CN107001412B

CN107001412B - N-酰基氨基-酰胺家族中的化合物、包含它们的组合物和用途

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Publication number: CN107001412B
Application number: CN201580068402.8A
Authority: CN
Inventors: M.达尔科
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2015-12-15
Publication date: 2021-03-12
Anticipated expiration: 2035-12-15
Also published as: BR112017010740A2; RU2727514C2; BR112017010740B1; WO2016096804A1; ES2781865T3; CN107001412A; JP2018501239A; US20170360667A1; KR102492745B1; FR3030523A1; RU2017125450A; RU2017125450A3; US10098827B2; FR3030523B1; JP6760939B2; EP3233886B1; EP3233886A1; KR20170088420A

Abstract

本申请涉及N‑酰基氨基‑酰胺家族中的具有式(I)的化合物及其盐和/或异构体和/或溶剂合物，包含它们的组合物，尤其化妆品组合物，以及它们处理身体或面部的皮肤老化(无论是时间生物学老化还是光诱发的老化，尤其由降低的皮肤弹性所产生的老化)的迹象的用途。

其中p＝1、2或3，R独立表示氰基(‑CN)、羟基(‑OH)、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁‑C₆烷基，R₁表示氢原子或直链或支链的C₁‑C₆烷基。

Description

N-酰基氨基-酰胺家族中的化合物、包含它们的组合物和用途

本发明涉及N-酰基氨基-酰胺家族中的新化合物，涉及它们的用途尤其在化妆品中的用途，并且涉及包含它们的组合物，尤其化妆品组合物。

皮肤由互相作用的两个区室(compartment)构成：表面区室(表皮)和另一个较深的区室(真皮)。天然的人表皮主要由三类细胞构成，即，角质形成细胞(其占极大部分)、黑素细胞和朗格汉斯细胞。这三类细胞各自借助于其内在功能为皮肤在身体中起到的根本作用作出贡献，尤其保护身体免遭外部攻击因素的作用，这称为“屏障功能”。

将表皮常规分成角质形成细胞基底层，其构成表皮的生发层；棘层，其由位于生发层上的数层多角细胞构成；1～3个"颗粒"层，其由含有不同的细胞质内含物的扁平细胞、透明角质颗粒构成；以及最后为角化层(或角质层)，其由一组处于其分化的最终阶段的角质形成细胞(称为角质层细胞)的层构成。角质层细胞是主要由纤维材料构成的无核细胞，所述纤维材料含有被角化包膜(cornified envelope)包围的细胞角蛋白。

真皮为表皮提供坚实的支撑。真皮还是表皮的滋养要素。真皮主要由成纤维细胞和细胞外基质构成，所述细胞外基质主要由胶原、弹性蛋白和称为基质的物质构成，所述物质包含硫酸化糖胺聚糖(例如硫酸软骨素)或未经硫酸化的糖胺聚糖(例如透明质酸)、蛋白聚糖和各种蛋白酶。由成纤维细胞来合成这些组分。在真皮中还发现白细胞、肥大细胞或组织巨噬细胞。最后，血管和神经纤维穿过真皮。通过真皮-表皮连接来提供表皮与真皮之间的结合。

已知在浅表皮肤应激(stress)期间(所述应激尤其可以为化学、物理或细菌来源)，外表皮层中的角质形成细胞释放可吸引某些细胞的生物学介质，所述细胞渗入皮肤，其自身负责局部的瞬间刺激。

在可由以这种方式应激的角质形成细胞产生的生物学介质之中，可提及趋化因子，其是负责募集白细胞至炎性位点的趋化细胞因子，包括白细胞介素8(IL-8)，其尤其负责募集嗜中性粒细胞。

这些细胞渗入受刺激或受攻击的区域，然后释放酶，其中可提及白细胞弹性蛋白酶。

尤其在这种酶的作用下，结缔组织中的细胞外弹性支持纤维可被降解，从而降低皮肤弹性。

甚至已知，与组织蛋白酶G的协同下，白细胞弹性蛋白酶可通过加宽角质形成细胞间的细胞间隙来使整个表皮解离。

因此，从长远观点来看，浅表皮肤微应激(例如通过延长暴露于UV或由刺激物所产生的)的总和可导致不同程度地加速皮肤的天然弹性的丧失。然后由底层结缔组织和细胞外间隙中的弹性纤维形成的网络可逐渐丧失结构。通过真皮弹性网络变化加速皮肤老化(起皱纹和/或较不柔顺的皮肤)，且加剧皱纹(更深的皱纹)。

