WO1995018115A1 - Derive de 3-oxo-1,4-benzoxazine - Google Patents

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WO1995018115A1
WO1995018115A1 PCT/JP1994/002235 JP9402235W WO9518115A1 WO 1995018115 A1 WO1995018115 A1 WO 1995018115A1 JP 9402235 W JP9402235 W JP 9402235W WO 9518115 A1 WO9518115 A1 WO 9518115A1
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compound
oxo
lower alkyl
hydroxy
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Inventor
Yoichi Kawashima
Atsutoshi Ota
Hiroyuki Mibu
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3-oxo-11,4-benzoxazine derivative which has a protein stabilizing action and an action of inhibiting lipid peroxide production, and is useful as a medicament such as a therapeutic agent for cataract.
  • a compound having a benzylidene group at the 2-position of a 3-oxo-1, 4-benzoxazine derivative, which is a basic skeleton of the compound of the present invention, is to be a herbicide (Amerili Patent No. 3,923,709). Have been reported, but no studies on its application to medicine have yet been reported.
  • a compound having a benzylidene group at the 2-position of a 3-oxo-11,4-benzothiazine derivative in which the oxygen atom of the 3-oxo-1,4-benzoxazine skeleton is a sulfur atom has an active oxygen scavenging effect. And it has been reported to have a lipid peroxide production inhibitory effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-28707).
  • Cataract is an intractable eye disease in which the lens becomes cloudy and loses vision. Although various factors have been studied for a long time to study the onset factors, mechanism, and treatment of cataracts, there are very few effective drugs at present.
  • a toluene derivative having a hydroxy group and a tert.-butyl group as substituents has an antioxidant effect. Since antioxidants have the effect of suppressing the formation of lipid peroxide, various substituents such as alkyl groups and hydroxy groups are introduced into the phenyl ring of the benzylidene group to prevent lipid peroxide formation. The role of the substituent was discussed. As a result, it was found that by introducing a hydroxy group and a lower alkyl group into the phenyl ring of the benzylidene group, a compound having an excellent lipid peroxide production inhibitory action was obtained.
  • an acidic group such as a carbonyl group, a tetrazolyl group, a phosphoryl group or a sulfonyl group.
  • a compound in which the phenylene ring of the benzylidene group has been substituted with a hydroxy group and a lower alkyl group has both an inhibitory effect on lipid peroxide production and a stabilizing effect on proteins.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention), its pharmaceutical use as a therapeutic agent for cataract, and a synthesis represented by the general formula [II]
  • the present invention relates to an intermediate (hereinafter, referred to as an intermediate of the present invention).
  • R 1 represents a hydroxy group which may be protected by a protecting group.
  • R 2 represents a lower alkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may be protected with a protecting group, wherein the lower alkyl group is a hydroxy group or an ⁇ group which may be protected with a protecting group; May be substituted with a amino group or a lower alkylamino group o
  • R 4 is an ester or A mi de conversion which may be local Bokishiru group, Te preparative La benzotriazolyl group, an ester or A mi de conversion which may be phospho Li group, varying the ester or A mi de It represents a sulfonyl group which may be substituted.
  • R represents a cyano group or a lower alkoxy group.
  • A represents an alkylene group. same as below. ]
  • the lower alkyl group is defined as a group such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl, tert.-butyl, and (dimethyl) ethyl.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert.-butoxy.
  • alkylene group refers to one to one such as methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, heptamethylene, decamethylene, (dimethyl) methylene, (getyl) methylene and the like. 0 carbon atoms Represents a linear or branched alkylene group having
  • the protecting group for the hydroxy group includes lower alkynolesulfonyl such as methansulfonyl, phenylsulfonyl ⁇ p—arylsulfonyl such as toluenesulfonyl, lower alkanol such as acetyl, propionyl, and vivaloyl; Shows those commonly used as hydroxy-protecting groups, such as lower alkoxymethyl such as methoxymethyl, benzoyl, tetrahydrobiranyl, benzyloxymethyl or trimethylsilyl, etc. .
  • Esters are commonly used as esters, such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, isopyl pill ester, butyl ester, and hexyl ester, and aryl lower alkyl esters such as benzyl ester. Indicates what is done.
  • Amide refers to amido with ammonia, amido with lower alkylamines such as methylamine, dimethylamine, and aryl lower alkylamines such as benzylamine. It indicates a general-purpose amide, such as an amido.
  • Aryl refers to aromatics such as phenyl, naphthyl, and pyridyl.
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts with an alkali metal such as sodium, calcium, calcium or the like, or an alkaline earth metal, ammonium salt, getylamine, and the like.
  • Salts with organic amines such as triethanolamine salts, and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid are included.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group.
  • the compound represented by the formula [II I] is reacted with the compound represented by the formula [IV] in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula [V], which is subsequently dehydrated.
  • a compound represented by the formula [VI] is obtained.
  • the compound of the present invention represented by the formula [I] is obtained.
  • the compound having a double bond as described above may be used.
  • the compound represented by the formula [III] can be synthesized by the method described in the literature of Xian et al. (Synthesis, J ⁇ (1984)). 2) Compound in which R 4 is a tetrazolyl group
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group.
  • Y represents a lower alkoxy group.
  • R 6 and R ′ are the same or different and each represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, a phenyloxy group, a phenyl lower alkyloxy group, an amino group, a lower alkylamino group or an aryl lower alkylamino group. Is shown. ]
  • the compound represented by the formula [XII] is a novel compound that is particularly useful as a synthetic intermediate for introducing a phosphoryl group into R 4 .
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group.
  • R 4 is a sulfonyl group, an ester or an amide thereof, by reacting the compound represented by the above formula [VI] with the compound represented by the formula [XV] in the presence of a base.
  • the compound (Formula [XVI]) can be obtained.
  • the hydroxy group in the compound of the present invention may be protected by the above-mentioned protecting group according to a method generally used before or after the reaction.
  • the protecting group can be removed by a commonly used method.
  • a carboxyl group, a phosphoryl group or a sulfonyl group substituted at the 4-position of benzoxazine can be converted into an ester or an amide before or after the reaction using a commonly used method.
  • esters and amides can be hydrolyzed into carboxylic acids, phosphonic acids, and sulfonic acids using commonly used methods.
  • the compound obtained by the above method may be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compounds of the present invention include stereoisomers and optically active isomers, all of which are included in the present invention.
  • the compound of the present invention has a benzylidene group, a Z-form and an E-form exist, and the present invention includes all of them.
  • R 1 is a hydroxy group
  • R 3 is a lower alkyl group
  • R 4 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, a phosphoryl group or a sulfonyl group.
  • R 1 is a hydroxy group
  • R 3 is a tert.-butyl group
  • R ′′ 1 is a carboxyl group, a tetrazolyl group, a phosphoryl group or a sulfonyl group.
  • R 1 is a hydroxy group
  • R 2 is a tert.-butyl group
  • R ⁇ is a tert.-butyl group
  • 2-benzylidene-1-oxo-1,4-Benzoxazine is substituted with an alkyl group substituted at the 4-position with an acidic group such as carboxyl, tetrazolyl, phosphoryl or sulfonyl.
  • an acidic group such as carboxyl, tetrazolyl, phosphoryl or sulfonyl.
  • a compound in which the benzyl ring of the benzylidene group is substituted with a hydroxy group and a lower alkyl group has both the effect of producing lipid peroxide and the effect of stabilizing the protein.
  • a novel compound having the above-mentioned chemical structure is mainly used, but it goes without saying that the hydroxy group may be protected by a protecting group that is widely used as a protecting group for a hydroxy group.
  • the carboxyl group, phosphoryl group, and sulfonyl group may be converted to an ester or amide form, or may be led to a salt.
  • These protecting groups and derivatives are used for various purposes such as synthetic means, stabilization of compounds, and pro-dragging.
  • the structural characteristics of the compound of the present invention are as described above.
  • preferred examples of the substituent on the fuenyl group of the benzylidene group are preferably those in which the hydroxy group is located at the 4-position.
  • a methyl group, an isopropyl group or a tert.-butyl group are more preferable examples.
  • the compound of the present invention has both a lipid peroxide production inhibitory action and a protein stabilizing action, and is useful as an anti-cataract agent.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, and the like, and can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, soft capsules, and granules may be used, if necessary, with bulking agents such as lactose, starch, crystalline cellulose, vegetable oils, etc., and lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Formulation such as a binder, a binding agent such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, a disintegrant such as calcium carboxymethylcellulose, and a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose. it can.
  • buffering agents such as sodium phosphate, polysorbate
  • solubilizing agent such as 80 or a preservative such as benzalkonium chloride.
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but for oral preparations, it is usually 1 to 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day, or once or several times. It can be administered in divided doses. In the case of eye drops, 0.01% to 10%, preferably 0.01% to 5% may be instilled once or several times a day.
  • Compound of the present invention 50 mg Lactose 40 mg Crystalline cellulose 45 mg Mg polyvinylpyrrolidone 3 mg Magnesium stearate 2 mg Total 240 mg
  • Compound of the present invention 30 g concentrated glycerin 0 g polysorbate 800.07 g benzalkonium chloride 0.005 g sodium edetate 0.01 g dilute hydrochloric acid
  • bovine serum albumin manufactured by Sigma
  • bovine serum albumin was dissolved in 0.2 M potassium phosphate buffer (pH 5.3) to a concentration of 0.75%.
  • 0.2 M potassium phosphate buffer pH 5.3
  • a dimethyl sulfoxide solution in which the test compound was dissolved was added, and the mixture was stirred and allowed to cool to room temperature for about 15 minutes.
  • the solution was reacted in a water bath at 67 ° C for 2 minutes while shaking, and then cooled with ice to stop the reaction. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, the absorbance caused by the cloudiness of the water-soluble protein due to the heat aggregation was measured. It was measured at a wavelength of nm, and the protein stabilizing effect of the compound of the present invention was determined using the following formula.
  • the compound of the present invention clearly inhibited the thermal aggregation of the protein, and showed an excellent protein stabilizing effect.
  • Rat liver mig in a 0.04 ⁇ tris buffer (containing 0.09 ⁇ potassium chloride, ⁇ ⁇ 7.4) containing the test compound The reaction of the PTsome with ADP (13.2 mM), Fe2 + (0.9 mM) and ascorbic acid (0.5 mM) at 37 ° C for 15 minutes, and the lipid peroxide produced was quantified by the TBA method (Yagi et. Al. Biochem. Med., J_5 ⁇ 212 (1976)).
  • Table 2 shows the obtained results. Table 2 (Lipid peroxide production inhibitory effect)
  • the compound of the present invention had an excellent lipid peroxide production inhibitory effect.
  • the compound of the present invention has a protein stabilizing effect and a lipid peroxide production suppressing effect, and is expected to be an excellent therapeutic agent for cataract.
  • the present invention provides a novel 3-oxo-1,4-benzoxazine derivative which has a protein stabilizing action and an action of suppressing lipid peroxide production, and is useful as a medicament such as a therapeutic agent for cataract. is there.

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Description

明 现 曞
3—ォキ゜䞀 1 4 䞀べンゟォキサゞン誘導䜓 技術分野
本発明は、 蛋癜安定化䜜甚および脂質過酞化物生成抑制䜜 甚を有し、 癜内障治療剀等の医薬ず しお有甚な新芏 3 —ォキ ゜䞀 1 , 4 䞀べンゟォキサゞン誘導䜓に関する。 背景技術
本発明化合物の基本骚栌である 3 —ォキ゜— 1 , 4—ベン ゟォキサゞン誘導䜓の 2䜍にベンゞリデン基を有する化合物 が陀草剀 ァメ リ 力特蚱第 3 9 2 3 7 0 9号 ずなる こずは 報告されおいるが、 医薬ぞの応甚に぀いお研究されたものは 未だ報告されおいない。
䞀方、 3 —ォキ゜䞀 1 4 䞀べンゟォキサゞン骚栌の酞玠 原子が硫黄原子ずなっおいる 3 —ォキ゜䞀 1 4 —ベンゟチ ァゞン誘導䜓の 2䜍にベンゞリデン基を有する化合物が、 掻 性酞玠消去䜜甚や脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有する こ ずが 報告されおいる 特開平 1 — 2 8 7 0 7 7 ) 。
癜内障は、 氎晶䜓が混濁し芖力を倱う難治性県疟患である。 癜内障の発症芁因、 機序およびその治療法等に぀いおは叀く から皮々研究されおいる ものの、 効果的な薬物は非垞に少な いのが珟状である。
氎晶䜓䞭の過酞化物の増加が癜内障の発症に関係する ずい われおおり、 脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有する化合物が癜 内障に有効であるず報告されおいる Current Eye Bes.
