WO1995003278A1 - Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable - Google Patents

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WO1995003278A1
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pyrrolidinyl
optionally substituted
lower alkyl
compound
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PCT/JP1993/001038
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Inventor
Yasuhiko Muraoka
Makoto Tsuda
Tetsuya Someno
Tomio Takeuchi
Takaaki Aoyagi
Original Assignee
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolidase which has an inhibitory activity on serine protease and thiol protease, in particular on prolylendopeptidase, and is expected as an active ingredient of an anti-amnesic drug.
  • the present invention relates to a jin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an intermediate useful for the synthesis thereof.
  • Peptidyl aldehydes such as leptin, chymosyltin and elasyltin are known as low molecular weight peptidase inhibitors derived from natural products. Also, with reference to these, a large number of peptidyl aldehydes have been synthesized as prolylendipeptidase inhibitors. It is known that these peptidyl aldehydes form a covalent bond with the hydroxyl group or thiol group on the enzyme side when inhibiting serine protease and thiol protease (Thompson. , Biochemistry, vol. 12, p. 47-51 (1973)).
  • bepeptidase inhibitors are expected as active ingredients in anti-amnesic drugs and therapeutic drugs for systemic erythematosus.
  • Peptidyl aldehyde has an aldehyde group in the peptide chain. Being at the C-terminus, conversion of the amino acid sequence is limited to the N-terminus as a means to increase specificity with the enzyme.
  • the present inventors have found that the boost sugar and the like have a structure that enhances specificity also at the C-terminal side of the action center, and have a monoketo acid structure in the peptide chain. It is thought that it inhibits peptidase by the same mechanism of action as peptidyl aldehyde (EP — A — 0, 432, 358, EP — A — 0, 468, 339) .
  • peptides or amino acids are bonded to both ends of C and N, and may be degraded by various proteases in a living body.
  • the present invention relates to a novel pyrrolidine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is (1) an optionally substituted benzoyl group; (2) an optionally substituted cycloalkylcarbonyl A group, (3) a lower alkylcarbonyl group, (4) an optionally substituted phenylmethyloxycarbonyl group, or (5) an optionally substituted phenylloweralkylcarbonyl group, and 'Y Represents (1) a lower alkyl group, (2) a cycloalkyl group, (3) an optionally substituted phenyl group, or (4) an optionally substituted phenyl lower alkyl group.
  • Y is a (2) cycloalkyl group.
  • the (1) optionally substituted benzoyl group in X represents a substituted or unsubstituted benzoyl group, and the substituent is a lower alkyl group or a lower alkyl group.
  • One or more have been replaced.
  • Preferable is an unsubstituted benzyl group or a benzyl group substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, or a halogen atom.
  • the above-mentioned lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl ', propizole, isopropyl, butyl, t-butynole, Methyl, hexyl, etc., preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyi, having 1 to 4 carbon atoms. And t-butyl.
  • Lower alkoxy groups include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, proboxy, isoproboxy, butoxy, t-butyl. Toxin, pentyloxy, hexyloxy, etc., preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isoproboxy butoxy, having 1 to 4 carbon atoms. t One butoxy.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the mono- and di-lower alkylamino groups are mono- and di-lower alkylamino groups substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the (2) substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl group in X is a substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl group having a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms.
  • Examples thereof include cyclopropancarbonyl, cyclolobincarbone, cyclopentanecarbonyl, cyclohexancarbonyl, cycloheptancarbyl and the like.
  • cycloalkylcarbonyl groups are examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, and a lower alkyl group. Two or more of these substituents may be substituted irrespective of the same kind or different kinds.
  • the position of the substituent may be any position on the carbon forming the ring, and the definition of each substituent is as described above.
  • the (3) lower alkylcarbonyl group represented by X is an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group, for example, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, 2,2-dimethyl Chillpropionyl, butanol, 2-methylbutanol, 3-methylbutanol, 3,3-dimethylethyl, and the like. Preference is given to butanol having 4 to 6 carbon atoms, such as 3-methynolebutanol, and 3,3-dimethylbutanol.
  • the (4) optionally substituted phenylmethylcarbonyl group in X may be substituted or unsubstituted, and the substituent is substituted with a phenyl group, and the above-mentioned (1) (5)
  • the optionally substituted phenyl lower alkylcarbonyl group in X which is the same as the substituent in the optionally substituted benzyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is substituted by a phenyl group, and is the same as the substituent of the optionally substituted benzyl group of the above (1).
  • the phenyl-lower-alkylcarbonyl has 1 to 1 carbon atoms.
  • Phenylacetyl (phenylethanol), 6-phenylpropionyl, 3-phenyl-1- 2—methylpropionyl, 4-phenyl with 6 alkyl groups bonded Butanoyl, 4-phenyl-13-methylbutanol, 4-phenyl3,3—dimethylbutyl, and the like. Preference is given to phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, and 41-phenylmail.
  • the lower alkyl group of (1) in Y is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, Examples thereof include hexyl and dimethylbutyl, and preferably, butyl having 4 to 6 carbon atoms, t-butyl, isobutylpentyl, hexyl, dimethylbutyl and the like.
  • the cycloalkyl group of (2) in Y is a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclopentinole, cyclopentyl, cyclohexinole, cycloalkyl And a cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms, such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the optionally substituted phenyl group of (3) in Y includes an unsubstituted phenyl group or a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a Mino group Examples thereof include a phenyl group substituted with a hydroxyl group, a mono- or di-lower alkylamino group, and an unsubstituted phenyl group is preferred.
  • the optionally substituted phenyl-lower alkyl group of (4) in Y may be substituted or unsubstituted, and the unsubstituted phenyl-lower alkyl group may be a lower alkyl group.
  • Prime power 1 to 6 phenylalkyl groups for example phenylmethyl, 2—phenylethyl, 1—phenylethyl, 2—phenylpropyl, 3—phenylolepro Examples include pill, 4-phenylphenyl, 5-phenylpentyl, 6-phenyl'hexyl and the like, and phenylmethyl, phenylethyl and the like are preferable.
  • the substituted phenyl lower alkyl group is, for example, phenyl alkyl having a substituent exemplified on the above-mentioned (3), optionally substituted phenyl group, on the phenyl nucleus of these groups. Preferably it is unsubstituted phenyl lower alkyl.
  • the pyrrolidine derivative of the formula (1) may be a pharmaceutically acceptable salt, such as an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid; p-toluene sulfone Acid adducts with organic acids such as acid, citric acid, succinic acid, acetic acid and the like.
  • Alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium
  • Specific examples of typical compounds among the compounds represented by formula (1), which include adducts with metals and the like, are shown in the following table.
  • a preferred compound according to the present invention is a compound represented by the formula (1) wherein X is an unsubstituted benzoyl group or a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group on a phenyl nucleus. substituted base Nzoi Le groups der with Ri, Y is C 5 - consequent Roarukinore group C 6, full e group, or a full Weniru lower alkyl group, yo Ri preferred to rather is Y is C 5 - to C 6 sheet A compound that is a cycloalkyl group. They are preferred because they have a low molecular weight and a strong prolyl peptidase inhibitory activity.
  • preferred compounds are those wherein X is benzyl, substituted with chloro, methoxy or methyl, and Y is cyclohexyl or cyclopentyl. There are certain compounds.
  • the compound represented by the formula (1) of the compound of the present invention is an acid generally used for a pyrrolidine derivative obtained from L-butaline or DL-proline as a starting material.
  • Amide compounds having secondary hydroxyl groups which are produced using the methods used for the synthesis of amides and peptides, are further oxidized to ketones with more commonly used secondary hydroxyl groups. It is produced by oxidizing using the method described below. For example, it can be produced by the method of the following reaction formula (A), reaction formula (B) or reaction formula (C).
  • the substituent can be converted to another substituent by a commonly used method.
  • the ditoro group on the benzene ring can be reduced to an amino group.
  • reaction formula (A) represents a benzyloxycarbonyl group, and Xp represents a protecting group for an amino group.
  • the above reaction formula (A) is based on NZ-proline (the configuration may be either L or DL, but is preferably L).
  • reaction formula ( ⁇ ) The process represented by the reaction formula ( ⁇ ) will be described in more detail.
  • a derivative of the formula (II) represented by the formula ( ⁇ 1) which is a compound represented by the formula (A7) in the reaction formula (A)
  • its active ester and NH 2 -Y Y is The amine represented by the same as above
  • the amine represented by the same as above may be used, if necessary, in combination with dicyclohexyl rubodiimide or other rubodiimide and a peptide bond product such as 1-hydroxybenzo or triabul.
  • the amide represented by the formula (B2) is obtained by reacting with a synthetic reagent.
  • the protecting group (Xp) of the amino group of the amide of the formula (B2) is removed to obtain a compound of the formula (B3).
  • the removal of the protecting group (X p) may be carried out by a conventional method.
  • the removal may be carried out using a deprotecting reagent such as a dioxane hydrochloride solution or trifluoroacetic acid. Good.
  • a compound of the formula (2) is converted to a suitable oxidizing agent, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO) Z pyridine / trifluoro acetate carbodiimides (dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3 — 3 — dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDC)] or DMS OZ in combination with acetic anhydride to oxidize the hydroxyl group of the compound of formula (2) to give the compound of formula (1). can get.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EDC dimethylaminopropyl
  • DMS OZ dimethylaminopropyl
  • the reaction is usually carried out in an inert organic solvent such as benzene, toluene and DMF at a temperature in the range from 110 ° C to the boiling point of the solvent.
  • reaction formula (C) is also synthesized by the step of reaction formula (C) separately from the step of reaction formula (B). Reaction formula (C)
  • the amide represented by the formula (2) is obtained by reacting with a peptide bond-forming reagent such as 1-hydroxybenzotriazole or the like.
  • reaction of oxidizing the amide represented by the formula (2) to obtain the compound of the formula (1) can be the same as the reaction represented by the above-mentioned reaction formula (B).
  • the compound of the present invention is formulated into a drug by a known method using additives such as known excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents.
  • Administration can be carried out in an oral dosage form such as tablets, capsules, granules, powders or syrups.
  • Parenteral administration forms such as injections or suppositories may be used.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but is 0.5 to 200 mg per 1 kg of body weight, preferably 1 to 100 mg.
  • the second invention of the present application relates to a peroxy-hydroxyacetic acid derivative represented by the following formula (2), and this compound has strong enzyme inhibition by oxidizing the peroxy-hydroxy group. It can be a pyrrolidine derivative of the formula (1) having an action, and is a useful compound as an intermediate.
  • the compound of the formula (2) is a racemic body or a mixture of two diastereomers, and if necessary, each diastereomer is separated from the diastereomer mixture. .
  • a known method such as separation using silica gel chromatography (solvent system: dichloromethane Z methanol system) may be used. it can.
  • the prolyl peptidase inhibitory activity of the compound of the present invention was measured.
  • Benzyloxycarbyl-glu-loop mouthline 8_-naphthylamide (0.1 mM) was used as the substrate, and porcine kidney prolylendopeptidase was used as the enzyme. After reacting for 30 minutes at 37 ° C in a solution of 25 M tris (hydroxymethyl) methanamine-hydrochloric acid (pH 7.5), absorbance at 525 nm was measured. The inhibitory activity was expressed as the concentration required for 50% inhibition (IC 50).
  • Table 1 shows the results. Table 1 Enzyme Inhibitory Activity IC50 (g / ml) Compound of Example 4 (Compound 1) 0.060 Compound of Example 6 (Compound ⁇ 6) 0.054 Compound of Example 8 (Compound ⁇ ⁇ 16) 0.0 224 Compound of Example 10 (Compound ⁇ 36) 0.0 224 Compound of Example 12 (Compound ⁇ 71) 0, 0 26 Compound of Example 19 (Compound Not 2) 0 07 Compound of Example 35 (Compound ⁇ 5) 0.062 Compound of Example 37 (Compound Not 4) 0.0500 Compound of Example 49 (Compound Na46) 0.0500 Example 51 (Compound Not 51) 0.026 Compound of Example 53 (Compound ⁇ 106) 0.062
  • IC50 g / ml
  • N-Benzyloxica norevonyl-D L-proline (4.98 g) was dissolved in dried dichloromethane (100 ml). — Dimethyl virazole (212 g) and dicyclohexyl karposimid (4.5 g) was added. After 30 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 20 hours. After the reaction was completed, 0.3 ml of acetic acid was added, insoluble materials were removed by filtration, and the solvent was distilled off. Dissolve in a small amount of ethyl acetate, filter off the insoluble matter, and dry under reduced pressure to obtain 6.0 g of N-benziloxyl force. D, L—proline-1,3,5—dimethinole You have obtained Villa Zolido. (Yield 91.7).
  • Lithium aluminum hydride (1.37 g) is suspended in anhydrous THF (20 ml) and cooled to 120 ° C. To this is added N-benzyloxycarbonyl, D, L-proline-13,5—dimethylpyrazolide (5.888 g) in anhydrous THF.
  • reaction solution was diluted with 10 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to remove a solvent, whereby a white solid was obtained. mg was obtained.
  • reaction solution was diluted with 10 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a white solid 193.2. mg was obtained. ⁇
  • N—cyclohexyl 1—hydroxy 2— (2—pyrrolidinyl) acetoamide hydrochloride 3 0 1. Dry Omg of tetrahydrofuran Suspend in 3 ml, add triethylamine 3691, then dissolve 45.9 mg of chloride 4-methoxybenzyl in 6 ml of dry tetrahydrofuran. The solution was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours and then the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding 12 ml of 1 N hydrochloric acid to the obtained solid, extraction was performed once with 20 ml of ethyl acetate and twice with 10 ml of ethyl acetate.
  • the white solid was treated with a solvent such as hexane, and scale-like crystals were precipitated.
  • N—cyclopentyl-2—hydroxy-2— (2-pyrrolidinyl) acetamido 'hydrochloride 160.0 mg of 1 mg of hydrochloride under ice-cooling and 1N sodium hydroxide aqueous solution After adding 0.644 ml, 0.77 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and 19.0 mg of benzoyl chloride were alternately added in small portions over a period of 20 minutes. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, added with ethyl acetate, and washed sequentially with a 4% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution and a saturated saline solution.
  • the reaction mixture was diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed successively with a 4% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a saturated saline solution, a 1% aqueous solution of citric acid and 30 ml of a saturated saline solution, and dried. After drying over sodium sulfate, the solvent was concentrated to obtain 102.6.8 mg of an oily substance.
  • This oily product was purified by column chromatography on silica gel (developed with silica gel and dichloromethane-ethyl acetate) to give N-t-butyl-1-2-hydroxyl. 2 — [2 — (1 -Benzyroxycarbonylpyrrolidinyl)] ase 399.6 mg of toamide were obtained. Yield 44.8%
  • reaction mixture was adjusted to pH 1 with 6N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the oil layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by force chromatography (development with silica gel and chromate-form methanol mono-acetic acid system) to give 2—hid.
  • Oral xy 2-[2-(1-(3, 3-dimethylbutanol) pyrrolidinyl)] acetic acid 38.8. 0 mg was obtained. Yield 59.3%
  • reaction solution was diluted with 35 ml of ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a 4% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 82 mg of an oily substance. Purification of this oil by column chromatography (development with silica gel and dichloromethane chromatography) yielded 78.7 mg. To give a colorless candy.
  • reaction solution was diluted with 3 O ml of ethyl acetate, washed with a 10% aqueous solution of citric acid, a 4% aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and then washed with anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off to obtain 91 mg of an oily substance. This oil was purified by column chromatography (development with silica gel and dichloro- ⁇ -methan-chloroform system) to give a product with a purity of 89.3. mg of a colorless candy was obtained.
  • lysinyl) acetoamide hydrochloride 0.48 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide under ice-cooling, and then 1N sodium hydroxide was added.
  • 0.58 ml of an aqueous lithium solution and 89.5 mg of phenylacetyl chloride were added alternately in small portions over a period of 30 minutes. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and ethyl acetate was added.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed sequentially with a 4% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 5% aqueous citric acid solution and a saturated saline solution.
  • solvent is distilled off and purified by chromatography on silica gel (development with silica gel and cross-hole form-aceton).
