BR112017010740B1

BR112017010740B1 - composto, composição, composição cosmética, usos cosméticos e método para o tratamento cosmético

Info

Publication number: BR112017010740B1
Application number: BR112017010740-6A
Authority: BR
Inventors: Maria Dalko
Original assignee: L'oreal
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-15
Publication date: 2020-12-29
Also published as: JP6760939B2; CN107001412A; ES2781865T3; JP2018501239A; CN107001412B; RU2017125450A; KR102492745B1; US10098827B2; WO2016096804A1; FR3030523B1; EP3233886A1; US20170360667A1; BR112017010740A2; RU2727514C2; FR3030523A1; RU2017125450A3; KR20170088420A; EP3233886B1

Abstract

A presente invenção se refere aos novos compostos na família de N-acilamino-amidas de Fórmula (I), às composições, em especial, às composições cosméticas que as compreendem, e à sua utilização para o tratamento dos sinais de envelhecimento da pele do corpo ou da face, cronobiológicos ou fotoinduzidos e, em especial, o envelhecimento gerado através da elasticidade reduzida da pele, em que p = 1, 2 ou 3; R independentemente significa um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R?, em que R? significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado; R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado; e também os seus sais e/ou isômeros e/ou solvatos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção se refere aos novos compostos na família N-acilamino-amida, à sua utilização em especial em cosméticos e às composições, especialmente, às composições cosméticas que os compreendem.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002]A pele consiste em dois compartimentos, um compartimento de superfície, a epiderme, e o outro compartimento mais profundo, a derme, que interagem. A epiderme humana natural principalmente é composta por três tipos de células, denominadas queratinócitos, que são a grande maioria, os melanócitos e células de Langerhans. Cada um destes três tipos de células contribui, em virtude de suas funções intrínsecas, no papel essencial desempenhado no corpo através da pele, especialmente o papel de proteger o corpo contra os fatores externos atacantes, que é conhecida como a "função de barreira".

[003]A epiderme, de maneira convencional, é dividida em uma camada basal de queratinócitos que constitui a camada germinativa da epiderme, uma camada espinhosa constituída por diversas camadas de células poliédricas posicionadas nas camadas germinativas, uma a três camadas "granulares" que consistem em células achatadas contendo as inclusões citoplasmáticas distintas, grânulos de queratohialina e, finalmente, a camada cornificada (ou estrato córneo), que consiste em um conjunto de camadas de queratinócitos no estágio terminal de sua diferenciação, conhecidos como corneócitos. Os corneócitos são células anucleares principalmente constituídas por um material fibroso contendo as citoqueratinas, cercado por um envelope cornificado.

[004]A derme fornece à epiderme um suporte sólido. Também é o seu elemento nutritivo. Principalmente consiste em fibroblastos e em uma matriz extracelular predominantemente composta por colágeno, elastina e uma substância conhecida como substância fundamental, que compreende os glicosaminoglicanos que são os sulfatados (por exemplo, o sulfato de condroitina) ou não (por exemplo, o ácido hialurônico), proteoglicanos e diversas proteases. Estes componentes são sintetizados através de fibroblastos. Também são encontrados no presente os leucócitos, mastócitos ou outros macrófagos teciduais. Finalmente, os vasos sanguíneos e as fibras nervosas passam através da derme. A coesão entre a epiderme e a derme é fornecida através da junção dermo-epidérmica.

[005]Acredita-se que durante a tensão superficial da pele, que especialmente pode ser de origem química, física ou bacteriana, os queratinócitos nas camadas epidérmicas externas liberam os mediadores biológicos que podem atrair determinadas células que se infiltram na pele, as quais são elas próprias responsáveis pela irritação transitória localizada.

[006] Entre os mediadores biológicos que podem ser produzidos através de queratinócitos tensionados desta maneira, podem ser mencionadas as quimiocinas, que são as citoquinas quimioatratoras responsáveis pelo recrutamento de leucócitos em locais inflamatórios, incluindo a interleucina 8 (IL-8), que especialmente é responsável pelo recrutamento de neutrófilos.

[007] Estas células que infiltram as áreas irritadas ou atacadas, por conseguinte, liberam as enzimas entre as quais se pode citar a elastase de leucócitos.

[008] Na ação desta enzima em especial, as fibras de suporte elásticas extracelulares no tecido conjuntivo podem ser degradadas, por conseguinte, reduzindo a elasticidade da pele.

[009]Até mesmo se acredita que, na sinergia com a catepsina G, a elastase de leucócitos pode dissociar toda a epiderme através do alargamento dos espaços intercelulares interqueratinócitos.

[010] Consequentemente, a longo prazo, a soma de microtensões superficiais da pele, por exemplo, geradas através da exposição prolongada à UV ou através de irritações, pode causar perda da elasticidade natural da pele com diferentes graus de aceleração. A rede formada através das fibras elásticas no tecido conjuntivo subjacente e nos espaços extracelulares, por conseguinte, progressivamente pode perder a estrutura. O envelhecimento da pele acelerado segue (pele enrugada e/ou menos flexível) através da mudança da rede elástica dérmica, e as rugas sendo acentuadas (rugas mais profundas).

[011]Também se acredita que a solidez dérmica principalmente é assegurada através de fibras de colágeno. Estas fibras consistem em fibrilas seladas entre si, por conseguinte, formando mais de dez tipos de estruturas diferentes. A solidez da derme em grande parte é devido ao emaranhamento das fibras de colágeno embaladas em conjunto em todas as direções. As fibras de colágeno contribuem para a elasticidade e tonicidade da pele e/ou das membranas mucosas.