37 (1986 ) ) 。 たた、 癜内障患者では氎晶䜓䞭の蛋癜の倉性 がみられる こ ずも報告されおいる 県科 1 1283 (1977) ) 。 これらのこ ずから、 脂質過酞化物生成抑制䜜甚ず蛋癜安定 化䜜甚ずを䜵せ持぀化合物が癜内障に特に有甚である ず考え られる。 しかしながら、 この 2぀の䜜甚を䜵せ持぀化合物に 関する研究に぀いおは未だ行なわれおおらず、 このような化 合物の開発が望たれおいた。
そこで、 本発明者等は 2䜍にベンゞリ デン基が眮換した 3 䞀ォキ゜— 1 , 4 䞀べンゟチアゞン誘導䜓が脂質過酞化物生 成抑制䜜甚を有する ずの情報 特開平 1 — 2 8 7 0 7 7 ) を 基に、 骚栌を 2 —べンゞ リデン䞀 3 —ォキ゜䞀 1 4 䞀ベン ゟォキサゞンに倉え、 䞊蚘の課題を解決するべく 鋭意怜蚎を 行なった。
たず、 本発明者等はヒ ドロキシ基ず tert. -ブチル基を眮換 基ず しお有する トル゚ン誘導䜓が抗酞化䜜甚を有する こ ずに 着目 した。 抗酞化剀は脂質の過酞化物生成を抑制する効果が あるので、 ベンゞリデン基のプニル環にアルキル基ゃヒ ド 口キシ基等の各皮眮換基を導入し、 脂質過酞化物生成抑制効 果に察する眮換基の圹割に぀いお怜蚎した。 その結果、 ベン ã‚ž リ デン基のフヱニル環にヒ ドロキシ基ず䜎玚アルキル基を 導入する こ ずにより、 優れた脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有 する化合物が埗られるこ ずがわかった。 次に、 ヒ ドロキシ基ず䜎玚アルキル基を導入したベンゞリ デン基を 2䜍に有する 1 4—ベンゟォキサゞン骚栌を基本 骚栌ず し、 4䜍に皮々の眮換基を有する新芏化合物を合成し、 蛋癜安定化䜜甚を有する化合物を芋い出すべく怜蚎した結果、 4䜍に酞性基であるカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ホス ホリル基たたはスルホニル基で眮換されたアルキル基を導入 するず蛋癜安定化䜜甚を瀺すこ ずを芋い出した。
これらの知芋より、 2—べンゞ リデンヌ 3—ォキ゜䞀 1 , 4䞀ベンゟォキサゞンの 4䜍が酞性基である力ルボキシル基、 テ トラゟリ ル基、 ホスホ リ ル基たたはスルホニル基で眮換さ れたアルキル基で眮換され、 さ らにべンゞ リデン基のプ二 ル環がヒ ドロキシ基ず䜎玚アルキル基で眮換された化合物が 脂質過酞化物生成抑制䜜甚ず蛋癜安定化䜜甚ずを䜵せ持぀こ ずを芋い出した。 発明の開瀺
本発明は䞋蚘䞀般匏 [I] で衚わされるィ 1 合物たたはその塩 類 以䞋、 本発明化合物ずする 、 その癜内障治療剀ず しお の医薬甚途および䞀般匏 [II]で衚わされる合成䞭間䜓 以䞋、 本発明䞭間䜓ずする に関する ものである。
Figure imgf000005_0001
[匏䞭、 R 1 は保護基で保護されおいおもよい ヒ ドロキシ基 を瀺す。
R 2 は䜎玚アルキル基を瀺す。
R 3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 保護基で保護されおい おもよぃヒ ドロキシ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺し、 該䜎 玚アルキル基は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロキシ基、 ァ ミ ノ基たたは䜎玚アルキルァ ミ ノ基で眮換されおいおもよ い o
R 4 ぱステルたたはア ミ ドに倉換されおいおもよいカル ボキシル基、 テ ト ラ ゟリ ル基、 ゚ステルたたはア ミ ドに倉換 されおいおもよいホスホ リ ル基、 ゚ステルたたはア ミ ドに倉 換されおいおもよいスルホ二ル基を瀺す。
R はシァノ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺す。
Aはアルキ レン基を瀺す。 以䞋同じ。 ]
䞊蚘で芏定した基をさ らに詳し く 説明する ず、 䜎玚アルキ ル基ずはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ぞキシル、 ã‚€ ゜プロ ピ ル、 tert. -プチル、 ゞメ チル ェチル等の 1 〜 6個の炭玠 原子を有する盎鎖たたは分枝のアルキル基を瀺す。
䜎玚アルコキシ基ずはメ トキシ、 ã‚š トキシ、 プロボキシ、 ぞキシルォキシ、 ã‚€ ゜プロボキシ、 tert. -ブ トキシ等の 1 〜 6個の炭玠原子を有する盎鎖たたは分枝のアルコキシ基を瀺 す。
アルキレ ン基ずはメ チレ ン、 ゚チレン、 プロ ピレン、 テ ト ラメ チ レン、 ヘプタメ チ レ ン、 デカメ チ レン、 ゞメ チル メ チ レ ン、 ゞェチル メ チ レ ン等の 1 〜 1 0個の炭玠原子 を有する盎鎖たたは分枝のアルキ レン基を瀺す。
ヒ ドロキシ基の保護基ず は、 メ タ ンスルホニル等の䜎玚ァ ルキノレスルホニル、 フ ゚ニルスルホニルゃ p — トル゚ンスル ホニル等のァ リ ヌルスルホニル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ビバロむル等の䜎玚アルカ ノ ィル、 メ トキシメ チル等の䜎玚 アルコキシメ チル、 ベンゟィル、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル、 ベ ンゞルォキシメ チルたたは ト リ メ チルシ リ ル等のよ う にヒ ド ロキシ基の保護基ず しお汎甚される ものを瀺す。
゚ステルずは、 メ チル゚ステル、 ェチル゚ステル、 ã‚€ ゜プ 口 ピル゚ステル、 プチル゚ステル、 ぞキシル゚ステル等の䜎 玚アルキル゚ステル、 ベンゞル゚ステル等のァ リ 䞀ル䜎玚ァ ルキル゚ステル等のよ う に゚ステルず しお汎甚される ものを 瀺す。
ア ミ ドずは、 ア ンモニアずのア ミ ド、 メ チルァ ミ ン、 ゞメ チルア ミ ンゃェチルア ミ ン等の䜎玚アルキルア ミ ンずのア ミ ド、 ベンゞルア ミ ン等のァ リ ヌル䜎玚アルキルア ミ ンずのァ ミ ド等のよ う にア ミ ドず しお汎甚される ものを瀺す。
ァ リ ヌルずは、 フ ゚ニル、 ナフチル、 ピ リ ゞルのよ うな芳 銙族を瀺す。
本発明においお、 医薬ず しお蚱容される塩の䟋ず しおナ ト リ りム、 カ リ りム、 カルシりム等のアルカ リ金属たたはアル カ リ土類金属ずの塩、 アンモニゥム塩、 ゞェチルァ ミ ン、 ト リ ã‚šã‚¿ ノ 䞀ルァ ミ ン塩等の有機ァ ミ ンずの塩、 たた、 塩酞、 硫酞、 硝酞等の無機の酞ずの塩が挙げられる。
本発明化合物の代衚的な合成法を䞋蚘の 1 ) 〜 4 ) に瀺す。 1 ) R 4 が゚ステルたたはア ミ ドに倉換されおいおもよい力 ルポキシル基である化合物
Figure imgf000008_0001
[ I ]
[匏䞭、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニル基たたはァ リ ヌルスルホニル基を瀺す。 ]
䞊蚘匏 [II I] で衚わされる化合物ず匏 [IV]で衚わされる化 合物ずを塩基存圚䞋で反応させお匏 [V] で衚わされる化合物 を埗、 続いおこれを脱氎する こ ずにより、 匏 [VI]で衚わされ る化合物が埗られる。 次いで、 匏 [VI]で衚わされる化合物ず 匏 [VI I] で衚わされ 化合物ずを塩基の存圚䞋で反応させる こ ずにより、 匏 [I] で衚わされる本発明化合物が埗られる。 たた、 匏 [V] で衚わされる化合物のベンゟォキサゞン環 2䜍 のべンゞル基の α䜍のヒ ドロキシ基が適圓な眮換基に倉換さ れおいおも、 䞊蚘ず同様に二重結合を有する匏 [VI]で衚わさ れる化合物に導く こ ずができる。 尚、 匏 [I I I] で衚わされる 化合物は Xian らの文献 Synthesi s, J^ (1984) ) 蚘茉の 方法により合成する こ ずができる。 2 ) R 4 がテ トラゟリル基である化合物
Figure imgf000009_0001
[匏䞭、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホ二二ル基たたはァ リ 䞀ルスルホニル基を瀺す。 ]
䞊蚘匏 [VI]で衚わされる化合物ず匏 [VIII]で衚わされる化 合物ずを塩基の存圚䞋で反応させる こ ずにより、 匏 [IX]で衚 わされる化合物が埗られる。 次いで、 匏 [IX]で衚わされる化 合物ずアゞ化ナ ト リ ゥムずを反応させる こ ずにより、 R 4 が テ トラゟリル基である本発明化合物 匏 [X] ) 力 埗られる。 匏 [IX]で衚わさせる化合物は R 4 にテ トラゟリ ル基を導入す るための合成䞭間䜓ず しお特に有甚な新芏化合物である。 3 ) R 4 が゚ステルたたはア ミ ドに倉換されおいおもよいホ スホ リ ル基である化合物
Figure imgf000010_0001
[匏䞭、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニル基たたはァ リ䞀ルスルホニル基を瀺す。
Yは䜎玚アルコキシ基を瀺す。
R 6 、 R ' は同䞀かたたは異なっお、 ヒ ドロキシ基、 䜎玚 アルコキシ基、 プニルォキシ基、 フヱニル䜎玚アルキルォ キシ基、 ア ミ ノ基、 䜎玚アルキルァ ミ ノ基たたはァ リ ヌル䜎 玚アルキルァ ミ ノ基を瀺す。 ]
䞊蚘匏 [VI]で衚される化合物ず匏 [XI]で衚わされる化合物 ずを塩基の存圚䞋で反応させるこ ずにより、 匏 [XI I] で衚わ される化合物が埗られる。 次に、 この化合物をハロゲン化 ト リ メ チルシ リ ルず反応させ、 次いで ト リ アルキルホスフ アむ 卜 ず反応させるこ ずにより、 R 4 がホスホ リル基の゚ステル である本発明化合物 匏 [XIII] ) を埗るこずができる。 たた、 匏 [VI]で衚される化合物ず匏 [XIV] で衚される化合物ずを塩 基の存圚䞋反応させるこずによ぀おも、 R 4 がホスホリル基、 その゚ステルたたはア ミ ドである本発明化合物 匏 [XI I I] ) を埗るこずができる。
匏 [XII] で衚わさせる化合物は R 4 にホスホ リル基を導入 するための合成䞭間䜓ず しお特に有甚な新芏化合物である。
4
4 ) R が゚ステルたたはァ ドに倉換されおいおもよぃス ルホニル基である化合物
】
Figure imgf000011_0001
[匏䞭、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニル基たたはァ リ ヌルスルホニル基を瀺す。
R υ はヒ ドロキシ基、 䜎玚アルコキシ基、 フ ゚ニルォキシ 基、 フ ヱニル䜎玚アル'キルォキシ基、 ア ミ ノ基、 䜎玚アルキ ルァ ミ ノ基たたはァ リ ヌル䜎玚アルキルア ミ ノ基を瀺す。 ] 䞊蚘匏 [VI]で衚わされる化合物ず匏 [XV]で衚わされる化合 物ずを塩基の存圚䞋で反応させる こ ずにより、 R 4 がスルホ ニル基、 その゚ステルたたはア ミ ドである本発明化合物 匏 [XV I] ) を埗る こ ずができる。
本発明化合物䞭のヒ ドロキシ基は、 反応の前たたは埌に汎 甚される方法に埓っお、 前述した保護基によ り保護しおもよ く、 その保護基は汎甚される方法により脱離させるこ ずがで さ 。
ベンゟォキサゞンの 4䜍に眮換したカルボキシル基、 ホス ホ リル基たたはスルホニル基は、 汎甚される方法を甚いお反 応の前たたは埌に゚ステルやアミ ドに倉換するこずができる。
逆に、 ゚ステルやア ミ ドは、 汎甚される方法を甚いお加氎 分解させ、 カルボン酞、 ホスホン酞、 スルホン酞ずする こず ができる。
䞊蚘の方法によっお埗られた化合物は、 垞法により前述の ような塩類ず しおもよい。
尚、 本発明化合物には立䜓異性䜓や光孊掻性䜓も存圚する が、 それらはいずれも本発明に包含される。 䟋えば、 本発明 化合物はベンゞリデン基を有するので Z —䜓ず E —䜓が存圚 するが、 本発明はそれらを党お包含する ものである。
本発明化合物においお、 奜た しい眮換基の組合せを有する ものは次のずおりである。
a ) R 1 がヒ ドロキシ基、 R 3 が䜎玚アルキル基、 R 4 がカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ホスホ リ ル基たたはス ルホニル基である化合物。
b ) R 1 がヒ ドロキシ基、 R 2 力 ert. -プチル基、 R 3 が tert. -ブチル基、 R "1 がカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ホスホ リル基たたはスルホニル基である化合物。
本発明化合物のうち特に奜た しい化合物は、
a ) 4 —カルボキシメ チル— 2— ( 3 ' 5 —ゞヌ tert.― プチルヌ 4 ヌ ヒ ドロキシベンゞリ デン 侀 3 4 ヌゞヒ ドロ — 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞ ン、
b ) 2— 3 , 5— ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシ ベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 4— ( 1
H—テ ト ラゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 , 4—ベン ゟォキサゞン、 および、
c ) 2—  3 , 5—ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシ ベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4䞀ホス ホノ メ チルヌ 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン
ある。
本発明䞭間䜓においお、 奜た しい眮換眮の組合せを有する ものは次のずおりである。
a ) R 1 がヒ ドロキシ基、 R が䜎玚アルキル基である 化合物。
b ) R1 がヒ ドロキシ基、 R2 が tert. -ブチル基、 R ϋ が tert. -ブチル基である化合物。
本発明䞭間䜓のうち特に奜た しい䞭間䜓は、
a ) 4—シァノ メ チルヌ 2— (3 , 5— ゞ䞀 tert. -プチ ル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4— ã‚ž ヒ ドロヌ 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン、 および、
b ) 2 - ( 3 , 5— ゞ䞀 tert. -ブチル䞀 4ヌ ヒ ドロキシ ベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ䞀 4ヌメ トキシメ チル䞀 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン
である。
脂質過酞化物生成抑制䜜甚ず蛋癜安定化䜜甚ずを䜵せ持぀ 化合物が癜内障に特に有甚である ず考えられるが、 この 2぀ の䜜甚を䜵せ持぀化合物に関する研究に぀いおは未だ行なわ れおおらず、 このような化合物の開発が望たれおいた。
そこで、 本発明者等はこの課題に぀いお鋭意怜蚎した結果、
2 —べンゞ リ デン䞀 3 —ォキ゜䞀 1 4 䞀べンゟォキサゞン の 4䜍が酞性基であるカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ホ スホ リ ル基たたはスルホニル基で眮換されたアルキル基で眮 換され、 さ らにべンゞリデン基のフヱニル環がヒ ドロキシ基 ず䜎玚アルキル基で眮換された化合物が脂質過酞化物生成抑 制䜜甚ず蛋癜安定化䜜甚ずを䜵せ持぀こ ずを芋い出した。
本発明では、 䞊蚘化孊構造を有する新芏化合物が䞻䜓ずな るが、 これは圓然の事ながら ヒ ドロキシ基はヒ ドロキシ基の 保護基ず しお汎甚されおいる保護基で保護されおいおもよく、 カルボキシル基、 ホスホ リ ル基、 スルホ二ル基ぱステルや ア ミ ドの圢に倉換されおいおもよ く、 たた塩に導かれおいお もよい。 これらの保護基や誘導䜓は、 合成手段、 化合物の安 定化、 プロ ドラ ッ グ化等の皮々の目的に応じお甚いられる。
