as a colorless oil as the main distillate. Purity 65%, conversion yield 33%. Use this product for the following reaction without further purification.
  • reaction solution was extracted with diethyl ether (200 IDLX 3), the combined organic layer was washed with saturated brine (300 niL x 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 68.06 g of the title compound. Yield 85%.
  • Triethylamine (26.9m 0.193mol), dimethylaminopyridine (2.14 (g, 17.5 mmol) was sequentially added, and then under ice-cooling, p-fluorobenzoyl ortholide (21.7 mL, 0.184 mol) was added, and after stirring for 30 minutes, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 17.5 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride (50 mL x 3). The combined organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 30.74 g of the title compound from the fraction of ethyl acetate-hexane (13). Yield 98%.
  • reaction solution was stirred for 30 min, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate (80 mL x 3). ), dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2.32 g of the title compound was extracted from the fraction of ethyl-hexane acetate (1-4). Yield 96%.
  • the reaction mixture was diluted with chloroform (100 mL), washed successively with 10% hydrochloric acid aqueous solution (50 mL), saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution (50 mL) and saturated brine (50 rL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. , The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude ethyl N-(p-fluorobenzyl)-N-(3-chloro-2-hydroxypropyl) carbamate (24.28 g) was obtained. This compound was used in the next reaction without purification.
  • tert-butyl N- (4-aminobutyl)-N-(tert-butoquincarbonyl) carbamate Synthesized according to the method of Production Example 23 from p-fluorobenzaldehyde and 4-amino-1-butanol.
  • N,N'-bis(methoxyethyl)-1.3-propanediamine (4.5 g, 23.9 mmol) was dissolved in ethanol (100 mL) under ice-cooling. (2.8 g, 19. Immol) in ethanol (50 ml solution) was added and stirred at room temperature for 5 hours. From the methylene chloride-methanol-ammonia water fraction, 2.3 g of the title compound was obtained as a colorless oil, yield 40%.
  • Acetonitrinol (100 mL) solution was added with 50% potassium fluoride supported on Celite (10 g) and stirred at room temperature for 3 days. After removing the insoluble matter by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oil.
  • Phenol (9.1 mL, 0.10 mol) was added to a toluene (200 mL) solution of Meldrum's acid (15 g, 0.10 mol), and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, phenol (9.1 mL, 0.1 Omol) was added, and then a toluene (30 raL) solution of dicyclohexylcarbodiimide (23.62 g. 0.12 mol) was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. and stirred for 2 hours. After the reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 26.3 g of diphenoxymalonate as a colorless oil from the fraction of ethyl acetate (110). Yield 99%.
  • lithium aluminum hydride was added to THF (200 ml), the solvent was dried, lithium aluminum hydride (2.0 g, 53 mmol) was suspended, and the mixture was stirred at room temperature. Crystals of 4-(p-fluorobenzyl)-3-nitromethylidenemorpholine (6.58 g, 26.1 ml) were slowly added and stirred at room temperature. Lithium aluminum oxide (1.3 g, 34 ml) was added, and 1 Stirred for an hour. Water (3.3 ml), 40% NaOH aqueous solution (3.3 ml) and water (10 ml) were added in that order, and potassium carbonate (40 g) was added and stirred. The reaction was filtered and evaporated.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • Example 1 From 5-cyano-1,3-dimethyl-4-amino, 6-methylthio-3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinethione and 2-aminomethyl-4-(p-fluorobenzyl)morpholine, Example 1 Synthesized according to the method of Yield 75%.
  • hydrochloride crystals were obtained by a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
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  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method. .,
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
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  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • IR(KBr) 3400 2900, 2600, 2214, 1590, 1542, 1324, 1228, 1117, 692cm -1
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method. Yield 96%.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.
  • hydrochloride crystals were obtained according to a conventional method.

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Description

明 細 書
発 明 の 名 称
新規な ピ リ ミ ジ ン誘導体
技術分野
本発明は、 新規なピリ ミ ジン誘導体ならびにその薬理学的に許容され る酸付加塩および第四級アンモニゥム塩ならびにこのピリ ミ ジン誘導体 の製造方法に関する。
さらに、 本発明は、 消化管のアセチルコリ ン遊離促進作用を有し、 従 つて、 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍に伴う消化器症 状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 および偽性腸閉塞を含む消化器疾 患の治療に有効な、 新規なピリ ミ ジン誘導体とそれを有効成分として含 有する消化管運動促進薬にも関する。
背景技術
種々の原因、 例えば慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍 などにより、 消化管運動機能に異常が生じると、 胃内容物の食道への逆 流、 胃排出の遅延、 小腸ならびに大腸の機能低下が起こる。 .
その結果、 悪心、 嘔吐、 胸やけ、 食欲不振、 腹部膨満、 上腹部不快感. 腹痛、 便秘などの症状を呈したり、 逆流性食道炎を引き起こすことにな る。 また、 過敏性腸症候群や偽性腸閉塞などの疾患においても消化管運 動の低下がその原因の一つと考えられている。
これらの症状や病状を治療する薬剤としては、 直接的コリ ン作動薬 (例えばナパジシル酸アクラ トニゥム） あるいはドパミ ン拮抗薬 （例え ばドンペリ ドン） などがある。 しかしながらこれらの既知の薬剤には、 効果あるいは副作用などの点で問題があることが知られている。 たとえ ば副作用として、 下痢や錐体外路症状などがあげられる。
消化管の運動を支配している神経伝達物質がァセチルコリ ンであるこ とはよく知られている。 従って、 消化管でのァセチルコリ ンの遊離量を 増加させるような化合物は、 より有効で副作用の少ない消化管運動促進 薬となり得ると考えられるところから、 かかる化合物の解明が求められ るところである。
発明の開示
本発明者らは、 かかる課題解明のために鋭意研究を重ねた結果、 下記 のピリ ミ ジン誘導体が著明なァセチルコリン遊離促進作用を有すること を見いだして本発明を完成させた。
すなわち本発明は、 下記の一般式（ I )
e n
Figure imgf000004_0001
〔式中、
Xは、 0または NR5であり、 Yは、 0、 Sまたは NR5であって、 ここで, R5は、 水素原子、 — Ceアルキル基、 d— Ceアルキルカルボニル基、 ァ リール基、 ァリール 一 C6アルキル基、 ァリールァミノカルボニル基、 ァリ一ルじ！一 C4アルキルァミノカルボニル基、 または d— C6アルキルァ ミノカルボニル基であり、
R1および R2は、 同一または異なり、 水素原子、 d— C6アルキル基、 C3 一 Ceシクロアルキル基、 ァリール基、 C3—。6シクロアルキル 一 C4アル キル基、 またはァリ一ル(^— C4アルキル基であり、
は、 CN、 または C00R6であって、 ここで R6は、 d— C6アルキル基、 C3— (：6シクロアルキル基、 ァリール基、 またはァリール d— C4アルキル 基であり、
R4は、 -SR7または- NR8R9であって、 ここで、 R7は d— C6アルキル基で あり、
R8は、 一 C6アルキル基、 ァリール d— C4アルキル基、 ヘテロァリー ル(^一 C4アルキル基、 ァリールォキシ C2— C6アルキル基 （上記の基のァ リール基、 ヘテロァリール基部分は、 ハロゲン原子、 d— C6アルキル基- ハロ d— C6アルキル基、 — C6アルコキシ基、 C!一 c6アルコキシカルボ ニル基、 またはフエニル基でモノー トリ置換されていてもよい） 、 また は、 下記の一般式（Π)〜(： IX)
Figure imgf000005_0001
(ID (III) (IV)
Figure imgf000005_0002
(CH2)j (CH2)k R 1 o (CH2)h ■R 10
z 丫 NRI
R12 \ 1
2
(VIII) (IX)
(式中、 R1 Dは、 d— C6アルキル基、 ァリール d— C6アルキル基、 へテ ロアリール d— C6アルキル基、 ァリールォキシ C2— Ceアルキル基、 ピロ リジニルカルボ二ル^一 C4アルキル基で、 上記の基のァリール基部分は ハロゲン原子、 一 Ceアルキル基、 ハロ C!一 C6アルキル基、 C!一 Ceアル コキシ基、 d— C6アルコキシカルボニル基、 フヱニル基、 またはァミノ 基で置換されていてもよく、 R11は、 水素原子、 C^— C6アルキル基、 ァ リール d— C4アルキル基、 またはァリール基であり、 Z1および Z2は、 0. S、 N d—Ceアルキル）、 または CH2であり、 Z3は、 N、 または CHであ り'、 1は' 0— 2であり、 が 0のとき nは 4、 が 1のとき nは 1また は 3、 mが 2のとき nは 2であり、 pは 1一 2であり、 ： i は 0— 3であ り、 kは 0— 3であり、 j と kの和は 1一 6であり、 hは 1一 6であり, Qは、 0、 NR13、 CH0R14. または 0CH2CH20であり、 R12および R13は、 同 —または異なって水素原子、 d— Ceアルキル基、 または C!一 C4アルコキ シ C2— C4アルキル基であり、 R14は水素原子、 または d— C6アルキル基 である）の基であり、
B9は、 水素原子、 d— Ceアルキル基、 または 一 C6アルコキシ C2— C6 アルキル基であるか、 または R8と R9とを一緒にしてこれらが結合してい る窒素原子と共に下記の一般式（X) -N^ -R10 (X) の N—置換ピぺラジン環 （ここで式中、 R10は、 上記した通りの基を表 す） を表すものとする〕
で表されるピリ ミジン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩に関す る。
本発明の上記したピリ ミ ジン誘導体の一般式（I )中の!?1および R2で示 される d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—： 7ロヒノレ、 n—フチノレ、 iso—フチノレ、 n—ペンチノレ、 neo—ペン チル、 n—へキシル基等が挙げられ、 C3— C6シクロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられ、 ァリ ール基としては、 フエニル、 ナフチル、 0—フノレオロフェニル、 m—フ ノレオロフェニル、 p—フノレオロフェニノレ、 0—クロ口フエ二ル、 m—ク ロロフエ二ノレ、 p—クロ口フエ二ノレ、 3, 4—ジクロ口フエ二ル、 0—メ チルフヱニル、 m—メチルフヱニル、 p—メチルフユニル、 0—ェチル フエニル、 m—ェチルフエニル、 p—ェチルフエニル、 0—メ トキシフ ェニル、 m—メ ト午シフエニル、 p—メ トキシフエニル、 3, 4—ジメ ト キシフヱニル、 0—エ トキシフヱニル、 m—エ トキシフヱニル、 p—ェ トキシフエニル、 3, 4—ジェトキシフヱニル、 0—メ トキシカルボニル フエニル、 m—メ トキシカルボ二ルフヱニル、 p—メ トキシカルボニル フエニル、 0—アミノフヱニル、 m—アミノフヱニル、 ρ—ァミノフエ ニル等が挙げられ、 C3— Ceシク口アルキル C!一 C4アルキル基としてはシ クロプロピルメチル、 シクロへキシルメチル等が挙げられ、 ァリール 一 C4アルキル基としては、 ベンジル、 フヱネチル、 0—フルォロベン ジル、 m—フルォロベンジル、 p—フルォロベンジル、 o—クロ口ベン ジル、 m—クロ口ベンジル、 p—クロ口ベンジル、 3， 4ージクロ口ベン ジル、 0—メチルベンジル、 m—メチルベンジル、 p—メチルベンジル， 0— トリフルォロメチルベンジル、 m—トリフルォロメチルベンジル、 p— トリフルォロメチルベンジル、 3, 4—ジ トリフルォロメチルベンジ ル、 0—メ トキシベンジル、 m—メ 卜キシベンジル、 p—メ トキシベン ジル、 3, 4—ジメ トキシベンジル、 o—メ トキシカルボニルベンジル、 m—メ トキシカルボニルベンジル、 p—メ トキシカルボニルベンジル、 ビフヱ二ルー 2—ィルメチル、 ビフヱニル一 3—ィルメチル、 ビフエ二 ル一 4一ィルメチル、 o—ァミノベンジル、 m—ァミノベンジル、 p— ァミ ノベンジル、 0—フルオロフヱネチル、 m—フルオロフヱネチル、 p—フノレオロフヱネチノレ、 0—クロロフエネチノレ、 m—クロ口フエネチ ル、 ρ—クロロフエネチル、 3, 4—ジクロロフエネチル、 0—メチルフ エネチル、 m—メチルフエネチル、 ρ—メチルフエネチル、 0— ト リフ ノレォロメチルフエネチル、 m— トリフルォロメチノレフエネチル、 p— ト リフルォロロメチルフエネチル、 0—メ トキシフエネチル、 m—メ トキ シフエネチル、 p—メ トキシフエネチル、 3, 4—ジメ トキシフエネチル、 o—メ トキシカルボニルフヱネチル、 m—メ トキシカルボニルフヱネチ ル、 ρ—メ トキシカルボニルフヱネチル、 2—（ビフヱ二ルー 2—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 3—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 4 一ィル） ェチル、 0—ァミノフヱネチル、 m—アミノフエネチル、 D — ァミノフヱネチル等が挙げられ、 R5で示される d— C6アルキル基として は、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso ーブチル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 d— C6アルキルカルボニル基としては、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチ リル、 イソブチリル、 バレリル、 ィソバレリル、 ビバ口ィル等が挙げら れ、 ァリール基としては、 フヱニル、 ナフチル等が挙げられ、 ァリール d— C6アルキル基としては、 ベンジル、 フヱネチル等が挙げられ、 ァリ ールァミノカルボニル基としては、 ァニリノカルボニル等が挙げられ、 ァリ一ル 一 C4アルキルァミノカルボニル基としては、 ベンジルァミノ カルボニル、 フヱネチルァミノカルボニル等が挙げられ、 d— C6アルキ ルァミノカルボニル基としては、 メチルァミノカルボニル、 n—へキシ ルァミノカルボニル等が挙げられ、 R6で示される d— C6アルキル基とし ては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i so—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げら れ、 C3— C6シクロアルキル基としては、 シクロプロピル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル等が挙げられ、 ァリール基としては、 フヱニル、 ナ フチル等が挙げられ、 ァリール d— C4アルキル基としては、 ベンジル、 フエネチル等が挙げられ、 R7で示される d— C6アルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチ ノレ、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 R 9で 示される d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i so—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 neo—ペン チル、 n —へキシル等が挙げられ、 一 C6アルコキシ C2— C6アルキル基 としては、 メ トキシェチル、 エトキシェチル等が挙げられ、 R8で示され る 一 C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso— プロピノレ、 n—ブチゾレ、 iso—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 n —へキシル等が挙げられ、 ァリール d— C4アルキル基としては、 ベン ジル、 フエネチル、 0—フノレオ口べンジノレ、 m—フノレオ口べンジノレ、 p ーフノレオ口べンジノレ、 0—ク ロ口べンジノレ、 m—ク ロ口べンジノレ、 p— クロ口ベンジル、 3, 4—ジクロ口ベンジル、 0—メチルベンジル、 m— メチルベンジル、 p—メチルベンジル、 0— トリフルォロメチルベンジ ル、 m—トリフルォロメチルベンジル、 p—トリフルォロメチルベンジ ル、 0—メ トキシベンジル、 m—メ トキシベンジル、 p—メ トキシベン ジル、 3, 4—ジメ トキシベンジル、 0—メ トキシカルボニルベンジル、 m—メ トキシカルボニルベンジル、 p—メ トキシカルボニルベンジル、 ビフエ二ルー 2—ィルメチル、 ビフヱ二ルー 3—ィルメチル、 ビフエ二 ルー 4一ィルメチル、 0—ァミノベンジル、 m—ァミノベンジル、 p— ァミノベンジル、 0—フルオロフエネチル、 m—フルオロフエネチル、 p—フノレオロフエネチノレ、 0—クロロフエネチノレ、 m—クロ口フエネチ ル、 p—クロロフエネチル、 3, 4—ジクロロフエネチル、 0—メチルフ エネチル、 m—メチルフエネチル、 p—メチルフエネチル、 0— トリフ ルォロメチルフヱネチル、 m— トリフルォロメチルフヱネチル、 p— ト リフルォロメチルフヱネチル、 o—メ トキシブヱネチル、 m—メ トキシ フヱネチル、 p—メ トキシフエネチル、 3, 4—ジメ 卜キシフエネチル、 0—メ トキシカルボニルフヱネチル、 m—メ トキシカルボニルフエネチ ル、 ρ—メ トキシカルボニルフエネチル、 2—（ビフエ二ルー 2—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 3—ィル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 4 一ィル） ェチル、 0—アミノフエネチル、 m—アミノフエネチル、 p— アミノフヱネチル等が挙げられ、 ヘテロァリ一ル(：！一 C4アルキル基とし ては、 2—ピリジルメチル、 3—ピリ ジルメチル、 4一ピリジルメチル, 1 H—インドール一 3—ィルェチル等が挙げられ、 ァリールォキシ C2— C6アルキル基としては、 フヱノキシ一 2—ェチル、 フエノキシ一 3—プ 口ピル、 4—フルオロフヱノキシプロピル等が挙げられる。
—般式（II)〜（IX)中の で示される 一 Ceアルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 n—プロピノレ、 iso—プロピノレ、 n—ブチノレ、 iso—ブチ ル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 ァリ ール 一 C4アルキル基としては、 ベンジル、 フヱネチル、 0—フルォロ ベンジノレ、 m—フノレオ口ベンジル、 p—フノレオ口ベンジル、 0—クロ口 ベンジル、 m—クロ口ベンジル、 p—クロ口ベンジル、 3, 4—ジクロ口 ベンジル、 0—メチルベンジル、 m—メチルベンジル、 ρ—メチルベン ジル、 0— トリフルォロメチルベンジル、 m— トリフルォロメチルベン ジル、 p— トリフルォロメチルベンジル、 0—メ トキシベンジル、 m— メ トキシベンジル、 p—メ トキシベンジル、 3， 4ージメ トキシベンジル、 0—メ トキシカルボニルベンジル、 m—メ トキシカルボニルベンジル、 p—メ トキシカルボニルベンジル、 ビフヱ二ルー 2—ィルメチル、 ビフ ェニルー 3—ィルメチル、 ビフヱ二ルー 4一ィルメチル、 0—ァミノべ ンジル、 m—ァミノベンジル、 p—ァミノベンジル、 0—フルオロフェ ネチノレ、 m—フノレオロフエネチノレ、 p—フノレオロフエネチノレ、 0—クロ ロフヱネチノレ、 m—クロ口フ エネチノレ、 p—クロ口フ エネチノレ、 3, 4— ジクロロフヱネチル、 0—メチルフヱネチル、 m—メチルフヱネチル、 p—メチルフエネチル、 0— トリフルォロメチルフエネチル、 m—トリ フルォロメチルフヱネチル、 p—トリフルォロメチルフエネチル、 0— メ トキシフエネチル、 m—メ トキシフエネチル、 p—メ トキシフヱネチ ル、 3, 4—ジメ トキシフヱネチル、 0—メ トキシカルボニルフエネチル、 m—メ トキシカルボニルフヱネチル、 p—メ トキシカルボニルフヱネチ ル、 2 — (ビフヱ二ルー 2—ィル） ェチル、 2 — (ビフヱ二ルー 3—ィ ル） ェチル、 2— （ビフヱ二ルー 4一ィル） ェチル、 0—アミノフエネ チル、 m—アミノフヱネチル、 p—アミノフヱネチル等が挙げられ、 へ テロアリール d— C4アルキル基としては、 2—ピリジルメチル、 3—ピ リジルメチル、 4一ピリジルメチル、 1 H—インドールー 3—ィルェチ ルなどが挙げられ、 ァリールォキシ C2— C6アルキル基としては、 フエノ キシー 2—ェチル、 フエノキシ一 3—プロピル、 2—フルオロフヱノキ シ一 3—プロピル、 3—フルオロフエノキシ— 3—プロピル、 4一フル オロフヱノキシ一 3—プロピル、 2—クロロフヱノキシ一 3—プロピル、 3—クロロフヱノキシ一 3—プロピル、 4ークロロフエノキシー 3—プ 口ピル、 3, 4—ジクロロフヱノキシ一 3—プロピル等が挙げられ、 ピロ リジニルカルボ二ル^一 C4アルキル基としては、 ピロリジニルカルボ二 ルメチル等が挙げられ、 E 1 1で示される d— Ceアルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチ ル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 ァリ ール d— C4アルキル基としては、 ベンジル、 フヱネチル等が挙げられ、 ァリール基としてはフユ二ル基、 ナフチル等が挙げられ、 Z1および Z2の N d—Ceアルキル）基の、 d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロピル、 n—ブチル、 iso—ブチル、 n—ペンチ ル、 neo—ペンチル、 n —へキシル等が挙げられ、 R 1 2および R 1 3で示さ れる d— C6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso ーブロピル、 n—ブチル、 iso—ブチノレ、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 一 C4アルコキシ C2— C4アルキル基として は、 メ トキシェチル、 エトキシェチル等が挙げられ、 R 1 4で示される d —C 6アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 iso—プロ ピル、 n—ブチル、 iso—ブチル、 n—ペンチル、 neo—ペンチル、 n— へキシル等が挙げられる。
本発明の一般式（ I )で示される化合物は以下に述べる種々の方法で製 造することができる。 下記の製造方法のなかで用いられる X、 Y、 及び R1から R1 4は上記に示した定義どうりである。
( 1 ) R4が- SR7である場合
① R1と R2が同一で、 Υが Sの場合
—般式（ I )で示される化合物は、 次の一般式（XI) R'NC Y (Y= S) (XI)
で示されるイソチオシァネー トと一般式（XII)
R3CH2R3' (XII) (式中、 B3'は、 R3と同一又は異なって、 CN、 C00Reを表す） で示される 化合物を、 塩基存在下に反応させた後、 一般式 R7— Hal (Halは、 ハロゲ ン原子を表す） で示されるアルキルハラィ ドを反応させて得ることがで きる。
Figure imgf000012_0001
(Y=S)
R3' =C00Reのとき、 X = 0であり、 R3'=CNのとき、 X=NHである。 ここで、 一般式（XI)で示されるイソチオシァネートとしては、 イソチ オシアン酸メチル、 イソチォシアン酸ェチル、 イソチォシアン酸プロピ ル、 イソチォシアン酸イソプロピル、 イソチォシアン酸プチル、 イソチ オシアン酸イソプチル、 イソチォシアン酸フヱニル等が挙げられ、 また, —般式（XII)で示される化合物としては、 マロノ二トリル、 シァノ酢酸 メチル、 シァノ酢酸ェチル、 シァノ酢酸プチル、 シァノ酢酸シクロへキ シル、 シァノ酢酸フヱニル、 シァノ酢酸ベンジル、 マロン酸ジメチル、 マロン酸ジェチル、 マロン酸ジ n—プロピル、 マロン酸ジイソプロピル, マロン酸ジ n—ブチル、 マロン酸ジペンチル、 マロン酸ジへキシル、 マ ロン酸ジシクロへキシル、 マロン酸ジフヱニル、 マロン酸ジベンジル等 が挙げられる。
上記の反応は、 一般式（XI)で示される化合物 1モルに対して、 一般式 (XII)で示される化合物を 0.1〜10モル、 好ましくは 0.2〜 2モル量を用 い、 有機溶媒中、 一 78°Cから 200°C、 好ましくは一 1(Π〜 150°Cの温度範 囲で行なうことができる。
② と R2が異なる場合
—般式（I )で示される化合物は、 次の一般式（XIII)
R2NC Y (Y=S) (XIII)
で示されるイソチオシァネートと一般式（XII)
R3CH2R3/ (XII) (式中、 R3'は、 上記と同様） で示される化合物を、 塩基存在下に反応 させた後、 一般式（XI)
R'NC Y (Y=S) (XI) で示されるイソチォシァネートと塩基存在下に反応させ、 続いて、 一般 式 B7— Hal (Halは、 上記と同様） で示されるアルキルハラィ ドを反応さ せて得ることができる。
Figure imgf000013_0001
R2
(Y=S)
R3' =C00Reのとき、 X = 0であり、 R3'=CNのとき、 X = NHである。 ここで、 一般式（XI)及び（XIII)で示されるイソチオシァネートとして は、 イソチォシアン酸メチル、 イソチォシアン酸ェチル、 イソチオシァ ン酸プロピル、 イソチォシアン酸イソプロピル、 イソチォシアン酸プチ ル、 イソチォシアン酸イソプチル、 イソチォシアン酸フヱニル等が挙げ られ、 また、 一般式（XII)で示される化合物としては、 マロノ二トリル、 シァノ酢酸メチル、 シァノ齚酸ェチル、 シァノ酢酸プチル、 シァノ酢酸 シクロへキシル、 シァノ酢酸フエニル、 シァノ酢酸ベンジル、 マロン酸 ジメチル、 マロン酸ジェチル、 マロン酸ジ n—プロピル、 マロン酸ジィ ソプロピル、 マロン酸ジ n—ブチル、 マロン酸ジペンチル、 マロン酸ジ へキシル、 マロン酸ジシクロへキシル、 マロン酸ジフヱニル、 マロン酸 ジベンジル等が挙げられる。
上記の反応は、 一般式（XIII)で示される化合物 1モルに対して、 一般 式（XII)で示される化合物を 0.1〜10モル、 好ましくは 0.2〜2モル量を 用い、 続いて、 一般式（XII)で示される化合物を 0.1〜10モル、 好ましく は 0.5〜2モル量を用い、 有機溶媒中、 一 78でから 200°C、 好ましくは一 10eC〜150°Cの温度範囲で行なうことができる。
③ B1と R2が同一または異なり、 Yが 0、 S、 NR5である場合
—般式（I )で示される化合物は、 次の一般式（XIII)
R2NC Y (Y=S) (XIII)
で示されるイソチオシァネートと一般式（XII)
R3CH2R3' (XII) (式中、 R3'は、 上記と同様） で示される化合物を、 塩基存在下に反応さ せた後、 一般式!?7— Hal (Halは、 上記と同様） で示されるアルキルハラ ィ ドを反応させて、 一般式（XIV)
Figure imgf000014_0001
で示されるメチリデン誘導体とした後、 一般式（XI)
R'NC Y (Y = 0、 S、 NR5) (XI) で示されるイソシァネート、 イソチオシァネート、 又はカルポジイ ミ ド と反応させて得ることができる。 R; 1)塩基 3) R 7— Hal
R 3' 2) R2NC Y(Y= S)
R2HN, ヽ S R
Figure imgf000015_0001
(Y = 0, S, NR5) B3' =C00Reのとき、 X = 0であり、 R3'=CNのとき、 X = NHまたは NCONHR1である。
ここで、 一般式（XI)及び（ΧΠΙ)で示されるイソチオシァネートとして は、 イソチォシアン酸メチル、 イソチォシアン酸ェチル、 イソチオシァ ン酸プロピル、 イソチォシアン酸イソプロピル、 イソチォシアン酸ブチ ル、 イソチォシアン酸イソプチル、 イソチォシアン酸フヱニル等が挙げ られる。 一般式（XI)で示されるイソシァネートとしては、 イソシァン酸 メチル、 イソシアン酸ェチル、 イソシアン酸プロピル、 イソシアン酸ィ ソプロピル、 イソシアン酸プチル、 イソシアン酸イソプチル、 イソシァ ン酸フヱニル等が挙げられ、 カルポジイ ミ ドとしては、 ジメチルカルボ ジイ ミ ド、 ジェチルカルボジイミ ド、 ジイソプロピルカルボジイ ミ ド、 ジー tert—ブチルカルボジイミ ド、 ジフヱニルカルボジイ ミ ド等が挙げ られる。 また、 一般式（XII)で示される化合物としては、 マロノ二トリ ル、 シァノ 酸メチル、 シァノ酢酸ェチル、 シァノ酢酸プチル、 シァノ 酢酸シクロへキシル、 シァノ酢酸フヱニル、 シァノ酢酸ベンジル、 マロ ン酸ジメチル、 マロン酸ジェチル、 マロン酸ジ n—プロピル、 マロン酸 イソプロピル、 マロン酸ジ n—ブチル、 マロン酸ジペンチル、 マロン 酸ジへキシル、 マロン酸ジシクロへキシル、 マロン酸ジフエニル、 マロ ン酸ジベンジル等が挙げられる。
上記の反応は、 一般式（XIII)で示される化合物 1モルに対して、 一般 式（XII)で示される化合物を 0.1〜： 10モル、 好ましくは 0.2〜2モル量を 用い、 一般式（XI)で示される化合物を 0.1〜10モル、 好ましくは 0.5〜4 モル量を用い、 有機溶媒中、 一 78°Cから 200°C、 好ましくは一 10°C〜150 °Cの温度範囲で行なうことができる。
(2) ^が- 8 R9である場合
上記の（1)で得られた一般式（ I )(R4 = SR7)で示されるピリ ミジン誘 導体を単離した後、 または単離することなく連続的に、 一般式（XV)
HNR8R9 (XV)
で示されるアミノ化合物と反応させることにより得られる。
R2
Figure imgf000016_0001
(Y=0, S, NR5)
Figure imgf000016_0002
ここで、 一般式（XV)で示されるアミノ化合物としては、
エンド一 7—アミノー 9— (p—フルォロベンジル）一 3—ォキサ一 9 ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン
エンド一 7—ァミノ一 9一〔3—（P—フルオロフエノキシ）プロピル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン
エンド一 7—アミノ一 3, 9—ジメチルー 3, 9—ジァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン
エン ド一 7—アミ ノー 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン
ェキソ一 7—アミノー 9—( P—フルォロベンジル）一 3—ォキサ一 9 ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン
2—アミノメチルー 4一（ρ—フルォロベンジル）モルホリ ン
2—ァミノメチルー 4一（P—クロ口ベンジル）モルホリ ン
2—アミノメチルー 4 - (3, 4-ジクロロベンジル）モルホリン
2—アミノメチルー 4一（P— トリフルォロメチルベンジル）モルホリ ン
2—アミノメチルー 4一べンジルモルホリン
2—アミノメチルー 4一（4一ピリジルメチル）モルホリン
2—アミノメチルー 4一（ビフヱ二ルー 4一ィルメチル）モルホリン
2—アミノメチルー 4一（p—メ トキシベンジル）モルホリン
3—アミノメチルー 4一（p—フルォロベンジル）モルホリン
3—アミノメチルー 1一（ P一フルォロベンジル）ピぺリジン
3—アミノメチルー 1一（P—メ トキシベンジル）ピペリジン
3—アミノメチルー 1一（3, 4-ジメ トキシベンジル）ピぺリジン
3—アミノメチルー 1— ( P—メ トキシカルボニルベンジル）ピペリジ ン
3—アミノメチルー 1一（4一ピリジルメチル）ピぺリジン
3—アミノメチルー 1一（P— トリフルォロメチルベンジル）ピぺリジ ン 3—アミノメチル一 1一（Pークロロベンジル）ピぺリジン
3—アミノメチルー 1一（3, 4—ジクロ口ベンジル）ピぺリジン
3—アミノー 1一（p—フルォロベンジル）ァゼチジン
4一アミノー 1一（ p—フルォロベンジル）ピペリジン
1一（ρ—フルォロベンジル）ピぺラジン
1一（p—フルォロベンジル）一 4—( 2—アミノエチル）ピぺラジン
2—（2—メチルアミノエチル）一 1一（p—フルォロベンジル）ピペリ ジン
4一アミノメチルー 1一（P—フルォロベンジル）ピペリジン
2—アミノメチルー 1一（ρ—フルォロベンジル）ピペリジン
1— 〔2—ォキソ一 2—（1一ピロリジニル）ェチル〕 ピペラジン
3—（p—フルォロベンジルァミノ）一 6—フエ二ルー 5—ォキサへキ シルァミ ン
2—（p—フルォロベンジル）一 3a /9 , 5 a , 6a ;S—ォクタヒ ドロシクロ ペンタ 〔c〕 ピロ一ルー 5—ァミ ン
5—（P—フルオロフヱニル）一 1一アミノー 4一ァザー 2—ペンタノ ール
N - ( 一フルォロベンジル）一 N, N'—ビス（2—メ トキシェチル）一 1, 3—プロパンジァミ ン
4—（P—フルォロベンジル）一 4一ァザー 7—才キサォクチルアミ ン
シス一 2—アミノメチルー 6— 〔N—ェトキシカルボ二ルー N—（p 一フルォロベンジル）ァミノメチル〕 テトラヒ ドロピラン
トランス一 2—アミノメチルー 6— 〔 N—エトキンカルボニル一N— ( p—フルォロベンジル）アミノメチル〕 テトラヒ ドロピラン
トラン — 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N— ( P—フルォロベンジル）ァミノメチル〕 テトラヒ ドロフラン シス一 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N— ( p 一フルォロベンジル）ァミノメチル〕 テトラヒ ドロフラン
トリプタミ ン
イソプロピルァミ ン
p—フルォロベンジルァミ ン
tert—ブチル N—（5—アミノー 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 3 ーァザペンチル）一 N—（p—フルォロベンジル）カルバメ一ト
tert—ブチル N—（5—アミノー 3—ォキサペンチル）一 N—（p—フ ルォロベンジル）カルバメ一ト
tert—ブチル N—（3—アミノブ口ピル）— N—（p—フルォロベンジ ル）カルバメ一ト
tert—ブチル N—（4ーァミノブチル）一 N—（p—フルォロベンジル） カルバメ一卜と 5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチル チォー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
tert—ブチル N—（5—ァミノペンチル）一 N—（p—フルォロベンジ ル）力ルバメート
tert—ブチル N— ( 3—アミノー 2—メ トキシプロピル）一 N—（p— フルォロベンジル）カルバメ一ト
tert—ブチル N—（p—フルォロベンジル）一 N—（5—アミノー 3— ォキサペンチル）力ルバメート
などが挙げられる。 また、 上記のアミノ基を保護した tert—ブチル 力 ルバメート体は、 反応後脱保護することにより、 対応するピリ ミ ジン誘 導体（ I )へと誘導できる。
上記の反応は、 上記の（1 )で得られた一般式（I )で示されるピリ ミジ ン誘導体 1モルに対して、 一般式（XV)で示される化合物を 0. 1〜10モル、 好ましくは 0. 2〜2モル量を用い、 有機溶媒中、 一 78°Cから 200°C、 好ま しくは一 10°C〜150°Cの温度範囲で行なうことができる。 または、 一般式（XVI)
Figure imgf000020_0001
で示されるジアミノメチリデン誘導体と、 一般式（XI)
R ! N C Y (Y = 0、 S、 NR5) (XI) で示される化合物を、 塩基存在下に反応させて得られる。
R
Figure imgf000020_0002
ここで、 一般式（ΧΠ )で示されるジァミノメチリデン誘導体として は、
2—〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1， 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔4一（Ρ—クロ口ベンジル）一 2—モルホリニルメチルアミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔 4一（3, 4—ジクロロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミ ノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2 - 〔4一（Ρ—トリフルォロメチルベンジル）一 2一モルホリニルメ チルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1—エチレンジカルボ二トリル
2—（4一べンジルー 2—モルホリニルメチルァミノ）一 2—メチルァ ミノー 1, 1一エチレンジカルボ二卜リル
2—メチルァミノー 2— 〔4一（4一ピリジルメチル）一 2—モルホリ ニルメチルァミノ〕 一 1, 1—エチレンジカルボ二トリル
2 - f 4一（ビフェニル一 4一ィルメチル）一 2一モルホリニルメチル ァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—〔4一（ρ—メ トキシベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル
2—〔1—( p—フルォロベンジル）一 3―ピペリジニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1， 1一エチレンジカルボ二トリル
2—〔1一（p—メ トキシベンジル）一 3—ピペリジニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—〔1一（3， 4ージメ トキシベンジル）一 3 -ピペリジニルメチルァミ ノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボニトリル
2 - 〔1一（p—メ トキシカルボニルベンジル）一 3—ピベリジニルメ チルアミノ〕 一 2—メチルアミノー 1， 1一エチレンジカルボ二トリル
2—メチルアミノー 2— 〔1一（4—ピリジルメチル）一 3—ピペリジ ニルメチルァミノ〕 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2 - 〔1ー（ ー トリフルォロメチルベンジル）一 3一ピぺリジニルメ チルァミノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2 - 〔 1一（p—クロロベンジル）一 3—ピぺリジニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔 1一（3, 4—ジクロロベンジル）一 3—ピペリジニルメチルァミ ノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2 - 〔エンド一 9一（p—フルォロベンジル）一 3—ォキサ一 9—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1一 ェチレンジカルボ二トリル
2 - 〔エンド一 9— 〔3—（p—フルオロフヱノキシ）プロピル〕 一 3 一ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕 一 2— メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—メチルアミノー 2—（エンド一 3. 9—ジメチルー 3, 9—ジァザビシ クロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ）一 1, 1一エチレンジカルボ二トリ ル
2—メチルアミノー 2—（エンド一 9ーメチルー 3—ォキサ一 9ーァ ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ）一 1 , 1一エチレンジカルボ 二トリル
2 - 〔ェキソー 9一（P—フルォロベンジル）一 3—ォキサ一 9—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナ一7—ィルァミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1— エチレンジカルボ二トリル
2— 〔1一（p—フルォロベンジル）一 3—ァゼチジニルァミノ〕 一 2 ーメチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔1一（p—フルォロベンジル）一 4ーピペリジニルァミノ〕 一 2 ーメチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 1ーピペラジニル〕 一 2—メチ ルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔2— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 1ーピペラジニル〕 ェチ ルァミノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—〔N—〔2—〔1一（ρ—フルォロベンジル）一 2—ピぺリジニル〕ェ チル〕 N—メチルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ 二トリル
2—〔1一（p—フルォロベンジル）一 4ーピペリジニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—〔1一（p—フルォロベンジル）一 2—ピペリジニルメチルァミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—メチルアミ ノー 2— 〔4一 〔2—ォキソ一 2—（1一ピロリジニ ノレ）ェチル〕 一1ーピペラジニル〕 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル 2— 〔4一ベンジルォキシー 3—（ρ—フルォロベンジルァミノ）ブチ ルァミノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル
2— 〔2— ( ρ—フルォロベンジル）一 3a ;S， 5な， 6a 3—才クタヒ ドロ シクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—ァミノ〕 一 2—メチルァミノ一 1, 1一 ェチレンジカルボ二トリル
2— 〔5—（P—フルオロフェニル）一 2—ヒ ドロキシ一 4ーァザペン チルァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1—エチレンジカルボ二トリル 2— 〔N— [ 5— p—フルオロフェニルー 4一（2—メ トキシェチル） ー4ーァザペンチル〕 一 N—（2—メ トキシェチル）ァミノ〕 一 2—メチ ルァミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル
2— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 4一ァザー 7—ォキサォクチル ァミノ〕 一 2—メチルァミノー 1, 1—ェチレンジカルボ二トリル
2 - 〔シス一 6— 〔N—（p—フルォロベンジル）一 N—メチルァミノ メチル〕 一 2—テトラヒ ドロビラニルメチルァミノ〕 一 2—メチルアミ ノ一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2 - 〔トランス一 6— 〔N—（ρ—フルォロベンジル）一 N—メチルァ ミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロビラニルメチルァミノ〕 一 2—メチル アミノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2— 〔トランス一 5— 〔N—（p—フルォロベンジル）一 N—メチルァ ミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一 2—メチル アミノー 1, 1ーェチレンジカルボ二トリル
2— 〔シス一 5— 〔N—（p—フルォロベンジル）一 N—メチルァミノ メチル〕 一 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一 2—メチルアミ ノー 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
