WO1994025448A1 - Novel bisoxadiazolidine derivative - Google Patents

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WO1994025448A1
WO1994025448A1 PCT/JP1994/000696 JP9400696W WO9425448A1 WO 1994025448 A1 WO1994025448 A1 WO 1994025448A1 JP 9400696 W JP9400696 W JP 9400696W WO 9425448 A1 WO9425448 A1 WO 9425448A1
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bis
magnetic resonance
nuclear magnetic
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PCT/JP1994/000696
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French (fr)
Inventor
Kunihiro Niigata
Takumi Takahashi
Tatsuya Maruyama
Takayuki Suzuki
Kyoichi Maeno
Kenichi Onda
Toru Kontani
Osamu Noshiro
Reiko Koike
Akiyoshi Shimaya
Jun Irie
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel bisoxaziazolidine derivative useful as a medicament, particularly a hypoglycemic agent (insulin sensitivity enhancer), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them About things.
  • the present inventors have conducted further intensive studies on substances having an insulin sensitivity enhancing action, and as a result, have found that a bisoxaziazolidine derivative represented by the following general formula (I) has an excellent insulin sensitivity enhancing action. Was completed.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • n 0, 1 or 2
  • R 2 hydrogen atom or lower alkyl group
  • a bisoxaziazolidine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the compound of the present invention is provided with a linking group of 4B ⁇ L 4B 2 ) "
  • 4-oxaziazolidine-3,5-dione-2-yl) methyl group It is a novel compound having a chemical structural feature in that it is a bis-form bonded to both linking groups, and has a structure completely different from that of a conventional compound having an insulin sensitivity enhancing action.
  • the “lower alkyl group” specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group , Neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group,
  • L, L 1 and L 2 represent ⁇ an alkylene group or an alkenylene group which may be interrupted or substituted by an oxygen atom and / or a sulfur atom, respectively '' is an unsubstituted alkylene group or an unsubstituted alkylene group.
  • -X 1 - have -, -L 3 - X 1 - , -X 1 -L 3 -X 2 - have one, L 3 -X 1 -L 4 -X 2 one, -X 1 -L 3 -X 2 -L 2 -X 31 (wherein X 1 , X 2 , L 3 , L 4 represent the above-mentioned meanings, and X 3 is the same as or different from X 1 , X 2 Represents an oxygen atom or a sulfur atom) As, in which oxygen atoms and Roh or sulfur atom (B, also encompass those that bind directly to ring (B 2) and (A).
  • the alkylene dialkylene group is preferably a linear or lower alkyl group-substituted alkylene or alkenylene group having 1 to 12 carbon atoms (alkenylene group is 2 to 12).
  • alkenylene group is 2 to 12
  • Specific examples of such an alkylene group include, for example, a methylene group, an ethylene group, a methylmethylene group, a trimethylene group, a monomethylethylene group, a 2-methylethylene group, a tetramethylene group, a 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1-ethylethylene group, 2-ethylethylene group, propylmethylene group, isopropylmethylene group, pentamethylene group, 1, 2, 3, or 4-methyltetramethylene group, 1 , 2 or 3-ethyltrimethylene group, 1,1,1,1,2—, 1,3—, 2,2,2,3- or 3,3-dimethyltrimethylene Group, hexamethylene group
  • alkenylene group examples include vinylene group, Rophenylene group, 2-propenylene group, 1-methylvinylene group, 2-methylvinylene group, butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1,3-butenenylene group, 1-methylpropyl Nylene, 1-methyl-2-propenylene, pentenylene, 1-methylbutenylene, 1-methyl-2-butenylene, 1-methyl-3-butenylene, 1,1-dimethyl-2-propenylene Xenenylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4-hexenylene group, 5-hexenylene group, 1,3-hexagenylene group, 1,3,5-hexatrienylene group, 1-methyl — 2-pentenylene, 1-methylen-3-pentenylene, 1,1-dimethyl-2-butenylene, 1,1-dimethyl-3-butenylene, heptenylene, 2-heptenylene, 3-he
  • a halogen atom is preferable, and specific examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. And the like. Further, one or two substituents may be contained.