本発明化合物の構造的特城は䞊蚘のずおりであるが、 その 䞭でもべンゞ リ デン基のフナニル環の眮換基に関しお奜た し い䟋を述べる ず、 ヒ ドロキシ基が 4䜍に䜍眮するのが奜た し く、 さ らにヒ ドロキシ基の隣接䜍眮に䜎玚アルキル基が眮換 されおいるのが奜た しい。 すなわち、 䜎玚アルキル基が 3䜍 に眮換しおいるか、 3䜍ず 5䜍の䞡方に眮換しおいる化合物 が奜た しい。 たた、 䜎玚アルキル基に぀いおはメ チル基、 ィ ゜プロ ピル基たたは tert. -ブチル基がよ り奜適な䟋である。 本発明化合物の䜜甚効果を調べるため、 たず最初に牛血枅
2 侀 アルブミ ンを甚いお蛋癜安定化䜜甚を調べる実隓を行なった。 詳现に぀いおは薬理詊隓の項で瀺すが、 本発明化合物は優 れた蛋癜安定化䜜甚を有しおいた。
次に、 本発明化合物の脂質過酞化物生成抑制䜜甚を調べる ため、 ラ ッ ト肝ミ ク ロゟヌムを甚いお実隓を行なった。 その 結果、 本発明化合物が優れた脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有 する こ ずがわかった。
これらの結果から、 本発明化合物が脂質過酞化物生成抑制 䜜甚ず蛋癜安定化䜜甚ずを䜵せ持぀おおり、 抗癜内障剀ず し お有甚である こ ずがわかった。
たた、 蛋癜安定化䜜甚や脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有す る化合物は抗炎症剀ずなる こ ず も報告されおおり Lanc e t , 2 _ 443 ( 1 96 6 ) ) 、 本発明化合物は抗炎症剀ず しおも有甚で ある ず期埅される。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投䞎する こ ずができ る。 投䞎剀型ず しおは、 錠剀、 カプセル剀、 顆粒剀、 散剀、 泚射剀、 点県剀などが挙げられ、 汎甚されおいる技術を甚い お補剀化する こ ずができ る。 䟋えば、 錠剀、 カプセル剀、 軟 カプセル剀、 顆粒剀等の経口剀は、 必芁に応じお、 乳糖、 デ ンプン、 結晶セルロヌス、 怍物油等の増量剀、 ステア リ ン酞 マグネ シりム、 タルク等の滑沢剀、 ヒ ドロキシプロ ピルセル ロヌス、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結合剀、 カルボキシメ チ ルセルロヌスカルシりム等の厩壊剀、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロヌス等のコ䞀ティ ング剀等を甚いお補剀化するこ ずができる。 たた、 点県剀であれば、 塩化ナ ト リ ゥム等の等 匵化剀、 リ ン酞ナ ト リ ゥム等の緩衝化剀、 ポリ ゜ルベヌ ト
8 0等の可溶化剀、 塩化ベンザルコニゥム等の防腐剀等を甚 いお補剀化するこ ずができる。
投䞎量は症状、 幎什、 剀型等により適宜遞択できるが、 経 口剀であれば通垞 1 日 l〜 5 0 0 0 m g、 奜た し く は 1〜 1 0 0 O m gを 1回たたは数回に分け投䞎するこ ずができる。 たた、 点県剀であれば 0. 0 0 1 %〜 1 0 %、 奜た しく は 0. 0 1〜 5 %のものを 1 日 1 〜数回点県すればよい。
以䞋に、 本発明化合物の補造䟋および補剀䟋を瀺すがこれ らの䟋は本発明をよ りよ く 理解するためのものであり、 本発 明の範囲を限定する ものではない。 発明を実斜するための最良の圢態
[補造䟋]
参考䟋 1
2 —  3 , 5 — ゞ䞀 tert. -ブチル a 4 ゞヒ ドロキシ ベンゞル 侀 3 4 —ゞ ヒ ドロ 侀 3 ã‚©ã‚­ã‚œ 2 H - 1 , 4 䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 1 1 )
Figure imgf000016_0001
ã‚žã‚€ ゜プロ ピルア ミ ン  1 1 . 3 m l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン  1 1 0 m l ) 溶液に、 ドラむアむス䞀メ タ ノ ヌルで冷 华䞋、 アルゎン雰囲気䞭で n—ブチルリ チりムの n—ぞキサ ン溶液  1. 6 M、 5 0. 3 m l ) を滎䞋する。 氷冷䞋で 2 0分間撹拌埌、 ドラむ アむ ス䞀メ タ ノ ヌルで冷华し、 3 , 4 — ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン (4. 0 g) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 6 0 m l ) 溶液を滎䞋 する。 1 5分間撹拌埌、 3 5—ゞヌ tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンズァルデヒ ド  6. 2 8 g) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン  9 0 m l ) 溶液を滎䞋する。 ドラむアむスヌメ タノ 侀 ル冷华䞋で 3時間撹拌埌、 反応液に塩化アンモニゥム氎溶液 を加える。 反応液を宀枩に戻し、 酢酞ェチルで抜出する。 有 機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシゥムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 で粟補し、 暙蚘化合物 1. 8 1 g ( 1 6. 7 %) を埗る。
m. p . 1 5 7. 3〜 1 6 4. 7 °C
I (K B r , c m侀1)  3 6 24, 3 34 8, 2 96 2, 1 6 8 0, 1 6 1 0 , 1 5 0 4, 1 4 3 7 , 1 3 9 0 , 1 2 3 1 1 0 7 6 1 0 6 4 , 7 4 9 参考䟋 1 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 · 2 - [ 5 - tert. -ブチノレ䞀 α 4 — ã‚ž ヒ ドロキ シヌ 3 — [ 1 , 1 侀 ゞメ チルヌ 2— (テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン䞀 2—ィル ォキシ ェチル] ベンゞル] — 3 4—ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ ゜䞀 2 Η— 1 4—ベンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 2 ) · 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ 侀 2— (ひ 4— ゞヒ ドロキシ䞀 3 5 ヌゞむ ゜プロ ピルベンゞル 侀 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4 — ベンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 3 )
m. p . 1 1 0 °C (分解
I R (K B r , c m—䞄  3 2 3 0 , 2 9 7 0 , 2 8 7 0 , 1 7 7 2 , 1 6 9 4 , 1 6 1 1 1 5 9 4 , 1 5 0 2 , 1 4 7 0 , 1 3 8 1 1 0 9 7 , 7 6 2
• 2 —  3 — tert. -プチル䞀 ひ  4 —ゞヒ ドロキシベンゞル — 3 4 — ã‚ž ヒ ドロ 侀 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 —ベンゟォ キサゞン 参考化合物 1 侀 4 )
• 3 , 4 — ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2 — ( a , 4 ヌ ã‚ž ヒ ドロキシヌ 3 5 —ゞメ チルベンゞル 侀 3 —ォキ゜ _ 2 H— 1 , 4 —ベンゟ ォキサゞン 参考化合物 1 侀 5 )
• 3 4 ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 2 — ( α , 4 —ゞヒ ドロキシ䞀 3 —メ トキシヌ 5 —メ チルベンゞル ヌ 3 —ォキ゜䞀 2 ^1— 1 4 —ベンゟォキサゞン 参考化合物 1 侀 6 )
• 2 — ( 5 — tert. -プチルヌ な  4 —ゞヒ ドロキシ䞀 3 — ã‚ž メ チルァ ミ ノ メ チルベンゞル 侀 3 4 ヌゞ ヒ ドロ䞀 3 —ォ キ゜ヌ 2 H— 1 , 4 —ベンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 7 )
• 2 —  3 5 — ゞ䞀 tert. -プチル䞀 侀 ヒ ドロキシ䞀 4 — メ トキシメ トキシベンゞル 侀 3 4 — ゞヒ ドロ䞀 3 —ォキ ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 8 )
• 2— ( 4—べンゞルォキシメ トキシヌ ヌヒ ドロキシ䞀 3 5— ゞメ チルベンゞル 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 1 侀 9 )
• 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ 侀 2—  3 , 5— ゞメ チル䞀 ひ 侀 ヒ ドロ キシヌ 4— ト リ メ チルシ リ ルォキシベンゞル 侀 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 1— 1 0 ) 参考䟋 2
2 - ( 3 , 5— ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 - ベンゟォキサゞン 参考化合物 2— 1 )
Figure imgf000019_0001
2 - ( 3 , 5— ゞ䞀 tert. -プチノレ䞀 α 4— ã‚ž ヒ ドロキシ ベンゞル 侀 3, 4— ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ゜䞀 2 Η— 1 4 䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 1 1. 3 9 g) の塩 化メ チ レン  2 0 m l ) 懞濁液に、 メ タ ンスルホン酞ク ロ リ ド  0. 4 2 m l ) を加える。 氷冷䞋、 窒玠雰囲気䞭で反応 液に ト リェチルァ ミ ン  1. 5 2 m l ) を滎䞋する。 2時間 撹拌埌、 反応液に垌塩酞を加え、 塩化メ チ レンで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシゥムで也燥 埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 6 9 g (5 2. 1 %) を埗 る
m. p . 2 8 0 °C以䞊
I R (K B r , c m"1) : 3 6 1 5 3 03 7, 2 9 5 9, 2 9 1 7, 1 6 7 9 , 1 6 2 9, 1 5 0 3, 1 4 3 7 , 1 3 8 6 1 3 1 1 1 1 1 9 1 1 0 8 7 4 6 参考䟋 2 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。
• 2 - [ 5— tert. -ブチルヌ 3— [ 1 1 — ゞメ チル䞀 2— (テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン䞀 2—ィルォキシ ェチル] — 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン] — 3 , 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 2— 2 )
• 2 - ( 3 5— ゞ䞀 tert. -ブチル䞀 4—メ トキシメ トキシ ベンゞ リ デン 侀 3 4—ゞヒ ドロ䞀 3— 'ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 参考化合物 2— 3) · 2— 4—ベンゞルォキシメ トキシ䞀 3 , 5—ゞメ チルべ ンゞ リ デン 侀 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞ ン 参考化合物 2— 4)
• 3, 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— ( 3 5— ゞメ チル䞀 4ヌ ト リ メ チルシ リ ルォキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 2— 5 ) 参考䟋 3
2 - ( α , 4侀 ã‚žã‚¡ã‚» トキシヌ 3 5—ゞむ ゜プロ ピルべ ンゞル 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 Η— 1 4— ベンゟォキサゞン 参考化合物 3— 1 )
Figure imgf000021_0001
3 4ヌゞ ヒ ドロ 侀 2— な 4— ã‚ž ヒ ドロキシ䞀 3 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルベンゞル 侀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4侀 ベンゟォキサゞン 参考化合物 1 — 3 1. 7 8 g) の塩化 メ チ レ ン 5 0 m l ) 溶液に、 無氎酢酞 7. 1 m l ) およ びピリ ゞン  6. 1 m l ) を加えお、 窒玠雰囲気䞋、 宀枩で —倜撹拌する。 氷冷䞋、 反応液に 1 N塩酞を加え、 塩化メ チ レンで抜出する。 有機局を飜和炭酞氎玠ナ ト リ りム氎溶液、 飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧 濃瞮し、 暙蚘化合物 1. 2 7 g ( 5 7. 7 %) を埗る。
m. p . 1 3 7. 8〜 1 4 5. 0 °C
I R (K B r c m"1)  2 9 6 5 . 76 3, 1 6 9 3,
1 6 1 4 1 5 0 6 , 1 3 7 1 , 1 2 4 1 1 8 9 1 0
3 6 7 4 9 参考䟋 4
2 - (4ヌァセ トキシヌ 3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べ ンゟォキサゞ ン 参考化合物 4侀 1 )
Figure imgf000022_0001
2— (  4䞀ゞァセ トキシヌ 3 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべ ンゞル 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4侀 ベンゟォキサ ã‚ž ン  1. 7 3 g ) の ゞメ チルスルホキ シ ド
(3 0 m l ) 溶液に、 1 8—ゞァゟビシク ロ 〔 5 , 4 0〕 — 7—ゥ ンデセ ン  0. 7 2 g ) の ゞメ チルスルホキ シ ド
( 3 0 m l ) 溶液を加え、 3 5 °Cで䞀倜撹拌する。 反応液に 1 N塩酞を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩 氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 1. 0 8 g (7 2 %) を埗る。
m . p . 箄 2 8 0 C
I R (K B r c m—1) : 2 9 7 1 1 7 6 2, 1 6 8 5 1 6 3 7, 1 5 0 3 , 1 3 9 1 , 1 2 1 8 , 1 1 9 5 , 1 1 6 3 1 1 2 5 , 7 5 5 参考䟋 5
