JPH07330578A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の式（１）で表わされるフラン誘導体を有
効成分とする皮膚外用剤。 【化１】 〔式中、Ｘは置換基を有していてもよいフラン残基、ベ
ンゾフラン残基又はイソベンゾフラン残基を示し、Ｒ¹
及びＲ² はそれぞれX-CH₂-N(R³)-基（ここでＲ³は炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘは前
記と同じ）が置換していてもよい炭素数１〜８の直鎖、
分岐鎖又は環状アルキル基を示すか、あるいは隣接する
窒素原子と一緒になってX-CH₂-（ここでＸは前記と同
じ）が置換していてもよい複素環を形成してもよい〕 【効果】 本発明の皮膚外用剤は、紫外線、特にＵＶ−
Ｂの照射によって生じるしわ形成抑制作用が優れてお
り、このためしわ形成抑制性皮膚外用剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚外用剤に関し、更
に詳しくは、皮膚のしわ形成を抑制する作用に優れた皮
膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、健康で美しい肌を保つことが、老
若男女を問わず、重大な関心事となっている。ところ
が、肌は、温度、湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾病、
ストレス、食習慣等により微妙な影響を受け、そのた
め、肌の諸機能（生体からの水分等の損失を防ぎ、体温
の恒常的維持を司どる機能、外界からの物理的・化学的
刺激及び種々の細菌からの身体保護機能、皮膚の弾力性
を保持し、表面形態を決定する機能等）の減退、肌の老
化など、種々のトラブルが発生する。

【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の線維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下
脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にし
わ、弛緩及び弾力性損失の原因となる。従来、このよう
な老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするた
めに、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６
２−１８５００５号公報、特開昭６２−５０２５４６号
公報、特開平２−７２１５７号公報、特開平２−２８８
８２２号公報等）。更にまた、ＵＶ−Ｂ紫外線の照射に
よりしわの形成が促進されることが知られており、これ
に対し酢酸α−トコフェロールのような酸化防止剤を用
いることが提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来のしわ形成抑制剤は、その作用が充分でなかった。
従って、本発明の目的は、充分に皮膚に弛みやしわが発
生するのを抑制し得る皮膚外用剤を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意検討を行った結果、分子内に３級ア
ミノ基を有するフラン誘導体、ベンゾフラン誘導体及び
イソベンゾフラン誘導体が皮膚の弛みやしわを防止する
のに顕著な作用を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】すなわち、本発明は、下記式（１）で表わ
されるフラン誘導体を有効成分とする皮膚外用剤を提供
するものである。

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｘは置換基を有していてもよいフ
ラン残基、ベンゾフラン残基又はイソベンゾフラン残基
を示し、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれX-CH₂-N(R³)-基（ここ
でＲ³は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を
示し、Ｘは前記と同じ）が置換していてもよい炭素数１
〜８の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基を示すか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になってX-CH₂-（ここでＸ
は前記と同じ）が置換していてもよい複素環を形成して
もよい〕

【０００９】上記式（１）において、Ｘで示されるフラ
ン残基、ベンゾフラン残基及びイソベンゾフラン残基と
しては、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾ
フラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベン
ゾフラン−１−イル、イソベンゾフラン−３−イルが挙
げられ、このうち特にフラン−２−イル、フラン−３−
イルが好ましい。これらのフラン残基、ベンゾフラン残
基及びイソベンゾフラン残基に置換し得る基としては、
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はヒドロ
キシアルキル基が挙げられる。ここで炭素数１〜６の直
鎖若しくは分岐鎖のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘ
キシル等が挙げられるが、本発明においては、メチル、
エチルが特に好ましい。また炭素数１〜６の直鎖又は分
岐鎖のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル等が挙げられるが、本発明におい
てはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルが特に好まし
い。

【００１０】Ｒ¹ 及びＲ² の炭素数１〜８の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−オクチル等が挙げられ、環状
アルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル
等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられるこの
うちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが特
に好ましい。

