PL199136B1 - Związki heterocykliczne, ich związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna jako inhibitory elastazy - Google Patents
Związki heterocykliczne, ich związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna jako inhibitory elastazyInfo
- Publication number
- PL199136B1 PL199136B1 PL349709A PL34970900A PL199136B1 PL 199136 B1 PL199136 B1 PL 199136B1 PL 349709 A PL349709 A PL 349709A PL 34970900 A PL34970900 A PL 34970900A PL 199136 B1 PL199136 B1 PL 199136B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- isopropyl
- valyl
- ester
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 3-carboxymethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl Chemical group 0.000 claims description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 59
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 36
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CXXBVHOIDJALEU-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)[C@H](N)[C@H](O)C(F)(F)F CXXBVHOIDJALEU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKOIEEUACKECEC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C(=O)C=CN(CC(O)=O)C1=O OKOIEEUACKECEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- HORNWLZLJWVCEE-LBPRGKRZSA-N benzyl (4s)-5-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)[C@H](C(C)C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HORNWLZLJWVCEE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- TZEMGXWAGNWOJF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C=CN1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZEMGXWAGNWOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFXBYSHTUGNX-RYUDHWBXSA-N benzyl n-[(2s,3s)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxy-4-methylpentan-3-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)[C@@H](O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFXBYSHTUGNX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- XHBUNUBBJKWVPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)C1=O XHBUNUBBJKWVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZNYSZJGIBDIDG-PXYINDEMSA-N (3s)-3-amino-n-benzyl-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RZNYSZJGIBDIDG-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCDVVXSDARTFO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)C1=O HUCDVVXSDARTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZYWXKWUXGNFOI-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-oxazolidine Chemical class FC(F)(F)C1CNCO1 BZYWXKWUXGNFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011044 Corneal scar Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100030635 Leukocyte elastase inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 101710091916 Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082545 Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000004002 Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- GHQBNJDEIFXXST-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN1C=CC(=O)NC1=O GHQBNJDEIFXXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNONFWSNWWTRY-OYKVQYDMSA-N benzyl n-[(3s)-1-(benzylamino)-2-hydroxy-4-methyl-1-oxopentan-3-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(O)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SMNONFWSNWWTRY-OYKVQYDMSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethyl acetate Chemical compound CCC(C)=O.CCOC(C)=O OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical class P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNGFGIEJHQXFG-UEWDXFNNSA-N ethyl (3s)-2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)[C@H](CC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSNGFGIEJHQXFG-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest zwi azek hete- rocykliczny o ogólnym wzorze (I-a), jego ester i jego sól oraz inhibitor ludzkiej elastazy neutro- filowej zawieraj acy zwi azek o wzorze ogólnym (I-b), jego ester lub jego sól jak sk ladnik aktyw- ny. We wzorach (I-a) i (I-b) A i B s a jednakowe lub ró zne i ka zdy oznacza ni zsz a grup e alkile- now a ewentualnie podstawion a przez grup e okso, D oznacza grup e heteromonocykliczn a lub he- terobicykliczn a ewentualnie podstawion a R 1 i R 2 s a jednakowe lub ró zne i ka zdy oznacza ni zsz a grup e alkilow a, R 3 i R 4 we wzorze (I-a) s a ró zne od siebie i ka zdy oznacza atom wodoru lub grup e hydroksylow a lub oba po laczone tworz a grup e okso. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek heterocykliczny przydatny jako środek medyczny, wykazujący przede wszystkim aktywność blokowania (inhibicji) ludzkiej elastazy neutrofilowej, jego związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna jako inhibitor ludzkiej elastazy neutrofilowej, zawierający jako składnik aktywny wymieniony związek heterocykliczny.
Ludzka elastaza neutrofilowa (określana niekiedy w dalszej części opisu po prostu jako elastaza) należy do grupy proteaz serylowych i jest uwalniana w dużej ilości z neutrofili (granulek krwinek białych obojętnochłonnych) pojawiających się w przypadkach infekcji lub chorób zapalnych. Elastaza jest enzymem hydrolizującym białka takie jak elastyna, kolagen, proteoglikan, fibronektyna itp., które tworzą tkankę śródmiąższową żywych tkanek łącznych takich jak płuco, chrząstka, ściana naczyń, skóra itp. Ponadto, ustalono, że elastaza działa także na inne białka lub komórki.
Elastaza utrzymuje homeostazę żywych organizmów, a jej aktywności są kontrolowane przez endogenne inhibitory białkowe takie jak inhibitor a1-proteazy, a2-makroglobliny, wydzielniczy inhibitor proteazy leukocytów, itp. Jednakże, przy zachwianiu równowagi pomiędzy elastazą, a endogennymi inhibitorami w rezultacie nadmiernego uwalniania się elastazy w miejscu zapalnym lub w wyniku obniżenia poziomu inhibitora następuje utrata kontroli aktywności elastazy przez co tkanki zostają uszkodzone.
Chorobami, w przebiegu których uczestniczy elastaza, są np. rozedma płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych (ARDS), idiopatyczne śródmiąszowe zapalenie płuc (IIP), torbielowate zwłóknienie płuc, przewlekłe śródmiąszowe zapalenie płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła infekcja zatokowo-płucna, rozlane zapalenie oskrzelików, roztrzelenie oskrzelowe, astma, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, uszkodzenie wątroby, przewlekłe reumatoidalne zapalenie stawów, twardziel stawu, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, zapalenie ozębnej, miażdżyca naczyń, odrzucenie organu przy transplantacji, przedwczesne pęknięcie błon płodowych, pęcherzykowata choroba skóry, wstrząs, posocznica, systemowy toczeń rumieniowaty (SLE), Choroba Crohna, rozsiana koagulacja wewnątrzkapilarna (DIG), uszkodzenie tkanki po niedokrwieniu-reperfuzji, powstawanie rogówkowej tkanki bliznowatej, zapalenie rdzenia, itp.
Można więc oczekiwać, że inhibitor elastazy będzie przydatny do zastosowania w profilaktyce lub w leczeniu tych chorób. W związku z tym oczekiwaniem opisano różne inhibitory elastazy.
Przykładowo, w patencie europejskim European Patent Publikacja Nr 189305 (oznaczanym niekiedy poniżej jako odnośnik 1 (Ref. 1)) ujawniono związek o wzorze następującym (A-1) i fakt, że związek (A-1) jest przydatny jako inhibitor elastazy.
w którym R1 oznacza niższy alkil zawierający od 1 do 5 atomów węgla, R2 oznacza niższy alkil zawierający od 1 do 10 atomów węgla, itd., R4 oznacza atom wodoru, itd., A oznacza -CO-, itd. i n równa się 0, 1 lub 2.
Powyższy wzór obejmuje związek o budowie następującej
R3 w powyższym wzorze (A-2) oznacza różne podstawniki, lecz nie oznacza tych specyficznych podstawników, które występują w prezentowanych związkach, jak to będzie omówione poniżej.
Ponadto, w patencie europejskim European Patent Publikacja No. 291234 (oznaczanym niekiedy poniżej jako odnośnik 2 (Ref. 2)) ujawniono związek o wzorze następującym (B-1) a także fakt, że wymieniony związek (B-1) wykazuje aktywność inhibitora elastazy leukocytów.
PL 199 136 B1
w którym Q oznacza grupę orto-fenylenową ewentualnie zawierającą taki podstawnik jak fluorowiec, itd., X oznacza atom tlenu lub atom siarki, A oznacza -CO-, itd., L oznacza fenylen, (C1-C6) alkanodiyl, itd. i R4 oznacza acylosulfonamid, itd.
Ponadto, następujący związek (a) ujawniono w przykładzie 2(63) w patencie Stanów Zjednoczonych USP 5017610 (oznaczonym niekiedy poniżej jako odnośnik 3 (Ref. 3)). Budowa chemiczna wymienionego związku (a) jest całkowicie różna od budowy chemicznej prezentowanych związków. Jednakże, wymieniony związek (a) należy odnotować gdyż jest on najlepiej zaawansowanym i przebadanym rozpuszczalnym w wodzie inhibitorem elastazy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek heterocykliczny wykazujący silną aktywność inhibitora elastazy, i jego związek pośredni.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek heterocykliczny o wzorze następującym (I-a), jego ester i jego sól.
We wzorze tym * oznacza, że zaznaczony atom węgla jest asymetrycznym atomem węgla,
A i B są jednakowe lub różne i każ dy oznacza niższą grupę alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona grupą okso,
D oznacza grupę heteromonocykliczną lub heterobicykliczną o wzorze nastę pują cym:
1 w którym D1 oznacza grupę metylenową lub grupę etylenową i grupy te mogą być ewentualnie podstawione przez grupę okso. Pierścień G jest pierścieniem od 5- do 14-członowym, nasyconym lub nienasyconym, grupą heteromonocykliczną lub heterobicykliczną ewentualnie zawierającą inne heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i/lub atom siarki i wymieniona grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez podstawnik T1, gdzie T1 oznacza jednakowe lub różne od 1 do 3 grup wybranych spośród takich grup jak (i) grupa okso, (ii) podstawiona lub niepodstawiona niższa grupa alkilowa, (iii) podstawiona lub niepodstawiona grupa aminowa, (iv) podstawiona lub niepodstawiona grupa karbamoilowa, (v) grupa karboksylowa lub niższa grupa alkoksykarbonylowa, (vi) grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez atom fluorowca, niższa grupa alkoksylowa lub niższa grupa alkilowa, i (vii) podstawiona lub niepodstawiona niższa grupa alkilokarbonylowa,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i każdy oznacza niższą grupę alkilową,
R3 i R4 są różne od siebie i każdy oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub oba połączone razem tworzą grupę okso,
PL 199 136 B1
R5 oznacza grupę o wzorze:
—(C)n—(CH2)m-Y1 ( \ 2 X1 X2
2 1 w którym X1 i X2 oznaczają atom fluorowca, Y1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, niż szą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę alkiloaminokarbonylową, grupę aryloalkiloaminokarbonylową, grupę aryloalkiloksykarbonylową, niższą grupę alkilokarbonylową lub grupę aryloalkilokarbonylową, lub grupę o wzorze następującym:
w którym U oznacza atom tlenu lub atom siarki, Q oznacza grup ę winylenową lub grupę orto-fenylenową ewentualnie podstawioną przez T2; T2 oznacza 1 do 3 grup wybranych spośród takich grup jak podstawiona przez fluorowiec lub niepodstawiona niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, niższa grupa alkilokarbonyloksylowa i grupa aminowa ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkilową, n równa się 0, 1 lub 2, i m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5.
Przedstawione poniżej, prezentowane związki (I-a) omówiono bardziej szczegółowo.
Spośród związków o powyżej podanym wzorze (I-a), związek (I-a), w którym R3 i R4 połączone razem tworzą grupę okso (określany poniżej niekiedy jako związek ketonowy) wykazuje doskonałą aktywność blokowania elastazy. Częściowy fragment strukturalny we wzorze (I-a) przedstawiany jako HOOC-A-D-B- stanowi o tym, że prezentowany związek (I-a) wykazuje tak doskonałe właściwości. Ponadto, prezentowane związki można rozróżnić od powyżej wymienionych znanych związków poprzez obecność tego specyficznego fragmentu strukturalnego.
Tak więc, naczelną cechą charakterystyczną budowy chemicznej prezentowanych związków (I-a) jest obecność wyżej wymienionego specyficznego fragmentu strukturalnego. Drugą cechą charakterystyczną budowy chemicznej prezentowanych związków (I-a) jest kombinacja wyżej wymienionego specyficznego fragmentu strukturalnego i reszty struktury cząsteczkowej.
Wśród związków o powyżej podanym wzorze (I-a), związek (I-a), w którym R3 i R4 są różne od siebie i każdy oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową (określany poniżej jako związek OH) jest przydatnym związkiem pośrednim w bezpośrednim wytwarzaniu powyższego związku (związku ketonowego) będącego inhibitorem elastazy.
Poniżej podano definicje każdego podstawnika.
Termin „niższa” oznacza, że grupa tak nazywana jest grupą zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, korzystnie od 1 do 4 atomów węgla, jeśli nie zaznaczono inaczej. Tak więc, „niższa grupa alkilowa” oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, taka jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, itd. Termin „niższa grupa alkilenowa” oznacza grupę, w której usunięto jeden atom wodoru z wymienionej powyżej niższej grupy alkilowej. Termin „niższa grupa alkoksylowa” oznacza niższą grupę alkiloksylową, w której niższa grupa alkilowa jest wyżej wymienioną niższą grupą alkilową, taką jak metoksy, etoksy, butoksy, itd.
Termin „niższa grupa alkilenowa ewentualnie podstawiona przez grupę okso” dla A i B oznacza niższą grupę alkilenową taką jak metylen, etylen, propylen, itd., lub niższą grupę alkilenową podstawioną przez grupę okso taką jak grupa o wzorze: -CH2CO- lub grupa malonylowa o wzorze: -COCH2CO-, i korzystną jest grupa metylenowa.
D w powyższym wzorze (I-a) zdefiniowano powyżej, lecz zostanie omówiona bardziej szczegółowo.
D oznacza wymienioną powyżej grupę heteromonocykliczną lub heterobicykliczną przy czym korzystniejsza jest grupa heteromonocykliczna. Ponadto, liczba innych heteroatomów w pierścieniu takich jak atom azotu, atom tlenu lub atom siarki wynosi 3 lub mniej gdy pierścień G oznacza grupę monocykliczną, a gdy pierścień G jest grupą bicykliczną, wówczas liczba innych heteroatomow w pierścieniu wynosi 5 lub mniej. Rozmiar pierścienia nie jest wyszczególniony lecz gdy pierścień jest grupą monocykliczną, wówczas jest to zazwyczaj pierścień 4- do 9-członowy, korzystnie pierścień 5- lub 6-członowy. Gdy pierścień jest grupą bicykliczną wówczas pierścień skondensowany z pierścieniem zawiePL 199 136 B1 rającym -N-D'-N- jest zazwyczaj pierścieniem 5- lub 6-członowym. Grupy heterocykliczne mogą być nasycone lub nienasycone.