  • N-cyclopentyl-2-oxo-1 2— [2— (1-phenylacetyl) pyrrolidinyl)] acetamide 96.0 mg were obtained. Yield; 80.4%
  • N-cyclohexynole 1-Hydroxy 2-(2-pyrrolidinyl) acetoamide hydrochloride 15.6 mg of dried tetrahydrofuran 1. After suspending the suspension in 5 ml, adding triethylamine 185 ⁇ ⁇ , and dissolving Hi-tosoleoyl chloride 911 in 3 ml of dry tetrahydrofuran. It was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 5.5 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was diluted with 20 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a syrup-like substance.
  • a syrup-like substance was obtained. 172.8 mg were obtained. Yield 9 to 9%.
  • the reaction solution was diluted with 20 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by calamc-mouth chromatography (development with silica gel, dichloromethan-monoethyl acetate-acetonitrile).
  • a colorless amorphous solid N-cyclohexyl 2-oxo-1 2-[2-(1-(3, 5-dimethylpentyl) pyrrolidinyl)] Acetamide 1 1.1 mg Obtained. Yield 6 1.1%
  • the pyrrolidine derivatives or their salts provided by the present invention have prolylendopeptidase inhibitory activity. Therefore, for example, anti-amnesia treatment agents or systemic Useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as matodes

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Description

明 細 書 ピロ リ ジ ン誘導体又はその薬学的に許容される塩 技術分野
本発明は、 セ リ ンプロテア一ゼ、 チオールプロテア一 ゼに対して、 特にプロ リ ルェン ドぺプチダーゼに対して 阻害活性を有し、 抗健忘症薬の有効成分と して期待され る新規ピロ リ ジ ン誘導体又はその薬学的に許容される塩 およびその合成に有用な中間体に関する。
背景技術
天然物由来の低分子性のぺプチダーゼ阻害剤と しては ロイぺプチ ン、 キモス夕チン、 エラス夕チナールな どの ぺプチジルアルデヒ ドが知られている。 また、 これらを 参考に し、 多数のぺプチジルアルデヒ ドがプロ リ ルェン ドぺプチダ一ゼ阻害剤と して合成されている。 これらの ぺプチジルアルデヒ ドはセ リ ンプロテアーゼ、 チオール プロテアーゼを阻害するに際し、 酵素側の水酸基あるい はチオール基との間で共有結合を形成する こ とが知られ ている ( Thompson. R. ， Biochemistry, 1 2 巻， 4 7 - 5 1 頁 （ 1 9 7 3 ) ) 。
これらべプチダーゼ阻害剤は抗健忘症薬、 全身性エ リ テマ ト ーデスの治療薬の有効成分と して期待される もの である。
ぺプチジルアルデヒ ドはアルデヒ ド基がぺプチ ド鎖の C末端にあるために、 酵素との特異性を上げるための手 段と して、 ァ ミ ノ 酸配列の変換が N端側に限定されて し ま う。 本発明者らが先に見いだしたボス ト ス夕チ ン等は 作用中心の C端側に も特異性を上げる構造を持ち、 'ぺプ チ ド鎖中にひ一ケ ト酸構造を有し、 ぺプチジルアルデヒ ドと同様な作用機構でぺプチダーゼを阻害する と考え ら れる （ E P — A — 0 , 4 2 3 , 3 5 8、 E P — A — 0， 4 6 8， 3 3 9 ) 。 しかし、 これらはペプチ ド又はア ミ ノ 酸が C , N両端に結合 しており、 生体中種々 の蛋白分 解酵素によ り分解する恐れもある。
従って、 他の安定な官能基を有する誘導体が期待され る o
発明の開示
本発明者は鋭意研究の結果、 セ リ ンプロテアーゼ、 チ オールプロテア一ゼに対して、 特にプロ リ ルェン ドぺプ チダーゼに対し阻害活性を有し、 抗健忘症薬、 全身性ェ リ トマテ一デスの治療薬の活性成分と して有用な新規ピ 口 リ ジ ン誘導体を見い出 した。
すなわち、 本発明は下記式 （ 1 ) で示される新規ピロ リ ジ ン誘導体又はその薬学上許容される塩に関する。
Figure imgf000004_0001
〔式中 Xは （ 1 ) 置換されていて も よいベンゾィ ル基 ( 2 ) 置換されていて も よいシク ロアルキルカルボニル 基、 （ 3 ) 低級アルキルカ ルボニル基、 （ 4 ) 置換され ていて も よいフ エニルメ チルォキ シカ ルボニル基、 又は ( 5 ) 置換さ れていて も よいフ ヱニル低級アルキルカ ル ボニル基を示 し、 ' Yは （ 1 ) 低級アルキル基、 （ 2 ) シ ク ロアルキル基 ( 3 ) 置換されていて も よいフ ニル基、 又は （ 4 ) 置 換されていて も よいフ ニル低級アルキル基を示す。
但 し、 X力 ( 5 ) 置換されていて も よいフ エニル低級 アルキルカ ルボニル基である場合は、 Yは （ 2 ) シ ク ロ アルキル基である。 〕
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 X における （ 1 ) 置換されていて も よいベン ゾィ ル基と は、 置換又は無置換のベン ゾィ ル基 を示 し、 置換基 と しては、 低級アルキル基、 低級アル コ キシ基、 ハロ ゲ ン原子、 水酸基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 モノ 及びジ低級アルキルア ミ ノ 基、 メ チ レ ン ジォキ シ基 等を示 し、 同種、 異種の基を問わず 1 個以上置換された ものであ る。 好ま し く は無置換ベ ン ゾィ ル基又は低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ハロ ゲ ン原子 で置換されたベン ゾィ ル基である。
更に詳 し く 説明する と、 上記 した低級アルキル基 と し ては炭素数 1 〜 6 個のアルキル基、 例えばメ チル、 ェチ ル'、 プロ ピゾレ、 イ ソ プロ ピル、 ブチル、 t 一ブチノレ、 ぺ ンチル、 へキシル等が挙げ られ、 好ま し く は炭素数 1 〜 4 個の メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 ブチ ル、 t — ブチル等であ る。
低級アルコ キ シ基 と しては炭素数 1 〜 6 個のアル コ キ シ基、 例えばメ ト キ シ、 エ ト キ ン、 プロ ボキ シ、 イ ソ プ ロ ボキシ、 ブ ト キシ、 t 一 ブ ト キン、 ペンチルォキ'シ、 へキ シルォキ シ等が挙げ られ、 好ま し く は炭素数 1 〜 4 個の メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ポキ シ、 イ ソ プロ ボキ シ ブ ト キシ、 t 一ブ ト キ シ等であ る。
ハロ ゲ ン原子と してはフ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の 原子をい う 。
又、 モ ノ 及びジ低級アルキルア ミ ノ 基 と しては炭素数 1 〜 6 個の、 好ま し く は炭素数 1 〜 4 個のアルキル基が 置換されたモ ノ 及びジ低級アルキル了 ミ ノ 基、 例えばメ チルァ ミ ノ 、 ジ メ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ 、 ジェチル ァ ミ ノ 、 プロ ピルァ ミ ノ 、 ジプロ ピルァ ミ ノ 、 イ ソ プロ ピルァ ミ ノ 、 ジイ ソ プロ ピルァ ミ ノ 、 ブチルァ ミ ノ 、 ジ プチルァ ミ ノ 等が挙げ られる。
X における （ 2 ) 置換されていて も ょレ、シ ク ロアルキ ルカ ルボニル基と は置換ま たは無置換の炭素数 3 〜 9 個 の シ ク 口 アルキルを持つシ ク 口 アルキルカ ルボ二ル基を 示 し、 例えば、 シ ク ロ プロパ ンカ ルボニル、 シ ク ロ ブ夕 ン カ ルボ二ノレ、 シ ク ロペン タ ン力 ルボニル、 シ ク ロへキ サ ンカ ルボニル、 シク ロヘプタ ンカ ルボニル等が挙げ ら れる。 好ま し く は炭素数 4 〜 6 個の シ ク ロブタ ンカ ルボ ニル、 シ ク ロペン タ ンカ ルボニル、 シ ク ロへキサ ンカ ル ボニルであ る。 こ れ ら シ ク ロ アルキルカ ルボニル基の置 換基 と してはハロ ゲ ン原子、 水酸基、 アルコ キ シ基、 低 級アルキル基等があげ られる。 こ れ らの置換基は同種、 異種を問わず 2 個以上置換されていて も よい。 ま た置換 基の位置は環を形成する炭素上のいずれで も よ く 、 '各置 換基の定義は前記に示 した通 り である。
X における ( 3 ) 低級アルキルカ ルボ二ル'基と しては アルキル基の炭素数が 1 〜 6 個のアルキルカ ルボニル基 例えばァセチル、 プロ ピオニル、 2 — メ チルプロ ピオ二 ル、 2， 2 — ジ メ チルプロ ピォニル、 ブタ ノ ィ ル、 2 — メ チルブタ ノ ィ ル、 3 — メ チルブタ ノ ィ ル、 3， 3 — ジ メ チルブ夕 ノ ィ ル等が挙げられる。 好ま し く は炭素数 4 〜 6 個のブタ ノ ィ ル、 3 — メ チノレブタ ノ ィ ノレ、 3， 3 — ジメ チルブタ ノ ィ ル等である。
X における （ 4 ) 置換さ れていて も よいフ エ二ル メ チ ルォキ シカ ルボニル基とは、 置換、 非置換いずれで も よ く 、 置換基はフ ニニル基に置換され、 前記 （ 1 ) の置換 されていて も よいベ ン ゾィ ル基での置換基 と同種である X における （ 5 ) 置換されていて も よいフ エニル低級 アルキルカ ルボニル基とは、 置換、 非置換いずれで も よ く 、 置換基はフ ニル基に置換され、 前記 （ 1 ) の置換 されていて も よいベン ゾィ ル基での置換基と同種である 通常、 フ ヱニル低級ァルキルカ ルボニル と しては、 炭素 数 1 〜 6 個のアルキル基が結合 したフ エニルァセチル (フ エニルェタ ノ ィ ル） 、 3 — フ エニルプロ ピオニル、 3 — フ エニル一 2 — メ チルプロ ピオニル、 4 一 フ エニル ブタ ノ ィ ノレ、 4 一 フ エニル一 3 — メ チルブタ ノ ィ ノレ、 4 一 フ エ 二ルー 3 , 3 — ジ メ チルブ夕 ノ ィ ル等が挙げ られ る。 フ エ二ルァセチル、 3 — フ エニルプロ ピオニル、 4 一 フ エ 二ルブ夕 メ イ ルが好ま しい。 ' Yにおける （ 1 ) の低級アルキル基 と しては炭素数 1 〜 6 個のアルキル基、 例えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル イ ソ プロ ピル、 ブチル、 t ー ブチル、 イ ソブチル、 ペ ン チル、 へキ シル、 ジ メ チルブチル等が挙げ られ、 好ま し く は炭素数 4 〜 6 個のプチル、 t 一 プチル、 ィ ソブチル ペンチル、 へキシル、 ジ メ チルブチル等である。
Yにおける （ 2 ) のシ ク ロ アルキル基と しては炭素数 3 〜 9 個の シ ク ロアルキル基、 例えばシ ク ロ プロ ピル、 シ ク ロプチノレ、 シ ク ロペンチル、 シ ク ロへキ シノレ、 シ ク 口へプチルな どが挙げ られ、 シ ク ロペ ンチル、 シ ク ロへ キ シル等、 炭素数 5 〜 6 個の シ ク ロ アルキル基が好ま し い。
Y における （ 3 ) の置換されていて も よいフ エニル基 と しては、 非置換のフ ヱニル基ま たは低級アルキル基、 低級アルコ キ シ基、 ハロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基 水酸基、 モノ 及びジ低級アルキルア ミ ノ 基等で置換され たフ ユ ニル基があげ られ、 非置換のフ エニル基が好ま し い。
Y における （ 4 ) の置換さ れていて も よいフ ヱニル低 級アルキル基は、 置換、 非置換いずれで も よ く 、 非置換 フ ヱニル低級アルキル基と しては、 低級アルキル基の炭 素数力 1 〜 6 個の フ ヱ ニルア ルキル基、 例え ばフ エ ニル メ チ ル、 2 — フ エ ニルェチル、 1 — フ エ 二ルェチ ノレ、 2 — フ エ 二ノレプロ ピル、 3 — フ エ 二ノレプロ ピル、 4 — フ エ ニルブチ ル、 5 — フ ヱ ニルペ ン チ ル、 6 — フ エ ニル'へキ シル等が挙げられ、 フ エ ニル メ チル、 フ エ 二ルェチ ル等 が好ま しい。 置換フ ヱニル低級アルキル基は、 これらの 基のフ エニル核上に前記 （ 3 ) の置換されていて もよい フ エニル基の項で例示されている置換基をもつフ エニル アルキル等である。 好ま し く は非置換のフ エニル低級ァ ルキルである。
式 （ 1 ) の ピロ リ ジ ン誘導体は薬学的に許容される塩 と して も よ く 、 かかる もの と しては、 塩酸、 硫酸、 硝酸 な どの無機酸 ； p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸、 ク ェ ン酸、 コ ハク酸、 酢酸な どの有機酸等との酸付加物があげられる またナ ト リ ウム、 カ リ ウムな どのアルカ リ 金属 ； カルシ ゥムな どのアル力 リ 土類金属等との付加物があげられる 式 （ 1 ) で示される化合物のう ち代表的な化合物につ いて具体例を以下の表に示す。
Figure imgf000009_0001
X— H— CO-CO— NH—Y ( 1 ) P T/JP9 / 10
化合物
番号 X Y
1 Ph-CO - -cyclohexyl
2 Ph-C0- -cyclopentyl
3 Ph-C0- -C(CH3)3
4 Ph-CO- - Ph exyl entyl 3 exyl entyl 3
Figure imgf000010_0001
16 4-Cl-Ph-CO- -cyclohe yl
17 4-Cl-Ph-CO- - cycl openty 1
18 4-Cl-Ph-CO- - C(CH3)3
19 4-Cl-Ph-CO- - Ph
20 4-Cl-Ph-CO- -CH2-Ph
21 -cyclohexyl
22
Figure imgf000010_0002
-cyclopentyl
23 3 4-Cl-Ph-CO- - C(CH3)3 24 3, 4-Cl-Ph-CO -Ph
25 3, 4-Cl-Ph-CO- -CH2-Ph
26 3, 5-Cl-Ph-CO- -cyclohexyl
27 3, 5-Cl-Ph-CO- - c y c 1 o p e n f y 1 28 3, 5-Cl-Ph-CO- -C(CH3)3
29 3, 5-Cl-Ph-CO- -Ph
30 3, 5-Cl-Ph-CO- -CH2-Ph 31 4-F-Ph-CO- -cyclohexyl
32 4-F-Ph-CO- -cyclopentyl 33 4-F-Ph-CO- -C(CH3)3
34 4-F-Ph-CO- -Ph
35 4 - F - Ph - CO - -CH2- Ph
36 4-CH3-Ph-C0- -cycl ohexyl
37 4-CH3-Ph-C0- ■cyclopentyl 38 4-CH3-Ph-C0- -C(CH3)3
39 4-CH3-Ph-C0- ■Ph
40 4-CH3-Ph-C0- ■CH2-Ph 41 2-CH3-Ph-C0- ■cyclohexyl 42 2-CHa-Ph-CO- cyclopentyl 43 2-CH3-Ph-C0- C(CH3)3
44 2-CHs-Ph-CO- Ph
45 2-CH3- Ph-CO- CH2-Ph
46 3 - CH3 - Ph - CO - ■cyclohexyl
47 3-CH3-Ph-C0- ■cyclopentyl 48 3-CH3-Ph-C0- C(CH3)3 49 3-CHs-P -CO- - Ph
50 3-CH3-Ph-C0- -CH2-Ph
51 3, 5-(CH3)2- Ph-CO -cyclohexyl
52 3, 5-(CH3) 2-Ph-C0 -eye 1 open t'y 1 53 3, 5-(CH3)2-Ph-C0- -C(CH3)3
54 3, 5-(CH3)2- Ph-CO' -Ph
55 3, 5-(CH3)2-Ph-C0- -CH2-Ph
56 4-C2H5-Ph-C0- ■cyclohexyl
57 4-C2H Ph-CO- ■ c y c 1 o p e n t y 1 58 4-C2H5-Ph-C0- -C(CH3)3
59 4-C2H5-Ph-C0- Ph
60 4 - C2H5-Ph-C0- -CH2-Ph 61 3-C2H5-Ph-C0- ■cyclohexyl 62 3-C2H5-Ph-C0- cyclopentyl 63 3-C2H6-Ph-C0- -C(CH3)3
64 3- C2H Ph-CO- Ph
65 3-C2H5-Ph-C0- CH2-Ph
66 2-C2H5-Ph-C0- ■cyclohe yl
67 2-C2H5-Ph-C0- -cyclopentyl 68 2- C2H5- Ph-CO- -C(CH3)3
69 2-C2H5-Ph-C0- Ph
70 2-C2H5-Ph-C0- CH2-Ph 71 4-CH30-Ph-C0- .eye 1 ohexy 1 72 4-CH30-Ph-C0- ■cyclopentyl 73 4-CH30-Ph-C0- C(CH3)3 74 4-CH30-Ph-C0- -Ph
75 4-CH3O-PI1-CO- -CH2-Ph
76 3, -(CH30)2-Ph-C0- -cyclohe yl
77 3, 4-(CH30)2-Ph-C0- -cyclopentyl 78 3， 4-(CH30)2- Ph-CO- -C(CH3)3 3 )
79 3, 4-(CH30)2-Ph-C0- -Ph
80 3, 4-(CH30)2-Ph-C0- -CH2-Ph
81 3， 4-methy lenedioxy- benzoy 1 -cyclohexyl 82 3, 4-methy lenedi oxy- benzoyl -cyclopentyl 83 3, 4-methylenedioxy- benzoyl -C(CH3)3
84 3, 4-methylenedioxy- benzoyl - Ph
85 3, 4-methylenedioxy- benzoy 1 -CH2-Ph
86 4-HO-Ph-CO- -eye 1 ohexy 1
87 4- HO- Ph-CO- -cyclopentyl 88 4-H0-P -C0- -C(CH3)3
89 4-HO-Ph-CO - -Ph
90 4-H0-Ph-C0- -CH2-Ph
91 cyclohexy 1-CO- -cyclohexyl
92 cyclohexyト CO - -cyclopentyl 93 cyclohexyト CO - -C(CH3)s
94 cyclohexyl - CO - -Ph
95 cyclohexyl - CO - -CH2-Ph
96 (CH3)3C-CH2-C0- -cyclohexy 1
97 (CH3)3C-CH2-C0- -cyclopentyl 98 (CH3)3C-CH2-C0- -C(CH3)3 99 (CH3)3C-CH2-C0- -Ph
100 (CH3)3C-CH2-C0_ -CH2-Ph
101 Ph-CH2-0-C0- -cyclohexyl 102 Ph-CH2-0-C0- -cyclopent'yl 103 Ph - CH2 - 0 - CO - -C(CH3)3
104 Ph - CH2 - 0 - CO - -Ph
105 Ph-CH2-0-C0- -CH2-Ph
106 2, 6-dimethy lbenzoy 1 -cyclohe yl
107 2， 6-dimethy lbenzoyl -cyclopentyl 108 2, 6-dimethy lbenzoyl -C(CH3)3
109 2, 6-dimethylbenzoy 1 - Ph
110 2, 6-dimethy lbenzoyl -CH2-Ph
111 Ph-CH2-C0- -cyclohexyl
112 Ph-CH2-C0- -cyclopentyl 113 Ph-(CH2)2-C0- -cyclohexyl 114 Ph -（CH2)2- C0- -cyclopentyl 注 ： 表中 P h —， 一 P h はフ エ二ル （ C 6 H 5 ) を、 — P h —は フ エ 二 レ ン （ C 6 H 4 ) を表す。
本発明における好ま しい化合物は 、 式 （ 1 ) の化合物 において、 Xが非置換ベンゾィル基あるいはフ ヱニル核 上にハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 低級アルキル基または低 級アルコキシ基を置換基と して有する置換ベ ンゾィ ル基 であ り、 Yが C 5 - C 6 のシク ロアルキノレ基、 フ エ 二ル 基、 又はフ ヱニル低級アルキル基、 よ り好ま し く は Yが C 5 - C 6 のシ ク ロアルキル基である化合物であ り、 こ れ らは、 低分子量である と と も にプロ リ ルェ ン ドぺプチ ダーゼ阻害活性が強 く 好ま しい。
特に、 好ま しい化合物 と しては Xが ク ロ ル、 メ ト キシ 又は メ チルで置換されたベ ン ゾィ ル基であ り、 Yがシ ク 口へキ シル基又はシ ク ロペンチル基である化合物があげ られる。
本発明化合物の式 （ 1 ) で表される化合物は、 L — プ 口 リ ン ま たは D L — プロ リ ンを出発原料と して得られる ピロ リ ジ ン誘導体に一般的に使用 さ れる酸ア ミ ド、 ぺプ チ ドの合成に使用 される方法を用いて製造さ れる 2 級水 酸基を有するア ミ ド化合物を、 さ らに一般に使用 される 2 級水酸基をケ ト ンに酸化する方法を用いて酸化する こ とに よ り製造さ れる。 例えば下記反応式 （ A ) 及び反応 式 （ B ) ま たは反応式 （ C ) の方法によ り 製造する こ と ができ る。 さ らに、 こ の様に して得 られた式 （ 1 ) の化 合物においてその置換基は通常用い られる方法によ り 他 の置換基に変換する こ とが出来る。 1 例を上げれば、 ベ ンゼン環上の二 ト ロ基はァ ミ ノ 基に還元でき る。