  • cycloalkanediyl group, arylene group or pyridinediyl group which may be substituted represented by ⁇ ” is an unsubstituted cycloalkanediyl group, an unsubstituted arylene group, an unsubstituted pyridinediyl group, It refers to all substituted cycloalkanediyl groups, substituted arylene groups, and substituted pyridinediyl groups.
  • the cycloalkanediyl group is preferably a cycloalkanediyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • a cyclobutanedyl group, a cyclopentanedyl group, a cyclohexanediyl group, and a cycloheptandyl group can be mentioned, and the substituent of the cycloalkanediyl group is one or more lower alkyl groups.
  • the substituent of the cycloalkanediyl group is one or more lower alkyl groups.
  • substituent of the cycloalkanediyl group is one or more lower alkyl groups.
  • specific examples include the specific groups represented by the lower alkyl groups.
  • arylene group examples include aromatic carbon ring divalent groups such as a fuynylene group, a naphthalenediyl group, an anthracenediyl group and a phenanthylene diyl group.
  • substituent group is used as a substituent for the aromatic carbon ring or a pyridine ring in the art
  • a carbamoyl group is a preferred substituent.
  • halogen atom and “lower alkyl group” include those described above, and the “halogeno lower alkyl group” means that the lower alkyl group has 1 to 2 or more arbitrary hydrogen atoms. It means a group substituted by a halogen atom.
  • a halogen atom is exemplified by a fluorine atom, it is a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, 3,3,3—Trifluoropropyl group.
  • the “lower alkoxy group” includes a methoxy group, an ethoxy group, Propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy (amyloxy) group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, 2 —Methylbutoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group and the like.
  • an amino group optionally substituted with a lower alkyl group means an amino group that is mono- or di-substituted with an unsubstituted amino group or a specific group of the lower alkyl group, and a lower alkyl-substituted amino group Specifically, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, pentyl (amyl) amino group, isopentylamino group Mono-lower alkylamino groups such as neopentylamino group, tert-pentylamino group, hexylamino group ⁇ dimethylamino group, dimethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diiso
  • powerbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group means an unsubstituted powerrubamoyl group or a powerrubamoyl group mono- or disubstituted with a specific group of the lower alkyl group.
  • substituted rubamoyl group include an N-methylcarbamoyl group, an N-ethylcarbamoyl group, an N-propyl sorbamoyl group, an N-isopropyl rubamoyl group, an N-butylcarbamoyl group, and an N-isobutylcarbamoyl group.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of compound (I), such as alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and aluminum.
  • salts with inorganic bases such as trivalent metals such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, methylamine, trimethylamine, triethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, and cyclohexane. Salts with organic bases such as xylamine, lysine and orditin
  • the compound of the present invention has oxadiazolidinedione, and there are tautomers based on the presence thereof. Some substituents have a double bond or an asymmetric carbon atom, and there are geometric isomers and optical isomers based on their presence.
  • the present invention includes all isolated forms and mixtures of these isomers.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof may be isolated as a hydrate, various solvates, or as a polymorphic substance.
  • the present invention relates to these hydrates, ethanol solvates. Pharmaceutically acceptable species such as Various solvates or polymorphic substances are also included.
  • particularly preferred compounds include
  • the substituent which may be substituted on the group is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl-substituted amino group.
  • an alkylene or alkenylene group which may be interrupted by an oxygen atom and / or a sulfur atom, and which may be substituted by one or more halogen atoms, or
  • L 1 and L 2 may each be interrupted by an oxygen atom and / or a sulfur atom, and are substituted by one or more halogen atoms
  • a cycloalkanediyl group, an arylene group or a pyridinediyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a rubamoyl group and a lower alkyl-substituted rubamoyl group. Is received.
  • the following compounds are exemplified as more optimal compounds.
  • the compound of the present invention can be synthesized by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical production method is illustrated below.
  • the compound (I) of the present invention is produced by reacting a bis (N-potamoyl-N-hydroxyaminomethyl) derivative represented by the general formula ( ⁇ ) with a carbonyl compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • the halogen atoms represented by the compounds Y 1 and Y 2 include those described above.
  • the alkoxy group is not particularly limited to a lower alkoxy group, but is usually a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group. An alkoxy group is used.