2 - (4 ァセ トキシヌ 3 , 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 3 , 4 —ゞヒ ドロヌ 3 —ォキ゜ 2 H - 1 , 4 䞀べ ンゟォキサゞン 参考化合物 5 — 1 )
Figure imgf000023_0001
3 4 —ゞヒ ドロヌ 2 — ( a , 4 —ゞヒ ドロキシヌ 3 , 5 —ゞむ ゜プロ ピルベンゞル 侀 3 _ォキ゜䞀 2 Η— 1 , 4 — ベンゟォキサゞ ン 参考化合物 1 — 3 , 3. 8 0 g ) に無氎 酢酞  3 0 m l ) および ト リェチルァ ミ ン  1 5 m l ) を加 えお䞀倜還流する。 反応液を枛圧濃瞮埌、 垌塩酞を加え、 酢 酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 ç„¡æ°Žç¡« 酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗られる油状物を シリ カゲルカラムク ロマ トで粟補し、 暙蚘化合物を埗る。 埗 られた化合物の物性は参考䟋 4で埗られた参考化合物 4 侀 1 のそれず同じであった。 参考䟋 _5 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 · 2 —  4 䞀ベンゟィルォキシ䞀 3 5 —ゞむ ゜プロ ピルべ ンゞリ デン 侀 3 4 ヌゞヒ ドロヌ 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4 _ベンゟォキサゞン 参考化合物 5 — 2 )
• 2 - ( 4 ヌァセ トキシ䞀 3 — tert. -プチルベンゞリ デン 侀 3 , 4 —ゞヒ ドロ䞀 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4 䞀べンゟォ キサゞン 参考化合物 5— 3 )
• 2 - ( 4—ベンゟィルォキシ䞀 3— tert. -ブチルベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 , 4䞀べ ンゟォキサゞン 参考化合物 5— 4)
• 2—  4ヌァセ トキシ䞀 3 5— ゞメ チルペンゞ リ デン — 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 , 4—べンゟォ キサゞン 参考化合物 5— 5 )
• 2—  4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3 , 5 — ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 3, 4— ã‚ž ヒ ドロ䞀 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4—ベ ンゟォキサゞン 参考化合物 5— 6 )
• 2 - (4ヌァセ トキシ䞀 5—メ トキシ䞀 3—メ チルベンゞ リ デン 侀 3 4— ゞヒ ドロヌ 3 _ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 - ベンゟォキサゞン 参考化合物 5 — 7 )
• 2 - (4—ベンゟィルォキシ䞀 5—メ トキシ䞀 3—メ チル ベンゞ リ デン 侀 3 4—ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 5— 8 )
• 2— ( 4—ァセ トキシヌ 5— tert. -プチルヌ 3—ゞメ チル ア ミ ノ メ チルベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 参考化合物 5 — 9 ) • 2 - ( 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 5— tert. -プチルヌ 3—ゞ メ チルァ ミ ノ メ チルベンゞ リ デン _ 3 4ヌゞヒ ドロ䞀 3 䞀ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 5 侀 1 0 ) 実斜䟋 1
4—シァノ メ チル䞀 2— ( 3 5—ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌゞヒ ドロ䞀 3—ォキ ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1侀 1 )
Figure imgf000025_0001
氎玠化ナ ト リ りム 6 0 %鉱油懞濁物 0. 0 5 g) のテ トラ ヒ ドロフ ラ ン  l m l ) 懞濁液に、 氷冷䞋、 窒玠雰囲気 䞭で 2—  3 5—ゞヌ tert. -プチルヌ 4—ヒ ドロキシベン ã‚ž リデン 侀 3 4—ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4 䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 2— 1 , 0. 2 2 g) のテ トラ ヒ ドロフラ ン  3 m l ) 溶液を滎䞋する。 宀枩で 1 0分 間撹拌埌、 プロモアセ トニ ト リ ノレ  0. 0 6 m l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 m l ) 溶液を加える。 宀枩で 3. 5時間撹 拌埌、 反応液に垌塩酞を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機 局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 0 8 g ( 3 2. 9 %) を埗る。 m. p. 1 3 8. 8〜 1 3 9. 9 °C
I R (K B r , c m—1)  3 5 4 0, 2 95 6, 2 3 6 7, 1 6 7 2, 1 6 3 3 , 1 5 9 5 1 5 0 6 1 3 8 8 1 2 9 0 1 1 0 7, 9 0 1 , 7 4 7 実斜䟋 1 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 4侀  3— シァノ プロ ピル 侀 2— ( 3 5— ゞ䞀 tert. - プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌゞ ヒ ドロ — 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 侀 2)
• 4侀  7— シァノぞプチル 侀 2— ( 3 , 5—ゞヌ tert. - ブチル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4—ゞ ヒ ドロ — 3—ォキ゜䞀 · 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 1 ― 3 )
• 2— ( 4—ァセ トキシヌ 3 5 —ゞむ ゜プロ ピルべンゞ リ デン — 4侀 シァノ メ チル䞀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ 侀 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 1 — 4 )
m . p . 箄 1 8 0 °C
I R (K B r c m—1)  2 9 6 5, 22 5 7, 1 6 8 5 1 6 4 2 , 1 5 9 4 1 5 0 6 , 1 4 6 7, 1 3 8 1 1 2 8 5 , 1 2 0 5, 1 1 1 8 , 8 9 2 , 7 4 9 • 2 - ( 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3 , 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべ ンゞ リ デン 侀 4侀 シァノ メ チル䞀 3 4ヌ ゞヒ ドロ 侀 3— ォキ゜䞀 2 Η— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 1 侀 5)
• 2— 4ヌァセ トキシヌ 3— tert. -ブチルペンゞ リ デン 侀 4ヌ シァノ メ チルヌ 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H 侀 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 — 6) · 2— 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3— tert.—ブチルベン ã‚ž リ デン 侀 4— シァノ メ チルヌ 3, 4—ゞ ヒ ドロ 侀 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 — 7)
• 2 - ( 4—ァセ トキシ䞀 3 5—ゞメ チルペンゞ リ デン — 4— シァノ メ チル䞀 3 , 4—ゞ ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H
- 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 — 8)
• 2 - ( 4—ベンゟィルォキシ䞀 3 , 5— ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 4— シァノ メ チルヌ 3, 4— ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1侀 9 )
• 2— 4ヌァセ トキシヌ 3—メ トキシヌ 5—メ チルベンゞ リ デン 侀 4— シァノ メ チルヌ 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 3—ォキ ゜䞀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 — 1 0) • 2 - (4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3—メ トキシ䞀 5—メ チル ベンゞ リ デン 侀 4— シァノ メ チル䞀 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 3 —ォキ゜ヌ 2 H— 1 4 _ベンゟォキサゞン 化合物 1 — 1
1 )
• 4侀 シァノ メ チル䞀 2— ( 3 5— ゞ䞀 tert. -ブチル䞀 4 —メ トキシメ トキシベンゞ リ デン 侀 3, 4— ゞヒ ドロ䞀 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 侀 1 2)
• 2— (4—ベンゞルォキシメ トキシヌ 3 5— ゞメ チルべ ンゞ リ デン 侀 4ヌ シァノ メ チルヌ 3, 4— ã‚ž ヒ ドロ䞀 3— ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 1— 1 3)
• 4侀 シァノ メ チル䞀 3 4ヌゞ ヒ ドロ䞀 2— ( 3 5—ゞ メ チル䞀 4 _ ト リ メ チルシ リ ルォキシベンゞ リ デン 侀 3— ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 1— 1 4) 実斜䟋 2
2 - ( 3 , 5— ゞ䞀 tert. -プチル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4— ゞヒ ドロ䞀 4—メ トキシメ チルヌ 3—ォ キ゜䞀 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 2— 1 )
Figure imgf000029_0001
CH2OCH3 氎玠化ナ ト リ りム  6 0 %鉱油懞濁物 0. 0 2 2 g) の テ トラ ヒ ドロフラ ン  1 m l ) 懞濁液に、 氷冷䞋、 窒玠雰囲 気䞭で 2— ( 3, 5 —ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシべ ンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞ ン 参考化合物 2— 1 0. l g) のテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 2 , 5 m l ) 溶液を滎䞋する。 宀枩で 1 0分間撹拌埌、 クロロメチルメチル゚ヌテル  0. 0 5m l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン  0. 5 m l ) 溶液を加える。 宀枩で 䞀倜撹拌埌、 反応液に氎を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有 機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 1 1 g ( 9 5. 5 %) を埗る。
T L C R f  0. 4 6 (n—ぞキサン—酢酞ェチル = 3  1 ) 実斜䟋 2 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 2— 4—ァセ トキシ䞀 3 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 4—メ トキシメ チルヌ 3—ォキ ã‚œ ヌ 2 H— 1 4—ベ ンゟォキサゞ ン 化合物 2— 2 ) m. p . 1 3 2. 0〜 1 3 3. 5。C
I R (K B r c m—1)  2 9 65, 1 7 5 6, 1 6 8 8 1 6 3 9, 1 5 0 4 1 4 6 6, 1 3 8 7, 1 2 8 3 , 1 2 1 2 1 1 2 3 , 1 0 8 2 , 9 1 3 , 7 4 6
• 2 - ( 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3 , 5—ゞむ ゜プロ ピルべ ンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロ ヌ 4ヌメ トキシメ チルヌ 3 —ォキ゜ヌ 2 Η— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 2— 3 )
• 2 - ( 4ヌァセ トキシ䞀 3— tert. -ブチルベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 4—メ トキシメ チル䞀 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 2— 4 )
• 2 - ( 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3— tert. -ブチルベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 4ヌメ トキシメ チル䞀 3—ォキ ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 2— 5 )
• 2— (4—ァセ トキシヌ 3 5—ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 3 4—ゞ ヒ ドロ ヌ 4ヌメ トキシメ チルヌ 3 —ォキ゜䞀 2 H - 1 , .4—ベンゟォキサゞン 化合物 2— 6 )
• 2—  4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3 5 —ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 3, 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 4—メ トキシメ チル䞀 3 —ォキ ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 2— 7)