Wśród podstawników T1 w pierścieniu G, podstawioną niższą grupą alkilową jest niższa grupa alkilowa zawierająca 1 lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak grupa aminowa, niższa grupa alkiloaminowa, grupa karboksylowa, grupa fenylowa lub grupa fenyloaminowa (takie grupy fenylowe mogą być ewentualnie podstawione przez atom fluorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową) i niższa grupa alkilokarbonylowa; podstawioną grupą aminową jest grupa aminowa podstawiona przez 1 lub 2 grupy wybrane spośród takich grup jak niższa grupa alkiIowa, grupa fenylowa (wymieniona grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową) i niższa grupa alkilokarbonylowa; podstawiona grupą karbamoilową jest grupa karbamoilowa, w której fragment aminowy zawiera 1 lub 2 podstawniki, wybrane spośród takich podstawników jak; niższa grupa alkilowa, grupa fenylowa (wymieniona grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową) i niższa grupa alkilokarbonylowa; podstawioną niższą grupą alkilokarbonylową jest niż sza grupa alkilokarbonylowa, w której niższa grupa alkilowa zawiera jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich podstawników jak grupa aminowa, niższa grupa alkiloaminowa, grupa karboksylowa, grupa fenylowa (wymieniona grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez atom fluorowca, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową) i niższa grupa alkilokarbonylowa.
Odpowiednim podstawnikiem T1 w pierścieniu G jest np. grupa okso, niższa grupa alkilowa, grupa aminoalkilowa z niższym alkilem, mono- lub di-podstawiona niższym alkilem grupa aminoalkilowa z niższym alkilem, grupa fenyloalkilowa z niższym alkilem, grupa fenyloaminoalkilowa z niższym alkilem, grupa karboksyalkilowa z niższym alkilem, grupa aminowa, mono- lub di-podstawiona niższym alkilem grupa alkiloaminowa, grupa fenyloaminowa, grupa fenylowa, grupa alkilofenylowa z niższym alkilem, grupa karboksylowa, grupa karbamoilowa, grupa alkilokarbamoilowa mono- lub di-podstawiona niższym alkilem, itd. Wymieniona tutaj grupa fenylowa może być podstawiona atomem fluorowca, niższą grupą alkoksylową lub niższą grupą alkilową.
Korzystnymi grupami o wzorze: -A-D-B- są grupy o wzorze następującym:
w którym A, B i D1 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, pierś cień G' oznacza te same grupy heteromonocykliczne jak grupy pierścienia G wymienione powyżej. Tak więc pierścień G' jest pierścieniem 5- do 9-członowym, korzystnie 5- lub 6-członowym, nasyconą lub nienasyconą grupą heteromonocykliczną zawierającą ewentualnie inne od 1 do 3 heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i/lub atom siarki i wymieniona grupa heteromonocykliczna może posiadać od 1 do 3 takich samych podstawników T1 jak wymienione powyż ej.
Ponadto, korzystnymi grupami o wzorze: -A-D-B- są grupy o wzorze następującym:
w którym A1 oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze: -CH2CO-, B1 oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze: -COCH2-, D2 i D3 są takie same lub różne i każdy oznacza grupę winylenową ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkilową, lub grupę metylenową ewentualnie podstawioną przez grupę okso lub niższą grupę alkilową, D1 jest taki sam jak zdefiniowano powyżej, pod warunkiem, że oba D2 i D3 nie mogą jednocześnie oznaczać grupy winylenowej ewentualnie podstawionej przez niższą grupę alkilową.
Dalej, poniżej przedstawiono przykłady grup o wzorze: HOOC-A-D-B-. Spośród nich korzystnymi są grupy od (1) do (6), a zwłaszcza grupy (1) i (2).
PL 199 136 B1
ΓΛ (1) HOOC^N^N^ π Ο ,4, (4) ΗΟΟΟ^Κ^,Ν.
Ύ^ι (2) ΗΟΟΟ^,Α ή 1Γ Ο (3) /—\ ζΝ ,Νν^ζΧ (5) HOOC V J (6) ψ?
(7) HOOC^N^N.
Π
Ο
X °Α
Μ~ (10) HOOC^N Nk
Π
Ο
V,
W
HOO<\^nXj^
ΗΟΟΟ^ζ-Ν^ζΝ^χ
Π
Ο
ΗΟΟ<^γ^
Ο °Α
ΗΟΟΟ^Α τ
Ο)
W HOOC^N
Ο %
(11) HOOCs^-N^N^/ ΐ
ΓΥ° (12) (13) HOOC^N (14) HOOC^^ń
ΊΓ (’6) HOOCΧ-S <,7> Ο
Υ ο
Q
KOOC^N^N^/ δ
(15) γλ I
ΗΟΟΟ^ζΝ-,Ν^Α,
II ο
Najkorzystniejszą „niższą grupą alkilową dla podstawników R1 i R2 jest izopropyl; jako przykłady można także wymienić metyl, etyl, propyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, 2-metylobutyl, itd. Ponadto, atom węgla, do którego przyłączone są podstawniki R1 i R2 jest asymetrycznym atomem węgla.
R5 może być dowolną grupą wchodzącą w zakres powyższego wzoru, np. może to być niższa grupa alkilokarbonylowa taka jak n-butylokarbonylowa; grupa aryloalkilokarbonylowa taka jak benzylokarbonylowa; niższa grupa alkoksykarbonylowa taka jak metoksykarbonylowa lub n-propyloksykarbonylowa; grupa aryloalkiloksykarbonylowa taka jak benzyloksykarbonylowa; niższa grupa alkilokarbonylodifluorometylowa taka jak n-propylokarbonylodifluorometylowa; grupa aryloalkilokarbonylodifluorometylowa taka jak benzylokarbonylodifluorometylowa; niższa grupa alkiloksykarbonylodifluorometylowa taka jak n-propyloksykarbonylodifluorometylowa; grupa aryloalkiloksykarbonylodifluorometylowa taka jak benzyloksykarbonylodifluorometylowa; niższa grupa alkiloaminokarbonylodifluorometylowa taka jak n-propyloaminokarbonylodifluorometylowa; grupa aryloalkiloaminokarbonylodifluorometylowa taka jak benzyloaminokarbonylodifluorometylowa; niższa grupa alkiloaminokarbonylowa taka jak n-propyloaminokarbonylowa; grupa aryloalkiloaminokarbonylowa taka jak benzyloaminokarbonylowa; niższa grupa alkilowa zawierająca fluorowiec taka jak trifluorometylowa lub monochlorometylowa; atom wodoru; podstawiona lub niepodstawiona, heteromonocykliczna lub heterobicykliczna grupa zawierająca atom azotu i atom tlenu lub atom siarki taka jak podstawiona lub niepodstawiona grupa benzoksazolilowa. Szczególnie korzystnymi grupami R5 są grupa trifluorometylowa, grupa benzoksazolilowa lub grupa benzyloaminokarbonylowa.
Jak podano powyżej, związkiem wykazującym aktywność blokowania (inhibicji) elastazy jest związek, w którym R3 i R4 połączone razem tworzą grupę okso, tj. związek ketonowy; a związek, w którym jeden spośród podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru, a drugi podstawnik oznacza grupę hydroksylową, tj. związek OH, jest związkiem pośrednim do bezpośredniego wytwarzania związku ketonowego. Tak wiec, wśród prezentowanych związków (I-a), związkiem wykazującym aktywność blokowania (inhibicji) elastazy jest związek ketonowy o wzorze następującym (I-b).
PL 199 136 B1 w którym A, B, D, R1, R2 i R5 mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
Z punktu widzenia stopnia aktywności blokowania (inhibicji) elastazy i rozpuszczalności w wodnym rozpuszczalniku spośród prezentowanych związków bardziej odpowiednimi jako inhibitory elastazy są związki o wzorze następującym (I-c) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
ή ή ή Q Ο C Q w którym A1, B1, D1, D2, D3 i R5 mają powyżej zdefiniowane znaczenia, pod warunkiem, że oba D2 i D3 nie mog ą jednocześ nie oznaczać grupy winylenowej, ewentualnie podstawionej przez niż szą grupę alkilową.
Pośród związków o powyższym wzorze (I-c), korzystnymi związkami są związki następujące i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Zwłaszcza Związek 1 i Związek 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne.
Związek 1:
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamid;
Związek 2:
2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 3:
2-(4-karboksymetylo-2,3-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 4:
2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3-benzyloamino-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo]-L-prolinoamid,
Związek 5:
2-(4-karboksymetylo-2,5-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 6:
2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamid;
Związek 7:
[[4-(2-karboksyacetylo)-1-piperazynylo]malonylo]-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid.
Oprócz powyższych związków podanych jako przykłady związków wchodzących w zakres objęty wzorem (I-a), ujawnionych w podanych poniżej części Doświadczenia i części Przykłady, przedstawiono także przykładowo kolejne następujące związki i ich estry oraz sole.
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3-butylo-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3-benzylo-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3-propoksy-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3-benzyloksy-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-butylo-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
2-(4-karboksymetylo-2,5-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-benzylo-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-propoksy-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
PL 199 136 B1
2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-benzyloksy-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-propyloamino-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3-difluoro-4-benzyloamino-1-izopropylo-2,4-dioksobutylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(1-izopropylo-2-oksoetylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3-chloro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-1-prolinoamid;
2-(3,4-biskarboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-benzylo-4-karboksymetylo-2,5-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(5-amino-3-karboksymetylo-2,4,6-triokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-6-dietyloamino-2,4-diokso-l-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(5-amino-3-karboksymetylo-2,4,6-triokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-4-fenyloamino-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(5-aminometylo-3-karboksymetylo-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-5-(dimetyloaminometylo)-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-5-fenyloaminometylo-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(4-karboksy-3-karboksymetylo-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3,4-biskarboksymetylo-2,6-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-[3-karboksymetylo-4-(4-metylofenylo)-4-fenylo-2-okso-1-imidazolidynylo]acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(4-karboksymetylo-2-fenylo-3,9-diokso-1,4-benzodiazepin-1-ylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-[3-karboksymetylo-4-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-imidazolidynylo]acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
4-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)izowalerylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid;
2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-benzimidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid.
Estrem prezentowanego związku (I-a) może być dowolny typowy ester np. niższy ester alkilowy taki jak ester metylowy, ester etylowy, ester propylowy, ester tert-butylowy; niższy ester alkoksyalkilowy z niższymi grupami alkilowymi taki jak ester metoksymetylowy; ester aryloalkiloksylowy z niższym alkilem taki jak ester benzyloksymetylowy; ester benzylowy; niższy ester alkilowy podstawiony przez jednowartościową
5- lub 6-członową, nasyconą lub nienasyconą grupę monocykliczną zawierającą ewentualnie 1 lub 2 heteroatomy taki jak ester pirydylometylowy, ester 2-morfolinylometylowy, ester 3-furylometylowy; ester fenylowy ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową, niższą grupę ąlkiloaminową i/lub niższą grupę alkoksykarbonylową.
Sól prezentowanego związku (I-a) nie jest obligatoryjnie wyszczególniona lecz korzystnie jest to farmaceutycznie dopuszczalna sól, np. sól z zasadą organiczną taką jak trimetyloamina, trietyloamina,
N-metylomorfolina; i sól metalu nieorganicznego takiego jak sód lub potas. Ponadto, pewne prezentowane związki tworzą sól addycyjną z kwasem. Taką solą addycyjną z kwasem jest sól z kwasem organicznym, takim jak kwas winowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas metanoPL 199 136 B1 sulfonowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas glukonowy, z aminokwasem takim jak kwas asparaginowy, lub sól z kwasem nieorganicznym takim jak kwas chlorowodorowy, kwas fosforowy, itd.
Prezentowany związek (I-a) może niekiedy występować w postaci hydratu lub solwatu. Ponadto, prezentowany związek (I-a) może występować w formie aktywnej optycznie lub jako stereoizomer, lub ich mieszaniny i niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie te formy.
Przedmiotem wynalazku jest także inhibitor ludzkiej elastazy neutrofilowej, zawierający jako składnik aktywny rozpuszczalny w wodzie związek według niniejszego wynalazku. W dalszej części Doświadczenia zostanie zilustrowana aktywność blokowania (inhibicji) ludzkiej elastazy neutrofilowej przez prezentowany związek.
Doświadczenie 1:
Aktywność blokowania (inhibicji) ludzkiej elastazy neutrofilowej
W doświadczeniu tym aktywność blokowania (inhibicji) ludzkiej elastazy neutrofilowej badano in vitro.
Ludzką elastazę neutrofilową (Sigma) rozpuszczono w buforze HEPES (133 mM, pH 7,5) zawierającym 1,9 M chlorek sodu, 0,38% glikol polietylenowy 6000 i 0,0019% Bri j-35 tak, że stężenie końcowe wynosi 1,9 mU/ml. Uzyskany roztwór (210 μΐ) mieszano z 10-8-10-5 M roztworem badanego związku (40 μθ i mieszaninę wstępnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 6 minut. Do tego roztworu dodano 4 mM 4-metylokumarylo-7-amidu sukcynylo-alanylo-proliloalaniny (roztwór substratu, Peptyd Institute Inc.) (50 μθ i wodę destylowaną (100 μθ i mieszaninę poddano następnie reakcji w temperaturze 37°C przez 20 minut. Stężenie tak otrzymanej 7-amino-4-metylokumaryny mierzono fluorymetrycznie przy długości fali wzbudzenia 380 nm i długości fali fluorescencyjnej 460 nm.
Powyższy skrót „Bri j-35” oznacza eter polioksyetyleno (23) laurylowy i „HEPES” oznacza N-(2-hydroksyetylo)piperazyn-N'-(kwas 2-etanosulfonowy).