  • the aryloxy group and the aralkyloxy group are not particularly limited as long as they are an aromatic carbocyclic oxy group or an aromatic carbocyclic alkoxy group, and generally include a phenoxy group or a benzyloxy group.
  • Reactions include tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dimethoxetane (monoglyme), bis
  • (2-Methoxyxetyl) ether diglyme
  • methanol ethanol
  • cellosolve trade name ⁇ 2-ethoxyethanol
  • methyl cellosolve trade name .2-methoxyethanol
  • dimethyl sulfoxide sulfolane, etc.
  • Y 3 is a halogen atom
  • R 3 is a fibrous group
  • ⁇ is an alkali ⁇ !.
  • the halogen atom and the alkali metal mean those described above
  • the protecting group for the hydroxyl group is a benzyl group, an aralkyl group such as a P-methoxybenzyl group, a lower alkyl group such as a tert-butyl group, or an acetyl group.
  • a hydroxyl-protecting group which can be easily removed such as a hydroxyl group, a trifluoroacetyl group or a benzyloxycarbonyl group.
  • the reaction in each step can be carried out by applying a conventional method.
  • the reaction for producing a bis (halogenomethyl) compound (V) from a bis (formyl) compound (W) is preferably an inert reaction such as an alcohol such as methanol, an ether such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Sodium borohydride, etc. in a suitable organic solvent—reduction using a reducing agent commonly used in the production of CH 2 OH from CHO, and the reduction is carried out by reacting with a halogenating agent such as hydrogen halide.
  • the reaction for producing a bis [N- (protected hydroxy) -N-forcerubamoylaminomethyl] compound from the compound (V) is an organic solvent such as dimethylformamide which is inert to a commonly used N-alkylation reaction.
  • the reaction is preferably carried out by reacting the compound (V) with a protected hydroxyurea in the presence of a conventional base in an N-alkylation reaction such as sodium hydride or carbon dioxide.
  • the elimination of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, and may be treated with an acid commonly used for elimination of a hydroxyl protecting group such as trifluoroacetic acid, or Pd-C or the like in the case of a protecting group such as a benzyl group.
  • the protective group is eliminated by reduction such as catalytic reduction under a catalyst.
  • the reaction for producing the bis (hydroxymethyl) compound (W) from the compound (IV) is carried out by using an organic solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or water or these solvents.
  • an organic solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, or water or these solvents.
  • a solvent inert to the reaction such as a mixed solvent of Compound (IV) is allowed to react with hydroxylamin or a salt thereof in the presence of a catalyst such as sodium acetate and p-toluenesulfonic acid as necessary, and using an azeotropic dehydrator or a dehydrating agent as necessary.
  • the reaction for producing the compound ( ⁇ ) from the compound (W) may be carried out in an organic solvent inert to the reaction of alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, if necessary.
  • the reaction is carried out by allowing alkali metal cyanate to act on compound (W) in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid.
  • bis (formyl) compound (W) is, 4 B ⁇ ⁇ L- (B 2) , such as taking into consideration the type of ⁇ , for example, act on the corresponding payment de or sulfonate and phenol or Chiofuwenoru in the presence of a base It is produced by various methods such as etherification or thioetherification, or reduction of the corresponding bis (nitrile) compound (VIII) with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride.
  • the bis (halogenomethyl) compound (V) can also be produced, for example, when a bis (tolyl) compound (II) is used as a raw material, by reacting the bis (tolyl) compound (II) with a halogenating agent.
  • the androgenic atom or an alkoxy group, Y 5 and Upsilon beta are the same or different halogen atom, an alkoxy group, it means a Ararukiruokishi group or Ariruo alkoxy group.
  • the compound (I) of the present invention is prepared by using a corresponding bis (hydroxyaminomethyl) compound (W) as a raw material, and adding the isocyanate (X) represented by the general formula (X) or imidyl persulfate. It can also be produced by the action of compounds (XI).
  • halogen atom the alkoxy group, the aralkyloxy group and the aryloxy group include those described above.
  • the reaction depends on the type of the starting compound, but ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl ether,
  • a solvent inert to the reaction such as an organic solvent such as lumamide or dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • the compound (VG) and the compound (X) or (XI) in a molar excess of 2 times or more are required. Therefore, it is advantageous to carry out the reaction under cooling to room temperature in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, trimethylamine, triethylamine and the like.