[012]As fibras de colágeno são constantemente renovadas, mas esta renovação reduz com a idade, o que conduz ao desbaste da derme. Este desbaste da derme também é devido às causas patológicas, por exemplo, a hipersecreção de hormônios corticoides, às determinadas condições patológicas ou, por conseguinte, às deficiências vitamínicas (o caso da vitamina C no escorbuto). Também é aceito que os fatores extrínsecos tais como a radiação ultravioleta, o tabagismo ou determinados tratamentos (os glucocorticoides, vitamina D e derivados, por exemplo) também possuem um efeito sobre a pele e sobre o seu teor de colágeno.

[013] Embora sejam muito fortes, as fibras de colágeno são sensíveis a determinadas enzimas conhecidas como colagenases. A degradação da fibra de colágeno conduz a aparência de pele flácida e enrugada que os seres humanos, que preferem a aparência de pele lisa e esticada, sempre procuraram combater.

[014]Além disso, na menopausa, as principais alterações em relação à derme são uma redução no teor de colágeno e na espessura da derme. No caso de mulheres na menopausa, isto resulta em desbaste da pele e/ou das membranas mucosas. As mulheres, por conseguinte, experimentam uma sensação de "pele seca" ou pele esticada, e uma acentuação das rugas superficiais e linhas finas são observadas. A pele possui um aspecto áspero ao toque na palpação. Finalmente, a pele apresenta a flexibilidade reduzida.

[015]A presente invenção se refere à proposta de uma solução para estes diversos problemas, e em especial, a proposta de novos compostos que podem ser utilizados em cosméticos para limitar o envelhecimento da pele, cronobiológico ou fotoinduzido, e especialmente, o envelhecimento gerado através da elasticidade reduzida da pele e/ou através da degradação do colágeno na estrutura do tecido.

[016]Sem estar ligado à presente explicação, pode ser considerado que o fato de produzir os compostos que podem retardar a atividade de degradação nas fibras elásticas nos espaços intercelulares para os queratinócitos nas camadas superficiais da pele pode reduzir este processo de envelhecimento acelerado da pele devido à tensão pele superficial.

[017]Alguns compostos pertencentes à família das N-acilamino- amidas são conhecidos no estado da técnica anterior. Um exemplo que pode ser mencionado é o documento J. Am. Chem. Soc., 1977, 99 (18) páginas 6.075-82) que descreve um processo de síntese para os derivados seguintes: - éster de terc-butila de Nα-acetilglicil-Nα-(benzil)-DL-valilglicina; - éster de terc-butila de Nα-acetilglicil-Nα-(2-nitrobenzil)-DL-valilglicina; - éster de terc-butila de Nα-acetilglicil-Nα-(2,4-dimetilaxibenzil)-DL- valilglicina.

[018]Também podem ser mencionadas as N-acilamino-amidas conforme descrito na invenção FR2810033; estes derivados sendo suscetíveis de serem utilizados em cosméticos para limitar o envelhecimento da pele, cronobiológica ou fotoinduzida.

[019] O Depositante observou que os compostos, de acordo com a presente invenção, apresentam a atividade claramente superior aos compostos descritos no estado da técnica anterior.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[020] Por conseguinte, a presente invenção se refere a um composto que possui a Fórmula (I), conforme definido a seguir, e aos seus sais, isômeros e/ou solvatos.

[021]A presente invenção também se refere a uma composição, em especial, a uma composição cosmética que compreende pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I).

[022]A presente invenção também se refere à utilização de, pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I) ou a uma composição, em especial, a uma composição cosmética, que compreende dita Fórmula para o tratamento dos sinais de envelhecimento da pele do corpo ou da face, cronobiológicos ou fotoinduzidos e, em especial, ao envelhecimento gerado através da elasticidade reduzida da pele e/ou através do colágeno degradante na estrutura do tecido.

[023]A presente invenção também se refere à utilização de, pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I) ou a uma composição, em especial, a uma composição cosmética, que compreende dita Fórmula para o tratamento das rugas e/ou linhas finas, pele enrugada, falta de elasticidade da pele e/ou tonalidade, desbaste da derme, degradação das fibras de colágeno, pele flácida, pele fina e/ou qualquer degradação interna da pele causada através da exposição à radiação ultravioleta.

[024]A presente invenção também se refere à utilização cosmética de, pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I) ou de uma composição, em especial, a uma composição cosmética, que compreende dita Fórmula para inibir a atividade da elastase e/ou limitar e/ou combater a degradação das fibras elásticas.

[025]A presente invenção também se refere a um método para o tratamento cosmético para a pele do corpo ou da face, incluindo o couro cabeludo, em que é aplicada uma composição cosmética, conforme definido a seguir.

[026] Na verdade, foi observado que os compostos que possuem a Fórmula (I) apresentavam a atividade de inibição de esterase e que, por conseguinte, podiam ser utilizados para limitar e/ou combater a degradação nas fibras elásticas.

[027] Outro objeto da presente invenção é a utilização de, pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I) para o tratamento dos sinais cutâneos do envelhecimento.

[028] O termo "sinais de envelhecimento da pele" se refere a qualquer alteração na aparência externa devido ao envelhecimento, pelo envelhecimento cronobiológico e/ou fotoinduzido, por exemplo, as rugas e linhas finas, pele enrugada, falta de elasticidade e/ou tonalidade da pele, desbaste da derme e/ou degradação da fibra de colágeno que provoca que a pele pareça flácida e enrugada, mas também qualquer modificação interna da pele que não seja automaticamente refletida através de uma aparência externa modificada, por exemplo, qualquer degradação interna da pele, especialmente de fibras de elastina, ou fibras elásticas, causadas através da exposição à radiação ultravioleta.

[029] Um benefício da presente invenção reside no fato de que oscompostos que possuem a Fórmula (I) podem ser facilmente preparados.