我们还知道，主要由胶原纤维来确保真皮的坚固性。这些纤维由原纤维构成，所述原纤维彼此密封，从而形成超过10种类型的不同结构。真皮的坚固性在很大程度上归因于压紧在一起的胶原纤维在所有方向上的缠结。胶原纤维对皮肤和/或粘膜的弹性和紧张性(tone)做出贡献。

胶原纤维时常更新，但是这种更新随着年龄而减少，这导致真皮变薄。真皮的这种变薄还归因于病理性原因，例如肾上腺皮质激素分泌过多、某些病理性状况、或者维生素缺乏(坏血病的情况中(缺乏)维生素C)。还承认的是，诸如紫外辐射、吸烟或某些治疗(例如糖皮质激素、维生素D及衍生物)之类的外在因素也对皮肤及其胶原含量产生影响。

虽然胶原纤维十分强大，但是它们对某些酶(称为胶原酶)敏感。胶原纤维降解导致出现松弛且起皱纹的皮肤外观，喜爱光滑且绷紧的皮肤外观的人类总是寻求抗击这种松弛且起皱纹的皮肤外观。

此外，在绝经期，就真皮而言的主要变化是胶原含量的减少和真皮厚度的减少。在绝经期妇女的情况中，这导致皮肤和/或粘膜变薄。然后妇女经历"干燥皮肤"或绷紧的(taut)皮肤的感觉，并观察到表面皱纹和细纹加重。触摸上去皮肤具有粗糙的外观。最后，皮肤展现降低的柔顺性。

本发明涉及提议针对这些各种各样的问题的解决方案，且尤其涉及提议新化合物，其可在化妆品中使用，以限制皮肤老化(无论其是时间生物学老化还是光诱发的老化)，尤其由减少的皮肤弹性所产生的老化和/或通过组织结构中的胶原降解所产生的老化。

不受到本解释说明的约束，可认为，为皮肤的浅表层中的角质形成细胞提供可减缓细胞间隙中的弹性纤维的降解活性的化合物的事实可减少这种归因于浅表皮肤应激的加速的皮肤老化过程。

一些属于N-酰基氨基-酰胺家族的化合物在现有技术中是已知的。可提及的实例是文献J.Am.Chem.Soc.，1977，99(18)，6075-82页)，其描述了用于以下衍生物的合成方法：

-N^α-乙酰基甘氨酰基-N^α-(苄基)-DL-缬氨酰甘氨酸叔丁酯；

-N^α-乙酰基甘氨酰基-N^α-(2-硝基苄基)-DL-缬氨酰甘氨酸叔丁酯；

-N^α-乙酰基甘氨酰基-N^α-(2,4-二甲基氧基苄基)-DL-缬氨酰甘氨酸叔丁酯。

还可提及如申请FR2810033中所描述的N-酰基氨基-酰胺类；这些衍生物能够在化妆品中使用，以限制皮肤老化(无论时间生物学老化还是光诱发的老化)。

本申请人已观察到，根据本发明的化合物呈现明显胜过现有技术中所描述的那些化合物的活性。

因此，本发明涉及如下文所定义的具有式(I)的化合物及其盐、异构体和/或溶剂合物。

本发明还涉及组合物(尤其化妆品组合物)，其包含至少一种具有式(I)的化合物。

本发明还涉及至少一种具有式(I)的化合物或者包含所述式的组合物(尤其化妆品组合物)处理身体或面部的皮肤的老化迹象的用途，所述老化无论是时间生物学老化还是光诱发的老化，尤其由减少的皮肤弹性所产生的老化和/或通过组织结构中的胶原降解所产生的老化。

本发明还涉及至少一种具有式(I)的化合物或者包含所述式的组合物(尤其化妆品组合物)处理以下现象的用途：皱纹和/或细纹、干瘪的皮肤、缺乏皮肤弹性和/或紧张性、真皮变薄、胶原纤维的降解、松弛的皮肤、变薄的皮肤和/或由暴露于紫外辐射所引起的皮肤的任何内部降解。