  • the compound (I) of the present invention can also be produced by cyclizing the corresponding bis ( ⁇ -hydroxy-p-acylaminocarbonylaminomethyl) compound (XII) with a base.
  • the base used here is the base used in the third production method, and the compound (XII) is produced by reacting the compounds (W) and (X) in the third production method in the absence of a base. It is an intermediate of the third process. Therefore, the reaction of the base treatment is the same as in the third production method.
  • the compound in which L, L 1 and / or L 2 is —SO— or 1 S 0 2 — can also be obtained by oxidizing the corresponding compound that is 1 S— or 1 S 0 —. Can be manufactured.
  • Oxidation can be carried out by applying a conventional method, and oxidizing agents include organic peracids such as formic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, and perphthalic acid, and hydrogen peroxide. It is advantageously used.
  • the compound of the present invention has an ether (thioether) structure, an amide structure, an imino structure and the like in its structure, and has the aforementioned etherification, thioetherification, amidation, N-alkylation, reductive amino, etc. It can be manufactured by applying ordinary methods such as chemical conversion.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a hydrate, various solvates and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the compound to a usual salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • Tautomers and geometric isomers can be separated by selecting appropriate raw materials or by utilizing differences in physicochemical properties between the isomers.
  • optical isomers can be obtained by selecting an appropriate starting compound or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active base). It can lead to stereochemically pure isomers.
  • a racemic resolution method of a racemic compound for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active base. It can lead to stereochemically pure isomers.
  • the compound (I) of the present invention and salts thereof have an excellent hypoglycemic effect based on the action of enhancing insulin sensitivity, are low-toxic and have few side effects, particularly non-insulin-dependent diabetes mellitus (type II). Useful as a preventive and remedy for various complications of diabetes and diabetes, and a concomitant drug with insulin.
  • the excellent blood glucose lowering action based on the insulin sensitivity enhancing action of the present invention has been confirmed by the following test methods.
  • mice 4-1 5w male kk mice were obtained from CLEA Japan. Animals were individually bred on a high calorie diet (CMF, Oriental Yeast Co., Ltd.) and tested with a body weight of 40 g.
  • CMF high calorie diet
  • Oriental Yeast Co., Ltd. a high calorie diet
  • the drug was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered daily for 4 days. Blood was collected from the tail vein before drug administration and on the fifth day, and blood glucose was measured by the above method.
  • the compound of the present invention showed excellent blood glucose lowering activity.
  • the compound of Example 6 has a blood dose of 53 at a dose of 30 mg / day. It showed a sugar lowering rate.
  • the toxicity of the compound of the present invention has been confirmed to be low toxicity.
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a carrier for commonly used pharmaceutical preparations. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc., and orally or parenterally. .
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied, but it is usually 1 to 200 mg orally per adult per day. Yes, this is administered once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a smaller dose than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl. Pyrrolidone, metasilicate Mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or A solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as calcium cellulose glycolate
  • a stabilizer such as lactose
  • glutamic acid glutamic acid
  • a solubilizing or solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, It contains solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and contains commonly used inert diluents, for example, purified water and ethanol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous diluents and suspension diluents include distilled water for injection and physiological saline.
  • diluents for non-water-soluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). And so on.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing aids. Good.
  • the starting materials also include new substances, and their production examples are also added as reference examples.
  • a solution of 11.4 g of 4-methylaminobenzonitrinole in dimethylsulfoxide was added dropwise to a mixture of 11.6 g of potassium tert-butoxide and 100 ml of dimethylsulfoxide at room temperature. After stirring for 20 minutes, 10.5 g of fluorobenzonitrinole was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 30 minutes at room temperature. The whole was poured into water, and the deposited precipitate was collected by filtration, washed with water and ethanol sequentially, and dried to obtain 17.5 g of N, N-bis (4-cyanophenyl) methylamine.