反応式 （ A ) 92
Figure imgf000016_0001
(9 V) HOOO-
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
91 V) BNeOS-H3 HO- ■N— i
Figure imgf000016_0004
8€0I0/e6af/XD<I なお、 反応式 （ A ) 中 Z はべン ジルォキシカ ルボニル 基、 X p はァ ミ ノ 基の保護基を示す。 上記反応式 （ A ) は、 N— Z — プロ リ ン （立体配置は L又は D Lの どち ら で も よいが望ま し く は Lであ る） よ り 、 文献記載の'方法
( Rinzou Ni shi zawa, Tetsushi Sai no, J. Med. Chem.， 2 0 , 5 1 3 ( 1 9 7 7 ) ある いは、 特開昭 6 2 — 2 2
1 6 6 7 ) によ り 、 2 — ヒ ドロキシ一 2 — （ N— t —ブ チルォキシカ ルボニル ピロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 酢酸、
( A 7 ) において X p が t — ブチルォキ シ力 ルボ二ルで ある化合物を得る反応である。 また 2 位の水酸基の立体 配置は R Sの混合物が'得られるが、 こ の水酸基は後にケ ト ンに酸化するので混合物のま までも、 R体、 S体を分 離 して用いて も よい。
反応式 （ B )
Figure imgf000018_0001
OH
Xp— Ν· CH一 CH-CO— NH Y (B 2)
Figure imgf000018_0002
X— H一 CH-CO- NH— Y (2)
Figure imgf000018_0003
X— H一 CO一 CO一 NH一 Y (1) 上記反応式 （ B ) 中 X, Yは前記式 （ 1 ) と同 じ意味 を示す。
反応式 （ Β ) で示される工程をよ り詳し く 説明する。 式 （ Β 1 ) で示される ひ ー ヒ ドロキン酢酸誘導体 （こ れは反応式 （ A ) 中 （ A 7 ) で示される化合物である） も し ぐはその活性エステルと N H 2 - Y ( Yは前記と同 じ） で示されるア ミ ンを必要に応じて、 ジシク ロへキシ ル力ルボジィ ミ ドまたはその他の力ルボジイ ミ ドおよび 1 一 ヒ ドロキシベンゾ，ト リ アブール等のぺプチ ド結合生 成試薬を用いて反応させる こ と に よ り 、 式 （ B 2 ) で示 されるア ミ ドを得る。
次に式 （ B 2 ) のア ミ ドのァ ミ ノ 基の保護基 （ X p ) を除去し、 式 （ B 3 ) の化合物を得る。 保護基 （ X p ) の除去は常法で行えばよ く 、 例えば保護基が B 0 c のと きは、 塩酸一 ジォキサン溶液あるいは ト リ フ ルォロ酢酸 等の脱保護試薬を用いて除去すればよい。
次いで X— O H ( Xは前記と同 じ） 、 または X C 1 で示される化合物を反応させ、 Xを導入する と、 式 ( 2 ) の化合物が得られる。
式 （ 2 ) の化合物を適当な酸化剤、 例えば、 ジメ チル スルホキシ ド （ D M S 0 ) Zピ リ ジン · ト リ フルォロ酢 酸塩 カルポジイ ミ ド類 〔ジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド、 1 ーェチルー 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピ ル） 一カルポジイ ミ ド （ E D C ) 〕 あるいは D M S OZ 無水酢酸の組み合わせで、 式 （ 2 ) の化合物の水酸基を 酸化する こ とによ り式 （ 1 ) の化合物が得られる。 反応 は通常ベンゼン、 ト ルエ ン、 D M F等不活性有機溶媒中 で、 一 1 0 °C〜溶媒の沸点の温度の範囲で行われる。
次いで、 本発明化合物は上記反応式 （ B ) の工程とは 別途に反応式 （ C ) の工程によ って も合成される。 反応式 （ C )
Figure imgf000020_0001
OH I
X— N CH一 CH— COOH (C 2)
Figure imgf000020_0002
X—
Figure imgf000020_0003
H—— CO— CO一 NH— Y (1)
上記反応式 （ C ) 中 X ， Yは前記式 （ 1 ) と同 じ意味 を示す。
反応式 （ C ) で示される工程をよ り詳し く 説明する。 式 （ C 1 ) で示される ひ ー ヒ ドロキシ酢酸誘導体 （こ れは反応式 （ A) 中 （A 6 ) で示される化合物である） と X— O Hで示される酸の活性誘導体例えば X - C 】 で 示される酸塩化物又は X— 0 Hと 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾールあるいは N— ヒ ドロキシコノヽク酸イ ミ ド等 から得られる活性エステルを反応させ、 Xを導人する と 式 （ C 2 ) の化合物が得られる。
次ぎに N H 2 — Yで示されるァ ミ ン成分を必要に応じ て、 ェチルジメ チルア ミ ノ プロ ピル力ルボジィ ミ ドおよ P T/JP 3/01 8
19 び 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル等のペプチ ド結合 生成試薬を用いて反応させる こ とによ り、 式 （ 2 ) で示 されるア ミ ドを得る。
式 （ 2 ) で示されるア ミ ドを酸化して式 （ 1 ) の化合 物を得る反応は前記反応式 （ B ) で示 した反応と同一で め る。
本発明の化合物は、 公知の賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 潤沢剤、 安定剤、 矯味矯臭剤等の添加剤を用いて、 周知 の方法で薬剤化される。
投与は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤、 散剤も し く はシロ ッ プ剤等による経口投与形態で行う こ とができ る。 注射剤も し く は座剤等による非経口投与形態と して も よい。
投与量は、 症状、 年齢等で異なるが、 体重 1 k g あた り 0 . 5 〜 2 0 0 mg、 好ま し く は 1 — 1 0 0 mgである。 本願の第 2 の発明は下記の式 （ 2 ) で示される ひ — ヒ ドロキシ酢酸誘導体に関する もので、 この化合物は、 そ のひ ー ヒ ドロキシ基を酸化する こ とによ り、 強い酵素阻 害作用を有する式 （ 1 ) の ピロ リ ジ ン誘導体とする こ と ができ、 中間体と して有用な化合物である。
X— -CO-NH— Y
Figure imgf000021_0001
(2)
〔式 （ 2 ) 中、 X , Yは前記式 （ 1 ) と同 じ意味を示 す。 〕 なお、 式 （ 2 ) の化合物はラセ ミ 体 も し く は 2 種類の ジァステレオマ一混合物であ るが、 必要があれば、 こ の ジァステ レオマ ー混合物よ り それぞれのジァステ レ オマ 一が分離される。 分離は、 例えばシ リ カ ゲル ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 （溶媒系 ： ジ ク ロ ロ メ タ ン Zメ タ ノ ール系） を 用いて分離するな ど公知の方法を用いる こ とができ る。
本発明化合物のプロ リ ルェ ン ドぺプチダーゼ阻害作用 を測定 した。
以下試験例 と して示す。
試験例 1
試験の方法
酵素阻害活性測定法
基質 と してべ ン ジルォキ シカ ルボ二ルグ リ シルー プ口 リ ン一 8 _ ナ フチルア ミ ド （ 0 . 1 m M ) 、 酵素にブタ 腎臓プロ リ ルエ ン ドべプチダ一ゼを用い、 0 . 0 2 5 M ト リ ス （ ヒ ドロキ シ メ チル） メ タ ンア ミ ン ー塩酸 （ p H 7 . 5 ) の溶液中 3 7 °Cで 3 0 分反応 した後、 5 2 5 n mでの吸光度を測定 した。 阻害活性は、 5 0 %阻害に 必要な濃度 （ I C 5 0 ) で表わ した。
結果を表 1 に示す。 表 1 酵素阻害活性 IC50 ( g/ml ) 孪方お例 4 の化合物 (化合物 1 ) 0 . 0 6 0 実施例ノ 6 の化合物 (化仓物 Να 6 ) 0 . 0 5 4 実施例 8 の化合物 (化合物 ΝΟ· 16 ) 0 . 0 2 4 実施例 10の化合物 (化合物 Νοι36) 0 . 0 2 2 実施例 12の化合物 (化合物 Να71) 0 ， 0 2 6 実施例 19の化合物 (化合物 Not 2 ) 0 . 0 7 実施例 35の化合物 (化合物 Να 5 ) 0 . 0 6 2 実施例 37の化合物 (化合物 Not 4 ) 0 . 0 5 0 実施例 49の化合物 (化合物 Na46) 0 . 0 5 0 実施例 51の化合物 (化合物 Not 51 ) 0 . 0 2 6 実施例 53の化合物 (化合物 Να 106) 0 . 0 6 2 以下、 実施例に よ り 本発明を具体的に説明するが、 本 発明はこれに よ り 限定される ものではない。
参考例 1
2 — ヒ ドロキシ一 2 — （ ピロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 酢酸 の合成
N —ベン ジルォキ シカ ノレボニル一 D， L 一 プロ リ ン ( 4 . 9 8 g ) を乾燥 した ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 1 0 0 ml ) に溶解 し、 一 2 0 °Cで 3 , 5 — ジ メ チル ビラ ゾール （ 2 1 2 g ) 及びジ シ ク ロへキシルカ ルポジイ ミ ド （ 4 . 5 g ) を加えた。 3 0 分後、 室温に戻し 2 0 時間攪拌した。 反応終了後酢酸 0 . 3 mlを加え、 不溶物を濾去し、 溶媒 を溜去した。 小量の酢酸ェチルに溶解 し、 不溶物を濾去 し、 減圧乾固して 6 . 0 gの N—ベン ジルォキシ力'ルボ 二ルー D , L — プロ リ ン 一 3 , 5 — ジ メ チノレ ビラ ゾ リ ド を得た。 （収率 9 1 . 7 ) 。
水素化 リ チウムアル ミ ニウム （ 1 . 3 7 g ) を無水 T H F ( 2 0 ml) に懸濁し、 一 2 0 °Cに冷却する。 これに N—ベ ン ジルォキシカ ルボ二ルー D， L 一 プロ リ ン 一 3， 5 — ジメ チルピラ ゾ リ ド （ 5 . 8 8 g ) を無水 T H F
( 4 5 ml) に溶解した液を 3 0 分間で滴下した。 滴下し た後 3 0 分間、 同温度で反応し、 一 6 0 °Cに冷却し、 塩 酸で中和 した。 生 じた沈澱にセライ トを加えて濾過 し、 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解した。 有機層を、 飽和食塩水 で洗浄した後、 2 mlの水に溶解した亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム （ 1 . 8 g ) を加えて濃縮した。 残渣を 1 6 mlの水に 溶解し、 酢酸ェチル （ 3 2 ml) を加えた後、 シア ン化力 リ ウム水溶液 （ 1 . l g Z 8 ml) を加え、 3 時間攪拌し た。
反応液に酢酸ェチル （ 8 0 ml) を加えて水洗及び飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した。 無水硫酸ナ ト リ ウムを濾去後、 溶媒を減圧下溜去し、 油 状物を得た。 得られた油状物を、 濃塩酸 （ 2 0 ml) 及び ジォキサン （ 2 0 ml) に溶解し、 1 0 時間還流した。 反 応液を減圧下濃縮し、 残渣をエーテルで洗浄して、 1 . 1 4 gの 2 — ヒ ドロ キシ一 2 — ( ピロ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） 酢酸の塩酸塩を得た （収率 ； 3 5 . 0 % ) 。
参考例 2
2 — ヒ ドロキシー 2 - ( N— t 一プチルォキ シカ'ルボ ニル ピロ リ ジ ン一 2 一 ィ ル） 酢酸
2 — ヒ ドロキシー 2 — （ ピロ リ ジ ン一 2 — ィ ル） 酢酸 ( 5 2 0 mg) を水 （ 2 ml) 及び Ι Ν— N a O H ( 2 . 8 7 ml) で溶解 した。 次いで、 氷冷下 4 mlのジォキサ ンに 溶解 した ジ— t ー ブチルー ジガルボナ一 ト （ 9 4 0 mg) を加え、 室温で 3 0 分間攪拌 した。 室温でさ らに 5 時間 攪拌 した後、 酢酸ェチル （ 3 0 ml) 及び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 ml) を加え、 水層を分取 した。 次 いで リ ン酸を用いて p H 3 に し、 酢酸ェチルで抽出 した 無水硫酸ナ ト リ ゥ 厶で乾燥 し、 濾過後濃縮 し、 油状の 2 ー ヒ ドロキ シ一 2 — ( N— t — プチルォキ シカ ルボ二ル ピロ リ ジ ン一 2 — ィ ル） 酢酸 （ 8 0 0 mg) を得た （ 5 2 0 % ) o
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ 1 4 7 、 1 . 4 8 ( s s , 9 H )
1 7 — 2 . 4 ( m 4 H )
3 3 - 3 . 6 ( m 2 H )
4 1 一 4 . 5 ( m 2 H )
4 4 - 5 . 2 ( b r ， 2 H )
実施例 1
N— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 一 t — ブ ト キ シカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 — t — ブ ト キ シカ ル ボニル ピロ リ ジニル） 〕 酢酸 1 . 6 4 g お よ び 1 ヒ ド ロキ シベン ゾ ト リ ア ゾール 1 . 3 6 g を D M F 9 m 1に溶 解 し、 氷冷下でシ ク ロへキ シルア ミ ン 0 . 8 0 g お よ び 1 ーェチルー 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ル ポジイ ミ ド塩酸塩 1 . 6 1 g を加え、 2 時間攪拌後、 室 温でさ らに 4 時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル 1 5 0 m lを加えて希釈 し、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液、 飽和食塩水、 1 % クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水各 4 0 m lで順次洗浄 した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 溶媒留去する こ とで、 白色固体 2 . 1 7 g を得た 次いで、 こ の固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一精製 ( S e pha d e x L H 2 0 、 メ タ ノ ール展開） する こ とで、 白色固体 と して N— シ ク ロへキ シルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — （ 1 — t 一 ブ ト キシカ ルボニル ピロ リ ジニ ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 2 . 1 1 g を得た。 収率 9 6 . 3 % F A B - M S m / z 3 2 7 ( M + 1 ) +
実施例 2
N — シ ク ロへキ シノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド · 塩酸塩
N — シ ク 口へキ シル— 2 — ヒ ドロ キ シー 2 — 〔 2 — ( 1 一 t —ブ ト キシカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 . 9 9 g に、 氷冷下で 4 規定塩酸一 ジォキサ ン 溶液 4 0 mlを加え、 室温で 1 時間攪拌後、 溶媒留去する こ とで、 白色固体 1 . 9 2 gを得た。 こ の固体にェ一テ ル 3 0 mlを加え、 懸濁状態で 3 0 分間攪拌後、 濾取し、 乾燥する こ とで、 白色固体と して N— シク ロへキジルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド · 塩酸塩 1 . 6 gを得た。 定量的収率。
実施例 3
N— シク ロへキシル一 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 - (ベンゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド N— シク 口へキシル一 2 — ヒ ドロキシー 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 9 1 mg) を D M F 2 mlに溶解し、 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン （ 1 1 6 . 5
II 1 ) 、 塩化ベンゾィル （ 5 6 mg) のジォキサン溶液 ( 0 . 4 ml) を加えて一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄、 乾燥後溶媒を減圧下留 去する と無色飴状物質 1 0 l mgを得た。 これを少量のク ロ ロ フ オ ルムに溶解し、 ク ロ ロ フ オ ル厶で充塡したシ リ 力ゲル （ヮ コ一ゲル C 3 0 0 ) のカ ラムに吸着し、 ク ロ ロ フ オ ノレ ム、 ク ロ ロ フ オ ノレム 一 メ タ ノ ー ノレ 3 0 ： 1 で展 開 し、 目的物を含む分画を得た。 収量 9 6 . 5 mg
F A B — M S : 3 3 1 ( M + l ) +
T L C ( C H C 1 3 - M e O H / 2 0 : 1 ) R f = 0 4 2 , 0 . 5 2
実施例 4
N— シ ク ロへキシルー 2 —ォキソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - (ベ ン ゾィ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド （化合物 Να 1 )
Ν— シ ク ロ へキ シ ル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ベ ン ゾィ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ'ド ( 9 6 mg) と ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォロ酢酸塩 （ 4 3 mg) をベ ン ゼ ン （ 2 ml) D M F ( 1 ml) の混液に溶解し 1 — ェチル一 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルボジ ィ ミ ド塩酸塩 （ 1 7 9 rag) を加えて室温一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄、 乾燥 後溶媒を減圧下留去する と無色飴状物質 8 7 . l mgを得 た。 こ れを少量のク ロ ロ フ オ ノレム に溶解し、 ク ロ ロ フ ォ ルムで充塡したシ リ カゲル （ヮ コ一ゲル C 3 0 0 ) の力 ラ ム に吸着し、 ク ロ ロ フ オ ルム、 ク ロ ロ フ オ ルム ー酢酸 ェチル 3 0 ： 1 で展開 し、 目的物を含む分画を得た。 酢 酸ェチルー へブタ ンから結晶化させた。 収量 6 2 . 8 mg 融点 6 3 .· 5 — 6 5 . 5 °C
C ) 2 6 / D — 5 1 . 7 ° ( c 0.85， C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 2 9 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.09- 1.17 ( m , 5 H )
1.55- 2.10 ( m , 8 H )
2.36- 2.54 (m , 1 H ) ·
3.50- 3.90 ( m , 3 H )
5.42 ( d d 1 H , J = 8.1, 6.2 H z ) 66..8811 (( bb rr d， 1 H , J = 7.9 H z ) 7.25 - 7.49 ( m , 3 H )
7.50 - 7.62 ( m , 2 H )
実施例 5
N— シ ク ロへキ シル一 2 — ヒ ドロ キシ一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 —ニ ト ロべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
N— シ ク ロへキシノレ一 2 — ヒ ドロキシー 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド塩酸塩 3 0 7 . 2 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルア ミ ン 3 7 6 1 を加えたのち、 塩化 4 一二 ト ロべ ン ゾィ ノレ 2 6 0 . 3 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 6 mlに溶解 した液を 3 0 分間で滴下した。 滴下終了後、 2 時間攪拌 してか ら 減圧下に溶媒を留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 1 2 m 1を加えた後、 酢酸ェチル 2 0 m 1で 1 回、 1 0 m 1で 2 回抽出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液 3 0 mlおよび飽和食塩水 3 0 mlで洗净 し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 4 5 9 . 6 mgの固体を得た。 こ の粗体をカ ラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ 一 ( Sephadex L H 2 0 、 メ タ ノ ール展開） に付し、 目 的 物質を含むフ ラ ク シ ョ ンを減圧で濃縮 し 4 4 9 . 0 mgの 固体を得た。 次いで、 こ の固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系 で展開） する こ とで、 白色固体 と して N— シ ク ロへキ シ ルー 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 一二 ト ロべ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 4 1 8 . 5 mg を得た。 収率 9 5 . 4 %