• 2 - (4—ァセ トキシ䞀 3—メ トキシヌ 5—メ チルベンゞ リ デン _ 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4—メ トキシメ チルヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 2— 8)
• 2— 4䞀ベンゟィルォキシ䞀 3—メ トキシヌ 5—メ チル ベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 4ヌメ ト キシメ チル䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 2— 9) 実斜䟋 3
4— シァノ メ チルヌ 3, 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2—  3, 5— ã‚ž ã‚€ ゜プロ ピル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 _ã‚©ã‚­ã‚œ - 2 H - 1 , 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 3— 1 )
Figure imgf000031_0001
2 - (4ヌァセ トキシ䞀 3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 4— シァノ メ チルヌ 3 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1 侀 4, 0. 4 4 g ) のメ タ ノ ヌル  1 0 m l ) —テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン  3 O m l ) 混液に、 氷冷䞋、 氎酞化リ チりム 1氎和物  1. 2 2 g ) の氎溶液  3 0 m l ) を滎䞋する。 1時間撹拌埌、 反 応液に塩酞を加えお酞性ず し、 酢酞ェチルで抜出する。 有機 局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物を埗る。 実斜䟋 3 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 2—  3— tert. -ブチル䞀 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン — 4侀 シァノ メ チル _ 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H — 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 3— 2 )
• 4— シァノ メ チルヌ 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— 3 5— ã‚ž メ チルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 2 H 侀 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 3— 3 )
• 4侀 シァノ メ チル䞀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— (4— ヒ ドロ キシヌ 3—メ トキシヌ 5—メ チルベンゞ リ デン 侀 3—ォキ ゜䞀 2 H— 1 , 4—べンゟォキサゞン 化合物 3— 4 ) · 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— ( 3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4侀 ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4ヌメ トキシメ チルヌ 3—ォキ ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 3— 5 )
• 2 - ( 3— tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン — 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ 侀 4ヌメ トキシメ チル䞀 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 3— 6 )
• 3 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— ( 3 5— ゞメ チルヌ 4— ヒ ドロ キシベンゞ リ デン 侀 4ヌメ トキシメ チルヌ 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 3— 7 ) • 3 4ヌ ゞヒ ドロ 侀 2— 4ヌ ヒ ドロキシヌ 3—メ トキシ — 5—メ チルベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4—メ トキシメ チル— 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 3— 8 )
• 4ヌ ã‚žã‚š トキシホスホ リ ルメ チル䞀 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 2 侀  3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4ヌヒ ドロキシベンゞリデン 侀 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 3 - 9 )
m. p . 1 7 7. 7〜 1 8 0. 6 °C
I R (K B r , c m-1)  32 9 8, 29 6 5 1 6 7 2, 1 6 3 1 1 5 9 9 1 5 0 5 1 4 7 1 , 1 3 7 9, 1 3 4 9 1 2 8 0, 1 1 9 6 , 1 0 2 4 7 5 3 実斜䟋 4
2 - ( 3 5—ゞヌ tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 4ヌメ ト シカルボ二ルメ チ ル— 3 ォキ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 4 - 1 ) .
Figure imgf000033_0001
氎玠化ナ ト リ りム  6 0 %鉱油懞濁物 0 6 g ) のテ トラ ビドロフラ ン 2 m l ) 懞濁液に、 氷冷䞋、 窒玠雰囲気 䞭で 2—  3 5— ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベン ã‚ž リ デン 侀 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 2— 1 0. 7 g) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 3 m l ) 溶液を滎䞋する。 1 0分間撹拌 埌、 ブロモ酢酞メ チル 0. 1 9 m l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 4 m l ) 溶液を加える。 宀枩で 1. 5時間撹拌埌、 反応 液に垌塩酞を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食 塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 7 5 g (8 9. 5 %) を埗る。
m. p . l 7 2. 3〜 1 7 3. 8。C
I R (K B r c m侀1)  34 7 7, 2 9 5 0, 1 76 3, 1 6 6 7 , 1 6 3 1 1 5 0 5 , 1 4 3 8 , 1 3 9 8 1 3 6 0 1 2 0 3, 1 1 1 9 , 7 4 5 実斜䟋 4ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。
• 2 - [ 5 - tert. -プチルヌ 3— [ 1 , 1— ゞメ チル䞀 2— (テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン䞀 2—ィルォキシ ェチル] 侀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン] 侀 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 4ヌメ トキシ カルボ二ルメ チルヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀ベンゟォキ サゞン 化合物 4侀 2 )
• 2 - ( 4ヌァセ トキシヌ 3 , 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ 侀 4ヌメ 卜キシカルボニルメ チル — 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 4 侀 3 )
m. p . 1 6 4. 0〜 1 6 7. 0 °C
I R (K B r , c m侀1)  2 9 64, 1 75 9, 1 6 8 5, 1 6 6 7, 1 6 2 9 , 1 5 9 6 , 1 5 0 7, 1 4 6 9 , 1 3 9 0 1 3 4 7, 1 2 0 2 , 9 1 3 7 5 1 , 7 4 0
• 2— ( 4—ベンゟィルォキシ䞀 3 , 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべ ンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ 侀 4ヌメ トキシカルボニル メ チルヌ 3—ォキ゜ 侀 2 Η— 1 4—ベンゟォキサゞン 化 合物 4— 4 )
• 2— 4ヌァセ トキシヌ 3— tert. -プチルベンゞ リ デン — 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ 侀 4ヌメ トキシカルボ二ルメ チルヌ 3— ã‚©ã‚­ã‚œ 侀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞ ン 化合物 4— 5 )
• 2 - ( 4—ベンゟィルォキシ _ 3— tert. -ブチルベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 4ヌメ トキシカルボニルメ チル — 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 4 侀 6 )
• 2— 4ヌァセ トキシヌ 3 5— ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロヌ 4ヌメ トキシカルボ二ルメ チルヌ 3— ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 4— 7)
• 2 - ( 4䞀べンゟむノレオキシヌ 3 5— ゞメ チルベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ドロ ヌ 4ヌメ トキシカルボニルメ チル - 3䞀ォキ゜ _ 2 H 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 4 - 8) · 2 - (4ヌァセ トキシヌ 3—メ トキシヌ 5—メ チルベンゞ リ デン _ 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロヌ 4ヌメ トキシカルボ二ルメ チ ルヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 4 - 9 ) · 2— (4—ベンゟィルォキシ䞀 3—メ トキシヌ 5—メ チル ベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 4ヌメ トキシカルボ二 ルメ チルヌ 3 —ォキ ã‚œ 侀 2 H— 1 4 䞀べンゟォキサ ã‚ž ン (化合物 4 - 1 0) · 2 - ( 4—ァセ トキシヌ 5— tert. -ブチル— 3—ゞメ チル ア ミ ノ メ チルベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 4—メ ト キシカルボ二ルメ チルヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟ ォキサゞン 化合物 4— 1 1 ) · 2— ( 3 5— ゞヌ tert. -プチル䞀 4ヌメ トキシメ トキシ ベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロ䞀 4ヌメ トキシカルボ二 ルメ チルヌ 3 —ォキ ã‚œ 侀 2 H— 1 4 䞀べンゟォキサ ã‚ž ン (化合物 4侀 1 2 )
2 ( 4䞀ベンゞルォキシメ トキシ䞀 3 , 5—ゞメ チルべ ンゞ リ デン 侀 3 4 ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 4 —メ トキシカルボニル メ チルヌ 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 —ベンゟォキサゞン 化 合物 4 侀 1 3 ) · 3 , 4 —ゞヒ ドロ ヌ 2 —  3 5 — ゞメ チルヌ 4 ヌ ト リ メ チルシ リ ルォキシベンゞ リ デン 侀 4 ヌメ トキシカルボニル メ チル䞀 3 —ォキ゜䞀 2 Η— 1 4 䞀べンゟォキサゞン 化 合物 4 — 1 4 ) · 2 —  3 5 — ゞヌ tert. -プチルヌ 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4 — ゞヒ ドロヌ 4 䞀゚ トキシカルボニルメ チ ルヌ 3 —ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 4 - 1 5 ) · 4 —ベンゞルォキシカルボ二ルメ チルヌ 2 —  3 , 5 — ã‚ž — tert. -プチルヌ 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4 - ゞヒ ドロ䞀 3 —ォキ ã‚œ 侀 2 H— 1 4 —ベンゟォキサ ã‚ž ン (化合物 4 侀 1 6 ) 実斜䟋 5
4 —カルボキシメ チルヌ 2 —  3 5 — ゞ䞀 tert.䞀ブチル — 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4 — ã‚ž ヒ ドロ䞀 3 — ã‚©ã‚­ã‚œ — 2 H— 1 , 4 䞀べンゟォキサゞン 化合物 5 — 1 )
Figure imgf000038_0001
CH2COOCH3
2 - ( 3 , 5— ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 4ヌメ トキシカルボ二ルメ チ ルヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物
4— 1 0. 6 5 g) のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン  3 0 m l ) — メ タノ ヌル  1 0 m l ) 混液に、 氷冷䞋、 氎酞化リチりム 1 氎和物  1. 6 1 g) の氎溶液 3 0 m l ) を滎䞋する。 1 時間撹拌埌、 反応液に塩酞を加えお酞性ず し、 酢酞ェチルで 抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシ ゥムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 3 3 g ( 5 2.