2—べンジルアミノー 2— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 1一ピぺ ラジニル〕 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル
3—メチルァミノー 3— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホ リニルメチルァミノ〕 一2—シァノアクリル酸ェチル
などが挙げられる。
( 3 ) Xが- NR5である場合 但し、 は水素原子を除き上記に定義したとおりである。
—般式（ I ) (式中、 Xは NR5 )の化合物は、 一般式（ I ) (式中、 Xは NH) の化合物に、 塩基存在下、 酸無水物、 酸ハライ ド、 アルキルハラィ ド、 イソシァネートを反応させることにより、 置換基 R5を導入することとが できる。
Figure imgf000024_0001
ここで、 酸塩化物としては無水酢酸、 酸ハライ ドとしては塩化ァセチ ル、 塩化プロピオニル、 塩化バレリル等が挙げられる。
上記の（1 )〜（ 3 )の各反応で用いられる有機溶媒は、 各々の反応条件 で変化しない通常の有機溶媒であればよい。 すなわち、 へキサン、 シク 口へキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチ ルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等を用いる ことができる。
又、 上記の各反応で用いられる塩基は、 無機又は有機塩基のいずれで あってもよい。 これらには、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のァ ルカリ金属の水酸化物、 水酸化バリウム等のアル力リ土類金属の水酸化 物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等のアル力リ金属の炭酸塩、 炭酸力 ルシゥム等のアルカリ土類金属の炭酸塩、 ナトリウムメチラート、 ナト リウ厶ェチラート、 カリウムェチラート、 カリウム tert—ブトキシド等 のアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属のアルコラ一ト、 ピリジン、 ピコリ ン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミ ン等の有機ァ ミ ン類、 または水素化ナトリウム等のアル力リ金属の水素化物等が含ま れる。
アルキルハラィ ドとしては、 塩化メチル、 塩化工チル、 塩化プロピル、 塩化プチル、 臭化メチル、 臭化工チル、 臭化プロピル、 臭化ブチル、 ョ ゥ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化プロピル、 ヨウ化ブチル等が用いる ことができる。
このようにして得られる本発明の具体例を列挙すると以下のようにな る。
5— ァノー 6— 〔エンド一 9—( p—フルォロベンジル）一 3—ォキ サー 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナ一7—ィルァミノ〕 一 4ーィミノ 一 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔エンド一 9一 〔3—（p—フルオロフエノキシ）プ 口ピル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァ ミノ〕 一 4一イミノー 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチル一 6—（エンド一 3 , 9—ジ メチルー 3 , 9—ジァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ）一3， 4 ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 4一イ ミノー 1， 3—ジメチルー 6— 〔エンド一 9ーメチ ルー 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕 一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔ェキソ一 9一（P—フルォロベンジル）一 3—ォキ サー 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕 一 4ーィ ミノ 一 1, 3—ジメチルー 3. 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔エンド一 9一（P—フルォロベンジル）一 3—ォキ サー 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ソナー 7—ィルァミノ〕 一1, 3—ジメチ ルー 4ーメチルイ ミノー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H) -ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔4—( p—フルォ口ベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 4 -イ ミノー 1 , 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) 一ピリ ミジンチオン
5—シァノ一 6— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 4ーィ ミノ一 3—メチルー 1—フエ二ルー 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
1一 〔5—シァノー 6— 〔4— ( ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホ リニルメチルァミノ〕 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 3—フヱニルー 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロピリ ミジン一 4一イリデン〕 一 3—フエニルゥレア
5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルアミノ〕一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H) 一ピリ ミ ジノン
5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2, 4(1H, 3H)—ピリ ミジンジオン
5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォ口べンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フヱニルー 2, 4(1H, 3H)—ピリ ミ ジン ジオン
6— 〔4一（3, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕 一 5—シァノー 1 , 3—ジメチルー 2—チォキソ一2. 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3 一メチル一 1一フヱニルー 5—（2 _プロポキシカルボニル）一 2—チォ キソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニルァミノ〕 一 5 ーメ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニルァミノ〕 一 5 ーシク口へキシルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 1一フヱニルー 2— チォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
5— n—ブトキシカルボ二ルー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フヱニルー 2—チォキソ 一 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミジノン
5一べンジルォキシカルボ二ルー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル） 一 2一モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキ ソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
5—メ トキシカルボ二ルー 6— 〔4一（3, 4—ジクロ口ベンジル）一 2 一モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
6 - 〔4一（3, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フヱニルー 5—（2—プロポキシカルボニル）一 2—チ ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
5—ベンジルォキシ力ルボニルー 6—〔 4一（3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3—メチル一 1一フエ二ルー 2—チォキ ソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミジノン
6— 〔4一（p— トリフルォロメチルベンジル）一 2—モルホリニルァ ミノ〕 一 3—メチルー 1—フヱ二ルー 5— ( 2—プロポキシカルボニル） 一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
6— 〔4一（p—トリフルォロメチルベンジル）一 2一モルホリニルァ ミノ〕 一 5—メ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 1一フヱニルー 2—チ ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
6—（4一べンジルー 2—モルホリニルメチルァミノ）一 5—シァノー 4一イ ミノー 1. 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H)—ピリ ミジンチォ ン
6— 〔4一（3, 4—ジクロロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミ ノ〕一 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H) 一ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔4一（p—トリフルォロメチルベンジル）一 2—モ ルホリニルメチルアミノ〕 一4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3， 4ージヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔 4一（ 4一ピリジル メチル）ー 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 ( 1H)— ピリ ミ ジンチオン
1一.〔5—シァノー 6— [ 4 - ( 一フルォロベンジル）一 2—モルホ リニルメチルァミ ノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミジン一 4一イリデン〕 一 3—フエニルゥ レア
1一〔6—〔4一（p—クロロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミ ノ〕一 5—シァノー 3—メチルー 1—フエ二ルー 2—チォキソー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン〕 一 3—フエニルゥレア
1一 〔5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホ リニルメチルアミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソ一 1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン〕 一 3—メチルゥレア
1一 〔5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6 - 〔4一（p—フルォロベンジ ル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 2—チォキソー 1, 2, 3, 4—テト ラヒ ドロピリ ミジン一 4ーィリデン〕 一 3—フエニルゥレア
1一 〔5—シァノー 6一 [ 4一（p—フルォ口べンジル）一 2—モルホ リニルメチルァミ ノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン〕 一 3—イソプロピ ルゥレア 4一ァセチルイミノー 5—シァノー 3—メチルー 6— 〔4—( p—フ ルォロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 1一フヱニルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
6 - 〔4一（p—クロ口ベンジル）一 2—モルホリニルメチルアミノ〕 一 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H)— ピリ ミジンチオン
6 - 〔4— (ビフヱ二ルー 4一ィルメチル）一 2一モルホリニルメチル ァミノ〕 一 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 4一イミノー 6— 〔4一（ρ—メ トキシベンジル）一 2— モルホリニルメチルアミノ〕 一 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) 一ピリ ミ ジンチオン
5—ェトキシカルボ二ルー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2— モルホリニルメチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2， 3—ジ ヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
1, 3—ジィソブチルー 5—シァノー 6—〔4一（p—フルォロベンジル） 一 2一モルホリニルメチルァミ ノ〕 一 4一イ ミノー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 1ーメチルー 3—フエ二ルー 2, 4(1H, 3H)—ピリ ミジン ジオン
5—シァノー 6— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4 -ジヒ ドロ一 2 (1H) 一ピリ ミ ジノン
5—シァノー 6— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソ一 2, 3—ジ ヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン 5—シァノー 6— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル メチルア ミ ノ〕 一 4—ィ ミノー 1ーメチルー 3—フエ二ルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノ— 6— 〔1一（ρ—フルォ口べンジル）ー 3—ピペリ ジルメ チルァミ ノ〕 ー 4ーィ ミ ノー1，3—ジメチル一3,4—ジヒ ドロ一2(110— ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミ ノー 6— 〔1一（p—メ トキシベンジル）一 3— ピペリ ジルメチルァミ ノ〕 一 1, 3—ジメチルー 3, 4-ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミ ノー 6— 〔 1一（3， 4ージメ トキシベンジル）一 3—ピペリ ジルメチルアミ ノ〕一 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H) 一ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 1， 3—ジメチルー 6— 〔1一（ρ—メ トキシカルボニルべ ンジル）一3—ピペリ ジルメチルアミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔 1一（4一ピリ ジル メチル）一 3—ピペリ ジルメチルァミ ノ〕 一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔1ー（ ー ト リフルォロメチルベンジル）一 3—ピ ペリ ジルメチルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3， 4—ジヒ ドロ -2(1H)-ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔1—(ρ—クロ口ベンジル）一 3—ピペリ ジルメチ ルァミ ノ〕 一 4—イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1Η)—ピ リ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔 1一（3, 4—ジクロロベンジル）一 3—ピペリ ジル メチルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1.3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1Η) 一ピリ ミ ジンチォン 5—シァノー 6— 〔1— (p—フルォロベンジル）一 3—ァゼチジニル ァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔1— (P—フルォロベンジル）一 4一ピぺリ ジニル ァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチォン
5—シァノー 6—〔4一（p—フルォロベンジル）一 1一ピペラジニル〕 一 4—イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 3.4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチ オン
5—シァノー 6— 〔2— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 1—ピペラ ジニル〕 ェチルァミ ノ〕 一 4ーィ ミ ノ一 1.3— メチルー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔N— 〔2— 〔 1一（p—フルォ口べンジル）ー 2— ピペリ ジル〕 ェチル〕 N—メチルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチ ルー 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔1一（p—フルォロベンジル）一 4一ピペリ ジルメ チルァミ ノ〕 一 4—イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)- ピリ ミ ジンチオン
5—シァノ一6— 〔1—(ρ—フルォロベンジル）一 2—ピペリ ジルメ チルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3.4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔4— 〔2—ォキソ 一 2—（ 1一ピロ リ ジニル）ェチル〕 一 1ーピペラジニル〕 一 3， 4ージヒ ド口一 2(1H)—ピリ ミ ジンチ才ン
1一べンジルー 5—シァノー 6— 〔4—(ρ—フルォロベンジル）一 1 一ピペラジニル〕 一 4一イ ミ ノー 3—メチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチォン 5—シァノー 6— 〔4—ベンジルォキシー 3—（ρ—フルォ口べンジ ルァミノ）プチルァミノ〕 一 4ーィ ミノ一 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
• 6 - 〔2—（P—フルォロベンジル）一 3a;S， 5cr, 6a)S—才クタヒ ドロ シクロペンタ 〔c〕 ピロ一ルー 5—ァミノ〕 一 5—シァノー 4ーィ ミノ 一 1,3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2(1B)—ピリ ミ ジンチオン
6— 〔2—（ρ—フルォロベンジル）一 5な， 6a S—ォクタヒ ドロ シクロペンタ 〔c〕 ピロ一ルー 5—ァミノ〕 一 5—シァノー 4ーィ ミノ 一 3—メチル一1一フエ二ルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチォ ン
5—シァノー 6— 〔5—(P—フルオロフェニル）一 2—ヒ ドロキシー 4ーァザペンチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6一 〔N— 〔5— ρ—フルオロフェニルー 4ー（2—メ トキシェチル）一 4ーァザペンチル〕 一 N—（2—メ トキシェチル）アミ ノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4-ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジ ンチオン
5—シァノ一1, 3—ジメチルー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 4一ァザー 7—才キサォクチルァミノ〕 一 4ーィ ミノ一 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(110—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔7—（p—フルオロフェニル）一3, 6—ジァザ一 1 一へプチルァミ ノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔7— (ρ—フルオロフェニル）一 6—ァザ一 3—ォ キサヘプチルァミノ〕 一 4一イミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2C1H)-ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6— 〔5— (P—フルオロフヱニル）一 4ーァザペンチル ァミノ〕 一4—イミノー 3， 4 -ジヒ ドロ一 1， 3—ジメチル一 2 (1H) -ピリ ミジンチォン
5—シァノー 6— 〔6—（ρ—フルオロフェニル）一 5—ァザへキシル ァミノ〕 一4一イミノー 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) -ピリ ミ ジンチォン
5—シァノー 6— 〔7—（ρ—フルオロフヱニル）一 6—ァザへプチル ァミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 (1H)—ピリ ミ ジンチォン
5—シァノー 6— 〔5—（ρ—フルオロフェニル）一 2—メ トキシー 4 ーァザペンチルァミノ〕 一 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ — 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔7—（p—フルオロフェニル）一 6—ァザー 3—才 キサヘプチルアミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ 一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
5—エトキシカルボ二ルー 6— 〔7—（p—フルオロフヱニル）一 6— ァザー 3—ォキサヘプチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
5—シァノー 6— 〔シスー 6— 〔N—（p—フルォロベンジル）一 N— メチルアミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロビラニルメチルァミノ〕 一 4 ーィミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 6— 〔トランス一 6— 〔N—（p—フルォロベンジル）一 N—メチルァミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロビラニルメチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H)—ピリ ミ ジンチ オン
5—シァノー 6— 〔トランス一 5— 〔N— ( p—フルォロベンジル）一 N—メチルァミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一 4ーィ ミノ一 1, 3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 (1H)—ピリ ミジンチ オン
5—シァノー 6— 〔シス一 5— 〔Ν— ( ρ—フルォロベンジル）一 N— メチルアミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一 4 ーィ ミノー 1, 3—ジメチル一 3，4ージヒ ドロ一 2(1Η)—ピリ ミジンチオン 5—シァノ一 4一イミノー 6—〔2— ( 3—インドリル）ェチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1Η)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6—イソプロピルァミノ 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1Η)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノ一 6—（ρ—フルォロベンジルァミノ）一 4一イミノー 1, 3 —ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1Η)—ピリ ミジンチオン
6— ( Ρ—フルォロベンジル）ァミノ一 5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4一べンジルイミノー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1Η)—ピリ ミジンチオン
5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2(1Η)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソ一 2, 3— ジヒ ドロー 4(1Η)—ピリ ミジノン
5—メ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二 ルー 2—チォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1Η)—ピリ ミジノン
5—シァノー 4一イ ミノー 3—メチル一 6—メチルチオ一 1一フエ二 ルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(110—ピリ ミ ジンチオン
3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フヱニルー 5—（2—プロポキシ カルボニル）一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4 (1Η)—ピリ ミジノン
5一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一 フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1Η)—ピリ ミジノン
5— η—ブトキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1ーフ ェニルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4 (1Η)—ピリ ミジノン
5—シク口へキシルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ — 1 一フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4 (1H) _ピリ ミ ジノ ン
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2, 4 (1H, 3H)—ピリ ミ ジンジオン
5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フエニル一 2, 4 (1H, 3H)—ピリ ミ ジンジオン
1一（5—シァノー 3 —メチルー 6—メチルチオ一 1 一フエ二ルー 2 —チォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミジン一 4ーィリデン）一 3— フェニルゥレア
1一（5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソ一 1 , 2, 3, .4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4—ィ リデン）ー 3—メチルゥレ ァ
1一（5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 1, 2. 3, 4ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4ーィリデン）一 3—フエニルゥレ ァ
1— ( 5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フエ二ルー 2 —チォキソー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロピリ ミジン一 4ーィリデン）一 3— イソプロピルゥレア
4一ァセチルイミノー 5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フヱニルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
1一（5—シァノー 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 1, 3—ジフエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4ーィリデン）一 3—フエニルウレ ァ
1一（5—シァノー 1ーメチルー 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 3— フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4ーィリデン）ー 3—フ ェニルゥ ア
5—シァノー 6— 〔4一（ρ—フルォロベンジル）一 3—モルホリニル メチルァミノ〕 一 4ーィミノ一1, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2 (1H) 一ピリ ミ ジンチォン
上記した本発明の化合物は、 下記する実施例で示されるように、 著し い消化管運動促進作用を有することから、 消化器疾患の治療薬として有 用である。
本発明の一般式（ I )で示される化合物は所望によって薬理学的に許容 され得る酸との付加塩に変換することができ、 これらの酸付加塩も本発 明の範囲に包含される。 酸付加塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などの無機酸との塩類、 酢酸、 コハク酢酸、 シユウ 酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
この一般式（ I )で表される化合物を医薬として使用する場合には種々 の投与形態の製剤とすることができる。 すなわち、 この製剤は経口的に 錠剤、 糖衣錠、 硬質カプセル剤、 钦質カプセル剤、 溶液、 ェマルジヨン または懸濁液のような溶剤の形態で投与することができる。 また、 非経 口投与の場合には注射溶液の形態で投与される。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、 例え ば賦形剤、 安定剤、 防腐剤、 溶解剤、 湿潤剤、 乳化剤、 滑沢剤、 甘味剤, 着色剤、 香味剤、 張度調整剤、 緩衝剤、 酸化防止剤などを添加して製剤 化することができる。
本発明の消化管運動促進作用薬の投与方法、 投与量には特に制限はな く、 各種製剤形態、 患者の性別、 疾患の程度により適宜選択されるが、 有効成分の一日あたりの投与量は、 0. OOlmgから lOOOmgである。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を製造例および実施例によってさらに詳細に説明するが， 製造例は本発明の化合物を製造するために用いる原料化合物の合成例を 説明す ものであり、 実施例は本発明化合物の合成および医薬としての 実例を説明するものである。 そしてこれらの製造例および実施例のそれ ぞれは本発明を単に説明するだけのものであって、 本発明を限定するも のと解されるべきではない。
製造例 1
エンド一 7—アミノー 9一 〔3— (p—フルオロフェノキシ）プロピル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン
Figure imgf000037_0001
a) 9一 〔3—（P—フルオロフエノキシ）プロピル〕 一 7—ォキソ一3 一ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン
2, 5—ジヒ ドロフラン （3.06g、 43.7mmol) のメタノール溶液（lOOniL) を一 78°Cに冷却し、 1時間 40分オゾンを通気した。 次に反応液を氷冷し、 二酸化白金 （0. lg)を加え、 水素雰囲気下、 室温、 常圧で 1時間 20分撹 拌した。 二酸化白金を濾別し、 濂液を濃縮した。 この濃縮液をリ ン酸水 素ニナトリウム （22.4g) およびクェン酸 （10.6g) の水溶液 （1 L) に加え、 アセトンジカルボン酸 （6.38g、 43.7ππηο1) と 3— （ρ—フル オロフヱノキシ） プロピルアミ ン （7.39g、 43.7mmol) を加え、 12時間 撹拌した。 反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを 12にした後、 クロ口ホルム（500mLx 8) で抽出した。 有機層を炭酸カリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 9一 〔3—（P—フルオロフヱノキシ）プロピル〕 一 7 —ォキソ一 3—ォキサー 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン（2.07g) を 無色オイルとして得た。 収率 18%。
'RN RCCDCls) δ 1.97(quint, J=6Hz, 2H), 2.31(d, J=16Hz.2H), 2.67(dd, J=6Hz, 16Hz.2H). 2.89(t, J=6Hz, 2H), 3.19(d, J=6Hz.2H), 3.72(d, J=ll Hz, 2H), 3.77(d, J=llHz, 2H), 4.05(t, J=6Hz, 2fl). 6.83-6.86(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2fl) IR(film) 2952、 2862、 1710、 1509、 1249、 1206、 790cm-1
MS m/z 293 ( +)
b) エンド一 7—アミノー 9一 〔3— (P—フルオロフエノキシ）プロピ ル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン
9一 〔3—（P—フルオロフヱノキシ）プロピル〕 一 7—ォキソ一 3— ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン（1.90g、 7.33勤 Ό をエタ ノール （15mL) に溶かし、 ピリジン（1.2raL) とヒ ドロキシルァミ ン塩酸 塩 （0.54g、 7.69mmol) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却し、 水 （1.5mL) と炭酸カリウム （3.0g) を加え、 1時間撹拌した c 不溶物を濾取し、 濾液を濃縮し、 白色固体 （1.69g) を得た。 この固体 (1.69g) をオートクレープに移し、 エタノール（lOOmL) に溶かし、 酢 酸アンモニゥム （5.5g) と触媒量のラネーニッケル（W— 5) を加え、 水素雰囲気下、 50気圧、 70°Cで 6時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却 し、 触媒を濾過し、 濂液を濃縮した。 残留物に水酸化ナトリウム水溶液 (lOOmL) を加え、 クロ口ホルム （150mLx 6) で抽出した。 不溶物をセ ライ ト濾過し、 濾液を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮し、 標題化合物 (1.38g) を褐色オイルとして得た。 収率 86%。
•HNMRCCDCla) δ 1.36(d, J=15Hz, 2H), 1.86(quint, J=7Hz, 2H), 2.29(bs, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.66(bs, 2H), 2.78(t, J=7Hz, 2H), 3.17(t, J= 7Hz, 1H), 3.70(d, J=llHz, 2H), 3.86(d, J=llHz, 2H), 4.00(t, J=7Hz, 2H), 6.81-6.86(m, 2H), 6.93-7.28(m, 2H)
IR(film) 2920、 2854、 1601、 1509、 1250、 1204、 830、 756cm-1 製造例 2
ェキソ一 7—アミノー 9一（p—フルォロベンジル）一 3—ォキサ一 9一 ァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン
Figure imgf000039_0001
粗 9— (p—フルォロベンジル） 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナ一 7—オンォキシム（2.0g、 7.6ηιπιο1) の 1一ペンタノ一 ル （20mL) 溶液に加熱還流下、 金属ナトリウム （1.84g、 80. Ommol) を 少しずつ 20分間かけて加え、 1.5時間撹拌した。 反応液に氷冷下に精製 水（30mL) を加えた後、 濃塩酸で酸性にした。 水層を酢酸ェチル （50mL) で洗浄後、 10%水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性とした。 ついでクロ 口ホルム （50mLx 3) で抽出し合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後. 減圧下に溶媒を留去し、 粗ェキソ _ 7—アミノー 9一 （p—フルォ口べ ンジル） 一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン（1.61g) を 得た。 収率 85%。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。 製造例 3
2—アミ ノメチル一 4一 （p—クロ口ベンジル） モルホリ ン
Figure imgf000039_0002
2—アミ ノエタノール （62.30g、 1.02mol) のメタノール（lOOmL) 溶 液に p—クロ口べンジルクロライ ド （32.85 g、 0.204mol) を加えた後、 水酸化ナトリウム （8.98g、 0.224mol) を加え、 3時間加熱還流した。 メタノ一ルと 2—アミ ノエタノールを減圧留去した後、 クロ口ホルム抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去し、 35.54gの標題化合物の油状物を得た。 収率 94%。
^NMRCCDCls) 51.30-2.00(bs, 2H), 2.80(t, J=5Hz, 2H), 3.66(t, 5Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 7.20-7.35(m, 4H)
b) 4一 （p—クロ口ベンジル） 一 2—クロロメチルモルホリ ン
Figure imgf000040_0001
2 - (p—クロ口ベンジルァミ ノ） エタノール （35.54g、 0.19mol) にェピクロルヒ ドリン （45raレ 0.57mol) を加え、 60°Cで 2.5時間撹拌し た。 過剰のェピクロルヒ ドリ ンを留去した後、 硫酸 （57mL) を加え、 150°Cで 30分間撹拌下に加熱した。 反応液を氷水 （500mL) 中に注ぎ、 40 %水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。 トルエン抽出後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 トルエンを留去し、 26.82 gの標題化合物の 油状物を得た。
!HNMRCCDClg) 52.00(t, J=llHz, 1H), 2.20(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.63 (dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 2.82(d, J=llflz, 1H), 3.48(s,2H), 3.40-3.95(m, 5H), 7.20-7.37(m.4H)
c) 4— (p—クロ口ベンジル）一2—フタルイ ミ ドメチルモルホリ ン
Figure imgf000040_0002
4 - (p—クロ口ベンジル） 一 2—クロロメチルモルホリ ン（26.82 g、 0.103mol) の DMF (150mL) 溶液にフタルイ ミ ドカリウム （21.00g、 0.113mol) を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応後 DMFを減圧留去し、 ク 口口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシゥムでクロ口ホルム層を乾燥 後、 減圧濃縮し、 析出した結晶を、 クロ口ホルム一エタノールで再結晶 し、 21.40gの標題化合物を得た。 収率 70%。
d) 2—アミノメチルー 4一 （ρ—クロ口ベンジル） モルホリン
4 - (p—クロ口ベンジル） 一 2—フタルイ ミ ドメチルモルホリ ン (20.28g、 54.7mmol) のエタノール （llOmL) 溶液にヒ ドラジン 1水和 物 （5.71g、 0.114IDO1) を加え、 室温下で撹.拌した。 さらにジォキサン 50mLを加え、 1夜室温下に撹拌した。 析出した結晶を濾去し、 濾液を濃 縮した。 残査をクロ口ホルムに溶解し、 不溶物を濾去した。 濾液を留去 し、 9.31gの標題化合物の油状物を得た。 収率 71%。
^N RCCDC ) ( 1.45-1.80(bs, 2H), 1.87(t, J=10Hz, 1H), 2.16(dt, J= 3Hz, 11Hz, 1H), 2.55-2.80(m, 4H), 3.38-3.55(m, 3H), 3.60-3.92(m, 2H), 7.16-7.36(m, 4H)
製造例 4
2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリン
H
Figure imgf000041_0001
p—フルォ口べンジルクロライ ドから製造例 3の方法にしたがい合成 した。
•HNMRCCDCla) δ 1.42-1.70(br, 2H), 1.87(t， J=10Hz, 1H), 2.15(dt, J= 3Hz, 11Hz, 1H), 2.60-2.78(m,4H). 3.38-3.55(m, 3H), 3.67(dt, J=2Hz, 11 Hz, 1H), 3.83-3.92(m, 1H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.23-7.35(m, 2H)
製造例 5
2—アミノメチルー 4— ( p—トリフルォロメチルベンジル） モルホリ ン
Figure imgf000042_0001
a) 3—ベンジルー 6—クロ口一 3—ァザへキサン一 1, 5—ジオール
Figure imgf000042_0002
N—べンジルエタノールァミ ン （100 g、 0. 66mol) のトルエン一エタ ノール （5 Z 1、 600mL) 溶液に、 ェピクロロヒ ドリ ン（62mL、 0. 79mol) を氷冷下 20分間かけて滴下した後、 室温に昇温して 24時間撹拌した。 反 応液を減圧下に溶媒を留去し、 残査を精製することなく次の反応に用い
。
b) 4一べンジルー 2—クロロメチルモルホリ ン
Figure imgf000042_0003
3—べンジルー 6—クロ口一 3—ァザへキサン一 1， 5—ジオール （164 g ) に氷冷下、 無溶媒で濃硫酸 （205niL、 1. 99mol) を 30分間かけて滴下 し、 室温に昇温して 25分間撹拌した。 反応液を 150°Cで 45分間加熱した。 冷後、 反応液に氷水 lOOOmL氷冷下に加え、 ついで 50%水酸化ナトリウム 水溶液 （1000mL) を 1時間かけて滴下した。 不溶物を濾過後、 濾液をク ロロホルム （1000raL x 3 ) で抽出した。 有機層を精製水（1000mL)、 飽和 食塩水 （1000m で順次洗浄し、 炭酸カリウムで乾燥後減圧下に溶媒を 留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン （1Z6) の留分から無色油状の 4一べンジルー 2—ク ロロメチルモルホリ ン （107.25 g) を得た。 2工程の収率 72%。
'HN RCCDClg) (52.01(t, J=10Hz, 1H), 2.20(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.65 (ddd, J=2Hz, 4Hz, 12Hz, 1H), 2.84(dt, J=lHz, 11Hz, 1H), 3.43-3.56(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.65-3.79(m, 2H), 3.90(ddd, J=2Hz, 3Hz, 11Hz, 1H), 7.19- 7.39(m, 5H)
c) 4一ベンジル一 2—フタルイミ ドメチルモルホリ ン
Figure imgf000043_0001
4—ベンジルー 2—クロロメチルモルホリ ン（43g、 0.19mol) のジメ チルホルムアミ ド 500mL溶液にフタルイミ ドカリウム （37g、. 0.20mol) を加え、 100°Cで 16時間撹拌した。 不溶物を濾過後、 濾液を減圧下溶媒 留去し、 粗 4—ベンジルー 2—フタルイ ミ ドメチルモルホリン （70g) を得た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
d) 2—アミノメチルー 4—ベンジルモルホリ ン
Figure imgf000043_0002
粗 4—ベンジルー 2—フタルイ ミ ドメチルモルホリン （64 g) のエタ ノール （500mL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （18mL、 0.57mol) を加え、 2時間加熱還流した。 冷後、 10%水酸化ナトリウム水溶液（200mL) を加 え不溶物を溶解後、 減圧下エタノールを留去した。 水層をクロ口ホルム (200mLx 3) で抽出し、 合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後減圧下 溶媒^留去し、 粗 2—ァミノメチル一 4一べンジルモルホリン（42.97 g) を得た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。 e) 2— （N—ァセチルアミノメチル） 一 4—ベンジルモルホリ ン
Figure imgf000044_0001
粗 2—アミノメチルー 4一べンジルモルホリン（48g)のトルエン（400 mL) 溶液にピリジン（24.5mL、 0.303mol) を加え、 次いで無水酢酸（26.4 mL、 0.280mol) を氷冷下 10分間かけて滴下した後、 室温に昇温し 1時間 撹拌した。 反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL) を加 えた後 10%水酸化ナトリウム水溶液を液性が強塩基性になるまで加えた c 反応液を酢酸ェチル（200niLx 3) で抽出し合わせた有機層を飽和食塩水 (200raL) で洗浄した。 有機層を炭酸カリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留 去した。 残査を酢酸ェチルーへキサン（1 1) から再結晶し、 2—（N ーァセチルアミノメチル） 一 4一べンジルモルホリン（25.93g) を得た c 3工程の収率 56%。
iHNMRCCDCls) δ 1.90(t, J=10Hz, 1H), 1.98(s, 3H), 2.15(dt, J=3Hz, 15 Hz, 1H), 2.65(d, J=12Hz, 1H), 2.72(d， J=llHz, 1H), 3.01-3.18(m, 1H), 3.41-3.58(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.58-3.72(m, 2H), 3.84(ddd, J=lHz, 3Hz, 11Hz, 1H), 5.75-5.90(br, 1H), 7.18-7.39(m, 5H)
f) 2— （N—ァセチルアミノメチル） モルホリ ン
AcN
Figure imgf000044_0002
2— （N—ァセチルアミノメチル） 一 4一べンジルモルホリン （20g- 80.7πιιηο1) のエタノール一酢酸（20Z1.210mい 溶液に 10%パラジウム炭 素 2.0gを懸濁し水素気流下 60°Cで 22時間撹拌した。 反応液をセライ ト 濾過に付し、 濾液を減圧下に溶媒を留去し、 粗 2— （N—ァセチルアミ ノメチル） モルホリ ン （15.62g) を得た。 収率 100%。 本化合物は、 精 製することなく次の反応に用いた。