F A B - M S m / z 3 7 6 ( M + 1 ) +
実施例 6
N— シ ク ロへキシル一 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 - C 1 - ( 4 一二 ト ロべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Na 6 )
N— シ ク ロへキ シル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 一二 ト ロべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） ） ァセ ト ア ミ ド 4 1 8 . 0 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォロ酢酸塩 1 0 7 . 5 mg, 1 —ェチル一 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 6 4 0 . 8 mg. D M S 〇 2 ral及びベ ンゼン 2 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌した 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 0 mlで希釈し、 水 1 0 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 油状物 5 2 1 . l mgを得た。 こ の油状物を カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン一酢酸ェチル系で展開） する こ とで、 柱状の結晶 と して N— シ ク ロへキ シルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 —ニ ト ロべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 3 9 7 . 5 mgを得た。 収率 9 5 . 6 %
融点 1 5 0 — 1 5 2 °C
〔 〕 2 8 / D - 4 7 . 0 ° ( c l.01, C H C 1 3 ) F A B - M S / z 3 7 4 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C " )
δ ： 0.94 - 1.50 ( m , 5 Η ) 1.54- 2.20 ( m， 8 H )
2.34- 2.62 ( m , 1 H )
3.37 - 3.94 ( m , 3 H )
5.44 ( d d 1 H， J = 8, 3, 5.9 H z ) 6.79 ( b r d , 1 H , J = 7.9H z )
7.59 - 8.45 ( m , 4 H )
実施例 7
N— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロキシ— 2 - C 2 - ( 1 — ( 4 — ク ロ 口べンゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トァ ミ ド
N— シク ロへキシノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ トア ミ ド塩酸塩 1 4 7 . 6 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 . 5 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルア ミ ン 1 8 9 p. 1 を加えたのち、 塩化 4 — ク ロ 口ベン ゾィ ル 8 6 1 を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 mlに溶解した液を 3 0 分間で滴下した。 滴下終了後、 2 時間攪拌してから 減圧下に溶媒を留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 6 m 1を加えたのち、 酢酸ェチル 8 m 1で 1 回、 4 m 1で 2 回抽 出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 1 2 mlおよび飽和食塩水 1 2 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 2 4 0 . 2 mgの 固体を得た。 こ の粗体をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー ( Sephadex L H 2 0 、 メ タ ノ ール展開） に付し、 目的 物質を含むフ ラ ク シ ョ ンを減圧で濃縮し 2 1 4 . 9 mgの 針状の結晶を得た。 こ の う ち 2 1 3 . O mgをカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ 夕 ノ ール系で展開） する こ とで、 無色透明の結晶と して
N— シ ク ロ へキ シル 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 — ク ロ 口 べ ン ゾィ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァゼ トァ ミ ド 1 8 0 . 2 mgを得た。 収率 8 8 . 8 %
F A B - M S m / z 3 6 5 ( M + 1 ) +
実施例 8
N— シ ク ロ へキ シル ー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — - ( 1 一 ( 4 一 ク ロ 口 ベ ン ブイ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド （化合物 Να 1 6 )
Ν— シ ク ロ へキ シル 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 一 ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ トア ミ ド 1 8 0 . 2 mgに ピ リ ジン · ト リ フルォ口酢酸塩 4 7 . 8 mg、 1 ー ェチ ル ー 3 — （ 3 — ジメ チ ルア ミ ノ ブ 口 ピル） 力ルボジィ ミ ド塩酸塩 2 8 4 . 4 mg、 D M S 0 1 ml及びベ ンゼ ン 1 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 1 0 mlで希釈し、 水 1 0 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 白色固体 1 8 9 . 2 mgを得た。
この白色固体に酢酸ェチル 2 mlおよびへキサン 4 mlを 加え 2 日 間静置後、 析出 した結晶を濾取し、 乾燥する こ とで、 針状の結晶 と して N— シ ク ロへキシル— 2 —ォキ ソ ー 2 — 〔 2 — ( 1 — （ 4 — ク ロ ロ べ ン ゾィ ゾレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 7 6 . 9 mgを得た。 一方、 濾液 を溶媒留去する こ とで得られた白色固体をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ 力 ゲル.、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一酢酸 ェチル系で展開） する こ とで、 針状の結晶 と して N— シ ク ロへキシルー 2 — 才キ ソ - 2 - 〔 2 - （ 1 一 （ 4 ー ク d Dベン ゾィ ル） ピ口 リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド' 9 7 . 7 mgを得た。 収率 9 7 . 4 %
融点 1 0 9 - 1 1 0 °C
C a 〕 2 7 / D - 4 4 . 4 ° ( c 1.06， C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 6 3 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.04 - 1.50 ( m 5 H )
1.54- 2.13 ( m 8 H )
2.34- 2.58 ( m 1 H )
3.45 - 3.90 ( m 3 H )
5.40 ( d d 1 H , J = 8.1， 6.1 H z ) 6. 78 ( b d， 1 H , J = 7.6Η ζ )
32 - 7.58 ( m 4 Η )
実施例 9
Ν - シ ク ロへキ シル一 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 — メ チルべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
Ν - シ ク 口へキシル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — （ 2 — ピ ロ リ ジ二ル） ァセ ト ァ ミ ド塩酸塩 1 5 1 . 1 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ド o フ ラ ン 1 . 5 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルア ミ ン 1 8 5 1 を加えたのち、 塩化 P — ト ルオイ ノレ 9 1 1 を乾燥テ 卜 ラ ヒ ト 口 フ ラ ン 3 mlに溶解 した液を 3 0 分間で滴下 した。 滴下終了後、 2 時間攪拌 してか ら減圧 下に溶媒を留去 した。 得 られた固体に 1 規定塩酸 6 mlを 加えたのち、 酢酸ェチル 8 mlで 1 回、 4 mlで 2 回抽出 し た。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液' 1 2 mlおよ び飽和食塩水 1 2 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 3 2 7 . 7 mgの油状 物を得た。 この粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー
( Sephadex L H 2 0 、 メ タ ノ ール展開） に付 し、 目的 物質を含むフ ラ ク シ ョ ンを減圧で蓐縮 し 2 0 0 . 0 mgの 固体を得た。 次いで、 こ の固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系 で展開） する こ とで、 白色固体 と して N— シ ク ロへキ シ ルー 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 4 — メ チルベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 8 . 4 mg を得た。 収率 9 5 . 1 %
F A B - M S m / z 3 4 5 ( M + 1 ) +
実施例 1 0
N— シ ク ロへキ シル一 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 4 — メ チルベ ン ブイ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Ν(λ 3 6 )
Ν— シ ク ロへキシル一 2 — ヒ ドロ キ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 一 メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） ：） ァセ ト ア ミ ド 1 8 8 . 1 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォロ酢酸塩 5 2 . 8 mg. 1 一ェチル一 3 — （ 3 — ジ メ チルア ミ ノ ブ 口 ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 3 1 4 . 3 mg、 D M S 0 1 nil及びベ ンゼン 1 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 1 0 mlで希釈し、 水 1 0 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 白色固体 1 9 3 . 2 mgを得た。 ·
こ の白色固体に酢酸ェチル 3 mlおよびへキサ ン 1 5 ml を加え 4 日間静置後、 析出 した結晶を濾取し、 乾燥する こ とで、 綿状の結晶と して N— シ ク ロへキシル— 2 —ォ キ ソ ー 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 4 — メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 9 4 . 8 mgを得た。 一方、 濾 液を溶媒留去する こ とで得られた白色固体をカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一精製 （シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン一酢 酸ェチル系で展開） する こ とで、 結晶と して N— シク ロ へキシルー 2 —.ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 4 一 メ チル ベン ブイ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 7 8 . 5 mg を得た。 収率 9 2 . 7 %
融点 1 3 7 — 1 3 8 °C
〔ひ〕 2 6 / D - 4 9 . 6 ° ( c l.01, C H C 1 3 ) F A B — M S m / z 3 4 3 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.02— 1.47 ( m， 5 H )
1.54- 2.10 ( m , 8 H )
2.24- 2.55 ( m , 1 H )
2.38 ( s , 3 H )
3.47- 3.90 ( m， 3 H )
5.41 ( d d , 1 H, J = 6.1 H z ) 6.78 ( b r d , 1 H , J = 8.2H z )
7.12- 7.56 ( m , 4 H )
実施例 1 1
N— シ ク ロへキシル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2'— ( 1 一 （ 4 — メ トキ シベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド
N— シ ク ロへキ シル一 2 — ヒ ドロ キ シ一 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド塩酸塩 3 0 1 . O mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルァ ミ ン 3 6 9 1 を加えたのち、 塩化 4 — メ ト キシベン ゾィ ル 2 3 5 . 9 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 6 mlに溶解した液 を 3 0 分間で滴下 した。 滴下終了後、 2 時間攪拌してか ら減圧下に溶媒を留去 した。 得られた固体に 1 規定塩酸 1 2 m 1を加えたのち、 酢酸ェチル 2 0 m 1で 1 回、 1 0 m I で 2 回抽出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウ 厶水溶液 3 0 mlおよ び飽和食塩水 3 0 mlで洗浄 し、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 粗体を 得た。 次いで、 こ の粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精 製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系で展 開） する こ とで、 針状の結晶 と して N— シ ク ロへキシル 一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 ー メ トキシべ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 3 0 3 . 9 mg を得た。 収率 7 3 . 6 %
F A B - M S m/ z 3 6 1 ( M + l ) +
実施例 1 2 N— シ ク ロへキシルー 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 4 — メ ト キ シベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト 了 ミ ド （化合物 Not 7 1 )
N— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — C 2 - ( 1 一 （ 4 ー メ ト キシベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 3 0 3 . 5 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォロ酢酸 塩 8 4 . 4 rag, 1 一ェチル一 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 4 8 4 . 7 mg、 D M S 〇 2 ml及びベ ンゼン 2 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌 した 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 0 mlで希釈 し、 水 1 0 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 白色固体 3 5 2 . 1 mgを得た。 こ の白色固 体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン —酢酸ェチル系で展開） する こ とで、 鳞片状 の結晶 と して N— シ ク ロへキシルー 2 — ォキ ソ - 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 4 ー メ ト キ シベン ゾィ ル） ピロ リ ジニ ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 2 4 9 . 0 mgを得た。 収率 8 2 . 5 %
融点 1 5 3 - 1 5 4 °C
〔 ひ 〕 3 0 ZD — 2 1 . 6 ° ( c l.06， C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 5 9 ( M + l ) +
1 H - N M R ( C D C " )
δ 1.02- 1.48 ( m , 5 H )
1.53- 2.14 ( m， 8 H )
2.31 - 2.55 ( m , 1 H ) 3.51 - 3.95 ( m， 3 H )
3.84 ( s， 3 H )
5.41 ( d d， 1 H , J = 7.8, 6.1 H z )
6.78 ( b r d , 1 H , J = 7.9H z ·) 6.85 - 7.63 ( m， 4 H )
実施例 1 3
N— シ ク ロ へキ シ ノレ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 4 一 フ ルォ ロ ベ ン ブイ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ トア ミ ド
N— シ ク ロ へキ シル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — （ 2 — ピ 口 リ ジニル） ァセ トア ミ ド塩酸塩 1 5 0 . 1 mgを乾燥テ 卜 ラ ヒ ド α フ ラ ン 1 . 5 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルア ミ ン 1 8 4 1 を加えたのち、 塩化 4 一フルォロベンゾィ ル 8 1 〃 1 を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 mlに溶解した液 を 3 0 分間で滴下した。 滴下終了後、 2 時間攪拌してか ら減圧下に溶媒を留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 6 m 1を加えたのち、 酢酸ェチル 8 m 1で 1 回、 4 m 1で 2 回 抽出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液 1 2 mlおよび飽和食塩水 1 2 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 2 1 0 . 6 mg のァ モ ル フ ァ ス状の固体を得た。 次いで、 こ の粗体を力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン一 メ タ ノ ール系で展開） する こ とで、 結晶 と して N ー シク ロへキシル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 4 一フ ルォ 口 べ ン ゾィ ゾレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ドア ミ ド 1 5 6 . 0 mgを得た。 収率 7 8 . 4 %