[030] Os compostos que podem ser utilizados na presenteinvenção, por conseguinte, correspondem à Fórmula (I) abaixo, e aos seus saise/ou isômeros e/ou solvatos:

- em que - p = 1, 2 ou 3 - R independentemente significa um grupo ciano (-CN), hidróxi (- OH), CO2R’, em que R’ significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado - R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6linear ou ramificado.

[031] Para o propósito da presente invenção, o termo "sais" se refere aos sais orgânicos ou inorgânicos.

[032] Entre os sais inorgânicos podem ser mencionados os sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino terrosos e sais de metais de transição.

[033] Entre os sais orgânicos, podem ser mencionados os sais de amina, tais como os sais de trietanolamina ou sais de amino ácidos L- ou D-, tais como os sais de lisina ou arginina, amônios quaternários.

[034] Os isômeros óticos também estão incluídos nesta definição de compostos que possuem a Fórmula (I), em formas isoladas ou como misturas racêmicas.

[035] O composto de Fórmula (I) também pode estar na forma de solvatos, por exemplo, um hidrato ou um solvato de um álcool linear ou ramificado, tal como o etanol ou isopropanol.

[036] O termo “grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado”, em especial, significa os grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, terc-butila, isobutila.

[037] De acordo com uma variante, p = 1 ou 2 e Rindependentemente significa um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R’ em que R’ significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, de preferência, linear.

[038] De acordo com outra variante, R1 significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, especialmente, um grupo linear. De preferência, R1 significa um átomo de hidrogênio.

[039] De acordo com outra variante, p = 1 ou 2, Rindependentemente significa um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R’ em que R’ significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, de preferência, linear e R1 significa um átomo de hidrogênio.

[040] Entre os compostos especialmente de preferência, podem ser mencionados os seguintes compostos de (a) a (h) e os seus sais, isômeros óticos e/ou solvatos:

[041] O composto (a) e os seus sais, isômeros óticos e/ou solvatos são especialmente de maior preferência.

[042] Os compostos, de acordo com a presente invenção, podem ser prontamente preparados por um técnico no assunto com base no seu conhecimento geral. Em especial, um ácido carboxílico, um aldeído, um composto com uma função amina e uma isonitrila podem reagir em conjunto, de acordo com a reação de Ugi descrita na literatura, por exemplo, em Ugi, I; Meyr, R.; Fetzer, U.; Steinbrückner, C. (1959). "Versuche mit Isonitrilen".Angew. Chem. 71 (11): 386.

[043] Consequentemente, os compostos que possuem a Fórmula (I) podem ser obtidos através da reação entre uma anilina, um ácido carboxílico, um aldeído em um solvente prótico, tal como o metanol, em seguida, adicionando uma isonitrila. O meio de reação é mantido com agitação entre 10 e 25° C durante 2 a 24 h.

[044] No término da reação, o meio de reação é purificado.

[045]As funções de éster dos compostos (I) obtidos através da reação de Ugi podem ser saponificadas através dos métodos de saponificação conhecidos, por exemplo, em metanol através da utilização de uma solução aquosa de base forte, tal como o LiOH a 10%.

[046] Evidentemente, durante a síntese dos compostos, de acordo com a presente invenção, e dependendo da natureza dos diferentes grupos presentes nos compostos de partida, o técnico no assunto pode tomar cuidado para proteger alguns substituintes de maneira a não interagirem no restante das reações.

[047]A quantidade de composto a ser utilizada nas composições, de acordo com a presente invenção, facilmente pode ser determinada pelo técnico no assunto, dependendo da natureza do composto utilizado, da pessoa a ser tratada e/ou do efeito desejado. De uma maneira geral, esta quantidade pode estar compreendida entre 0,00001 e 20% em peso em relação ao peso total da composição, em especial, entre 0,001 e 10% em peso e, de preferência, entre 0,05 e 5% em peso, de maior preferência, entre 0,1 e 3% em peso e, de maior preferência ainda, entre 0,5 e 2% em peso.

[048] Os compostos que possuem a Fórmula (I), em especial, podem ser utilizados independentemente ou em misturas, em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, em especial, em uma composição cosmética que compreende, por conseguinte, além disso, um meio cosmeticamente aceitável.

[049] No âmbito da presente invenção, e salvo indicação em contrário, o termo "meio fisiologicamente aceitável" é entendido como um meio que é adequado para a administração tópica de uma composição. Um meio fisiologicamente aceitável, de preferência, é um meio cosmeticamente aceitável, isto é, um meio que não possui odor ou aspecto desagradável e que é inteiramente compatível com a via de administração tópica. No caso em que a composição se destina à administração tópica, isto é, através da aplicação na superfície do material queratínico considerado, tal meio, de preferência, é considerado em ser fisiologicamente aceitável quando não provoca desconforto durante a aplicação que é inaceitável para o usuário.

[050] O meio fisiologicamente aceitável, em geral, é adaptado à natureza do suporte sobre o qual a composição precisa ser aplicada, e à aparência sobre o qual a composição deve ser embalada.

[051] O meio fisiologicamente aceitável em que os compostos, de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados, e também os seus constituintes, a sua quantidade, a forma de administração farmacêutica da composição e o seu método de preparação podem ser selecionados pelos técnicos no assunto com base nos seus conhecimentos gerais em função do tipo de composição desejada.

[052] De uma maneira geral, este meio pode ser anidro ou aquoso. Por conseguinte, pode compreender uma fase aquosa e/ou uma fase oleosa.