g) 2 - ( N—ァセチルアミノメチル） 一 4一 （p—トリフルォロメチ ルベンジル） モルホリ ン
Figure imgf000045_0001
粗 2— （N—ァセチルアミノメチル） モルホリン（7. 0 g ) のメチルェ チルケトン （ΙΟΟπい 溶液に炭酸カリウム（82. 7 g、 0. 598mol) 、 ヨウ化 カリウム（497mg、 2. 99mmol)、 p— トリフルォ口べンジルブロミ ド（11. 1 raL、 71. 8mmol) を順次加え、 2時間加熱還流した。 反応液をセライ ト濾 過に付し、 濾液を減圧下に溶媒を留去した。 残査をクロ口ホルム （150 mL) に溶解し、 飽和食塩水 （50raL) で洗浄した。 有機層を炭酸カリウム で乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 粗 2— （N—ァセチルァミノメチル） 一 4一 （p— トリフルォロメチルベンジル） モルホリン（17. 06 g ) を得 た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
h) 2—アミノメチルー 4一 （p— トリフルォロメチルベンジル） モル ホリン
H 2
Figure imgf000045_0002
粗 2— ( N—ァセチルアミノメチル） 一 4— ( ρ— トリフルォロメチ ルペンジル） モルホリ ン （17. 06 g ) の 10%塩酸水溶液 （200raL) 溶液を 3時間加熱還流した。 冷後、 反応液に 50%水酸化ナトリウム水溶液（100 mL) を加え塩基性とした後、 クロ口ホルム（lOOmL x 3 ) で抽出した。 合 わせた有機層を炭酸力リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 粗 2—ァ ミノメチルー 4一 （ρ— トリフルォロメチルベンジル） モルホリ ンを得 た。 2工程の収率 100 %。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用 いた
製造例 6
2—アミノメチルー 4一 （p—メ トキシベンジル） モルホリ ン
p—メ トキシベンジルクロライ ドより、 製造例 5 g〜5 hと同様に合 成した。
本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
2—ァセチルァミノメチルー 4一（p—メ トキシベンジル）モルホリン
^NMRCCDC ) 51. 87(t, J=llHz, 1H), 1. 99 (s, 3H), 2. 12(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 60-2. 76 (m. 2H), 3. 04-3. 14(m, 1H), 3. 43(s, 2H)， 3. 45- 3. 89(m, 4H), 3. 80(s. 3H), 5. 75-5. 90(br, 1H), 6. 85(d, J=9Hz, 2H), 7. 20 (d, J=9Hz, 2H)
製造例 Ί
2—アミノメチルー 4一 （ビフヱ二ルー 4一ィルメチル） モルホリ ン
4 - (クロロメチル） ビフユニルより、 製造例 5 g〜5 hと同様に合 成した。
^NMRCCDCls) δ 1. 20-1. 55(br, 2H), 1. 91(t, J-llHz, 1H), 2. 20(dt, J= 3Hz, 11Hz, 1H), 2. 60-2. 790B, 4H), 3. 41-3. 60(m, 3H), 3. 65-3. 94(m, 2H), 7. 29-7. 50(m, 5H), 7. 50-7. 65(m, 4H)
同様に以下の化合物を合成した。
2—アミノメチルー 4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン
2—アミノメチルー 4— ( 4—ピリジルメチル） モルホリン
製造例 8
3—アミノメチル一 1一 (3, 4—ジメ トキシベンジル） ピペリ ジン
Figure imgf000046_0001
a) 3, 4—ジメ トキシベンジルアルコール
Figure imgf000047_0001
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ド（5.00g、 0.030mol) のメタノール (20mL) 溶液に、 水冷下に水素化ホウ素ナトリウム （0.6g、 0.016mol) を徐々に加え、 1時間室温下で撹拌した。 反応終了後メタノールを留去 し、 クロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後クロ口ホル ムを留去し、 4.96gの標題化合物の油状物を得た。 収率 98%。
b) 3,4—ジメ トキシベンジルクロライ ド
Figure imgf000047_0002
3, 4—ジメ トキシベンジルアルコール（4.96 g、 0.029mol) に塩化チォ ニル （6.45mL、 0.088mol) を加え、 20分間加熱還流した。 反応液を氷水 中に注ぎ、 クロ口ホルム抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 活性 炭で脱色した後、 溶媒を留去し、 5.50gの標題化合物の油状物を得た。 収率 100%。
1HNMR(CDC13)<53.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.57(s, 2H), 6.83(d, J=8Hz, 1H), 6.90-6.95(m.2H)
c) 3—ヒ ドロキシメチルー 1一（3, 4—ジメ トキシベンジル） ピぺリ ジ ン
H
Figure imgf000047_0003
3, 4—ジメ トキシベンジルクロライ ド （5.60g、 0.03mol) に 3— （ヒ ドロキシメチル） ピぺリ ジン（3.53g、 0.03mol) を加え、 撹拌した。 発 熱反応が終了したらメ夕ノール （40mL) に溶解し、 水酸化ナト リウム (1.6g) を加えて 2時間撹拌した。 メタノールを留去後、 クロ口ホルム 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去後シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 クロ口ホルム一メタノール (10/1) の留分から 4.78gの標題化合物の油状物を得た。 収率 61%。 !HN RCCDCla) δΐ.17-1.32(m, 1H), 1.50-1.93(m, 5H), 2.06-2.33(m, 2H), 2.45-2.80(m, 2H), 3.44(d， J=19Hz, 1H), 3.45(d, J=19Hz, 1H), 3.57 (dd, J=6Hz, 11Hz, 1H), 3.66(dd, J=5Hz, 11Hz, 1H), 3.87(s，3H). 3.89(s, 3H), 6.81(s, 2H), 6.89(s, 1H)
d) 3—クロロメチルー 1一 （3, 4—ジメ トキシベンジル） ピぺリ ジン
Figure imgf000048_0001
3—ヒ ドロキシメチルー 1一（3, 4—ジメ トキシベンジル） ピペリジン (5.79g、 0.022mol) に塩化チォニル （4.77mL、 0.066mol) を徐々に滴 下した。 室温下で 2時間撹拌後、 氷水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウムで 中和した。 塩基性でクロ口ホルム抽出を行ない、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後クロ口ホルムを留去し、 5.67gの標題化合物の油状物を得た。 収率 92%。
'HNMRCCDCls) 51.06-1.21(111, 1H), 1.48-2.10(m, 6H), 2.62-2.93(m, 2H), 3.33-3.56(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.81(s, 2H), 6.90(s, 1H)
e) 3—フタルイ ミ ドメチルー 1一（3， 4ージメ トキシベンジル） ピペリ ジン
Figure imgf000048_0002
3—クロロメチルー 1—(3, 4—ジメ トキシベンジル） ピペリジンより 製造例 3 cの方法に従い合成した。 収率 92%。
^N RCCDCls) (51.00-1.16(m, 1H), 1.44-2.19(m, 6H), 2.58-2.79(m, 2H), 3.35(d, J=13Hz, 1H), 3.45(d, J=13Hz, 1H), 3.57(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H)， 3.63(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.73-6.82 (m, 2H), 6.87(s, 1H), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.83(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H)
f) 3—アミノメチルー 1一 （3, 4—ジメ トキシベンジル） ピぺリジン 3—フタルイ ミ ドメチルー 1一（3, 4—ジメ トキシベンジル） ピペリジ ンより製造例 3 dの方法に従い合成した。 収率 100%。
^N RCCDCls) (50.86-1.00(m, 1H), 1.29-2.10(m, 8H), 2.56(d, J=6Hz, 2H)， 2.72-2.90(m, 2H), 3.41(d, J=13Hz, 1H), 3.45(d, J=13Hz, 1H), 3.87 (s,3H), 3.89(s, 3H), 6.81(s, 2H), 6.89(s, 1H)
製造例 9
3—アミノメチルー 1一 （p—メ トキシカルボニルベンジル） ピベリジ ン
Figure imgf000049_0001
p—メ トキシカルボニルベンズアルデヒ ドより製造例 8 a〜8 eと同 様に合成し、 3—フタルイ ミ ドメチルー 1— (p—メ トキシカルボニル ベンジル） ピぺリジンを得た。
1HNMR(CDCl3)dl.00-l.15(ra, 1H), 1.45- 1.60(m, 1H), 1.63 - 1.74 ,
2H), 1.87-2.20(m, 3H), 2.58-2.77(m, 2H), 3.46(d, J=14Hz; 1H), 3.55(d( J=14Hz, 1H), 3.57(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3.63(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3.90
(s，3H), 7.37(d, J=8Hz, 1H), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.83(dd, J=3Hz,
5Hz, 2H), 7.95(d, J=8Hz, 1H) 得られた 3—フタルイ ミ ドメチルー 1一 （P—メ トキシカルボニルべ ンジル） ピぺリジン （13.81g、 0.0352mol) を 2—プロパノール（70mL) に溶解し、 ヒ ドラジン 1水和物 （1.76g、 0.0352mol) を加え、 製造例 8 f の方法に従い合成した。 収率 16%。
^NMRCCDC ) <51.00-1.20(m, 1H), 1.43-2.20(m, 8H), 2.54-2.89(m, 4H), 3.44-3.63(m, 2H), 3.90(s, 3H), 7.37(d, J=8Hz, 2H), 7.96(d, J=8Hz, 2H)
製造例 10
3—アミノメチルー 1— (P—メ トキシベンジル） ピペリジン
p—メ トキシベンジルクロライ ドより製造例 8 c〜8 f と同様に合成 した。
IHN R(CDC13)(50.83-0.97(m, 1H), 1.43-1.99(m, 8H), 2.55(d, J=6Hz, 2H), 2.72-2.90(m, 2H), 3.42(d, J=13Hz, 1H), 3.45(d, J=13Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.85(d, J=8Hz, 2H), 7.22(d, J=8Hz.2H)
製造例 11
3—アミノメチルー 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺリジン
p—フルォ口べンジルクロライ ドより製造例 8 c~8 f と同様に合成 した。
1HNMR(CDC13)50.83-0.97(m, 1H), 1.00-1.99(m( 8H), 2.55(d, J=6Hz, 2fi), 2.68-2.90(m，2H), 3.43(d, J=13Hz, 1H), 3.46(d, J=13Hz, 1H), 6.94 -7.03(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H)
製造例 12
2—アミノメチルー 1一 （ρ—フルォロベンジル） ピぺリジン
p—フルォ口べンジルクロライ ドと 2— (ヒ ドロキシメチル） ピペリ ジンより製造例 8 c〜8.f と同様に合成した。
'HNMRCCDCls)^!.30-1.80(m, 8H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.47-2.64(m, 1H)， 2.70-3.05(m, 3H), 3.21(d, J=13Hz， 1H), 3.98(d,J=13Hz, 1H), 6.95 -7.05(m, 2H), 7.24-7.35(m， 2H)
製造例 13
a) 3—ヒ ドロキシメチル— 1— ( 4—ピリジルメチル） ピぺリジン
H
Figure imgf000051_0001
3—ヒ ドロキシメチルピペリジン（5.0 g、 43mniol) のメチルェチルケ トン （50mL) 溶液に炭酸力リウム（60g、 0.43mol) 、 ヨウ化ナトリウム (1.30g、 8.68mmol). 4一クロロメチルピリジン塩酸塩 （8.54g、 52.1 mmol) を順次加え、 8時間加熱還流した。 反応液をセライ ト濾過に付し- 濾液を減圧下に溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 メタノールークロロホルム （1ノ20) の留分から 3—ヒ ドロキシメチル一 1一 （4一ピリジルメチル） ピぺリジン （8.29g) を 得た。 収率 93%。
^NMRCCDCla)^!.02-1.25(m, 1H), 1.48-1.90(m, 4H), 1.95-2.40(m, 3H), 2.50-2.70(ra, 1H)， 2.80(d, J=8Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 3.53(dd, J- 6Hz, 10Hz, 1H), 3.62(dd, J=5Hz, llHz.1H), 7.26(d, J=8Hz, 2H), 8.52(dd， J=lHz， 4Hz, 2H)
同様にして以下の化合物を得た。
1一 （ ρ—クロ口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピペリジン
H
Figure imgf000051_0002
'HN RCCDCls)^!.08-1.25(m, 1H), 1.45-1.62(m, 1H), 1.63-1.84(m, 3H), 1.95-2.10(brm, lH), 2.11-2.21(brm, 1H), 2.22-2.62(brm, 2H), 2.76(d, J=11H2, 1H), 3.50(s, 2H), 3.49(dd, J=4Hz, 10Hz, 1H), 3.59(dd, J=5Hz, 11Hz, 1H), 7.05-7.32(m, 4H) 1一 （ ρ— トリフルォロメチルベンジル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピぺ リジン
Η
Figure imgf000052_0001
!HNMRCCDClg-CDgOD) 50.92-1.09(m, 1H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.66- 1.93(m, 4H), 2.52-2.85(brm, 2H), 2.86-3.01(m, 1H), 3.28-3.61(m, 2H), 3.40(s, 2H), 7.45(d, J=8Hz.2H), 7.58(d, J=8Hz, 2H)
1一 （3, 4—ジクロロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピペリジン
Figure imgf000052_0002
^ MRCCDCla)^!.02-1.21(m, 1H), 1.49-1.64(m, 1H), 1.64-1.86(m, 3H), 1.99(brt, J=9Hz, 1H), 2.12(brt, J=10Hz, 1H), 2.15-2.41(brm, 1H), 2.54-2.68(m, 1H), 2.79(d, J=9Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.52(dd, J=6Hz, 10 Hz, 1H), 3.61(dd, J=5Hz, 11Hz, 1H), 7.16(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), .7.37(d, J= 8fiz, 1H), 7.41(d, J=2Hz, 1H)
b) 3—アミノメチルー 1一 （p—クロ口ベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000052_0003
1一 （ p—クロ口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシメチルピペリジン（4.0 g、 19mmol) の THF (40mい 溶液に トリフヱニルフォスフィ ン （5.60 g、 21.3nimol) 、 フタルイ ミ ド （3.14g、 21.4匪 ol) 、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （3.4raL、 21關 ol) を氷冷下順次加え、 1.5時間撹拌した。 反応液 を減圧下に溶媒を留去し、 粗 1一 （p—クロ口ベンジル） 一 3—フタル ィ ミ ドメチルピペリ ジン 10.52 gを得た。 本化合物は、 精製することな く次の反応に用いた。 ，
粗 1一 （ p—クロ口ベンジル） 一 3—フタルイ ミ ドメチルピペリジン 10. 52 gのエタノール （lOOmL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （1. 8mL、 58 mmol) を加え、 2時間加熱還流した。 冷後、 10%水酸化ナトリウム水溶 液（200mL) を加え、 不溶物を溶解後、 減圧下エタノールを留去した。 水 層をクロ口ホルム（150mL X 3 ) で抽出後， 合わせた有機層を 10%塩酸水 溶液 （150niL x 3 ) で抽出した。 合わせた塩酸水溶液層をクロ口ホルム (lOOmL) で洗浄後、 水層に、 10%水酸化ナトリウム水溶液を強塩基性に なるまで加えた後、 クロ口ホルム（lOOmLx 3 ) で抽出した。 合わせた有 機層を、 炭酸カリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 粗 3—アミノメ チルー： i一 （p—クロ口ベンジル） ピぺリジン （3. 93 g ) を得た。 2ェ 程の収率 92%。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
同様にして以下の化合物を得た。
3—アミノメチルー 1一 （ 4一ピリジルメチル） ピぺリジン
3—アミノメチルー 1一 （p—トリフルォロメチルベンジル） ピペリ ジン
3—アミノメチルー 1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） ピぺリジン 製造例 14
4一アミノメチルー 1一 （ρ—フルォロベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000053_0001
a) イソ二ペコチン酸メチル
Figure imgf000053_0002
イソ二ペコチン酸 （20. 0 g、 0. 155mol) のメタノール（350raL) 溶液に 硫酸 （11.3mL、 0.142mol) を加え、 29時間加熱還流した。 メタノールを 留去した後、 水を加え、 炭酸水素ナトリウムで中和した。 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 7.92gの 標題化合物を得た。 収率 36%。
'HNMR(CDC13) δ 1.61(dq, J=4Hz, 12Hz, 2H), 1.89(dd, J=4Hz, 12Hz, 2H), 2.43(tt, J=4Hz, 12Hz.2H), 2.64(dt, J=4Hz, 12Hz, 2H)， 3.10(td, J=4Hz, 12 Hz, 2H), 3.68(s, 3H)
b) 1 - (p—フルォロベンジル） イソ二ペコチン酸メチル
MeOC
Figure imgf000054_0001
イソ二ペコチン酸メチル （3.05g、 21.3mmol) に p—フルォロベンジ ルクロライ ド （3.07g、 21.3mmol) を加え、 ガラス棒で撹拌した。 発熱 反応が終了したらメタノール （15niL) に溶解し、 水酸化ナトリウム（1.0 g) を加えて 2時間撹拌した。 メタノールを留去後、 クロ口ホルム抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去後シリカ ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し、 クロ口ホルムーメタノール (10/1) の留分から 2.57gの標題化合物の油状物を得た。 収率 48%。
!H MRCCDCla) δ 1.75(dq, J=4Hz, 12Hz, 2H), 1.87(dd, J=4Hz， 12Hz, 2H), 2. OKdt, J=4Hz, 12Hz, 2H), 2.29(tt, J=4Hz, 12Hz, 1H), 2.82(td, J=4Hz, 12Hz, 2H), 3.43(s, 2H)， 3.67(s.3H), 6.94-7.04(m, 2H), 7.23-7.31(m, 2H)
c) 1一（ p—フルォ口ベンジル）一 4ーヒ ドロキシメチルピペリジン
Figure imgf000054_0002
エーテル（250mL) 中に水素化リチウムアルミニウム（1.13g、 30mmol) を懸濁させ、 撹拌下に 1一 （p—フルォロベンジル） イソ二ペコチン酸 メチル （2.51g、 lOmmol) のエーテル （20mL) 溶液を徐々に滴下した。 室温下で 3日間撹拌した後、 水（1. ImL) 、 40%水酸化ナトリウム水溶液 (1. ImL) 、 水 （3.4niL) の順に加え、 3時間撹拌した。 析出したアルミ ナを濾去し、 エーテルを留去し、 2.13gの標題化合物の油状物を得た。 収率 96%。
^NMRCCDCls) δ 1.27(dq, J=4Hz, 12Hz, 2H), 1.30-1.80(m， 2H), 1.70(d, J=13Hz, 2H), 1.94(t, J=12Hz, 2H), 2.88(d, J=12Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 3.49(d, J=6Hz, 2H), 6.92-7.05(m, 2H), 7.23-7.35(m, 2H)
d) 4一アミノメチルー 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺリジン
1— ( p—フルォ口ベンジル） 一 4ーヒ ドロキシメチルピぺリジンよ り製造例 8 d〜8 f と同様に合成した。
!HNMRCCDaOD)^!.17-1.37(m, 2H), 1.37-1.52(m, 1H), 1.76(t, J=13Hz, 2H), 2.01(dt, J=2Hz, 12Hz, 2H), 2.61(d, J=7Hz, 2H), 2.91(d, J=12Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.27-7.36(m, 2H)
製造例 15
2— (2—メチルアミノエチル） 一 1— (ρ—フルォロベンジル） ピぺ リジン
Figure imgf000055_0001
a) 5 ドロキシペンチル p—トルエンスルホネート
T
Figure imgf000055_0002
1, 5—ペンタンジオール （30g、 0.29mol) のジクロロメタン/ DMF (15 1、 320mい 溶液に トリェチルァミ ン （38. lmL、 0.274mol) 、 ジメ チルァミノ ピリジン （7.04 57.6mmol) 、 一トルエンスルホン酸ク ロリ ド （49.42g、 0.259mol) を一 30°C下に順次加え 2.5時間撹拌した。 反応液に精製水 （200mL) を加え、 水層をクロ口ホルム （150niLx 3) で 抽出した。 合わせた有機層を 5%塩酸水溶液（200mL) 、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （200mL) 、 飽和食塩水 （200mL) で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。 残査をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1/1) の留 分から、 5—ヒ ドロキシペンチル ρ—トルエンスルホネート 19.65 gを 得た。 収率 26%。
!HNMR(CDC13) (51· 30-1.58(m, 5H)， 1.67(quint, J=6Hz, 2H), 2.44(s, 3H)， 3.60(t, J=8Hz, 2H), 4.04(t, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=9Hz, 2H), 7.78 (d, J=9Hz, 2H)
b) ェチル 7—（p—トルエンスルフォニルォキシ） 一 2—へプテノエ 一ト
Ts〇
Figure imgf000056_0001
シユウ酸クロリ ド （19.9mL、 0.229mo 1 ) のジクロロメタン （400mL) 溶液に一 78°Cでジメチルスルフォキシド （32.4mL、 0.457mol) を加え 15 分間撹拌した。 反応液に 5—ヒ ドロキシペンチル p—トルエンスルホ ネー ト （19.65g、 76.16mmol) のジクロロメタン 50mL溶液を 30分間かけ て滴下後、 15分間撹拌し、 次いでトリェチルァミ ン（95.5mL、 0.686mol) を 10分間かけて滴下し、 室温まで昇温した。 反応液にクロ口ホルム（200 mL)を加えた後、 5%塩酸水溶液 200mL、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL) 、 飽和食塩水 （200raL) で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、.減圧下に溶媒を留去し、 Ί一 (p—トルエンスルフォニルォ キシ） 一 2—ヘプテナール （24.5g) を得た。 アルデヒ ド体は精製する ことなく次の反応に用いた。
水素化ナトリウム （3.35g、 83.78mmol) の THF(lOOniL) 懸濁液に氷冷 下、 ェチル ジェチルフォスフオノアセテート（18. lraL、 91.4mmol) を加 え 20分間撹拌後、 アルデヒ ド体 （19.5g、 76.2mmol) の THF (200niL) 溶 液を 30分間かけて滴下し、 室温まで昇温して 17時間撹拌した。 反応液に 精製水 （150mL) を氷冷下に加え、 水層をジェチルエーテル（150mLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を精製水 （200mい 、 飽和食塩水 200mLで順 次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。 残査 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1/4) の留分から標題化合物 （14.0g) を EZZ混合物として得た。
2工程の収率 56%。 一部を上記と同様の方法で精製し、 低極性留分から (Z)—ェチル 7—（P—トルエンスルフォニルォキシ） 一 2—へプテノ エートを、 高極性留分から（E)—ェチル 7—（p—トルエンスルフォ二 ルォキシ） 一 2—へプテノエートを得、 スペク トルデータを測定した。
(E)—ェチル 7—（p— トルエンスルフォニルォキシ） 一 2—へプテノ エート
^NMRCCDCls) 61.29(t, J=7Hz, 3H), 1.40-1.54(m, 2H). 1.57-1.74(m, 2H), 2.16(dd, J=lHz, 7Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 4.03( J=6Hz, 2H), 4.18(q, J=7Hz, 2H), 5.77(d, J=16Hz, 1H), 6.87(dt, J=7Hz, 16Hz, 1H), 7.35(d, J= 8Hz, 2H), 7.79(d, J=8Hz, 2H)
IR(film) 1720、 1360、 1180cm—1
(Z)—ェチル 7—(p— トルエンスルフォニルォキシ） 一 2—へプテノ エート
'HNMR(CDC13) δ 1.29(t, J=7Hz.3H), 1.41-1.59(m, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.54-2.69(m, 2H), 4.03(t, J=6Hz, 2H), 4.18(q, J=7Hz, 2H), 5.76(d, J=16Hz, 1H), 6.86(dt, J=7Hz, 16Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.79(d, J=8Hz, 2H) IR(film) 1719、 1649、 1365、 1179cm-1
c) ェチル 2— 〔1—(p—フルォロベンジル） 一 2—ピペリジル〕 ァ セテー ト
EtOO
Figure imgf000058_0001
ェチル 7—（p—トルエンスルフォニルォキシ） 一 2—へプテノエ一 ト（3.0g、 9.2醫 ol) のェタノール（30mL) 溶液にトリェチルァミ ン（1.3 mL、 9.2ramol) 、 p—フルォロベンジルァミ ン （1.2mL、 lOmmol) を順次 加え、 12時間加熱還流した。 反応液に精製水 30mLを加えた後、 減圧下に エタノールを留去した。 水層をクロ口ホルム（lOOmLx 3) で抽出し合わ せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mい 、 飽和食塩水 （50 mL) で順次洗浄後、 炭酸カリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。 残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （1 3) の留分から標題化合物 （2.98g) を得た。 収率 100%。
'HNMRCCDCla) (51.24(t, J=7Hz, 2H), 1.32-1.56(m, 4H), 1.57-1.68(m, 1H), 1.68-1.80(m, 1H), 2.09-2.20(m, 1H), 2.43(dd. J=8Hz, 15Hz, 1H), 2.52-2.62(DI, 1H), 2.67(dd, J=5Hz, 15Hz, 1H), 2.80-3.01(m, 1H), 3.32(d, J = 14Hz, 1H), 3.75(d, J = 14Hz, 1H), 4.13(q, J=7Hz, 2H), 6.98(t, J=9Hz, 2H)， 7.26(d, J=5Hz, 1H), 7.28(d, J=6Hz, 1H)
IR(film) 1740、 1516、 1224cm-1
d) N—メチルー 2— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一 2—ピベリジ ル〕 ァセタミ ド
Figure imgf000059_0001
メチルアミ ン塩酸塩 （508rag、 7. 53ηιπιο1) のトルエン（20mL) 懸濁液に トリメチルアルミニウム（2 MZトルエン溶液、 3. 8mL、 7. 53mmol) を水 冷下に加え、 30分間撹拌後、 室温で更に 35分間撹拌した。 反応液を再び 氷冷し、 ェチル 2— 〔 1一（p—フルォロベンジル）一 2—ピペリジル〕 アセテート （1. 75 g、 6. 27mmol) のトルエン （20nL) 溶液を 10分間かけ て滴下し、 室温に昇温して 21時間撹拌した。 反応液に氷冷下アンモニア 水 （40mL) を注意深く加えた後、 セライ ト濾過に付し濾液を詐酸ェチル ( lOOmLx 3 ) で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水（50mい で洗浄 後炭酸カリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 メタノ一ルークロロホルム（1 Z20) の留分から標題化合物の無色油状物 1. 13 gを得た。 収率 68%。
1 HNMR(CDC13) δ 1. 23-1. 46(m, 1H), 1. 47-1. 62(brm, 2H), 1. 62-1. 82(m, 2H), 1. 93-2. 09(m, 1H)， 2. 44(dd, J=4Hz. 17Hz, 1H), 2. 55-2. 93(m, 4H), 2. 82(d, J=5Hz, 3H), 3. 20(d, J=13Hz, 1H), 4. 03(d, J=13Hz, 1H), 7. 02(t, J=9Hz, 2H), 7. 18(d, J=5Hz, 1H), 7. 20(d, J=5Hz. 1H)
IR(film) 3300、 1650、 1510、 1220cm- 1
e) 2 - ( 2—メチルアミノエチル） 一 1一 （p—フルォロベンジル） ピぺリジン
水素化リチウムアルミニウム （243mg、 6. 40mmol) の THF ( lOmL) 懸濁 液に氷冷下、 N—メチルー 2— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一 2— ピペリジル〕 ァセタミ ド （1. 13 g、 4. 26mmol) の THF(20mL) 溶液を滴下 し、 20分間撹拌後、 更に 1. 5時間加熱還流した。 反応液にアンモニア水 20mLを氷冷下滴下し室温で 3時間撹拌した。 ついでセライ ト濾過に付し- 水層をクロ口ホルム （50mLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を飽和食 塩水 （20mL) で洗浄後、 炭酸カリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 粗 2— （2—メチルアミノエチル） 一 1— (p—フルォロベンジル） ピ ペリジン（860mg) を得た。 収率 76%。 本化合物は精製することなく次の 反応に用いた。
製造例 16
4一アミノー 1一 （ p—フルォロベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000060_0001
a) ( ρ—フルォ口ベンジル） 一 4ーヒ ドロキシピペリジン
Η
Figure imgf000060_0002
4ーヒ ドロキシピペリジン （10.0g、 98.7mmol) のクロ口ホルム（100 mL) 溶液にトリェチルァミ ン （15mL、 98.7mmol) と p—フルォロベンジ ルクロリ ド （12mレ 98.7mniol) を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 反応 液を 20%水酸化ナトリウム水溶液 （lOOmLx 2) 、 飽和食塩水 （lOOmL) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を 留去し、 標題化合物の淡黄色油状物 17. lgを得た。 収率 83%。
1HNM (CDCl3)51.53-1.63(m>lH), 1.85-1.92(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.70-2.75(πι, 1H), 3.46(s.2H), 3.70(m, 1H), 6.99(t， J=9Hz, 2H), 7.27(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
b) 1— （ p—フルォ口ベンジル） 一 4一フタルイ ミ ドピペリジン
Figure imgf000061_0001
1一 （ p—フルォ口ベンジル） 一 4ーヒ ドロキシピペリジン （9.6 g、 46. Ommol) 、 フタルイミ ド（8. lg、 55.2mmol) 及びトリフヱニルフォス フィ ン（14.5g、 55.2mmol) の THF (45mL) 懸濁液に氷冷下、 ジェチルァ ゾジカルボン酸 （9.6g、 55.2mmol) の THF (20mL) 溶液を加え、 室温下 にて一夜撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた黄色油状物をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 ァセトン一へキサンの留分から標題 化合物 3.4gを得た。 収率 22%。
'HNMRCCDCls) δ 1.22(bs, 2H), 2.09(ddd, J=2Hz, 12Hz, 12Hz, 2H), 2.56 (ddd. J=2Hz, 12Hz, 12Hz, 2H), 2.98(bs, 2H), 3.51(s, 2H), 4.13(tt, J=4Hz, 12 Hz, 1H), 7. OKt, J=9Hz, 2H)， 7.30(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H), 7.75(dd， J=3Hz, 5Hz, 2H),7.87(dd, J=3Hz， 5Hz, 2H)
c) 4一アミノー 1一 （p—フルォ口べンジル） ピぺリジン
1一 （p—フルォロベンジル） 一 4ーフタルイミ ドピペリジン（3.0 g、 8.9mmol) のエタノール（30mい 溶液にヒ ドラジン · 1水和物 （0.7 mL) を加え 3時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に 5 N塩酸 （50mL) を 加え、 不溶物を濾去した後、 濾液をクロ口ホルム （30mLx 3) で洗浄し た。 水層を炭酸カリウムで中和後、 クロ口ホルム （50niLx 4) 抽出を行 なった。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化合 物 1.7 gを得た。 収率 94%。
'HNMRCCDCls) 51.38(ddd, J=3Hz, 12Hz, 12Hz, 2H), 1.79(bs, 2H), 2.01 (ddd, J=3Hz, 12Hz, 12Hz, 2H), 2.66(tt, J=4Hz, 10Hz, 1H), 2.80(bs, 2H), 3.45 (s.2H), 6.99(t, J=8Hz, 2H), 7.26(dd, J=6Hz, 8Hz， 2fl)
製造例 17 1一 （p—フルォロベンジル） 一 4ー（2—アミノエチル）ピぺラジン
Figure imgf000062_0001
1一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジンより、 製造例 16の方法に従 つて合成した。
a) 1一 （p—フルォロベンジル） 一 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピ ペラジン
収率 86%。
HNMRCCDCla) δ 2. 47(brm, 8H), 2. 54(t, J=5Hz, 2H), 3. 47(s， 2H), 3. 60(t, J=5Hz, 2H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H)， 7. 28(dd， J=5Hz, 9Hz, 2H)
b) 1 - ( p—フルォロベンジル） 一 4一 （2—フタルイミ ドエチル） ピペラジン
収率 64%。
' HNMRCCDCla) (52. 40-2. 55(brm, 4H), 2. 63(t， J=7Hz, 2H), 3. 43(s, 2H), 3. 81 (t， J=7Hz, 2H)， 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 25(dd, J=5Hz, 9Hz, 2Π), 7. 71 (dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7. 84(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H)
c) 1— ( p—フルォロベンジル） 一 4一 （2—アミノエチル） ピペラ ジン
収率 92%。
•HNMRCCDCl a) 52. 42(t, J=6Hz, 2Η), 2. 47 (bs, 8Η)， 2. 78(t, J=6Hz, 2H), 3. 47(s. 2H), 6. 99(t, J=9Hz, 2H), 7. 27(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
製造例 18
3—アミノー 1一 （Pーフルォ口ベンジル） ァゼチジン
H
Figure imgf000062_0002
a) 3—クロロー 1— ( p—フルォロベンジルァミノ） 一 2—プロパノ ール
Figure imgf000063_0001
p—フルォロベンジルァミ ン （50. 6 g、 0. 405mol) のリグ口イン（400 mL) 溶液にェピクロロヒ ドリ ン （31. 7mL、 0. 405niol) を加え、 室温下に 4日間撹拌した。 析出物を濾取し、 リグ口インで洗浄した後、 室温下で 5時間減圧乾燥し、 標題化合物 61. 5 gを得た。 収率 70%。
1 HN R (CDC13) 52. 72 (dd, J=7Hz, 12Hz, 1H), 2. 83(dd, J=4Hz, 12Hz, 1H), 3. 57 (s，. lH)， 3. 58(s, 1H), 3. 77 (bs, 1H), 3. 80(bs, 1H), 3. 85-3. 92(m, 1H), 7. 02(t, J=9Hz, 2H)， 7. 28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
b) 1 - ( p—フルォロベンジル） 一 3— トリメチルシリルォキシァゼ チジン
Figure imgf000063_0002
3—クロロー 1一 （p—フルォロベンジルァミノ） 一 2—プロパノー ル （50. 0 g、 0. 230mol) のァセトニトリル（200mL) 溶液にトリェチルァ ミ ン （96mL、 0. 69mol) 及び N— トリメチルシリルァセトアミ ド（30. 2 g、 0. 230mol) を加え 20時間還流還流した。 析出物を濾去した後、 濾液を減 圧下で留去した。 これにリグ口イン（500mL) を加え、 更に不溶物を濾去 した。 濾液を減圧下に留去し、 黄色油状物を得た。 本油状物を減圧蒸留 (125〜130°C/ 4〜 5 mmHg)し、 本留として標題化合物の無色油状物 51. 4 gを得た。 純度 65%、 換算収率 33%。 本品は精製することなく、 次の反 応に用い こ。
^NMRCCDCl s) δ 0. 09(s， 9Η), 2. 86(ddd, J=2Hz, 6Hz, 6Hz, 2H)， 3. 57(s, 2H), 3.60(ddd, J=2Hz, 6Hz, 6Hz， 2H), 4.41(quint, J=6Hz, 1H), 6, 99(t, J=9Hz, 2H), 7.22(dd, J=6Hz, 9Hz， 2H)
c) 1 - (p—フルォロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシァゼチジン
Figure imgf000064_0001
1一 （p—フルォロベンジル） 一 3— トリメチルシリルォキシァゼチ ジン（35.8g、 0.112mol) に 2.8%ナトリウムメチラ一トメタノール溶液 (350mL) を加えた。 5分後減圧下で溶媒を留去し、 得られた残査に水 (200mL) を加え、 クロ口ホルム （250mLx 4) 抽出を行なった。 クロ口 ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 ほ ぼ定量的に標題化合物を得た。 本品は精製することなく、 次の反応に用 いた。
,HNMR(CDC13)<52.94(ddd， J=2Hz, 6Hz, 6Hz, 2H)， 3.58(s, 2H), 3.60(ddd, J=2Hz, 6Hz, 6Hz， 2H), 4.43(quint, J=6Hz, 1H), 6.99(t, J=9Hz, 2H), 7.22(dd, J=6Hz.9Hz, 2H)
d) 3—アミノー 1一 （ρ—フルォロベンジル） ァゼチジン
1一 （ρ—フルォロベンジル） 一 3—ヒ ドロキシァゼチジンより製造 例 16 b〜： 16 cの方法に従って合成した。
1一 （p—フルォロベンジル） 一 3—フタルイ ミ ドアゼチジン。 収率
47%。
1HN R(CD30D)<53.69(ddd, J=2Hz, 9Hz, 9Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.85(ddd,
J=2Hz, 9Hz, 9Hz, 2H).7.76-7.84(m, 4H)
3—アミノー 1一（p—フルォロベンジル）ァゼチジン。 収率 78%。 ■HN RCCDClg) δ 1.90(m, 2H), 2.75(s, 2H), 2.83(bs, 2H), 6.19(t, J=9Hz,
2H), 6.43 (dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
製造例 19 一 （p—フルォロベンジル） ピぺラジン
Figure imgf000065_0001
氷冷下、 ピぺラジン （86 g、 1. OOmol) のエタノール （500mL) 溶液に p—フルォ口べンジルクロリ ド （12mL、 0. 77mol) のエタノール（200mL) 溶液を加え、 室温下に 12時間撹拌した。 析出物を濾去した後、 濾液を減 圧下に留去した。 残査に 45%水酸化ナトリウム（200mL) を加えた後、 ジ ェチルエーテル（400mL x 3 ) で抽出を行なった。 エーテル層を水酸化力 リウムで乾燥後、 減圧下で留去した。 得られた油状物を減圧蒸留し、 標 題化合物の無色結晶 56. l gを得た。 収率 29%。
b. p. 293°C
' HN RCCDCls) ^. 39(bs, 4H), 2. 88(t, J=5Hz, 4H), 3. 45(s, 2H), 6. 99(t， J= 8Hz, 2H), 7. 28(dd, J=5Hz, 8Hz, 2H)
製造例 20
3— （p—フルォロベンジルァミノ） 一 6—フエ二ルー 5—ォキサへキ シルァミ ン
Figure imgf000065_0002
a) 0—ベンジルグリシドール
Figure imgf000065_0003
ェピクロロヒ ドリ ン （50 g、 0. 54mol) のべンジルアルコール（140raL) 溶液に氷冷下 3フッ化ホウ素エーテレート（2. OmL、 16mmol) を加え 60°C で 3時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル（400mL) および水酸化ナ トリウム （32.4g、 0.811mol) の精製水 （800mL) 溶液を室温下に加え、 15時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル（200IDLX 3 ) で抽出し、 合 わせた有機層を飽和食塩水（300niLx 2) で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。 残査を減圧蒸留に付し、 標題化合 物 68.06 gを得た。 収率 85%。
b. p.0.5 100〜140°C。
^NMRCCDC ) 52.62(dd, J=3Hz, 5Hz, 1H), 2.81(t, J=4Hz, 1H), 3.13- 3.22(m, 1H), 3.44(dd, J=6Hz, 11Hz, 1H), 3.77(dd, J=3Hz, 11Hz, 1H), 4.56 (d, J=12Hz, lfl), 4.65(d, J=12Hz, 1H), 7.26-7.40(ni, 5H)
b) 3—ヒ ドロキシー 6—フヱニルー 5—ォキサへキサン二トリル
Figure imgf000066_0001
0—ベンジルグリシドール （1.0g、 6.8mmol) のジメチルホルムアミ ドー精製水（5Z1， 12mL) 溶液にシアン化カリウム（880mg、 13.5mmol) を加え、 15時間室温で撹拌した。 反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液
(30mL) を加え、 ジェチルエーテル（lOOmLx 3) で抽出した。 合わせた 有機層を精製水 （lOOraL) 、 飽和食塩水 （lOOmL) で順次洗浄後、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 粗 3—ヒ ドロキシー 6— フエニル一 5—ォキサへキサン二トリル（680mg) を得た。 収率 52%。 本 化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
c) 6—フヱニルー 5—ォキサ一 2—へキセン二トリル
N
Figure imgf000066_0002
3—ヒ ドロキシー 6—フヱニル一 5—ォキサへキサン二トリル （3.51 g、 18.4mmol) のジクロロメタン （40mL) 溶液に、 トリェチルァミ ン (2.8mL、 20mmol) 、 ジメチルァミノピリジン （224mg、 1.84mmol) 、 塩 化メタンスルホニル 2. lmL(28nimol) を順次加え、 室温下に 30分間撹拌し た。 ついで反応液に 1, 8—ジァザビシクロ 〔5.4.0〕 一 7—ゥンデセン (4. lmL、 28mmol) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液に塩化メチレン (lOOmL) を加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50inL) 、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （50mL) 、 飽和食塩水 （50mL) で順次洗浄後無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残査をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1Z4) の留 分から標題化合物 （2.94g) を得た。 収率 92%。
EZZ = 1Z1の混合物