F A B - M S m / z 3 4 9 ( M + l ) +
実施例 1 4
N— シ ク ロ へキ シノレ 一 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — C 1 - ( 4 一 フ ルォ口べン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド （化合物 Not 3 1 )
N— シ ク ロ へキ シノレ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 一 フ ルォ 口べ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 1 5 5 . 7 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォロ酢酸 塩 4 4 . 9 mg. 1 ーェチルー 3 — ( 3 — ジ メ チル了 ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 2 5 8 . 1 mg、 D M S O l ml及びベ ン ゼ ン 1 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌 した 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 1 O mlで希釈 し、 水 1 0 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 ア モ ル フ ァ ス状の固体 2 0 5 . 6 mgを得た こ の固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル ジ ク ロ ロ メ タ ン 一酢酸ェチル系で展開） する こ とで、 白 色固体と して N— シ ク ロ へキシルー 2 — ォキ ソ — 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 4 — フ ルォ ロ ベ ン ゾィ ル） ピ ロ リ ジニ ゾレ） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 3 4 . 3 mgを得た。 収率 8 6 . 8 %
こ の白色固体をジ ク 口 口 メ 夕 ン 一 へキサ ン系溶媒で処 理する こ とで、 鱗片状の結晶が析出 した。
融点 1 5 1 — 1 5 2 °C
F A B — M S m/ z 3 4 7 ( M + 1 ) + 1 H - N M R C C D C 1 3 )
δ ： 1.00 - 1.50 ( m , 5 H )
1.54- 2.15 ( m , 8 H )
2.33 - 2.57 ( m , 1 H )
3.47 - 3.90 ( m , 3 H )
5.41 ( d d , 1 H , J = 7.9, 5.9 H z )
6.78 ( b r d , 1 H， J = 7.9H z ) 6.98 - 7.69 ( m， 4 H )
実施例 1 5
N— シク ロへキシルー 2 —ォキソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 ーァ ミ ノ ベンゾィ ル ) ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド （化合物 Να 1 1 )
Ν— シ ク ロ へキ シノレ 一 2 —ォキソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 4 一二 ト ロベンゾィ ル ) ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 1 5 4 . 7 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 4 mlに溶解し、 パ ラ ジウム黒の存在下、 室温で 7 3 時間接触還元した。 触 媒を濾別後、 濾液を濃縮し、 得られた黄色の油状物 2 8 1 . 4 mgを油状物を力ラ厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カゲル、 ジク ロ ロ メ 夕 ン — ァ セ ト ニ ト リ ル系で展開） する こ とで、 無色透明のァ モル フ ァ ス状の固体と して N ー シク ロへキシルー 2 一 ォキソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 4 —ァ ミ ノ べンゾィル） ピロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 4 7 . 0 mgを得た。 収率 3 3 . 1 % o こ のアモル フ ァ ス状 の固体はジク ロ ロ メ 夕 ン―へキサン系溶媒で処理する こ とで、 結晶化した。 融点 1 4 7 . 5 — 1 4 8 . 5 °C
F A B — M S m / z 3 4 4 ( M + 1 ) +
1 H - N M R C C D C " )
δ ： 1.05 - 1. 9 ( m , 5 H ) '
1.50- 2.15 ( m , 8 H )
2.22 - 2.55 ( m , 1 H )
3.50 - 4.05 ( m , 5 H )
5.40 ( b r t , 1 H )
6.45 - 7.60 ( m , 4 H )
6.77 ( b r , 1 H )
実施例 1 6
N— シ ク ロペ ンチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 一 t 一ブ ト キシカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド
2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 — t 一ブ ト キシカ ル ボニル ピロ リ ジニル） 〕 酢酸 4 4 8 . 0 mgおよ び 1 ー ヒ ドロキシベン ゾ ト リ ア ゾ一ル 3 7 1 . 0 mgを D M F 3 ml に溶解し、 氷冷下でシク ロペンチルァ ミ ン 1 9 4 . 0 mg および 1 —ェチルー 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピ ル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 4 3 7 . 0 mgを加え、 室温で ー晚攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル 1 0 0 mlを加え て希釈し、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 5 % ク ェン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 油層を 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 5 3 0 . O mgの N— シ ク ロペンチノレ一 2 — ヒ ドロキン一 2 一 〔 2 — （ 1 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ル ピ ロ リ ジ 二 ル） 〕 ァセ トア ミ ドを得た。 収率 9 2 . 9 %
実施例 1 7
N — シ ク ロペ ンチノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 - ( '2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ トア ミ ド · 塩酸塩
N— シ ク ロペ ンチノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 —
( 1 一 t —ブ ト キシカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 5 3 0 . 0 mgに、 氷冷下で 4 規定塩酸— ジォキサ ン溶液 2 mlを加え、 3 0 分間攪拌後、 室温でさ らに 4 5 分間攪拌 した。 次いで、 溶媒留去 し、 乾燥する こ とで、 白色固体と して N — シ ク ロペンチルー 2 - ヒ ドロキ シ一 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド ' 塩酸塩 4 0 0 0 mgを得た。 収率 9 4 . 7 %
実施例 1 8
N — シ ク ロペ ンチルー 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 一べンゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド
N — シ ク ロペ ンチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — ( 2 - ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド ' 塩酸塩 1 6 0 . O mgに、 氷 冷下で 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 6 4 4 mlを加 えたのち、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 7 7 mlお よび塩化ベンゾィ ル 1 0 9 . 0 mgをそれぞれ少量ずつ 2 0 分間で交互に加えた。 添加後も室温で 1 時間攪拌後、 酢酸ェチルを加え、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 5 % ク ェ ン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ と で N— シ ク ロペンチルー 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 一べ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 9 . 0 mgを得た。 収率 9 2 . 9 %
実施例 1 9 ' N— シ ク ロペ ンチルー 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ベン ゾィ ル） ピロ リ ジ ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Να 2 )
Ν— シ ク ロペ ンチル一 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 —ベ ン ゾィ ゾレ） ピロ リ ジニル〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 9 . 0 mgに ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 8 4 . 0 mg, 1 一 ェチル一 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルボジ イ ミ ド塩酸塩 3 6 6 . O mgおよび D M S O l . 5 mlを加 え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 5 % ク ェ ン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去し、 カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （シ リ カ ゲル、 ク ロ 口 ホルム
— アセ ト ン系で展開） する こ とで、 N— シ ク ロペンチル 一 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 —べ ン ゾィ ル） ピロ リ ジ ニル〕 ァセ トア ミ ド 1 0 6 . 0 mgを得た。 収率 5 6 . 5
%
F A B - M S m / z 3 1 5 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.10- 2.23 ( m , 1 1 H )
2.45 ( m , 1 H ) 3.43 - 3.85 ( m , 2 H )
4.08 - 4.33 ( m , 1 H )
5.41 ( d d 1 H , J = 8.0, 6.0 H z )
6.85 ( b r d， 1 H , J = 7. OH z ) 7.20 - 7.69 ( m , 5 H )
実施例 2 0
2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — （ 1 —ベン ジルォキ シカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 酢酸
2 — ヒ ドロキシー 2 — ( 2 — ピロ リ ジニル） 酢酸 1 . 6 0 g に S — 4 , 6 — ジ メ チノレ ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ルチ オールカルボン酸べンジル 3 . 6 3 g、 水 6 ml、 ジォキ サン 6 ml及び ト リ エチルア ミ ン 2 . 3 0 mlを加え、 室温 で 3 時間攪拌した。 反応終了後、 水 1 6 mlを加え、 酢酸 ェチル 2 0 mlで 2 回洗浄後、 水層を氷浴で冷却 した。 水 層に 3 N塩酸 8 mlを加え p H 2 に調整後、 酢酸ェチル 1 6 mlで 1 回及び 8 mlで 2 回抽出 した。 油層を 1 規定塩酸 1 0 mlで 3 回及び飽和食塩水 1 0 mlで 2 回洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 2 . 4 8 gの飴状物質を得た。 次いで、 このう ち 0 . 7 8 gを カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ Sephadex L H 2 0 、 メ タ ノ ール展開） する こ とで、 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 - ( 1 —ベン ジルォキ シカ ノレボニル ピロ リ ジニル ) 〕 酢酸 0 . 7 6 gを得た。 収率 7 8 . 7 %
F A B - M S m / z 2 7 8 ( M - 1 ) "
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 1 . 6 4 - 2 . 3 3 ( m , 4 H )
3 . 2 8 - 3 . 6 9 ( m， 2 H )
4 . 0 6 - 4 . 3 5 & 4 . 5 8 ( m & s ， 2 H ) 4 . 9 9 - 5 . 2 9 ( m , 2 H ) ' 6 . 2 8 ( b r ， 2 H )
7 . 2 7 - 7 . 4 2 ( b r s , 5 H )
実施例 2 1
N— t 一プチルー 2 — ヒ ドロキ シー 2 — C 2 - ( 1 - ベン ジルォキシカルボ二ル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド、
2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 —ベン ジルォキシカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 酢酸 7 4 5 . 6 mgおよび 1 一 ヒ ドロキシベン ゾ ト リ ア ゾール 5 4 1 . 8 mgを D M F 5 mlに溶解し、 氷冷下で t ーブチルァ ミ ン 3 0 1 1 およ び 1 一ェチル— 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルポジィ ミ ド塩酸塩 7 1 6 . 5 mgを加え 2 時間攪拌後、 室温でさ らに 4 時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物 を酢酸ェチル 5 0 mlで希釈し、 4 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 飽和食塩水、 1 % クェン酸水溶液および飽和食 塩水各 3 0 mlで順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 溶媒を濃縮する こ とで、 1 0 2 6 . 8 mgの油状物を 得た。 この油状物を力 ラ厶 ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 (シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ 夕 ンー酢酸ェチル系で展開） する こ とで、 N— t 一ブチル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 一ベン ジルォキシカルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 3 9 9 . 6 mgを得た。 収率 4 4 . 8 %
F A B - M S m / z 3 3 5 ( M + 1 ) +
実施例 2 2
N— t — ブチゾレー 2 — ヒ ドロキシー 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド
N— t — プチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 — ベ ン ジルォキシカ ルボニル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 3 4 9 . 5 mgをメ タ ノ ール 5 mlに溶解 し、 ノ、。ラ ジウ ム 黒の存在下、 常圧下、 室温で 2 3 時間接触還元を行な つ た。 触媒を濾別 し、 濾液を溶媒留去する こ とで、 N— t ー ブチノレ一 2 — ヒ ドロキシー 2 — （ 2 — ピロ リ ジニ ル） ァセ トア ミ ド 2 0 4 . 4 mgを得た。 収率 9 7 . 7 % 実施例 2 3
N— t ー チルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 — ベ ンゾィ ノレ ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
N— t — ブチルー 2 — ヒ ドロキシ一 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド 4 7 . 5 mgに乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 . 0 mlおよび ト リ ェチルァ ミ ン 4 2 〃 1 を加えた のち、 塩化ベンゾィ ル 3 4 1 を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 . 5 mlに溶解した液を 3 0 分間で滴下し、 滴下終了 後、 2 時間攪拌してから減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた固体に 1 規定塩酸 1 . 5 mlを加えたのち、 酢酸ェチ ル 2 mlで 3 回抽出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ厶水溶液 6 ralおよび飽和食塩水 6 mlで洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 8 5 l mgの飴状物質を得た。 次いで、 こ の粗体をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー精製 （ Sephadex L H 2 0 、 メ タ ノ ール 展開） に付 し、 目的物質を含むフ ラ ク シ ョ ンを減圧で濃 縮 し、 N— t — ブチル— 2 — ヒ ドロキシー 2 — C 2 - ( 1 一ベ ン ゾィ ル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 7 1 . 2 nigを得た。 収率 9 8 . 6 %
F A B — M S m Z z 3 0 5 ( M + 1 ) +
実施例 2 4
N— t — ブチル一 2 — ォキ ソ — 2 — 〔 2 — （ 1 一ベ ン ゾィ ル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Να 3 )
Ν— t 一 プチルー 2 — ヒ ドロキ シ— 2 — 〔 2 — （ 1 一 ベン ゾィ ノレ ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 8 6 . 3 mgに ピ リ ジ ン . ト リ フ ルォロ酢酸塩 2 8 . 1 mg、 1 一ェチル — 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド 塩酸塩 1 6 4 . 0 mg、 D M S O 0 . 5 ml及びベ ンゼン 0 . 5 mlを加え、 室温で 5 時間攪拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 5 mlで希釈 し、 水 5 mlで洗浄 し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 1 2 9 . 2 mgの油状物を得た。 こ の油状物をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一酢酸ェ チル系で展開） する こ とで、 結晶 と して、 N— " t 一 プチ ルー 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 —べン ゾィ ノレ ピロ リ ジ 二ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 6 3 . 6 mgを得た。 収率 7 4 . 2 %
融点 9 9 — 1 0 0 °C 〔 ひ 〕 2 4 / D - 4 1 . 3 。 （ c l.02， C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 0 3 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ 1 4 1 ( s , 9 H ) · 1 8 5 - 2 1 0 ( m , 3 H )