5 % ) を埗る。
m. p. 2 8 0 °C以䞊 ゞむ ゜プロ ピル゚ヌテル—酢酞ェ チル
I R (K B r , c m侀1)  3 6 24, 2 9 5 7, 1 746, 1 6 6 4 , 1 6 2 2 , 1 5 0 5 1 4 0 7 , 1 3 5 6 , 1 1 8 7 1 1 4 4, 1 1 1 8 , 7 4 7 実斜䟋 5 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 4—カルボキシメ チル䞀 3 4ヌ ゞヒ ドロ䞀 2—  3, 5 ヌ ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3—ォ キ゜ヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 5— 2) m. p . 2 3 8. 8〜 2 4 1. 5。C (分解 ゞシプロ ピ ル゚ヌテル䞀酢酞ェチル
I R (K B r , c m— 1)  3488, 2 9 5 9, 1 7 3 7, 1 6 6 5 1 6 2 1 1 5 9 8 , 1 5 0 3 , 1 4 6 8 , 1 3 9 8, 1 3 4 9 , 1 2 7 6 1 1 9 9 1 1 5 2, 7 4 9
• 2— ( 3 - tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン — 4䞀カルボキシメ チルヌ 3 4ヌ ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 5— 3)
• 4䞀カルボキシメ チル䞀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ䞀 2—  3 , 5 侀 ゞメ チルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 2 H - 1 , 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 5— 4)
• 4䞀カルボキシメ チルヌ 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 2—  4ヌ ヒ ドロキシヌ 5—メ トキシヌ 3—メ チルベンゞ リ デン 侀 3— ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 5— 5 )
• 2 - ( 5— tert. -プチルヌ 3—ゞメ チルア ミ ノ メ チル䞀 4 ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4䞀カルボキシメ チルヌ 3 , 4ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 5— 6 ) 実斜䟋 6
2 - ( 3 5— ゞ䞀 tert. -ブチル䞀 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リデン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4 ( 1 H -テ ト ラゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H _ 1 4 ベンゟォキ サゞン 化合物 6— 1 )
• 3 4ヌ ゞヒ ドロ ヌ 2—  3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4侀 1 H—テ ト ラ ゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 4—ベンゟォキサ ゞン 化合物 6— 4 )
Figure imgf000040_0001
4侀 シァノ メ チル䞀 2— ( 3, 5— ゞ䞀 tert. -ブチル䞀 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロ䞀 3—ォキ ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 1侀 1 0. 1 2 g) 、 アゞ化ナ ト リ りム 0. 0 3 g) および塩化ァン モニゥム  0. 0 2 g) をゞメ チルホルムア ミ ド 5 m l ) に溶解し、 1 1 0 °Cで䞀倜撹拌する。 反応液に飜和食塩氎を 加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗られる油 状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで粟補し、 暙蚘化合物 0. 0 6 g (4 2. 9 %) を埗る。
m. p . 2 1 7 °C (ã‚žã‚€ ゜プロ ピル゚ヌテル䞀酢酞ェチル I R (K B r , c m侀1)  3 62 3, 2 9 6 0 1 6 6 0 1 6 2 2 1 5 9 5 1 3 9 2 , 1 3 3 3 1 3 1 0 , 1 2
0 3 , 7 4 5 実斜䟋 6 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 · 2—  3 5—ゞヌ tert. -プチル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4侀 [3—  1 H—テ ト ラゟ䞀ルヌ 5—ィル プロ ピル] — 2 H— 1 4 - ベンゟォキサゞン 化合物 6— 2 ) · 2 - ( 3 , 5— ゞヌ tert. -ブチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4 -ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4侀 [ 7 - ( 1 H—テ ト ラ ゟヌルヌ 5—ィル ヘプチル] 侀 2 H— 1 4侀 ベンゟォキサゞン 化合物 6— 3 ) · 3 , 4— ゞヒ ドロ ヌ 2— ( 3 5—ゞむ ゜プロ ピル䞀 4侀 ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 _ã‚©ã‚­ã‚œ 侀 4— ( 1 H—テ ト ラゟヌル䞀 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサ ゞン 化合物 6— 4 )
m. p . 箄 2 0 0 °C (分解
I R (K B r, c m侀1)  34 5 7, 2 9 6 0, 2 87 1,
1 6 7 1 , 1 6 3 1 , 1 5 9 8 1 5 5 6, 1 5 0 6 , 1 4
6 9 , 1 3 9 0 , 1 3 5 5 1 2 7 9 , 1 1 9 9 9 0 2
7 5 9 , 7 4 2 · 2— ( 3— tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜ 侀 4侀  1 H—テ ト ラゟヌ ル䞀 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 4 —ベンゟォキサ ã‚ž ン (化合物 6— 5 )
• 3 4—ゞ ヒ ドロ 侀 2—  3 5—ゞメ チル䞀 4— ヒ ドロ キシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜ 侀 4侀  1 H—テ ト ラゟヌ ルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 4 䞀べ ンゟォキサ ã‚ž ン
(化合物 6 - 6 )
• 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2—  4— ヒ ドロキシ䞀 3—メ トキシ 侀 5—メ チルベンゞ リ デン 侀 3 —ォキ゜䞀 4侀  1 H—テ トラ ゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 4—ベンゟォキ サゞン 化合物 6— 7 )
• 2— ( 3 5—ゞ䞀 tert. -プチル䞀 4—メ トキシメ トキシ ベンゞ リ デン 侀 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 4— ( 1 H—テ ト ラゟ䞀ルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H— 1 , 4—ベン ゟォキサゞン 化合物 6— 8 ) · 2— (4—ベンゞルォキシメ トキシヌ 3 5 - ゞメ チルべ ンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ - 4 - ( 1 Η ヌテ ト ラ ゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 Η— 1 , 4—ベンゟ ォキサゞン 化合物 6— 9 )
3, 4 - ゞヒ ドロヌ 2—  3 5— ゞメ チルヌ 4— ト リ メ チルシ リ ルォキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4侀 ( 1 H ヌテ ト ラゟヌルヌ 5—むノレメ チル 侀 2 H— 1 , 4䞀べンゟ ォキサゞン 化合物 6— 1 0 )
実斜䟋 7
2—  3 5—ゞヌ tert . -ブチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4—ゞェ トキシホスホ リ ルメ チルヌ 3 4— ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合 物 7 - 1 )
Figure imgf000043_0001
2 - ( 3 , 5—ゞヌ tert. -プチル䞀 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3, 4— ゞヒ ドロヌ 4—メ トキシメ チルヌ 3—才 キ゜䞀 2 H— 1, 4—べンゟォキサゞン 化合物 2— 1 1. 1 0 g ) のク ロ口ホルム 2 4 m l ) 溶液に、 氷冷䞋、 窒玠 雰囲気䞭でペ り化 ト リ メ チルシ リ ル  0. 6 m l ) を滎䞋す る。 4 0分間撹拌埌、 ト リェチルホスファむ ト 2. 1 m .1 ) を滎䞋する。 2. 5時間撹拌埌、 反応液を枛圧濃瞮し、 暙蚘 化合物 0. 7 6 g ( 5 4. 6 %) を埗る。
m. p . 1 8 0. 3〜 1 8 1. 7 °C
I R (K B r , cm—1)  34 7 5, 2 9 5 9, 1 6 7 6, 1 6 3 2 , 1 5 0 3 1 4 3 7 , 1 3 7 7 , 1 3 4 7 , 1 2 2 9 1 1 8 0 , 1 1 1 6 1 0 2 2 , 7 4 3 実斜䟋 7 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 2—  4—ァセ トキシヌ 3 5—ゞむ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 4— ã‚žã‚š トキシホスホ リ ルメ チルヌ 3 4— ゞヒ ド ロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 7 - 2 )
I R ( F i 1 m, c m—1)  3 4 6 8 , 2 9 6 5, 1 7 6 0 1 6 7 8 , 1 6 3 4, 1 5 0 4, 1 4 6 7 , 1 3 8 6, 1 2 0 2, 1 0 2 4 , 7 4 7
• 2—  3— tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4— ゞェ トキシホスホ リ ルメ チルヌ 3 , 4— ゞヒ ドロ䞀 3 䞀ォキ゜䞀 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン 化合物 7— 3)
• 4ヌ ゞェ トキ'シホスホ リ ノレメ チル䞀 3 , 4— ゞヒ ドロ䞀 2 - ( 3 , 5—ゞメ チルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 䞀ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 7— 4) 実斜䟋 8
2 - ( 3 , 5— ゞヌ tert; -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4侀  3—ゞ゚ トキシホスホ リルプロ ピル 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜ 侀 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 8— 1 ) 〇
CH2CH2CH2"P(〇C2H5)2
Figure imgf000045_0001
氎玠化ナ ト リ りム  6 0 %鉱油懞濁物 0. 0 4 g) のテ トラヒ ドロフラ ン 2 m l ) 懞濁液に、 氷冷䞋、 窒玠雰囲気 䞭で 2— ( 3 5—ゞヌ tert. -プチルヌ 4—ヒ ドロキシベン ã‚ž リデン 侀 3, 4—ゞヒ ドロ ヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4 —ベンゟォキサゞン 参考化合物 2— 1 0. 1 8 g) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 m l ) 溶液を滎䞋する。 1 0分間撹拌 埌、 ゞェチル 3—ク ロ口プロ ピルホスフヱ䞀 ト  0. 1 6 g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン  3 m l ) 溶液を加える。 5 0。C で䞀倜撹拌する。 反応液に飜和塩化アンモニゥム氎溶液を加 え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗られる油 状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで粟補し、 暙蚘化合物を埗 ο