1HNMR(CDC13)54.14, 4.35(dd, J=2Hz, 4Hzおよび dd， J=2Hz, 6Hz, 1H), 4.56, 4.57(sx2, 1H), 5.72, 5.45(dtx2, 2Hz, 16Hzおよび J=2Hz, 12Hz, 1H)， 6.61, 6.74(dtx2, J=6Hz，12Hzおよび J=4Hz, 16Hz, 1H), 7.25-7.39 (i, 5H)
d) 3— （p—フルォロベンジルァミノ） 一 6—フエ二ルー 5—ォキサ へキサン二トリル
Figure imgf000067_0001
6—フヱニルー 5—ォキサ一 2—へキセン二ト リル （240rag、 1.39 mmol) のエタノール 5mL溶液に p—フルォロベンジルァミ ン （0.23mL、 2.8mmol) を加え、 4時間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留去し、 残査 をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (1/9) の留分から標題化合物 340nigを得た。 収率 82%。
^NMRCCDCla) δ 2.56(d, J=6Hz, 2H), 3.03-3.12(m, 1H), 3.54(d, J=5Hz, 2H), 3.77(d, J=4Hz, 2H). 4.52(d, J=2Hz, 2H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.25- 7.38(m, 7H) e) 3— （p—フルォロベンジルァミノ） 一 6—フエ二ルー 5—ォキサ へキシルァミ ン
水素化リチウムアルミニウム（136mg、 3.58mmol) のジェチルエーテル 10mL懸濁液に、 氷冷下濃硫酸 （0.15mL、 1.5mmol) を加え 0.5時間撹拌後、 3— （p—フルォロベンジルァミノ） 一 6—フヱニルー 5—ォキサへキ サン二トリル（300nig、 1. Olmmol) のジェチルエーテル 5 mL溶液を滴下し、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液にアンモニア水 2 mLを氷冷下に加え、 2時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過に付し、 ろ液を減圧下に留去し た。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しメタノールーク ロルホルム一アンモニア水（90Z10Z0.5) の留分から標題化合物の無色 油状物 250mgを得た。 収率 82%。
iHNMRCCDCla) δ 1.62(dd, J=7Hz, 13Hz, 2H), 2.72-2.87(m, 3H), 3.41 (dd, J=6Hz, 9Hz, 1H), 3.52(dd, J=4Hz, 10Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.25-7.37(m, 5H)
製造例 21
2— ( p—フルォ口ベンジル） 一 3a iS,5a!,6a S—ォクタヒ ドロシクロ ペンタ〔c〕ピロ一ルー 5ーァミ ン
Figure imgf000068_0001
a) N—ァリル一 p—フルォロベンズアミ ド
Figure imgf000068_0002
ァリルアミ ン （10 g、 0.18mol) の塩化メチレン （150mL) 溶液に、 ト リエチルァミ ン （26.9m 0.193mol) 、 ジメチルアミノビリジン （2.14 g、 17.5mmol) を順次加え、 ついで氷冷下 p—フルォロベンゾイルク口 リ ド （21.7mL、 0.184mol) を加え、 30分間撹拌後、 室温に昇温し 17.5時 間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lOOmL) を加え、 塩化メチレン （50mLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 (lOOmL) で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去 した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル 一へキサン（1 3)の留分から標題化合物 30.74 gを得た。 収率 98%。
•HN RCCDCla) 54.01-4.14(m, 2H). 5.20(dd, J=lHz, 10Hz, 1H), 5.27 (dd, J=lHz, 17Hz, 1H), 5.84-5.99(m, 1H), 6.09-6.32(br, 1H), 7. ll(t,J- 8Hz, 2H), 7.79(d, J=5Hz, 1H), 7.81(d, J=5Hz, 1H)
b) N—ァリル一 N—（2—プロピニル）一 p—フルォロベンズアミ ド
Figure imgf000069_0001
水素化ナトリウム（581rag、 14.5mmol) のジメチルホルムアミ ド（15πιΙ 溶液に氷冷下 Ν—ァリル一 ρ—フルォロベンズアミ ド （2.0g、 llmmol) のジメチルホルムアミ ド （15mい 溶液を加え 10分間撹拌後、 室温に昇温 して 15分間撹拌した。 反応液にプロパルギルブロミ ド （1.29mし、 14.5 mmol) を氷冷下に加え、 15分間撹拌後. 室温に昇温し更に 30分間撹拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液 （30raい を加え、 ^酸ェチ ル （80mLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を精製水 （50mL) 、 飽和食 塩水 （50mL) で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1ノ 4) の留分から標題化合物 2.32gを得た。 収率 96%。
•HNMRCCDCls) 52.18-2.44(br, 1H), 3.78-4.51(brm, 4H), 5.18-5.40 (m, 2H), 5.68-5.96(br, 1H), 6.99-7.21(m， 2H), 7.38-7.70(m, 2H) c) 2— （p—フルォ口べンゾィル） 一 2, 3, 3a, 4—テトラヒ ドロシクロ ペンタ〔c〕ピロ一ルー 5(1H)—オン
Figure imgf000070_0001
N—ァリル一 N— （2—プロピニル） 一 p—フルォ口べンズアミ ド (2.32g、 10.7mmol) の塩化メチレン （50mL) 溶液に、 室温下ジコバル トォクタカルボニル （4.02g、 11.8mmol) を加え 1時間撹拌した。 次い で反応液に氷冷下 N—メチルモルホリ ン一 N—才キシ ド 7.51 g (64.2 mmol) を 10分間かけて少しずつ加え、 20分間撹拌した。 反応液をシリカ ゲルを用いて濂過し、 濂液を減圧下に留去した。 残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （4Z1) の留分 から標題化合物 1.54gを得た。 収率 59%。
^NMRCCDCls) δ 2.08-2.32(m, 1H), 2.53-2.80(m, 1H), 2.99-3.4 (m, 2H), 3.92-4.09(m, 1H), 4.26-4.58(m.2H), 4.69-4.85(m, 1H), 6.05, 6.20(sx 2, 1H), 7.13(t, J=9Hz, 2H), 7.47-7.62(ID, 2H)
d) 2— (p—フルォ口べンゾィル） 一 3a S, 5/5, 6a ^—才クタヒ ドロ シクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—ォーノレ
Figure imgf000070_0002
2—（p—フルォ口べンゾィル） 一 2, 3, 3a, 4—テトラヒ ドロシクロべ ンタ〔c〕ピロ一ルー 5(1H)—オン（1.54g、 6.29mmol) のメタノールーク ロロホルム （3 2、 15mL) 溶液に 10%パラジウム炭素（154rag) を加え, 水素気流下室温で 26時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過に付し、 濾液 を減圧下に留去し、 粗 2—（p—フルォ口べンゾィル） 一 3a /S,6a /S「 へキサヒ ドロシクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5(1H)—オン（1.78g) を得た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
粗 2— ( p—フルォ口べンゾィル） 一 3 a ， 6 a ^—へキサヒ ドロシク 口ペンタ〔c〕ピロ一ルー 5(1H)—オン （1.78g) のエタノール（15mL) 溶 液に、 氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（327rag、 8.65mmol) を 10分間か けて少しずつ加えた後、 20分間撹拌した。 反応液にアセトン （5mL) を 加えた後減圧下に溶媒を留去した。 残査をクロ口ホルム（lOOmL) に溶解 し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30mL) 、 飽和食塩水 （30mL) で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残 査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 メタノールークロロ ホルム （1Z20) の留分から標題化合物 （1.65g) を得た。 2工程の収 率 100%。
'HNMRCCDCls) δ 1.40-1.78(brm, 3H), 2.00-2.28(brm, 2H), 2.59-2.79 (brm, 2H), 3.32-3.93(brm, 4H), 4.25-4.41(m, 1H), 7.07(t, J=9Hz, 2H), 7.50(d， J=5Hz, 2H), 7.52(d, J=5Hz, 1H)
e) 2—（ p—フルォ口ベンジル） 一 3a /9，5な， 6a /9—ォクタヒ ドロシ クロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—ァミ ン
水素化リチウムアルミニウム （229mg、 6.02關 ol) の THF (lOmL) 溶液 に氷冷下、 2—（p—フルォ口べンゾィル） 一 3a 9,5)S,6a /S—ォクタ ヒ ドロシクロペン夕〔c〕ピロ一ルー 5—オール （1.0g、 4.02mraol) の THF (lOmL) 溶液を滴下後 10分間撹拌し、 さらに 6.5時間加熱還流した。 反応液にアンモニア水 （10mL) を氷冷下に加え、 1時間撹拌後セライ ト 濾過に付し、 濾液を酢酸ェチル （30mLx 3) で抽出した。 合わせた有機 層を炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下に留去し、 粗 2— （p—フルォ口べ ンジル）一 3a ，5)S，6a /S—ォクタヒ ドロシクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—オール （850mg) を得た。
2— ( p—フルォ口ベンジル） 一 3a S,5/S,6a ^—ォクタヒ ドロシク 口ペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—オール （850mgヽ 3.62mniol) の THF (lOniL) 溶液に氷冷下、 ト リフヱニルフォスフィ ン （1.14g、 4.34關 ol) 、 フタ ルイミ ド （639mg、 4.34mmol) 、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0.68raL、 4.34關 ol) を順次加え、 1時間撹拌した。 ついで室温下に 15時間撹拌し た後、 反応液を減圧下に留去した。 残査をエタノール （15mL) に溶解し ヒ ドラジン 1水和物（0.41mL、 13.19mmol) を加え、 35分間加熱還流した c 冷後、 精製水 （50mL) を加え、 不溶物を溶解後、 減圧下エタノールを留 去した。 水層に炭酸カリウムを加え強塩基性とした後クロ口ホルム （50 mLx 3) で抽出後、 合わせた有機層を 10%塩酸水溶液 （50mLx 3) で抽 出した。 合わせた塩酸水溶液層をクロ口ホルム（lOOmL) で洗浄後， 水層 に 10%水酸化ナトリウム水溶液を強塩基性になるまで加え、 クロ口ホル ム （80raLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を、 炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下に留去し、 粗 2— （p—フルォロベンジル） 一 3a iS， 5 ， 6a ーォクタヒ ドロシクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—アミ ン （950mg) を得 た。 2工程の収率 100%。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用 いた。
製造例 22
2—アミノメチルー 6— 〔N—エトキシカルボ二ルー N— （p—フルォ 口ベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロピラン
Figure imgf000072_0001
a) 3—クロロー 1— ( p—フルォロベンジルァミノ） 一 2—プロパノ —ル
Figure imgf000073_0001
p—フルォロベンジルァミ ン （20. 8 g、 0. 166mol) のリグ口イン（200 mL) 溶液にェピクロロヒ ドリン（13mL、 0. 17mol) を室温下加え、 94時間 撹拌した。 反応液中に析出した生成物を濾取し、 標題化合物 （20. 78 g ) を得た。 収率 63%。
^NMRCCDCl a ) 52. 14-2. 57 (br, 2H), 2. 71 (dd, J=7Hz, 13Hz, 1H), 2. 83 (dd, J=4Hz, 13Hz, 1H), 3. 57(d, J=5Hz, 2H), 3. 76(d, J=13Hz, 1H), 3. 81 (d, J=14Hz, 1H), 3. 80-3. 99(m, 1H), 7. 02(t, J=8Hz, 2H), 7. 27(d, J=5Hz, 1H), 7. 29(d, J=6Hz, 1H)
b) ェチル N—（p—フルォロベンジル） 一 N—ォキシラニルメチルカ ルバメ一ト
Figure imgf000073_0002
3一クロロー 1一 （p—フルォ口べンジルァミノ） 一 2—プロパノー ル （20. 78 g、 66. 50mmol) の塩化メチレン（150niL) 溶液に氷冷下、 トリ ェチルァミ ン （10. 2mL、 73. 2ramol) 、 ジメチルァミノピリジン （812mg、 6. 65mmol)、 クロ口炭酸ェチル （5. 7raL、 73mmol) を順次加え、 1時間撹 拌後、 室温に昇温し更に 19時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム （100 mL) で希釈し、 10%塩酸水溶液 （50mL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （50mL) 、 飽和食塩水 （50raL) で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 粗ェチル N—（p—フルォロベンジ ル）一 N—（3—クロロー 2—ヒ ドロキシプロピル） カルバメ一ト（24. 28 g) を得た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
粗ェチル N— (p—フルォロベンジル） 一 N— （3—クロロー 2—ヒ ドロキンプロピル） 力ルバメート （24g) の THF (200mL) 溶液に氷冷下、 10%水酸化ナトリウム水溶液 （51.8mL、 0.130mol) を加え 15分間撹拌後， 室温下で更に 2.5時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル（lOOmLx 3) で抽出し、 合わせた有機層を精製水 （lOOmL) 、 飽和食塩水 （lOOmL) で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した 残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し酢酸ェチルーへキサ ン （1Z3) の留分から標題化合物 14.82gを得た。 収率 67%。
'HNMRCCDCls) δ 1.19-1.25(brm.3H), 2.34-2.54(brm, 1H), 2.63-2.80 (brm, 1H), 2.92-3.19(brm, 2H), 3.41-3.61, 3.68-3.85(pair of brm, 1H), 4.21(q, J=7Hz, 2H), 4.46(d, J=15Hz, 1H), 4.52-4.71(brm, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 2H), 7.09-7.35(brm( 2H)
c) ェチル N—（p—フルォロベンジル） 一 N— （2—ヒ ドロキシー 6 —へプテニル） 力ルバメート
Figure imgf000074_0001
マグネシウム片 （1.69g、 69.3mraol) の無水 THF (150mL) 懸濁液に、 4一プロモー 1ーブテン（6.9raL、 68mmol) を穏やかな還流が持続するよ うに、 20分間かけて滴下した。 反応液を— 24°Cに冷却し、 ヨウ化銅 (6.47g、 34. Ommol) を加え 10分間撹拌した。 ついでェチル N— （p— フルォロベンジル） 一 N—ォキシラニルメチルカルバメート （4.73g、 13.6mmol) の無水 THF(20raL) 溶液を 5分間かけて滴下し、 30分間撹拌し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（lOOmL) を加え、 セライ ト濾 過に付した。 濾液を酢酸ェチル（lOOmLx 3) で抽出し、 合わせた有機層 を飽和食塩水 （lOOmL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1Z2) の留分から標題化合物 （5.2 g) を得た。 収率 100%。
'HNMRCCDC ) δ 1.27(t, J=7Hz, 3H), 1.33-1.42(brm, 2H)( 1.42-1.60 (m, 1H), 1.83-2.12(brm, 3H), 2.98-3.57(brm, 3H), 3.68-3.84(brm, 1H), 4.20(q, J=lHz, 2H), 4.40-4.63(brm, 2H), 4.88-5.05(m, 2H), 6.60-8.40 (m, 1H), 7.02(t, J=9flz, 2H), 7.09-7.34(brm, 2H)
d) 6— 〔N—エトキシカルボ二ルー N— （p—フルォロベンジル） ァ ミノメチル〕 一 2—ョードメチルテトラヒ ドロピラン
Figure imgf000075_0001
ェチル N—（p—フルォロベンジル） 一 N— (2—ヒ ドロキシー 6一 ヘプテニル） 力ルバメート （1.0g、 2.5mmol) の塩化メチレン （15mL) 溶液にヨウ素 （1.26g、 4.95mmol) を加え、 室温で 15時間撹拌後、 更に 7時間加熱還流した。 反応液を塩化メチレン （50mL) で希釈し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) 、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （50 mLx 2) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) 、 飽和食塩水（50mL) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した c 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーベン ゼン （1 30) の留分からシス一 6— 〔N—エトキシカルボ二ルー N— (P—フルォロベンジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチルテトラヒ ドロピラン（560mg、 収率 51%) 、 トランス一 6— 〔N—エトキシカルボ 二ルー N— （p—フルォロベンジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチ ルテトラヒ ドロピラン （190rag、 収率 17%) を得た。
シス一 6— 〔N—ェトキシカルボ二ルー N—（p—フルォロベンジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチルテトラヒ ドロピラン
'H MRCCDCls)^!.06-1.30(m, 5H), 1.19-1.30(m, 2H). 1.68-1.78(brd, J=13Hz, 1H), 1.80-1.90(brd，J=13Hz,lH), 2.94-3.72(brm, 6H), 4.16(d， J=7Hz, 1H), 4.20(d, J=7Hz, 1H), 4.58(brd, J=15Hz, 1H), 4.79(brd, J=15 Hz, 1H), 6.99(t, J=9Hz, 2H), 7.12-7.32(brm, 2H)
トランス一 6— 〔N—エトキシカルボ二ルー N— （p—フルォロベン ジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチルテトラヒ ドロピラン
!HNMRCCDCla) 51.18-1.38(brm, 5H), 1.42-1.84(brm, 4H), 3.18-3.40 (brm, 4H), 3.79-4.00(brm, 2H), 4.17(d, J=7Hz, 1H), 4.21(d， J=7Hz, 1H), 4.52(d, J=16Hz, 1H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.12-7.34(brm, 2H)
e) シス一 2—アミノメチルー 6— !: N—ェトキシカルボ二ルー N—（p 一フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロピラン
Figure imgf000076_0001
シス一 6— 〔N—ェトキシカルボ二ルー N—（p—フルォロベンジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチルテトラヒ ドロピラン （2.71 g、 5.10 mmol) のジメチルホルムァミ ド （30mL) 溶液にフタルイ ミ ドカリウム (1.04g、 5.61關01) を加え、 100°Cで 10時間撹拌した。 反応液に酢酸ェ チル 200raLを加え、 精製水 （50mL) 、 飽和食塩水 （50mL) で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 粗シス一 6 一 〔N—エトキンカルボ二ルー N— (ρ—フルォロベンジル） アミノメ チル〕 一 2—フタルイ ミ ドメチルテトラヒ ドロビラン （4.69g) を得た ( 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
粗シス一 6— 〔N—エトキンカルボ二ルー N— （p—フルォロベンジ ル）ァミノ チル〕 一 2—フタルイ ミ ドメチルテトラヒ ドロビラン（2.81 g、 6.19mmol) のメタノール （30mL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （0.48 mレ、 15mniol) を加え 2時間加熱還流した。 反応液に精製水 （30mIJ を加 え不溶物を溶解後、 減圧下エタノールを留去した。 水層をクロ口ホルム (50mLx 3) で抽出し、 合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後減圧下 に溶媒を留去し、 粗シス一 2—アミノメチルー 6— 〔N—エトキシカル ボニルー N— (p一フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロピ ラン（2.0g) を得た。 本化合物は、 精製することなく次の反応に用いた c 2工程の収率 100%。
同様にして以下の化合物を得た。
トランス一 2—アミノメチルー 6—〔N—ェトキシカルボニル一 N—（p —フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラ t ドロピラン
収率 100%。
Figure imgf000077_0001
2—アミノメチルー 5— 〔N—エトキンカルボ二ルー N— (p—フルォ 口ベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000077_0002
メチル N—（p—フルォロベンジル） 一 N—ォキシラニルメチルカル バメ一ト
収率 40%。
^NMRCCDCls) 52.38-2.50(br, 1H), 2.67-2.74(brm, 1H), 2.97-3.18 (brni, 2H), 3.76(s.3H), 4.46(d, J=16Hz, 1H), 4.62(d, J=15Hz, 1H), 7.00 (bs, 2H), 7. 09-7. 34(brm, 2H)
メチル N— （p—フルォロベンジル） 一 N—（2—ヒ ドロキシ一 5— へキセニル） カルバメ一ト
収率 73%。
! HNMR CDCl^ S l. 69 - 1. 15(m, 2H), 2. 10-2. 23(m, 2H), 3. 1-3. 28(m, 1H), 3. 29-3. 55(m, 2H), 3. 75(s, 3H), 4. 45-4. 62(brm, 2H), 4. 88-5. 30(m, 2fl), 5. 69-5. 84(m, lH), 7. 10-7. 28(m, 4H)
トランス一 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N— （p—フルォロベン ジル） アミノメチル〕 一 2—ョードメチルテ トラヒ ドロフラン
収率 35%。
^NMRCCDCls) δ 1. 46-1. 73(brm, 2H), 1. 95-2. 20(brm, 2H), 3. 03-3. 57 (brm, 3H), 3. 23(dd, J=5Hz, 10Hz, 1H), 3. 73(s, 3H), 3. 97-4. 10(brm， 1H), 4. 19-4. 38 (brm, 1H), 4. 56 (brd, J=16Hz, 1H), 4. 70(brd, J=16Hz, 1H), 7. 04-7. 38(m, 4H)
シスー 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N—（p—フルォロベンジル） アミノメチル〕 一 2—ョ一ドメチルテトラヒ ドロフラン
収率 19%。
•HNMRCCDC ) (5 1. 55-1. 76(m, 2H), 1. 87-2. 29(m, 2H), 3. 03-3. 28(m, 2H), 3. 61-3. 51 (m, 1H), 3. 73(s, 3H), 3. 96(br. quint, J=6Hz, 1H), 4. 03 -4. 23(brm, 1H), 4. 56(brd, J=16Hz, 1H), 4. 76(brd, J=16Hz, 1H), 7. 11- 7. 38(brm, 4H)
トランス一 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボニル一 N— ( P—フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000078_0001
収率 52%< シス一 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボニル一 N— ( p 一フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000079_0001
収率 68%。
B
製造例 23 o
C
tert—ブチル N— ( 5—ァミノ一 tert—ブトキシカルボ二ルー 3—ァザ ペンチル） 一 N— ( p—フルォロベンジル） 力ルバメート
Figure imgf000079_0002
a) 7 - ( p—フフルルオオロロフフェヱニニルル）） 一一33,, 66——ジジァァザザ一 1一へプタノール
H
Figure imgf000079_0003
p—フルォロベンズアルデヒ ド （12. 2 g、 97. 9mmol) のメタノール (120mL) 溶液に 2— （2—アミノエチルァミノ） エタノール （10. 2 g、 97. 9mmol) を加えた。 次いで氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム （7. 4 g、 0. 196mol) を加え、 室温下で 3時間撹拌した。 10%水素化ナトリウム水 溶液 （300mい を加えた後、 酢酸ェチル （200mLx 2 ) 抽出を行なった。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 標題化合物の 淡黄色油状物 19. 0 gを得た。 粗収率 91%。 本化合物は精製することなく、 次の反応に用いた。
1 HN R(CDC13) <5 2. 76(m, 6H), 3. 64(t, J=5Hz, 2H), 3. 77(s, 2H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 29(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
b) tert—ブチル N—（3— tert—ブトキシカルボ二ルー 5—ヒ ドロキ シ一 3—ァザペンチル） 一 N— (p—フルォロベンジル） カルバメ 一ト
Figure imgf000080_0001
7—（p—フルオロフヱニル）一 3, 6—ジァザ一 1—ヘプ夕ノール（12.9 g、 60.6mmol) を鲊酸ェチル（120mL) に溶解した後、 20%水酸化ナトリ ゥム水溶液（60raL) を加えた。 次いで氷冷下にジー tert—ブチル ジカ一 ボネート（7.0g、 0.182mol) を加え、 室温下に 1時間撹拌した。 有機層 を分液後、 水洗 （50mLx 2) し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ァ セトン一へキサンの留分から標題化合物の無色油状物 18.2gを得た。 収 率 50%。
1HNMR(CDCl3)(51.45(s( 18H), 3.37(bs， 6H), 3.72(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 7.00(t, J=8Hz, 2H), 7.19(bs， 2H)
c) N— 〔7— (p—フルオロフヱニル） 一 3.6—ジ（tert—ブトキシカ ルボニル） 一 3, 6—ジァザ一 1一へプチル〕 フタルイ ミ ド
Figure imgf000080_0002
tert—ブチル N—（3— tert—ブトキシカルボ二ルー 5—ヒ ドロキシ — 3—ァザペンチル） 一 N— （p—フルォロベンジル） 力ルバメー ト (13.0 g、 31.4mmol) 、 フタルイミ ド （5, 1 g、 34.5mmol) 及びト リフエ ニルフォスフィ ン （9. lg、 34.5mmol) の THF (50mL) 懸濁液に氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （6.0g、 34.5ramol) の THF (lOoL) 溶液を加 え一夜、 室温にて撹拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に付し、 ァセトン一へキサンの留分か ら標題化合物の無色油状物 15.7gを得た。 収率 92%。
1HNMR(CDC13/40°C) 51.24(bs, 9H), 1.46(bs, 9H), 3.30(bs,4H), 3.48(bs, 2H), 3.81(bs, 2H), 4.38(bs, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 2H), 7.18(bs, 2H)， 7.71(bs, 2H), 7.83(bs, 2H)
d) tert—ブチル N—（5—アミノー 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 3—ァザペンチル） 一 N— (p—フルォロベンジル）力ルバメート N- C7 - (p—フルオロフヱニル） 一3, 6—ジ（tert—ブトキンカル ボニル） 一3,6—ジァザ一 1一へプチル〕 フタルイ ミ ド （14.5g、 26.7 raraol) のメタノール （200mL) 溶液にヒ ドラジン ' 1水和物 （1.4mL) を 加え、 5時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣 にクロ口ホルム （200mL) を加えた後、 アンモニア水 （150raLx 2) で洗 浄を行なった。 有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒 を留去し、 得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 塩化メチレン一メタノール一アンモニア水（90Zl(l 0.5) の留分から標 題化合物の無色油状物 4.7gを得た。 収率 43%。
1HNMR(CD3OD/40°C) 51.46(bs, 18H), 2.75(t, J=7Hz, 2H), 3.26(t, J= 7Hz，2H), 3.30-3.35(brm, 4H), 4.43(s, 2H), 7.05(t, J=9Hz, 2H), 7.25 (bs, 2H)
製造例 24
tert—ブチル N— (5—アミノー 3—ォキサペンチル） 一 N—（p—フ ルォロベンジル） 力ルバメート
H
Figure imgf000081_0001
p—フルォロベンズアルデヒ ドと 2— （2—アミノエトキシ） ェタノ ールより、 製造例 23の方法に従って合成した。 a) 7 - (p—フルオロフヱニル） 一 6—ァザー 3—ォキサヘプタノ一 ル
粗収率 94%。
^NMBCCDCls) δ 2.82(t, J=5Hz, 2H), 3.59(t, J=4Hz, 2H), 3.64(t, J=5Hz, 2H), 3.72(t, J=4Hz.2H), 3.78(s, 2H), 7.01(t, J=9Hz, 2H), 7.29(dd, J= 5Hz， 9Hz, 2H)
b) tert—ブチル N— （p—フルォロベンジル） 一 N—（5—ヒ ドロキ シー 3—ォキサペンチル） 力ルバメート
収率 86%。
Figure imgf000082_0001
δ 1. 3-1.49(brm, 9H), 3.33-3.60(brra, 6H), 3.68-3.72 (s, 2H), 4.46(bs,2H), 7.01(t, J=9Hz, 2H), 7.20(bs, 2H)
c) N— 〔7— （p—フルオロフヱニル） 一 6—ァザー 6— （tert—ブ トキシカルボニル） 一 3—ォキサヘプチル〕 フタルイ ミ ド
収率 79%。
1HNMR(CDC13)5L 38, 1.45(bsx 2, 9H), 3.21, 3.33(bsx 2， 2H)， 3.51, 3.59(bsx2, 2H), 3.65(bs, 2H)， 4.36, 4.39(bs 2, 2H), 6.94(bs, 2H), 7.12, 7.18(bsx2, 2H), 7.72(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.84(bs, 2H)
d) tert—ブチル N— （ 5—アミノー 3—ォキサペンチル） —N—（p 一フルォロベンジル） 力ルバメート
収率 82%。
1HN R(CD3OD/40°C) 51.45(bs, 9H), 2.75(t, J=5Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.50-3.58(brm, 2H), 4.48(s, 2H), 7.04(t, J=9Hz, 2H), 7.23- 7.27(m, 2H)
製造例 25
tert—ブチル N— (4—アミノブチル） 一 N—（tert—ブトキンカルボ ニル） カルバメ一ト
Figure imgf000083_0001
p—フルォロベンズアルデヒ ドと 4一アミノー 1ーブタノールより、 製造例 23の方法に従って合成した。
a) 4— （p—フルォロベンジルァミノ） 一 1ーブタノール
粗収率 94%。
HNMRCCDCls) 51.60-1.72(m, 4H), 2.69(t, J=5Hz, 2H), 3.60(t, J=5Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 7.01(t, J=9Hz, 2H), 7.28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
b) tert—ブチル N— （4ーヒ ドロキシブチル） 一 N—（p—フルォロ ベンジル） カルバメ一卜
収率 100%。
HNMRCCDCls) <51.45-1.61(brni, 13H), 3.21(bs, 2H), 3.60 - 3.65(b , 2H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.19(bs, 2H)
c) N— （6— （p—フルオロフェニル） 一 5— （tert—ブトキシカル ボニル） 一 5—ァザへキンル） フタルイミ ド
収率 50%。
HNMRCCDCls) <51.44(s, 9H), 1.48-1.53(brm, 2H), 1.61-1.66(brm, 2H), 3.19(bs, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.95(t, J=9Hz, 2H), 7.18(bs, 2H), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.83(dd, J=3Hz, 5Hz.2H) d) tert—ブチル N— (4—アミノブチル） 一 N—（tert—ブトキシカ ルポニル） カルバメ一ト
収率 90%。
•HNMRCCDCls) δ 1.38-1.48(brm, 13H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 3.12-3.20 (brm, 2H), 4.38(bs, 2H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.19(bs, 2H)
製造例 26
tert—ブチノレ N— （5—ァミノペンチル） 一 N— (p—フルォロベンジ ル） カルバメ一ト
Figure imgf000084_0001
p—フルォロベンズアルデヒ ドと 5—アミノー 1一ペンタノールより， 製造例 23の方法に従って合成した。
a) 5— （P—フルォロベンジルァミノ） ペンタノール
粗収率 96%。
^NMRCCDCls) 51.39-1.46(brm, 2H), 1.50-1.62(brm, 4H), 2.63(t, J= 7Hz, 2H), 3.64(t, J=6Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
b) tert—ブチル N— （ 5—ヒ ドロキシペンチル） 一 N—（p—フルォ 口ベンジル） カルバメ一ト
収率 80%。
^NMRCCDCU) δ 1.31-1.36(brm, 2H), 1.46(s, 9H), 1.46-1.58(brm, 4H), 3.17(bs, 2fl), 3.59-3.64(brm, 2H), 4.38(s, 2H), 6.99(t, J=9Hz, 2H), 7.17-7.21(brm, 2H)
c) N— 〔7— （p—フルオロフヱニル） 一 6—（tert—ブトキシカル ボニル） 一 6—ァザへプチル〕 フタルイミ ド
収率 84%。
NMl CDCla 40°C) 51.26-1.33(brm, 2H), 1.44(s, 9H), 1.49-1.54 (brm, 2H), 1.63- 1.69 (brra.2H), 3.13(brm, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.98(t, J=9Hz, 2H), 7.16-7.20(brm, 2H), 7.70(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H)， 7.83(dd, J=3Hz， 5Hz, 2H)
d) tert—ブチル N— (5—ァミノペンチル） 一 N—（p—フルォ口べ ンジノレ） カルバメ一ト
収率 96%。
Figure imgf000085_0001
7Hz, 2H), 3.18(bs, 2H), 4.40(s, 2H)， 7.04(t, J=8Hz, 2H), 7.25(dd, J=6 Hz, 8Hz.2H)
製造例 27
tert—ブチル N— （2—メ トキシー 3—ァミノプロピル） 一 N— (p— フルォロベンジル） 力ルバメート
H
Figure imgf000085_0002
a) tert—ブチル N— (2.3—ジヒ ドロキシプロピル） 一 N— (ρ—フ ルォロベンジル） 力ルバメート
Figure imgf000085_0003
ρ—フルォロベンスアルデヒ ド（12.2g、 98.3mraol)のメタノール（120 mL) 溶液に 3—アミノー 1，2—プロパンジオール （9.0g、 98.3mmol) を 室温にて加えた。 次いで氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （7.4g、 0.197 mol)を加え室温にて 3日間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた 白色泡状物質（45.4g) に酢酸ェチル （200mL) 、 20%水酸化ナトリウム 水溶液（lOOmL) を加えた。 次いで氷冷下ジー tert—プチルジカーボネー ト （25.8g、 0.118mol) を加え、 室温にて 3日間撹拌した。 水層を分離 し、 更に酢酸ェチル（lOOmL) を用い抽出を行ない、 合わせた有機層につ いて飽和食塩水（lOOmL) を用い洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用い 脱水した後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた無色油状物についてシリ 力ゲルクロマトグラフィーを行ない、 アセトン一へキサンの留分から標 題化合物 17. lgを無色油状物として得た。 収率 58%。
1HNMR(CDCl3)(51.47(s, 9H), 4.38-4.49(m， 2H), 7.01(2H,t, J=9Hz), 7.17-7.200, 2H)
b) tert—ブチル N—（2—ヒ ドロキシー 3—ビバロイルォキシプロ ル） 一 N— （p—フルォロベンジル） 力ルバメート
BuCO
Figure imgf000086_0001
tert—ブチル N— （2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） 一 N— （p—フル ォロベンジル） 力ルバメート （6.3g、 20.9mmol) のジクロロメタン（20 mL) 溶液に氷冷下ピリジン （20mL) 、 ピバロイルク口ライ ド （2.5g、 20.9關 ol) 次いで N, N—ジメチルァミノピリジン（0.03 g) を加え 4日間 室温にて撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた白色乳濁物質につ いてシリ力ゲルク口マトグラフィ一を行ない、 アセトン一へキサンの 留分から標題化合物 6.3gを無色油状物として得た。 収率 79%。
^ MRCCDCls)^!.19(s, 9fi), 1.47(s, 9H), 3.25-3.30(brm, 2H), 3.98- 4.05(brm, 2H), 4.48(bs, 2H), 7.00( J=9Hz, 2H), 7.18-7.21(m, 2H) c) tert—ブチル N—（2—メ トキシー 3—ビバロイルォキシプロピル） -N- (p—フルォロベンジル） 力ルバメート
Figure imgf000086_0002
tert—ブチル N— (2—ヒ ドロキシ一 3—ビバロイルォキシプロピ ル） 一 N— (p—フルォロベンジル） 力ルバメー ト （6.3g、 16.5随 ol) の THF (60mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム （60%鉱油懸濁物 ： 1.0g、 24.7mmol) 、 次いでョー ドメタン （13.0mL、 48.2πππο1) を加え 3日間撹 拌した。 反応液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムを用 い脱水した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた無色油状物についてシリ 力ゲルクロマトグラフィ一を行ない、 へキサン一酢酸ェチルの留分から 標題化合物 2.4gを油状物として得た。 収率 13%。
1HNMR(CD3OD/40°C) δ 1.18(s, 9H), 1.47(bs, 9fl), 3.38(s, 3H), 3.60- 3.64(m, 1H), 3.94-3.99(m, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 4.44-4.57(m, 2H), 7.04(t, J=9Hz, 2H), 7.21-7.27(m, 2H)
d) tert—ブチル N—（3—ヒ ドロキシー 2—メ トキシプロピル） 一 N 一 （p—フルォロベンジル） 力ルバメート
Figure imgf000087_0001
tert—ブチル N— （2—メ トキシー 3—ビバロイルォキシプロピル） -N- (p—フルォロベンジル） 力ルバメー ト （2.3g、 5.7匪 ol) のメ タノール （45mL) 溶液に 10%テトラプチルアンモニゥムヒ ドロキサイ ド 水溶液 （15mL) を加え、 室温下に一夜撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた淡黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 へキサ ンー酢酸ェチルの留分から標題化合物の淡黄色油状物 1. lgを得た。 収 率 62%。
1HN R(CD30D)<51.46(bs,9H), 3.31(s, 3H), 3.42-3.49(m, 2H), 3.50- 3.64(ra，lH). 4.44-4.56(m, 2H), 7.04(t, J=8Hz, 2H), 7.25(dd( J=5Hz, 8Hz, 2H)
e) tert—ブチル N—（3—アミノー 2—メ トキシプロピル）一 N—（ p 一フルォロベンジル） 力ルバメート
tert—ブチル N— (3—ヒ ドロキシ一 2—メ トキシプロピル）一 N— (p—フルォロベンジル） カルバメ一トより製造例 23c〜23dの方法に 従って合成した。
N- 〔4一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 5— (p—フルオロフェ ニル） 一 2—メ トキシー 4—ァザペンチル〕 フタルイ ミ ド。 収率 99%。
1HNMR(CDC13/40°C) δ 1.40(s, 9H), 3.37(s, 3H), 6.97(t, J=9Hz, 2H), 7.16-7.20(m, 2fl), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.84(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H) tert—ブチル N— （3—アミノー 2—メ トキシプロピル） — N—（p 一フルォロベンジル） 力ルバメート。 収率 92%。
1HNMR(CD3OD/40°C) δ 1.44(bs, 9H), 2.54-2.59(m， 1H), 2.70-2.76(m, 1H), 3.37(s，3H), 4.42-4.55(m, 2H), 7.04(t, J=9Hz, 2H), 7.25(dd, J= 5Hz， 9Hz， 2H)
製造例 28
5 - (p—フルオロフヱニル） 一2—ヒ ドロキシー 4ーァザペンチルァ ミ ン
Figure imgf000088_0001
p一フルォロベンズアルデヒ ド （12.2g、 98. Ommol) のメタノール
(120mL) 溶液に、 1,3—ジアミノー 2—プロパノール（8.8g、 98. Ommol) を室温下に加えた。 次いで氷冷下に水素化ホウ素ナ トリウム （7.4g、 0.196mol) を加え、 室温下に一夜撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 40 %水酸化ナ トリウム水溶液 （100mL) を加え、 クロ口ホルム（lOOmLx 3) 抽出を行なった。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた無色油状物をシリカゲルクロマトグラ フィ一に付し、 塩化メチレン一メタノ一ルーアンモニア水の留分から標 題化合物の無色油状物 6.8gを得た。 収率 35%。
'HNMRCCDCU) δ 2.57(dd, J=8Hz, 12Hz, 1H), 2.64(dd， J=7Hz, 13Hz, 1H),
2.71(dd. J=4Hz, 12Hz, 1H), 2.82(dd, J=4Hz, 13Hz, 1H), 3.61-3.66(m, 1H)，
3.76(d, J=19Hz, 1H), 3.79(d, J=19Hz, 1H), 7.01(t, J=9Hz, 2H), 7.28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
製造例 29
N- (p—フルォロベンジル） 一N, N'—ビス （2—メ トキシェチル） 一 1， 3—プロパンジァミ ン
Figure imgf000089_0001
a) Ν, Ν'一ビス （メ トキシァセチル） 一 1,3—プロパンジアミ ン
Figure imgf000089_0002
メ トキシ酢酸 （10.0g、 0. lllmol) の THF (lOOmL) 溶液に氷冷下 N— ヒ ドロキシコハク酸ィ ミ ド （12.8g、 0. lllmol) 、 次いでジシク口へキ シルカルボジィ ミ ド （25.2g、 0.122mol) を加え室温下に 30分間撹拌し た。 析出物を濾去した後、 濾液に 1,3—ジァミノプロパン （4.1g) 、 ト リエチルアミ ン （l6mL、 0.115mol) を加え、 室温下に一夜撹拌した。 減 圧下で溶媒を留去した後、 残査をクロ口ホルム （200raL) に溶解し、 水 (50DILX 2) を用いて洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下で溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ一に付 し、 塩化メチレン一メタノ一ルの留分から標題化合物の油状物 5. lgを 得た。 収率 42%。 ^NMRCCDCls) δ 1. 71(quint, J=6Hz, 2H), 3. 36(quint. J-6Hz, 4H)， 3. 44 (s, 6H), 3. 91(s, 4H), 6. 99(bs, 2H)
