WO1995027474A1

WO1995027474A1 - Preparation dermatologique

Info

Publication number: WO1995027474A1
Application number: PCT/JP1995/000710
Authority: WO
Inventors: Masakazu Yamaguchi; Akira Kawamata; Hiroyuki Osu; Yoshinori Takema; Genji Imokawa
Original assignee: Kao Corporation
Priority date: 1994-04-12
Filing date: 1995-04-11
Publication date: 1995-10-19
Also published as: DE69503368D1; EP0755671B1; EP0755671A4; EP0755671A1

Description

明細書

皮膚外用剤

技術分野

本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、皮膚のしわ形成を抑制する作用に優れた皮膚外用剤に関する。背景技術

近年、健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大な関心事となつている。ところが、肌は、温度、湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外界からの物理的 ·化学的刺激及び種々の細菌からの身体保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生する。

これらのうち、真皮のトラブルの 1つであるしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生する。すなわち、真皮の線維組織を作る細胞は太陽光線への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にしわ、弛緩及び弾力性損失の原因となる。

従来、このような老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭 6 2 - 5 0 2 5 4 6号公報、特開平 2— 2 8 8 8 2 2号公報等）。更にまた、 U V— B紫外線の照射によりしわの形成が促進されることが知られており、これに対し酢酸一トコフロールのような酸化防止剤を用いることが提案されている。

しかしながら、これら従来のしわ形成抑制剤は、その作用が充分でなかった。従って、本発明の目的は、充分に皮膚に弛みやしわが発生するのを抑制し得る皮膚外用剤を提供することにある。発明の開示

このような実情において、本発明者は鋭意検討を行った結果、分子内に 3級ァミノ基を有するフラン誘導体、ベンゾフラン誘導体及びイソべンゾフラン誘導体が皮膚の弛みやしわを防止するのに顕著な作用を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式（ 1 ) ：

〔式中、 Xは置換基を有していてもよいフラン残基、ベンゾフラン残基又はイソベンゾフラン残基を示し、 R ¹ 及び R ² はそれぞれ X-CH₂-N(R³)-基（ここで R ³ は炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、 Xは前記と同じ）が置換していてもよい炭素数 1〜8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基を示すか、あるレ、は R ¹ 及び R ² が隣接する窒素原子と一緒になつて X-CH₂- (ここで Xは前記と同じ）が置換していてもよい複素環を形成してもよい〕

で表わされるフラン誘導体を有効成分とする皮膚外用剤を提供するものである。また、本発明は上記式（ 1 ) で表わされるフラン誘導体を含有する組成物を皮膚上に塗布することを特徴とするしわ形成抑制方法を提供するものである。更にまた、本発明は上記式（ 1 ) で表わされるフラン誘導体のしわ形成抑制剤としての使用を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

上記式（ 1 ) において、 Xで示されるフラン残基、ベンゾフラン残基及びイソベンゾフラン残基としては、フラン一 2—ィル、フラン一 3—ィル、ベンゾフランー 2—ィル、ベンゾフラン一 3—ィル、イソべンゾフラン一 1 一ィル、イソべンゾフラン一 3—ィルが挙げられ、このうち特にフラン一 2 —ィル、フラン一 3 —ィルが好ましい。これらのフラン残基、ベンゾフラン残基及びイソベンゾフラン残基に置換し得る基としては、炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はヒドロキシアルキル基が挙げられる。ここで炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、へキシル等が挙げられるが、本発明においては、メチル、ェチルが特に / P95/00710

好ましい。また炭素数 1 ~ 6の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、 2 —ヒドロキシェチル、 3 —ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル等が挙げられるが、本発明においてはヒドロキシメチル、ヒドロキシェチルが特に好ましい。

より好ましい Xとしては、次式（2 ) ：

〔式中、 R ⁴ は水素原子又はヒドロキシ基が置換していてもよい炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示す〕

で表わされる基が挙げられる。

R ¹ 及び R ² で示される炭素数 1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—才クチル等が挙げられ、環状アルキル基としては、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が挙げられる。このうちメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルが特に好ましい。