実斜䟋 8 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 2 - ( 3 , 5— ゞ䞀 tert. -プチル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 4侀 7—ゞ゚ トキシホスホリルぞプチル 侀 3 4ヌゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H _ 1 4—ベンゟォキサゞ ン 化合物 8— 2 ) 実斜䟋 9
2— ( 3 5—ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4侀 ヒ ドロキシベンゞ リデン 侀 3 , 4—ゞヒ ドロ _ 3—ォキ゜䞀 4䞀ホスホノ メ チルヌ 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 化合物 9— 1 )
Figure imgf000046_0001
2 - ( 3 , 5—ゞヌ tert. -プチルヌ 4ヌヒ ドロキシベンゞ リデン 侀 4ヌゞ゚ トキシホスホ リルメ チル䞀 3 4—ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合 物 7— 1 0. l g) のク ロ口ホルム  3 m l ) 溶液に、 æ°· 䞀塩化ナ ト リ ゥム冷华䞋、 窒玠雰囲気䞭でョゥ化ト リ メチル シリル 0. 1 m l ) を滎䞋する。 宀枩で 1 0分間撹拌埌、 反応液にチォ硫酞ナ ト リ ゥム 5氎和物の氎溶液を加え、 ク 口 口ホルムで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 ç„¡æ°Žç¡« 酞マグネシゥムで也燥埌、 枛圧濃瞮しお暙蚘化合物を埗る'。
m. p . 箄 2 4 0 °C (分解
I R (K B r, c m 1)  3 6 2 6, 2 9 62, 1 62 1, 1 5 9 2 , 1 4 0 7, 1 3 5 5 1 22 2, 9 9 8 94 7 7 3 7 実斜䟋 9 ず同様の方法を甚いお以䞋の化合物が埗られる。 • 2—  3 5—ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リデン 侀 3 4ヌゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 4侀  3—ホス ホノ プロ ピル 侀 2 H— 1 4䞀べンズォキサゞン 化合物 9 - 2 )
• 2— ( 3 , 5— ゞ䞀 tert. -ブチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ゜䞀 4侀  7—ホス ホノヘプチル 侀 2 H— 1 , 4—ベンズォキサゞン 化合物 9侀 3 )
• 2—  3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ 侀 3—ォキ゜䞀 4—ホスホノ メ チ ル— 2 H— 1 4䞀べンズォキサゞ ン 化合物 9侀 4)
m. p . 箄 1 3 0 °C (分解 ゞシプロ ピル゚ヌテル—酢 酞ェチル
I R (K B r , c m ぀ : 3 3 9 5, 29 6 0, 1 66 2, 1 4 6 9, 1 3 9 0 , 1 3 5 1 1 2 7 7, 1 1 9 5 1 0 1 3 9 3 6
• 2 - ( 3— tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 3—ォキ゜ 侀 4䞀ホスホノ メ チル䞀 2 H— 1 4䞀べンズォキサゞン 化合物 9侀 5 )
• 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2— 3 5 —ゞメ チルヌ 4— ヒ ドロ キシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4䞀ホスホノ メ チルヌ 2 H— 1 4䞀べンズォキサゞン 化合物 9侀 6 )
• 3 4— ã‚ž ヒ ドロ 侀 2— 4ヌ ヒ ドロキシヌ 3—メ トキシ 侀 5—メ チルベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4䞀ホスホノ メ チルヌ 2 H— 1 4䞀べンズォキサゞン 化合物 9侀 7) 実斜䟋 1 0
2—  3 5— ゞヌ tert. -ブチル _ 4ヌ ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 , 4— ゞヒ ドロヌ 3—ォキ゜䞀 4ヌスルホメ チ ル— 2 H— 1 , 4䞀べンズォキサゞン 化合物 1 0— 1 )
Figure imgf000048_0001
氎玠化ナ ト リ りム  6 0 %鉱油懞濁物 0. 3 1 g) のテ トラ ヒ ドロフラ ン 2 m l ) 懞濁液に、 氷冷䞋、 窒玠雰囲気 䞭で 2— ( 3 5— ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4— ヒ ドロキシベン ã‚ž リ デン 侀 3, 4— ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 , 4 䞀べンズォキサゞン 参考化合物 2— 1 , 1. 4 0 g) のゞ メチルホルムア ミ ド  1 8 m l ) 溶液を滎䞋する。 1 0分間 撹拌埌、 ク ロ ロメ タ ンスルホン酞  0. 6 0 g) のゞメ チル ホルムァ ミ ド 2m l ) 溶液を加え、 5 0°Cで䞀倜撹拌する。 反応液に飜和塩化ア ンモニゥム氎溶液を加え、 酢酞ェチルで 抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシ ゥムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗られる油状物をシ リ 力ゲル カラムク ロマ トで粟補し、 暙蚘化合物を埗る。
実斜䟋 3 , 4— ã‚ž ヒ ドロ ヌ 2—  3 5— ã‚žã‚€ ゜プロ ピル䞀 4侀 ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3—ォキ゜䞀 4— (1 H—テ ト ラ ゟヌルヌ 5—ィルメ チル 侀 2 H 4䞀べンゟォキサ ゞン 化合物 6— 4 )
Figure imgf000049_0001
2— (4—ァセ トキシ䞀 3, 5—ゞむ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 4ヌシァノ メ チルヌ 3 4—ゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜ - 2 H - 1 , 4—ベンゟォキサゞン 化合物 1 侀 4 0. 1 3 g ) のゞメ チルホルムア ミ ド  5 m l ) 溶液に、 アゞ化ナ ト リ りム  0. 0 6 g) および塩化ア ンモニゥム  0. 0 5 g ) を加え、 窒玠雰囲気䞋、 1 1 0 °Cで䞀倜撹拌する。 反応 液に飜和食塩氎を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜 和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃 瞮する。 埗られる油状物をゞェチル゚ヌテルに溶解し、 1 N 氎酞化ナ ト リ りムで抜出する。 氎局に 5. 8 N塩酞を加えお 酞性ず し、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗 浄し、 無氎硫酞マグネ シりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化 合物 0. 0 8 g ( 6 3. 7 %) を埗る。 埗られた化合物の物 性は実斜䟋 6で埗られた化合物 6— 4のそれず同じであった。 実斜䟋 1 2 2 - ( 4 ヌァセ トキシヌ 3 , 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピルべンゞ リ デン 侀 3 , 4 — ã‚ž ヒ ドロ ヌ 4 ヌメ トキシカルボニルメ チル 侀 3 —ォキ゜ 侀 2 H _ 1 4 —ベンゟォキサゞン 化合物 4 - 3 )
Figure imgf000050_0001
1 ) 氎玠化ナ ト リ りム  6 0 %鉱油懞濁物 0. O l g ) の N N— ゞメ チルホルムア ミ ド  1 m l ) 懞濁液に、 氷冷 䞋、 窒玠雰囲気䞭で 2 — ( a , 4 䞀ゞァセ トキシ— 3 5 - ã‚žã‚€ ゜プロ ピルベン ゞル 侀 3 4 —ゞ ヒ ドロ 侀 3 —ォキ゜ - 2 H - 1 , 4 䞀べンゟォキサゞン 参考化合物 3 — 1、 0. 0 5 g ) の N N— ゞメ チルホルムア ミ ド  2 m l ) 溶液を 滎䞋する。 1 0分間撹拌埌、 プロモ酢酞メ チル  0. 0 1 m 1 ) の N N— ゞメ チルホルムア ミ ド  1 m l ) 溶液を加え る。 宀枩で 4時間撹拌埌、 反応液に飜和塩化ア ンモニゥム氎 溶液を加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で 掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮する。 埗 られる油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トで粟補し、 2 — ( a , 4 侀 ã‚žã‚¡ã‚» トキシヌ 3 , 5 —ゞむ ゜プロ ピルベンゞル — 3 , 4 — ã‚ž ヒ ドロ 侀 4 ヌメ トキシカルボ二ルメ チルヌ 3 — ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン 0. 0 5 g ( 9 3.
6 %) を埗る。
I R ( F i 1 m, c m—1)  2 9 6 4 , 1 7 5 0 , 1 6 9 2 1 6 0 9 , 1 5 0 4 , 1 3 9 7 , 1 3 7 0 , 1 2 1 3 ,
7 5 1
2 ) 2 - ( a , 4 侀 ã‚žã‚¡ã‚» トキシヌ 3 5 — ã‚žã‚€ ゜プロ ピ ルベンゞル 侀 3 4 ヌ ã‚ž ヒ ドロヌ 4 —メ トキシカルボニル メ チルヌ 3 —ォキ゜䞀 2 Η— 1 , 4—べンゟォキサゞン  0. 0 4 g ) のゞメ チルスルホキシ ド  1. 5 m l ) 溶液に、 窒 玠雰囲 䞭で 1 8 — ゞァゟビシク ロ 〔 5 4 , 0〕 侀 7 — ゥ ンデセ ン  0. 0 1 4 g ) のゞメ チルスルホキシ ド  1 m 1 ) 溶液を滎䞋し、 宀枩で䞀倜撹拌する。 反応液に垌塩酞を 加え、 酢酞ェチルで抜出する。 有機局を飜和食塩氎で掗浄し、 無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、 枛圧濃瞮し、 暙蚘化合物 0. 0 3 2 g ( 9 0. 6 %) を埗る。 埗られ/こ化合物の物性は実 斜䟋 4で埗られた化合物 4 侀 3のそれず同じであった。
[補剀䟋]
本発明化合物の補剀凊方の䟋を以䞋に瀺す。
(錠剀
凊方 1
本発明化合物 l m g
乳糖 1 3 1 m g 結晶セルロヌス 3 D m g ヒ ドロキシプロ ピルセル口䞀ス 2 m g ステア リ ン酞マグネ シりム 1 m g
7 0 m g 蚈寞
凊方 2
本発明化合物 5 0 m g 乳糖 4 0 m g 結晶セルロヌス 4 5 m g ポ リ ビニルピロ リ ドン 3 m g ステア リ ン酞マグネシりム 2 m g 蚈 2 4 0 m g
(顆粒剀
本発明化合物 1 0 0 m g 乳糖 3 9 0 m g ポ リ ビニルピ口 リ ドン 8 m g ステア リ ン酞マグネ シりム 2 m g
5 0 0 m g
(点県液
凊方 1 1 0 0 m 1 äž­
本発明化合物 0 5 g 濃グリ セ リ ン 5 g ポ リオキシ゚チ レン硬化ヒマシ油 0 g 塩化ベンザルコニゥム 0 . 0 0 5 g ェデ ト酞ナ ト リ りム 0 . 0 1 g 垌塩酞
氎酞化ナ ト リ りム
滅菌粟補氎 凊方 2 1 0 0 m 1 äž­
本発明化合物 3 0 g 濃グリ セ リ ン 0 g ポ リ ゜ルベヌ ト 8 0 7 . 0 g 塩化ベンザルコニゥム 0 . 0 0 5 g ェデ ト酞ナ ト リ りム 0 . 0 1 g 垌塩酞
氎酞化ナ ト リ りム
滅菌粟補氎 凊方 3 1 0 0 m 1 äž­
本発明化合物 0 . 0 1 g 濃グリ セ リ ン 2 . 0 g ポ リ ゜ルベヌ ト 8 0 0 . 5 g 塩化ベンザルコニゥム 0 . 0 0 5 g ェデ ト酞ナ ト リ りム 0 . 0 1 g 垌塩酞
氎酞化ナ ト リ りム
滅菌粟補氎 (県軟膏 1 0 0 gäž­
本発明化合物 1 . 0 g
流動パラ フィ ン 1 0 . 0 g
癜色ヮセ リ ン 8 9 . 0 g 発明の効果
[薬理詊隓]
本発明化合物の有甚性を調べるため、 蛋癜安定化䜜甚ず脂 質過酞化物生成抑制䜜甚に぀いお怜蚎した。
1 . 蛋癜安定化䜜甚