MS m/z 218( +)
b) N, N'一ビス （メ トキシェチル） 一 1, 3—プロパンジァミ ン
N H H N、
M e〇 ヽ O Me
N, N'—ビス （メ トキシァセチル） 一 1, 3—プロパンジアミ ン （5. l g、 23. 4mmol) の THF (50mL) 溶液に氷冷下 2 N ボラン · ジメチルスルフィ ド錯体/ THF溶液（50raL、 0. lOOmol) を加えた。 2時間加熱還流後、 氷冷 し、 6 N塩酸 （30mL) を加えた後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた 残査に 40%水酸化ナトリウム水溶液 （lOOmL) 及び飽和食塩水 （lOOmL) を加えた後、 ジクロロメタン（200mL x 4 ) で抽出した。 ジクロロメタン 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 標題化合 物の淡黄色油状物 4 . 5 gを得た。 収率 100%。
^NMRCCDCls-TMS) δ 1. 72(quint, J=7Hz, 2H), 2. 12(bs, 2H), 2. 72(t, J= 7Hz, 4H), 2. 79(t, J=5Hz, 4H), 3. 36(s, 6H), 3. 50(t, J=5Hz, 4H)
c) N - ( p—フルォロベンジル） 一 Ν，Ν'—ビス（2—メ トキシェチル） 一 L 3一プロパンジァミ ン
Ν, N'一ビス（メ トキシェチル） 一 1. 3—プロパンジァミ ン（4. 5 g、 23. 9 mmol) のエタノール（lOOmL) 溶液に、 氷冷下で p—フルォロベンジルク 口ライ ド （2. 8 g、 19. Immol) のエタノール（50m 溶液を加え、 室温下 に 5時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた白色油状物をシリ 力ゲルク口マトグラフィ一に付し、 塩化メチレン一メタノールーアンモ ニァ水の留分から標題化合物の無色油状物 2 . 3 gを得た。 収率 40%。
' HNMRCCDCla) <5 1. 94(quint, J=6Hz, 2H), 2. 63(t. J=6Hz, 2H), 2. 70(t, J=5Hz, 2H), 2.86(t, J=6Hz, 2H), 2.94(t, J=5Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.40 (s, 3H). 3.53(t, J=5Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.73(t， J=5Hz, 2H)， 7.03(t, J=9Hz，2H), 7.35(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
製造例 30
4一（p—フルォロベンジル）一 4ーァザ一 7—才キサォクチルァミ ン
Figure imgf000091_0001
メ トキシ酢酸と 3—アミノ― 1一プロパノールより、 製造例 29の方法 に従つ ·Τ4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—才キサォクタ ノールを得た。 さらに製造例 23c〜23dの方法に従って、 標題化合物を
Wた
a) N- (メ トキシァセチル） 一 3—アミソー 1一プロパノール 収率 39%。
^NMRCCDC ) δ 1.71(quint, J=6Hz, 2H), 3.19(t, J=6Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 3.47(quint, J=6Hz, 2H), 3.64(quint, J=6Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 6.83(brm, 1H)
b) 4—ァザー 7—才キサォクタノール
収率 97%。
^NMRCCDCls) (51.70(quint, J=6Hz, 2H), 2.78(t, J=5Hz, 2H), 2.89(t, J=6Hz, 2H), 3.35(s，3H), 3.48(t, J=5Hz, 2H), 3.81(t, J=5Hz, 2H)
c) 4一 （p—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—ォキサォクタノー ル
収率 54%。
iHNMRCCDCls) 6L 71(quint, J=5Hz, 2H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 2.70(t, J=6Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.49(t, J=6Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.72(t，J= 5Hz, 2H), 7. OKt, J=9Hz, 2H), 7.29(dd, J=6Hz， 9Hz, 2H)
d) N- 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—ォキサォク チル〕 フタルイ ミ ド
収率 85%。
^NMRCCDC ) 51.85(quint, J=7Hz, 2H), 2.56(t, J=7Hz, 2H), 2.65(t, J=6Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.44(t, J=6Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 3.71(t, J= 7Hz, 2H), 6.93(t, J=9Hz, 2H), 7.28(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H), 7.71(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7.83(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H)
e) 4— （p—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—ォキサォクチルァ ミ ン
収率 91%。
^NMRCCDCls) 51.60(quint, J=7Hz, 2H), 2.53(t, J=7Hz, 2H), 2.64(t, J=6Hz, 2H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 3.31(s,3H), 3.45(t, J=6Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.98(t, J=9Hz, 2H), 7.28(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
製造例 31
tert—ブチル N— （3—ァミノプロピル） 一 N— （p—フルォロベン ジル） カルバメ一ト
H
Figure imgf000092_0001
a) N_ 〔4一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 5— （p—フルオロフ ェニル） 一 4ーァザペンチル〕 フタルイ ミ ド
Figure imgf000092_0002
p—ブルォロベンジルァミ ン （2.0g、 16. Ommol) 及び N—（3—プロ モプロピル） フタルイ ミ ド （4.3g、 16. Ommol) のァセトニトリノレ （100 mL) 溶液に 50%フッ化カリウム ' セライ ト担持物 （10 g) を加え、 室温 下に 3日間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去し、 無 色油状物を得た。
本化合物のジクロロメタン（150niL) 溶液にジー tert—ブチルジカルボ ネート（7.0g) を加え室温にて 3時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた淡黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 ァセト ン一へキサンの留分から標題化合物 2.1 gを無色油状物として得た。 収 率 31%。
!HNMRCCDCls) δ 1.43(s, 9H), 1.87(bs, 2H), 3.10-3.35(brm, 2H), 3.65(bs, 2H), 4.41(s, 2H), 6.95(t, J=8Hz, 2H), 7.17(dd, J=5Hz, 8Hz, 2H), 7.72(dd, J= 3Hz, 5Hz, 2H), 7.83(dd， J=3Hz, 5Hz, 2H)
b) tert—ブチル N— (3—ァミノプロピル） 一 N—（p—フルォ口べ ンジル） カルバメ一ト
N- 〔5— （p—フルオロフヱニル） 一 4一 （tert—ブトキシカルボ ニル） 一4ーァザペンチル〕 フタルイ ミ ド （2. lg、 5. lmmol) のメタノ ール （20mL) 溶液にヒ ドラジン ' 1水和物（0.4mL) を加え 3時間加熱還 流した。 放冷後、 反応液にジクロロメタン （50mい を加え、 アンモニア 水 （50mLx 2) で洗浄した。 有機層を無水炭酸カリウムを用い乾燥した 後、 減圧下にて溶媒を留去し、 標題化合物の無色油状物 1.2gを得た。 収率 85%。
'HNMRCCDC ) δ 1.46(s, 9H).1.61(quint, J=7Hz, 2H), 2.67(t. J=7Hz, 2H), 3.25(brm, 2H), 4.38(s， 2H), 6.99(t, J=9Hz, 2H), 7.17-7.22(brm, 2H) 製造例 32
ジシクロへキシノレマロネー ト
C 00 H ex-c COO Hex-c ジメチルマロネート （33 g、 0. 25mol) のトルエン （300raL) 溶液に、 シク口へキサノール （78mL、 0. 75mol) と p— トルエンスルホン酸（1. 43 g、 7. 5關 ol)を加え Dean-Stark装置を用いてメ夕ノールを除去しながら 19時間加熱還流した。 反応液をジェチルエーテル（300mL) で希釈後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200mL x 2 ) 、 飽和食塩水 （200mL) で順 次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し酢酸ェチ ルーへキサン（1 / 6 ) の留分から、 ジシクロへキシルマロネート 41. 18 gを得た。 収率 62%。
^NMRCCDCl s) δ 1. 18-1. 60(m, 12H), 1. 62-1. 78(m, 2H), 1. 80-1. 94(m. 2H), 3. 33(s, 2H) , 4. 73-4. 89(m, 2H)
製造例 33
ジフヱニルマロネー ト
Figure imgf000094_0001
メルドラム酸 （15 g、 0. lOmol) のトルエン （200mL) 溶液にフヱノー ル （9. lmL、 0. lOmol) を加え 2. 5時間加熱還流した。 冷後、 フ ノール ( 9. l mL、 0. l Omol ) を加え、 次いでジシクロへキシルカルポジイ ミ ド (23. 62 g . 0. 12mol) のトルエン （30raL) 溶液を氷冷下 30分間かけて滴 下し、 2時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過後、 濾液を減圧下に溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 10) の留分から、 ジフヱノキシマロネートの無 色油状物 26. 3 gを得た。 収率 99%。
^NMRCCDCl s) δ 3. 84 (s, 2H), 7. 15(d, J=9Hz, 4H), 7. 20-7. 30(m, 2H), 7. 39 (t, J=7Hz, 4H)
製造例 34
3—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリン
Figure imgf000095_0001
a) 4一 （p—フルォ口べンジル） 一 3—ォキソモルホリン
Figure imgf000095_0002
2—（p—フルォロベンジルァミノ） エタノール（53. 84 g、 0. 318mol) をクロ口ホルム（600ml) に溶解し、 トリェチルァミ ン（95 g、 0. 932mol) を加え、 氷冷下に撹拌した。 クロロアセチルクロリ ド （51 g、 452mol) を徐々に滴下し、 滴下終了後温度を室温に上げ、 3時間撹拌した。 水 (900ml) で洗浄後、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した c クロ口ホルムを留去した後に残渣をメタノール（350ml) に溶解した。 28 %ナトリウムメチラート （135ml) のメタノール （1. 2 L ) 溶液に、 先の メタノール溶液を室温で撹拌下に滴下し、 さらに 3時間加熱還流した。 メタノ一ルを留去後クロ口ホルム抽出し、 クロロホルム層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 クロ口ホルムを留去した後に粗油状物を得た。 粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー へキサンの留分から目的物を得た。 エーテル一へキサンより再結晶し、 4一 （p—フルォロベンジル） 一 3—ォキソモルホリ ンの結晶 （32. 53 g ) を得た （収率 49%) 。
^NMRCCDC ) δ 3. 27 (t, J=5Hz, 2H), 3. 84(t, J=5Hz, 2H), 4. 24(s, 2H), 4. 59(s, 2H), 7. 02(d, J=9Hz, IH), 7. 04(d, J=9Hz, IH), 7. 25(d, J=9Hz, IH), 7. 26(d, J=9Hz, IH)
b) 4—（p—フルォロベンジル）一 3—ニトロメチリデンモルホリン
Figure imgf000096_0001
4一（p—フルォロベンジル） 一 3—ォキソモルホリ ン（7.48g、 35.8 mmol) を塩化メチレン （14ml) に溶解し、 トリフルォロメタンスルホン 酸メチル （5.87g、 35.8mmol) を加え、 室温下に 4時間撹拌した。 メタ ノ一ル （23ml) に 60%水素化ナトリウム（1.8g、 45随 ol) を溶解して作 つたナトリウムメチラ一 ト溶液を反応液に滴下し、 30分間撹拌した。 次 にニトロメタン （3.30g、 54minol) を加え、 3時間撹拌した。 反応終了 後、 40°C以下で溶媒を減圧留去し、 残渣をえた。 残渣を少量の酢酸ェチ ルに溶解し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル の留分から目的物を分取した。 酢酸ェチルーエーテルより結晶を析出さ せ、 4一 （p—フルォロベンジル） 一 3—二トロメチリデンモルホリン 結晶 （2.42g) を得た （収率 27%) 。
•HNMRCCDC ) δ 3.45(t, J=5Hz, 2H)， 3.93(t， J=5Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.05-7.20(m, 4H)
c) 3—アミノメチル一 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリン
H
Figure imgf000096_0002
THF (200ml) に少量の水素化リチウムアルミニウムを加え、 溶媒を乾 燥した後に水素化リチウムアルミニウム（2.0g、 53mmol) を懸濁し、 室 温下に撹拌した。 4一 （p—フルォロベンジル） 一 3—二トロメチリデ ンモルホリ ン （6.58g、 26.1匪 ol) の結晶を徐々に加え、 室温下に撹拌 した。 さらに永素化リチウムアルミニウム（1.3g、 34随 ol) を加え、 1 時間撹拌した。 水 （3.3ml) 、 40%NaOH水溶液 （3.3ml) 、 水 （lOml) を 順次加え、 炭酸カリウム （40g) を加えて撹拌した。 反応液を濾過し、 留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 炭酸カリウムで乾燥した後に クロ口ホルムを留去し、 3—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジ ル） モルホリ ンの油状物 （5.44g) を得た （収率 93%) 。
^N RCCDCla)^.40-1.60(br, 2H), 2.20-2.260， 1H), 2.39-2.44(m, 1H), 2.64(td, J=3Hz, 12Hz, 1H), 2.80(dd, J=3Hz, 13Hz, 1H), 3.05(dd, J=6Hz, 13 Hz, 1H),3.21(d, J=13Hz，lH), 3.53-3.85(m, 4H), 4.05(d; J=13Hz, 1H), 7.00(d, J=9Hz, 1H), 7.02(d, J=9Hz, 1H), 7.28(d, J=9Hz, 1H), 7.30(d, J= 9Hz, 1H)
実施例 1
5—シァノー 6— 〔エンド一 9— (p—フルォロベンジル） 一 3—ォキ サ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕一 4.一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000097_0001
エンド一 7—アミノー 9— (p—フルォロベンジル） 一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナン（0.50g、 2. OOmmol) のァセトニトリ ル溶液（15mL) に 5—シァノー 4ーィ ミノ一 1， 3—ジメチルー 6—メチル チォー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （0.43g、 1.90mmol) を加え室温で 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水 (50/1/0.5) の留分より標題化合物 （0.52g) を得た。 収率 64%。 i.p. 184-185°C (エタノールより再結晶） 。 ^NMRCCDCls) δ 1.58(d, J=16Hz, 2H), 2.51- 2.58(m, 2H), 2.77(bs, 2H), 3.76(d, J=llHz, 2H), 3.80(s.2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.02(d, J= 12Hz, 2H), 4.80-4.86(m, 1H), 6.99- 7.04(m, 2H)， 7.20(bs, 1H), 7.29- 7.34(m, 2H), 8.23(d, J=10Hz, 1H)
IB (KBr) 3252, 2938, 2218, 1672, 1600, 1537, 1334, 1126, 838 cm - 1
MS m/z 428 (M+)
さらに標題化合物 （0.84g) をクロ口ホルム （10m に溶かし、 氷冷 下で撹拌しながら 4N塩酸一酢酸ェチル溶液（0.6mL) を加えた。 析出し た結晶を濾取し、 減圧乾燥して塩酸塩 （0.80g) を得た。
m. p. 229-232°C。
実施例 2
5—シァノー 6— 〔エンド一 9一 〔3— （ρ—フルオロフエノキシ） プ 口ピル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ〔3.3.1〕 ノナ一 7—ィルアミ ノ〕ー4-イミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジン チオン
Figure imgf000098_0001
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチル一 6—メチルチオ一 3, 4-ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとエンド一 7—アミノー 9一 〔3— (P—フルオロフエノキシ） プロピル〕 一 3—ォキサ一 9ーァザビシク 口〔3.3.1〕 ノナンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 35%。
m.p. 178-179°C (ァセトニトリルより再結晶） 。
'HNMRCCDCls) δ 1.57(d, J=16Hz, 2H), 1.88(quint, J=6Hz, 7Hz, 2H), 2.48-2.54(m, 2H), 2.80-2.84(m, 4H), 3.77(d, J=llHz.2H), 3.87(s, 3H),
3.90(s.3H), 3.97-4.01(m, 4H), 4.74-4.79(m, IH), 6.81-6.86(m, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.20(br, IH), 8.21(d, J=10Hz, IH)
IR (KBr) 3206, 2922, 2194, 1614, 1510， 1110, 757cm'1
MS m/z 472 ( +)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 185-188°C。
実施例 3
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6— （ェンドー 3, 9—ジメチ ルー 3,9—ァザビシクロ〔3.3.1〕 ノナー 7—ィルァミノ） 一 3,4—ジヒ ド 口一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000099_0001
5—シァノー 4ーィ ミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3.4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとエンド一 7—アミ ノー 3， 9—ジメチ ルー 3,9—ジァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナンより、 実施例 1の方法に従つ て合成した。 収率 46%。
m. p. 184-185°C (ァセトニトリルより再結晶） 。
^NMRCCDC ) δ 1.52(d, J=15Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.50 -2.60(m,4H). 2.69(d, J=12Hz, 2H), 2.92(bs, 2H), 3.81(s，3H)， 3.90(s, 3H), 4.56-4.58(m, IH), 7.15(bs, IH), 10.54(d, J=10Hz, IH)
MS m/z 347 (M+)
' さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 224-228°C。 実施例 4
5ーシァノー 4一イ ミノー L 3一ジメチルー 6—〔エンド一 9ーメチルー
3—ォキサ一 9ーァザビシクロ 〔3.3.1〕 ノナー7—ィルァミノ〕 一 3,4 —ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000100_0001
5—シァノー 4一イ ミノー 1,3—ジメチル一 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2(1B)—ピリ ミ ジンチオンとエンド一 7—アミノー 9一メチル 一 3—ォキサ一 9—ァザビシクロ〔3.3.1〕 ノナンより、 実施例 1の方法 に従って合成した。
^NMRCCDCla) δ 2.01(d, J=17Hz, 2H), 2.65-2.87(m, 2H), 2.81(s.3H)，
3.23-3.38(bs，2H)， 3.94(s, 3H), 3.96(s.3H), 4.10(d, J=13Hz， 2H),
4.20(d, J=13Hz， 2H)， 4.70-4.98(m, 2H)
IR(film) 3250, 1998. 1635, 1542cm"1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 245-255°C。
実施例 5
5—シァノ一 6— 〔ェキソー 9一 （p—フルォロベンジル） 一 3—ォキ サー 9ーァザビシクロ〔3.3.1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕 一 4一イミノー 1,3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000100_0002
5—シァノー 4一イ ミノー L 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとェキソ一 7—アミノー 9一（ρ—フ ルォロベンジル） 一 3—ォキサ一 9ーァザビシクロ〔3.3.1〕 ノナンより, 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 69%。
m.p. 222-224°C。
1HN R(CDC13)<51.02-1.32(m, 2H), 1.70-2.14(m.2H), 2.70-2.83(br, 2H), 3.65-4.42(m, 6H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.09-5.29(br, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 2H), 7.20-7.49(m, 3H)
IR(film) 3340, 2498, 1635, 1302cm"1
実施例 6
5—シァノー 6— 〔4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕一 4一イ ミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)— ピリ ミジンチオン
Figure imgf000101_0001
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4ーィ ミノー 6—メチルチオ一 3， 4ージ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—ァミノメチルー 4一（p—フル ォロベンジル）モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 75%。
m.p. 92-96°C。
1 HN R(CD30D) δ 1.96(dd， J=10Hz, 11Hz, 1H), 2.20(dd, J=3Hz, 12Hz, 1H),
2.68(dd, J=lIIz, 12Hz, 1H), 2.95(d, J=llHz, 1H), 3.51(d. J=8Hz, 1H),
3.53(d, J=8Hz.1H), 3.70(s， 3H)， 3.81(s, 3H)， 3.60-3.92(m, 5H), 7.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.05(d, J=9Hz, lH). 7.3 (d, J=9Hz, 2H), 7.35(d, J=9Hz, 2H) MS m/z 402 ( +)
実施例 7
5ーシァノー 6— 〔4— ( p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕一 4一イ ミノー 3—メチルー 1 一フエ二ルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000102_0001
5—シァノー 4一イ ミノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フエ二 ルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミノメチルー 4 一 （p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って 合成し、 黄色油状物を得た。 収率 64%。
^NHRCCDCls) δ 1. 71(dd， J=10Hz, 11Hz, IB), 1. 89(td, J=llHz: 3Hz, 1H), 2. 51(dd, J=lHz, 10Hz, 1H), 2. 60(d， J-llHz, 1H), 3. 36(d, J=13Hz, 1H), 3. 42(d, J=13Hz, 1H), 3. 37-3. 52(m, 4H), 3. 73-3. 79(m, 1H), 3. 91(s, 3H), 4. 81(bs, 1H), 6. 98-7. 03(m, 2H), 7. 20-7. 23(m. 4H), 7. 36(bs, 1H), 7. 52 - 7. 59(m， 3H)
IR(film) 3338, 2200. 1615, 1532, 1510, 1453, 1402, 1257, 1113
COl一 1
MS m/z 464(M+)。
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た,
m. p. 179- 181。C0 実施例 8
1一 〔5—シァノー 6— 〔4—( p—フルォロベンジル）一 2—モルホリ ニルメチルァミノ〕一 1ーメチルー 2—ォキソ一 3—フエ二ルー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イ リデン〕 一 3—フエニルゥレア
Figure imgf000103_0001
1一 （5—シァノー 1ーメチルー 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 3— フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3 -フ ェニルゥレアと 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モル ホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 95%。
m. p. 140-141°C (酢酸ェチルより再結晶） 。
i HNMRCCDCls) δ 1. 95(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 2. 19(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H),
2. 68(d, J=l lHz, 1H), 2. 76(d, J=llHz, 1H), 3. 46(s, 3H), 3. 47(s，2H),
3. 63(ddd, J=3Hz, 9Hz, 13Hz, 1H), 3. 71 (dt, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3. 78-3. 82 (m, 1H), 3. 93(d, J=12Hz, lH), 3. 99 (td, J=3Hz, 13Hz, 1H), 5. 76(bs, 1H). 6. 81 (bs, 1H), 6. 96-7. 50(m, 14H)
IR(KBr) 3312, 2208, 1703, 1642, 1575, 1508, 1408, lnOcrn' 1 さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
a. p. 164- 167°C。
実施例 9
5—シァノ一6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミ ノ〕一1, 3—ジメチルー 2—チォキソ一 2, 3-ジヒ ドロー 4(1H) 一ピリ ミ ジノン
Figure imgf000104_0001
5—シァノ一1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 2.3— ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—アミノメチルー 4一（p—フルォ 口ベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 52%。
m. p. 119-120°C (へキサンー齚酸ェチルより再結晶） 。
^NMRCCDC ) δ 1.97(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H)， 2.21(dt, J=3Hz, 11Hz' 1H),
2.69(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 2.80(d, J=llHz, 1H), 3.46(d, J=13Hz, 1H), 3.51(d, J=13Hz, 1H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.71(s，3H),
3.80-3.83(m,lH), 3.91-3.95(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.00-4.06(m, 1H), 5.76(bs, lfl), 7.00-7.04(ni, 2H), 7.25-7.28(m, 2H)
IR(KBr) 2212. 1739, 1644, 1580, 1550， 1448, 1397, 1112, 758 cm" 1 o
MS /z 403(M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 206-210°C。
実施例 10
5—シァノー 6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2, 4(1H，3H)—ピリ ミ ジンジオン
Figure imgf000104_0002
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2, 4(1H, 3H) リ ジンジオンと 2—アミノメチルー 4— ( ρ—フルォロベンジル） モルホ リ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 92%。
m. p. 127-128°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶） 。
^NMRCCDCl s) δ 1. 96 (dd， J=10Hz, 11Hz, 1H), 2. 19(dt, J=3Hz, llBz, 1H), 2. 68(dd, J=lHz, 12Hz, 1H), 2. 80(d, J=llHz, 1H), 3. 32(s, 3H), 3. 46(d, J= 13Hz, 1H) , 3. 47 (s, 3H) , 3. 50 (d, J = 13Hz, 1H), 3. 59-3. 66 (m, 1H), 3. 71 (dt, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3. 79-3. 85(ra, 1H), 3. 90-3. 94 (m, III), 4. 05(ddd, J=3Hz, 6Hz, 13Hz, 1H), 5. 65 (bs, 1H), 6. 99-7. 04 (m, 2H), 7. 25-7. 28(m, 2H)
IR(KBr) 3344, 2816, 2212, 1720, 1633， 1574, 1511, 1454, 1224, 1117, 1049, 750cm- 1
MS m/z 387 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩を得た。
m. p. 205-211°C。
実施例 11
5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2— ルホリニル メチルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2, 4(1H, 3H)—ピリ ミ ジン ジオン
Figure imgf000105_0001
5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二ルー 2, 4 ( 1H， 3H)—ピリ ミ ジンジオンと 2—アミノメチルー 4— ( ρ—フルォロベンジ ル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 88%。 m. p. 181-184°C (へキサンー醉酸ェチルより再結晶） 。
•HNMRCCDC ) δ 1. 74(dd, J=10Hz. 11Hz, 1H), 1. 90(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.52(dd, J=lHz, 10Hz, 1H), 2.65(d， J=llHz, 1H), 3.35(s, 3H)( 3.36-3.43 (m, 1H)( 3.38(d, J=9Hz, 1H), 3.41(d, J=9Hz, 1H), 3.47-3.58(m, 3H),
3.86-3.91(m, 1H), 5.10(bs, 1H), 6.98-7.02(m, 3H), 7.20-7.30(m, 4H), 7.58-7.62(m, 3H)
MS m/z 449 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩を得た。
Figure imgf000106_0001
IR(KBr) 3352, 2206, 1721， 1562, 1210, 1118,腕' 760cm"1
実施例 12
6 - 〔4一（3, 4—ジクロ口ベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 5—シァノー 1, 3—ジメチルー 2—チォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 4(1H) 一ピリ ミ ジノン
Figure imgf000106_0002
5—シァノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 2, 3— ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—アミノメチルー 4一 （3, 4—ジク ロロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 。
m.p. 178-182°C (酢酸ェチルより再結晶） 。
Figure imgf000106_0003
<51.99(t, J=llHz, 1H), 2.22(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.68 (dd. J=2Hz, 11Hz, 1H), 2.80(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3.47(s, 2H), 3.60- 3.66(ra， lH). 3.71(s, 3H), 3.70-3.73(m, 1H), 3.81-3.89(m, 1H), 3.92- 3.96(m, 1H), 3.98(s， 3H), 4.01-4.07(m, 1H), 5.72(bs, lH), 7.15(dd, J= 2Hz, 8Hz, 1H), 7.39-7.43(ra, 2H)
IR(KBr) 3286, 2212, 1657, 1586, 1552, 1469, 1398, 1115, 757 cm— 1
MS m/z 453 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩を得た。
m. p. 161-168°C。 一
実施例 13
6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3 —メチルー 1一フヱニルー 5— ( 2—プロポキシカルボニル） 一 2—千 ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000107_0001
3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フヱニルー 5— （2—プロポキシ カルボニル） 一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1Η)—ピリ ミ ジノンと 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリンより、 実 施例 1の方法に従って合成した。 収率 53%。
' HNMRCCDCls) 5 1. 35(d, J=6Hz, 3H), 1. 36 (d, J=6Hz, 3H) , 1. 66(t, J=ll Hz, 1H), 1. 94(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 41(d, J=10Hz, 1H), 2. 51 (d, J=12Hz, 1H)， 2. 72-2. 84(m, lH), 2. 88(dt, J=4Hz, 1H) , 3. 25-3. 45(ra, 4H), 3. 53- 3. 62(ni, 1H), 3. 73(s, 3H), 5. 19(quint, J=5Hz, 1H), 6. 13 - 6. 29(bs， 1H), 6. 99(t, J=9Hz, 2H), 7. 09-7. 310, 4H)， 7. 40-7. 59(ra, 3H)
IR(KBr) 3355, 1668, 1335, 1220, 1105cm- 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 115-118°C。
実施例 14
6 - 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 5 ーメ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 1ーフェニルー 2—チォキソー 2, 3-ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000108_0001
5 —メ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 —フエ二 ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—ァミノ メチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方 法に従って合成した。 収率 67%。
' HNMRCCDC ) 51. 65(t, J=llHz, 1H), 2. 00(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 39 (d， J=llHz, 1H), 2. 53(d, J=llHz, lH), 2. 62(ddd, J=4Hz, 7Hz, 11Hz, 1H), 2. 71(dt, J=4Hz, 13Hz, 2H), 3. 30-3. 49(m, 1H), 3. 33(d, J=13Hz, 1H), 3. 41 (d, J=13Hz, 1H), 3. 47 (dd， J=2Hz, 11Hz, 1H), 3. 65(d, J=llHz, 1H)， 3. 73 (s, 3H), 3. 88(s, 3H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 06-7. 19(m, 4H), 7. 22-7. 38 (m, 3H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. P. 105-110。C。
実施例 15
6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 5 ーシク口へキシルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 1ーフヱ二ルー 2— チォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000108_0002
5—シク口へキシルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ 一 1 一フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3-ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン と 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 23%。
' HNMRCCDCls) ^ 1. 21-1. 48(m, 3H), 1. 50-1. 70(m( 4H), 1. 74- 1. 88(m, 2H), 1. 88- 2. 04(πι，3Η), 2. 41(d, J=llHz, 1H), 2. 51(d, J=llHz, 1H), 2. 73 -2. 84(ni, 1H), 2. 82-2. 93(in, 1H), 3. 29- 3. 49(m, 4H), 3. 59(d, J=9Hz, 1H), 3. 73(s, 3H), 4. 84-5. 01(m, 1H), 6. 10-6. 28(br, 1H), 6. 99(t, J=9Hz, 2H), 7. 12-7. 38(m, 4H), 7. 43-7. 62(m, 3H)
IR(KBr) 3370, 1668, 1610, 1220cm- 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 138-144°C。
実施例 . 16
5— n—ブトキンカルボ二ルー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2一モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキソ 一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000109_0001
5— n—ブトキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1ーフ ェニルー 2—チォキソー 2, 3-ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—ァ ミノメチル一 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1 の方法に従って合成した。 収率 35%。
•HNMRCCDCls) 50. 94 (t, J=7Hz, 3H), 1. 45(dt, J=7Hz, 15Hz, 2H), 1. 58- 1. 79(m, 3H), 1. 97(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 40(d, J=llHz, 1H), 2. 52(d, J= 11Hz, 1H), 2. 63-2. 73(ra, 1H), 2. 79(dt, J=4, 13Hz, 1H), 3. 25-3. 50(m, 4H), 3. 61 (d, J = llHz, 1H) , 3. 73(s, 3H), 4. 27(t, J=7Hz, 2H), 6. 02-6. 79(br, 1H), 6. 99(t. J=5Hz. 2H), 7. 20(d, J=8Hz. 1H), 7. 20(d, J=8Hz, 1H), 7. 23- 7. 32(m, 2H), 7. 41-7. 59(m, 3H)
IR(KBr) 3360, 1670. 1610cm- 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
Figure imgf000110_0001
実施例 17
5—べンジルォキシカルボニル一 6— 〔4一 ( p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1—フヱニルー 2—チォキ ソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000110_0002
5一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一 フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2— アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 55%。
^NMRCCDCls) δ 1. 45(t, J=llHz, 1H), 1. 92(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 19 (d, J=5Hz, 1H), 2. 40-2. 50(m, 2fl), 2. 54(dt, J=4Hz, 13Hz, 1H), 3. 18-3. 25 (m, 1H), 3. 25-3. 45(m, 3H), 3. 54 (d, J=llHz, 1H), 3. 74 (s, 3H), 5. 32(d, J=13Hz, 1H) , 5. 35 (d, J=13Hz, 1H), 6. 25-6. 41 (br， 1H), 7. 02(t, J=8Hz, 2H), 7. 15-7. 32(m, 7H), 7. 45-7. 57(ra, 5H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 122-126°C。
実施例 18
5—メ トキシカルボ二ルー 6— 〔4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 一モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1 一フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000111_0001
5—メ トキシカルボニル一 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二 ルー 2 -チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—ァミノ メチル一 4一（3,4—ジクロロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方 法に従って合成した。 収率 37%。
'HNMRCCDCls)^!.55(brd, J=12Hz, 1H), 1.67(brt, J=10Hz, 1H), 2.38 (d, J=llHz, 1H), 2.53(d, J=llHz, 1H), 2.58-2.79(m, 2H), 3.22- 5.55(ra, 4H), 3.67(d, J=llHz,lH), 3.74(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 7.19-7.62(m, 7H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。 .，
m. p. 150-155°C。
実施例 19