Aktywność blokowania (inhibicji) elastazy (szybkość inhibicji) obliczono według podanego poniżej równania i stężenie odpowiadające 50% inhibicji (wartość IC50) wyznaczono z krzywej stężenie-szybkosc inhibicji dla prezentowanego związku. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
W poniższym równaniu A oznacza intensywność fluorescencji podczas dodawania badanego związku i B oznacza intensywność fluorescencji bez dodania badanego związku.
Szybkość inhibicji (%) = (1 - A/B) X 100
T a b e l a 1
Aktywność blokowania (inhibicji) elastazy
| Związek Nr | X n-Z r5 rooc-a-d-b^ ν^πN K H 0 0 o | IC50 (μΜ) | |
| ROOC-A-D-B- | RS | ||
| I-b-1 | r~\ HODC^N^N^/ lf 0 | cf3 | 0, 010 |
| I-b-2 | HOOC^nJ Y 0 | 0, 024 | |
| I-b-3 | °yS ΗΟΟ<\^ ώ . n 0 | 0 | 0, 021 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 1
| Związek Nr | ROOC-A-D-B^ νΎ N 8 H 0 Ć> o | IC50 (μΜ) | |
| ROOC-A-D-B- | R5 | ||
| I-b-4 | V? HOOC N N_/ \—t | λΟ | 0, 030 |
| I-b-5 | HOOC^N u | OO | 0, 062 |
| I-b-7 | 0 ΓΛ HOOC^N^N^/ n 0 | cf3 | 0, 082 |
| I-b-8 | /“λ H00COT T X o o | ΛΟ | 0, 067 |
| I-b-9 | ΗΟΟΟ^/ΝγΝχ/ 0 | CO | 0, 027 |
| I-b-10 | Ο HOOC^-N Y \ 0 | ~C0 | 0, 045 |
| I-b-11 | °r^i Η000^ΝγΝ^- 0 | COOCH3 | 0, 007 |
| I-b-12 | 0. .0 'λ_fr HOOC n \_t | 0 | 0, 020 |
| I-b-13 | HOOC^nZn^ Π 0 | 00 | 0, 042 |
| I-b-14 | 0 γΛ ΗΟΟΟ^Ν,,Ν^γ Π 0 | 00 | 0, 035 |
| I-b-15 | ch3 °A HOOC^ń Ń^ li Ω | -CO | 0,014 |
| I-b-16 | hooc^n n . n 0 | 00 | 0,027 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli1
| Związek Nr | ROOC-A-D-B'xUxN^TTN y-N 'YR5 H 0 0 o | IC50 (μΜ) | |
| ROOC-A-D-B- | RS | ||
| I-b-17 | -¾0 HOOC^N u 0 | 0, 023 | |
| I-b-18 | r~\ HOOC^N^N^ n 0 | 0, 017 | |
| I-b-19 | HOOC^N^N^ 0 | λΌ | 0,005 |
| I-b-20 | hcoc^Lv Π 0 | 0, 033 | |
| I-b-21 | W HOOC^N | cooch3 | 0,006 |
| I-b-22 | HOOC^zN^N^ 0 | ~€O | 0,043 |
| I-b-23 | V*i HOOCJ Ó , Π 0 | cf3 | 0,028 |
| Kontrola (a) | o /=\ I O Η (H3C)jCAoO-tN>=S<N-COOH Oh o | 0,017 | |
| Kontrola (b) | 1,0 |
Jak wskazują wyniki podane w tabeli 1, stężenia związków według niniejszego wynalazku niezbędne do uzyskania 50% inhibicji ludzkiej elastazy neutrofilowej (tj. IC50) są niższe niż 0,082 μΜ i pewne z badanych związków wykazywały wartość IC50 prawie równe z wartościami dla związku kontrolnego (a). Jak wspomniano poprzednio, związek kontrolny (a) jest ujawniony w patencie USP 5017610, przykład 2 (63) i jest badanym do zastosowania inhibitorem ludzkiej elastazy neutrofilowej; kod tego związku znany jest jako ONO-5046.
Ponadto, dane z tabeli 1 wskazują, że aktywności inhibicji ludzkiej elastazy neutrofilowej przez związki według niniejszego wynalazku (IC50), są znacznie wyższe niż dla związku kontrolnego (b). Związek kontrolny (b) jest nowym związkiem lecz ponieważ nie zawiera grupy o wzorze: HOOC-A- nie wchodzi w zakres związków objętych wzorem (I-a).
PL 199 136 B1
Doświadczenie 2:
Aktywność hamowania krwawienie płucnego wywoływanego przez ludzką elastazę neutrofilową
Podanie ludzkiej elastazy neutrofilowej do tchawicy chomika wywołuje krwotok w płucach. W płynie pochodzącym z płukania pęcherzyków oskrzelowych wykrywa się hemoglobinę; płyn ten uzyskuje się przemywając płuca poprzez oskrzela w określonym czasie po podaniu elastazy. W celu wyjaśnienia w jakim stopniu krwotok ten hamowany jest przez badany związek, przeprowadzono doświadczenie polegające na pomiarze stężenia hemoglobiny.
Chomiki (płci męskiej, szczep Syrian, 8-10 tygodniowe) podzielono na następujące trzy grupy (5 zwierząt w grupie) i każdą grupę traktowano w sposób następujący.
(A) Grupa kontrolna traktowana nieaktywnym rozczynnikiem:
Chomikom podano do tchawicy fizjologiczny roztwór solanki (0,2 ml) i po godzinie pęcherzyki oskrzelowe przemyto pięciokrotnie fizjologicznym roztworem solanki (każdorazowo po 2,5 ml); następnie określono stężenie hemoglobiny w płynie po przemyciu pęcherzyków oskrzelowych (12,5 ml) mierząc absorbancje przy 414 nm. Wynik pomiaru określono jako A.
(B) Grupa, której podano ludzką elastazę neutrofilową (bez badanego związku):
Ludzką elastazę neutrofilową (25 jednostki, produkowaną przez Elastine Products, Inc.) rozpuszczono w fizjologicznym roztworze solanki (0,2 ml) i tak otrzymany roztwór podawano chomikom do dużych i średnich oskrzeli aby indukować krwotok w płucach. W godzinę po podaniu elastazy mierzono stężenie hemoglobiny w płynie po przemyciu pęcherzyków oskrzelowych w taki sam sposób jak w Grupie (A). Wynik pomiaru okreś lono jako B.
(C) Grupa, której podano ludzką elastazę neutrofilową (wraz z badanym związkiem):
Określoną ilość badanego związku podawano chomikom w postaci buforowanego fosforanem roztworu solanki (pH 7,4) w sposób opisany poniżej. Następnie podawano chomikom ludzką elastazę neutrofilową w ten sam sposób jak opisany powyżej. W godzinę po podaniu elastazy mierzono stężenie hemoglobiny w płynie po przemyciu pęcherzyków oskrzelowych w taki sam sposób jak w Grupie (A). Wynik pomiaru określono jako C.
Sposób podawania badanego związku:
Podawanie badanego związku chomikom prowadzono dwiema metodami. Jedna z nich polega na dożylnym podaniu dużej dawki roztworu zawierającego badany związek 5 minut przed podaniem elastazy. Drugą metodę stanowi dożylny wlew roztworu zawierając badany związek trwający 70 minut i rozpoczynają cy się na 10 minut przed podaniem elastazy.
Wielkość hamowania krwotoku (%) obliczono według podanego poniżej równania (średnia z 5 eksperymentów). W równaniu tym znaczenia każdego symbolu A, B i C są odpowiednio takie jak podano powyżej; dane doświadczalne przedstawiono w tabeli 2.
Wielkość hamowania krwotoku (%)=[1-(C-A)/(B-A)] x 100
T a b e l a 2
Aktywność hamowania krwawienia płucnego wywoływanego przez elastazę
| Związek Nr | Dożylne podanie dużej dawki | Wlew dożylny | ||||
| Dawka (mg/kg) | Dawka (mg/kg/godz.) | |||||
| (30) | (10) | (3) | (10) | (3) | (1) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| I-b-1 | - | 97 | 61 | 94 | 71 | 54 |
| I-b-2 | 97 | 66 | 24 | 93 | 62 | 50 |
| I-b-3 | - | 77 | 20 | 90 | 78 | 32 |
| I-b-4 | - | 88 | 57 | 95 | 76 | 41 |
| I-b-5 | - | 67 | 20 | 90 | 73 | 55 |
| I-b-7 | - | 64 | 50 | 72 | 53 | 51 |
| I-b-8 | - | 78 | 63 | - | 69 | 33 |
| I-b-9 | - | 48 | - | - | - | - |
| I-b-10 | - | 76 | 32 | 92 | 69 | 52 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| I-b-11 | - | 93 | 61 | 94 | 43 | 32 |
| I-b-12 | - | 99 | 70 | 89 | 47 | 31 |
| I-b-13 | 91 | 67 | 32 | 78 | 44 | - |
| I-b-14 | 81 | 72 | 37 | 53 | 57 | 39 |
| Kontrola (a) | (200) | (100) | (30) | (100) | (30) | (10) |
| 99 | 74 | 28 | 60 | 43 | 18 |
Liczby w tabeli wskazują na wielkość hamowania krwawienia (%). Natomiast, liczby podane w nawiasach wskazują na dawki.
Jak widać z tabeli 2 aktywność hamowania krwawienie płucnego wywoływanego przez ludzką elastazę neutrofilową jest dla badanych związków większa niż dla związku kontrolnego (a).
Doświadczenie 3:
Test ostrej toksyczności u myszy
Badany związek rozpuszczono w buforowanym fosforanem, fizjologicznym roztworze solanki (pH 7,4) i roztwór wstrzykiwano do żyły ogonowej 7-tygodniowym, płci męskiej, myszom Std: ddy (grupa 6 zwierząt). Po 24 godzinach obserwowano przeżywalność zwierząt. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3 Ostra toksyczność
| Związek Nr | Dawka podawana dożylnie (mg/kg) | Przeżywalność * |
| I-b-1 | 300 | 6/6 |
| I-b-2 | 300 | 6/6 |
| I-b-3 | 300 | 6/6 |
*: Liczba zwierząt żywych/liczba zwierząt badanych
Doświadczenie 4:
Rozpuszczalność w wodnym rozpuszczalniku
Dokonano pomiaru rozpuszczalności prezentowanego związku w wodnym rozpuszczalniku i otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 4. Wartość pH w tabeli 4 oznacza wartość pH roztworu badanego związku w wodzie destylowanej.
T a b e l a 4 Rozpuszczalność (25°C)
| Związek Nr | Rozpuszczalność (mg/ml) | |
| 0,1 M bufor fosforanowy (pH 7,4) | Woda | |
| I-b-1 | >1000 | >1000 (pH 2,3) |
| I-b-2 | >100 | 5,0 (pH 2,8) |
| I-b-3 | >100 | 8,7 (pH 2,6) |
| Kontrola (a) | około 20 | 0,012 (pH 4,7) |
Jak widać z tabeli 4 rozpuszczalności badanych związków w wodnym rozpuszczalniku przekraczają 100 mg/ml co stanowi rozpuszczalność wyższą niż dla związku kontrolnego (a).
Z rezultatów powyż szych Doś wiadczeń wynika, ż e prezentowany zwią zek jest doskonale rozpuszczalnym w wodzie inhibitorem elastazy i jest przydatny w leczeniu różnych chorób, szczególnie ostrych chorób płucnych.
Dawkowanie prezentowanych związków jest różne i zmienia się w zależności od drogi podawania, stanu chorobowego i wieku pacjentów, lecz zazwyczaj mieści się ono w zakresie od około 2 do 5000 mg/60 kg masy ciała/dzień, korzystnie w zakresie od około 10 do 2000 mg/60 kg masy ciała/dzień, szczególnie korzystnie w zakresie od 30 do 1500 mg/60 kg masy ciała/dzień. Prezentowane związki można podawać doustnie, lecz korzystne jest podawanie pozajelitowe, szczególnie dożylne.
PL 199 136 B1
Prezentowany związek można podawać w postaci typowych preparatów farmaceutycznych i preparaty takie wytwarza się przez zmieszanie prezentowanego związku z typowym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Np. farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem w preparatach ciekłych do podawania pozajelitowego, są zasadniczo nieaktywne rozczynniki takie jak woda, fizjologiczny roztwór solanki i oprócz nich ewentualnie inne środki pomocnicze takie; jak środki izotoniczne, środki znieczulające, środki ustalające pH, bufory, środki konserwujące, itd.
Preparaty ciekłe, takie jak do iniekcji, wytwarza się rozpuszczając prezentowany związek w takim rozczynniku jak fizjologiczny roztwór solanki do iniekcji i jeśli to konieczne, dodając następnie inne środki pomocnicze przed lub po rozpuszczeniu prezentowanego związku. Liofilizowane preparaty wytwarza się liofilizując takie ciekłe preparaty; przed użyciem rozpuszcza się je ponownie.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (II) lub jego sól d2-d3 / \
ROOC—A-N xN-B\)1
-cow (H) w którym A, B, D1, D2 i D3 maj ą powyż ej zdefiniowane znaczenia, R oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy karboksylowej, W oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca lub aktywny ester kwasu karboksylowego taki jak niższa grupa alkilokarbonylooksylowa, pod warunkiem, że jednym spośród podstawników A, B, D1, D2 i D3 jest grupa podstawiona grupą okso i że oba D2 i D3 nie mogą jednocześnie oznaczać grupy winylenowej, ewentualnie podstawionej przez niższą grupę alkilową.
Sposoby wytwarzania prezentowanych związków (I-a) i (II) wyjaśniono poniżej.
Budowę prezentowanego związku (I-a) stanowi pochodna tripeptydu, w którym dwa aminokwasy łączą się z jedną resztą proliny na każdym jej końcu. Dlatego, prezentowany związek (I-a) wytwarza się głównie w reakcji tworzenia amidu (amidowania).
Np. prezentowane związki (I-a) i (II) wytwarza się według podanego poniżej schematu reakcji (Schemat reakcji 1).