化合物の蛋癜安定化䜜甚を調べる方法ず しお、 牛血枅アル ブミ ンの熱凝集に察する安定化効果を枬定する方法が知られ おいる Lancet , L_ 169 (1965) ) 。
そこで、 䞊蚘の文献に蚘茉された方法に準じ、 本発明化合 物の蛋癜安定化䜜甚を調ベた。
(実隓方法
氷冷䞋で、 0 . 7 5 %の濃床ずなるように牛血枅アルブミ ン シグマ瀟補 を 0 . 2 Mの リ ン酞カ リ りム緩衝液  p H 5 . 3 ) に溶解した。 このアルブ ミ ン溶液 2 . 7 m 1 に、 被 隓化合物を溶解したゞメ チルスルホキシ ド溶液 0 . 3 m 1 を 添加、 撹持した埌、 箄 1 5分間攟眮しお宀枩に戻した。 6 7 °Cの氎济䞭で 2分間この溶液を振盪しながら反応させた埌、 氷冷し反応を停止させた。 この反応液を宀枩に戻した埌、 熱 凝集による氎溶性蛋癜の癜濁によっお生じた吞光床を 6 6 0 n mの波長で枬定し、 次に瀺す匏を甚いお本発明化合物の蛋 癜安定化効果を求めた。
A A
蛋癜安定化効果 ) = X 0 0
A
AQ  被隓化合物を添加しないずきの吞光床
Αχ  被隓化合物を添加したきの吞光床
(結果
埗られた結果を衚 に瀺した。 è¡š 1 (蛋癜安定化効果
Figure imgf000055_0001
本発明化合物は蛋癜の熱凝集を明らかに抑制しおおり、 優 れた蛋癜安定化効果を瀺した。
2. 脂質過酞化物生成抑制䜜甚
(実隓方法
被隓化合物を含有する 0. 0 4 Μ ト リ ス緩衝液  0. 0 9 Μの塩化カ リ りムを含む、 ρ Η 7. 4) 䞭でラ ッ ト肝ミ グ口 P T ゟヌムを A D P ( 1 3. 2 mM) 、 F e 2+ ( 0. 9 mM) お よびァスコルビン酞 0. 5 mM) ず 3 7 °Cで 1 5分間反応 させ、 生成した脂質過酞化物を T B A法 Yagi et.al. Bioc hem. Med. , J_5^ 212(1976)) によ り定量した。
(結果
埗られた結果を衚 2に瀺した。 è¡š 2 (脂質過酞化物生成抑制効果
Figure imgf000056_0001
è¡š 2に瀺されるように、 本発明化合物は優れた脂質過酞化 物生成抑制効果を有しおいた。
以䞊の薬理詊隓の結果から瀺されるように、 本発明化合物 は蛋癜安定化䜜甚ず脂質過酞化物生成抑制䜜甚を有しおおり、 優れた癜内障の治療剀ずなる こ ずが期埅される。 産業䞊の利甚可胜性
本発明は、 蛋癜安定化䜜甚および脂質過酞化物生成抑制䜜 甚を有し、 癜内障治療剀等の医薬ず しお有甚な新芏 3—ォキ ゜ヌ 1 4䞀べンゟォキサゞン誘導䜓を提䟛するものである。

Claims

請求の範囲 䞋蚘䞀般匏 [I] で衚わされる化合物たたはその塩類,
Figure imgf000057_0001
[匏䞭、 R 1 は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロキシ 基を瀺す。
R " は䜎玚アルキル基を瀺す。
3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 保護基で保護されお いおもよいヒ ドロキシ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺し、 該䜎玚アルキル基は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロ キシ基、 ア ミ ノ基たたは䜎玚アルキルア ミ ノ基で眮換され おいおもよい。
R 4 ぱステルたたはア ミ ドに倉換されおいおもよい力 ルポキシル基、 テ トラゟリル基、 ゚ステルたたはア ミ ドに 倉換されおいおもよいホスホ リ ル基、 ゚ステルたたはァ ミ ドに倉換されおいおもよいスルホ二ル基を瀺す。
Aはアルキレン基を瀺す。 ] 䞋蚘䞀般匏 [I] で衚わされる化合物たたはその塩類,
Figure imgf000058_0001
[匏䞭、 R 1 はヒ ドロキシ基、 䜎玚アルカノィルォキシ基、 䜎玚アルキルスルホニルォキシ基、 ァ リ 䞀ルスルホニルォ キシ基、 䜎玚アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゟィルォキ シ基、 ベンゞルォキシメ チルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ基たたは ト リ メ チルシ リ ルォキシ基を瀺す。
R 2 は䜎玚アルキル基を瀺す。
R 3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 䜎玚 アルカノ ィルォキシ基、 䜎玚アルキルスルホニルォキシ基、 ァ リ 䞀ルスルホニルォキシ基、 䜎玚アルコキシメ チルォキ シ基、 ベンゟィルォキシ基、 ベン ゞルォキシメ チルォキシ 基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基、 ト リ メ チルシ リ ルォ キシ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺し、'該䜎玚アルキル基 はヒ ドロキシ基、 䜎玚アル力ノ ィルォキシ基、 䜎玚アルキ ルスルホニルォキシ基、 ァ リ ヌルスルホニルォキシ基、 䜎 玚アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゟィルォキシ基、 ベン ゞルォキシメ チルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 基、 ト リ メ チルシ リ ルォキシ基、 ア ミ ノ基たたは䜎玚アル キルア ミ ノ基で眮換されおいおもよい。
R はカルボキシル基、 䜎玚アルコキシカルボニル基、 ァ リ 䞀ル䜎玚アルコキシカルボニル基、 ァ ミ ノ カルボニル 基、 䜎玚アルキルァ ミ ノ カルボニル基、 ァ リ ヌル䜎玚ァ ミ ノ カルボニル基、 テ ト ラ ゟリ ル基、 ホスホ リ ル基たたはそ の䜎玚ァルキル゚ステル、 ァ リ ヌル䜎玚アルキル゚ステル、 䜎玚アルキルア ミ ドも しく はァ リ 䞀ル䜎玚アルキルァ ミ ド、 スルホニル基たたはその䜎玚アルキル゚ステル、 ァ リ ヌル 䜎玚アルキル゚ステル、 䜎玚アルキルア ミ ドも し く はァ リ —ル䜎玚アルキルア ミ ドを瀺す。
Aはアルキ レン基を瀺す。 ]
3 . R 1 がヒ ドロキシ基である請求の範囲 2蚘茉の化合物 たたはその塩類。
4 . R 1 がヒ ドロキシ基、 R 3 が䜎玚アルキル基、 R 4 が カルボキシル基、 テ ト ラ ゟリ ル基、 ホスホ リ ル基たたはス ルホニル基である請求の範囲 2蚘茉の化合物たたはその塩
5 . R 1 がヒ ドロキシ基、 R 2 力 tert. -ブチル基、 R が tert. -ブチル基、 がカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ホスホ リ ル基たたはスルホニル基である請求の範囲 2蚘茉 の化合物たたはその塩類。
6 . 4 䞀力ルポキシメ チルヌ 2—  3 5 — ゞヌ tert. -ブ チルヌ 4 — ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4 ヌ ゞヒ ドロ 侀 3 —ォキ゜ 侀 2 H— 1 4 —ベンゟォキサゞン。
7 . 2 -  3 5 ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4ヌ ヒ ドロキシべ ンゞ リ デン _ 3 4 ヌゞヒ ドロヌ 3 —ォキ゜䞀 4 侀  1 H —テ トラゟヌル 5 —ィルメ チル 侀 2 H— 1 4 —ベ ンゟォキサゞン。
8 . 2 -  3 5 ゞ䞀 tert. -ブチノレヌ 4 ヌ ヒ ドロキシべ ンゞ リ デン 侀 3 4ヌゞヒ ドロ䞀 3—ォキ゜䞀 4 䞀ホス ホノ メ チル䞀 2 H 1 4 䞀べンゟォキサゞン。 9 . 請求の範囲 1蚘茉の化合物たたはその塩類を有効成 分ずする癜内障治療剀。
0 . 䞋蚘䞀般匏 [Π]で衚わされる化合物たたはその塩類 <
Figure imgf000060_0001
[匏䞭、 R 1 は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロキシ 枯^瀺" 。
R 2 は䜎玚アルキル基を瀺す。
R 3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 保護基で保護されお いおもよいヒ ドロキシ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺し、 該䜎玚アルキル基は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロ キシ基、 ア ミ ノ基たたは䜎玚アルキルア ミ ノ基で眮換され おいおもよい。
R 5 はシァノ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺す
Aはアルキレン基を瀺す。 ] 䞋蚘䞀般匏 [Π]で衚わされる化合物たたはその塩類,
Figure imgf000061_0001
[匏䞭、 R 1 はヒ ドロキシ基、 䜎玚アル力ノィルォキシ基、 䜎玚アルキルスルホニルォキシ基、 ァ リ䞀ルスルホニルォ キシ基、 䜎玚アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゟィルォキ シ基、 ベンゞルォキシメ チルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ基たたは ト リ メ チルシ リ ルォキシ基を瀺す。
R 2 は䜎玚アルキル基を瀺す。
R 3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 䜎玚 アルカノィルォキシ基、 䜎玚アルキルスルホ二ルォキシ基、 ァ リ 䞀ルスルホニルォキシ基、 䜎玚アルコキシメ チルォキ シ基、 ベンゟィルォキシ基、 ベンゞルォキシメ チルォキシ 基、 テ ト ヒ ドロ ピラニルォキシ基、 ト リ メ チルシリ ルォ キシ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺し、 該䜎玚アルキル基 はヒ ドロキシ基、 䜎玚アルカノ ィルォキシ基、 䜎玚アルキ ルスルホニルォキシ基、 ァ リ 䞀ルスルホニルォキシ基、 䜎 玚アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゟィルォキシ基、 ベン 15 玚アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゟィルォキシ基、 ベン ゞルォキシメ チルォキシ基、 テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 基、 ト リ メ チルシ リ ルォキシ基、 ア ミ ノ基たたは䜎玚アル キルァ ミ ノ基で眮換されおいおもよい。
R5 はシァノ基たたは䜎玚アルコキシ基を瀺す。
Aはアルキ レン基を瀺す。 ]
2. R1 がヒ ドロキシ基である請求の範囲 蚘茉の化 合物たたはその塩類。
3. R がヒ ドロキシ基、 が䜎玚アルキル基である 請求の範囲 Ϊ己茉の化合物たたはその塩類。
4. R1 がヒ ドロキシ基、 R 力 tert. -プチル基、 が tert. -ブチル基である請求の範囲 蚘茉の化合物たた はその塩類。 5. 4—シァノ メ チルヌ 2—  3, 5—ゞ䞀 tert. -ブ チルヌ 4— ヒ ドロキシベンゞ リ デン 侀 3 4ヌ ゞヒ ドロ 侀 3—ォキ゜䞀 2 H— 1 4䞀べンゟォキサゞン。 6. 2—  3 5—ゞ䞀 tert. -プチルヌ 4—ヒ ドロキシ ベンゞ リ デン 侀 3 , 4—ゞヒ ドロ䞀 4ヌメ トキシメ チル — 3—ォキ゜ _ 2 H— 1 4—ベンゟォキサゞン。 芁 箄 本発明は
Figure imgf000063_0001
[匏䞭、 R 1 は保護基で保護されおいおもよいヒ ドロキシ基、 は䜎玚アルキル基、 R 3 は氎玠原子、 䜎玚アルキル基、 保護基で保護されおいおもよいヒ ドロキシ基たたは䜎玚アル コキシ基を瀺し、 該䜎玚アルキル基は保護基で保護されおい おもよぃヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基たたは䜎玚アルキルァ ミ ノ 基で眮換されおいおもよい。 R ぱステルたたはア ミ ドに 倉換されおいおもよいカルボキシル基、 テ トラゟリル基、 ェ ステルたたはア ミ ドに倉換されおいおもよいホスホン酞基、 ゚ステルたたはアミ ドに倉換されおいおもよいスルホン酞基、 Aはアルキレン基を瀺す。 ] で衚される化合物である。
本発明化合物 [I] は蛋癜安定化䜜甚ず脂質過酞化物生成抑 制䜜甚を有しおおり、 優れた癜内障の治療剀ずなるこ ずが期 埅される。
PCT/JP1994/002235 1993-12-28 1994-12-26 Derive de 3-oxo-1,4-benzoxazine WO1995018115A1 (fr)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5265280A (en) * 1975-11-26 1977-05-30 Squibb & Sons Inc Benzoxadinones and their production
JPH01287077A (ja) * 1988-05-14 1989-11-17 Santen Pharmaceut Co Ltd −オキ゜−−ベンゟチアゞン誘導䜓

Patent Citations (2)

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Title
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