【００１１】また、これらのアルキル基に置換し得るX-
CH₂-N(R³)-基としては、前記Ｘで示される置換基を有し
ていてもよいフラン、ベンゾフラン又はイソベンゾフラ
ン残基に-CH₂N(R³)-が結合した基が挙げられる。ここで
Ｒ³ で示される炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル
基としては、前記Ｒ¹ 及びＲ² の例として示したものが
挙げられる。そして、X-CH₂-N(R³)-基の好ましい例とし
ては、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルフリル）アミノ基、
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−フルフリル）アミ
ノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルフリル）アミノ基、
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−メチル−２−フルフリル）アミ
ノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−
フルフリル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（５−ヒドロ
キシメチル−２−フルフリル）アミノ基等が挙げられ
る。

【００１２】また、Ｒ¹ とＲ² と窒素原子とで形成する
複素環としては、ピロリジン環、ピペラジン環等の５〜
６員の飽和複素環が挙げられる。当該複素環に置換し得
るX-CH₂-基のうち、Ｘとしては前記と同じものが挙げら
れる。好ましいX-CH₂-基としては、フルフリル基、５−
メチルフルフリル基、５−エチルフルフリル基、５−ヒ
ドロキシメチルフルフリル基等が挙げられる。

【００１３】本発明において、上記式（１）で示される
フラン誘導体としては、下記式（３）で示すものが好ま
しい。

【００１４】

【化４】

【００１５】ここでＲ⁴ の具体例としては前記Ｘの置換
基として例示したものが挙げられる。

【００１６】本発明で使用される上記式（１）で示され
るフラン誘導体は、例えば次に示す方法１又は２に従っ
て合成することができる。

【００１７】

【化５】

【００１８】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＸはそれぞれ前記
と同様の意味を示す〕

【００１９】すなわち、カルボン酸塩化物（４）をアミ
ン（５）でアミド化してアミド化合物（６）を得た後、
還元によって３級アミンとすることにより、上記式
（１）のフラン誘導体を合成することができる。

【００２０】カルボン酸塩化物（４）とアミン（５）と
の反応は、通常の酸アミド化反応、例えば水酸化ナトリ
ウム等の塩基の存在下、本アミド化反応に影響を与えな
い有機溶剤中で行うのが好ましい。また、得られたアミ
ド化合物（６）の還元は、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる方法で行
うのが好ましい。

【００２１】

【化６】

【００２２】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＸはそれぞれ前記
と同様の意味を示す〕

【００２３】すなわち、フラン化合物（７）にホルムア
ルデヒド及びアミン（５）を反応させる、いわゆるマン
ニッヒ反応により式（１）のフラン誘導体を合成するこ
とができる。

【００２４】この反応は、例えば酢酸等の酸の存在下に
行うのが好ましい。

【００２５】また、Ｘで示されるフラン、ベンゾフラン
又はイソベンゾフラン環上の置換基は、前記方法１又は
方法２の反応終了後にアルキル化等により導入すること
もできる。

【００２６】本発明の皮膚外用剤は、これらのフラン誘
導体の１種又は２種以上を組み合わせて配合することが
でき、皮膚外用剤への配合量は特に制限されるものでは
ないが、好ましくは皮膚外用剤全組成量の０．０００１
〜２０重量％（以下、「％」で示す）、特に好ましくは
０．００１〜１０％とすることができる。

【００２７】本発明の皮膚外用剤は、薬用皮膚外用剤、
化粧用皮膚外用剤、化粧料等の用途に応じて、常法によ
り種々の形態に調製することができる。

【００２８】薬用皮膚外用剤及び化粧用皮膚外用剤とし
ては、例えば薬効成分を含有する種々の軟膏剤が挙げら
れる。軟膏剤としては油性基剤をベースとするもの、油
／水型、水／油型の乳化系基剤をベースとするもののい
ずれであってもよい。上記油性基剤としては特に制限は
なく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び天
然又は合成のグリセリド等が挙げられる。また、上記薬
効成分としては特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮
痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、
ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することができ
る。