[053] Para a aplicação tópica na pele, a composição pode estar sob a forma, de preferência, de uma solução aquosa ou oleosa ou de uma dispersão do tipo de loção ou soro, de emulsões de consistência líquida ou semilíquida do tipo leite, obtidas através da dispersão de uma fase oleosa em uma fase aquosa (O/W) ou vice-versa (W/O), ou de suspensões ou emulsões de consistência macia, do tipo gel ou creme aquoso ou anidro, ou ainda de microcápsulas ou micropartículas, ou de dispersões vesiculares de tipo iônico e/ou não iônico.

[054] Para a aplicação ao cabelo, a composição pode estar na forma de soluções aquosas, alcoólicas ou aquoso-alcoólicas; sob a forma de cremes, géis, emulsões ou mousses; na forma de composições de aerossol que também compreende um propulsor sob pressão.

[055]Quando a composição está na forma aquosa, especialmente na forma de uma dispersão, emulsão ou solução aquosa, pode compreender uma fase aquosa, que pode compreender a água, uma água floral e/ou uma água mineral.

[056] Dita fase aquosa ainda pode compreender os álcoois, tais como os monoálcoois C2-C6 e/ou polióis, tais como o glicerol, butileno glicol, isopreno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, dipropileno glicol, hexileno glicol, pentileno glicol e suas misturas.

[057]Quando a composição, de acordo com a presente invenção, está na forma de uma emulsão, opcionalmente ainda pode compreender um tensoativo, de preferência, em uma quantidade a partir de 0,01 a 30% em peso em relação ao peso total da composição.

[058]A composição, de acordo com a presente invenção, também pode compreender uma fase oleosa, em especial, que consiste em substâncias graxas que são líquidas a 25° C, tais como os óleos de origem animal, vegetal, mineral ou sintética, voláteis ou não; matérias graxas sólidas a 25° C, tais como as ceras de origem animal, vegetal, mineral ou sintética; gordura pastosa; as gomas; e de suas misturas.

[059] Os óleos voláteis, em geral, são os óleos que possuem, a 25° C, uma tensão de vapor saturante, pelo menos, igual a 0,5 milibar (isto é, 50 Pa).

[060] Entre as partes constituintes da fase oleosa, podem ser mencionados: - os silicones cíclicos voláteis contendo de 3 a 8 e, de preferência, de 4 a 6 átomos de silicone. - os ciclocopolímeros do tipo dimetilsiloxano / metilalquilsiloxano. - os silicones lineares voláteis contendo de 2 a 9 átomos de silicone. - os óleos voláteis à base de hidrocarbonetos, tais como as isoparafinas e, em especial, o isododecano e óleos fluorados. - os siloxanos de poli(C1-C20)alquila e, em especial, aqueles com substituintes terminais trimetilssilila, entre os quais podem ser mencionados os polidimetilsiloxanos e alquilmetilpolisiloxanos lineares, tais como a cetildimeticona (nome CTFA), - os silicones modificados através de grupos alifáticos e/ou aromáticos, opcionalmente fluorados, ou grupos funcionais, tais como os grupos hidroxila, tiol e/ou amina. - os óleos de silicone fenilados. - os óleos de origem animal, vegetal ou mineral e, em especial, os óleos animais ou vegetais formados por ésteres de ácidos graxos e ésteres de polióis, em especial, os triglicerídeos líquidos, por exemplo, o óleo de girassol, óleo de milho, óleo de soja, óleo de medula, óleo de sementes de gergelim, óleo de avelã, óleo de damasco, óleo de amêndoa ou óleo de abacate; os óleos de peixe, óleos de tricaprocaprilato de glicerila ou os óleos vegetais ou animais de Fórmula R1COOR2, em que R1 significa um resíduo de ácido graxo superior que compreende de 7 a 19 átomos de carbono e R2 significa uma cadeia hidrocarbonada ramificada contendo de 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, o óleo de purcellina; a parafina líquida, vaselina, perhidrosqualeno, óleo de germe de trigo, óleo de folha de beleza, óleo de sésamo, óleo de macadâmia, óleo de semente de uva, óleo de colza, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de rícino, óleo de jojoba, azeite, óleo de germe de cereais; os ésteres de ácidos graxos; os álcoois; os acetilglicerídeos; os octanoatos, decanoatos ou ricinoleatos ou polialcoois; os triglicerídeos de ácidos graxos; os glicerídeos; - os óleos de fluoro e perfluorados; - as gomas de silicone; - as ceras de origem animal, vegetal, mineral ou sintética, tais como as ceras microcristalinas, cera de parafina, cera de vaselina, ozoceritas, ceras de montana, cera de abelhas, lanolina e seus derivados; a cera de candelilla, cera de ouricurry, cera de carnaúba, cera de Japão, manteiga de cacau, cera de fibra de cortiça ou cera de cana de açúcar, óleos hidrogenados sólidos a 25° C, ozocerites, ésteres graxos e glicerídeos sólidos a 25° C; as ceras de polietileno e as ceras obtidas através de síntese de Fischer-Tropsch; os óleos hidrogenados que são sólidos a 25° C; as lanolinas; os ésteres graxos sólidos a 25° C; as ceras de silicone; as ceras fluoradas.

[061] De uma maneira conhecida, a composição, de acordo com a presente invenção, pode compreender os adjuvantes que são comuns no campo em consideração, tais como os agentes gelificantes hidrofílicos ou lipofílicos, aditivos hidrofílicos ou lipofílicos, ingredientes ativos, em especial, os cosméticos hidrofílicos ou lipofílicos, conservantes, antioxidantes, solventes, fragrâncias, cargas, pigmentos, perolizantes, filtros UV, absorvedores de odor e corantes. Dependendo da sua natureza, estes adjuvantes podem ser introduzidos na fase oleosa, na fase aquosa e/ou nas esferas lipídicas.