また、これらのアルキル基に置換し得る X- CH₂-N(R³)-基としては、前記 Xで示される置換基を有していてもよいフラン、ベンゾフラン又はィソベンゾフラン残基に- CH₂N(R³)-が結合した基が挙げられる。ここで R ³ で示される炭素数 1〜6 の直鎖又は分岐のアルキル基としては、前記 R ¹ 及び R ² の例として示したものが挙げられる。そして、 X- CH₂-N(R³)-基の好ましい例としては、 N—メチル— N 一 ( 2—フルフリル）アミノ基、 N—メチル一 N— （5 —メチルー 2 —フルフリル）アミノ基、 N—ェチルー N— （2—フルフリル）アミノ基、 N—ェチルー N - ( 5 —メチルー 2 —フルフリル）アミノ基、 N—メチルー N— ( 5 —ヒドロキシメチルー 2 —フルフリル）アミノ基、 N—ェチル一 N— （ 5 —ヒドロキシメチルー 2—フルフリル）アミノ基等が挙げられる。

また、 R ¹ と R ² と窒素原子とで形成される複素環としては、ピロリジン環、ピペラジン環等の 5〜 6員の飽和複素環が挙げられる。当該複素環に置換し得る X-CH₂-基のうち、 Xとしては前記と同じものが挙げられる。好ましい X- CH₂-基としては、フルフリル基、 5—メチルフルフリル基、 5—ェチルフルフリル基、 5 -ヒドロキシメチルフルフリル基等が挙げられる。

本発明において、上記式（ 1 ) で示されるフラン誘導体としては、下記式 (3) で示すものが特に好ましい。

〔式が置換していてもよい炭素数

_CH₂一 _N,

1〜8の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基を示すか、あるいは隣接する窒素原子と一緒になつてが置換していてもよいピロリジン環又は

R4

CH₂一

ピぺラジン環を形成してもよい。 R⁴ は前記と同じ〕

ここで R⁴ の具体例としては前記 Xの置換基として例示したものが挙げられる _c 本発明で使用される上記式（ 1 ) で示されるフラン誘導体は、例えば次に示す方法 1又は方法 2に従って合成することができる。

〔方法 1〕

(6) ( 1 )

〔式中、 R¹ 、 R² 及び Xはそれぞれ前記と同様の意味を示す〕

すなわち、カルボン酸塩化物（4) とァミン（5) を反応させてアミド化合物 (6) を得た後、還元によって 3級アミンとすることにより、上記式（ 1 ) のフラン誘導体を合成することができる。

カルボン酸塩化物（4) とァミン（5) との反応は、通常の酸アミド化反応、例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、このアミド化反応に影響を与えない有機溶剤中で行うのが好ましい。また、得られたアミド化合物（ 6) の還元は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる方法で行うのが好ましい。

〔方法 2〕

( 1 )

すなわち、フラン化合物（7) にホルムアルデヒド及びアミン（5) を反応させる、いわゆるマンニッヒ反応により式（ 1 ) のフラン誘導体を合成することができる。

この反応は、例えば酢酸等の酸の存在下に行うのが好ましい。

また、 Xで示されるフラン、ベンゾフラン又はイソべンゾフラン環上の置換基は、前記方法 1又は方法 2の反応終了後にアルキル化等により導入することもできる。

本発明の皮膚外用剤においては、これらのフラン誘導体の 1種又は 2種以上を組み合わせて配合することができ、皮膚外用剤へのフラン誘導体（ 1 ) の配合量は特に制限されるものではないが、好ましくは皮膚外用剤全組成量の 0. 0 0 0 1〜2 0重量％ (以下、「％」で示す）、特に好ましくは 0. 0 0 1 〜 1 0 %とすることができる。

本発明の皮膚外用剤は、薬用皮膚外用剤、化粧料等の用途に応じて、常法により種々の形態に調製することができる。

薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する種々の軟膏剤が挙げられる。軟膏剤としては油性基剤をベースとするもの、油水型、水/油型の乳化系基剤^ベースとするもののいずれであってもよい。上記油性基剤としては特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセリド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することができる。

本発明の皮膚外用剤を化粧料として使用する場合には、化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、美白剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、 PH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。

化粧料としては、種々の用途及び形態、例えば油 Z水型、水油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、パック剤、ファンデーション等として用いることができる。

本発明において、しわの形成を抑制するには、前記フラン誘導体を含有する上記組成物を顔などの皮膚上に塗布すればよい。実施例 '

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例の説明に先立ち、本発明で用いるフラン誘導体の合成例について説明する。