【００２９】本発明の皮膚外用剤を化粧料として使用す
る場合には、化粧料成分として一般に使用されている油
分、保湿剤、美白剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キ
レート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を
任意に組み合わせて配合することができる。化粧料とし
ては、種々の用途及び形態、例えば油／水型、水／油型
の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、パック剤、ファンデーション等として用いることが
できる。

【００３０】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、紫外線、特にＵ
Ｖ−Ｂの照射によって生じるしわ形成抑制作用が優れて
おり、このためしわ形成抑制性皮膚外用剤として有用で
ある。

【００３１】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。実施例の説明に先立ち、本発明で用いるフラン
誘導体の合成例について説明する。

【００３２】合成例１ 攪拌機、還流冷却管、５００mlの滴下ロートを備えた２
０００mlの３口フラスコに、粉末状の水酸化ナトリウム
９０．５ｇとジエチルアミン１５４ｇとをクロロホルム
１０００mlに加え、氷冷した。ここに、２−フロイルク
ロリド２６１ｇをクロロホルム２００mlに溶解した溶液
を約３０分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪拌を
続け、更に約３０分間加熱還流した。放冷後、反応混合
物を水洗し、溶媒を留去した。得られた油状物を減圧蒸
留してアミド中間体を３１４ｇ得た。次に、上記と同様
の３口フラスコに水素化アルミニウムリチウム５０．５
ｇを入れ、氷冷下において乾燥テトラヒドロフラン１０
００mlに分散させた。ここに、上記アミド中間体２１１
ｇを乾燥テトラヒドロフラン１００mlに溶解した溶液を
１時間かけて滴下した。終夜攪拌した後、反応混合物を
少量ずつ２０００mlの氷水に注ぎ、この溶液を濾過して
不純物を除去した。濾液を分層した後、水層を２００ml
のエーテルで再抽出し、このエーテル抽出液を有機層と
合わせた。この溶液から溶媒を留去した後、得られた黄
色油状物を減圧蒸留（沸点６９〜７１℃／１５mmHg）
し、１５６ｇ（２段階収率７６％）の精製物を得た。得
られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フラン〔化合物
（１）〕であることがわかった。

【００３３】

【表１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.36(dd,1H,J=0.6,1.7Hz), 6.30(dd,1H,J=1.7,3.1Hz),
6.16(dd,1H,J=0.6,3.1Hz), 3.65(s,2H), 2.52(q,4H,J=
7.1Hz),1.07(t,6H,J=7.1Hz).

【００３４】合成例２ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにＮ−エチル
メチルアミン１２４ｇを用い、得られたアミド中間体の
うち１５３ｇを還元反応に用いた以外は合成例１と同様
にして油状物を得、これを常圧蒸留（沸点１４１℃）
し、精製物１２８ｇ（２段階収率７１％）を得た。得ら
れた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）フラン〔化合物
（２）〕であることがわかった。

【００３５】

【表２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.37(dd,1H,J=0.7,1.9Hz), 6.31(dd,1H,J=1.9,3.1Hz),
6.18(dd,1H,J=0.7,3.1Hz), 3.55(s,2H),2.44(q,2H,J=7.
2Hz), 2.22(s,3H), 1.09(t,3H,J=7.2Hz).

【００３６】合成例３ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにジイソプロ
ピルアミン２１３ｇを用い、得られたアミド中間体のう
ち１９５ｇを還元反応に用いた以外は合成例１と同様に
して油状物を得、これを減圧蒸留（沸点４７〜４９℃／
０．８mmHg）し、精製物１５０ｇ（２段階収率７７％）
を得た。得られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したとこ
ろ、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル）フラ
ン〔化合物（３）〕であることがわかった。

【００３７】

【表３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.33(dd,1H,J=0.7,1.9Hz), 6.29(dd,1H,J=1.9,3.1Hz),
6.14(dd,1H,J=0.7,3.1Hz), 3.64(s,2H),3.07(sep,1H,J=
6.6Hz), 1.09(t,3H,J=6.6Hz).