2 3 3 - 2 5 5 ( m , 1 H )
3 5 0 - 3 7 5 ( m， 2 H )
5 4 0 (m , 1 H )
6 7 4 ( b r 1 H )
77 . 3 0 - 7 6 5 ( m , 5 H )
実施例 2 5
N - t ー ブチル— 2 — ヒ ドロキ シ — 2 - 〔 2 - （ 1 一 ( シ ク ロへキシノレカ ノレボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド
N— t — ブチル— 2 — ヒ ドロキシー 2 - ( 2 — ピロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド 5 0 . 1 mgに乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 . 0 mlおよび ト リ ェチルァ ミ ン 4 4 〃 1 を加えた のち、 塩化シ ク ロへキサ ンカ ルボニル 3 6 1 を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 . 5 mlに溶解した液を 3 0 分間で滴 下し、 滴下終了後、 2 時間攪拌してから減圧下に溶媒を 留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 1 . 5 m 1を加えた のち、 酢酸ェチル 2 mlで 3 回抽出 した。 油層を合わせて 飽和炭酸水素ナ小 リ ゥ ム水溶液 6 mlおよび飽和食塩水 6 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去す る こ とで、 8 2 . 3 mgの粗体を得た。 次いで、 この粗体 をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ Sephadex L H 2 0 メ タ ノ ール展開） に付し、 目的物質を含むフ ラ ク シ ョ ン を減圧で濃縮 し、 N— t —プチルー 2 — ヒ ドロキシ — 2 - C 2 - ( 1 — シ ク ロへキシルカ ノレボニル） ピロ ' j* ジニ ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 7 7 . 0 mgを得た。 収率 9 9 . 2 % F A B - M S m / z 3 1 1 ( M + 1 ) +
実施例 2 6
N— t 一ブチル— 2 —ォキ ソ — 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ シ ク ロへキシルカ ルボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ K
N— t 一ブチル一 2 — ヒ ドロキシ— 2 — 〔 2 — （ 1 — シ ク ロへキシルカ ルボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド 7 7 . 0 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フルォ ロ酢酸塩 2 4 . 3 mg. 1 一ェチゾレー 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピ ル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 1 4 3 . 3 mg、 D M S O 0 5 ml及びベ ンゼン 0 . 5 mlを加え、 室温で 6 時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 5 mlで希釈 し、 水 5 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 1 1 6 . 2 mgの白色固体を得た。 こ の白色 固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン —酢酸ェチル系で展開） する こ とで、 結晶 と して、 N— t — ブチル— 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ シ ク ロへキシルカ ノレボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 5 4 . 3 mgを得た。 収率 7 1 . 0 %
融点 1 1 4 — 1 1 6 °C 〔 ひ 〕 2 5 / D - 6 4 . 3 。 （ c 0.93, C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 0 9 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C " )
δ 1.10- 2.15 ( m , 1 3 H ) '
1.38 ( s ， 9 H )
2.22- 2.45 ( m， 2 H )
3.50- 3.80 ( m , 2 H )
5， 15 ( d d 1 H， J = 8.9， 5.9 H z )
6.69 ( b r s ， 1 H )
実施例 2 7
N— t 一プチルー 2 — ォキ ソ ー 2 - 〔 2 - （ 1 一 （ベ ン ジルォキシ力 ルボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ F
N— t 一プチルー 2 — ヒ ド口キ シ— 2 — 〔 2 — ( 1 — (ベ ン ジルォキシカ ルボ二ル ) ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 4 9 . 9 mgに ピ リ ジ ン • ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 1 8 4 mg、 ジ シ ク ロへキ シルカ ルポジイ ミ ド 9 0 . 7 mg、 D M S 0 0 . 5 m 1及びべンゼン 0 . 5 mlを加え、 室温で 9 時間攪拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 5 ml で希釈 し、 不溶物を濾別 した。 濾液を水 7 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 不 溶物 と油状物の混合物を得た。 こ の粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン一酢酸 ェチル系で展開 ) する こ とで 、 N— t —ブチノレー 2 — 才 キ ソ 一 2 — 〔 2 一 （ 1 一 （ベン ジルォキシカ ルボニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 4 3 5 mgを得た。 収率 8 1 . 1 %
F A B - M S m / z 3 3 3 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
o : 1.33, 1.38 ( s , s , 9 H )
1.71— 2.11 ( m , 3 H )
2.28— 2.49 ( m , 1 H )
3.41 - 3.72 ( m , 2 H )
4.94 - 5.37 ( m , 3 H )
6.62, 6.76 ( b r s， b r s 1 H )
7.15- 7.50 ( m , 5 H )
実施例 2 8
2 — ヒ ドロキン一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 , 3 — ジ メ チ ルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 酢酸
2 — ヒ ドロキ シ一 2 — （ 2 — ピロ リ ジニル） 酢酸 3 9 0 . O mgを氷冷下で、 1 規定水酸化ナ ト リ ウ 厶水溶液 2 , 7 mlに溶解し、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 . 2 4 m 1および塩化 3， 3 — ジメ チルブタ ノ ィ ル 4 3 4 . 5 mg をそれぞれ少量ずつ交互に 3 0 分間で加えた。 添加終了 後も氷冷下で 3 0 分間攪拌したのち、 室温で 2 時間攪拌 した。 次いで、 反応混合物を 6 規定塩酸で p H 1 に調整 し、 酢酸ェチルで抽出後、 油層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥し、 溶媒留去する こ とで粗体を得た。 こ の粗体を力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カゲル、 ク ロ 口 ホル 厶ー メ タ ノ ール一酢酸系で展開） する こ とで、 2 — ヒ ド 口キシ ー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 酢酸 3 8 8 . 0 mgを得た。 収率 5 9 . 3 %
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ' δ ： 1.05 ( s， 9 Η )
1.64 - 2.42 ( m , 6 H )
3.41 - 3.71 ( m, 2 H )
4.13， 4.43 ( two d , 1 H , J = 5.4, 2.2H z )
4.36， 4.53 ( two br dt ， 1 H )
7.28 ( b r， 2 H )
実施例 2 9
N— t — プチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3 , 3 — ジ メ チ ルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 酢酸 1 1 2 . 0 mgおよ び t 一 ブチルア ミ ン 4 0 . 4 mgを D M F 2 mlに溶解 し、 氷冷下、 1 — ヒ ドロキシベン ゾ ト リ ア ゾール 8 7 . 0 mg お よ びジ シ ク ロへキ シルカルポジイ ミ ド 1 1 4 . 0 mgを 加えた後、 室温で 2 3 時間攪拌した。 反応終了後、 反応 液混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 不溶物を濾別 した。 濾 液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 5 % クェ ン酸水溶 液お よび水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後. 溶媒留去する こ とで、 2 2 3 . 0 mgの粗体を得た。 こ の 粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ シ リ カ ゲル、 ク ロ 口 ホルム一 メ タ ノ ール系で展開） に付 し、 目 的物質を含む フ ラ ク シ ョ ンを減圧で濃縮する こ とで、 1 5 1 . O mgの N — t 一ブチル _ 2 — ヒ ドロキ シ— 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ·ァセ ト ア ミ ド固体を得た。 こ の化合物は、 こ れ以上精製する こ とな く 次の反応に使用 した。
F A B - M S m / z 2 9 7 ( M + 1 ) +
実施例 3 0
N — t —ブチル— 2 _ ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Not 9 8 )
N — t 一ブチル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 5 1 . 0 mgに ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 7 1 . 4 mg、 ジ シ ク ロへキシルカ ルポジイ ミ ド 3 3 4 . O mgおよび D M S O 2 mlを加え、 室温で 8 時間攪拌 し た。 反応終了後、 反応液混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 不溶物を濾別 した。 濾液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液、 5 % ク ェ ン酸水溶液およ び水で順次洗浄 し、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 2 1 2 . O mgの粗体を得た。 こ の粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ —精製 （ シ リ カ ゲル、 ク ロ 口 ホルム— アセ ト ン系で展 開） する こ とで、 N — t 一ブチル— 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 3 , 3 — ジメ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジ 二ル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 5 1 . 0 mgを得た。 収率 3 3 . 9 %
F A B - M S m / z 2 9 7 ( M + 1 ) +
1 H - N M R C C D C 1 3 )
δ ： 1.06 ( s , 9 H )
1.38 ( s， 9 H )
1.81 - 2.44 ( m , 6 H )
3.45 - 3.79 ( m， 2 H )
5.21 ( d d ， 1 H , J = 8.3, 5. H z )
6.73 ( b r s， 1 H )
実施例 3 1
N— シ ク ロ ペ ン チ ノレ一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピ ロ リ ジニル ) 〕 ァ セ ト ア ミ ド
2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3， 3 —ジ メ チ ゾレブタ ノ ィ ル） ピ ロ リ ジ二ル） 〕 酢酸 1 1 5 . 0 mgおよ び シ ク ロ ペ ン チ ノレア ミ ン 4 8 . 2 mgを D M F 2 mlに溶解 し、 氷冷下、 1 ー ヒ ドロキ シベ ン ゾ ト リ ア ゾ一ノレ 8 9 . 0 mgおよびジシク ロ へキ シ ルカ ノレボ ジイ ミ ド 1 1 7 . 0 mgを加えた後、 室温で一晚攪拌した。 反応終了後、 反応 液混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 不溶物を濾別 した。 濾 液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 5 % ク ェ ン酸水溶 液および水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後 溶媒留去する こ とで、 1 7 0 . O mgの粗体を得た。 こ の 粗体は、 これ以上精製する こ とな く 次の反応に使用 した 実施例 3 2 N— シ ク ロペンチル一 2 —ォキ フ ー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3， 3 — ジメ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド （化合物 Να 9 7 )
粗 Ν— シ ク ロペ ンチルー 2 ー ヒ ドロキシ一 2 — C 2 - ( 1 - ( 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル ) 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 7 0 . 0 mgに ピ リ ジ ン ， ト リ フ ルォ 口酢酸塩 7 7 . 2 mg、 ジシク 口へキシルカノレボジィ ミ ド 3 6 1 . 0 mgおよび D M S 〇 2 mlを加え、 室温で 6 . 5 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液混合物を酢酸ェチ ルで希釈 し、 不溶物を濾別 した。 濾液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 5 % クェ ン酸水溶液および水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去する こ と で、 粗体を得た。 こ の粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 精製 （ シ リ カ ゲル、 ク ロ ロ ホルムー アセ ト ン系で展開） する こ とで、 N— シ ク ロペンチルー 2 — ォキ フ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3 , 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジ ニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 4 2 . 0 mgを得た。 収率 2 8 . 8 % ( 2 — ヒ ドロキシー 2 — C 2 — （ 1 一 （ 3， 3 — ジ メ チルブタ ノ ィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 酢酸よ り）
F A B - M S m / z 3 0 9 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 a )
(5 : 1.05 ( s， 9 H )
1.30- 2.48 ( m , 1 4 H )
3.46 - 3.77 ( m, 2 H )
4.16 ( m, 1 H ) 5.22 ( d d 1 H , J = 8.4, 5.8 H z )
6.81 ( b r d , 1 H , J = 7.1H z ) 実施例 3 3
2 一 ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — ( 1 — ベ ン ゾィ ル ピ'口 リ ジニル） 〕 酢酸
2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ( 2 - ピ ロ リ ジニル） 酢酸 1 0 0 . 2 mg、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 1 5 1 . 5 mgを水 3 ml、 ジォキサン 1 . 5 mlの混液に溶解し、 氷冷攪拌下塩化べ ン ゾィル 1 1 7 . 5 mgのジォキサ ン溶液 （ 1 . 8 mg) を 2 0 分かけて滴下した。 さ らに室温で 2 時間攪拌した後 水 3 0 mlを加えエーテルで 2 回洗浄した。 水相を塩酸で 酸性に し酢酸ェチルで 3 回抽出 した。 抽出液を乾燥後蒸 発乾固する と無色結晶性固体を得た。 収量 9 5 . 8 mg F A B - M S : 2 5 0 ( M + 1 ) +
T L C ( C H C 1 3 - M e 0 H - A c 0 H / 9 0 ： 1 0 ： 5 ) R f = 0 . 1 5 , 0 . 2 4
実施例 3 4
N—ベ ン ジル 一 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 べ ンゾィ ノレ ピ ロ リ ジニル） ) ァセ トア ミ ド
2 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 べ ン ゾィ ノレ ピ ロ リ ジニル） 〕 酢酸 1 0 3 . 7 mg、 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ アブ一ノレ 6 9 . 9 mgを D M F 1 mlに溶解 し、 1 ー ェチ ルー 3 — （ 3 — ジメ チルア ミ ノ ブ口 ピル） カ ルポ ジ イ ミ ド塩酸塩 9 6 . 4 mg、 ベン ジルァ ミ ン 5 4 . 5 〃 1 を加 え一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 2 5 mlを加え 1 0 クェ ン酸水溶液、 4 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留 去 し無色飴状物質を得た。 こ の物質をカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー精製 （ヮ コ一ゲル C 3 0 0 、 ク ロ ロ フ オ ル 'ム一 メ タ ノ ール 2 5 ： 1 で展開） する こ と によ り無色飴状物 質 9 5 . 5 mgを得た。
F A B - M S : 3 3 9 ( M + 1 ) +
T L C ( C H C 1 3 - M e O H/ 2 0 ： 1 ) R f = 0 . 1 2 , 0 . 2 0
実施例 3 5
N—べン ジルー 2 _ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一べン ゾ ィ ル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Να 5 )
Ν—ベン ジル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — （ 1 一べ ン ゾィ ゾレ ピロ リ ジニル） ：） ァセ ト ア ミ ド 9 5 mg、 ピ リ ジ ン ' ト リ フルォロ酢酸塩 4 5 . 7 mg、 1 ーェチルー 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 1 7 6 . 1 mg、 D M S 0 1 ml及びベンゼン 2 mlを加え、 室温で一夜攪拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 3 5 mlで希釈 し、 1 0 % クェ ン酸水溶液、 4 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 油状物 8 2 mgを 得た。 こ の油状物をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ 夕 ン ーク ロ ロ フ オ ルム系で展開） する こ とで、 7 8 . 7 mgの無色飴状物質を得た。
F A B - M S / z 3 3 7 ( M + 1 ) + 1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.85- 2.15 ( m , 3 H )
2.35- 2.55 ( m , 1 H )
3.50 - 3.90 ( m， 2 H )