6— 〔4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕一 3 ーメチルー 1一フエ二ルー 5— （2—プロポキシカルボニル） 一 2—チ ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000111_0002
3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フヱニルー 5— （2—プロポキシ カルボニル） 一 2—チォキソー 2， 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノンと 2—アミノメチルー 4—(3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリ ンより、 実 施例 1の方法に従って合成した。 収率 31%。
1HNMR(CDCl3)«51.46(d, J=6Hz, 3H), 1.47(d, J=6Hz, 3H), 1.62-1.75(m, IH), 1. 78 (t, J=10Hz, IH) , 2. 07 (dt( J=3Hz, 15Hz, IH), 2. 50 (d, J=llHz, IH), 2. 60(d, J=llHz, IH), 2. 80-3. 04(m， 2H), 3. 35-3. 62 (m, 4H), 3. 74(d, J=llHz, IH), 3. 83(s, 3H), 5. 23-5. 39(m, IH), 6. 38-6. 58(br, IH), 7. 17 (d, J=lHz, IH), 7. 30-7. 74(m, 7H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 124-128。C。
実施例 20
5—ベンジルォキシカルボ二ルー 6— 〔4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルァミノ〕 一 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—チォキ ソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000112_0001
5一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一 フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1Η)—ピリ ミジノンと 2— アミノメチルー 4—(3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 55%。
Figure imgf000112_0002
IH), 2. 42-2. 69(m, 3H), 3. 17-3. 48(m, 4H), 6. 59(d, J=10Hz, IH), 5. 21- 5. 41 (m, 2H), 6. 65-6. 88(br, IH), 7. 04-7. 60(m, 13H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 155- 159°C。
実施例 21
6— 〔4一 （p— トリフルォロメチルベンジル） 一 2—モルホリニルァ ミノ〕 一 3—メチルー 1—フヱ二ルー 5—（2—プロポキシカルボニル） 一 2—チォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000113_0001
3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フヱニルー 5— （2—プロポキシ カルボニル） 一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンと 2—アミノメチル一 4一 （p— トリフルォロメチルベンジル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 40%。
^NMRCCDC ) δ 1. 35(d, J=6Hz, 3H), 1. 36(d, J=6Hz, 3H), 1. 71(t, J=10H z, 1H), 1. 99(dt, J=3Hz, 14Hz, 1H), 2. 42(d， J=llHz, 1H), 2. 54(d, J=llHz, 1H), 2. 71-2. 92(m, 2H), 3. 32-3. 51(m, 4H)f 3. 61(d, J=llHz, 1H), 3. 73(s, 3H), 5. 18(quint, J=6Hz, 1H), 6. 22-6. 41 (br. 1H), 7. 18-7. 65(m, 9H)
IR(film) 3355, 1605, 1320cm" 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 89-93°C。
実施例 22
6— 〔4一 （ p— トリフルォロメチルベンジル） 一 2—モルホリニルァ ミノ〕 一 5—メ トキシカルボ二ルー 3—メチル一 1 —フエ二ルー 2—チ ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノン
Figure imgf000113_0002
5—メ トキシカルボ二ルー 3—メチルー 3—メチルー 6—メチルチオ 一 1 一フエ二ルー 2—チォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 4(1H) -ピリ ミ ジノン と 2—アミノメチルー 4一 （p— トリフルォロメチルベンジル） モルホ リ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 55%。 ! HNM CCDC ) « 1. 60 (bs, 1H), 1. 68(t, J=13Hz, 1H), 2. 04 (dt, J=3Hz, 14Hz, 1H), 2. 39(d, J=llHz, 1H)( 2. 54(d, J=llHz, 1H), 2. 58-2. 74(πι, 2H),
3. 31-3. 57(m, 4H), 3. 60-3. 78(m, 1H), 3. 73(s. 3H), 3. 87(s，3H)， 4. 50-
4. 82(br, 1H), 7. 13-7. 65(m, 9H)
IR(film) 3360, 1730, 1760cm- 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 110-115。C。
実施例 23
6—（4一べンジルー 2—モルホリニルメチルァミ ノ）一 5—シァノー 4 ーィ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000114_0001
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 ( 1 H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミ ノメチルー 4一べンジル モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 100%。
'HNMRCCDC^) δ 2. OKbrt, J=10Hz, 1H), 2. 09-2. 29(brm, 1H), 2. 67(brd, J=13Hz, 1H), 2. 72-2. 93(brm, 2H), 3. 40-4. 00(πι, 7H), 3. 88(s, 6H), 5. 18 -5. 28(br, 1H), 7. 05-7. 41(m, 5H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 202- 209°C。
実施例 24
6— 〔4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕一 5—シァノー 4一イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H) 一ピリ ミ ジンチォン
Figure imgf000115_0001
5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンと 2—アミノメチル一 4一 （3, 4—ジ クロ口ベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 43%。
^NMRCCDC ) δ 1. 93-2. 10(brm, 1H), 2. 12-2. 28(brm, 1H), 2. 57-2. 89 (brm, 2H), 3. 38-4. 00(brm, 7H), 3. 88(s, 6H), 5. 30-5. 60(brm, 1H), 7. 09 -7. 23(brm, 1H), 7. 35-7. 50(brm, 2H)
IR(film) 3330, 2198, 1640, 1500, 1322cm' 1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
Figure imgf000115_0002
実施例 25
5—シァノー 6— 〔4一 （ρ—トリフルォロメチルベンジ ） 一 2—モ ルホリニルメチルアミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド 口一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000115_0003
5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミノメチル一 4一（p—トリ フルォロメチルベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合 成した。 収率 61%。
1 HNMR(CDCl3) <51. 49-1. 70(brm, 1H), 1. 93-2. 09(brm, 1H), 2. 13-2. 29 (brm, 1H), 2. 57-2. 75(brra, 1H), 2. 75-2. 93(br, 1H), 3. 42-4. 02(brm, 7H), 3. 82(s, 3H), 3. 88(s, 3H), 7. 38-7. 69(brm, 4H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 206-209°C (分解）
実施例 26
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔4一（4一ピリジルメ チル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
Figure imgf000116_0001
5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミノメチルー 4一（4一ピリ ジルメチル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 53%。
' HN RCDMSO-de) δ 1. 86(brt, J=9Hz, 1H), 2. 10(brt, J=9Hz, lfi), 2. 40- 2. 63(brm, 1H), 2. 89(brd, J=llHz, 1H), 3. 18-3. 93(brm, 7H), 3. 70(s, 3H), 3. 81 (s, 3H), 7. 45-8. 38(brm, 4H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 198-205°C。
実施例 27
1一 〔5—シァノ— 6— 〔4— (P—フルォロベンジル）一 2—モルホリ ニルメチルァミノ〕 一 3—メチルー 1—フヱ二ルー 2—チォキソー 1,2， 3, 4ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン〕 一 3—フェニルゥレア
Figure imgf000117_0001
,
1一 （5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエニル一 2 ーチォキソー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3— フエニルゥレア （1.2g) と 2—アミノメチルー 4一（ρ—フルォロベン ジル） モルホリン（0.7g) より、 実施例 1 Fの方法に従って合成した。 収 率 64%。
1HNME(CD3OD/40°C) 51.73(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 1.93(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.51(brd, J=llHz, 1H)， 2.60(brd, J=llHz, 1H), 3.35-3.55(m, 6H), 3.66-3.71(m, lH), 3.86(s, 3H), 6.99-7.05(m, 3H), 7.24-7.33(m, 6H), 7.50-7.56(m,5H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 159-162°C。
IR(KBr) 3400, 2900, 2600, 2214, 1590, 1542, 1324, 1228, 1117, 692cm-1
実施例 28
1 - 〔6— 〔4一（p—クロ口ベンジル）一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕一 5—シァノー 3—メチルー 1ーフェニルー 2—チォキソー 1,2, 3, 4 -テトラヒ ドロピリ ミジン一 4一イ リデン〕 一 3—フエニルゥレア NCONHPh
Figure imgf000118_0001
1— (5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1—フエ二ルー 2 ーチォキソー 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3— フエニルゥレア（l.Og) と 2—アミノメチルー 4一 （ρ—クロ口べンジ ル）モルホリ ン（0.9 g)より、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 66 %。
1HNMR(CD3OD/40°C) 51.74(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H)， 1.94(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.51(brd, 13Hz, 1H), 2.59(brd, 11Hz, 1H), 3.32-3.70(m, 7H), 3.86(s, 3H), 7.00-7.56(m,14H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。 収率 96%。
m. p. 180-184°C (分解) 。
IR(KBr) 3400, 2860, 2570, 2214, 1538, 1323, 1120, 1092， 692 cm"'
実施例 29
1一 〔5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホ リニルメチルアミノ〕 一 1,3—ジメチルー 2—チォキソ一 1,2,3,4—テト ラヒ ドロピリ ミジン一 4一イリデン〕 一 3—メチルゥレア
Figure imgf000118_0002
1一（5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4ーィ リデン）一 3—メチルゥレア と 2—アミ ノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 75%。
!HNMR(CD3OD/40°C) δ 1.94(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 2.20(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.63-2.67(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.77-2.82(m, 1H), 3.51(s,2H), 3.56(dd, J=8Hz, 14Hz, 1H), 3.66(dt, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3.70-3.90(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.02(t, J=9Hz, 2H), 7.33(dd, J=6Hz， 9Hz, 2H) MS m/z 459 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 145-155°C。
IR(KBr) 3400, 2950, 1719, 1649, 1515, 1305, 1099, 789cm-1 実施例 30
1一 〔5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—〔4一（p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミノ〕一 2—チォキソ一 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン〕 一 3—フエニルゥレア
Figure imgf000119_0001
1— (5—シァノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 1,2,3,4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3—フヱニルウレ ァと 2—アミノメチルー 4一 （ρ—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 96%。
Figure imgf000119_0002
δ 1.93(dd, J=10Hz, 11Hz.1H), 2.20(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H)，
2.64(brd, J=12Hz, lH), 2.79(brd, J=llHz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.58(dd, J= 8Hz, 14Hz, 1H), 3.65(dt, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3.74(dd, J=9Hz, 12Hz, 1H),
3.77-3.88(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.98-7.03(m, 3H), 7.25 (t, J=8Hz, 2H), 7.32(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H), 7.53(bs, 2H)
MS m/z 521 (M+) さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 152-155°C。
IR( Br) 3400, 2920, 2212， 1585, 1401, 1228, 1120cm- 1
実施例 31
1一〔5—シァノー 6—〔4一（p—フルォ口ベンジル）一 2—モルホリニ ルメチルァミノ〕一 3—メチルー 1一フエニル一 2—チォキソー 1, 2, 3, 4 —テトラヒ ドロピリ ミジン一 4一イリデン〕一 3—イソプロピルウレァ
Figure imgf000120_0001
1一 （5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1—フエ二ルー 2 ーチォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3— イソプロピルゥレアと 2—アミノメチルー 4一（p—フルォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 56%。
^NMRCCDaOD) δ 1. 19(d, J=7Hz, 6H), 1. 73(t, J=l lHz, 1H), 1. 93(dt, J= 3Hz, 11Hz, 1H), 2. 52 (brd, J=12Hz, 1H) , 2. 60 (brd, J = l lHz, 1H), 3. 35- 3. 55 (m, 6H) , 3. 67 (dd， J=3Hz， 13Hz， 1H), 3. 79(s, 3H), 3. 93(heptet, J= 7Hz, 1H), 7. 03(t, J=9Hz, 2H), 7. 27-7. 32(m, 4H), 7. 52-7. 57(m, 3H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 152-155。C。
IR(KBr) 3400, 1630, 1562, 1514, 1227, 1114cm- 1
実施例 32
4一ァセチルイ ミノー 5—シァノー 3—メチルー 6— 〔4一 （p—フル ォロベンジル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 1ーフヱ二ルー 3, 4 ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000121_0001
4一ァセチルイミノー 5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1 一フエニル一3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミノメ チルー 4一 （p—フルォロベンジル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法 に従って合成した。 収率 47%。
1HNMR(CDC13/40°C) δ 1.68(dd, J=9Hz, 11Hz, 1H), 1.85(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.48(brd, J=10Hz, 1H), 2.56(brd, J=llHz, 1H), 3.30- 3.48(m,6H)， 3.72-3.80(m, 1H), 3.80(s, 3H), 6.99(t, J=8Hz,2H), 7.18- 7.22(m, 4H), 7.52 - 7.60", 3H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 170-175°C。
IR( Br) 3400, 2930, 2216, 1650, 1593， 1531, 1323, 1227， 1123 cm"1
実施例 33
6 - ( 4 - (p—クロ口ベンジル） 一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H) 一ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000121_0002
5—シァノー 1,3—ジメチルー 4ーィミノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジチオンと 2—アミノメチルー 4一（p—クロ口 ベンジル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 60 m. p. 94-97°C。
!HN RCD SO-de) < 1.85(t, J=10Hz, 1H), 2.07(t, J=10Hz, 1H), 2.58(d, J=12Hz, 1H), 2.90(d, J-llHz, 1H), 3.37-3.86(m, 7H), 3.60(s, 3H), 3.72 (s,3H), 7.32(s, 4H), 7.50-7.75(br, 1H), 8.10-8.27(br, 1H)
MS m/z 418 (M+)
実施例 34
6— 〔4一 （ビフヱ二ルー 4一ィルメチル） 一2—モルホリニルメチル ァミ ノ〕 一 5—シァノー 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000122_0001
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4一イ ミ ノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—アミ ノメチルー 4—(ビフエ二 ルー 4一ィルメチル） モルホリ ンより、 実施例 1の方法に従って合成し た。 収率 56%。
m.p. 122-125°C。
^NMRCCDsOD) (52.00(t, J=llHz, 1H), 2.24(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.85 (d，J = llHz, 1H), 3.00(d, J = llHz, 1H), 3.58(d， J=13Hz, 1H), 3.60(d, J= 13Hz, 1H). 3.61-3.80(m, 7H), 9.80(s, 3H), 3.83-3.90(m, 1H), 7.31(t, J=7Hz, 1H), 7.36-7.45(m, 4H), 7.54-7.62(m, 4H)
MS m/z 460 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 202-204。C。 1HNMR(D20)53.04(t, J=12Hz, 1H), 3.25(dt, J=4Hz, 12Hz, 1H), 3.50(d, J=12Hz, 1H), 3.55(d, J=12Hz, 1H), 3.77-3.95(m, 2H), 3.90(s， 3H), 3.92 (s, 3H), 4.08(dd, J=3Hz, 15Hz, 1H), 4.13-4.25(m, 2H), 4.43(d, J=13Hz, 1H), 4.47(d, J=13Hz, 1H), 7.48(t, J=7Hz, 1H), 7.56(t, J=7Hz, 2H), 7.61 (d, J=8Hz, 2H)， 7.75(d, J=7Hz, 2H), 7.81(d, J=8Hz, 1H)
実施例 35
5—シァノー 4一イミノー 6— 〔4一 （p—メ トキシベンジル） 一 2— モルホリニルメチルァミノ〕一 1,3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2(110— ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000123_0001
5—シァノー 1,3—ジメチルー 4-イ ミノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2—ァミノメチルー 4一（p—メ ト キシベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 25%。
m. p. 93-96。C。
^NMRCCDCla) δ 1.90-2.05(m, 1H), 2.10-2.25(m, 1H), 2.60-2.73(m, 1H), 2.75-2.90(m, 1H), 3.39-3.96(m, 7H), 3.81(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.82-6.89(m, 2fi), 7.17-7.24(ηι, 2H)
MS m/z 414 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 212-214°C。
1HNM (D20)(53.01(t, J=12Hz, 1H), 3.20(dt, J=3Hz, 12Hz, 1H), 3.45(d, J = 12Hz, 1H), 3.52(d， J = 12Hz, 1H), 3.72-3.97(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.945(s, 3H), 3.949(s, 3H), 4.08(dd, J=3Hz, 15Hz, 1H), 4.11-4.22(m, 2H)， 4.30-4.40(m, 2H), 7.09(d, J=9Hz, 2H), 7.46(d, J=9Hz, 2H)
実施例 36
5—シァノー 6— 〔1一 （ρ—フルォロベンジル） 一 3—ピペリ ジルメ チルァミ ノ〕一 4—イ ミ ノー 1.3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチォン
Figure imgf000124_0001
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4ーィ ミ ノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 1H)—ピリ ミ ジチオンと 3—アミ ノメチルー 1—(p—フルォ 口ベンジル） ピペリ ジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 42%。
1HNMR(CD3OD)(51.00-1.15(n, 1H), 1.50-2.10(m, 6H), 2.75-2.89(m, 1H), 2.90-3.03(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.30-3.60(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.81(s, 3H), 7.00(d, J=9Hz, 1H), 7.02(d, J=9Hz, 1H), 7.31(d, J=9Hz, 1H), 7.32(d, J=9Hz, 1H)
MS m/z 400 (M+)
実施例 37
5—シァノー 4—イ ミ ノー 6— 〔1一 （P—メ トキシベンジル） 一 3— ピペリ ジルメチルァミ ノ〕一 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
5—
Figure imgf000124_0002
ーメチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンと 3—ァミノメチルー 1一（P—メ ト キシベンジル） ピぺリジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 23%。
m. p. 161-164°C。
^NMRCCDsOD) 50. 99-1. 15(m, 1H), 1. 55-1. 69(m, 1H), 1. 69-1. 77(m, 1H), 1. 77-1. 87(m, 2H), 1. 82-2. 00(m, 1H), 2. 00-2. 13(m, 1H), 2. 82- 2. 94 (m, 1H), 2. 94-3. 06 (m, 1H), 3. 38-3. 60(m, 2H), 3. 52(s, 2H), 3. 66 (s, 3H), 3. 79(s, 3H), 3. 92(s, 3H), 6. 86(d, J=9Hz, 2H), 7. 23(d, J=9Hz, 2H)
MS mZz 412( +)
実施例 38
5—シァノ一 4ーィ ミノ一 6— 〔1一（3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 3 ーピペリジルメチルアミノ〕一 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000125_0001
5—シァノ一1. 3—ジメチルー 4ーィ ミノ一 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—ァミノメチルー 1― (3, 4—ジ メ トキシベンジル） ピペリ ジンより、 実施例 1の方法に従って合成し
1 HNMR(CDCl3) 5 1. 20-3. 00(m, 11H), 3. 40(d, J=13Hz， 1H), 3. 53(d, J=13 Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H), 3. 87(s, 3H). 3. 88(s, 3H), 3. 89(s, 3H). 6. 71- 6. 87(m. 3H)
さらに常法に従い塩酸塩のァモルファスを得た。 収率 23%。
1 HN R(D20) 5 1. 23-1. 40(πι, 1H), 1. 65-1. 84(m. 1H), 1. 98-2. ll (m, 2H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.77(t, J=12Hz, 1H), 2.98(t, J=12Hz, 1H), 3.43(d, J= 12Hz, 1H), 3.58(d, J=12Hz, 1H), 3.70-3.87(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.896 (s, 3H), 3.900(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.25(d, J=13Hz, 1H), 4.36(d, J=13 Hz.lH), 7.07-7.16(m, 3H)
MS m/z 442(M+)
実施例 39
5—シァノー 1,3—ジメチルー 6— 〔1— (p—メ トキシカルボ二ルペン ジル）一 3―ピぺリジルメチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000126_0001
OOMe
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4 -イミノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミノメチルー 1一（p—メ ト キシカルボ二ルペンジル） ピぺリジンより、 実施例 1の方法に従って合 成した。 収率 11%。
m. p. 81-82°C。
'HNMRCCDgOD) (51.40-3.00(m, 11H), 3.52(d, J=13Hz, 1H), 3.62(d, J=13 Hz, 1H), 3.73(s, 3H)， 3.89(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.26-7.44(m, 2H), 7.99(d, J=8Hz, 2H)
MS m/z 4柳 +)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 189-192°C。
!ΗΝΜΙ 020)51.25- 1.41(m, 1H)， 1.66-1.84(m, 1H)， 1.98-2.10(m, 2H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.77-2.94(m, 1H), 2.94-3.12(m, 1H), 3.37-3.500, 1H), 3.50-3.65(m, 3H), 3.65-3.97(m, 5H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4. 42 (d, J=13Hz, 1H), 4. 47(d, J=13Hz, 1H), 7. 63(d, J=8Hz, 2H), 8. 10(d, J=8Hz, 2H)
実施例 40
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔1一（4ーピペリジル メチル） 一 3—ピペリジルメチルァミノ〕 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
Figure imgf000127_0001
5—シァノー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 (1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミノメチルー 1一（4—ピリ ジルメチル） ピぺリジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 50%。
' HNMRCCDCla) 5 1. 00-1. 19(m, 1H), 1. 52-2. 13(m, 6H), 2. 65-2. 98(brm, 2H) , 3. 25-3. 88(m, 4H), 3. 72 (s, 3H), 4. 00 (s, 3H), 7. 25-7. 41 (m, 3H), 8. 26-8. 59(br, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
HI. p. 215-218°C (分解） 。
実施例 41
5—シァノ一6— 〔1一 （p— トリフルォロメチルベンジル） 一 3—ピ ぺリジルメチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000127_0002
5—シァノー 4ーィ ミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミノメチルー l—( p— トリ フルォロメチルベンジル） ピペリジンより、 実施例 1の方法に従って合 成した。 収率 40%。
m. p. 200-210°C。
Figure imgf000128_0001
50. 93-1. 32(brm, 1H), 1. 47-2. 09(brm, 4H). 2. 32-3. 00 (brm, 4H), 3. 38-3. 95(brm, 4H)， 3. 73(s, 3H), 3. 84(s，3H), 7. 44(d, J= 7Hz, 2H), 7. 57(d, J=8Hz, 2H)
実施例 42
5—シァノー 6— 〔1一 （ρ—クロ口ベンジル） 一 3—ピベリジルメチ ルァミノ〕ー 4一イ ミノー 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H) -ピリ ミジンチオン
Figure imgf000128_0002
5—シァノー 4ーィ ミノ一 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4-ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミノメチルー 1一（p—クロ 口ベンジル） ピペリジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 86%。
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 205-209°C。
' HNMRCDzO ^ O. 92-1. 09(brm, 1H). 1. 31-1. 52 (brm, 1H), 1. 60-1. 82 (brm, 2H), 1. 92-2. 13(brm, 1H), 2. 52(t, J=12Hz, 1H). 2. 68(t, J=12Hz, 1H), 2. 93-3. 70(brm, 4H), 3. 60(s, 3H), 3. 63(s, 3H), 3. 90-4. 12(m, 2H), 7. 05-7. 32(m, 4H)
実施例 43 5—シァノー 6— 〔1一（3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3—ピペリ ジルメ チルァミ ノ〕一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
Figure imgf000129_0001
5—シァノー 4—イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミ ノメチルー 1一 （3, 4—ジ クロ口ベンジル） ピペリ ジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 52%。
1HNMR(D2O)50.78-0.90(brm, 1H), 1.19- 1.38(brm, 1H)， 1.56-1.62 (brm, 2H), 2.38(t, J=llHz, 1H), 2.50(t J=12Hz, 1H), 2.97-3.35(m, 5H), 3.43(s，3H), 3.49(s, 3H), 3.78-3.98(m, 2H), 6.92(d, J=8Hz,"lH), 7.16 (d, J=8Hz, 1H), 7.22(s, 1H)
I (KBr) 3350, 2194, 1549, 1495, 1321, 1103, 1030cm"1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 215-218°C。
実施例 44
5—シァノー 6— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一3—ァゼチジニル ァミ ノ〕一 4—イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000129_0002
3—ァミ ノ一 1一 （P—フルォ口ベンジル） ァゼチジンと 5—シァノ — 4一イ ミ ノ ー 1, 3—ジメ チルー 6—メ チルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 42%。
!H MRCCDaOD) δ 3.23(dd, J=6Hz, 6Hz, 2H). 3.69(s, 2H), 3.79(dd, J=6Hz, 6Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.67(quint, J=6Hz, 1H), 7.05(t, J= 9Hz, 2H), 7.33(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 150-155°C
1HNMR(D20)53.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.53(s, 2H), 4.52-4.60(m, 4H), 5.24(quint, J=7Hz, 1H), 7.25(t, J=9Hz, 2H)， 7.54(dd, J=5Hz， 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3400, 2950, 2214, 1657, 1573, 1510, 1423, 1331, 1225, 1128, 832, 546, 499cm-1
実施例 45
5—シァノー 6— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一 4ーピペリ ジニル ァミ ノ〕一 4一イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000130_0001
4一アミ ノー 1一 （p—フルォ口ベンジル） ピぺリ ジンと 5—シァノ 一 4一イ ミ ノ ー 1, 3—ジメ チルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 50%。
1HNMR(CD30D) δ 1.62-1.70(brm.2H)、 1.84-1.85(brm, 2H), 2.19-2.25 (brm, 2H), 2.85-2.88(brm, 2H), 3.53(s.2H), 3.74(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.06-4.20(m, 1H), 7.05(t, J=9Hz, 2H), 7.35(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H) さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。 収率 94%。
m. p. 250-252°C
HNMRCDzO) (52.06-2.13(brm, 2H), 2.39-2.43(brni, 2H), 3.18-3.25 (brm, 2H), 3.65-3.69(brm, 2H), 3.94(s, 6H), 4.36(s, 2H), 4.60-4.66 (ra, 1H), 7.25(t, J=9Hz, 2H), 7.54(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3288, 2926, 2214, 1666, 1565, 1515, 1336, 1127, 731 cm" 1
実施例 46
5—シァノー 6— 〔4一（p—フルォロベンジル）一 1一ピペラジニル〕 一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチ オン
Figure imgf000131_0001
1一 （p—フルォロベンジル） ピぺラジンと 5—シァノ一 4ーィ ミノ — 1, 3-ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジン チオンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 43%。
1HNMR(CD30D)(52.61(bs,4H), 3.41-3.44(ra, 4H), 3.58(s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.77(s, 3H), 7.05(t, J=9Hz, 2H), 7.37(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
HNMRCDzO) 53.59(bs, 4H), 3.80(s, 3H), 3.91(bs, 4H), 3.94(s, 3H), 4.48(s,2H), 7.27(t, J=9Hz, 2H), 7.57(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3400, 2996, 2222, 1657, 1543, 1303， 1271, 1132, 1117, 963cm-1
m. p. 203-205。C。 実施例 47
5—シァノー 6— 〔2— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 1—ピペラ ジニル〕 ェチルァミノ〕 一4一ィ ミノ一 1,3—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000132_0001
1一 （p—フルォロベンジル） 一 4— (2—アミノエチル） ピペラジ ンと 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4— ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 1の方法に従って合 成した。 収率 84%。
1HNMR(CDC13/40°C) δ 2.45(bs, 4H), 2.54(bs,4H), 2.69(t, J=6Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.75(t, J=6Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.91(s,3H), 7.00(t, J= 9Hz, 2H), 7.26(dd, J=4Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 188-190°C。
•HNMRCDjO) 53.47(t, J=7Hz.2H), 3.49(bs, 4H), 3.60(bs, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.21(t, J=7Hz, 2H), 4.46(s, 2H)， 7.26(t, J=9Hz, 2H), 7.55(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3400, 3.32. 2216, 1652, 1583, 1511, 1459, 1427, 1344， 1329, 1124cm-1
実施例 48
5—シァノー 6— 〔N— 〔2— 〔1一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2— ピペリジル〕 ェチル〕 N—メチルァミノ〕一 4一イミノー 1,3—ジメチル 一 3.4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000133_0001
5—シァノー 4ーィ ミ ノー 1.3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2— （2—メチルァミ ノエチル）一 1 - (p—フルォロベンジル） ピぺリ ジンより、 実施例 1の方法に従つ て合成した。 収率 70%。
!HNMRCCDCI SI.31-1.72(m, 6H), 1· 73-1.96(m， 2H), 2.12-2.24(m, 1H)， 2.42-2.54(brm, 1H), 2.70-2.80(m, IB), 2.95(s, 3H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.58(s, 3H), 3.74-3.91(m, 1H), 3.84(s，3H), 6.98(t, J=9Hz, 2H), 7.15-7.31(m, 2H), 7.37-7.52(brm, 1H)
IR(film) 3305, 2205, 1618, 1485， 1405cm-1
実施例 49
5—シァノー 6— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一 4一 1°ペリ ジルメ チルアミ ノ〕一 4一イ ミ ノ一1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
Figure imgf000133_0002
5—シァノー 6— 〔1一 （ρ—フルォロベンジル） 一 4ーピペリ ジルメ チルァミ ノ〕一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチオン
5—シァノー 1, 3—ジメチル一 4一イ ミ ノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 4—アミ ノメチルー 1一（p—フル ォロベンジル） ピぺリ ジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 22%。
m. p. 186- 190°C。
^N RCCDCl a) ^ !. 25-1. 45(m, 2H), 1. 45-1. 67(m, 1H), 1. 70-1. 830, 2H), 1. 92-2. 07(m, 2H), 2. 85-2. 95(m, 2H), 3. 45-3. 550， 2H，）， 3. 69(s, 3H)， 3. 73-3. 90(m, 2H), 3. 92(s, 3H), 6. 98(d, J=9Hz, 2H), 7. 00(d, J=9Hz, 2H), 7. 22-7. 32(m. 2H)
MS m/z 400 (M+)
実施例 50
5—シァノー 6— 〔1一 （p—フルォロベンジル） 一 2—ピペリジルメ チルァミノ〕一 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピ リ ミ ジンチォン
Figure imgf000134_0001
5—シァノ一1, 3—ジメチルー 4一イ ミノー 6—メチルチオ一 3, 4-ジ ヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミジンチオンと 2—アミノメチルー 1一（p—フル ォロベンジル） ピペリジンより、 実施例 1の方法に従って合成した。