Grupą zabezpieczającą R dla grupy karboksylowej na Schemacie Reakcji 1 może być dowolna grupa nie zakłócająca właściwej głównej reakcji i którą można łatwo, w miarę potrzeby, usunąć bez rozerwania innego fragmentu struktury. Grupy zabezpieczające R dla grupy karboksylowej można zgrupować w dwie kategorie, w zależności od metod ich usuwania. Jedna metoda usuwania polega na rozpadzie kwasowo-zasadowym, a druga stanowi uwodornienie. Grupami zabezpieczającymi dla grupy karboksylowej, które można usuwać przez rozpad kwasowo-zasadowy, są np. metyl, etyl, tert-butyl, trytyl, metoksymetyl, benzyl, fenyl, fenacyl, itd., a grupami zabezpieczającymi dla grupy karboksylowej, które można usuwać przez hydrogenolizę są np. benzyl, trityl, benzyloksymetyl, itd.
Chociaż w Schemacie Reakcji 1 symbol W jest taki, jak podano powyżej, to W korzystnie oznacza grupę hydroksylową lub atom fluorowca, X3 oznacza atom fluorowca, a inne symbole mają powyżej zdefiniowane znaczenia.
PL 199 136 B1
W powyższym Schemacie Reakcji 1, Etap 1 oznacza reakcję znanych zwią zków (III) i (IV) prowadzącą do wytworzenia związku (V). Reakcję tę przeprowadza się mieszając dwa wyjściwe związki w obecności zasady takiej jak wodorek sodu, tert-butanolan litu, itd., w rozpuszczalniku takim jak bezwodny dimetyloformamid. Reakcję z tego Etapu prowadzi się w temperaturze od 0 do 45°C przez 0,5 do 20 godzin.
Etapem 2 jest reakcja związku (V), otrzymanego według etapu 1 ze związkiem (VI), z wytworzeniem związku (VII). Reakcję tę prowadzi się w ten sam sposób jak reakcję z Etapu 1. W tym etapie grupą zabezpieczającą R dla grupy karboksylowej w związku (VI) może być taka sama grupa jak w zwią zku (IV), lecz korzystnie gdy jest to inna grupa. Np. gdy jedną spoś ród grup zabezpieczają cych jest grupa rozkładana w warunkach kwasowozasadowych, taka jak grupa tert-butylowa, to wówczas drugą grupą powinna być grupa rozkładana w reakcji wodorownia, taka jak grupa benzylowa.
Tak otrzymany związek (VII) stosuje się jako wyjściowy związek w Etapie 3. Reakcję z Etapu 3 prowadzi się usuwając grupę zabezpieczającą R z grupy karboksylowej, połączonej z B w związku (VII) z wytworzeniem związku (II'), w którym W oznacza grupę hydroksylową i następnie, jeśli to konieczne, dalsze przekształcenie jej w atom fluorowca, itd.
Rozkład kwasowo-zasadowy, który stanowi jedną z metod usuwania grupy zabezpieczającej R z grupy karboksylowej, prowadzi się w reakcji powyż szego zwią zku (VII) z kwasem lub zasadą w temperaturze -30 do 100°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w rozpuszczalniku. Kwasami są np. kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas octowy, itd., a zasadą np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itd. Rozpuszczalnikiem może być woda, etanol, chlorek metylenu, octan etylu, tetrahydrofuran, benzen, toluen lub mieszanina tych rozpuszczalników.
PL 199 136 B1
Usunięcie grupy zabezpieczającej R z grupy karboksylowej poprzez wodorowanie korzystnie prowadzi się w reakcji związku (VII) z gazowym wodorem, w obecności katalizatora, w rozpuszczalniku. Katalizatorami są np. platyna, pallad, nikiel Raneya, itd., a rozpuszczalnikami mogą być octan etylu, etanol, itd. Reakcje wodorowania prowadzi się w temperaturze około 60°C lub poniżej, zazwyczaj w temperaturze pokojowej.
Gdy związek (II'), w którym W oznacza grupę hydroksylową, otrzymany jest poprzez usuniecie grupy zabezpieczającej z grupy karboksylowej wówczas tę grupę hydroksylową łatwo przekształca się, jeśli to konieczne, w inną grupę aktywną lub atom fluorowca.
Tak otrzymany związek (II') stosuje się jako związek wyjściowy w Etapie 4.
Etap 4 stanowi reakcję łączenia związku (II) ze związkiem (VIII) wiązaniem amidowym z wytworzeniem prezentowanego związku (I-d). Dlatego też, reakcję przeprowadza się stosując typową metodę, wytwarzania peptydu. Np. reakcję z Etapu 4 prowadzi się mieszając związek (II') i związek (VIII), z mieszaniem, w obecnoś ci (lub bez) zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu lub dimetyloformamid (lub bez rozpuszczalnika). Gdy W w związku (II') oznacza grupę hydroksylową, reakcję z Etapu 4 korzystnie prowadzi się w obecności środka kondensującego takiego jak 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, 1,1'-karbonylodiimidazol, węglan N,N'-disukcynimidylowy, itd. Gdy W oznacza grupę hydroksylową, reakcję tę można przeprowadzić poddając związek (II') reakcji z chloromrówczanem etylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloaminy, N-metylomorfoliny, korzystnie N-metylomorfoliny i następnie poddając uzyskany produkt reakcji ze związkiem (VIII).
Większość związków (VIII) to związki znane, a nieznany związek (VIII) wytwarza się sposobem ujawnionym w przykładzie 6 lub 7, tak jak opisano poniżej, lub sposobem zmodyfikowanym.
Tak otrzymany prezentowany związek (I-d) (związek OH) jest związkiem nowym i stosuje się go jako bezpośredni związek wyjściowy w wytwarzaniu prezentowanego związku (I-b) (związku ketonowego), który jest związkiem przydatnym jako inhibitor elastazy. Etapem 5 jest reakcja utleniania grupy hydroksylowej w związku (I-d) i następnie, jeśli to konieczne, usunięcie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową omówionym powyżej sposobem. Reakcję utleniania w tym etapie prowadzi się poddając związek (I-d) działaniu środka utleniającego w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, octan etylu, toluen, itd.
Do środków utleniających należy reagent Dessa-Marcyna, będący pochodną jodobenzenu. Ponadto, utlenianie można prowadzić pentatlenkiem fosforu w obecności dimetylosulfotlenku, mieszanina 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid-Cl2CHCOOH w obecności dimetylosulfotlenku i mieszaniną chlorku oksalilu i trietyloaminy (utlenianie Swerna).
We wszystkich tych etapach syntezy, gdy wolna grupa aminowa lub grupa karboksylowa występuje w ugrupowaniu D, korzystne jest, jeśli to konieczne, blokowanie tych grup typową grupą zabezpieczającą, a następnie usunięcie wymienionej grupy zabezpieczającej we właściwym etapie syntezy.
Gdy tak otrzymany prezentowany związek jest estrem, można go przekształcić w związek będący kwasem karboksylowym, lub jeśli prezentowany związek jest kwasem karboksylowym można go z kolei przekształcić w ester lub w jego sól. Ponadto, gdy prezentowany zwią zek wystę puje w postaci różnych izomerów wówczas izomery te możną rozdzielać stosując typowe metody.
Najkorzystniejszy sposób realizacji wynalazku.
Niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany bardziej szczegółowo poprzez następujące przykłady.
W opisanych poniżej przykładach zastosowano niekiedy skróty, których znaczenie jest następujące:
t-Bu: grupa tert-butylowa
Bn: grupa benzylowa
LSIMS: spektrometria masowa jonów wtórnych w matrycy ciekłej 1H-NMR: protonowy magnetyczny rezonans jądrowy
APCIMS (lub APCI-MS): spektrometria masowa wykonywana metodą chemicznej jonizacji pod ciśnieniem atmosferycznym spektroskopia w podczerwieni.
IR:
PL 199 136 B1
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku (VII) (Etapy 1 i 2)
Do bezwodnego dimetyloformamidu (10 ml) zawierającego 2-okso-imidazolidynę (0,30 g) i bromoctan tert-butylu (1,50 g) dodaje się tert-butanolan litu (0,60 g) oziębiony w łaźni z lodem i mieszaninę miesza się w tej samej temperaturze przez 30 minut, a następnie całość miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Roztwór reakcyjny wylewa się na lód i wytrącone kryształy przemywa się wodą i suszy na powietrzu. Tak otrzymane surowe kryształy krystalizuje się z octanu etylu otrzymując żądaną 1,3-bis(tert-butoksykarbonylometylo)-2-oksoimidazolidynę (0,86 g) w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia 100-102°C
LSIMS (m/z): 315 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1,46(18H, s), 3,54(4H, s), 3,89(4H, s).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku (VII) (Etapy 1 i 2)
Etap 1: Wytwarzanie związku (V)
Do roztworu 2,4-dioksopirymidyny (1,0 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (10 ml) dodaje się bromoctan benzylu (2,5 g) i węglan potasu (2,5 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Roztwór reakcyjny wylewa się do wody i mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i wytracone kryształy przemywa się eterem dietylowym otrzymując żądaną 1-benzyloksykarbonylometylo-2,4-dioksopirymidynę (1,4 g) jako bezbarwne kryształy.
Temperatura topnienia 192-194°C
LSIMS (m/z): 261 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ): 4,59(2H, s), 5,20(2H, s), 5,62(1H, d), 7,37(5H, m), 7,65(1H, d), 11,4(1H, s)
Etap 2: Wytwarzanie związku (VII)
Do bezwodnego dimetyloformamidu (10 ml) zawierającego związek (V) (1,0 g) otrzymany w powyższym etapie dodaje się stopniowo, oziębiając w łaźni z lodem, wodorek sodu (czystość: 60%, 0,18 g) i mieszaninę miesza się w ł a ź ni z lodem przez 15 minut. Do mieszaniny dodaje się bromoctan tert-butylu (0,9 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [rozpuszczalnik; n-heksan:octan etylu (2:1)] otrzymując żądaną 1-benzyloksykarbonylometylo-3-tert-butoksykarbonylometylo-2,4-dioksopirymidynę (1,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.
PL 199 136 B1
LSIMS (m/z): 375 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1,46(9H, s), 4,51(2H, s), 4,58(2H, s), 5,21(2H, s), 5,81(1H, d), 7,10(1H, d), 7,36(5H, m).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku (II) (Etap 3)
Do mieszaniny równych objętości etanolu i wody (20 ml) zawierającej 1,3-bis(tert-butoksykarbonylometylo)-2-oksoimidazolidynę (1,14 g) otrzymaną w przykładzie 1 dodaje się wodorotlenek potasu (0,22 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C przez 5 godzin. Etanol usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną przemywa się octanem etylu i zakwasza 10% roztworem kwasu solnego po czym produkt ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytracone kryształy krystalizuje się z octanu etylu otrzymując żądany kwas 2-[(3-tert-butoksykarbonylometylo)-2-okso-1-imidazolidynylo] octowy (0,30 g) jako bezbarwne kryształy.
Temperatura topnienia 112-113°C
LSIMS (m/z) : 259 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1,46(9H,s), 3,53(4H,s), 3,89(2H,s), 4,01(2H,s), 7,11(1H, br s).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku (II) (Etap 3)
Do octanu etylu (20 ml) zawierającego 1-benzyloksykarbonylometylo-3-(tert-butoksykarbonylometylo)-2,4-dioksopirymidynę (1,2 g), otrzymaną w przykładzie 2 dodaje się 20% wodorotlenek palladu (50 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez jedną godzinę. Katalizator usuwa się przez filtrację i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany kwas 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2, 4-diokso-1-pirymidynylo) octowy (0,7 g) jako bezbarwny proszek.
1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 1,46(9H,s), 4,51(2H,s), 4,59(2H,s), 5,86(1H,d), 7,17(1H,d).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku (II) (Etap 3)
Związki (VII), otrzymane w sposób podobny do podanego w przykładzie 1 lub przykładzie 2 przekształca się; w podobny sposób jak w przykładzie 3 lub przykładzie 4 otrzymując związki (II) wyszczególnione w poniższej tabeli 5.
PL 199 136 B1
T a b e l a 5
Związek (II')
| Związek | Właściwości fizykochemiczne | |
| II-4 | ΟχΚ Z/0 'buOCO^n^Jn^cooh | LSIMS (m/z) : 287 ([M+Hf) 1H- NMR (300 MHz,CDC13,6) : 1,47 (9H,s) , 3, 71 (4H,br s) , 4,15 (2H,br s) , 4,22 (2H,br s) . |
| II-5 | t-BuOCO^N N^-COOH K 0 | LSIMS (m/z): 287 ( [M+Hf) 1H-NMR (300 MHz, CDC13,5) : 1,41(9H,s), 3,32(1H,br s), 4,06(8H, m). |
| II-6 | t-BuOCCk V N^COOH \_ł | APCIMS (m/z): 59 f[M+H]ł) ^-NMR (300 MHz,CDC13, δ): 1,46(9H,s), 2,90(4H,br s), 3,18(2H,s), 3, 32(4H,br s), 3, 51(2H,S). |
| II-7 | f t-BuOCO^, N N ^COOH n 0 | LSIMS(m/z): 273 ([M+H]ł) |
| II-9 | t-BuOCO-^N^N^COOH 0 | LSIMS(m/z): 300 ( [M+Hf) 1H- NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ) : l,42(9H,s), 2,17 (3H,s), 4,48(2H,s), 4,60(2H,s), 13,28 (lH,br s) . |
| 11-13 | °Ή....... t-BuOCO^N N^,COOH n 0 | LSIMS(m/z): 273 ([M+H]+) |
PL 199 136 B1 cd. tabela 5
| 11-15 | t-BuOCO^_ N γ N ^COOH 0 | LSIMS(m/z): 299 ([M+H]+) ^H-NMR (300 MHz,CDCI3,δ): l,48(9H,s), l,96(3H,d), 4,49{2H,s), 4,61(2H,s), 6, 98(1H,d). |
| 11-16 | t-BuOCO^ n^COOH 0 | LSIMS(m/z): 285 ([M+H]+) iH-NMR (300 MHz,CDCl3 + CD3OD, δ) : 1,49(9H,s), 4,42(2H,s), 4,67(2H,s), 5, 83 (lH,d) , 7,31 (lH,d) . |
| 11-17 | T? t-BuOCO^N N^COOH n 0 | LSIMS(m/z): 301 ([M+H]+) |
| 11-19 | °V^- t-BuOCO^N n^COOH Π 0 | LSIMS{m/z): 301 ([M+H]+} |
| 11-20 | t-BuOCO^ N N ^C00H 0 | LSIMS(m/z): 287 ([M+H]+) |
| 11-22 | °Y^N t-BuOCO^N^N^COOH 0 | LSIMS(m/z): 286 ([M+H)+] |
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku (VIII) (1) Wytwarzanie związku benzyloaminowego (benzyloaminowanie)
Zawiesinę zawierającą wodorek litowoglinowy (1,2 g) i tetrahydrofuran (200 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny ochładza się do temperatury pokojowej i wkrapla się do niego benzyloaminę (17,3 g). Następnie, do mieszaniny wkrapla się tetrahydrofuran (150 ml) zawierający ester etylowy kwasu (3S)-3-benzyloksykarbonyloamino-2-hydroksy-4-metylomasłowego (10 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Do roztworu reakcyjnego ostrożnie dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu
PL 199 136 B1 krzemionkowym [rozpuszczalnik; n-heksan:octan etylu (1:1)], otrzymując żądany (1S)-3-benzyloamino-1-benzyloksykarbonyloamino-1-izopropylo-2-hydroksy-3-oksopropan (9,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.