[062]A natureza e quantidade destes adjuvantes podem ser selecionadas pelo técnico no assunto, com base no seu conhecimento geral, de maneira a obter a forma de apresentação desejada para a composição. Em qualquer caso, um técnico no assunto terá o cuidado de selecionar os compostos adicionais opcionais e/ou a sua quantidade de maneira que as propriedades vantajosas da composição utilizada, de acordo com a presente invenção, não sejam, ou não sejam substancialmente afetadas adversamente através da adição prevista.

[063]As composições cosméticas, de acordo com a presente invenção, em especial, podem ser apresentadas sob a forma de uma composição cosmética destinada ao cuidado e/ou tratamento de áreas que submetidas à tensão ou microtensão cutânea, em especial, geradas através da exposição a UV e/ou contato com um produto de irritação.

[064] Consequentemente, as composições, de acordo com a presente invenção, em especial, podem ser apresentadas sob a forma de: - um produto de cuidado, tratamento, limpeza ou proteção para a pele do corpo ou da face, incluindo o couro cabeludo, tal como uma composição de cuidado (creme de dia, creme de noite, creme hidratante) para o rosto ou corpo; uma composição antirrugas ou antienvelhecimento para o rosto; uma composição matificante para o rosto; uma composição para a pele irritada; uma composição de remoção de maquilhagem; uma loção para o corpo, em especial, o cuidado hidratante, opcionalmente, após ao sol; - uma composição para a proteção solar, bronzeamento artificial (agente autobronzeador) ou tratamento de cuidado pós-sol; - uma composição capilar, e em especial, um creme ou gel de proteção solar; uma composição de cuidado para o couro cabeludo, em especial, a antiqueda de cabelo ou para recrescimento de cabelo; um xampu antiparasitário; - um produto para maquiar a pele do rosto, corpo ou lábios, tal como uma fundação, creme corado, blush ou sombra para os olhos, pó solto ou compacto, bastão corretivo, bastão de cobertura, batom ou produto para os cuidados dos lábios; - um produto de higiene oral, tal como uma escova de dentes ou um enxaguante bucal.

[065]As composições, de acordo com a presente invenção, encontram uma aplicação de preferência como a composição de cuidado para a pele da face, do tipo antirrugas ou antienvelhecimento, e como proteção solar ou composição pós-sol.

[066]A presente invenção também se refere a um método para o tratamento cosmético da pele do corpo ou da face, incluindo o couro cabeludo, em que é aplicada uma composição cosmética que compreende uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que possui a Fórmula (I), deixada em contato, em seguida, opcionalmente, enxaguada.

[067] O método para o tratamento cosmético da presente invenção, em especial, pode ser realizado aplicando as composições cosméticas, conforme definidas acima, de acordo com a técnica habitual para a utilização destas composições. Por exemplo: a aplicação de cremes, géis, soros, loções, leites de remoção de maquilhagem ou composições de proteção solar à pele ou ao cabelo seco, ou aplicação de uma loção de couro cabeludo aos cabelos molhados; a aplicação de creme dental para as gengivas.

[068]A presente invenção é ilustrada com maiores detalhes nos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 - Síntese de N-acetil-N-(4-carboxi-3-hidroxifenil)valilglicina (1) eseu diéster de etila (A)

[069]A uma solução agitada de 4-amino-2-hidroxibenzoato de etila (3,62 g, 20 mmol) e ácido acético glacial (1,2 g, 20 mmol) em 60 mL de metanol previamente resfriado a 10° C sob nitrogênio, foi adicionado o isobutiraldeído G, 40 mmol). Após 5 minutos de agitação a 10° C, foi adicionado, gota a gota, o isocianoacetato de etila (2,26 g, 20 mmol) e, no término da adição, mantido sob agitação a 10° C durante 2 horas e, em seguida, à temperatura ambiente durante 12 horas. O meio de reação é concentrado sob vácuo e, em seguida, purificado através da cromatografia sobre uma coluna de sílica duas vezes para produzir 1,8 g (Rendimento de 22%) do intermediário A na forma de óleo amarelo. O Intermediário (A) é novamente purificado através de HPLC preparativa para produzir 800 mg de diéster puro (A).

[070]A uma solução de 0,38 g de diéster (A) (1 mmol) em 10 mL de metanol, foi adicionado 0,96 g (4 mmol) de uma solução aquosa de LiOH a 10%. O meio é mantido com agitação à temperatura ambiente durante 15 h, em seguida, o solvente é removido sob vácuo. A solução aquosa resultante é acidificada a pH = 2 através de uma solução aquosa de HCl a 10%, em seguida, extraída 3 vezes através de 20 mL de diclorometano. Após a secagem das fases orgânicas combinadas sobre o sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto é purificado através da cromatografia (eluente de diclorometano / metanol a 2:1) para produzir 0,158 g do composto (1) na forma de um sólido amarelo (Rendimento = 45%).

[071] O espectro de NMR corresponde à estrutura esperada. EXEMPLO 2 - Síntese de N-acetil-N-(3,4-dicarboxifenil)valilglicina (2) e seu éster de trietila (B)

[072]A uma solução agitada de 4-aminoftalato de dimetila (1,05 g, 5 mmol) e ácido acético glacial (0,3 g, 5 mmol) em 30 mL de metanol previamente resfriado até 10° C sob nitrogênio, foi adicionado o isobutiraldeído (0,72 g, 10 mmol). Após 30 minutos de agitação a 10° C, foi adicionado, gota a gota, o isocianoacetato de etila (0,57 g, 5 mmol) e no término da adição, mantido sob agitação a 10° C durante 2 horas e, em seguida, à temperatura ambiente durante 12 horas. O meio de reação é concentrado sob vácuo e, em seguida, purificado através da cromatografia sobre uma coluna de sílica duas vezes para produzir 0,6 g (Rendimento de 27%) de triéster (B) na forma de um sólido amarelo pálido.