  • 1,74 g of the obtained crude crystal was dissolved in 60 ml of ethanol mono-tetrahydrofuran (1: 2), and 1.1 ml of a borane-pyridine complex was added thereto under cooling with ice water, followed by stirring for 1.25 hours. 12 ml of 10% hydrochloric acid was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred under ice-water cooling for 0.5 hour and at room temperature for 4.5 hours, and then a saturated aqueous solution of carbon dioxide was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

明 新規なビスォキサジァゾリジン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 特に血糖低下剤 （インスリ ン感受性増強剤） と して有用な新規なビスォキサジァゾリジン誘導体及びその製薬学的 に許容される塩、 並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
糸田
背景技術
現在、 糖尿病の治療剤として臨床上使用されている合成血糖低下 剤はスルホニルゥレア剤とビグアナイ ド剤である。 し力、し、 ビグァ ナイ ド剤は、 乳酸アシドーシスを惹起するので、 その適用に制限が あり、 稀にしか用いられていない。 一方、 スルホニルゥレア剤は、 血糖低下作用が確実で副作用も非常に少いが、 ときとして低血糖症 をひき起こすことがあり、 使用に当り充分な注意を払う必要があつ 近年に至り、 末梢組織におけるインスリン感受性を高めて血糖低 下作用を示すィンスリ ン感受性増強剤が上記合成血糖低下剤に代り うるものとして注目されている。
従来、 このようなインスリン感受性増強作用を有する化合物とし ては、 国際公開第 9 2 0 3 4 2 5号パンフレッ ト （ 1 9 9 2 ) に 記載の化合物等が合成されてきた。
このような情況下、 本発明者等は、 先にビスォキサ又はチアゾリ ジン誘導体に優れたインスリン感受性増強作用を有することを見出 し、 特許出願した 〔国際公開 9 3 / 0 3 0 2 1号パンフレツ ト ( 1 99 3 ) 参照〕 。 発明の開示
本発明者らは、 ィンスリ ン感受性増強作用を有する物質につき、 更に鋭意研究した結果、 下記一般式 （I) で示されるビスォキサジ ァゾリジン誘導体が優れたィンスリン感受性増強作用を有すること を知見し、 本発明を完成させるに至った。
すなわち、 本発明によれば、 一般式 （I)
〇 0
Figure imgf000004_0001
〔式中の記号は以下の意味を示す 同一又は異つて、 置換されていてもよい
Figure imgf000004_0002
フエニレン基、
L ： (1) 酸素原子、
R1
(2) 式 一 N—で示される基、
(3) 式 一 S (0)„ 一で示される基、
(4) 式 一 CO—で示される基、
R2 R
I I
(5) 式 一 CON— 又は 一 NCO—で示される基、
(6) それぞれ酸素原子及び/又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル 二レン基、 又は (7) 式 一 L L2 —で示される基、
Figure imgf000005_0001
R 1 ：水素原子又は低級アルキル基、
n ： 0、 1又は 2、
R2 ：水素原子又は低級アルキル基、
L ' 及び L2 ： 同一又は異つて、
(1) 酸素原子、
R1
I
(2) 式 —N—で示される基 （R' は前記の意味を表わす）
(3) 式 一 S (0) n 一で示される基 （nは前記の意味を 表わす） 、
(4) 式 一 C O—で示される基、
R2 R2
(5) 式 — C ON— 又は 一 NC 0—で示される基 （R2 は前記の意味を表わす） 、 又は
(6) それぞれ酸素原子及び 又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル ケニレン基又はピリジンジィル基〕 .