LSIMS (m/z): 371 [(M+H)+].
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0,96(3H, d), 1,02(3H, d), 2,23(1H, m), 3,47(1H, br t), 4,23-4,55 (4H, m), 5,01(2H,s), 5,19(1H, m), 5,59(1H, m), 7,06-7,44(10H, m).
(2) Wytwarzanie wyjściowego związku OH (usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową)
Do etanolu (200 ml) zawierającego związek otrzymany w powyższym etapie (9,2 g) dodaje się katalityczną ilość 20% wodorotlenku palladu i mieszaninę poddaje się wodorowaniu w temperaturze pokojowej. Katalizator usuwa się przez filtrację i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany (1S)-1-amino-3-benzylo-amino1-izopropylo-2-hydroksy-3-oksopropan (5,9 g) w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten bierze się do kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
(3) Wytwarzanie związku (III) z zabezpieczoną grupą aminową (amidowanie)
Do chlorku metylenu (200 ml) zawierającego związek otrzymany w powyższym etapie (5,9 g) dodaje się N-(benzyloksykarbonylo)-L-walilo-1-prolinę (9,7 g) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (5,3 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Do pozostałości dodaje się octan etylu i mieszaninę przemywa się kolejno 1 molowym roztworem kwasu solnego, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [rozpuszczalnik; chloroform:metanol (100:1)] otrzymując żądany N-benzyloksykarbonylo-L-walilo-N-[(1S)-3-benzyloamino-2-hydroksy-1-izopropylo-3-oksopropylo]-L-prolinoamid (7,5 g) w postaci bezbarwnego oleju.
LSIMS (m/z): 567 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0,79-1,06(12H, m), 1,77-2,35(5H, m), 3,56(1H, m), 3,73(1H, m), 4,23-4,45(4H, m), 5,06(1H, d), 5,11(1H, d), 5,48(1H, br t), 7,17-7,42(10H, m).
(4) Wytwarzanie związku (VIII) (usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową)
Do roztworu związku otrzymanego w powyższym etapie (9,2 g) w etanolu (200 ml) dodaje się a katalityczną ilość 2% wodorotlenku palladu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w stru22
PL 199 136 B1 mieniu wodoru przez jedną godzinę. Katalizator usuwa się przez filtrację i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany L-walilo-N-[(1S)-(3-benzyloamino-1-izopropylo-2-hydroksy-3-okso-propylo)-L-prolinoamid (5,9 g) w postaci bezbarwnego oleju. Produkt ten stosuje się jako związek wyjściowy w przykładzie 10, bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 7 Wytwarzanie związku (VIII) (1) Wytwarzanie wyjściowej pochodnej oksazolidyny (cyklizacja)
Do roztworu N-benzyloksykarbonylo-1-waliny (25,1 g, 0,1 mola) w toluenie (500 ml) dodaje się paraformaldehyd (4,0 g) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (1,0 g) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia, pod chł odnicą zwrotną przez 30 minut, usuwają c jednocześ nie tworzą c ą się wodę stosując nasadkę Deana-Starka. Roztwór reakcyjny przemywa się kolejno 5% wodnym roztworem wodorowęglan sodu i nasyconym roztworem solanki, suszy nad siarczanem magnezu po czym rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z toluenu otrzymując ester benzylowy kwasu (4S)-4-izopropylo-5-okso-1,3-oksazolidyno-3-karboksylowego (25,0 g, wydajność: 95%).
Temperatura topnienia 54-55°C
[a]D24 + 98,2° (C=1,0, chloroform)
IR(KBr) cm-1: 1786, 1691 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,41(5H, m), 5,15-5,60(4H, m), 4,23(1H, brs), 2,35(1H, m), 1,08(3H, d, J=6, 78 Hz), 1,01(3H, d, J=6, 78 Hz)
APCI-MS: 264 (MH+) (2) Wytwarzanie pochodnej 5-trifluorometylooksazolidyny (trifluorometylowanie)
Ester benzylowy kwasu (4S)-4-izopropylo-5-okso-1,3-oksazolidyno-3-karboksylowego otrzymany powyżej (5 g, 0,019 mola) rozpuszcza się tetrahydrofuranie (15 ml) i do roztworu dodaje się fluorek cezu (0,58 g, 0,0038 mola), a następnie dodaje się powoli trimetylo(trifluorometylo)silan (3,5 ml, 0,024 mola) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Następnie, do powyższego roztworu tetrahydrofuranowego dodaje się metanol (15 ml) i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatograf! kolumnowej na żelu krzemionkowym [eluent; n-heksan-octan etylu (15:1 > 10:1)] i następnie produkt krystalizuje się z eteru diizopropylowego otrzymując ester benzylowy kwasu (4S,5S)-5-hydroksy-4-izopropylo-5-trifluoro-metylo-1,3oksazolidyno-3-kar-boksylowego (5,83 g, wydajność: 92%).
Temperatura topnienia 73-74°C
[a]D24 + 48,2 (c=1,0, chloroform) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,40(5H, m), 5,42(1H, brs), 5,20(1H, d, J=12, 3 Hz), 5,15(1H, d, J=12, 3 Hz), 4,84(1H, d, J=4, 92 Hz), 4,22(1H, brs), 3,63(1H, brs), 2,17-2,26(1H, m), 1,05(3H, d, J= 5, 67 Hz), 1,00(3H, d, J=6, 75 Hz)
APCI-MS: 334 (MH+)
PL 199 136 B1 (3) Wytwarzanie pochodnej 5-trifluorometylowej (otwieranie pierścienia)
Roztwór otrzymanego powyżej estru (5,0 g, 0,015 mola) w eterze t-butylowo-metylowym (20 ml) wkrapla się do roztworu chlorku cynku (2,0 g, 0,015 mola) i borowodorku sodu (1,1 g, 0,029 mola) w eterze t-butylowo-metylowym (80 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu (80 ml) i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (50 ml). Ekstrakt przemywa się nasyconym roztworem solanki i warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się metanol (25 ml), wodę (25 ml) i węglan potasu (3,1 g) i mieszaninę miesza się przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahuje się trzy razy octanem etylu (50 ml). Ekstrakt przemywa się nasyconym roztworem solanki i warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu; rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytrącone kryształy sączy się i przemywa heksanem otrzymując ester benzylowy kwasu N-[(1S, 2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-1-(izopropylo)propylo]karbaminowego (3,0 g, wydajność: 87%).
Temperatura topnienia 103-104°C
[a]D24 - 22,3 (c=1,0, chloroform) 1H NMR (CDCl3): δ 7,26-7,45(5H, m), 5,14(1H, d, J=12, 1 Hz), 5,10(1H, d, J=12,l 1 Hz), 4,84(1H, d, J=9,0 Hz), 3,99-4,15(1H, m), 3,81(2H, m), 1,90-2,07(1H, m), 1,01(3H, d, J=6, 6 Hz), 0,96(3H, J=6, 6 Hz)
APCI-MS: 306 (MH+) (4) Wytwarzanie wyjściowego związku OH (usuniecie grupy zabezpieczającej grupę aminową)
Ester benzylowy kwasu N-[(1S, 2S)-3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-1-(izopropylo)propylo]karbaminowego (740 g, 2,42 mola) otrzymanego w podobny sposób do podanego powyżej, rozpuszcza się w ocanie etylu (1500 ml) i do roztworu dodaje się 20% wodorotlenek palladu (30 g) po czym mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 7 godzin. Katalizator usuwa się przez filtrację i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (2S, 3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metylo-2-pentanol (420 g, wydajność ilościowa) w postaci oleju.
1H NMR (CDCl3): δ 3,95-4,02(1H, m), 2,56-2,63(1H, m), 1,77-1,92(1H, m), 1,01(3H, d, J=6, 6 Hz), 0,99(3H, d, J=6, 6 Hz)
APCI-MS: 172 (MH+) (5) Wytwarzanie związku (VIII) (amidowanie/usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową)
Otrzymany powyżej (2S, 3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metylo-2-pentanol i N-(benzyloksykarbonylo)-L-walilo-1-prolinę poddaje się reakcji w podobny sposób jak podano w przykładzie 6 (3) i uzyskany produkt traktuje się w podobny sposób jak w przykładzie 6 (4) w celu usunięcia grupy benzyloksykarbonylowej stanowiącej grupę zabezpieczającą dla grupy aminowej, otrzymując żądany chlorowodorek L-walilo-N-[(1S, 2S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-hydroksypropylo)-1-prolino-amidu.
PL 199 136 B1
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie związku (Id1) (Etap 4)
Do chlorku metylenu (1000 ml) zawierającego kwas 2-[(3-tert-butoksykarbonylometylo-2-okso-1-imidazolidynylo)] octowy (33 g) otrzymany w przykładzie 3 i chlorowodorek L-walilo-N-[(1S, 2S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-hydroksypropylo)]-L-prolinoamid (46,4 g) otrzymany w przykładzie 7 (5) dodaje się chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (41,4 g) i trietyloaminę (38,5 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Do pozostałości dodaje się octan etylu i mieszaninę przemywa się kolejno 1 molowym roztworem kwasu solnego, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [rozpuszczalnik; chloroformmetanol (100:3)], otrzymując żądany 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S, 2S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-hydroksypropylo)-1-prolinoamid (79,5 g) w postaci bezbarwnego oleju.
APCIMS (m/z): 608 [(M+H)+]
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie związku (Id2) (Etap 4
Do pirydyny (20 ml) zawierającej L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-hydroksyetylo]-L-prolinoamid (1,0 g) dodaje się kwas 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)octowy (0,7 g) otrzymany w przykładzie 4 i chlorowodorek 1-etylo-3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (0,6 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Roztwór reakcyjny wylewa się do wody i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się kolejno 1 molowym roztworem kwasu solnego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-hydroksyetylo]-L-prolinoamid (1,5 g) jako proszek.
LSIMS (m/z): 683 [(M+H)+]
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie związku (Id) (Etap 4)
Związki (VIII) otrzymane w przykładzie 6 lub przykładzie 7 poddaje się reakcji w podobny sposób jak podano w przykładzie 8 lub przykład 9 otrzymując związki (Id) wymienione w podanej poniżej tabeli 6.