【００３８】合成例４ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにジ−ｎ−ブ
チルアミン２７１ｇを用い、得られたアミド中間体のう
ち２２３ｇを還元反応に用いた以外は合成例１と同様に
して油状物を得、これを減圧蒸留（沸点７６〜７８℃／
１．５mmHg）し、精製物１５４ｇ（２段階収率６７％）
を得た。得られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したとこ
ろ、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル）フラ
ン〔化合物（４）〕であることがわかった。

【００３９】

【表４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.34(dd,1H,J=0.7,1.8Hz), 6.28(dd,1H,J=1.8,3.1Hz),
6.13(dd,1H,J=0.7,3.1Hz), 3.63(s,2H),2.37-2.45(m,4
H), 1.20-1.54(m,8H), 0.86-0.93(m,6H).

【００４０】合成例５ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにジ−ｎ−オ
クチルアミン５０７ｇを用い、得られたアミド中間体の
うち３３６ｇを還元反応に用いた以外は合成例１と同様
にして油状物を得、これを減圧蒸留（沸点１３６〜１４
２℃／０．００６mmHg）し、精製物２５３ｇ（２段階収
率５７％）を得た。得られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分
析したところ、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノ
メチル）フラン〔化合物（５）〕であることがわかっ
た。

【００４１】

【表５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.33(dd,1H,J=0.8,1.8Hz), 6.27(dd,1H,J=1.8,3.1Hz),
6.12(dd,1H,J=0.8,3.1Hz), 3.62(s,2H),2.36-2.44(m,4
H), 1.17-1.47(m,24H), 0.84-0.91(m,6H).

【００４２】合成例６ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにＮ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルアミン３９９ｇを用い、得られたアミド
中間体のうち２７５ｇを還元反応に用いた以外は合成例
１と同様にして油状物を得、これを減圧蒸留（沸点１１
６〜１１７℃／０．００５mmHg）し、精製物２２１ｇ
（２段階収率６３％）を得た。得られた精製物を¹Ｈ−
ＮＭＲで分析したところ、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルアミノメチル）フラン〔化合物（６）〕であること
がわかった。

【００４３】

【表６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.30(dd,1H,J=0.8,1.7Hz), 6.26(dd,1H,J=1.7,3.1Hz),
6.11(dd,1H,J=0.8,3.1Hz), 3.72(s,2H),2.40-2.72(m,2
H), 1.50-1.90,0.87-1.40(m,20H).

【００４４】合成例７ 合成例１において、ジエチルアミンの代りにピロリジン
１５６ｇを用い、得られたアミド中間体のうち１６５ｇ
を還元反応に用いた以外は合成例１と同様にして油状物
を得、これを減圧蒸留（沸点８１〜８４℃／１２mmHg）
し、精製物１２６ｇ（２段階収率７２％）を得た。得ら
れた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、２−ピロ
リジノメチルフラン〔化合物（７）〕であることがわか
った。

【００４５】

【表７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.36(dd,1H,J=0.7,2.0Hz), 6.30(dd,1H,J=2.0,3.1Hz),
6.18(dd,1H,J=0.7,2.0Hz), 3.63(s,2H),2.44-2.64(m,4
H),1.69-1.88(m,4H).

【００４６】合成例８ ホルマリン１０mlと酢酸２０mlを１００mlのナスフラス
コに入れ、窒素気流下に氷冷した。ここに、発熱に注意
しながらジエチルアミン８．２１ｇを加え、内温が０〜
５℃になるように攪拌を続けた。次に、２−メチルフラ
ン８．２３ｇを約３０分かけて滴下し、更に内温を０〜
５℃に保って終夜攪拌した後、反応混合物を１０％ナト
リウム水溶液中に注ぎ、水層をエーテル５０mlで３回抽
出した。これらのエーテル抽出液を有機層と合わせ、水
洗した後、溶媒を留去し、得られた赤褐色の油状物を減
圧蒸留（沸点８８．５℃／２５mmHg）し、精製物を８．
４７ｇ（収率５２％）得た。得られた精製物を¹Ｈ−Ｎ
ＭＲで分析したところ、２−メチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノメチル）フラン〔化合物（８）〕であるこ
とがわかった。

【００４７】

【表８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 6.03(m,1H), 5.87(m,1H), 3.58(s,2H), 2.53(q,4H,J=7.
2Hz),2.67(s,3H), 1.06(t,6H,J=7.2Hz).