4.43 - 4， 59 ( m A B X t y p e， 2 H )
5.43 ( d d , 1 H， J = 8.1, 6.1 H z ) 7.20 - 7.50 ( m， 9 H )
7.52- 7.58 ( m， 2 H )
実施例 3 6
N—フ エ 二ル ー 2 ー ヒ ド口キシー 2 一 〔 2 _ ( 1 - べ ン ゾィ ノレ ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ F
2 — ヒ ドロキ シー 2 - 〔 2 - （ 1 一ベン ゾィ ル ピ口 リ ジニル） 〕 酢酸 1 1 8 mg、 1 — ヒ ドロキシベン ゾ ト リ ア ブール 7 9 . 8 mgを D M F 1 mlに溶解 し、 1 —ェチルー 3 — （ 3—ジ メ チルァ ミ ノ プ口 ピル） カ ルボジィ ミ ド塩 酸塩 1 0 9 . 9 mg、 ァニ リ ン 5 2 〃 1 を加え一夜攪拌 し た。 反応液に酢酸ェチル 3 0 m 1を加え 1 0 % ク ェ ン酸水 溶液、 4 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナ ト リ ウ 厶で乾燥 し、 溶媒を留去 し無色飴状 物質 1 0 2 . 7 mgを得た。
F A B - M S : 3 2 5 ( M + 1 ) +
T L C ( C H C 1 3 - M e 0 H / 2 0 ： 1 ) R f = 0 . 4 2 , 0 . 6 7
実施例 3 7
N—フ エ 二ル ー 2 — ォキ ソ一 2 — 〔 2 — （ 1 —ベン ゾ ィ ル ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド (化合物 Να 4 ) N— フ エ二ルー 2 — ヒ ドロキシー 2 - 〔 2 - （ 1 一べ ン ゾィ ノレ ピロ リ ジ二ル ) ) 了セ ト 了 ミ ド 1 0 2 mg、 ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォ口酢酸塩 4 7 . 8 mg、 1 ー ェチルー 3 一 （ 3 — ジメ チルア ミ ノ プロ ピル） 力ルボジィ ミ ド塩酸 塩 1 9 6 . 2 mg、 D M S 0 1 ml及びベ ンゼン 2 m 1を加 え、 室温で一夜攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェ チル 3 O mlで希釈し、 1 0 % クェ ン酸水溶液、 4 %炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 油状物 9 1 mgを得た。 こ の油状物をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 ( シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ α メ タ ン ー ク ロ ロ フ オ ルム系で展 開） する こ とで、 8 9 . 3 mgの無色飴状物質を得た。
F A B - M S m / z 3 2 3 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 )
δ ： 1.90 - 2.20 ( m , 3 H )
2.30- 2.65 ( m， 1 H )
3.50 - 3.80 ( m ， 2 H )
5.54 ( d d , 1 H， J = 8.1, 6.1 H z ) 7.17 ( t t , 1 Η， J = 7.4, 1.3 H z )
7.30 - 7.50 ( m ， 5 H )
7.52- 7.68 ( m , 4 H )
8.70 ( s , 1 H )
実施例 3 8
N— シ ク ロへキシル一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( フ エ二ルァセチル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド、
N — シ ク ロへキシル一 2 — ヒ ドロ キ シ 一 2 — （ 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ トア ミ ド塩酸塩 （ 8 5 . 8 mg) を D M F 2 mlに溶解 し、 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン （ 1 1 0 a 1 ) 、 塩化フ ヱニルァセチル （ 6 0 . 6 mg) を加えて 一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 4 0 mlを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄、 乾燥後溶媒を減圧下留去する と無色飴 状物質 1 1 O mgを得た。 こ れを少量の ク ロ ロ フ オ ル厶に 溶解し、 ク ロ ロ フ オ ルムで充塡したシ リ カ ゲル （ヮ コ一 ゲル C 3 0 0 ) のカ ラ ムに吸着し、 ク ロ ロ フ オ ルム、 ク ロ ロ フ オ ル厶 ー メ タ ノ ーノレ 2 0 ： 1 で展開 し、 目的物を 含む分画を得た。 収量 8 0 . 9 mg
F A B - M S : 3 4 5 ( M + l ) +
実施例 3 9
N— シ ク ロへキ シルー 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一 (フ エ二ルァセチル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド (化合物 Not 1 1 1 )
N — シ ク ロへキ シルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — C 2 - ( 1 一 （ フエニノレアセチル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド （ 8 0 mg) と ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォロ酢酸塩 （ 3 3 mg) をベ ンゼン （ 2 ml) D M S 0 ( 1 ml) の混液に溶解 し E D C塩酸塩 （ 1 4 5 mg) を加えて室温一夜攪拌した, 反応液に酢酸ェチル 4 0 mlを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄. 乾燥後溶媒を減圧下留去する と無色飴状物質 7 5 . 5 mg を得た。 こ れを少量の ク ロ ロ フ オ ル厶 に溶解 し、 ク ロ 口 フ オ ル厶で充塡 した シ リ カ ゲル （ ヮ コ 一 ゲル C 3 0 0 ) のカ ラ ム に吸着 し、 ク ロ ロ フ オ ノレムで展開 し、 目的物を 含む分画を得た。 収量 6 7 . 8 mgo 酢酸ェチル ー べプ夕 ンか ら結晶化させた。
融点 9 6 - 9 6 . 5 °C
F A B — M S mZ z 3 4 3 ( M + 1 ) +
l H - NMR ( C D C l s )
δ ： 1.09 - 1.46 ( m , 5 H )
1.53- 2.08 ( m , 8 H )
2.21 - 2.42 ( m , 1 H )
3.44— 3.79 ( m , 3 H )
3.68 ( s , 2 H )
5.27 ( d d , 1 H , J = 8.7, 5.4 H z ) 6.73 ( b r d， 1 H , J = 8.3H z )
7.17- 7.37 ( m , 5 H )
実施例 4 0
N— シ ク ロへキ シルー 2 — ヒ ドロキ シ— 2 — 〔 2 — ( 1 一 （フ エ二ルブロ ピオ二ノレ） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
N— シ ク ロへキ シノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド塩酸塩 （ 8 3 . 2 mg) を D M
F 2 mlに溶解 し、 氷冷下 ト リ ェチ ルァ ミ ン （ 1 0 6 • a 1 ) 、 塩化フ エニルプロ ピオニル ( 6 4 . 1 mg) を加 えて一夜攪拌 した。 反応液に酢酸ェチル 4 0 mlを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄、 乾燥後溶媒を減圧下留去する と無 色飴状物質 1 1 2 . 5 mgを得た。 これを少量の ク ロ ロ フ オ ル厶に溶解し、 ク ロ ロ フ オ ルムで充填したシ リ カ ゲル (ヮ コ 一ゲル C 3 0 0 ) のカ ラ ムに吸着し、 ク ロ 口'フ ォ ゾレム、 ク ロ ロ フ オ ルム 一 メ タ ノ 一ノレ 2 0 ： 1 で展開 し、 目的物を含む分画を得た。 収量 7 3 . 4 mg
F A B - M S : 3 5 9 (M+ l ) +
実施例 4 1
N - シ ク ロへキ シル一 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — l - (フ エニルプロ ピオニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ . ド （化合物 Να 1 1 3 )
Ν— シ ク ロへキ シル一 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （フ エニルプロ ピオニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド （ 7 2 mg) と ピ リ ジ ン ， ト リ フ ルォロ酢酸塩 ( 3 3. 9 mg) をベンゼン （ 2 ml) D M S O ( l ml) の 混液に溶解し E D C塩酸塩 （ 1 3 1 . 6 mg) を加えて室 温一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 4 0 mlを加え、 酸、 アルカ リ で洗浄、 乾燥後溶媒を減圧下留去する と無色飴 状物質 6 9. 2 mgを得た。 これを少量の塩化メ チ レ ンに 溶解し、 塩化メ チ レ ンで充塡したシ リ カ ゲル （ヮ コーゲ ル C 3 0 0 ) のカ ラムに吸着し、 塩化メ チ レ ン、 次いで ク ロ ロ フ オ ルムで展開 し、 目的物を含む分画を得た。 収 量 6 8 . 7 mgo 酢酸ェチルーヘプタ ンから結晶化させた。
融点 9 9 一 1 0 0 °C
F A B - M S m / z 3 5 7 ( M + 1 ) + 1 H - N M R ( C D C 1 3 )
d ： 1.09— 1.46 ( m , 5 H )
1.54 - 2.08 ( m， 8 H )
2.15- 2.44 ( m , 1 H )
2.50 - 2.72 ( m , 2 H )
2.95 ( t , 2 H , J = 7.9H z )
3, 38- 3.81 ( m， 3 H )
5.25 ( d d， 1 H， J : 8.4, 5.1 H z )
6.76 ( b r d， 1 H , J = 7.9H z ) 7.15- 7.35 ( m, 5 H )
実施例 4 2
N— シ ク ロペンチルー 2 — ヒ ドロキン一 2 - 〔 2 - ( 1 — フ エ二ルァセチル） ピロ リ ジニル〕 ァセ ト ア ミ ド N— シ ク ロペンチルー 2 — ヒ ドロキシ— 2 — ( 2 - ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド · 塩酸塩 1 2 0 . 0 mgに氷冷 下で 1 規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 0 . 4 8 m 1を加えた のち、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 5 8 mlおよび 塩化フ ェニルァセチル 8 9 . 5 mgをそれぞれ少量ずつ 3 0 分間で交互に加えた。 添加後も室温で 3 0 分間攪拌後 酢酸ェチルを加え、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液 5 9 クェン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ウ厶で乾燥後、 溶媒留去する こ と で N— シ ク ロペンチルー 2 — ヒ ドロキシ一 2 - 〔 2 - ( 1 一 フ エ二ルァセチル） ピロ リ ジニル〕 ァセ トア ミ ド 1 2 0 . 0 mgを得た。 収率 7 5. 2 % 実施例 4 3
N— シ ク ロペ ン チルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 — フ エ 二ルァ セ チ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド （化 合物 Να 1 1 2 ) '
Ν— シ ク ロ ペ ン チ ノレ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ フ ヱ 二ルァ セ チ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ァ ミ ド 1 2 0 . 0 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 5 1 . 0 mg、 1 ー ェチ ノレ ー 3 — ( 3 — ジ メ チノレア ミ ノ プロ ピ ル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 2 2 3 . 0 mgおよび D M S 〇 1 mlを加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応終了後、 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 5 % クェン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗 浄した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去 し、 カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ク ロ 口ホルム一アセ ト ン系で展開） する こ とで、 結晶 と して、 N— シ ク ロ ペ ン チ ル ー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 ー フ ェ ニルァ セチ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 9 6 . 0 mgを得た。 収率 ； 8 0 . 4 %
F A B - M S m Z z 3 2 9 ( M + 1 ) +
1 H— N M R C D C " )
δ ： 1.29- 2.16 ( m , 1 1 H )
2.32 ( m , 1 Η )
3.42- 3.74 ( m， 2 Η )
3.68 ( s , 2 Η )
4.15 ( m , 1 Η ) 5.27 ( d d , 1 H , J = 8.5, 5.6 H z )
6.80 ( b r d , 1 H , J = 7.7H z ) 7.12- 7.42 ( m， 5 H )
実施例 4 4
N— シ ク ロペンチル一 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 3 — フ ヱニルプロ ピオニル） ピロ リ ジニル〕 ァ セ トア ミ ド
N— シ ク ロペンチル一 2 — ヒ ドロ キシー 2 — （ ·2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ァ ミ ド ， 塩酸塩 1 3 0 . 0 mgに氷冷 下で 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 3 5 mlを加えた のち、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 6 3 mlおよび 塩化 3 — フ エニルプロ ピオニル 1 0 5 . 8 mgをそれぞれ 少量ずつ 1 時間で交互に加えた。 反応終了後、 反応液を 1 規定塩酸で酸性に してから、 酢酸ェチルで抽出 した。 油層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒留去する こ と で得られた粗体をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ 力 ゲル、 ク ロ 口 ホルム一アセ ト ン系で展開） する こ とで
N— シ ク ロペ ンチノレ一 2 — ヒ ドロキシ一 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3 — フ ヱニルプロ ピオニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ド 9 2 . 0 mgを得た。 収率 5 1 . 1 %
実施例 4 5
N— シ ク ロペ ンチル — 2 —ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一 ( 3 — フ エ二ノレプロ ピォニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Not 1 1 4 )
N— シ ク ロペ ンチル一 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 — フ ヱ ニルプロ ピオニル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 9 2 . 0 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォ ロ酢酸 塩 3 8 . 0 mg、 1 — ェチル - 3 - ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 1 6 3 . 0 mgおよ'び D M S 0 1 mlを加え、 室温で 5 時間攪拌 した。 反応終了後 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 4 %飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ 厶水溶液、 5 %ク ェ ン酸水溶液およ び飽和食塩水で順 次洗浄した。 油層を溶媒留去 し、 カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一精製 （ シ リ カ ゲル、 ク ロ ロ ホルム — ァセ ト ン系で展 開） する こ とで、 結晶 と して、 N— シ ク ロペ ンチノレ一 2 —ォキ ソ ー 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3 — フ エニルプロ ピオ二 ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 5 6 . 0 mgを得た。 収率 6 1 . 2 %
F A B - M S m / z 3 4 3 ( M + 1 ) +
1 H - NMR ( C D C l s )
δ ： 1.30- 2.14 ( m， 1 1 H )
2.30 ( m , 1 H )
2.50- 2.68 ( m， 2 H )
2.87- 3.02 ( m， 2 H )
3.33- 3.70 ( m , 2 H )
4.18 ( m， 1 H )
5.25 ( d d , 1 H , J = 8.4, 5.5 H z )
6.82 ( b r d , 1 Η , J = 7.4Η ζ ) 7.10- 7.39 ( m , 5 Η )
実施例 4 6 N— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロ キ シー 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 2 — メ チノレべン ゾィ ル） ピロ リ ジニル〕 ァセ ト ァ ミ ド
N— シ ク ロへキ シルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — （ 2'— ピ ロ リ ジニル） ァセ トア ミ ド塩酸塩 1 5 1 . 1 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン . 5 mlに懸濁させ、 ト リ ェチルア ミ ン 1 8 5 1 を加えたのち、 塩化 0 — ト ルオイ ノレ 9 0 fi 】 を乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 mlに溶解 した液を ·3 0 分 間で滴下した。 滴下終了後、 2 時間攪拌してから減圧下 に溶媒を留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 6 mlを加 えたのち、 酢酸ェチル 8 mlで 1 回、 4 mlで 2 回抽出 した 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 1 2 ralお よ び飽和食塩水 1 2 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 ア モ ル フ ァ ス状の固体を 得た。 こ の固体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （シ リ 力 ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系で展開） する こ とで、 無色のアモルフ ァ ス状の固体 と して N— シ ク ロへ キ シル一 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 — メ チ ルベン ブイ ノレ） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 2 . 2 mgを得た。 収率 9 2 . 0 %
F A B - M S m Z z 3 4 5 ( M + 1 ) +
実施例 4 7