本发明还涉及至少一种具有式(I)的化合物或包含所述式的组合物(尤其化妆品组合物)抑制弹性蛋白酶活性和/或限制和/或抗击弹性纤维的降解的化妆品用途。

本发明还涉及用于身体或面部的皮肤(包括头皮)的美容处理方法，其中施用如下文所定义的化妆品组合物。

事实上已观察到，具有式(I)的化合物呈现酯酶抑制活性，且因此它们可用于限制和/或抗击弹性纤维的降解。

本发明的另一个主题是至少一种具有式(I)的化合物处理皮肤的老化迹象的用途。

"皮肤老化的迹象"表示归因于老化(无论其是时间生物学老化和/或光诱发的老化)的外观上的任何变化，例如皱纹和细纹、干瘪的皮肤、缺乏皮肤的弹性和/或紧张性、真皮变薄和/或胶原纤维的降解(其导致皮肤看上去松弛且起皱纹)；而且表示不通过改变的外观来自动反映的皮肤的任何内部改变，例如由暴露于紫外辐射所引起的皮肤的任何内部降解，尤其弹性蛋白纤维或弹性纤维的降解。

本发明的益处在于以下事实：可容易地制备具有式(I)的化合物。

因此，可用于本发明的化合物对应于下式(I)、及其盐和/或其异构体和/或其溶剂合物：

其中：

p＝1、2或3，

R独立表示氰基(-CN)、羟基(-OH)、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁-C₆烷基，

R₁表示氢原子或直链或支链的C₁-C₆烷基。

用于本发明目的，术语"盐"意欲表示有机盐或无机盐。

在有机盐之中，可提及碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐。

在有机盐之中，可提及胺盐，例如三乙醇胺盐；或L-氨基酸或D-氨基酸的盐，例如赖氨酸盐或精氨酸盐、季铵。

分离形式或作为外消旋混合物的旋光异构体也包括在具有式(I)的化合物的该定义中。

具有式(I)的化合物还可以为溶剂合物的形式，例如水合物或直链或支链的醇(例如乙醇或异丙醇)的溶剂合物。

直链或支链的C₁-C₆烷基尤其理解为表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、叔丁基、异丁基基团。

根据一种变体(variant)，p＝1或2，且R独立表示氰基(-CN)、羟基(-OH)、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁-C₄烷基，优选直链C₁-C₄烷基。

根据另一种变体，R₁表示氢原子或直链或支链的C₁-C₆烷基，优选氢原子或直链或支链的C₁-C₄烷基，尤其直链基团。优选地，R₁表示氢原子。

根据另一种变体，p＝1或2，R独立表示氰基(-CN)、羟基(-OH)、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁-C₄烷基，优选直链C₁-C₄烷基，且R₁表示氢原子。

在特别优选的化合物之中，可提及下列化合物(a)至(h)、及其盐、旋光异构体和/或溶剂合物：

最特别优选化合物(a)及其盐、旋光异构体和/或溶剂合物。

根据本发明的化合物可由本领域技术人员基于其常识容易地制备。尤其，按照文献中(例如Ugi,I；Meyr,R.；Fetzer,U.；Steinbrückner,C.(1959)，"Versuche mitIsonitrilen".Angew.Chem.71(11):386中)所描述的Ugi反应，羧酸、醛、具有胺官能团的化合物和异腈可一起反应。

因此，可先后通过苯胺、羧酸、醛之间在质子溶剂(例如甲醇)中的反应和添加异腈来获得具有式(I)的化合物。将反应介质在10～25℃下保持并搅拌2～24小时。

在反应结束时，纯化反应介质。

可通过已知的皂化方法将通过Ugi反应所获得的化合物(I)的酯官能团皂化，例如通过使用强碱的水溶液(例如10％LiOH)，在甲醇中进行皂化。

当然，在根据本发明的化合物的合成期间，取决于原料化合物中存在的不同基团的性质，本领域技术人员可小心地保护一些取代基，以致它们不在剩余的反应中相互作用。

取决于所使用的化合物的性质、待处理的人和/或所需效果，可由本领域技术人员容易地确定在根据本发明的组合物中使用的化合物的量。通常，相对于所述组合物的总重量计，该量可占0.00001～20重量％，尤其0.001～10重量％，优选0.05～5重量％，更优选0.1～3重量％，且最优选0.5～2重量％。

尤其可在包含生理学上可接受的介质的组合物中，尤其在因此此外包含化妆品可接受的介质的化妆品组合物中采用单独的具有式(I)的化合物或在混合物中的具有式(I)的化合物。