【００４８】合成例９ Organic Syntheses Collective Vol.III,305(1955) に
記載の方法に従って合成し（収率７２％）、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析したところ、２−メチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フラン〔化合物（９）〕であること
がわかった。

【００４９】

【表９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 6.05(m,1H), 5.88(m,1H), 3.38(s,2H), 2.28(s,3H),2.4
5(s,6H).

【００５０】合成例１０ 合成例１で得られた化合物（１）４．６１ｇとＮ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン３．５３ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン６０mlに溶解し、窒素気流
下、−２０℃に冷却し、ここにｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍヘキサン溶液）２０mlを加え、室温において
２時間攪拌を続けた。ｎ−ヘキシルブロミド５．１０ｇ
を加えた後、更に終夜攪拌を続け、水１０mlを加えて反
応を停止し、溶媒を留去した後、水とエーテルで抽出し
た。有機層を水洗した後、溶媒を留去し、得られた茶褐
色の油状物を減圧蒸留（沸点７３〜７６℃／０．００６
mmHg）し、精製物を４．０３ｇ（収率５７％）得た。得
られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、２−ｎ
−ヘキシル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フ
ラン〔化合物（１０）〕であることがわかった。

【００５１】

【表１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 6.04(d,1H,J=3.0Hz), 5.87(d,1H,J=3.0Hz), 3.61(s,2
H),2.54-2.58(m,2H), 2.50(q,4H,J=7.2Hz), 1.57-1.65
(m,2H),1.25-1.40(m,6H), 0.84-0.92(m,3H), 1.07(t,6
H,J=7.2Hz).

【００５２】合成例１１ 合成例８において、ジエチルアミンの代わりにジブチル
アミン１２．９８ｇを用い、２−メチルフランの代わり
にフルフリルアルコール９．８１ｇを用いた以外は合成
例８と同様にして油状物を得、これを減圧蒸留（沸点６
９〜７４℃／０．００７５mmHg）し、精製物を１４．８
９ｇ（収率６２％）得た。得られた精製物を¹Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析したところ、Ｎ−（５−メチルフルフリル）ジ
ブチルアミン〔化合物（１１）〕であることがわかっ
た。

【００５３】

【表１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.39(s,2H), 6.33(d,1H,J=3.1Hz), 6.27(d,1H,J=3.1H
z),4.43(s,2H), 4.23(s,2H), 2.63(t,4H,J=7.3Hz),1.23
-1.50(m,8H), 0.90(t,6H,J=7.1Hz).

【００５４】合成例１２ 合成例８において、ジエチルアミンの代わりにジエタノ
ールアミン１０．５４ｇを用い、２−メチルフラン８．
２１ｇを用いた以外は合成例８と同様にして油状物を
得、これを減圧蒸留（沸点１１６℃／０．０４mmHg）
し、精製物を６．４７ｇ（収率３２％）得た。得られた
精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、２−メチル−
５−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノメチ
ル）フラン〔化合物（１２）〕であることがわかった。

【００５５】

【表１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 6.06(d,1H,J=3.0Hz), 5.89(d,1H,J=3.0Hz), 3.69(s,2
H),3.63(t,4H,J=5.3Hz), 2.72(t,4H,J=5.3Hz),2.47(bs,
2H),2.26(s,3H).