[073]A uma solução de 2,2 g de diéster (B) (5,05 mmol) em 20 mL de THF, foram adicionados 8,5 g (20,2 mmol) de uma solução aquosa de LiOH a 10%. O meio é mantido com agitação à temperatura ambiente durante 15 h, em seguida, o solvente é removido sob vácuo. A solução aquosa resultante é acidificada a pH = 2 por uma solução aquosa de HC1 a 10%, em seguida, extraída 3 vezes através de 30 mL de acetato de etila. Após a secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentração sob vácuo, o produto bruto é purificado através da cromatografia para produzir 0,28 g do composto (2) na forma de um sólido amarelo (Rendimento = 14,2%).

[074] O espectro de NMR corresponde à estrutura esperada. EXEMPLO 3 - Síntese de N-acetil-N-(3,5-dicarboxifenil)valilglicina (3) e seu éster de trietila (C)

[075]A uma solução agitada de 5-aminoftalato de dimetila (2,09 g, 10 mmol) e ácido acético glacial (0,6 g, 10 mmol) em 30 mL de metanol sob nitrogênio, o isobutiraldeído é adicionado (1,44 g, 20 mmol). O meio é levado a refluxo durante 30 min, em seguida, foi adicionado o isocianoacetato de etila, gota a gota (1,13 g, 10 mmol). Após a adição, o meio é mantido em refluxo durante 4 h e, em seguida, resfriado e concentrado sob vácuo antes de ser purificado através da cromatografia em coluna sobre sílica para produzir 1,89 g (rendimento de 43%) de triéster (C) na forma de um sólido branco.

[076]A uma solução de 1,31 g de triéster (C) (3 mmol) em 30 mL de metanol, foram adicionados 0,504 g (12 mmol) de LiOH. O meio é mantido com agitação à temperatura ambiente durante 15 h, em seguida, o solvente é removido sob vácuo. O resíduo foi vertido em 30 mL de água, acidificado a pH = 2 por uma solução aquosa de HC1 a 10%, em seguida, deixado a 5° C durante 4 dias. Os cristais formados foram filtrados e secados para produzir 0,8 g do composto (3) na forma de cristais brancos (rendimento = 70%).

[077] O espectro de NMR corresponde à estrutura esperada. EXEMPLO 4 - Síntese de N-acetil-N-(3-hidroxifenil)valilglicina (4) e seu éster de etila (D)

[078] Em um reator, foi solubilizado 1,05 eq de 3-amino- benzonitrila (10 g, 84,65 mmols) em 40 mL de metanol. Foi adicionado 1,05 eq. de ácido acético (5,079 g, 84,65 mmols), em seguida, a mistura élevada ao refluxo. Logo que o refluxo é atingido, foram adicionados 2 eq de isobutiraldeído (12,2 g, 169,3 mmols) e deixados reagir durante 30 min a refluxo. A seguir é adicionado 1 eq de isocianoacetato de etila (9,25 g, 80,32 mmols) e a mistura é deixada novamente reagir durante 3 h a refluxo.

[079] O meio de reação, em seguida, é concentrado sob vácuo e purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol), para produzir 15 g de éster (D) (rendimento = 50%).

[080] Os espectros de NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto (D).

[081] O éster (D) (5 g, 14,48 mmols) é solubilizado em 50 mL de metanol e, em seguida, foram adicionados 2 eq (1,16 g, 29 mmols) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N. A mistura é deixada com agitação durante 1 h à temperatura ambiente e, em seguida, acidificada até pH = 2 através de uma solução aquosa de HCl a 1 N e o produto resultante é purificado em uma coluna de sílica (eluente diclorometano / metanol). São produzidos 3,2 g (rendimento = 70%) do composto (4).

[082] Os espectros de NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com o produto esperado 4. EXEMPLO 5 - Síntese de N-acetil-N-[3-(etoxicarbonil)-4-hidroxifenil]valilglicina(5) e seu diéster de etila (E)

[083]A uma solução de 5-etilaminossalicilato (1,8 g, 10 mmols) e ácido acético glacial (0,6 g, 10 mmols) em 30 mL de metanol, o isobutiraldeído é adicionado (1,44 g, 20 mmols) a 10° C e sob nitrogênio.

[084]Após 10 minutos de agitação, foi adicionado, gota a gota, o isocianoacetato de etila (1,13 g, 10 mmols). O meio de reação, em seguida, é agitado durante 2 h a 10° C, em seguida, 12 h à temperatura ambiente antes de ser concentrado sob vácuo e purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol) para produzir diéster (E) (1,4 g, rendimento = 35%).

[085] Os espectros de NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto E.

[086] O diéster (E) (0,72 g, 1,8 mmol) é saponificado em 10 mL de metanol na presença de LiOH (0,3 g, 7,2 mmol) durante 12 h. O meio de reação é concentrado sob vácuo, acidificado a pH = 2 por uma solução aquosa de HCl a 10%, extraído com 3 x 30 mL de diclorometano e purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol). Por conseguinte, foram obtidos 300 mg (50% de rendimento) do composto (5) sob a forma de um sólido amarelo pálido.

[087] O NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto 5.

EXEMPLO 6 - Síntese de N-acetil-N-[3,5-bis(metoxicarboxi)fenil]valilglicina (6) e seu triéster (F)

[088]A uma solução de 5-aminoisoftalato de dimetila (10 g, 47,8 mmols) e ácido acético glacial (2,87 g, 47,8 mmol) em 100 mL de metanol, o isobutiraldeído é adicionado (6,89 g, 95,6 mmol) a 10° C e sob nitrogênio.