在本发明的范围内，除非另有声明，术语"生理学上可接受的介质"理解为表示适合用于局部施用组合物的介质。生理学上可接受的介质优选为化妆品上可接受的介质，即，没有不愉快的气味或外观，且与局部给药途径完全相容的介质。在其中组合物意欲局部施用(即，通过在所考虑的角蛋白材料的表面施用)的情况中，当此类介质在施用期间不引起对使用者而言不可接受的不适时，尤其将其视为生理学上可接受的。

通常使生理学上可接受的介质适应于必须将组合物施用于其上的载体的性质，以及其下必须包装组合物的外观。

可由本领域技术人员基于其常识，随着所需的组合物类型而变化来选择可在其中使用根据本发明的化合物的生理学上可接受的介质以及它的成分、它们的量、组合物的药物递送形式及其制备方法。

一般说来，该介质可以是无水的或含水的。因此其可以包含水相和/或油相。

关于局部施用于皮肤，组合物可以尤其为以下形式：水性溶液或油性溶液；或洗液(lotion)或浆液类型的分散体；乳类型的液体或半液体稠度的乳液，其通过将油相分散在水相中(O/W)或将水相分散在油相中(W/O)来获得；或含水或无水凝胶或霜类型的软稠度的悬浮液或乳液；或者微胶囊或微粒；或离子和/或非离子类型的泡囊分散体。

关于施加于头发，组合物可以是水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式；霜、凝胶、乳液或摩丝的形式；气溶胶组合物的形式，其还包含压力下的推进剂。

当组合物为含水形式，尤其为水分散体、乳液或溶液形式时，其可包含水相，所述水相可包含水、花露水和/或矿泉水。

所述水相可进一步包含醇，例如C₂-C₆一元醇和/或多元醇，例如甘油、丁二醇、异戊二烯二醇(isoprene glycol)、丙二醇、聚乙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、戊二醇和它们的混合物。

当根据本发明的组合物为乳液形式时，其可任选进一步包含表面活性剂，优选相对于所述组合物的总重量计，其量为0.01～30重量％。

根据本发明的组合物还可包含油相，尤其由以下物质构成：在25℃下为液体的脂肪物质，例如动物、植物、矿物或合成来源的挥发性或非挥发性油；在25℃下为固体的脂肪物质，例如动物、植物、矿物或合成来源的蜡；糊状脂肪；树胶；和它们的混合物。

挥发性油通常是在25℃下具有至少等于0.5毫巴(即，50Pa)的饱和蒸气压(vaportension)的油。

在油相构成部分中，可提及：

-具有3～8个且优选4～6个硅原子的挥发性环状硅酮。

-二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷类型的环状共聚物。

-具有2～9个硅原子的挥发性线形硅酮。

-挥发性基于烃的油，例如异链烷烃，尤其异十二烷和含氟油。

-聚(C₁-C₂₀)烷基硅氧烷，尤其具有末端三甲基甲硅烷基取代基的那些，其中可提及线形聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷，例如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷(名称CTFA)。

-用任选氟化的脂族基团和/或芳族基团或者诸如羟基、巯基和/或胺基团之类的官能团改性的硅酮。

-苯基化硅油。

-动物、植物或矿物来源的油，尤其由脂肪酸酯和多元醇酯(尤其液体甘油三酯)形成的动物油或植物油，例如葵花油、玉米油、大豆油、骨髓油、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏仁油(apricot oil)、扁桃油(almond oil)或鳄梨油；鱼油、三己酸辛酸甘油酯(glyceryltricaprocaprylate)、或具有式R₁COOR₂的植物油或动物油，其中R₁代表包含7～19个碳原子的高级脂肪酸残基，且R₂代表含有3～20个碳原子的基于支化烃的链，例如purcellin oil；液体石蜡、凡士林、全氢化角鲨烯、小麦胚芽油、美丽叶油(beauty-leafoil)、芝麻油、澳洲坚果油、葡萄籽油、油菜籽油、椰子油、花生油、棕榈油、蓖麻油、霍霍巴油、橄榄油、谷物胚芽油；脂肪酸酯；醇；乙酰基甘油酯；辛酸酯、癸酸酯或蓖麻醇酸酯或多元醇；脂肪酸甘油三酯；甘油酯；

-含氟油和全氟化油；

-硅酮胶(silicone gums)；

-动物、植物、矿物或合成来源的蜡，例如微晶蜡、石蜡、凡士林蜡、地蜡、褐煤蜡、蜂蜡、羊毛脂及其衍生物；小烛树蜡、小冠巴西棕蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、可可脂、软木纤维蜡或甘蔗蜡、在25℃下为固体的氢化油、地蜡、在25℃下为固体的脂肪酯和甘油酯；聚乙烯蜡和通过费-托合成法获得的蜡；在25℃下为固体的氢化油；羊毛脂；在25℃下为固体的脂肪酯；硅酮蜡；含氟蜡。