合成例 1

攪拌機、還流冷却管、 5 0 0 の滴下ロートを備えた 2 0 0 0 の 3ロフラスコに、粉末状の水酸化ナトリウム 9 0 . 5 gとジェチルァミン 1 5 4 gとをクロ口ホルム 1 0 0 0 に加え、氷冷した。ここに、 2 -フロイルクロリド 2 6 1 g をクロ口ホルム 2 0 0 ra に溶解した溶液を約 3 0分かけて滴下した。滴下終了後、 1時間攪拌を続け、更に約 3 0分間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、溶媒を留去した。得られた油状物を減圧蒸留してアミド中間体を 3 1 4 g得た。次に、上記と同様の 3口フラスコに水素化アルミニウムリチウム 5 0 . 5 gを入れ、氷冷下において乾燥テトラヒドロフラン 1 0 0 0 ^に分散させた。ここに、上記ァミド中間体 2 1 1 gを乾燥テトラヒドロフラン 1 0 に溶解した溶液を 1時間かけて滴下した。終夜攪拌した後、反応混合物を少量ずつ 2 0 0 0 の氷水に注ぎ、この溶液を濾過して不純物を除去した。濾液を分層した後、水層を 20 0 のエーテルで再抽出し、このエーテル抽出液を有機層と合わせた。この溶液から溶媒を留去した後、得られた黄色油状物を減圧蒸留（沸点 6 9〜7 1 °C/1 5 mmHg) し、 1 5 6 g (2段階収率 7 6 %) の精製物を得た。

得られた精製物を¹ H— NMRで分析したところ、 2— (N, N—ジェチルァミノメチル）フラン〔化合物（ 1 ) 〕であることがわかった。

— NMR (CDC (5) ：

7.36(dd, 1H, J=0, 6, 1.7Hz), 6.30(dd, 1H， J=l.7, 3.1Hz),

6.16(dd, 1H, J=0.6, 3.1Hz), 3.65(s,2H), 2.52(q, 4H, J=7.1Hz),

1.07(t,6H, J=7.1Hz).

合成例 2

ホルマリン 1 と酢酸 2 を 1 0 のナスフラスコに入れ、窒素気流下に氷冷した。ここに、発熱に注意しながらジェチルァミン 8. 2 1 gを加え、内温が 0〜5°Cになるように攪拌を続けた。次に、 2—メチルフラン 8. 23 gを約 3 0分かけて滴下し、更に内温を 0〜5°Cに保って終夜攪拌した後、反応混合物を 1 0 %ナトリウム水溶液中に注ぎ、水層をエーテル 5 0^で3回抽出した。これらのエーテル抽出液を有機層と合わせ、水洗した後、溶媒を留去し、得られた赤褐色の油状物を減圧蒸留（沸点 8 8. 5 °C/2 5 mmHg) し、精製物を

8. 47 g (収率 52%) 得た。

得られた精製物を¹ H— NMRで分析したところ、 2—メチルー 5— （N, N —ジェチルアミノメチル）フラン〔化合物（2) 〕であることがわかった。 !H-NMR (CDC ， δ) ：

6.03(m, 1H), 5.87(m, 1H), 3.58(s,2H), 2.53(q, 4H, J=7.2Hz),

2.67(s,3H), 1.06(t,6H, J=7.2Hz).

合成例 3

Organic Syntheses Collective Vol. Ill, 305(1955) に記載の方法に従って合成し（収率 72 %) 、 'Η— NMRで分析したところ、 2—メチルー 5— （Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）フラン〔化合物（3) 〕であることがわかった。 'H— NMR (CDC ， δ) ： 6.05(m, 1Η)' 5.88 (m.1H), 3.38(s,2H), 2.28(s,3H),

2.45(s，6H).