PL 199 136 B1
T a b e l a 6 Związek Id
| Nr | ROOC-A-D-B- | RS | Właściwości fizykochemiczne |
| Id3 | °rx t-BuOCO^ N N Π 0 | 0 | LSlMS(m/z): 699 {[M+H]‘) |
| Id4 | 0 O t-BuOCCłu | -£0 | LSIMS(m/z): 685 ([M+H]/ |
| Id5 | V\ t-BuOCO^N N.^ υ | X0 | LSIMS{m/z): 685 ([M+H]') |
| Id6 | )—\ t-BuOCO^N_N-^ | xo | APCIMS(m/z): 657 {(M+H]+) |
| Id? | rJ t-BuOCO^zN^N^/ 0 | m [t, o | APCIMS(m/z): 622 {(M+H]+) ^H-NMR (300 MHz,CDCI3, δ): 0,92-1, 00 (12H,m), 1,47 (9H,s), 1,97-2,24(5H,ml, 3, 62-3, 85(3H,m), 4,06-4,10 (3H,m), 4,20-4,33(2H,m), 4,47-4,53 (lH,m), 4,60-4,67 (lH,m), 4,86 i 5,02(1H, każdy d), 6,91 i 7,15(1H, każdy d), 7,34 (IH.d) . |
| Id9 | °Y^N t-BuOCO^N^Ń^/ 0 | XG | A.PCIMS (m/z) : 698 {[M+H]’) 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, 8): 0, 82-1, 08 (12H,m), l,47(9H,s>, 1,74-2,52 (8H,m), 3,48-3,73 (2H,m), 3,95-4,78 (7H,m), 5,01-5,33 (lH,m), 6,96-7,89 (6H,m) . |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 6
| Idl 1 | t-BuOCO^N^N^· 0 | -COOCH3 | LSIMS(m/z): 624 ([M+H]*) 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0, 86-1,04(12H,m) , 1,45 (9H, s), 1,87-2,06 (5H,m), 3,61- 3,76(2H,m), 3,79(3H, s) , 4,08 -4,69 (8H,m), 5,82 (lH,d), 7, 03-7,18(2H,m), 7,21{lH,d). |
| Idl2 | C) .0 ύ_{/ t-BuOCO^N N^/ | ύν>~-Ό 0 | LSIMS(m/z): 701 ([M+H]*) |
| Idl 3 | Ι.ΒιιΛΓΡι Μ N γ·-^ 0 | -ίθ V-/ v | APCIMS(m/z): 671 ([M+H]+) 1H-NMR {300 MHz,CDCI3, δ): 0,82-1,01(12H,m), l,45(9H,s), 1,58-2,05(8H,m) , 3,51-4,34 (9H,m), 4,54-4,67(2H,m), 5,00 -5,33{lH,m), 7,15-7,84 (7H,m) . |
| Idl4 | x° t-fluOCO^N^N^z n 0 | xo | APCIMS(m/z): 671 ([M+H]+) |
| Idl5 | °A (-BuOCO^n^n . n 0 | LSIMS (m/z): 697 ([M+H]*) | |
| Idl 6 | ł ΓΊ. . ' r. π 0 | b-^ | LSIMS(m/z): 683 ([M+H]*) |
| Idl7 | -u t-BuOCO^N_.N^x Π 0 | -OT | APCIMS(m/z): 699 ([M+H]') 1H-NMR (300 MHz,CDC13, δ) 0,84-0,99(12H,m), l,42(6H,s), l,46(9H,s), 1,58-2,20(6H,m), 3, 65-3, 80 (2H,m) , 3,91(2H,s), 4,17-4,82(6H,m) , 5,08-5,32 (lH,m), 7,28-7,74(6H,m) . |
| Idl8 | r~\ t-BuOCO^N N^z n 0 | X0 | LSIMS(m/z): 657 ([M+H]+) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 6
| Idl9 | 0>-l· t-BuOCO^N^N^ 0 | LSIMS (m/z): 699 ([M+H]') 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,81-1,03(12H,m), 1,44 (15H, s), 1, 66-2,53(6H,m) , 3,40- 3,70(4H,m), 4, 04-4,22 (4H,m), 4, 50-4, 60(2H,m), 5,13-5,28 (2H,m), 7,29-7,66 (6H,m) . | |
| Id20 | t-BuOCO^N^N^ O | aO | APCIMS (m/z) : 685 ([M+H]+) |
| Id21 | ox zp t-BuOCO ^ X t | cooch3 | LSIMS(m/z): 626 ([M+H]') |
| Id22 | °Y^ t-BuOCO^NYf</ - 0 | -7ίΡ*Ι o-^ | LSIMS(m/z): 684 ([M+H]') |
| Id23 | t-BuOCO^^ λ n 0 | cf3 | APCIMS (m/z): 634 ([M+H]') |
| Id24 | w Ι-Βυοοα^^θι^. | cf3 | LSIMS(m/z): 636 ([M+H]’) 1H- NMR (300 MHz,CDC13, δ); 0,92-1,03(12H,m), l,45(9H,s), 2, 00-2,23(6H,m), 3,62-3,84 (2H,m), 4, 04-4, 87 (7H,m), 5,82 (1H,d), 7,24(lH,d), 7,49-7,52 (lH,m) . |
| Id25 | t-Buocq^f/^N>wZ | 0 | LSIMS(m/z): 673 ([M+HH |
PL 199 136 B1
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie związku (I-b-1) (Etap 5)
Etap 5-1: Wytwarzanie związku ketonowego (utlenianie)
Do chlorku metylenu (1000 ml) zawierającego 2-(3-tert-butoksy-karbonylometylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S, 2S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-hydroksypropylo]-L-prolinoamid (79,5 g) otrzymany w przykładzie 8 dodaje się reagent Dessa-Martina (112,3 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę po czym mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się octan etylu i mieszaninę przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, i suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [rozpuszczalnik; chloroform-metanol (100:3)] otrzymując żądany 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-(3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo)]-L-prolinoamid (67,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.
APCIMS (m/z): 606 [(M+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0,83-1,02(12H, m), 1,47(9H, s), 1,89-2,32(6H, m), 3,48-4,06 (10H, m), 4,58(1H, dd), 4,64(1H, dd), 4,84(1H, dd), 7,35(1H, d), 7,72(1H, d)
Etap: 5-2: Wytwarzanie związku (I-b) (usunięcie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową)
Do chlorku metylenu (200 ml) zawierającego ester (34,9 g) otrzymany w powyższym etapie (5-1) dodaje się w temperaturze pokojowej kwas trifluorooctowy (200 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter diizopropylowy i wytrącone kryształy sączy się i krystalizuje z octanu etylu. Kryształy krystalizuje się ponownie z octanu etylu - etylometylo ketonu, otrzymując żądany 2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamid (17,3 g) jako bezbarwne kryształy. Metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej ustalono, że czystość produktu wynosi 98,71% i że zawiera on 0,78% izomeru.
Temperatura topnienia 177-178°C
[a]D20 -63,0° (c=1,0, chloroform)
APCIMS (m/z): 550 [(M+H)+]
PL 199 136 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ): 0,85-1,02(12H, m), 1,90-2,31(6H, m), 3,51(4H, m), 3,68(1H, m), 3,81-4,13(5H, m), 4,58(2H, m), 4,92(1H, dd), 7,45(2H, m).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie związku (I-b-2) (Etap 5)
Etap 5-1: Wytwarzanie związku ketonowego (utlenianie)
Do chlorku metylenu (30 ml) zawierającego 2-(3-tert-butoksy-karbonylometylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-hydroksyetylo]-L-prolinoamid (1,5 g) otrzymany w przykładzie 9 dodaje się alkohol t-butylowy (0,16 g) i reagent Dessa-Martina (1,9 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę . Roztwór reakcyjny wylewa się do nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i ekstrakt suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany 2-(3-tert-butoksykarbonylometylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid (1,2 g) w postaci proszku.
LSIMS (m/z): 681 [(M.+H)+] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0,90-1,09(12H, m), 1,44(9H, s), 1,90-2,30(5H, m), 2,50(1H, m), 3,67(1H, m), 3,78(1H, m), 4,26(1H, d), 4,54-4,75(5H, m), 5,69(1H, dd), 5,83(1H, d), 7,42-7, 57(4H, m), 7,66(1H, d), 7,91(1H, d)
Etap 5-2: Wytwarzanie związku (I-b) (usuniecie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową)
Do roztworu estru (1,2 g) otrzymanego w powyższym etapie (5-1) w chlorku metylenu (30 ml) dodaje się kwas trifluorooctowy (15 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się eter aby wytworzyć osad. Uzyskany materiał krystalizuje się z dichloroetanu otrzymując żądany 2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid (1,2 g) w postaci proszku. Metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej ustalono, że czystość produktu wynosi 92% i że zawiera on 7,1% izomeru.
PL 199 136 B1
Temperatura topnienia 135-140°C
LSIMS (m/z): 625 [(M.+H)+] 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ: 0,85-1,05(12H, m), 1,70-2,05(5H, m), 2,38(1H, m), 3,55(1H, m), 3,64(1H, m), 4,32(1H, dd), 4,40-4,55(5H, m), 5,28(1H, dd), 5,75(1H,d), 7,55(1H, dd), 7,64(2H, m), 7,90(1H, d), 8,01(1H, d), 8,45(2H, m), 12,9(1H, s).
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie związku (I-b) (Etap 5)
Związki (I-b) wymienione w tabeli 7 otrzymano w podobny sposób do podanego w przykładzie 11 lub przykładzie 12.
T a b e l a 7 Związek I-b
ROOC-A-D-B
| Nr | ROOC-A-D-B- | RS | Właściwości fizykochemiczne |
| Ib3 | hooc^n Π 0 | ΎΜ3> 0 | LSIMS(m/z): 641 ([M.+H‘], ^H-NMR (300 ΜΗζ,ΟΩΟΙβ, δ) : 0,75- l,06(12H,m), 1,88-2,50 (6H,m), 3,65(lH,m), 3,78(lH,m), 4,35-4,69 (7H,m), 4,94(lH,d), 5,82(lH,d), 7,15 (1H, d), 7,18-7,40 (5H,m) |
| Ib3' | ester t-Bu po- | taki sam jak | LSIMS(m/z): 697 |
| wyższego zwiaz- | powyżej | ([M.+H]‘) 1H-NMR (300 | |
| ku | MHz,CDCl3,d) : 0, 83 | ||
| (3H,d), 0, 88-1,07 (9H, |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| mb l,45(9H,sb 1,86- 2,28(5H,m), 2,38 (lH,m), 3,65{lH,m), 3,76(lH,m), 4,22 <1H, d), 4,47(2H,d), 4,54- 4,72{5H,m), 5,29(1H, ddb 5,81(lH,d), 7,18- 7,41(8H,mb 7,47(1H, d) . | |||
| Ib4 | W HOOC^n | -CO | LSIMS(m/z): 627 ([M.+H]/ iR-NMR (300 MHz,CDCl3, 6): 0,82- l,13[12H,m), 1,90-2,73 (6H,m), 3,56-3,90ί6H, m), 4,13-4,36 (4H,mb 4,54-4,69(2H,m), 5,64 (1H, ddb 7,39(lH,brd) , 7,47(1H, tb 7,55(1H, tb 7,66 (lH,db 7,74 (lH,brd), 7,91(lH,db |
| Ib4' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 683 {(M.+H]Ί |
| Ib5 | HOOC^N 0 | CO | LSIMS(m/z): 627 + ) l-H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ) : 0, 86- l,lł{12H,mb 1,91-2,25 (5H,m), 2, 51 (ΙΗ,πι) , 3,19(lH,br s), 3,69 (lH,m), 3,83(lH,mb |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| 4,00-4,31(8H,m), 4,55- 4,69(2H,m), 5,65(1H, dd), 7,36-7, 59(3H,m), 7, 66(2H,d), 7,91(lH,d) . | |||
| Ib5' ' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z); 683 ( [Μ+ΗΠ 1H-NMR (300 MHz,CDC13, δ) ; 0,82- l,16(12H,m), 1,48 (9H, s), 1,90-2,29 2,50(lH,m>, 3,67 (1H, mi, 3, 78(lH,m) , 3,87- 4,42(8H,m), 4,65(1H, br t), 4,73(lH,br t), 5,69(1H, dd), 7,48 (1H, br t) , 7,54 (1H, brt) , 7,66(lH,brd), 7,91(1H, d) . |
| Ib6 | /—\ HOOCL.N N^/ \_/ 2-chlorowodorek | LSIMS(m/z): 599 ( [M+H]1) :H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,84 -1,00(12H,m), 1,71-2,06 (5H,m), 2,39 (1H, m) , 3,29-4,03 (14H,m), 4,37(1H, dd), 4,51 (1H, m), 5,28 (1H, dd) , 7,56 (1H, dd), 7,66(1H, dd), 7,91(lH,d), 8,02 {1H, d) , 8,47(lH,m), 8,69 (lH,m) . |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ib6' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMSim/z): 655 {[M+H]‘5 :H-NMR (300 MHz,CDCl3ł δ): 0,92- l,14(12H,m), 1,47(9H, sl, 1,60-2,73 (14H, m), 3,00-3,15(4H,m), 3, 63 UH,m), 3, 83 (ΊΗ, m), 4,57-4, 76 (2H,m) , 5,58(lH,m), 7,21-7,93 (6H,m). |
| Ib7 | 0 rA HOOC^N-.N^/ Y 0 | cf3 | APCIMSim/zj: 564 ([M+H]*) ^H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ): 0,77-0, 94(l2H,m) , 1,69- 2,23{6H,m), 3,53-3,72 (2H,m), 4,04-4,12(6H, m), 4, 30-4, 63<4H,m), 8,40(lH,d), 8,61(1H, d), 13,02 (lH,br s) . |
| Ib?' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIM3(m/z): 620 ([M+H]*) iH-NMR (300 MHz,CDCl3, Ó) : 0, 8 6- l,08{12H,m), 1,48 (9H, s5, 1,70-2,46(6H,m), 3,60-3,80, 4,07(2H,s), 4,10(2H, s), 4,19-4,34(2H,m), 4,62-4,70(2H,m), 4,86 i 4,93(1H, każdy dd), 6,89 i 7,04(1H, każdy |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| d) , 7,58 i 7, 81 (1H, każdy d). | |||
| Ib8 | ΗΟΟοΎ Ν'—/N 0 0 | LSIMS(m/z): 655 ^-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, 6): 0,83 -1,00(12H,m), 1,71- 2,09j5H,m), 2,39 (lH,m), 3,34-3,56 (14H,m), 3,69(lH,m), 4,33(1H, dd), 4,50{lH, m), 5,29(lH,m), 7,55 (1H, dd), 7,65{1H,dd), 7,90{lH,d), 8,02(lH, d), 8,26(lH,m), 8,43 (IH,m). | |
| IbSf | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 711 ( [M+H] *) |