以已知的方式，根据本发明的组合物可包含所考虑的领域中的普通辅助剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、亲水或亲脂添加剂、活性成分(尤其亲水或亲脂化妆品(活性成分))、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填料、颜料、珠光剂(pearlizers)、UV过滤剂、气味吸收剂和着色剂。取决于它们的性质，可将这些辅助剂引入油相、引入水相和/或引入脂质球。

可由本领域技术人员基于其常识来选择这些辅助剂的性质和量，以致获得所需的组合物存在形式。在任何情况下，本领域技术人员应小心选择任选的附加化合物和/或其量，以致根据本发明使用的组合物的有利性质不受或基本不受所设想的添加(物)的不利影响。

根据本发明的化妆品组合物尤其可以化妆品组合物的形式存在，所述化妆品组合物意欲护理和/或处理承受皮肤应激或微应激，尤其由暴露于UV和/或与刺激性产品接触所产生的应激或微应激的区域。

因此，根据本发明的组合物尤其可以下列形式存在：

-用于身体或面部的皮肤(包括头皮)的护理、处理、清洁或保护产品，例如用于面部或身体的护理组合物(日霜、晚霜、保湿剂)；用于面部的抗皱纹或抗老化组合物；用于面部的去油光(mattifying)组合物；用于受刺激的皮肤的组合物；卸妆组合物；爽身水(bodylotion)，尤其润肤、任选晒后护理的爽身水；

-用于防晒、人工晒黑(自晒黑剂)或晒后护理处理的组合物；

-护发组合物，尤其防晒霜或凝胶；头皮用护理组合物，尤其防脱发或用于再生头发的组合物；抗寄生虫香波；

-用于化妆面部、身体或唇部的皮肤的产品，例如粉底、染色霜、胭脂或眼影、散粉或粉饼、遮掩条、遮盖条、口红或唇部护理产品；

-口腔卫生产品，例如牙膏或漱口剂。

发现根据本发明的组合物的优选应用是作为抗皱纹或抗老化类型的用于皮肤或面部的护理组合物，以及作为防晒或晒后组合物。

本发明还涉及用于身体或面部的皮肤(包括头皮)的美容处理方法，其中施用包含有效量的至少一种具有式(I)的化合物的化妆品组合物，保持接触(皮肤)，然后任选冲洗掉。

尤其可按照使用这些组合物的常用技术，通过施用如上所定义的化妆品组合物来实施本发明的美容处理方法。例如将霜、凝胶、浆液、洗液、卸妆乳或防晒组合物施用于皮肤或干燥的头发，或者将头皮洗液施用于湿头发；将牙膏施用于牙龈。

在以下实施例中更详细地阐述本发明。

实施例1：N-乙酰基-N-(4-羧基-3-羟基苯基)缬氨酰甘氨酸1及其二乙酯A的合成

在氮气下，向4-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(3.62g，20mmol)和冰醋酸(1.2g，20mmol)在60ml甲醇中的之前冷却到10℃的搅拌溶液中加入异丁醛(2.8g，40mmol)。在10℃下搅拌5分钟后，滴加异氰基乙酸乙酯(2.26g，20mmol)，然后在添加结束时，在10℃下保持并搅拌2小时，然后在室温下保持并搅拌12小时。在真空下将反应介质浓缩，然后通过二氧化硅柱色谱来纯化两次，以产生1.8g(产率22％)黄色油形式的中间体A。通过制备HPLC将中间体A再次纯化，以产生800mg纯的二酯A。

向0.38g二酯A(1mmol)在10mL甲醇中的溶液中加入0.96g(4mmol)10％LiOH水溶液。将介质在室温下保持并搅拌15小时，然后在真空下去除溶剂。通过10％HCl水溶液将所得水溶液酸化至pH＝2，然后用20mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩之后，通过色谱纯化(2:1二氯甲烷/甲醇洗脱液)粗产物，以产生0.158g黄色固体形式的化合物1(产率＝45％)。