' HNHRCCDCls) ^ !. 30-1. 85(m. 6H), 2. 26-2. 36(m, 1H), 2. 69-2. 82(m, 1H), 2. 85-2. 96(m, 1H), 3. 42(d, J=13Hz, 1H), 3. 62-3. 72(m, 1H), 3. 84 (s, 3H), 3. 88(d. J=13Hz. 1H), 3. 89(s, 3H), 3. 90-4. 10(m, 1H), 7. 02(d, J=8Hz, 1H), 7. 04(d, J=8Hz, 1H), 7. 18(d, J=8Hz. 1H), 7. 19(d, J=8Hz, 1H) 実施例 51
5—シァノー 4—ィミノ一 1. 3—ジメチルー 6— 〔4一〔2—ォキソ一 2 一（1一ピロリジニル） ェチル〕 一 1ーピペラジニル〕 一 3, 4—ジヒ ドロ 2(1H)-ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000135_0001
5— ァノー 4一イ ミノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 1— 〔2—ォキソ一 2—（1一ピロ リジニル） ェチル〕 ピぺラジンより、 実施例 1の方法に従って合成した c 収率 65%。
m. p. 184-185°C。
^N RCCDC ) 51.84-1.91(m, 2H), 1.95- 2.01(m, 2B), 2.78-2.80O, 4H), 3.24(s, 2H). 3.42-3.50(m, 8H), 3.69(s, 3H). 3.84(s, 3H), 7.53 (bs, 1H)
I (KBr) 3450, 2956, 2798, 2202, 1646, 1612, 1454, 1401， 1349, 1115, 797cm-1
MS m/z 375 ( +)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 172- 174°C。
実施例 52
5—シァノ一6— 〔4一ベンジルォキシー 3— （p—フルォ口べンジル ァミノ） ブチルアミノ〕 一4—イミノー 1,3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミジンチォン
Figure imgf000135_0002
5—シァノ一4ーィ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 3— (p—フルォ口べンジルアミ ノ） 一 6—フユ二ルー 5—ォキサへキシルァミ ンより、 実施例 1の方法 に従って合成した。 収率 91%。
1HNME(CDCl3)(51.72-1.96(m, 2H), 2.94-3.05(m, 1H), 3.36-3.52(m， 1H), 3.47(s, 3H), 3.57-3.80(m, 2H), 3.81-3.92(m, 3H), 3.85(s, 3H), 4.51(d, J=12Hz, 1H), 4.55(d, J=12Hz, 1H), 7.02(t, J=9Hz, 2H), 7.15(d， J=5Hz, 1H), 7.17(d， J-5Hz, 1H)， 7.20 - 7.410, 6H)
IR(film) 2198, 1605, lllOcm-1
実施例 53
6— 〔2—(ρ—フルォロベンジル） 一 3a 5,5a，6a 一才クタヒ ドロ シクロペン夕〔c〕ピロ一ルー 5—ァミ ノ〕 一 5—シァノー 4一イ ミ ノー 1， 3-ジメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000136_0001
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3， 4-ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2— (p—フルォロベンジル） 一
3a 9, 5な， 6a ;S—ォクタヒ ドロシクロペン夕〔c〕ピロ一ルー 5—アミ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 81%。
'HN RCCDCla) δ 1.63-1.83(brm, 2H), 2.10-2.32(brm, 1H), 2.62-2.94 (brm, 4H), 2.90(s,6H)， 3.36-3.42(brm, 1H), 3.50-3.59(brm, 2H), 3.70 -3.90(brm, 5fl), 4.53-4.72(brm, 1H), 7.00(t, J=9Hz, 2H), 7.22-7.38(m, 2H)
IR(film) 3340. 3220, 1995, 1640, 1320, 1110cm—1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。 m. p. 236-241°C。
実施例 54
6— 〔2—（p—フルォロベンジル） 一 3a /5,5 ， 6a )5—ォクタヒ ドロ シクロペン夕〔c〕ピロ一ルー 5—ァミノ〕 一 5—シァノー 4一イ ミノー 3—メチルー 1一フエニル一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチォ ン
Figure imgf000137_0001
5—シァノー 4—イ ミノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二 ル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと 2— （p—フルォ口べ ンジル）一 3a 5 ， 6a ^—ォクタヒ ドロシクロペンタ〔c〕ピロ一ルー 5—ァミ ンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収率 26%。
1HN R(CDCl3)51.40-1.52(in, 2H), 1.78-1.90(m.2H), 2.25-2.42(m, 5H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.41-3.50(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.19(d, J=7Hz, 1H), 4.23(d, J=7Hz, 1H), 4.65-4.78(m, 1H), 6.28-6.59(brm, 2H), 6.98 (t, J=8Hz, 2H), 7.12-7.33(m, 5H), 7.49-7.62(m, 2H)
IR(film) 3380, 2260, 1619cm—1
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 208- 210°C。
実施例 55
5—シァノー 6— 〔5— （P—フルォ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 4ーァザペンチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミジンチォン Sグ ヽ N'
, H OH H
F
5 - (p—フルオロフェニル） 一 1一アミ ノー 4一ァザー 2—ペン夕 ノールと 5—シァノー 4—イ ミ ノー 1, 3—ジメチル一 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 1の方法に従つ て合成した。 収率 84%。
1HNMR(CD3OD/40°C) 52.65(dd, J=7Hz, 12Hz, 1H), 2.79(dd, J=4flz, 12 Hz, 1H)， 3.67-3.70(m，lH)， 3.71(s, 3H), 3.75-3.77(i, 1H), 3.80(s, 3H), 3.88-3.93(m, 1H), 7.02(t, J=9Hz, 2H), 7.34(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。 収率 92%。
m. p. 200°C。
1HNMR(D2O/40°C) δ 3.13(dd, J-llHz, 13Hz， 1H), 3.30(dd, J=2Hz, 13Hz, 1H), 3.82(dd, J=8Hz, 15Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.04(dd, J= 3Hz, 15Hz, 1H), 4.29-4.34(brm, 1H), 4.33(s, 2H), 7.23(t. J=9Hz, 2H), 7.53(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3340， 2950. 2214, 1657, 1600, 1514, 1331, 1161cm-1 実施例 56
5—シァノー 6— 〔N— 〔5— p—フルオロフヱ二ルー 4一 （2—メ ト キシェチル） 一 4ーァザペンチル〕 一 N— （2—メ トキシェチル） アミ ノ〕一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)ピリ ミ ジンチ オン
Figure imgf000139_0001
N - ( p—フルォロベンジル） 一 N, N'—ビス （2—メ トキシェチル） 一 1， 3—プロパンジァミ ンと 5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4一イ ミノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンより、 実施 例 1の方法に従って合成した。 収率 25%。
^NMRCCDCla) δ 1. 68(quint, J=7Hz, 2H), 2. 50(t, J=6Hz, 2H), 2. 63(t, J =6Hz, 2H), 3. 25(t, J=7Hz, 2H), 3. 30(s, 3H), 3. 32(s, 3H), 3. 42(t, J=6Hz, 4H), 3. 45-3. 49(m, 2H), 3. 55(s, 2H). 3. 58(s, 3H), 3. 85(s. 3H), 6. 98(t, J=9Hz, 2H), 7. 23(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 150-160°C。
IR ( Br) 3400, 2930. 2220, 1655, 1575, 1520, 1340, 1228, 1120 cm" 1
MS m/z 476 (M+)
実施例 57
5—シァノー 1 , 3—ジメチル一 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—ォキサォクチルァミノ〕 一 4一イ ミノー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000139_0002
4 - ( p—フルォロベンジル） 一 4一ァザー 7—ォキサォクチルアミ ンと 5 _シァノ一4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4— ジヒ ドロー 2 (1Η)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 1の方法に従って合 成した。 収率 87%。
^NMECCDC ) δ 1. 84-1. 88(brm, 2H), 2. 69(t， J=5Hz, 4H), 3. 27(s, 3H), 3. 41(tr J=5Hz, 2H), 3. 69(s, 2H), 3. 77(s, 3H), 3. 83(brm, 2H), 3. 90(s, 3H), 7. 03(t, J=9Hz, 2H), 7. 19(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 135-138°C。
1 HNMR(D20/40°C) 52. 21(bs, 2H), 3. 31(t, J=7Hz, 2H), 3. 38(s, 3H), 3. 48(t, J=5Hz, 2H), 3. 79(bs, 2H), 3. 85(t, J=7Hz, 2H), 3. 92(s， 3H). 3. 97(s, 3H), 4. 46(bs, 2H), 7. 24(t, J=9Hz. 2H), 7. 53-7. 58(m, 2H)
IR(KBr) 3400, 2214, 1651, 1591， 1512, 1451, 1422, 1353, 1331, 1227, 1127cm- 1
実施例 58
5—シァノー 6— 〔7—（ρ—フルオロフヱニル） 一 3, 6—ジァザ一 1一 ヘプチルアミノ〕一 4—ィミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1Η) 一ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000140_0001
a) 5—シァノー 6— 〔7—（p—フルオロフヱニル） 一 3, 6—ジ （tert ーブトキシカルボニル）一 3, 6-ジァザ一 1 一へプチルァミノ〕 一 4 一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 UH)—ピリ ミジンチ オン
Figure imgf000141_0001
tert—ブチル N—（5—アミ ノー 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 3 —ァザペンチル） 一 N— (p—フルォロベンジル） 力ルバメー ト（2.7g) のァセ トニト リル（9mL) 溶液に 5—シァノー 4—ィ ミ ノー 1,3—ジメチ ルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （1.5 g) を加え室温にて一晚撹拌した。 析出物を濾取し、 ァセトニトリルで 洗浄し、 減圧下で乾燥し、 標題化合物 3.5gを白色の粉末として得た。 収率 90%。
1HNMR(CDC13/40°C) δ 1.46(bs, 18H), 3.30(bs, 4H), 3.54(bs, 2H),
3.80-3.95(m, 8H), 4.40(bs, 2H), 7.03(t, J=9Hz, 2H), 7.18(bs, 2H) b) 5—シァノー 6— 〔7—（p—フルオロフェニル） 一 3, 6—ジァザ一 1一へプチルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
5—シァノー 6一 〔7— （p—フルオロフェニル） 一 3, 6—ジ（tert— ブトキシカルボ二ル）一 3, 6—ジァザ一 1一へプチルァミ ノ〕 一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン（1.4g) のクロ口ホルム （20mL) 、 メタノール （20mL) 溶液に 4 N塩酸 ·酢酸ェ チル溶液 （7niL) を加え 45°Cにて 5時間撹拌した。 析出物を濾取し酢酸 ェチルを用い洗浄した後、 減圧下で乾燥し、 標題化合物の塩酸塩 2.8g を白色粉末として得た。 収率 100%。
m.p. 152-156°C。
1HNMR(D2O/40°C)(53.55(bs,4H), 3.58(t, J=6Hz, 2H), 3.96(s, 3H)，
4.00(s, 3H), 4.24(t, J=6Hz.2H), 4.33(s.2H), 7.24(t, J=9Hz, 2H), 7.53 On, 2H) IR(KBr) 3410, 3000, 2760, 2214, 1650, 1571, 1513, 1423. 1333, 1227, 1164cm-1
実施例 59
5—シァノー 6— 〔7— （ρ—フルオロフェニル） 一 6—ァザー 3—才 キサヘプチルァミノ〕 一 4一イミノー 1,3—ジメチル一3,4—ジヒ ドロー 2(1H)-ピリ ミジンチオン
Figure imgf000142_0001
tert—ブチル N— （5—アミノー 3—ォキサペンチル） — N—（p— フルォロベンジル）カルバメートと 5—シァノー 4—イミノー 1, 3—ジメ チルー 6—メチルチオ一 3.4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンより， 実施例 58aの方法に従って 5—シァノー 6— C7- (p—フルオロフェ ニル） 一 6—ァザー 6— （tert—ブトキシカルボニル） 一 3—ォキサへ プチルアミノ〕一 4一イ ミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオンを得た。 収率 80%。
,HN R(CDC13//40°C) δ 1.44(brm, 9H), 3.41(brm, 2H), 3.59(brm, 2H), 3.66(bn, 2H), 3.82(t, J=5Hz, 2H), 3.88(s, 6H), 4.43(brm, 2H), 7.00(t, J=8Hz, 2H), 7.19(brm, 2H)
さらに実施例 58bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 91%。
m. p. 204-206°C。
1HN R(D2O/40°C) 53.33(t, J=4Hz.2H), 3.85(m, 4H), 3.93(s, 6H), 4.07(t, J=5Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 7.23(t, J=9Hz, 2H), 7.48-7.53(m, 2H)
IR(KBr) 3288. 2914, 2218, 1673, 1587. 1543, 1518, 1451. 1356， 1344. 1130, 699cm—1 実施例 60
5—シァノー 6— 〔5— (ρ—フルオロフヱニル） 一 4—ァザペンチル ァミノ〕一 4一イミノー 3, 4—ジヒ ドロー 1.3—ジメチル一2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000143_0001
tert—ブチル N— （3ーァミノプロピル） 一 N—（p—フルォロベン ジル）カルバメー卜と 5—シァノ一1,3—ジメチルー 4ーィミノー 6—メ チルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンより、 実施例 58 a の方法に従って、 シァノー 1, 3—ジメチルー 6— 〔5—(p—フルオロフ ェニル） 一 4一 （tert—ブトキンカルボニル） 一 4ーァザペンチルアミ ノ〕 一 4一イ ミノー 3，4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンを得た。 収率 91%。
1HNMR(CD30D)51.46(bs, 9H), 1.84(bs，9H)， 3.31(s, 3H),. 3.31(s, 3H), 3.60(bs, 2H). 3.74(bs, 2H). 4.43(s, 2H), 7.02(t, J=9Hz, 2H), 7.25(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに実施例 58bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 84%。
m. p. 266-269°C。
^N RCDzO) <52.19(quint, J=8Hz, 2H), 3.20(t, J=8Hz, 2H). 3.90(t, J= 8Hz.2H), 3.95(s，3H), 3.96(s, 3H), 4.28(s.2H), 7.22(t, J=9Hz, 2H), 7.51(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
IR(KBr) 3028, 2212. 1651， 1592, 1549, 1511, 1459, 1433, 1351, 1333. 1223, 1127cm-1
実施例 61 5—シァノー 6— 〔6— （ρ—フルオロフヱニル） 一 5—ァザへキシル ァミノ〕一 4一イ ミノー 1, 3—ジメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000144_0001
tert—ブチル N— （4一アミノブチル） 一 N—（p—フルォロベンジ ル）カルバメ一卜と 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチ ルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンより、 実施例 58 aの 方法に従って 5—シァノ一6— 〔6— （ρ—フルオロフヱニル） 一 5— (tert—ブトキシカルボニル） 一 5—ァザへキシルァミノ〕 一 4一イ ミ ノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンを得た。 収率 98%。
1 HNMR (CDC13/40°C) δ 1. 45 (bs, 9H), 1. 61 (bs, 4H)， 3. 23(bs, 2H), 3. 62-4. 04(bs, 2H), 3. 89(s, 6H), 4. 38(s，2H), 6. 99-7. 02(bs, 2H), 7. 18 (bs, 2H)
さらに実施例 58 bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 79%。
m. p. 239-241°C。
1 HNMR(D2O/40°C ) δ 1. 83(bs, 4Η), 3. 13(t, J=7Hz, 2H), 3. 83(t, J=7Hz, 2H). 3. 95(s. 3H). 3. 95(s, 3H), 4. 25(s, 2H), 7. 23(t, J=8Hz, 2H), 7. 55 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H)
IR(KBr) 3348, 3038, 2208, 1666, 1593, 1564, 1543， 1351, 1332, 1130, 698cm- 1
実施例 62
5—シァノ一6— 〔7— （ρ—フルオロフェニル） 一 6—ァザへプチル ァミノ〕一 4—イミノ一1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ジンチォン
Figure imgf000145_0001
tert—ブチル N— （5—ァミノペンチル） 一 N—（p—フルォロベン ジル）カルバメー卜と 5—シァノー 4—イミノー 1,3—ジメチルー 6—メ チルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンより、 実施例 58 a の方法に従って、 5—シァノー 6— 〔7— （p—フルオロフヱニル） 一 6— （tert—ブトキシカルボニル） 一 6—ァザへプチルァミノ〕 一 4— ィミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンを 得た。 収率 94%。
'HNMRCCDaOD^O^) <51.33-1.39(brm, 2H), 1.44(s, 9H), 1.50-1.56 (brm.2H), 1.61-1.66(brm, 2H), 3.61(t, J=7Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.80 (s, 3H)， 4.40(s, 2H), 7.03(t, J=9Hz, 2H), 7.22-7.27(brm, 2H)
さらに実施例 58bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 85%。
m. p. 149-151°C。
^N RCDzO/SO^) δ 1.45-1.51(brm, 2H), 1.71-1.81(brm, 4H), 3.09 (t, J=8Hz, 2H)， 3.80(t, J=8Hz, 2H), 3.95(s, 6H), 4.24(s, 2H)， 7.23(t, J=9Hz，2H), 7.48-7.53(brm, 2H)
IR(KBr) 3418, 1665, 1589, 1561, 1542, 1510cm-1
Figure imgf000145_0002
実施例 63
5—シァノー 6— 〔5— （p—フルオロフェニル） 一 2—メ トキシー 4 ーァザペンチルァミノ〕 一 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3， 4-ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000146_0001
tert—ブチル N— （3—アミノー 2—メ トキシプロピル） 一 N— ( p 一フルォロベンジル）カルバメ一卜と 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジ メチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオンよ り、 実施例 58 aの方法に従って、 5—シァノー 6— 〔4一 （tert—ブト キシカルボニル） 一 5— ( p—フルオロフヱニル） 一2—メ トキシー 4 ーァザペンチルァミノ〕 一 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ 一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンを得た。 収率 74%。
m. p. 150-154°C。
1HNMR(CD3OD/40°C) δ 1. 45(bs, 9H), 3. 40(s, 3H), 3. 72(bs, 3H), 3. 80 (s， 3H), 4. 44-4. 56(m, 2H), 7. 02(t, J=9Hz, 2H), 7. 32(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H)
さらに実施例 58 bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 98%。
^N RCDzO/SO^) 53. 15-3. 20(brm, IH). 3. 31-3. 35(brm, IH), 3. 49 (s, 3H), 3. 96(s, 6H), 4. 04(bs, 3H), 4. 34(s. 2H), 7. 24(t, J=9Hz, 2H), 7. 54(bs, 2H)
IR(KBr) 2214, 1731, 1652, 1543, 1509, 1423. 1329, 1224, 1163. 826. 737, 703cm- 1
MS ra/z 390 ( +)
実施例 64
5—シァノー 6— 〔7— （p—フルオロフェニル） 一 6—ァザー 3—ォ キサヘプチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ -4(1H)-ピリ ミ ジノン
Figure imgf000147_0001
5—シァノ一1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソ一 2,3— ジヒ ドロ一 4(1Η)—ピリ ミ ジノンと tert—ブチル N— （p—フルォ口べ ンジル） 一 N— （5—アミノー 3—ォキサペンチル） 力ルバメートより、 実施例 58aの方法に従って、 6— 〔6— （tert—ブトキンカルボニル） - 7 - (p—フルオロフヱニル） 一 6—ァザ— 3—ォキサヘプチルアミ ノ〕 一.5—シァノー 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノンを得た。 収率 79%。
1HNMR(CDCl3)51.43(bs, 9H), 3.42(bs.2H), 3.59(t, J=5Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.74(m, 2H), 3.89-4.00(m, 5H), 6.20(bs, 1H), 7.00-7.04 (m，2H), 7.17-7.20(m, 2H)
IR(film) 3298, 2972, 2212, 1647, 1509, 757cm-1
さらに実施例 58bの方法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。 収 率 82%。
m.p. 211-213°C。
'HNMRCDMSO-de) 53.08(d, J=5Hz, 2H). 3.55(s, 3H), 3.71-3.77(m, 4H), 3.86-3.89(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.16(s, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.59- 7.63(m.2H), 9.25(b, 1H)
IR(KBr) 3266, 2928, 2206, 1650, 1580, 1520, 1440， 1402, 1342, 1237, 1130， 1112, 833, 752cm-1
実施例 65
5—エトキンカルボ二ルー 6— 〔7— （ρ—フルオロフヱニル） 一 6— ァザ一 3—ォキサヘプチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000148_0001
5—ェトキシカルボ二ルー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チ ォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミジノンと tert—ブチル N— ( p 一フルォロベンジル） 一 N— ( 5—アミノー 3—ォキサペンチル） カル バメートより、 実施例 58の方法に従って、 標題化合物の塩酸塩を得た。 塩酸塩を中和後抽出し、 遊離塩基の結晶を得た。 収率 69%。
m. p. 103-108°C。
' HNMRCCDCls) « 1. 33( J=7Hz, 3H), 2. 78(t, J=5Hz, 2H), 3. 46(q, J=5Hz, 2H), 3. 59-3. 62(m, 4H), 3. 70(s, 3H), 3. 78(s，2H), 3. 80(s, 13H), 4. 20 (q， J=7Hz, 2H), 6. 97-7. 03(m. 2H), 7. 28-7. 32(m, 2H), 9. 61(bs, 1H)
MS m/z 439(M+ + 1)
さらに常法に従い標題化合物の塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 53-57。C。
実施例 66
5—シァノー 6— 〔シス一 6— 〔N— （p—フルォロベンジル） 一 N— メチルアミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロビラニルメチルァミノ〕 一 4 一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000148_0002
F
' 水素 リチウムアルミニウム （720mg、 19. Ommol) の THF(7mL) 懸濁液 に氷冷下、 粗シス一 2—アミノメチルー 6— 〔N—ェトキシカルボニル - N - (p—フルォロベンジル） ア ミ ノメチル〕 テ トラ ヒ ドロピラ ン (1.23g、 4.62mmol) の THF(lOmL) 溶液を滴下し、 10分間撹拌後更に 1.5 時間加熱還流した。 反応液に氷冷下アンモニア水 （20mL) を加え、 2時 間撹拌後セライ ト濾過に付した。 濾液を酢酸ェチル （50mLx 3) で抽出 し、 合わせた有機層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄後炭酸カリウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をァセ トニト リル—クロ口ホルム (5/1、 12mL) に溶解し、 5—シァノ一 4一イミノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （981mg、 4.34mmol) を加え室温で 6.5時間撹拌後、 更に 1.5時間加熱還流した。 減 圧下溶媒留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 メタノール—クロ口ホルム （3Z97) の留分から標題化合物 （1.12g) を得た。 収率 55%。
^ MRCCDCla)^!. l-1.29(m, 2H), 1.51-1.66(m.2H), 1.76(brd, J=13Hz, 1H), 1.92(brd, J=14Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.61(brt, J=12fiz, 1H), 3.20 (s, 3H)， 3.34-3.50(1.2H), 3.53-3.73(m, 3H), 3.77-4.00(m, 5H), 7.03 (brt, J=8Hz, 2H), 7.14-7.30(m, 2H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 172-178°C。
実施例 67
5—シァノー 6— 〔 トランス一 6— CN- (p—フルォロベンジル） 一 N—メチルァミ ノメチル〕 一 2—テ トラヒ ドロビラニルメチルァミ ノ〕 一 4ーィ ミ ノ一 1.3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチ オン
Figure imgf000149_0001
トランス一 2—アミノメチルー 6— 〔N—ェトキシカルボ二ルー N— (p—フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロピランより、 実 施例 66の方法に従って合成した。 収率 55%。
1HN R(CDCl3)51.33-1.79(m, 4H), 2.18-2.35(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.75(dd, J=9Hz, 13Hz, 1H), 3.28-4.19(m, 7H), 3.67(s, 3H)， 3.93(s, 3H)， 6.92-7.08(m, 1H), 7.00(brt, J=8Hz, 2H), 7.18-7.34(m, 3H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 150-155°C。
実施例 68
5—シァノー 6— 〔トランス一 5— 〔N— (p—フルォロベンジル） 一 N—メチルアミノメチル〕 一 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチ オン
Figure imgf000150_0001
F
トランス一 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N— (P—フルォロベンジル） アミノメチル〕 テトラヒ ドロフランより、 実 施例 66の方法に従って合成した。 収率 83%。
•HNMRCCDCla) δ 1.54-1.75(brm, 2H), 1.98-2.18(brm, 1H), 2.28(s, 3H), 2.43(dd, J=4Hz, 12.7Hz, 1H), 2.53(dd. J=7Hz, 13Hz, 1H), 3.42-3.65(m, 3H), 3.70-4.00(brm, 9H), 4.18-4.30(brm, 2H), 5.19-5.61(brm, 1H), 7.18-7.39(m,5H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 110-115°C。
実施例 69 5—シァノー 6一 〔シス一 5— CN- (p—フルォロベンジル） 一 N— メチルアミノメチル〕 _ 2—テトラヒ ドロフラニルメチルァミノ〕 一4 一イミノー 1,3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1B)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000151_0001
F
シス一 2—アミノメチルー 5— 〔N—メ トキシカルボ二ルー N— （p 一フルォロベンジル） ァミノメチル〕 テトラヒ ドロフランより、 実施例 66の方法に従って合成した。 収率 27%。
1HN R(CDCl3)<51.50-1.68(m, 2H), 1.92-2.18(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.43(dd, J=5Hz, 13Hz, 1H), 2.44-2.58(m, 1H), 3.38-3.62(m, 3H), 3.68- 4.02(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.08-4.17(m, 1H), 5.38-5.79 (br, 1H), 7.01-7.39(m,5H)。
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 50-55。C。
実施例 70
5—エトキシカルボ二ルー 6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2— モルホリニルメチルァミノ〕 一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソ一 2， 3—ジ ヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000151_0002
マロン酸ジェチル （ll,2g、 70. Ommol) を DMF (lOOmL) に溶かし、 氷 冷下で水素化ナトリウム （3.08g、 77. Ommol) を加え、 30分撹拌した。 反応液にイソチォシアン酸メチル （10.2g、 0.14mol) の DMF溶液（10mL) を滴下し、 氷冷下で 30分撹拌した後、 ヨウ化メチル（9.94g、 70. Ommol) の DMF溶液（10mL) を滴下し、 氷冷下で 30分、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を水 （500mL) に注ぎ、 酸ェチル （500mLx3) で抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して黄色 オイル （22.46g) を得た。 このオイル（2.36g、 8.60mmol) をァセトニ トリル （15niい 溶液に 2—アミノメチルー 4一（p—フルォロベンジル） モルホリ ン （1.88g、 8.43mniol) を加え、 室温で 1時間 3G分攪拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキ サン—酢酸ェチル （2Z1→0Z1) の留分より標記化合物 （2.33g) を白色結晶として得た。 収率 61%。
m. p. 108-109°C (エタノールより再結晶） 。
^NMRCCDCla) δ 1.39(t, J=7Hz, 3H)f 1.89(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 2.20 (ddd, J=3Hz, 10Hz, 11Hz, 1H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.22-3.31(m.2H), 3.40 (d, J=13Hz, 1H), 3.50(d, J=13Hz, 1H), 3.63-3.69(m, 2H), 3.70(s， 3H), 3.77(s, 3H), 3.89-3.93(m, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 9.31(t, J=5Hz, 1H)
IR(KBr)3288, 2960, 1691, 1655, 1602, 1547, 1509, 1220, 1201, 1118cm-1
MS m/z 451 (M++1)
実施例 71
1, 3—ジイソブチルー 5—シァノー 6— 〔4— (ρ—フルォロベンジ ル）一 2—モルホリニルメチルァミノ〕 一 4—イミノ一3,4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミジンチオン
Figure imgf000152_0001
マロノ二トリル （1.50g、 22.7mniol) の DMF(30mL) 溶液に、 氷冷下で 水素化ナトリウム （0.95g、 23.8mmol) を加えた。 1時間攪拌した後、 イソチォシアン酸イソブチル （5.23g、 45.4mniol) を滴下した。 室温で 1時間 30分間攪拌した後、 ヨウ化メチル （3.22g、 22.7imol) を滴下し た。 室温で 1時間攪拌した後反応液に水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル (200mL) で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 褐色結晶 （5.24g) を得た。 この結晶 （l.OOg) をァセトニトリル （5 mL) に溶かし、 2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジル） モル ホリン （l.OOg) を加え、 2時間 30分間撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾 液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクラマトグラフィ一で精製 し、 へキサン一酢酸ェチル （1/2) の留分より標題化合物を黄色油状 物として得た。 収率 16%。
1HNMR(CDC13)(50.79-0.83(m, 2H), 0· 92- 0.98(m, 12H), 1.95-2.89(m, 8H), 3.42-4.61(m, 7H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.31-7.25(m, 2H)
MS m/z 486 (M+) 。
さらに標題化合物 （0.33g) を酢酸ェチル （5mL) とメタノール （1 mL) の混合液に溶かし、 氷冷下で攪拌しながら 4N塩酸一酢酸ェチル溶 液 （0.5mL) を加えた。 反応液を濃縮し、 塩酸塩の結晶 （0.37g) を得
/ o
m. p. 159-162°C
IR(KBr) 2960, 2214, 1657， 1563, 1511, 1350, 1229, 1136, 741 cm"1
実施例 72
5—シァノ一 6— 〔4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕 一 1ーメチルー 3—フヱニルー 2,4(1H, 3H)—ピリ ミ ジン ジオン
Figure imgf000154_0001
3—メチルァミノー 3—メチルチオ一 2—シァノアク リル酸ェチル (1.45g、 7.25minol) のトルエン （20mL) 溶液に、 室温で攪拌しながら トリェチルァミ ン（0.2mL) とイソシアン酸フヱニル（1.76g、 13. Ommol) を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後溶媒を留去し、 残渣をァセトニ卜 リル （30mL) に溶かし、 2—アミノメチルー 4一 （p—フルォロベンジ ル） モルホリ ン （2.26g、 9.82mniol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 へキサンー醉酸ェチル（1Z1→0Z1) の留分より標題化合物 （0.84 g) を得た。 収率 26%。
m. p. 96-98°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶） 。
^NMECCDCls) δ 1.98(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 2.20(dt, J=3Hz, llflz, 1H), 2.69(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 2.82(d, J=llHz, 1H), 3.47(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.63-3.69(m,lH), 3.73(dd, J=2Hz, 11Hz, IH), 3.82-3.88(m, lfl), 3.91-3.95(m, 1H), 4.05-4.09(m, 1H), 5.86(bs, 1H)， 7.00-7.05(m, 2H), 7.16-7.19(in, 2H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.39-7.49(m, 3H)
IR(KBr) 2210, 1719, 1656, 1574, 1562. 1421, 1218, 1119, 763 cm - 1
MS m/z 449 (M+)
さらに標題化合物 （0.80g) を酢酸ェチル （20mL) に溶かし、 氷冷下 で攪拌しながら 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （lmL) を加えた。 析出した 結晶を濾取し、 減圧乾燥して塩酸塩の結晶 （0.77g) を得た。
m. p. 169_171°C。 実施例 73
5—シァノー 6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕ー 4一イ ミノー 1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジノン
Figure imgf000155_0001
2—メチルアミノー 2—メチルチオ一 1， 1一エチレンジカルボ二トリ ルとイソシアン酸メチルおよび 2—アミノメチル一 4一 （p—フルォロ ベンジル） モルホリンより、 実施例 72の方法に従って合成した。 収率 59 %。
m. p. 177-178°C (酢酸ェチルより再結晶） 。
•HNMRCDMSO-de ) δ 1. 76 (dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 2. 04(dt, J=3Hz, llHz, 1H), 2. 58(d, J=12Hz, lH), 2. 92 (d, J=llHz, 1H), 3. 05(s, 3H), 3. 25(s, 3H), 3. 40-3. 57(m, 5H), 3. 65(dd, J=5Hz, 14Hz, 1H), 3. 76(d, J=llHz, 1H), 7. 09-7. 14(m, 2H), 7. 31-7. 35(m, 2H), 7. 49(bs. 2H)
IR(KBr) 3344, 2212, 1720， 1633, 1561, 1511， 1454. 1224, 1117. 1049, 750cm- 1
MS m/z 386 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
ffl. p. 202-206°C。
実施例 74
5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） ー 2—モルホリニル メチルァミノ〕一 3—メチルー 1 一フエ二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ 'ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000156_0001
3—メチルチオ一 3—フエニルアミノー 2—シァノアクリル酸ェチル とイソシァン酸メチルおよび 2—ァミノメチルー 4一 （p—フルォ口べ ンジル） モルホリ ンより、 実施例 72の方法に従って合成した。 収率 6 %。
m. p. 63-72°C (黄色泡状固体）
^NMRCCDCU) 51.70(t, J=10Hz, 1H), 1.89(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2.51 (d， J=llHz, 1H)， 2.62(d, J=llHz,lH), 3.34-3.44(m, 3H), 3.49-3.54(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.83-3.90(m, 1H), 5.12(br, 1H), 6.98-7.02(m, 2fl), 7.19-7.27(in, 4H), 7.55-7.63(m, 3H)
IR(KBr) 3314, 2214, 1672, 1591, 1543, 1333, 1114, 754cm-1 MS m/z 465 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 165-170°C。
実施例 75
5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルアミノ〕一 4ーィ ミノー 1,3—ジメチルー 3,4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミジンチオン
2 - 〔4— (p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕 一 2—メチルアミノー 1, 1—エチレンジカルボ二トリル （0.20 g、 0.61mmol) を DMF ( 2 mL) に溶かし、 氷冷下で水素化ナトリウム （24mg、 0.61mmol) を加え、 1時間撹拌した。 反応液にイソチォシアン酸メチル (45mg、 0.61mmol) の DMF (0.5mL) 溶液を滴下し、 氷冷下で 3時間 30分 撹拌した。 反応液を水 （20mL) に注ぎ、 クロ口ホルム （20mLx 3) で抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 酢 酸ェチルの留分より標題化合物を得た。 収率 81%。
実施例 76
5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕一 1, 3—ジメチルー 2—チォキソー 2， 3—ジヒ ドロ一 4(1H) 一ピリ ミジノン
3— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕 一 3—メチルアミノー 2—シァノアクリル酸ェチル （1. 00 g、 2. 66 mmol) を DMF (lOmL) に溶かし、 氷冷下で水素化ナトリウム （0. l l g、 2. 66mmol) を加え、 1時間撹拌した。 反応液にイソチォシアン酸メチル (0. 19 g、 2. 66mmol) の DMF ( 1 oiL) 溶液を滴下し、 氷冷下で 8時間 30分 撹拌した。 反応液を水 （30mL) に注ぎ、 クロ口ホルム （50mLx 4 ) で抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 酢 酸ェチルの留分より標題化合物を得た。 収率 90%。
実施例 77
5—シァノー 6— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニル メチルァミノ〕一 4一イ ミノー 1ーメチルー 3—フエ二ルー 3, 4—ジヒ ド ロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000157_0001
2— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 2—モルホリニルメチルアミ ノ〕 一 2—メチルァミノー 1， 1ーェチレンジカルボ二トリル （0. 8 g、 2. 55mmol) を DMF ( lOmL) に溶かし、 氷冷下で水素化ナトリウム（0. 11 g 2.66mmol) を加え、 1時間撹拌した。 反応液にイソチォシアン酸フヱニ ル （0.34g、 2.55mmol) を滴下し、 氷冷下で 2時間 30分、 室温で 4時間 30分撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を数滴加え、 5分 間撹拌した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 へキサン一酢酸ェチル （1Z1) の留分より標題化合 物を黄色オイルとして得た。 収率 10%。