合成例 4

合成例 1で得られた化合物（ 1 ) 4. 6 1 gと N， N, N' ， N' —テトラメチルエチレンジァミン 3. 5 3 gを乾燥テトラヒドロフラン 6 に溶解し、窒素気流下、一 20°Cに冷却し、ここに n—ブチルリチウム（ 1. 6Mへキサン溶液） 2 を加え、室温において 2時間攪拌を続けた。 n -へキシルブロミド 5. 1 O gを加えた後、更に終夜攪拌を続け、水 1 を加えて反応を停止し、溶媒を留去した後、水とエーテルで抽出した。有機層を水洗した後、溶媒を留去し、得られた茶褐色の油状物を減圧蒸留（沸点 73〜7 6°CZ 0. 0 0 6 mmHg) し、精製物を 4. 0 3 g (収率 5 7 %) 得た。

得られた精製物を¹ H— NMRで分析したところ、 2— n—へキシル— 5 一 (N, N—ジェチルアミノメチル）フラン〔化合物（4) 〕であることがわかつた。

^JH— NMR (CDC ₃， δ) ：

6.04(d, 1H, J=3.0Hz), 5.87(d, 1H, J=3.0Hz), 3.61(s,2H),

2.54-2.58 (m, 2H), 2.50(q, 4H, J=7.2Hz), 1.57- 1.65(m, 2H)，

L 25-1.40(ra, 6H), 0.84-0.92(m, 3H), 1.07(t, 6H. J=7.2Hz).

実施例 1

表 1に示す合成例 1〜4で得られた化合物（ 1 ) 〜（4) 、合成例 1と同様にして得られた化合物（ 5 ) 〜（ 1 1 ) 、合成例 2と同様にして得られた化合物（ 1 2) 〜（ 1 5) 及び化合物（ 1 6) 〔N— （5—メチルフルフリル）ジメチルアミン（ラス夕一社製、カタログ番号 1 74 1 ) 〕を用いて、次の 2つの試験を行った。結果を表 2に示す。表 1

*1：ランカス夕一社製；カタログ番号 1 74 1

〔試験 1〕ヘアレスマウスによるしわ形成抑制試験

ヘアレスマウス（HRZI CR、実験開始時 6週齢）の背部に化合物（ 1 ) ( 1 6) 及びひ一トコフエロール酢酸の 5 %エタノール溶液をそれぞれ 8 0 \ 塗布した。約 1 0分後、健康線用ランプ（東芝製、 SE 20) を 6本使用し、 1 回の照射量が 1 MED以下となるように調節して UV— B光の照射を行い、週 5回の照射を 1 6週間にわたって行った。照射のエネルギー量を U V— R a d i om e t e r (TOKYO OPT I CAL社製、 UVR— 3 0 5 Z 3 65 D) を用いて測定し、 1回の照射量が 1 MED以下となるように 0. 2 8mW/cm²のエネルギー量で総照射線量 1 0 0 mJ/cm²とした。また、コントロールとしてエタノールのみを塗布したものをサンプルと同様に試験した。

試験終了後、形成されたしわの度数を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で η¥ί¾した。

• しわ指数： 95/00710

1 ：しわが無形成。

2 ：しわが微量形成。

3 ：しわが若干形成。

4 ：しわが強固に形成。

〔試験 2〕しわの解析

試験 1において形成されたしわを詳細に解析するため、各マウスについてハイドロフィリックェクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象剤を用いて、直径 1 cmの円形に 3箇所から皮膚のレプリカを採取した。このレプリカを水平状態に置いて 3 0度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率として求めた。

表 2

表 2の結果から化合物（ 1 ) ( 1 6) のしわ形成防止力は比較の化合物である酢酸ひ一トコフエロールに比べて優れていることがわかる。

実施例 2

下記成分（ 1 ) 〜（7) を 8 0でに加温して溶解し、これに下記成分（8) ' ( 1 1 ) を加えて均一に混合し、 W/0クリームを調製した。

(成分）（％)

( 1 ) 化合物（ 1 ) 0. 0 1 95/00710

(2) コレステロール 0. 5

( 3 ) コレステリルイソステアレート 1. 0

( 4 ) ポリエーテル変性シリコーン 1. 5

(5) 環状シリコーン 20. 0

( 6) メチルフエ二ルポリシロキサン 2. 0

(7) メチルポリシロキサン 2. 0 ( 8 ) 硫酸マグネシウム 0. 5

(9) 5 5 %エタノール 5. 0

(10) カルボキシメチルキチン

(一丸フアルコス社製，キチンリキッド HV) 0. 5

(11) 精製水バランス実施例 3

下記成分（ 1 ) 〜（ 1 0) を 8 0°Cに加温して溶解し、これに下記成分（ 1 1 ) 〜（ 1 2) を加えて均一に混合し、 OZWクリームを調製した。

(成分）、（％)