NMR波谱与预期的结构一致。

实施例2：N-乙酰基-N-(3,4-二羧基苯基)缬氨酰甘氨酸2及其三乙酯B的合成

在氮气下，向4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(1.05g，5mmol)和冰醋酸(0.3g，5mmol)在30mL甲醇中的之前冷却到10℃的搅拌溶液中加入异丁醛(0.72g，10mmol)。在10℃下搅拌30分钟后，滴加异氰基乙酸乙酯(0.57g，5mmol)，然后在添加结束时，在10℃下保持并搅拌2小时，然后在室温下保持并搅拌12小时。在真空下将反应介质浓缩，然后通过二氧化硅柱色谱来纯化两次，以产生0.6g(产率27％)浅黄色固体形式的三酯B。

向2.2g二酯B(5.05mmol)在20mL THF中的溶液中加入8.5g(20.2mmol)10％LiOH水溶液。将介质在室温下保持并搅拌15小时，然后在真空下去除溶剂。通过10％HCl水溶液将所得水溶液酸化至pH＝2，然后用30mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩之后，通过色谱纯化粗产物，以产生0.28g黄色固体形式的化合物2(产率＝14.2％)。

NMR波谱与预期的结构一致。

实施例3：N-乙酰基-N-(3,5-二羧基苯基)缬氨酰甘氨酸3及其三乙酯C的合成

在氮气下，向5-氨基邻苯二甲酸二甲酯(2.09g，10mmol)和冰醋酸(0.6g，10mmol)在30mL甲醇中的搅拌溶液中添加异丁醛(1.44g，20mmol)。使介质达到回流，持续30分钟，然后滴加异氰基乙酸乙酯(1.13g，10mmol)。添加之后，使介质保持在回流下4小时，然后冷却并在真空下浓缩，之后通过二氧化硅柱色谱进行纯化，以产生1.89g(产率43％)白色固体形式的三酯C。

向1.31g三酯C(3mmol)在30mL甲醇中的溶液中加入0.504g(12mmol)LiOH。将介质在室温下保持并搅拌15小时，然后在真空下去除溶剂。将残渣倾入30mL水中，通过10％HCl水溶液酸化至pH＝2，然后在5℃下放置4天。过滤并干燥所形成的晶体，以产生0.8g白色晶体形式的化合物3(产率＝70％)。

NMR波谱与预期的结构一致。

实施例4：N-乙酰基-N-(3-羟基苯基)缬氨酰甘氨酸4及其乙酯D的合成

在反应器中，将1.05当量3-氨基-苄腈(10g，84.65毫摩尔)溶解于40mL甲醇中。加入1.05当量乙酸(5.079g，84.65毫摩尔)，然后使混合物达到回流。一达到回流就加入2当量异丁醛(12.2g，169.3毫摩尔)，在回流下进行反应30分钟。接下来加入1当量异氰基乙酸乙酯(9.25g，80.32毫摩尔)，使混合物再次在回流下反应3小时。

然后在真空下浓缩反应介质，并在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生15g酯D(产率＝50％)。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物D的预期结构一致。

将酯D(5g，14.48毫摩尔)溶解于50mL甲醇中，然后加入2当量(1.16g，29毫摩尔)的1N氢氧化钠水溶液。使混合物在室温下放置并搅拌1小时，然后通过1N HCl水溶液酸化至pH＝2，在二氧化硅上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)所得产物。产生3.2g(产率＝70％)化合物4。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与预期产物4一致。

实施例5：N-乙酰基-N-[3-(乙氧基羰基)-4-羟基苯基]缬氨酰甘氨酸5及其二乙酯E的合成

在10℃下，且在氮气下，向5-乙基氨基水杨酸酯(1.8g，10毫摩尔)和冰醋酸(0.6g，10毫摩尔)在30mL甲醇中的溶液中加入异丁醛(1.44g，20毫摩尔)。

10分钟搅拌之后，滴加异氰基乙酸乙酯(1.13g，10毫摩尔)。然后在10℃下搅拌反应介质2小时，然后在室温下搅拌12小时，之后在真空下进行浓缩，并在二氧化硅柱上进行纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生二酯E(1.4g,产率＝35％)。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物E的预期结构一致。

在LiOH(0.3g，7.2毫摩尔)的存在下，使二酯E(0.72g，1.8毫摩尔)在10mL甲醇中皂化12小时。在真空下浓缩反应介质，通过10％HCl水溶液酸化至pH＝2，用3x30mL二氯甲烷萃取，并在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)。从而获得300mg(50％产率)浅黄色固体形式的化合物5。