| Ib9 | Gyly HOOC^-NyN^ 0 | -co | APCIMS(ra/z): 640 ([M+H]‘) iH-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,85 -1,01(12H,m) , 1,71- 2,06(5H,m), 2,15(3H,s), 2,36-2,42(lH,m), 3,48- 3,66{2H,m), 4,31(1H, dd), 4,47(2H,s), 4,52 (1H, dd), 4,60{2H,s), 5,28 (1H, dd), 7,53-7,68 (2H,ra), 7,96(2H, dd) , 8,46 (2H,m) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ib9' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/ż): 696 ([M+H]’) CH-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,92- l,14(12H,m), 1,48(9H, s), 1, 98-2,23(5H,m), 2,26{3H,s), 2,44-2,55 (lH,m), 3,64-3, 79 !2H, m), 4,51-4,77 (6H,m), 5,66(1H, dd), 6,9O(1H, d), 7,43-7,67(4H,m), 7,91 flH,d) |
| IblO | HOOC^N^ 0 | -OT | LSIMS(m/z): 641 i[M+H]+) ^H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, 6) : 0,85-1, 00 (12H, κι) , 1,71- 2,06(5H,m), 2,39(lH,m), 3, 33-4, 16(12H,m), 4,32 (lH,m), 4,50{lH,m), 5,31 (lH,m), 7,55( 1H, dd) , 7,65!1H, dd), 7,9O(1H, d) , 8,02(lH,d), 8,29 (lH,m), 8,43(lH,d) |
| IblO' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 697 ([M+H]*) łH-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,92- l,13(12H,m), 1,47 (9H, s), 1, 85-2,55(6H,m), 3,38-4,31(12H,m), 4,55 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| -4,79(2H,m), 5,59(1H, m), 7,43-7,92(6H,m) | |||
| Ibl 1 | HOOC^ fsj n 0 | COOCH3 | APCIMS(m/z): 566 ([M+H]’) iH-NMR {300 MHz, dg-DMSO, δ) : 0,81-0,92(12H,m), 1,69 -2,27 (7H,a), 3,7?(3H, s) , 4,31-4,61 (7H, m), 5,74(lH,d), 7,66 (1H, d), 8,38-8,48{2H, m). |
| Ibll' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/z): 622 ([M+H]*) :H-NMR {300 MHz,CDCl3, 5}: 0,79- l,06(12H,m), 1,46(9H, s), 1, 93-2,32 (5H,m), 3, 59-3, 75(2H,m), 3,89{3H,s), 4,24-4,56 (2H,m), 4,58(4H, s), 5, O8(1H, dd), 5,82 (1H, d), 6,72<lH,d), 7,20{lH, d) . |
| Ibl2 | (9 \\ Ił hooc^n \_t | 0 | LSIMS(m/z): 643 ([M+H]*) iH-NMR {300 MHz, dg-DMSO, δ) : 0,73-1,00(12H,m), 1,67- 2,3G{6H,m), 4,00- 4,20(5H,m), 4,23-4,42 (4H,m), 4,49{lH,m), 4,95 i 5, 01(1H, każdy dd), 8,16 (lH,d), 8,32 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| (1H, d), 9,24[1H, t) . | |||
| Ibl2' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 699 i [M+H]+) |
| Ibl 3 | % HOOC^NyN^ 0 | W | ABCIMS(m/ z) : 613 ([M+H]') 1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO/d) : 0,83- l,01(12H,m), 1,72-2,09 (5H,m), 2,36-2,42 (1H, m), 3, 51-3,74(2H, m) , 4,05-4,14(6H,m), 4,34 (lH,t) , 4,52(1H, dd), 5,29(1H, dd), 7,53 -7,69 (2H,m), 7,96(2H, dd), 8,37(lH,d), 8,44 (lH,d) |
| Ibl3' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/z): 669 ( [M+H]') |
| Ibl4 | 0 j___ ΗΟΟΟ^ΝγΝ^χ n w | λΌ | APCIMS(m/z): 613 ([M+H] + ) ^-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,841, 01 (12H,m), 1,72-2,04 (5H,m), 2,35-2,40 (1H, m), 3, 49-3, 69 (2H, m) , 4,04-4,12(6H,m), 4,31 (lH,t), 4,52(1H, dd), 5,26-5, 30 (lH,m), 7,53- 7,68(2H,m), 7, 96 2H, dd), 8,41(lH,d), 8,43 |lH,d), 13,03(lH, br s) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ibl4' | ester t-Bu po- | taki sam jak | ABCIMS(m/z) | 669 |
| wyższego związku | powyżej | ([M+H]/ 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ) : 0, 91- l,14(12H,m), 1,48 (9H, s), 1, 98-2,26 (6H,m) , 2,46-2,52(lH,m), 3,65- 3,78{2H,m), 4,07(2H,s), 4,10(2H,s), 4,21-4,35 (2H,m), 4,42-4, 64 (2H, m), 5,58-5, 69 (lH,m), 6,94 (lH,d), 7,43-7,67(4H,m), 7, 91 (lH,d) | ||
| Ibl5 | —</Νίγί | LSIMS (m/z) : | 639 | |
| hooc^nyn^x 0 | ([M+H]/ 1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,86- l,01(12H,m), 1,68 -2,04 (5H,m), 1,81(3H, s), 2,38(lH,m), 3,36-3,68 (6H,m), 4,31(1H, dd), 4,5O(1H, dd), 5,28(1H, dd), 7,53-7,68(3H,m), 7,9O(1H, d) , 8,O2(1H, d), 8,45 (2H,m) | |||
| Ibl5' | ester t-Bu po- | taki sam jak | APCIMS(m/z) | : 695 |
| wyższego związku | powyżej | ([M+H]/ XH-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,84- l,13(12H,m), 1,45(9H, s), l,96(3H,s), 1,94- 2,26(5H,m), 2,51(1H, m), 3,67(lH,m), 3,79 |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| (lH,m), 4,22(lH,d), 4,56-4,72(5H,m), 5,68 (lH,m), 7,11(1H, s) , 7,44-7,68(5H,m), 7,91 (lH,d) | |||
| Ibl6 | hooc^n^n^ 0 | -OT | LSIMS(m/z): 625 ([M+H]*) 1-H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,82 -1,01(12H,m), 1,71-2,05 (5H,m) , 2,38(1H, m), 3,53(lH,m), 3,62 (lH,m), 4,29(1H, dd), 4,41-4,52 (5H,m), 5,27(1H, dd), 5,75(lH,d), 7,55(1H, ddd), 7,65(1H, ddd), 7,72(lH,d), 7,90 (1H, d) , 8,02 (lH,d) , 8,35 (lH,d), 8,47(lH,d) |
| Ibl6' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 681 ([M+H]') 1H-NMR (300 MHz,CDC13, δ): 0,92- l,13(12H,m), l,48(9H, s), 1,87-2,32(5H,m), 2,48 (lH,m), 3,62(lH,m), 3,76(lH,m), 4,38(2H,s), 4,60-4,77 (4H,m), 5,63(1H, dd) , 5,83(lH,d), 6,78 (1H, d), 7,ll(lH,d), 7,43- 7,67(4H,m), 7,91 (lH,d) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ibl7 | ύ-? ΗΟΟΟ^ΝγΝ^ 0 | 2U O T | LSIMS(m/z): 641 {[M+H]ł5 iR-NMR {300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,84 -1, 01 (12H,nt), 1,31 6H,s), 1,71-2,07(5H, m), 2, 34-2, 42 (ΙΗ,ια) , 3, 49-3, 65 (2H,m) , 4,044,06 (4H,iti), 4,35{1H, dd), 4,52(1H, dd), 5,28(1H, dd), 7,53-7,68 (2H,m), 7,96(2H, dd) , 8,36{lH,d), 8,45 (lH,d), 12,83(lH,brd) |
| Ibl7' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 697 ( [M+H]Ί |
| Ibl8 | Γ~Λ HOOC^N^N^/ 0 | 2^ O T | LSIMSim/z): 599 ([M+H]+) 1H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,821,13 , 1,88-2,28 (5H,m), 2,50(lH,m), 3,25 -3,74(5H,m), 3,82-4,12 (5H,m), 4,54-4,71 (2H, m), 5, 65(lH,m), 7,357, 59 (4H,m) , 7,66 (1H, d), 7,91(lH,d) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ibl8' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 655 ([M+H]’) |
| Ibl9 | ΗΟΟΟ^ΝγΝ^χ 0 | OTO | APCIMS(m/z): 641 ([M+H]’) iH-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ): 0,83 -1,01(12H,m), 1,29 (6H, s), 1,72-2,02(4H, m) , 2, 33-2, 44(lH,m), 3,50- 3,72(2H,m), 3,99(2H,s), 4,09(2H,s), 4,35(1H, dd), 4,5O(1H, dd), 5,27 (1H, dd), 7,53-7,68(2H, m), 7,96(2H, dd) , 8,22 (lH,d), 8,43 (1H, d), 13,12(lH,br s) |
| Ibl9' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/z): 697 ([M.+H]’} 1H-NMR (300 MHz,CDC13, δ): 0,92- l,08(12H,m), 1,46 (15H, s), 1, 90-2,18(4H,m), 2,28-2,34(lH,m), 2,44- 2,50(lH,m), 3,59- 3,78(2H,m), 3,98(2H,s), 4,19(2H,s), 4,46-4,58 (2H,m), 5, 57(1H, dd), 6,82(lH,d), 7,43-7,67 (4H,m), 7,91(lH,d) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ib20 | hoocY^n^ 0 | LSIMS(m/z): 627 ([M.+H]*) !h-NMR (300 MHz, dg-DMSO, 6) : 0, 82-1, 00 (12H,m), 1,70 -2,04(5H,m), 2,38 (1H, m) , 2,7Q(2H, t) , 3,46 (2H, t) , 3,50(lH,m), 3,63(lH,m), 4,07(2H,s), 4,25(2H,s), 4,29 (1H, m), 4,51(1H, dd), 5,27 (1H, dd), 7,55(1H, dd), 7,65(1H, dd), 7,9O(1H, d), 8,02(lH,d), 8,19 (lH,d), 8,44 (lH,d) | |
| Ib20' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/z): 683 ([M.+H]-) łH-NMR (300 MHz,CDC13, δ): 0,92- l,13(12H,m), 1,47(9H, s), 1,93-2,08(4H,m), 2,26(lH,m), 2,48(1H, m) , 2,87(2H, t) , 3, 52 (2H,m), 3,61(lH,m), 3,72(lH,m), 4,09(2H, s), 4,46(lH,d), 4,58 (lH,d), 4,66(2H,m), 5,61(1H, dd), 6,61(1H, d), 7, 44-7, 67(4H,m), 7,91(lH,d) |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| Ib21 | W HOOCx,N_jN^' | COOCH3 | LSIMS(m/z): 568 ([M+H]*) iH-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,81- l,38(12H,m), 1,86-3,00 (7H,m), 3, 53-3, 95 (9H, m), 4,03-4,35(4H,m), 4,47-4,69(2H,m), 5,02 (lH,m) |
| Ib21' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 624 ( [M+H 3) |
| Ib22 | KOOCs^N^-N^ 0 | ~CQ | APCIMS(m/z): 626 {[M+H]') 'H-NMR (300 MHz,CDC13, δ): 0,84- 1,00(12H,m), 1,70-2,06 (5H,m), 2,38(lH,m), 3,53(lH,m), 3,61(1H, m), 4,31(1H, dd), 4,45 (2H,s), 4,51(1H, dd), 4,64(2H,s), 5,27(1H, dd), 7,55(1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,71 7,90(lH, d) , 8,O2(1H, d), 8,45(1H, d), 8,48 (lH,d) |
| Ib22' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCIMS(m/z): 682 ([M+H]+) 1-H-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,92- l,14(12H,m), 1,48(9H, s), 1,90-2,30(5H,m), |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| 2,49(lH,m), 3,64(1H, m), 3,72(lH,m), 4,60- 4,75(6H,m), 5,64(1H, m), 7,44-7,57(2H,m), 7,47(lH,s), 7,66(1H, d), 7,91(lH,d) | |||
| Ib23 | ΗΟΟΟ^ΝγΝ^ 0 | CF; | APCIMS(m/z): 576 ([M+H]+) 1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ) : 0,79-0, 95 (12H,m), 1,69- 2,23(8H,m), 3,53-3,72 (2H,m), 4,24-4,64 (6H, m), 5,75(lH,d), 7,66(1H, d), 8,46-8,63 (2H,m), 12,94(lH,br s) |
| Ib23' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | APCILSIMS (m/z) : 632 ([M+H]') Ή-NMR (300 MHz,CDCl3, δ): 0,861,08 (12H,m), 1,46(9H, s), 1,91-2,35(6H,m), 3, 62-3,82(2H,m) , 4,24 (1H, dd), 4, 58-4,71 (5H, m), 4,86-4,95(lH,m), 5,83{lH,d), 7,25(lH,d), 7, 38-7,72(2H,m) |
| Ib24 | o. o 'p- HOOC^N N^/ X_t | cf3 | LSIMS(m/z): 578 ([M+H]*) 1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ) : 0,72 -l,06(12H,m), 1,65-2,33 (6H,m), 3,50-3,78 (6H, |
PL 199 136 B1 cd. tabeli 7
| m) , 3, 98-4,18 (5H, m) , 4,30-4, 65(3H,m) , 8,34 (lH,t) | |||
| Ib24' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 634 f [M+H] / |
| Ib25 | HOOC^N^N^Z 2-chlorowodorek | 0 | LSIMS(m/z): 615 <[M+H]+) 1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, δ) : 0,77-1, 07(12H,m), 1,68- 2,28(5H,m), 3,33-3,77 (10H,m), 3,83-4,17 (4H, m) , 4,23-4, 38(4H, m) , 4,98(lH,m), 7,10-7,50 (5H,m), 8,19 (1H, d) , 9,26(1H, dd) |
| Ib25' | ester t-Bu powyższego związku | taki sam jak powyżej | LSIMS(m/z): 671 ( [M+H] / |
P r z y k ł a d A
Sposób otrzymywania preparatu ciekłego T a b e l a 8
| Preparat | |
| Związek I-b-1 | 500 mg |
| Sorbito | 5 g |
| Wodorotlenek sodu | q. s. |
| Woda destylowana do iniekcji | q. s |
| 100 ml |
PL 199 136 B1
Związek (I-b-1) i sorbitol rozpuszcza się w części wody destylowanej do iniekcji i do roztworu dodaje się pozostałą porcję wody destylowanej. Wartość pH roztworu doprowadza się do 4,0 i tak otrzymany roztwór sączy się przez filtr membranowy (0,22 μm) otrzymując ciekły preparat do iniekcji.
P r z y k ł a d B
Wytwarzanie preparatu zliofilizowanego
T a b e l a 9
| Preparat | |
| Związek I-b-1 | 500 mg |
| Mannitol | 5g |
| Wodorotlenek sodu | q.s. |
| Woda destylowana do iniekcji | q.s. |
| 100 ml |
Związek (I-b-1) i mannitol rozpuszcza się w części wody destylowanej do iniekcji i do roztworu dodaje się pozostałą porcję wody destylowanej. Wartość pH roztworu doprowadza się do 4,0 i tak otrzymany roztwór sączy się przez filtr membranowy (0,22 μm); uzyskany roztwór liofilizuje się otrzymując zliofilizowany proszek - preparat do iniekcji.
Możliwość zastosowania przemysłowego
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek. Prezentowany związek wykazuje doskonałą aktywność blokowania (inhibicji) ludzkiej elastazy neutrofilowej i jest przydatny w profilaktyce lub leczeniu różnych chorób, szczególnie ostrych chorób płucnych. Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest również związek pośredni, służący do wytwarzania powyższego związku.