[089]Após 10 minutos de agitação, o isocianoacetato de terc- butila (6,84 g, 47,8 mmol) é adicionado gota a gota. O meio de reação em seguida, é mantido com agitação durante 2 h a 10° C, em seguida, 96 h à temperatura ambiente antes de ser concentrado sob vácuo e purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol) para produzir 8,65 g de éster (F).

[090] Os espectros NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão deacordo com a estrutura esperada do produto (F).

[091] O composto (F) (2,32 g, 5 mmols) é saponificado em 20 mL de tolueno com o TsOH.H2O (7,6 g, 18,9 mmol). Após 16 h de reação à temperatura ambiente, o meio é concentrado sob vácuo e, em seguida, purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol) para produzir 306 mg (rendimento = 15%) do composto (6).

[092] O NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto (6).

EXEMPLO 7 - Síntese de N-acetil-N-(3-hidroxifenil)valilglicina (7) e seu éster de etila (G)

[093]A uma solução de 3-aminofenol (1,09 g, 10,5 mmols) e ácido acético glacial (0,63 g, 10,5 mmols) em 30 mL de metanol, o isobutiraldeído é adicionado (1,44 g, 20 mmols) a 10° C e sob nitrogênio.

[094]Após 10 minutos de agitação, foi adicionado, gota a gota, o isocianoacetato de etila (1,13 g, 10 mmols), em seguida, o meio de reação é mantido com agitação durante 2 h a 10° C, em seguida, 12 h à temperatura ambiente.

[095] O meio de reação, em seguida, é concentrado sob vácuo e, emseguida, purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol), para produzir 2,3 g de éster intermediário (G) (rendimento = 65%).

[096] Os espectros NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão deacordo com a estrutura esperada do produto (G).

[097] O composto (G) (0,6 g, 5,4 mmol), em seguida, ésaponificado em 10 mL de metanol na presença de LiOH (0,22 g, 5,4 mmol) em solução em 2 mL de água durante 2 h. Após a acidificação a pH = 3 através de uma solução de HCl a 5% e extrações com 2 x 20 mL de diclorometano, o produto é purificado através da cromatografia sobre uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol), para produzir 300 mg (rendimento = 50%) de derivado (7).

[098] O NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto (7). EXEMPLO 8 - Síntese de N-acetil-N-(4-hidroxifenil)valilglicina e seu éster dedietila (H)

[099]A uma solução de 4-etilaminobenzoato (1,65 g, 10 mmol) eácido acético glacial (0,6 g, 10 mmols) em 30 mL de metanol, o isobutiraldeído é adicionado (1,44 g, 20 mmols) a 10° C e sob nitrogênio. Após 10 minutos de agitação, foi adicionado, gota a gota, o isocianoacetato de etila (1,13 g, 10 mmols), em seguida, a agitação é mantida durante 2 h a 10° C, em seguida, 12 h à temperatura ambiente.

[0100] O meio de reação em seguida, é concentrado sob vácuo e purificado em uma coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol), para produzir 1,4 g de éster intermediário (H) (rendimento = 36%).

[0101] Os espectros NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto (H).

[0102] O éster (H) (1 g, 2,5 mmols) é saponificado em 20 mL de etanol na presença de uma solução aquosa de KOH a 40% durante 24 h. Após a purificação em coluna de sílica (eluente de diclorometano / metanol), foram isolados 380 mg (rendimento = 45%) do composto (8).

[0103] Os espectros NMR 1H e 13C e o espectro de massa estão de acordo com a estrutura esperada do produto (8).

EXEMPLO 9

[0104]As moléculas foram avaliadas in vitro em um teste de análise de Elastase Humana, disponível no catálogo CEREP.

[0105] Os resultados são expressos como uma porcentagem de atividade versus um controle específico (atividade medida com os compostos da presente invenção / atividade de controle sem o composto da presente invenção) x 100.

[0106]O controle é a atividade enzimática da elastase leucocitária humana (HLE) em um substrato de referência (MeOSAAPV- pNa a 0,1 mM).

[0107] O método de detecção utilizado é a fotometria.

[0108] Este método está descrito na literatura: Adeyemi et al., 1990, J. Pharm. Pharmacol. 42, 487-490.

[0109] Os resultados são os seguintes:

EXEMPLO 10

[0110]A atividade do composto (4) da presente invenção foi comparada com aquela do composto da técnica anterior, que difere através da presença de um grupo CF3 em vez de um grupo CN.

[0111]A concentração que produz 50% de inibição da atividade de elastase humana (IC50) foi medida.

[0112] O composto da presente invenção:

[0113] O composto fora da presente invenção

[0114] Os resultados foram os seguintes:

[0115] O composto (4) claramente é mais eficaz do que ocomposto da técnica anterior para a inibição da atividade de elastase.

EXEMPLO 11 COMPOSIÇÃO PARA A APLICAÇÃO TÓPICA

[0116]A seguinte emulsão, de maneira convencional, é preparada(% em peso): - composto do Exemplo 4: 1% - isoestearato de propileno glicol: 13% - polietileno glicol (8 OE): 5% - propileno glicol: 3% - pentileno glicol: 3% - estearato de glicerila e estearato de polietileno glicol (100 OE): 5% - monoestearato de sorbitano oxietilenado (20 OE): 0,5% - álcool de cetila de oxietilenado (20 OE) e oxipropilenado (5 OP): 1% - gelificantes: 0,5% - benzoatos de alquila C12-C15: 4% - etanol: 3% - hidróxido de sódio: 0,12% - conservantes: qs - água: q.s. 100%

[0117]Aplicada à pele, esta composição aprimora a sua elasticidade.