【００５６】合成例１３ 攪拌機、還流冷却管、２００mlの滴下ロートを備えた５
００mlの３口フラスコに、粉末状の水酸化ナトリウム１
７．０２ｇとＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン１
７．６４ｇとをクロロホルム２００mlに加え、氷冷し
た。ここに、２−フロイルクロリド５２．５２ｇを１０
０mlのクロロホルムに溶解した溶液を約３０分かけて滴
下した。滴下終了後、１時間攪拌を続け、更に約３０分
間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗し、溶媒を
留去してアミド中間体５３．２８ｇを得た。次に、攪拌
機、還流冷却管、１０００mlの滴下ロートを備えた２０
００mlの３口フラスコに水素化アルミニウムリチウム１
６．１１ｇをいれ、氷冷下において乾燥テトラヒドロフ
ラン５００mlに分散させた。ここに、上記アミド中間体
５３．２８ｇを乾燥テトラヒドロフラン５００mlに溶解
した溶液を約１時間かけて滴下した。氷冷下約１時間攪
拌後、更に室温で約３時間攪拌を続けた。次いで、反応
混合物を少量ずつ２０００mlの氷水に注ぎ、この溶液を
濾過して不溶物を除去した。濾液を分層した後、水層を
２００mlのエーテルで再抽出し、エーテル抽出液を有機
層と合わせた。この溶液から溶媒を留去した後、得られ
た黄色油状物を減圧蒸留（沸点１０９〜１１５℃／０．
０２５mmHg）し、３８．５２ｇ（２段階収率７８％）の
精製物を得た。得られた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析し
たところ、Ｎ，Ｎ′−ビスフルフリル−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルエチレンジアミン〔化合物（１３）〕であることが
わかった。

【００５７】

【表１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 7.35(dd,2H,J=0.7Hz,1.9Hz), 6.30(dd,2H,J=1.9Hz,3.1H
z),6.16(dd,2H,J=0.7Hz,3.1Hz), 3.57(s,4H), 2.53(s,4
H),2.25(s,6H).

【００５８】合成例１４ ホルマリン２０mlと酢酸４０mlを２００mlのナスフラス
コに入れ、無水ピペラジン９．０２ｇを加え、発熱に注
意しながら攪拌した。無水ピペラジンが完全に溶解した
後、氷冷し、メチルフラン１６．２４ｇを約１０分かけ
て滴下した。氷冷下約１時間攪拌後、更に室温で約１時
間攪拌を続けた。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム
水溶液中に注ぎ、有機層を酢酸エチル５０mlで３回抽出
した。これらの酢酸エチル抽出液を合わせ、水洗後溶媒
を留去した。得られた淡黄色の固体をヘキサンから再結
晶し、精製物を２１．０９ｇ（収率７３％）得た。得ら
れた精製物を¹Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、Ｎ，Ｎ′
−ビス（５−メチルフルフリル）ピペラジン〔化合物
（１４）〕であることがわかった。

【００５９】

【表１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）： 6.05(d,2H,J=3.0Hz), 5.86(d,2H,J=3.0Hz), 3.48(s,4
H),2.52(bs,8H), 2.26(s,6H).

【００６０】合成例１５ 無水ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ′−ジメチルエチレン
ジアミンを用いる以外は合成例１４と同様にして、Ｎ，
Ｎ′−ビス（５−メチルフルフリル）−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルエチレンジアミンを淡黄色油状物〔化合物（１
５）〕として得た（収率５３％）。

【００６１】実施例１ 合成例１〜１４で得られた化合物（１）〜（１４）及び
化合物（１６）〔Ｎ−（５−メチルフルフリル）ジメチ
ルアミン（ラスター社製、カタログ番号１７４１）〕を
用いて、次の２つの試験を行った。結果を表１５に示
す。

【００６２】〔試験１〕ヘアレスマウスによるしわ形成
抑制試験 ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ、実験開始時６週齢）の
背部に化合物（１）〜（１４）、化合物（１６）及びα
−トコフェロール酢酸の５％エタノール溶液をそれぞれ
８０μl 塗布した。約１０分後、健康線用ランプ（東芝
製、ＳＥ２０）を６本使用し、１回の照射量が１ＭＥＤ
以下となるように調節してＵＶ−Ｂ光の照射を行い、週
５回の照射を１６週間にわたって行った。照射のエネル
ギー量をＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ（ＴＯＫＹＯ Ｏ
ＰＴＩＣＡＬ社製、ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄ）を用い
て測定し、１回の照射量が１ＭＥＤ以下となるように
０．２８mW/cm²のエネルギー量で総照射線量１００mJ／
cm²とした。また、コントロールとしてエタノールのみ
を塗布したものをサンプルと同様に試験した。試験終了
後、形成されたしわの度数を肉眼により、下記の基準
（しわ指数）で評価した。