N— シ ク ロへキ シルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一 ( 2 — メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Να 4 1 ) N— シ ク ロへキ シノレ一 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 2 — メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 2 . 0 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フルォ ロ酢酸塩 5 1 . 3 mg、 1 ーェチソレー 3 — ( 3 — ジ メ チルア ミ 'ノ ブ 口 ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 3 0 3 . 9 mg、 D M S 〇 2 ml及びベンゼン 2 mlを加え、 室温で 7 時間攪拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 O mlで希釈 し、 水 2 0 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 シロ ッ プ状物質 2 8 5 . 5 mgを得た。 こ の シロ ッ プ状物質をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ 力 ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一酢酸ェチノレーアセ トニ ト リ ル 系で展開） する こ とで、 無色のアモルフ ァ ス状の固体 1 6 0 . 811^を得た。 収率 8 8 . 9 %。 こ の固体をジ ク ロ ロ メ タ ン一へキサ ン系溶媒で結晶化させる こ とで、 柱状 の結晶 と して N— シ ク ロへキシルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 2 — メ チルベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル ) 〕 ァセ ト ア ミ ドを得た。
融点 1 3 2 — 1 3 4 °C
C a 2 6 / D - 3 7 . 0 ° ( c 2.83, C H C 1 3 ) F A B - M S m / z 3 4 3 ( M + 1 ) +
l H - N M R ( C D C l s )
δ 1.02- 1.50 ( m , 5 H )
c a . 1.52- 2.12 ( m , 8 H， overlapping )
2.38 ( s， 3 H )
c a . 2.44 ( m , 1 H, overlapping ) 3.19- 3.46 ( m , 2 H )
3.79 ( m , 1 H )
5.45 ( d d , 1 H , J = 5.9, 8.9H z )
6.81 ( b r d， 1 H， J = 7.6H z ) 7.10- 7.36 ( m , 4 H )
実施例 4 8
N— シ ク ロ へキ シゾレ ー 2 — ヒ ド ロキシ— 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 3 — メ チ ルベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド
N - シ ク ロ へキ シノレ 一 2 — ヒ ド ロキシー 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァ セ トア ミ ド塩酸塩 1 5 0 . 6 mgを乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 . 5 mlに懸濁さ せ、 ト リ ェチルア ミ ン 1 8 5 〃 〗 を加えたのち、 塩化 Hi 一 ト ソレオ イ ル 9 1 1 を乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 mlに溶解した液を 3 0 分 間で滴下した。 滴下終了後、 5 . 5 時間攪拌してから減 圧下に溶媒を留去した。 得られた固体に 1 規定塩酸 6 ml を加えたのち、 酢酸ェチル 8 mlで 1 回、 4 mlで 2 回抽出 した。 油層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 1 2 mlおよび飽和食塩水 1 2 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 淡黄色の油状物を 得た。 この油状物をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジク ロ ロ メ タ ン 一 メ 夕 ノ —ル系で展開） する こ とで、 無色のア モ ル フ ァ ス状の固体と して N— シク ロ へキシルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 - ( 1 - ( 3 — メ チ ルベ ン ゾィ ル） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 1 8 9 P
68
2 mgを得た。 収率 9 5 . 8 %
F A B - M S m / z 3 4 5 ( + 1 ) +
実施例 4 9
N— シ ク ロ へキ シル一 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — C 1 - ( 3 — メ チ ルベ ンゾィ ノレ） ピ ロ リ ジニル） ；） ァ セ ト ア ミ ド （化合物 Να 4 6 )
Ν— シ ク ロ へキ シソレ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 3 — メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 9 . 1 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 5 3 . 6 mg, 1 ー ェチノレ一 3 - ( 3 — ジメ チ ルア ミ ノ プ 口 ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 3 1 8 . 5 mg、 D M S 0 2 ml及びベ ン ゼ ン 2 mlを加え、 室温で 7 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 0 mlで希釈し、 水 2 0 mlで洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 溶媒留去 する こ とで、 シロ ッ プ状物質を得た。 こ のシロ ッ プ状物 質をカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （シ リ カゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン—酢酸ェチルーァセ トニ ト リ ル系で展開） す る こ とで、 白色固体 1 7 2 . 8 mgを得た。 収率 9 に 9 %。 こ の固体はク ロ 口ホ ルム に溶解後、 溶媒留去し、 静 置する こ とで結晶 と して N— シク ロへキシル— 2 —ォキ ソ ー 2 — C 2 - ( 1 - ( 3 — メ チ ルベ ンゾィ ノレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァセ トア ミ ドを得た。
融点 1 0 2 — 1 0 3 °C
〔ひ〕 2 4 / D - 4 5 . 9 ° ( c し 05， C H C 1 3 ) F A B — M S m / z 3 4 3 ( M + 1 ) + 1 H - N M R ( C D C 1 3 )
o ： 1.04 - 1.49 ( m 5 H )
1.54- 2.11 ( m 8 H )
2.37 ( s 3 H ) ' c a . 2.43 ( m 1 H , overlapping )
3.50- 3.88 ( m 3 H )
5.41 ( d d 1 H , J = 6.1, 8.1 H z )
6.79 ( b d， 1 H , J = 7.9H z ) 7.15- 7.45 ( m 4 H )
実施例 5 0
N— シ ク ロへキシル — 2 — ヒ ドロキシー 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 3 , 5 —ジ メ チルベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル ) 〕 ァセ ト ア ミ ド
Ν— シ ク ロへキ シル一 2 - ヒ Κ πキ シー 2 — ( 2 — ピ ロ リ ジニル） ァセ ト ァ ミ ド塩酸塩 1 5 0 . 0 mg、 3 . 5 — ジ メ チル安息香酸 9 4 . 5 mgおよび 1 ー ヒ ドロキシべ ン ゾ ト リ ァ ゾール 1 5 6 . 1 mgを D M F 2 mlに溶解 し、 氷冷下で ト リ ェチルァ ミ ン 8 0 1 を加えたのち、 1 一 ェチルー 3 — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力 ルボジ イ ミ ド塩酸塩 1 5 3 . 2 mgを加えた。 反応混合物を氷冷 下で 2 時間攪拌 した後、 室温で 1 8 時間攪拌 し、 酢酸ェ チル 2 0 m 1で希釈 した。 油層を 4 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 水、 1 % ク ェ ン酸水溶液およ び飽和食塩水各 1 0 mlで順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥後、 溶媒 留去する こ とで、 シロ ッ プ状物質を得 。 次いで、 こ の 粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系で展開） する こ とで、 ァモ ルフ ァ ス状の固体 と して N— シ ク ロへキ シルー 2 — ヒ ド 口キシー 2 — 〔 2 — （ 1 一 （ 3 , 5 — ジ メ チルベン'ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 2 . 9 mgを得た 収率 8 9 . 4 %
F A B - M S m / z 3 5 9 ( M + 1 ) +
実施例 5 1
N— シ ク ロへキシル一 2 — ォキ 7 — 2 — 〔 2 — C l - ( 3 , 5 — ジ メ チルベン ゾィ ノレ） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド （化合物 Να 5 1 )
Ν— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロキ シー 2 — 〔 2 — ( 1 — ( 3 , 5 — ジ メ チルベン ゾィ ル） ピロ リ ジニル ) 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 8 2 . 8 mgに ピ リ ジ ン · ト リ フ ルォ 口酢酸塩 4 9 . 2 mg. 1 —ェチルー 3 — （ 3 — ジ メ チル ァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 2 9 7 . 5 mg. D M S 0 2 ml及びベ ンゼ ン 2 mlを加え、 室温で 1 2 時間 攪拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 0 mlで希 釈 し、 水 2 0 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後 溶媒留去する こ とで、 粗体を得た。 こ の粗体をカ ラ ム ク 口マ ト グラ フ ィ 一精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 酢酸ェチル—ァセ ト ニ ト リ ル系で展開） する こ とで、 無 色のァモルフ ァ ス状の固体 と して N— シ ク 口へキシルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 3， 5 — ジ メ チルペン ゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 1 1 . 1 mgを 得た。 収率 6 1 . 1 %
〔 ひ 〕 2 5 / D - 4 1 . 2 ° ( c 1.00， C H C 1 a ) F A B - M S m / z 3 5 7 ( M + 1 ) +
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ' δ ： 1.07 - 1.50 ( m , 5 H )
1.54- 2.11 ( m ,, 8 H )
2.33 ( s ,， 6 H )
c a . 2.42 ( m ，， 1 H , overlapping ) -
3.50- 3.88 ( m ,, 3 H )
5.40 ( d d 1 H , J = 6.3, 8.3 H z )
6.78 ( b r d， 1 H， J = 8.6H z )
7.06 ( s， 1 H )
7.15 ( s， 2 H )
実施例 5 2
N— シ ク ロへキシノレ一 2 — ヒ ドロキ シ一 2 — 〔 2 — ( 1 - （ 2， 6 — ジ メ チノレ べン ゾィ ル） ピロ リ ジニル ：) 〕 ァセ ト ァ ミ ド、
N— シ ク ロへキシルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — ( 2 — ピ 口 リ ジニル） ァセ ト ア ミ ド塩酸塩 1 5 0 . 2 mg、 2 , 6 — ジ メ チル安息香酸 9 6 . 3 mgおよび 1 — ヒ ドロキ ジべ ンゾ ト リ アゾール 1 5 4 . 5 mgを D M F 3 mlに溶解し、 氷冷下で ト リ ェチルァ ミ ン 8 を加えたのち、 1 — ェチル— 3 — ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジ ィ ミ ド塩酸塩 1 5 3 . 4 mgを加えた。 反応混合物を氷冷 下で 2 時間攪拌した後、 室温で 2 1 時間攪拌し、 酢酸ェ T P
72 チル 3 0 mlで希釈 した。 油層を 4 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液、 飽和食塩水、 1 % ク ェ ン酸水溶液お よび飽和食 塩水各 1 0 mlで順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 後、 溶媒留去する こ とで、 シロ ッ プ状物質 3 0 2 . "8 mg を得た。 次いで、 こ の粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 精製 （シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 メ タ ノ ール系で展 開） する こ とで、 ア モル フ ァ ス状の固体と して N— シ ク 口 へキ シル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ — 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 2 , 6 — ジ メ チ ルベ ン ゾィ ノレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド 1 9 7. 4 mgを得た。 収率 9 6 . 3 %
F A B - M S m / z 3 5 9 ( M + 1 ) +
実施例 5 3
N— シ ク ロ へキ シルー 2 — ォキ ソ 一 2 — 〔 2 — （ 1 — ( 2， 6 — ジ メ チルベ ン ゾィ ノレ） ピ ロ リ ジニル） 〕 ァ セ ト ア ミ ド （化合物 1 0 6 )
N— シ ク ロ へキ シゾレ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — 〔 2 — ( 1 一 （ 2 , 6 — ジ メ チルベ ン ゾィ ル） ピロ リ ジニル ) 〕 ァセ ト ア ミ ド 1 9 7 . 1 mgに ピ リ ジ ン ' ト リ フ ルォ 口酢酸塩 4 3 . 9 mg、 1 —ェチ ル — 3 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩 3 2 1 . 3 m . D M S 0 2 ml及びベ ンゼ ン 2 mlを加え、 室温で 6 時間攪 拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル 2 0 mlで希釈 し、 水 2 0 mlで洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒留去する こ とで、 油状物 2 7 6 . 7 mgを得た。 こ の 粗体をカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー精製 （ シ リ カ ゲル、 ジ ク ロ ロ メ タ ン—酢酸ェチル—ァセ トニ ト リ ル系で展開） する こ とで、 無色のア モル フ ァ ス状の固体と して N— シ ク ロへキシルー 2 —ォキソ 一 2 — 〔 2 — ( 1 - ( 2 , 6 — ジメ チルベンゾィ ル） ピロ リ ジニル） 〕 ァセ トァ'ミ ド 1 4 1 . 8 mgを得た。 収率 7 4 . 7 %
融点 1 3 2 - 1 3 4 °C
〔 ひ 〕 2 5 Z D — 3 7 . 5 ° ( c l.06, C H C 1 3 )
F A B - M S m / z 3 5 7 ( M + 1 ) +
1 H - NMR ( C D C l s )
δ ： 1.08- 1.50 ( m , 5 H )
1.55- 2.13 ( m , 8 H )
2.32 ( s， 3 H )
2.33 ( s , 3 H )
c a . 2.44 ( m , 1 H，
3.21一 3.47 ( m， 2 H )
3.78 ( m， 1 H )
5.43 ( d d , 1 H,
6.82 ( b r d , 1 J = 8.3H z )
7.02 ( d , 1 H )
7.03 ( s， 1 H )
7.14 ( d， 1 H )
産業上の利用可能性
本発明で提供される ピロ リ ジ ン誘導体も し く はそれら の塩はプロ リ ルェン ドぺプチダーゼ阻害活性を有する。 従って、 例えば抗健忘症治療剤、 あるいは全身性エ リ テ マ ト ーデスな どの自 己免疫疾患治療剤と して有用である

Claims

求 の 範 囲
1. 式 （ 1 )
Figure imgf000077_0001
X- H一 CO-CO— H—Y ( 1)
〔式中 Xは （ 1 ) 置換されていて も よいベ ン ゾィ ル基 ( 2 ) 置換されていて も よいシ ク ロアルキルカ ルボニル 基、 （ 3 ) 低級アルキルカ ルボニル基、 又は （ 4 ) 置換 されていて も よいフ エニル メ チルォキシカ ルボ二ル基を 示 し、
Yは （ 1 ) 低級アルキル基、 （ 2 ) シ ク ロアルキル基 ( 3 ) 置換されていて も よいフ ニル基、 又は （ 4 ) 置 換されていて も よいフ ニル低級アルキル基を示す。 〕 で表わされる ピロ リ ジ ン誘導体ま たはその薬学的に許容 ォ" Lる塩。
2. 式 （ 1 )
Figure imgf000077_0002
X一 H一 CO-CO— H—Y (1)
〔式中 Xは （ 5 ) 置換さ れていて も よいフ エニル低級 アルキルカ ルボ二ル基を示 し、
Yは （ 2 ) シ ク ロ アルキル基を示す。 〕
で表わされる ピロ リ ジ ン誘導体ま たはその薬学的に許容 ォ Lる塩
3. X力 ( 1 ) 低級アルキル基 （ C ！ - C 6 ) 、 低級 アル コキ シ基 （ C , - C 6 ) 、 ハロ ゲ ン原子、 水酸基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 モノ 及びジ低級アルキル （ C , 一 C 6 ) ア ミ ノ 基、 メ チ レ ン ジォキ シ基で同種、 異種の基 を問わず 1 個以上置換されていて も よいベ ン ゾィ ル基、 ( 2 ) シ ク ロアルキル （ C 3 - C 9 ) カ ルボニル基、 ( 3 ) 低級アルキル （ C ！ - C 6 ) カ ルボニル基、 又は ( 4 ) フ エニル メ チルォキシカ ルボニル基であ る請求項 1 の化合物。
4. Υが （ 1 ) 低級アルキル基 （ C , 一 C 6 ) 、
( 2 ) シ ク ロ アルキル基 （ C 3 — C 9 ) 、 （ 3 ) フ エ二 ル基、 又は （ 4 ) フ エニル低級アルキル基 （ C , 一 C 6 ) である請求項 1 の化合物。 .
5. X力 ( 1 ) 置換されていて も よいベン ゾィ ル基、 Y力 （ 2 ) シ ク ロアルキル基 （ C 5 — C 6 ) 、 （ 3 ) フ ェニル基、 又は （ 4 ) フ ヱニル低級アルキル基 （ C , 一 C 6 ) であ る請求項 1 の化合物。
6. X力 ( 1 ) 無置換ベン ブイ ル基ある いはフ エニル 核上に置換基 と してハロ ゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 低級アル コキシ基 （ C 1 一 C 4 ) 、 又は低級アルキル基 （ C , 一 C 4 ) を もつ置換ベ ン ゾィ ル基であ り 、 Yが （ 2 ) シ ク 口アルキル基 （ C 5 - C 6 ) であ る請求項 5 の化合物。
7. Xがフ エニル低級アルキル （ C , - C 6 ) 力 ルボ ニル基、 Yがシ ク ロ アルキル基 （ C 3 — C 9 ) であ る請 求項 2 の化合物。
8. Xがフ エニル低級ア ルキル （ C , - C 3 ) カ ルボ ニル基、 Yがシ ク ロ アルキル基 （ C 5 - C 6 ) であ る請 求項 2 の化合物。
9. 式 （ 2 ) "
Figure imgf000079_0001
( 2 )
〔式中 X は （ 1 ) 置換されていて も よいベン ゾィ ル基 ( 2 ) 置換さ れていて も よいシ ク ロ アルキルカ ルボニル 基、 （ 3 ) 低級アルキルカ ルボニル基、 又は （ 4 ) 置換 されていて も よいフ ヱニルメ チルォキシカ ルボ二ル基を 示 し、
Yは （ 1 ) 低級アルキル基、 （ 2 ) シ ク ロ アルキル基 ( 3 ) 置換されていて も よいフ エニル基、 又は （ 4 ) 置 換さ れていて も よいフ ニル低級アルキル基を示す。 〕 で表わされる ひ ー ヒ ドロキ シ酢酸誘導体。
1 0. 式 （ 2 )
Figure imgf000079_0002
X— —— CH一 CH-CO-NH— Y ( 2 )
〔式中 X は （ 5 ) 置換さ れていて も よいフ ニル低級 アルキルカ ルボ二ル基を示 し、
Yは （ 2 ) シ ク ロアルキル基を示す。 〕
で表わさ れる ー ヒ ドロキ シ酢酸誘導体。
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