Claims (9)
1. Związek heterocykliczny o wzorze (I-a):
w którym * oznacza, że zaznaczony atom węgla jest asymetrycznym atomem węgla,
A i B są jednakowe lub różne i każdy oznacza niższą grupę alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona grupą okso,
D oznacza grupę heteromonocykliczną lub heterobicykliczną o wzorze następującym:
1 w którym D1 oznacza grupę metylenową lub grupę etylenową i grupy te mogą być ewentualnie podstawione przez grupę okso, pierścień G jest pierścieniem od 5- do 14-członowym, nasyconym lub nienasyconym, grupą heteromonocykliczną lub grupą heterobicykliczną ewentualnie zawierającą inne heteroatomy wybrane spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i/lub atom siarki i wymieniona grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona przez podstawnik T1, gdzie T1 oznacza jednakowe lub różne od 1 do 3 grup wybranych spośród takich grup jak (i) grupa okso, (ii) podstawiona lub niepodstawiona niższa grupa alkilowa, (iii) podstawiona lub niepodstawiona grupa aminowa, (iv) podstawiona lub niepodstawiona grupa karbamoilowa,
PL 199 136 B1 (v) grupa karboksylowa lub niższa grupa alkoksykarbonylowa, (vi) grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez atom fluorowca, niższa grupa alkoksylowa lub niższa grupa alkilowa, i (vii) podstawiona lub niepodstawiona niższa grupa alkilokarbonylowa,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i każdy oznacza niższą grupę alkilową,
R3 i R4 są różne od siebie i każdy oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, lub oba połączone razem tworzą grupę okso,
R5 oznacza grupę o wzorze:
—(C)n—(CH2)m-Y1 X1 X2
1 2 1 w której X1 i X2 oznaczają atom fluorowca, Y1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę alkiloaminokarbonylową, grupę aryloalkiloaminokarbonylową, grupę aryloalkiloksykarbonylową, niższą grupę alkilokarbonylową lub grupę aryloalkilokarbonylową, lub grupę o wzorze następującym:
w którym U oznacza atom tlenu lub atom siarki, Q oznacza grupę winylenową lub grupę orto-fenylenową ewentualnie podstawioną przez T2; T2 oznacza 1 do 3 grup wybranych spośród takich grup jak podstawiona przez fluorowiec lub niepodstawiona niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, niższa grupa alkilokarbonyloksylowa i grupa aminowa ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkilową, n równa się 0, 1 lub 2, i m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, lub jego ester lub sól.
2. Związek heterocykliczny według zastrz. 1, znamienny tym, że jest to związek o wzorze następującym (I-b):
1 2 5 w którym A, B, D, R1, R2 i R5 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego ester, lub jego sól.
3. Związek heterocykliczny według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że grupa o wzorze: -A-D-Bjest grupą przedstawioną następującym wzorem:
1 w którym A, B i D1 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, pierścień G' jest pierścieniem 5- do 9-członowym, nasycona lub nienasycona grupa heteromonocykliczna zawierająca od 1 do 3 innych heteroatomów wybranych spośród takich jak atom azotu, atom tlenu i/lub atom siarki i wymieniona grupa heteromonocykliczna może zawierać od 1 do 3 podstawników T1, które są takie jak je zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego ester, lub jego sól.
PL 199 136 B1
4. Związek heterocykliczny według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że grupa o wzorze: -A-D-Bjest grupa przedstawiona następującym wzorem:
—A1-N^ N—B1D w którym A1 oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze: -CH2CO-, B1 oznacza grupę metylenową lub grupę o wzorze: -COCH2-, D2 i D3 są jednakowe lub różne i każdy jest grupą winylenową ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkilową, lub grupę metylenową ewentualnie podstawioną przez grupę okso lub niższą grupę alkilową, D1 jest jak zdefiniowano w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba D2 i D3 nie mogą być jednocześnie grupą winylenową ewentualnie podstawioną przez niższą grupę alkilową, lub jego ester, lub jego sól.
5. Związek heterocykliczny według zastrz. 4, znamienny tym, że jest to związek o wzorze następującym (I-c):
w którym D1 i R5 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, i A1, B1, D2 i D3 są takie same jak zdefiniowano w zastrz. 4, lub jego ester, lub jego sól.
6. Związek heterocykliczny według zastrz. 5, znamienny tym, że wybrany jest spośród następujących związków, jego ester, lub jego sól:
Związek 1: 2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamid;
Związek 2: 2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 3: 2-(4-karboksymetylo-2,3-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 4: 2-(3-karboksymetylo-2,4-diokso-1-pirymidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3-benzyloamino-1-izopropylo-2,3-dioksopropylo]-L-prolinoamid;
Związek 5: 2-(4-karboksymetylo-2,5-diokso-1-piperazynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid;
Związek 6: 2-(3-karboksymetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamid;
Związek 7: [[4-(2-karboksyacetylo)-1-piperazynylo]malonylo]-L-walilo-N-[(1S)-2-(2-benzoksazolilo)-1-izopropylo-2-oksoetylo]-L-prolinoamid.
7. Mieszanina zawierająca 90% lub więcej 2-(3-karboksymetylo-2-okso-1-imidazolidynylo)acetylo-L-walilo-N-[(1S)-3,3,3-trifluoro-1-izopropylo-2-oksopropylo]-L-prolinoamidu (Związku 1), lub jego soli, a pozostałą część procentową stanowi zasadniczo stereoizomer związku 1 lub jego sól.
8. Inhibitor ludzkiej elastazy neutrofilowej zawierający jako składnik aktywny związek o wzorze następującym (I-b):
1 2 5 w którym A, B, D, R1, R2 i R5 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalą sól.
PL 199 136 B1
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny związek o wzorze następującym (I-b):
1 2 5 w którym A, B, D, R1, R2 i R5 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11056052A JP2000256396A (ja) | 1999-03-03 | 1999-03-03 | 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤 |
| PCT/JP2000/001022 WO2000052032A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-02-23 | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL199136B1 true PL199136B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=13016323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349709A PL199136B1 (pl) | 1999-03-03 | 2000-02-23 | Związki heterocykliczne, ich związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna jako inhibitory elastazy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835714B1 (pl) |
| EP (1) | EP1157998B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000256396A (pl) |
| KR (1) | KR100622709B1 (pl) |
| CN (1) | CN1183156C (pl) |
| AT (1) | ATE259376T1 (pl) |
| AU (1) | AU758739B2 (pl) |
| CA (1) | CA2362911A1 (pl) |
| DE (1) | DE60008218T2 (pl) |
| DK (1) | DK1157998T3 (pl) |
| ES (1) | ES2215608T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044955B (pl) |
| HU (1) | HUP0200608A3 (pl) |
| IL (2) | IL144813A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01008836A (pl) |
| NZ (1) | NZ513594A (pl) |
| PL (1) | PL199136B1 (pl) |
| PT (1) | PT1157998E (pl) |
| RU (1) | RU2222539C2 (pl) |
| TR (1) | TR200102540T2 (pl) |
| TW (1) | TW534905B (pl) |
| WO (1) | WO2000052032A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106514B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002546A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Seikagaku Corporation | EPOXYCARBOXYLIC ACID AMIDES, AZIDES AND AMINO ALCOHOLS AND PROCESSES FOR PREPARATION OF α-KETO AMIDES BY USING THEM |
| AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
| AU8063701A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Schering Corp | Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
| US7244721B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
| ES2341534T3 (es) * | 2000-07-21 | 2010-06-22 | Schering Corporation | Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
| GB0021315D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds and intermediates thereof |
| CA2423945A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-03-27 | Atsushi Nagai | Restrainers of airway mucus secretion |
| AU2003244380A1 (en) | 2002-02-05 | 2003-09-02 | Dainippon Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds having elastase-inhibiting activity and intermediates thereof |
| ES2328589T3 (es) * | 2004-02-27 | 2009-11-16 | Schering Corporation | Compuestos de la prolina 3,4(ciclopentil) fusionados como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c. |
| RU2419626C2 (ru) * | 2006-05-23 | 2011-05-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы |
| RU2419625C2 (ru) * | 2006-05-23 | 2011-05-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы |
| US8142818B2 (en) * | 2006-09-12 | 2012-03-27 | Himalaya Global Holdings Limited | Herbal composition for the prevention of wrinkles and skin disorders, methods of preparing the same and uses thereof |
| EA016327B1 (ru) * | 2007-02-09 | 2012-04-30 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы |
| JP2010518097A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| ES2587856T3 (es) | 2011-03-18 | 2016-10-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de tetrahidrocarbolina |
| CN104031014B (zh) * | 2013-03-08 | 2016-05-11 | 华中师范大学 | 香豆素衍生物及其制备方法以及弹性蛋白酶活性检测方法和检测试剂盒 |
| CN104165869B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-12-28 | 华中师范大学 | 一种检测蛋白水解酶活性的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS231228B1 (en) | 1982-10-01 | 1984-10-15 | Evzen Kasafirek | Biologically effective tri and tetrapeptide alkylamide derivatives and their processing method |
| GB8600263D0 (en) | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
| GB8809316D0 (en) | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
| CA1340191C (en) | 1988-06-13 | 1998-12-15 | Katsuhiro Imaki | Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid |
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| US5565568A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
-
1999
- 1999-03-03 JP JP11056052A patent/JP2000256396A/ja active Pending
-
2000
- 2000-02-23 HK HK02106283.1A patent/HK1044955B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 ES ES00905282T patent/ES2215608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 MX MXPA01008836A patent/MXPA01008836A/es active IP Right Grant
- 2000-02-23 WO PCT/JP2000/001022 patent/WO2000052032A1/ja not_active Ceased
- 2000-02-23 NZ NZ513594A patent/NZ513594A/xx unknown
- 2000-02-23 TR TR2001/02540T patent/TR200102540T2/xx unknown
- 2000-02-23 EP EP00905282A patent/EP1157998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 RU RU2001126725/04A patent/RU2222539C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 PL PL349709A patent/PL199136B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 DE DE60008218T patent/DE60008218T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 HU HU0200608A patent/HUP0200608A3/hu unknown
- 2000-02-23 IL IL14481300A patent/IL144813A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-23 PT PT00905282T patent/PT1157998E/pt unknown
- 2000-02-23 US US09/913,538 patent/US6835714B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 AT AT00905282T patent/ATE259376T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 AU AU26902/00A patent/AU758739B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 DK DK00905282T patent/DK1157998T3/da active
- 2000-02-23 CN CNB008070636A patent/CN1183156C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CA CA002362911A patent/CA2362911A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-23 KR KR1020017011031A patent/KR100622709B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-25 TW TW089103336A patent/TW534905B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-08 IL IL144813A patent/IL144813A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 ZA ZA200106514A patent/ZA200106514B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1183156C (zh) | 2005-01-05 |
| IL144813A (en) | 2006-12-10 |
| TW534905B (en) | 2003-06-01 |
| JP2000256396A (ja) | 2000-09-19 |
| HUP0200608A2 (en) | 2002-08-28 |
| DE60008218D1 (de) | 2004-03-18 |
| IL144813A0 (en) | 2002-06-30 |
| KR20020002396A (ko) | 2002-01-09 |
| RU2222539C2 (ru) | 2004-01-27 |
| CN1349542A (zh) | 2002-05-15 |
| MXPA01008836A (es) | 2002-05-14 |
| CA2362911A1 (en) | 2000-09-08 |
| HK1044955B (zh) | 2005-07-08 |
| EP1157998B1 (en) | 2004-02-11 |
| EP1157998A4 (en) | 2003-01-29 |
| ATE259376T1 (de) | 2004-02-15 |
| PT1157998E (pt) | 2004-06-30 |
| AU758739B2 (en) | 2003-03-27 |
| TR200102540T2 (tr) | 2002-01-21 |
| DK1157998T3 (da) | 2004-06-14 |
| EP1157998A1 (en) | 2001-11-28 |
| ES2215608T3 (es) | 2004-10-16 |
| WO2000052032A1 (en) | 2000-09-08 |
| US6835714B1 (en) | 2004-12-28 |
| HK1044955A1 (en) | 2002-11-08 |
| NZ513594A (en) | 2003-04-29 |
| ZA200106514B (en) | 2002-05-10 |
| KR100622709B1 (ko) | 2006-09-13 |
| DE60008218T2 (de) | 2004-12-09 |
| HUP0200608A3 (en) | 2002-09-30 |
| AU2690200A (en) | 2000-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2932173T3 (es) | Compuestos que contienen nitrilo útiles como agentes antivirales para el tratamiento de una infección por coronavirus | |
| PL199136B1 (pl) | Związki heterocykliczne, ich związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna jako inhibitory elastazy | |
| EP2855452B1 (en) | Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases | |
| CN114057702B (zh) | 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途 | |
| JP3023019B2 (ja) | 抗トロンビン性トリペプチド | |
| ES2219894T3 (es) | Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. | |
| CA2224437A1 (en) | Pyridinone-thrombin inhibitors | |
| SK1192002A3 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| JP6219720B2 (ja) | 新規な化合物、その製造方法および用途 | |
| WO2004002405A2 (en) | Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones | |
| ITMI951688A1 (it) | Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| EP3190111B1 (en) | Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives | |
| CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| TW407155B (en) | Novel piperazine derivatives having GPIIb/IIIa antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN115210244B (zh) | 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途 | |
| ES2703598T3 (es) | Derivados de hidroxietileno para el tratamiento de la artrosis | |
| WO1992016497A1 (fr) | Derive d'acide amine ayant une activite inhibant la renine | |
| WO1995003278A1 (en) | Pyrrolidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2002138048A (ja) | 複素環式化合物からなる医薬 | |
| TWI449711B (zh) | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑 | |
| WO2025143077A1 (ja) | スタンドアローン型縮合剤を用いたペプチド化合物の製造方法 | |
| JPWO2000052032A1 (ja) | 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤 | |
| CA2031755A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| JPH05271187A (ja) | ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100223 |