【００６３】・しわ指数： １：しわが無形成。 ２：しわが微量形成。 ３：しわが若干形成。 ４：しわが強固に形成。

【００６４】〔試験２〕 しわの解析 試験１において形成されたしわを詳細に解析するため、
各マウスについてハイドロフィリックエクザフレックス
親水性ビニルシリコーン印象剤を用いて、直径１cmの円
形に３箇所から皮膚のレプリカを採取した。このレプリ
カを水平状態に置いて３０度方向から光を照射し、しわ
によってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
として求めた。

【００６５】

【表１５】

【００６６】表１５の結果から化合物（１）〜（１４）
及び（１６）のしわ形成抑止力は比較の化合物である酢
酸α−トコフェロールと比べて優れていることがわか
る。

【００６７】実施例２ 下記成分（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、こ
れに下記成分（８）〜（１１）を加えて均一に混合し、
Ｗ／Ｏクリームを調製した。

【００６８】

【表１６】 （成分） （％） （１）化合物（１） ０．０１ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステリルイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【００６９】実施例３ 下記成分（１）〜（１０）を８０℃に加温して溶解し、
これに下記成分（１１）〜（１２）を加えて均一に混合
し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【００７０】

【表１７】 （成分） （％） （１）化合物（７） ０．５ （２）ポリオキシエチレン(10)硬化ヒマシ油 １．０ （３）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （４）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （５）セトステアリルアルコール ２．０ （６）ステアリン酸 １．８ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００７１】実施例４ 下記成分（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、こ
れに下記成分（８）〜（１０）を加えて均一に混合し、
保湿サンスクリーンクリームを調製した。

【００７２】

【表１８】 （成分） （％） （１）化合物（９） １．０ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）ポリメチルシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【００７３】実施例５ 下記成分（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解した後
冷却し、パック剤を調製した。

【００７４】

【表１９】 （成分） （％） （１）化合物（６） ５．０ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤 適量

【００７５】実施例６ 下記成分（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解した後
冷却し、軟膏を調製した。

【００７６】

【表２０】 （成分） （％） （１）化合物（６） １０．０ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）イソステアリルグリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００７７】実施例７ 下記成分（１）〜（４）を溶解させてＡ液とし、これと
は別に下記成分（５）〜（８）を溶解させてＢ液とし、
このＢ液をＡ液へ加えて可溶化し、化粧水を調製した。

【００７８】

【表２１】 （成分） （％） （１）クエン酸 ０．１ （２）スルホ石炭酸亜鉛 ０．２ （３）グリセリン ５．０ （４）精製水 バランス （５）化合物（２） １．０ （６）ポリオキシエチレン(20)オレイルアルコールエーテル １．０ （７）エタノール ２０．０ （８）香料 ０．２

【００７９】実施例１〜７で調製した本発明の皮膚外用
剤は、しわ形成の抑制に優れるものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 307/52

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（１）： 【化１】 〔式中、Ｘは置換基を有していてもよいフラン残基、ベ
   ンゾフラン残基又はイソベンゾフラン残基を示し、Ｒ¹
   及びＲ² はそれぞれX-CH₂-N(R³)-基（ここでＲ³は炭素
   数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘは前
   記と同じ）が置換していてもよい炭素数１〜８の直鎖、
   分岐鎖又は環状アルキル基を示すか、あるいは隣接する
   窒素原子と一緒になってX-CH₂-（ここでＸは前記と同
   じ）が置換していてもよい複素環を形成してもよい〕で
   表わされるフラン誘導体を有効成分とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 式（１）中、Ｘが次式（２）： 【化２】 〔式中、Ｒ⁴ は水素原子又はヒドロキシ基が置換してい
   てもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
   基を示す〕で表わされるものである請求項１記載の皮膚
   外用剤。
3. 【請求項３】 しわ形成抑制性皮膚外用剤である請求項
   １又は２記載の皮膚外用剤。