¹H和¹³C NMR以及质谱于产物5的预期结构一致。

实施例6：N-乙酰基-N-[3,5-双(甲氧基羧基)苯基]缬氨酰甘氨酸6及其三酯F的合成

在10℃下，且在氮气下，向5-氨基间苯二甲酸二甲酯(10g，47.8毫摩尔)和冰醋酸(2.87g,47.8毫摩尔)在100mL甲醇中的溶液中加入异丁醛(6.89g，95.6毫摩尔)。

10分钟搅拌后，滴加异氰基乙酸叔丁酯(6.84g，47.8毫摩尔)。然后将反应介质在10℃下保持并搅拌2小时，之后在室温下保持并搅拌96小时，然后在真空下进行浓缩，并在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生8.65g酯F。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物F的预期结构一致。

用TsOH.H₂O使化合物F(2.32g,5毫摩尔)在20mL甲苯(7.6g,18.9毫摩尔)中皂化。在室温下反应16小时之后，在真空下浓缩该介质，然后在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生306mg(产率＝15％)化合物6。

¹H和¹³C NMR以及质谱与产物6的预期结构一致。

实施例7：N-乙酰基-N-(3-羟基苯基)缬氨酰甘氨酸7及其乙酯G的合成

在10℃下，且在氮气下，向3-氨基苯酚(1.09g，10.5毫摩尔)和冰醋酸(0.63g，10.5毫摩尔)在30mL甲醇中的溶液中加入异丁醛(1.44g，20毫摩尔)。

搅拌10分钟之后，滴加异氰基乙酸乙酯(1.13g，10毫摩尔)，然后将反应介质在10℃下保持并搅拌2小时，然后在室温下保持并搅拌12小时。

然后在真空下浓缩反应介质，之后在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生2.3g中间体酯G(产率＝65％)。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物G的预期结构一致。

然后在LiOH(0.22g,5.4毫摩尔)的水(2mL)溶液的存在下，使化合物G(0.6g,5.4毫摩尔)在10mL甲醇中皂化2小时。在通过5％HCl溶液酸化至pH＝3并用2x 20mL二氯甲烷萃取之后，通过二氧化硅柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)产物，以产生300mg(产率＝50％)衍生物7。

¹H和¹³C NMR以及质谱与产物7的预期结构一致。

实施例8：N-乙酰基-N-(4-羟基苯基)缬氨酰甘氨酸及其二乙酯H的合成

在10℃下，并在氮气下，向4-乙基氨基苯甲酸酯(1.65g,10毫摩尔)和冰醋酸(0.6g,10毫摩尔)在30mL甲醇中的溶液中加入异丁醛(1.44g,20毫摩尔)。搅拌10分钟之后，滴加异氰基乙酸乙酯(1.13g,10毫摩尔)，然后在10℃下保持搅拌2小时，之后在室温下保持搅拌12小时。

然后在真空下浓缩反应介质，并在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)，以产生1.4g中间体酯H(产率＝36％)。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物H的预期结构一致。

在40％KOH水溶液的存在下，使酯H(1g,2.5毫摩尔)在20mL乙醇中皂化24h。在二氧化硅柱上纯化(二氯甲烷/甲醇洗脱液)之后，分离出380mg(产率＝45％)化合物8。

¹H和¹³C NMR波谱和质谱与产物8的预期结构一致。

实施例9：

在人弹性蛋白酶分析试验(可在CEREP目录中获得)上体外评价各分子。

结果表达为相对于具体对照的活性百分比(用本发明化合物测量的活性/不使用本发明化合物的对照活性)x 100。

对照是人白细胞弹性蛋白酶(HLE)在参照底物(0.1mM的MeOSAAPV-pNa)的酶促活性。

所使用的测定方法是光度测定。

该方法描述于以下文献中：Adeyemi等人，1990，J.Pharm.Pharmacol.42,487-490。

结果如下：

实施例10：

将本发明化合物4的活性与现有技术化合物的活性进行比较，所述现有技术化合物的不同之处在于存在CF3基团来代替CN基团。

测量对人弹性蛋白酶活性产生50％抑制的浓度(IC50)。

本发明化合物：

本发明以外的化合物：

结果如下：

测试化合物	IC50
		本发明以外的化合物(Z)	6.38mM
本发明化合物<u>4</u>(实施例4)	5.6mM

对于抑制弹性蛋白酶活性，化合物4显然比现有技术化合物更有效。实施例11：用于局部施用的组合物

常规制备以下乳液(重量％)：

施用于皮肤，该组合物改进其弹性。

实施例12：面部护理霜

常规制备以下水包油乳液(重量％)：

-实施例2的化合物......................................1％

-硬脂酸甘油酯.........................................2％

-聚山梨醇酯60(由ICI公司出售的吐温

)................1％

-硬脂酸...............................................1.4％

-三乙醇胺.............................................0.7％

-卡波姆...............................................0.4％

-牛油树脂的液体级分...................................12％

-全氢化角鲨烯.........................................12％

-抗氧化剂.............................................适量

-芳香剂...............................................适量

-防腐剂...............................................适量

-水...................................................适量至100％

实施例13：润面露(facial lotion)