EXEMPLO 12 CREME PARA CUIDADO FACIAL

[0118]A seguinte emulsão óleo em água é preparada, de maneira convencional (% em peso): - Composto do Exemplo 2: 1% - Estearato de glicerila: 2% - Polissorbato 60 (Tween 60® comercializado pela empresa ICI): 1% - Ácido esteárico: 1,4% - Trietanolamina: 0,7% - Carbômero: 0,4% - Fração líquida de manteiga de karité: 12% - Peridrossalcaleno: 12% - Antioxidante: qs - Fragrância: qs - Conservante: qs - Água: q.s. 100%

EXEMPLO 13 LOÇÃO FACIAL

[0119]A seguinte loção é preparada, de maneira convencional, (% em peso): - Gel de petróleo líquido: 7% - Composto do Exemplo 4: 1% - Estearato de glicerila, estearato de polietileno glicol (100 EO): 3% - Polímero de carboxivinila: 0,4% - Álcool estearílico: 0,7% - Extrato de soja: 3% - NaOH: 0,4% - Conservante: qs - Água: q.s. 100%

EXEMPLO 14 LOÇÃO PARA CABELOS

[0120]A seguinte loção é preparada, de maneira convencional (% em peso): - composto do Exemplo 4: 1% - propileno glicol: 23% - etanol: 55% - água: q.s. 100%

[0121] Esta loção pode ser aplicada ao couro cabeludo, para evitar os efeitos de UV, antes e/ou após a exposição ao sol.

EXEMPLO 15 LOÇÃO ANTIQUEDA DE CABELO

[0122]A seguinte loção é preparada, de maneira convencional, (% em peso): - composto do Exemplo 2: 1% - propileno glicol: 23% - etanol: 55% - Aminexil: 1,5% - água: q.s. 100%

[0123] Esta loção antiqueda de cabelo pode ser aplicada ao courocabeludo.

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I):

em que -p é igual a 1, 2 ou 3 - R é independentemente um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R’, em que R’ significa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, - R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, - e também os seus sais e/ou isômeros e/ou solvatos.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - p ser igual a 1 ou 2 e R ser independentemente um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R’, em que R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, de preferência, linear.

3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por: - R1 ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, de preferência um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1- C4linear ou ramificado, especialmente um grupo linear, de preferência R1 é um átomo de hidrogênio.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: - p ser igual a 1 ou 2 e R ser independentemente um grupo ciano (-CN), hidróxi (-OH), CO2R’, em que R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, de preferência linear, e R1 é um átomo de hidrogênio.

5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo composto de Fórmula (I) ser um composto selecionado a partir de compostos de (a) a (h) seguintes e os seus sais, isômeros óticos e/ou solvatos:

6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo composto de Fórmula (I) ser o seguinte composto (a) e os seus sais, isômeros óticos e/ou solvatos:

7. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender pelo menos um composto que possui a Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

8. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, caracterizada pelo composto de Fórmula (I) estar presente em uma quantidade compreendida entre 0,00001 a 20% em peso, em relação ao peso total da composição, em especial entre 0,001 a 10% em peso, e de preferência entre 0,05 a 5% em peso, de maior preferência entre 0,1 a 3% em peso, e de maior preferência ainda entre 0,5 a 2% em peso.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por ser apresentada sob a forma de uma composição cosmética destinada ao cuidado e/ou tratamento de áreas que submetidas à tensão ou microtensão cutânea, em especial, geradas através da exposição a UV e/ou contato com um produto de irritação.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por ser apresentada sob a forma de: - um produto de cuidado, tratamento, limpeza ou proteção para a pele do corpo ou da face, incluindo o couro cabeludo, tal como uma composição de cuidado (creme de dia, creme de noite, creme hidratante) para o rosto ou corpo; uma composição antirrugas ou antienvelhecimento para o rosto; uma composição matificante para o rosto; uma composição para a pele irritada; - uma composição para a proteção solar, bronzeamento artificial (agente autobronzeador) ou tratamento de cuidados pós-sol; - uma composição capilar e, em especial, um creme ou gel de proteção solar; uma composição de cuidados para o couro cabeludo, em especial, antiqueda de cabelo ou para recrescimento de cabelo; - um produto para maquiar a pele do rosto, corpo ou lábios, tal como uma fundação, creme corado, blush ou sombra para os olhos, pó solto ou compacto, bastão de corretivo, bastão de cobertura, batom ou produto para cuidados dos lábios; - um produto de higiene oral, tal como uma pasta de dentes ou um enxaguante bucal.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada por ser apresentada sob a forma de uma composição de cuidado para a pele da face, do tipo antirrugas ou antienvelhecimento, ou uma composição de proteção solar ou pós-sol.

13. USO COSMÉTICO, de pelo menos um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 6, ou de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado por ser para o tratamento dos sinais de envelhecimento da pele, cronobiológicos ou fotoinduzidos e, em especial, o envelhecimento gerado por meio da elasticidade reduzida da pele e/ou por meio do colágeno degradante na estrutura do tecido.

14. USO COSMÉTICO, de pelo menos um composto que possui a Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado por ser para reduzir as rugas e/ou linhas finas, pele enrugada, falta de elasticidade e/ou tonalidade de pele, desbaste da derme, degradação das fibras de colágeno, pele flácida, pele fina; degradação interna da pele causada pela exposição à radiação ultravioleta.

15. USO COSMÉTICO, de pelo menos um composto que possui a Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizada por ser para inibir a atividade de elastases e/ou limitar e/ou combater a degradação das fibras elásticas.

16. MÉTODO PARA O TRATAMENTO COSMÉTICO, para a pele do corpo ou da face, incluindo o couro cabeludo, caracterizado por uma composição cosmética, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, ser aplicada à pele.