'HNMRCDMSO-de) 51.83(t, J=llHz, 1H), 2.07-2.12(m, IE), 2.58-2.66 (m, 2H), 3.26-3.32(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.42(d, J=13Hz, 1H), 3.47(d, J=13Hz, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 3.84(d, J=llHz, 1H), 7.07-7.19(m, 5H), 7.30-7.34(m, 4H)
IR(film) 3270, 2184cm"1
実施例 78
1—ベンジル一 5—シァノー 6— 〔4一 （ρ—フルォロベンジル） 一 1 ―ピペラジニル〕 一 4一イ ミノー 3—メチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000158_0001
2—ベンジルアミノー 2— 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 1ーピ ペラジニル〕 一 1, 1一エチレンジカルボ二トリル（0.70 g、 1.86mmol) を アセ トン （5mL) に溶かし、 イソチォシアン酸メチル （0.41g、 5.59 mmol) と炭酸カリウム （0.25g、 1.86mmol) を加え、 室温で 2時間 30分 撹拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 へキサン一酢酸ェチル （1Z1) の留分よ.り標題化合物を白色結晶として得た。 収率 44%。
m.p. 167-169°C (酢酸ェチルから再結晶） 1HNMR(CDC13)52.59(bs, 4H). 3.39(bs, 4H), 3.54(s, 2H), 3.66(s, 3H), 5.86(s, 2H), 7.00-7.04(m, 2H), 7.22-7.31(m, 5H), 7.39(d, J=7Hz, 2H), 7.60(bs,lH)
IR(KBr) 2202, 1608, 1569, 1477, 1469, 1409, 1150, 799cm—1 MS m/z 449 (M+ + 1)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 169-174。C。
実施例 79
5—シァノー 6— 〔エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9ーァザ — 3—ォキサビシクロ 〔3.3.1〕 ノナ一 7—ィルァミノ〕 一 1,3—ジメチ ル一4ーメチルイミノー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000159_0001
5—シァノー 6一 〔エンド一 9一 （p—フルォロベンジル） 一 9ーァ ザ一 3—ォキサビシクロ 〔3.3.1〕 ノナー 7—ィルァミノ〕一 4ーィ ミノ 一 1,3—ジメチル一 3,4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （0.35g、 0.82隱 ol) の DMF溶液 （10mL) に炭酸カリウム（0.12 g、 0.87mmol) を加 え室温で 2時間攪拌した後ヨウ化メチル （0.12g、 0.82mmol) を加え 2 時間 30分攪拌した。 反応液中の不溶物を濾別し、 母液を濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン一酢酸ェチル (1/1) の留分より標記化合物 （0.10g) を黄色オイルとして得た。 収率 28%。
'HN RCCDCls) δ 1.62(d, J=15Hz, 2H), 2.53-2.64(m, 2H), 2.76(bs, 2H), 3.36(s, 3H), 3:71(s，3H), 3.75(s, 3H), 3.79(s, 2H), 3.79-3.82(m, 2H), 4. 01(d, J=llHz, 2H), 4. 55(bs, 1H), 6. 99-7. 03(m, 2H), 7. 28-7. 35(ffl, 2H), 8. ll (d, J=llHz( 1H)
IR(film) 3238, 2910, 2188, 2060, 1709, 1639, 1215, 1107, 996, 843cm" 1
MS m/z 442 ( +)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 162- 169°C。
実施例 80
5—シァノー 4ーィ ミノ _ 6— 〔2—（3—インドリル）ェチルァミノ〕 —1, 3—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000160_0001
トリプタミ ン （500rag、 3. 12mmol) のァセトニトリル（5 mL) 溶液に室 温下 5—シァノー 4一イミノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4— ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （755mg、 3. 43mmol) を加え 5時間 攪拌した。 析出した結晶を濾取し標題化合物 （570mg) を得た。 収率 54 %0
m. p. 218- 219°C。
IR(film) 2200, 1620. 1595, 1555, 1670, 1622cm- 1
' HNMRCD SO-de) 5 2. 99(t, J=7Hz, 1H), 3. 19(d, J=5Hz, 1H), 3. 37(s, 6H),
3. 83(t, J=7Hz, 2H), 6. 99(t, J=8Hz, 1H), 7. 01 (t, J=7Hz, 1H), 7. 17(d, J=
1Hz, 1H), 7. 35(d, J=8Hz, 1H), 7. 58(d, J=8Hz, 1H), 7. 59-7. 75(br, 2H),
10. 74-10. 95(br, 1H)
実施例 81
5—シァノー 4一イ ミノー 1 , 3—ジメチル一 6—イソプロピルァミノー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000161_0001
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1， 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3， 4一ジ ヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとィソプロピルァミ ンより、 実施例 80の方法に従って合成した。 収率 97%。
m. p. 114-115°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶） 。
^NMRCCDCls) 51.19(d, J=6Hz, 6H), 3.71(s.3H), 3.72(s， 3H), 4.26 (sept, J=6Hz, 1H), 5.71(bs, 2H)
IR(KBr)3320, 3226, 2964, 2198, 1640, 1574, 1493， 1410, 1316, 1102cm-1
MS m/z 237 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m.p. 211 - 213。C。
実施例 82
5—シァノー 6— (P—フルォロベンジルァミ ノ） 一 4—イ ミ ノー 1, 3— ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2(1H)—ピリ ミ ジンチォン
Figure imgf000161_0002
5—シァノ一 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3， 4ージ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと p—フルォロベンジルァミ ンより、 実施例 80の方法に従って合成した。 収率 95%。
m.p. 202-204°C (ァセ トニト リルより再結晶） 。 1 HNMR(DMS0-d6) (5 3. 30(s, 1H), 3. 71 (s, 3H), 3. 72(s. 3H), 4. 75(s, 2H), 7. 10-7. 14(m, 2H), 7. 36-7. 40(m, 2H), 7. 75(bs, 1H)
IR(KBr) 3466, 3352, 2190, 1634, 1563, 1558, 1500, 1422, 1319, 1092, 811cm- 1
MS m/z 303 (M+)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
m. p. 223-225°C。
実施例 83
6—（p—フルォロベンジル） アミノー 5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4 一べンジルイ ミノー 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000162_0001
6—( p—フルォロベンジル） アミノー 5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4一イミノー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンと臭化べンジル より、 実施例 79の方法に従って合成した。 収率 10%。
m. p. 130-132°C (へキサン一酢酸ェチルで再結晶） 。
1 HNMR (CDC13 ) 53. 75 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 4. 64(d， J=5Hz， 2H), 4. 75 (s, 2H), 7. 00-7： 14(m, 2H), 7. 32-7. 45(m, 7H)
IR (KBr) 3300, 2196, 1612, 1577, 1543, 1396, 1347， 1114, 725,
MS m/z 393 (M+)
さらに常法に従い、 塩酸塩を得た。
m. p. 193-197°C。 実施例 84
5—シァノー 4一イ ミ ノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000163_0001
マロノ二 ト リル （11.4g、 0.173mol) を DMF (150mL) に溶かし、 氷冷 下で水素化ナトリウム （7.27g、 0.182mol)を加えた。 30分撹拌した後、 イソチォシアン酸メチル （25.2g、 0.345mol) の DMF溶液（30mL) を滴下 した。 氷冷下で 30分、 室温で 90分撹拌した後、 ヨウ化メチル （24.5g、 0.173mol) の DMF溶液（20mい を滴下した。 室温で 90分撹拌した後反応液 を氷水（600mL) 中に注ぎ氷浴中で 30分撹拌した。 析出した結晶を濾取し- エタノールから再結晶し、 標記化合物 （29.8g) を得た。 収率 76%。 m. p. 121-122。C。
1HNMR(CDC13)(52.73(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.04(s, 3H)， 7.64(bs, 1H) IR(KBr) 3300, 2218. 1607, 1353, 1074, 808cm-1
Figure imgf000163_0002
C8H10N4S2に対する計算値： C 42.46; H 4.45; N 24.75; S 28.34
実測値： C 42.45; H 4.41; 24.68; S 28.33 実施例 85
5—シァノ一1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 2, 3—ジ ヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノ ン
Figure imgf000163_0003
シァノ酢酸ェチルとィソチオシアン酸メチルおよびヨウ化メチルより- 実施例 84の方法に従って合成した。 収率 40%。
m. p. 99-100°C (へキサン—酢酸ェチルより再結晶） 。
1HNMR(CDC13)<52.90(s,3H), 3.73(s, 3H), 4. ll(s, 3H)
IR(KBr) 2222, 1648, 1541, 1393, 1344, 1120, 756cm-1
MS m/z 227 (M+)
実施例 86
5—メ トキシカルボ二ルー 3—メチル一 6—メチルチオ一 1一フエニル 一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロ一 4(1H)—ピリ ミ ジノン
Figure imgf000164_0001
水素化ナトリウム （5.0g、 0.125raol) の DMF(lOOmL) 懸濁液にジメチ ルマロネート （15g、 0.114mol) の DMF(50mL) 溶液を氷冷下滴下し、 20 分間撹拌した。 ついで、 イソチォシアン酸フヱニル（13.6mレ、 0.114mol) を加え 15分間撹拌後、 イソチォシアン酸メチル（7.8mL、 0.114mol) を加 え 20分間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル（7.4mL、 0.120mol) を加えた 後、 室温に昇温し、 25分間攪拌した。 反応液に精製水 （150mL) を加え、 酢酸ェチル （150mLx 3) で抽出した。 合わせた有機層を精製水（100mL)、 飽和食塩水（lOOniL) で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶 媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1Z4) の留分から淡黄色油状物の標題化合物 10.2gを得た。 収率 25%。
1HNMR(CDC13)(52.29(s, 3H), 3.75(s， 3H), 3.93(s, 3H), 7.22(d, J=6 Hz, 1H), 7.23(d, J=7Hz, 1H), 7.42-7.60(m, 3H)
実施例 87 5—シァノー 4ーィ ミノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエニル 一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000165_0001
マロノ二トリルとイソチォシアン酸フヱニル、 イソチォシアン酸メチ ルおよびヨウ化メチルより、 実施例 86の方法に従って合成した。 収率 64 %。
m. p. 148 - 150°C (エタノールより再結晶） 。
1HNMR(CDC13)52.67(s,3H), 3.90(s, 3H), 7.19-7.16(πι, 2H), 7.52- 7.47(m, 2Η), 7.75(bs, 1Η)
IR(KBr) 2208, 1610， 1593, 1536. 1445, 1405, 1346, 1236, 1124, 807, 697cm-1
MS m/z 288 (M+)
実施例 88
3—メチル一 6—メチルチオ一 1一フエ二ルー 5— （2—プロポキシ力 ルポニル） 一 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノ ン
Figure imgf000165_0002
ジイソプロピルマロネー トとィソチオシアン酸フヱニル、 ィソチオシ アン酸メチルおよびヨウ化メチルより、 実施例 86の方法に従って合成し た。 収率 35%。
'HNMRCCDCla) 51.39(d, J=6Hz, 6H), 2.30(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.21- 5.32(m, 1H), 7.24-7.60(m, 2H), 7.45-7.59(m, 3H) IR(KBr) 1735, 1665, 1388cm-1
実施例 89
5—べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチル一 6—メチルチオ一 1—フ ェニルー 2—チォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン OOBn
Figure imgf000166_0001
Ph ジベンジルマロネートとイソチォシアン酸フエニル、 イソチォシアン 酸メチルおよびヨウ化メチルより、 実施例 86の方法に従って合成した。 収率 35%。
1HNMR(CDC13)52.12(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.36(s, 2H), 7.19-7.55(m, 10H)
実施例 90 '
5— n—ブトキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ 二ルー 2—チォキソー 2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン
0
Me、 ,COOBu - n
s人 、sMe
Ph ジー n—ブチルマロネートとイソチォシアン酸フエニル、 イソチオシ アン酸メチルおよびヨウ化メチルより、 実施例 86の方法に従って合成し た。 収率 44%。
'HNMRCCDC ) 00.96(t, J=7Hz, 3H), 1.37(m, 2H), 1.38-1.79(m, 2H), 2.12(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.32(t, J=7Hz, 2H), 7.15-7.29(m, 3H), 7.42- 7.58(m,'2H)
実施例 91 5—シク口へキシルォキシカルボ二ルー 3—メチルー 6—メチルチオ 1一フエ二ルー 2—チォキソ一2, 3—ジヒ ドロー 4(1H)—ピリ ミ ジノン OOHex- c SMe
Figure imgf000167_0001
ジシク口へキシルマロネ一トとィソチオシアン酸フヱニル、 ィソチォ シアン酸メチルおよびヨウ化メチルより、 実施例 86の方法に従って合成 した。 収率 7%。
1HNMR(CDCl3)(51.17-1.65(m, 6H), 1.66-1.85(m, 2H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.61(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.79-4.88(m, 1H), 7.08-7.30(m, 2H), 7.39-7.58(m, 3H)
実施例 92
5—シァノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2, 4(1H,3H) 二ピリ ミ ジ ンジオン
CN SMe
Figure imgf000167_0002
a) 2—シァノー 3—メチルアミ ノー 3—メチルチオアク リル酸ェチ ノレ OOEt
Figure imgf000167_0003
Me 水素化ナトリウム （3.90g、 97.2mmol) の DMF (lOOmL) 懸濁液に氷冷 下でシァノ酢酸ェチル（4.7mし、 44.2mmol) を加え、 10分間撹拌した後ィ ソチオシアン酸メチル（3.3mL、 48.6mraol) を加え 30分間撹拌した。 さら にヨウ化メチル （6. lmL、 97.2mmol) を加え、 1時間撹拌し、 水（100mい を加えクロ口ホルム（lOOmLx 3) で抽出した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一にて精製し、 へキサンー詐酸ェチル （2 1) の留分より標記化合 物 （9.13g) を得た。 収率 98%。
m.p. 87-88°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）
^NM CCDCU) δ 1.32(t, J=7Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 3.20(d, J=5Hz, 3H), 4.21(q, J=7Hz, 2H), 10.00(bs, 1H)
IR(KBr) 2200, 1656, 1587, 1382, 1266, 1031, 775cm— 1
MS m/z 200 (M+)
b) 5—シァノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2，4(1H，3H) —ピリ ミ ジンジオン
2—シァノー 3—メチルァミ ノー 3—メチルチオァク リル酸ェチル (1.30 g、 6.50關 ol) の トルエン （10mL) 溶液に トリェチルァミ ン (0.66g、 6.50mmol) とイソシアン酸メチル （3.70g、 65. Ommol) を加 え、 3時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物をへキサン一酢酸ェ チルより再結晶し、 標題化合物 （0.91g) を白色結晶として得た。 収率 66%。
m.p. 118-120°C
^NMRCCDC ) (52.91(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.66(s，3H)
IR(KBr) 2222, 1721, 1655, 1541, 1432, 1064, 764cm"1
MS m/z 211 (M+)
実施例 93
5—シァノ一 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二ルー 2, 4(1H， 3H) —ピリ ミ ジンジォン
Figure imgf000169_0001
a) 2—シァノ一 3—メチルチオ一 3—フエニルアミノアクリル酸ェチ ル
Figure imgf000169_0002
シァノ酢酸ェチルとイソチォシアン酸フヱニルおよびヨウ化メチルょ り、 実施例 92 aの方法に従って合成した。 収率 68%。
m. p. 70-71°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）
•HNMRCCDClg) δ 1. 35(t, J=7Hz, 3H), 2. 23(s, 3H), 4. 26(q, J=7Hz, 2H), 7. 29-7. 32(m, 3H), 7. 38-7. 43(m, 2H), 11. 51(bs, 1H) '
IR(KBr) 2204, 1656, 1561, 1377, 1265, 1027, 767cm— 1
MS m/z 263 (M+)
b) 5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1ーフェニルー 2, 4 - (1H, 3H)—ピリ ミ ジンジオン
2—シァノー 3—メチルチオ一 3—フヱニルァミノアクリル酸ェチル とイソシアン酸メチルより、 実施例 92 bの方法に従って合成した。 収率 27%。
m. p. 217-219°C (へキサン一酢酸ェチルより再結晶）
^N RCCDCl s) 62. 76(s, 3H), 3. 40(s, 3H), 7. 26-7. 23(m, 2H), 7. 56- 7. 53(ra, 3H)
IR(KBr) 2226, 1735. 1658, 1552, 1438, 1387, 1340, 764, 731 cm一 1
MS m/z 273 (M+) 実施例 94
1— (5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二ルー 2— チォキソー 1,2, 3， 4ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イ リデン）一 3—フ ェニルゥレア h
Figure imgf000170_0001
5—シァノ一 4一イ ミノー 3—メチル一 6—メチルチオ一 1一フエ二 ルー 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （5.0g) のトルエン（50 mL) 懸濁液にィソシァン酸フヱニル （2.8mL) と トリェチルァミ ン （0.2 mL) を加え 3時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去した後、 ジェチル エーテル中で結晶化した。 結晶を濾取した後、 減圧下で乾燥し、 標題化 合物 5.9gを得た。 収率 84%。
1HNMR(CDC13)52.75(s, 3H), 3.88(s, 3H)， 7.08-7.60(m, 10H)
MS m/z 405 (M+)
実施例 95
1— (5—シァノ一1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソ一 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3—フヱニルゥレ ァ
e
Figure imgf000170_0002
5—シァノー 4一イ ミノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとィソシァン酸メチル （14raL) より、 実施例 94の方法に従って合成した。 収率 12%„ ^NMRCCDC ) 52.81(s, 3H), 2.93(d, J=5Hz, 3H), 3.79(s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.22-5.24(brm, 1H)
MS m/z 283 ( +)
実施例 96
1一 （5—シァノー 1, 3—ジメチルー 6—メチルチオ一 2—チォキソー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イリデン）一 3—""フエニルウレ ァ
h
Figure imgf000171_0001
5—シァノー 4—イミノー 1,3—ジメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとイソシアン酸フヱニルより、 実施 例 94の方法に従って合成した。 収率 47%。 '
'HNMRCDMSO-de) (52.70(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.99(t, J= 7Hz, 1H), 7.27(t, J=8Hz, 1H), 7.57(d( J=8Hz, 2H), 9.63(s, 1H)
13CNMR(DMS0-d6)(518.84, 38.73, 43.73, 91.93， 113.62, 118.96, 122.45, 128.45, 139.48, 145.53, 156.89, 161.85, 176.70
MS m/z 345 (M+)
実施例 97
1— (5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二ルー 2— チォキソー 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4—イ リデン）ー 3—ィ ソプロピルゥレア
Figure imgf000171_0002
5—シァノー 4一イ ミ ノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一フエ二 ルー 3, 4-ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオンとイソシアン酸ィソプロ ピルより、 実施例 94の方法に従って合成した。 収率 19%。
'HNMRCCDCls) 51.14(d, J=6Hz, 6H)f 2.72(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.17 (brd, J=7Hz, 1H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.50-7.53(m, 3H)
MS m/z 373 (M+)
実施例 98
4一ァセチルイ ミ ノー 5—シァノー 3—メチルー 6—メチルチオ一 1一 フエ二ルー 3.4—ジヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000172_0001
5—シァノー 3—メチルー 4一イ ミ ノー 6—メチルチオ一 i一フエ二 ルー 3， 4ージヒ ドロー 2(1H)—ピリ ミ ジンチオン （5.0g) の トルエン（50 iL) 懸濁液に無水酢酸 （1.6raL) 、 ピリジン （1.4mL) およびジメチルァ ミノピリジン（0.2g) を加え、 12時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留 去した後、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一に付し、 へキ サン一酢酸ェチルの留分より標題化合物 1.2 gを得た。 収率 21%。
1HNMR(CDC13)52.38(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.80(s, 3H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.51-7.54(m, 3H)
MS m/z 330 ( +), 315
実施例 99
1 - (5—シァノ一 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 1, 3—ジフエ二ルー 1,2,3,4—テ トラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イ リデン）一 3—フエニルウレ ァ
Figure imgf000173_0001
a) 2—フヱニルァミ ノー 2—メチルチオ一 1， 1一エチレンカルボ二卜 リル
Figure imgf000173_0002
マロノニトリルとイソチォシアン酸フヱニルおよびヨウ化メチルより、 実施例 92 aの方法に従って合成した。 収率 66%。
m.p. 170- 176°C (エタノールより再結晶）
1HNMR(CDC13)52.29(s, 3H), 7.26-7.29(m, 2fl), 7.31-7.36(m, 1H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.86(bs, 1H)
IR(KBr) 3292, 2208, 2198, 2184, 1597, 1526, 1494， 1451， 1265, 968, 761, 701cm-1
MS m/z 215 (M+)
b) 1一〔5—シァノー 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 1，3—ジフエニル 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4—イリデン〕一 3—フヱニ ルゥレア
2—フェニルァミ ノー 2—メチルチオ一 1, 1一エチレンジカルボ二ト リル （0.56g、 2.32隱 ol) をトルエン （20mL) に懸濁させ、 イソシアン 酸フヱニル （0.31g、 2.32匪 ol) と トリエチルアミ ン （0.05mU を加え. 15分間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製じ、 へキサン一酢酸ェチル （1Z1) の留分よ り標題化合物 （0.36g) を白色結晶として得た。 収率 34%。 NMRCCDCI (52. 76 (s, 3H), 6. 84(bs， 1H), 7. 02-7. 06(m, 1H), 7. 26- 7. 53(m, 14H)
IR(KBr) 2216, 1733, 1625, 1526, 1402, 755, 691cm- 1
実施例 100
1一 （5—シァノー 1ーメチル一 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 3—フ ェニルー 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4—イリデン）一 3—フエ ニルゥレア h
Figure imgf000174_0001
a) 2—メチルァミノ一 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンカルボ二トリ ル
Figure imgf000174_0002
マロノ二トリルとイソチォシアン酸メチルおよびヨウ化メチルより、 実施例 92 aの方法に従って合成した。 収率 43%。
in. p. 118-121°C (へキサン一^酸ェチルより再結晶）
1 HNMR(CDC13) 5 2. 68(s, 3H), 3. 22(d, J=5Hz, 3H), 6. 28(bs, 1H)
IR(KBr) 3318, 2208, 2186, 1548, 1403, 1285cm' 1
MS m/z 153 (M+)
b) 1 - 〔5—シァノー 1ーメチルー 6—メチルチオ一 2—ォキソ一 3 一フエニル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロピリ ミ ジン一 4一イ リデン〕一 3一フエニルゥレア
2—メチルァミノ一 2—メチルチオ一 1, 1ーェチレンジカルボ二トリ ルとイソシアン酸メチルより、 実施例 99 bの方法に従って合成した。 収 率 32%。
1 HNMR(CDC13) 52. 76(s, 3H), 3. 34(s, 3H), 6. 93(t, J=7Hz, 1H), 7. 18- 7. 22(m, 2H)F 7. 27-7. 29(m, 2H), 7. 36-7. 48(m( 5H), 9. 23(bs, 1H)
IR(KBr)3400, 2360, 2222, 1722, 1666, 1586, 1508, 1418, 1315, 1070cm" 1
実施例 101
5—シァノー 6一 〔4一 （p—フルォロベンジル） 一 3—モルホリニル メチルァミノ〕ー 4一イミノー 1, 3—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2(1H)— ピリ ミ ジンチオン
Figure imgf000175_0001
5—シァノー 1, 3—ジメチルー 4ーィミノー 6—メチルチオ一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2(1Η)—ピリ ミ ジンチオンと 3—アミノメチルー 4一（ρ—フル ォロベンジル） モルホリンより、 実施例 1の方法に従って合成した。 収 率 79%。
1 HNMR(CDC13) 5 2. 25-2. 90(m, 3H), 3. 30-4. 10(m, 14H), 5. 15-5. 25(br, 1H), 6. 25-6. 32(br, lH), 6. 87-7. 36(m, 4H)
さらに常法に従い塩酸塩の結晶を得た。
実施例 102
本発明化合物の消化管でのァセチルコリ ン遊離促進作用は、 以下の方 法で調べた。 すなわち、 モルモッ 卜より摘出した回腸より、 縦走筋 （神 経叢を含む） 標本を作製し、 マグヌス管に懸垂した。 この標本を栄養液 で灌流し、 さらに標本を白金電極を介した電流により刺激した。 この剌 激により標本の神経叢よりァセチルコリンの遊離が起こり、 縦走筋は収 縮を示し、 この収縮を等尺性に記録した。 従って、 アセチルコリ ンの遊 離を促進する薬物は電気刺激のみによる収縮を増強することになる。 化 合物の評価は化合物による電気刺激収縮に対する増加率で表した。
収縮増加率（％)
実施例番号 10'7M 10"5M
1 15.6 ベースライン上昇
3 2.1
6 17.0 ベースライン上昇
7 20.4
8 8.1
9 6.9
10 2.5
11 0.2 2.9
13 6.3
15 11.3
16 5.7
17 6.4 11.5
18 7.6
19 9.6
20 5.1
21 8.0
22 19.0 ベースライン上昇
23 16.3 92.0
24 14.7 23.2
25 8.3
26 26.9 48.6
27 5.1
28 12.8 48.4
- 29 7.4
30 5.9 50.7 収縮増加率（％)
実施例番号 1Q-7M 10"5M
31 11.2
32 2.3 12.4
33 38.4
34 27.7 70.9
35 10.2 80.1
36 30.3 35.0
37 6.2 30.4
38 13.2 115.3
39 2.6 59.6(ベ' スライン上昇）
40 1.1 38.7
41 4.7
42 1.5 54.0(ベースライン上昇）
43 5.0 17.2(ベースライン上昇）
44 8.1
45 3.8
46 3.4
47 12.5 79.6
48 5.0 77.8
49 3.0
51 1.1
52 4.1 26.8
53 0.9 18.5
54 6.6
55 86.9
56 13.9 12.5
57 14.0 ベースライ ン上昇
58 12.6
59 9.7 79.5
60 46.2 収縮増加率（％)
実施例番号 10'7M 10— 5M
61 2.3 73.8
62 3.3 71.6
63 4.7 40.1
64 19.0 130.1
65 2.6 13.3
67 2.6
70 5.9
71 5.9 7.9
72 6.8
73 6.0
74 4.8
77 4.3
79 3.4 8.4
80 18.5
81 0.9
82 13.3 77.4
83 4.6 8.6
84 4.4
85 5.3 7.8 最後に、 本発明の化合物を有効成分とする医薬製剤の具体例を実施例 として以下に示す。
実施例 103
(製剤例その 1)
錠剤 （1錠）
実施例 33の化合物 lmg
乳糖 70mg
結晶セルロース 20mg トウモロコシ濺粉 8mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
合計 lOOmg
各成分を均一に混合し、 直打用粉末とする。 これをロータリ一式打錠 機で直径 6mm、 重量 lOOmgの錠剤に成型する。
(製剤例その 2)
顆粒剤 （ 1分包）
A ：実施例 34の化合物 lmg
乳糖 99mg
トウモロコシ緞粉 50mg
結晶セルロース 50mg
B ： ヒ ドロキシプロピルセルロース lOmg
エタノーノレ 9mg
Aの成分を均一に混合した後、 Bの溶液を加えて練合し、 押出造粒法 で整粒し、 次いで 50°Cの乾燥機で乾燥する。 乾燥上がり顆粒を粒度 297 m〜： 1460 zmにふるい分けたものを顆粒剤とする。 1分包量を 200mgと する。
(製剤例その 3)
シロップ剤
実施例 1の化合物 0.100g
白糖 30.000g
D—ソルビトール 70W/V% 25.900 g
パラォキシ安息香酸ェチル 0.030 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0.015g
香味料 0.200 g
グリセリン 0.150g
96%エタノール 0.500g 蒸留水 全量を 100mlとする量
白糖、 D—ソルビトール、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピルおよび実施例 1の化合物を温水 60 gに溶解する。 冷却後 グリセリ ンおよびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。 つぎに この混合物に水を加えて lOOmlにする。
産業上の利用可能性
本発明により提供されるピリ ミ ジン誘導体（ I )またはその薬理学的に 許容しうる塩は、 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍に伴 う消化器症状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 偽性腸閉塞を含む消化 器疾患の治療に用いて消化管運動促進薬として有用である。

Claims

補正書の請求の範囲
[1995年 10月 19日 （1 9. 10. 95 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 2， 3およ び 4は補正された；新しい請求の範囲 5および 6が加えられた；出願当初の請求の範囲 5および 6は 請求の範囲 7および 8に番号が付け替えられた；他の請求の範囲は変更無し。 （6頁） ]
Reは、 水素原子、 一 C6アルキル基、 または d— Ceアルコキシ C2— Ceアルキル基であるか、 または R8と R9とを一緒にしてこれらが結合し ている窒素原子と共に下記の一般式（X)
N N-R10 (X) の N—置換ピぺラジン環（ここで式中、 は、 上記した通りの基を表 す） を表すものとする〕
で表されるピリ ミジン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。 10 2. (補正後） 上記した一般式（I )
〔式中、
Xは、 0、 または NB5であり、 ここで、 R5は、 水素原子、 C,一じ6ァ ルキル基、 Ci一 Ceアルキルカルボニル基、 フ 二ル基、 フヱニル Ci一 Ceアルキル基、 フヱニルァミノカルボニル基、 フヱニル Ci— C4アルキ
15 ルァミノカルボニル基、 または d— Ceアルキルアミノカルボニル基で
あり、
Yは、 Sであり、
R1および!?2は、 同一または異なって、 水素原子、 d— Ceアルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 フ ニル基、 ナフチル基、 C3— C6シクロア
20 ルキル d_C4アルキル基、 またはフヱニル0：,— C4アルキル基であり、
R3は、 CN、 または C00Reであって、 ここで Reは、 d— Ceアルキル基、 C3— Ceシクロアルキル基、 フユ二ル基、 またはフヱ二ルじ,一 C4アルキ ル基であり、
R4は、 -NR8R9であり、
25 R8は、 d— Ceアルキル基、 フヱニル 一 C4アルキル基、 ナフチル
一 C4アルキル基、 ピリジル C,— C4アルキル基、 フヱノキシ C2— C6アル キル基、 1H—インドールー 3—ィル 一 C4アルキル基 （上記の基のフ
-185- 補正された用紙 (条約第 19条） ェニル基、 フヱノキシ基、 ナフチル基、 および 1H—インドール一 3— ィル基部分は、 ハロゲン原子、 d— C6アルキル基、 ハロ d— C6アルキ ル基、 d— C6アルコキシ基、 d— C6アルコキシカルボニル基、 または フヱニル基でモノー トリ置換されていてもよい） または、 一般式（II) 〜(： IX) (式中 R1 0は、 d— C6アルキル基、 フヱニル(：,一 C4アルキル基、 ナフチル d— C4アルキル基、 ピリジル d— アルキル基、 フヱノキシ C2— C6アルキル基、 ピロリジニルカルボ二ル(：,一 C4アルキル基であり、 上記の基のフヱニル基、 フヱノキシ基およびナフチル基部分はハロゲ ン原子、 一 C6アルキル基、 ハロ C!一 C6アルキル基、 d— c6アルコキ シ基、 ー(：6アルコキシカルボニル基、 またはフヱニル基でモノー ト リ置換されていてもよく、 R 1 1は、 水素原子、 d— C6アルキル基、 フ ェニル d— C4アルキル基、 フヱニル基、 またはナフチル基であり、 Z1 は、 0、 S、 N C!—Ceアルキル） 、 または CH2であり、 Z2は、 0、 N (d— C«アルキル）、 または CH2であり、 Z3は、 N、 または CHであり、 1は 0〜 2であり、 mが 0のとき nは 4、 mが 1のとき nは 1または 3、 mが 2のとき nは 2であり、 ρは 1 ~ 2であり、 j は 0 ~ 3であ り、 kは 0〜 3であり、 j と kの和は 1〜 6であり、 hは 1〜 6であ り、 Qは O、 NR1 3、 CH0R1 4、 または 0CH2CH20であり、 R1 2および R1 3は、 同一または異なって水素原子、 d— C6アルキル基、 または d— C4アル コキシ C2— C4アルキル基であり、 R 1 4は水素原子、 d— C6アルキル基 である） で表される基であり、
R9は、 水素原子、 C,一 C6アルキル基または d— C6アルコキシ C2— C6 アルキル基である〕
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる 塩。
. (補正後） 上記した一般式（ I )
〔式中、
-186-
補正きれた用紙 (条約第 19条） Xは、 0、 または NR 5であって、 ここで、 R 5は水素原子、 d— C6ァ ルキル基、 Ci— Ceアルキルカルボニル基、 フヱニル基、 フ 二ル 一 C6アルキル基、 フヱニルァミノカルボニル基、 フヱニル 一 C4アルキ ルァミノカルボニル基、 または d— C6アルキルァミノカルボニル基で あり、
Yは、 Sであり、
R1および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 d— C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 フ Xニル基、 ナフチル基、 C3— C6シクロア ルキル 一 C4アルキル基、 フヱニル(^一 C4アルキル基であり、
R3は、 CN、 または C00R6であって、 ここて:、 R6は d— C6アルキル基、
C3— C6シクロアルキル基、 フヱニル基、 またはフ 二ルじ！一 C4アルキ ル基であり、
R4は、 -NR8R9であり、
R8と Rgとは、 一緒にしてこれらが結合している窒素原子と共に上記 した一般式（X )の N—置換ピぺラジン環（ここで式中、 R1 0は上記の請 求項 2に記載した基を表す） 〕
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる
^mi o
. (補正後） 上記した一般式（ I )
〔式中、
Xは、 0、 または NR 5であって、 ここで は、 水素原子、 d— C6ァ ルキル基、 C,— C6アルキルカルボニル基、 フヱニル基、 ァリール d— C6アルキル基、 フエニルァミ ノカルボニル基、 フヱニル(^一 C4アルキ ルァミノカルボニル基、 または d— C6アルキルァミノカルボニル基で あり、
Yは、 Sであり、
R1および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 C,一 C6アルキル基.
-187- 補正された甩紙 (条約第 19条） c3—じ6シクロアルキル基、 フヱニル基、 ナフチル基、 c3— c6シクロア ルキル d— C4アルキル基、 またはフヱ二ル(：,一 c4アルキル基であり、 R 3は、 CN、 または C00B6であって、 ここで R6は d— C6アルキル基、
C3一 C6シクロアルキル基、 フエニル基、 またはフヱニル ー(：4アルキ ル基であり、
R4は- SB7であり、 ここで R7は d— C6アルキル基である〕
で表される、 請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる
"in o
. (追加） 上記した一般式（I )
〔式中、
Xは、 0、 または NR 5であり、 ここで R 5は、 水素原子、 d— C6アル キル基、 一 C6アルキルカルボニル基、 フヱニル基、 フヱニルじ！一 C6 アルキル基、 フヱニルァミノカルボニル基、 フエ二ル(^一 C4アルキル ァミノカルボニル基、 または 一 C6アルキルァミノカルボニル基であ り、
Yは、 0であり、
R1および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 d— C6アルキル基、 C3— (：6シクロアルキル基、 フヱニル基、 ナフチル基、 C3— C6シクロア ルキル d— C4アルキル基、 またはフヱ二ル 一 C4アルキル基であり、 R 3は、 CN、 または C00R6であって、 ここで Reは d— C6アルキル基、
C3— C6シクロアルキル基、 フヱニル基、 またはフヱニル 一 C4アルキ ル基であり、
R4は、 -NR8R9であり、
R8は、 一般式（Π)~ (ΙΧ) (式中 R1 Dは、 _ (：6アルキル基、 フ ニル d— C4アルキル基、 ナフチル d— C4アルキル基、 ピリジル d— C4アル キル基、 フエノキシ C2— C6アルキル基、 ピロリジニルカルボ二ル 一 C4アルキル基であり、 上記の基のフヱニル基、 フヱノキシ基およびナ
-188- 撺正された甩紙 (条約第 19条） フチル基部分はハロゲン原子、 d— C6アルキル基、 ハロ d— c6アルキ ル基、 d— C6アルコキシ基、 C!一 c6アルコキシカルボニル基、 または フヱニル基でモノー トリ置換されていてもよく、 R 1 1は、 水素原子、 d— C6アルキル基、 フヱニル(：！一 C4アルキル基、 フヱニル基、 または ナフチル基であり、 Z1は 0、 S、 N d -Ceアルキル） 、 または CH2で あり、 Z2は 0、 N d— C6アルキル） 、 または CH2であり、 Z3は N、 ま たは CHであり、 1は 0〜2であり、 mが 0のとき nは 4、 mが 1のと き nは 1または 3、 mが 2のとき nは 2であり、 pは 1〜 2であり、 jは 0〜3であり、 kは 0〜3であり、 j と kの和は 1〜6であり、 hは 1〜6であり、 Qは 0、 NR1 3、 CH0R1 4、 または 0CH2CH20であり、
R1 2および R1 3は、 同一または異なって水素原子、 C,一 C6アルキル基、 または d— C4アルコキシ C2— C4アルキル基であり、 は水素原子、 d— C6アルキル基である） で表される基であり、
R9は、 水素原子、 "一 C6アルキル基、 または 一 C6アルコキシ C2— Ceアルキル基である〕
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる
6 . (追加） 上記した一般式（ I )
〔式中、
Xは、 0、 または NR 5であって、 ここで R 5は水素原子、 C ,一 C6アル キル基、 d— C6アルキルカルボニル基、 フヱニル基、 フヱニル(：,一 C6 アルキル基、 フヱニルァミノカルボニル基、 フヱニル 一 C4アルキル ァミノカルボニル基、 または d— C6アルキルァミノカルボニル基であ Yは、 0であり、
R1および R2は、 同一または異なって、 水素原子、 d— C6アルキル基. C3— C6シクロアルキル基、 フヱニル基、 ナフチル基、 C3— C6シクロア
-189- 補正された用紙 (条約第 19条 ルキル d— c4アルキル基、 フヱニル 一 c4アルキル基であり、
R 3は、 CN、 または C00R 6であって、 ここで R 6は d— Ceアルキル基、 C3— (：6シクロアルキル基、 フヱニル基、 またはフヱニル 一 C4ァルキ ル基であり、
は、 -NR8R9であり、
R8と とは、 一緒にしてこれらが結合している窒素原子と共に上記 した一般式（X )の N—置換ピペラジン環（ここで式中、 R1 0は上記の請 求項 2に記載した基を表す） 〕
で表される請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる 塩。
. (項番変更） 請求項 1に記載の一般式（ I )で表される化合物または その薬理学的に許容し得る塩を有効成分とし、 必要によって製剤上許 容される医薬品添加物を配合してなる消化管運動促進薬。
. (項番変更） 慢性胃炎、 糖尿病、 胃切除後症候群、 消化性潰瘍に伴 う消化器症状、 逆流性食道炎、 過敏性腸症候群、 および偽性腸閉塞を 含む消化器疾患の治療に用いる請求項 1に記載の消化管 4動促進薬。
-190- 補正きれた兩紙条約第 19条
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