常规制备以下(润面)露(重量％)：

-液体凡士林...........................................7％

-实施例4的化合物......................................1％

-硬脂酸甘油酯、聚硬脂酸乙二酯(100EO)...................3％

-羧乙烯基聚合物.......................................0.4％

-硬脂醇...............................................0.7％

-大豆提取物...........................................3％

-NaOH.................................................0.4％

-防腐剂...............................................适量

-水...................................................适量至100％

实施例14：美发乳

常规制备以下(美发)乳(重量％)：

可以在暴露于阳光之前和/或之后，将该(美发)乳施用于头皮，以防止UV的影响。

实施例15：抗脱发洗液(anti-hair loss lotion)

常规制备以下洗液(lotion)(重量％)：

可将该抗脱发洗液施用于头皮。

Claims

1.具有式(I)的化合物或其盐：

其中：

p＝1、2或3，

R独立表示氰基、羟基、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁-C₆烷基，

R₁表示氢原子。

2.如权利要求1中所要求保护的化合物或其盐，其中：

p＝1或2，且R独立表示氰基、羟基、CO₂R'基团，其中R'表示氢原子或直链或支链的C₁-C₄烷基。

3.如权利要求1或2中所要求保护的化合物或其盐，其中所述具有式(I)的化合物表示选自下列化合物(a)至(h)的化合物：

4.如权利要求1或2中所要求保护的化合物或其盐，其中所述具有式(I)的化合物表示下列化合物(a)：

5.组合物，其包含至少一种如权利要求1～4之一中所定义的具有式(I)的化合物或其盐。

6.化妆品组合物，其包含至少一种如权利要求1～4之一中所定义的具有式(I)的化合物或其盐。

7.如权利要求5或6中所要求保护的组合物，其中相对于所述组合物的总重量计，所述具有式(I)的化合物或其盐以下列量存在：0.00001～20重量％。

8.如权利要求5或6中所要求保护的组合物，其呈化妆品组合物的形式，所述化妆品组合物意欲护理和/或处理承受皮肤应激或微应激的区域。

9.如权利要求5或6中所要求保护的组合物，其呈下列形式:

-用于身体或面部的皮肤的护理、处理、清洁或保护产品；用于面部的抗皱纹或抗老化组合物；用于面部的去油光组合物；用于受刺激的皮肤的组合物；

-用于防晒、人工晒黑或晒后护理处理的组合物；

-护发组合物；头皮用护理组合物；

-用于化妆面部、身体或唇部的皮肤的产品；

-口腔卫生产品。

10.如权利要求5或6中所要求保护的组合物，其呈以下形式：抗皱纹或抗老化类型的用于面部的皮肤的护理组合物、或防晒组合物或晒后组合物。

11.至少一种如权利要求1～4之一中所定义的具有式(I)的化合物或其盐或如权利要求5～10之一中所定义的组合物处理身体或面部的皮肤老化迹象的非治疗性用途，所述老化无论是时间生物学老化还是光诱发的老化。

12.至少一种如权利要求1～4之一中所定义的具有式(I)的化合物或其盐或如权利要求5～10之一中所定义的组合物减少以下现象的非治疗性用途：皱纹和/或细纹、干瘪的皮肤、缺乏皮肤弹性和/或紧张性、真皮变薄、胶原纤维的降解、松弛的皮肤、变薄的皮肤；由暴露于紫外辐射所引起的皮肤的内部降解。

13.至少一种如权利要求1～4之一中所定义的具有式(I)的化合物或其盐或如权利要求5～10之一中所定义的组合物抑制弹性蛋白酶的活性和/或限制和/或抗击弹性纤维的降解的非治疗性用途。

14.用于身体或面部的皮肤的非治疗性美容处理方法，其特征在于将如权利要求5～10之一中所定义的组合物施用于所述皮肤。