( 1 ) 化合物（10) 0. 5

(2) ポリオキシエチレン（10)硬化ヒマシ油 1. 0

(3) モノステアリン酸ソルビ夕ン 0. 5

(4) ステアロイルメチルタウリンナトリウム 0. 5 ( 5 ) セトステアリルアルコール 2. 0

(6) ステアリン酸 1. 8

( 7) コレステロール 1. 5

(8) コレステリルイソステアレート 1. 0 ( 9 ) ジカプリン酸ネオペンチルグリコール 8. 0

(10) メチルポリシロキサン 5. 0

(11) グリセリン 5. 0

(12) 精製水バランス実施例 4

下記成分（ 1 ) 〜（7) を 8 0°Cに加温して溶解し、これに下記成分（8) ( 1 0) を加えて均一に混合し、保湿サンスクリーンクリムを調製した。 (成分）

( 1 ) 化合物（ 3 ) 1 0

(2) シリコン被覆酸化亜鉛 7 0

(3) ρ—メトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 3 0

(4) コレステリルイソステァレート 1 0

( 5 ) ポリエーテル変性シリコ一ン 2 0

(6) ポリメチルシロキサン 5. 0

(7) 環状シリコーン 1 5. 0

(8) 硫酸マグネシウム 1. 0

(9) グリセリン 5. 0

(10) 精製水バランス実施例 5

下記成分（ 1 ) （8) を 70°Cに加温して溶解した後冷却し、パック剤を調製した。、

(成分） (%)

( 1 ) 化合物（ 9 ) 5. 0

(2) ポリビニルアルコール 1 5 0

(3) カルボキシメチルセルロースナトリウム 5 0

( 4 ) プロピレングリコール 3 0

( 5 ) エタノール 8 0

( 6 ) 精製水バランス

(7) 香料 0. 5

( 8 ) 防腐剤

実施例 6

下記成分（ 1 ) (6) を 8 0°Cに加温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。

(成分）

( 1 ) 化合物（ 9 ) 1 0. 0 (2) 白色ヮセリンバランス

( 3 ) コレステリルイソステアレート 3. 0

(4) 流動パラフィン 1 0. 0

( 5 ) イソステアリルグリセリルエーテル 1. 0

( 6 ) グリセリン 1 0. 0 実施例 7

下記成分（ 1 ) 〜（4) を溶解させて A液とし、これとは別に下記成分（5) 〜（8) を溶解させて B液とし、この B液を A液へ加えて可溶化し、化粧水を調製した。

(成分）（％)

( 1 ) クェン酸 0. 1

(2) スルホ石炭酸亜鉛 0. 2

( 3 ) グリセリン 5. 0

(4) 精製水バランス

( 5 ) 化合物（ 5 ) 1. 0

( 6) ポリオキシエチレン（20)ォレイルアルコールエーテル 1. 0

(7) エタノール 2 0. 0

( 8 ) 香料 0. 2 実施例 1〜 7で調製した本発明の皮膚外用剤は、しわ形成の抑制作用に優れるものであった。産業上の利用可能性

本発明の皮膚外用剤は、紫外線、特に UV - Bの照射によって生じるしわ形成抑制作用が優れており、このためしわ形成抑制性皮膚外用剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の式（ 1 )

X

〔式中、 Xは置換基を有していてもよいフラン残基、ベンゾフラン残基又はイソベンゾフラン残基を示し、 R ¹ 及び R ² はそれぞれ X- CH₂- N(R³)-基（ここで R ³ は炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、 Xは前記と同じ）が置換していてもよい炭素数 1〜8の直鎮、分岐鎮又は環状アルキル基を示すか、あるいは R ¹ 及び R ² が隣接する窒素原子と一緒になつて X-CH₂- (ここで Xは前記と同じ）が置換していてもよい複素環を形成してもよい〕

で表わされるフラン誘導体を有効成分とする皮膚外用剤。

2 . 式（ 1 ) 中、 Xが次式（2 ) ：

で表わされるものである請求項 1記載の皮膚外用剤。

3 . しわ形成抑制性皮膚外用剤である請求項 1又は 2記載の皮膚外用剤。

4 . 請求項 1又は 2記載のフラン誘導体を含有する組成物を皮膚上に塗布することを特徴とするしわ形成抑制方法。

5 . 請求項 1又は 2記載のフラン誘導体のしわ形成抑制剤としての使用。