置換されていてもよいシクロアルカンジィル基、 ァリ一レ
Figure imgf000005_0002
ン基、 又はピリジンジィル基
で示されるビスォキサジァゾリジン誘導体又はその製薬学的に許容 される塩、
が提供される。 本発明化合物は、 4B^L 4B2)" の連結基を介して、 （ 1 , 3,
4ーォキサジァゾリジン— 3 , 5—ジオン一 2—ィル） メチル基が 連結基の双方に結合したビス体である点に化学構造上の特徴を有し、 従来のィンスリ ン感受性増強作用を有する化合物とは構造を全く異 にする新規化合物である。
以下、 本発明化合物につき詳述する。
なお、 本明細書の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特 に断らない限り、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を 意味する。
従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメ チルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチ ル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 , 2— 卜 リメチルプロピル基、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル基、 1—ェ チル— 1一メチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基 等が挙げられる。
L , L 1 及び L 2 が示す 「それぞれ酸素原子及び/又は硫黄原子 で中断されていてもよく置換されていてもよいアルキレン基又はァ ルケ二レン基」 は、 未置換のアルキレン基、 未置換のアルケニレン 基、 置換されたアルキレン基、 置換されたァルケ二レン基、 酸素原 子及び Z又は硫黄原子で中断された未置換のアルキレン基、 酸素原 子及びノ又は硫黄原子で中断された未置換のアルケニレン基、 酸素 原子及び/又は硫黄原子で中断され、 置換されたアルキレン基、 酸 素原子及び/又は硫黄原子で中断され、 置換されたァルケ二レン基 の全てを意味し、 「酸素原子及び 又は硫黄原子で中断された」 と は、 例えば— L3 -X1 — L4 —あるいは一 L3 -X1 一 L4— X2 一 L5 — （式中、 X1 及び X2 は同一又は異つて酸素原子又は硫黄 原子を、 L3 ， L4 及び L5 は同一又は異つてアルキレン基又はァ ルケ二レン基を意味する） などの如く、 アルキレン鎖又はアルケニ レン鎖の間に酸素原子及び Z又は硫黄原子が介在するものだけでな く、 —X1 -い—、 -L3 — X1 -、 -X1 -L3 -X2 —い一、 L3 -X1 -L4 -X2 一、 -X1 - L3 -X2 -L2 -X3 一 (式中 X1 ， X2 ， L3 ， L4 は前記の意味を表わし、 X3 は X1 ， X2 と同一又は相異なって酸素原子又は硫黄原子を表わす） などの 如く、 酸素原子及びノ又は硫黄原子が (B ，（ B 2)や (A )の環と 直接結合するものをも包含するものである。
これらのアルキレン基ゃァルケ二レン基は、 炭素数が 1 (ただし アルケニレン基は 2) 〜12個の直鎖状、 又は低級アルキル基が置 換した分 il^状のアルキレン基又はアルケニレン基が好ましく、 この ようなアルキレン基としては具体的には例えばメチレン基、 ェチレ ン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 1一メチルエチレン基、 2—メチルェチレン基、 テトラメチレン基、 1ーメチルトリメチレ ン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレン基、 1 一ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 プロピルメチレン基、 イソプロピルメチレン基、 ペンタメチレン基、 1， 2， 3又は 4— メチルテトラメチレン基、 1， 2又は 3—ェチルトリメチレン基、 1, 1一、 1， 2—、 1, 3—、 2， 2—、 2， 3—又は 3， 3 - ジメチルトリメチレン基、 へキサメチレン基、 1， 2， 3， 4又は 5—メチルペンタメチレン基、 1， 2 , 3又は 4ーェチルテ卜ラメ チレン基、 1， 1一、 1 , 2—、 1， 3—、 1， 4—、 2 , 2—、 2， 3—、 2， 4一、 3， 3—、 3 , 4一又は 4， 4ージメチルテ トラメチレン基、 ヘプタメチレン基、 1， 2， 3 , 4， 5又は 6— メチルへキサメチレン基、 ォクタメチレン基、 1 , 2， 3， 4， 5 , 6又は 7 —メチルヘプタメチレン基、 ノナメチレン基、 1， 2， 3 , 4， 5 , 6， 7又は 8—メチルォクタメチレン基、 デカメチレン基、 1， 2 , 3 , 4， 5 , 6， 7， 8又は 9 一メチルノナメチレン基、 ゥンデカメチレン基、 1， 2 , 3 , 4 , 5 , 6， 7 , 8， 9又は 10 —メチルデカメチレン基、 ドデカメチレン基、 1， 2 , 3 , 4， 5， 6， 7， 8， 9， 1 0又は 1 1 一メチルゥンデカメチレン基などカ、 アルケニレン基としては具体的には例えばビニレン基、 プロぺニレ ン基、 2—プロぺニレン基、 1ーメチルビ二レン基、 2—メチルビ 二レン基、 ブテニレン基、 2—ブテニレン基、 3—ブテニレン基、 1， 3—ブタジェニレン基、 1 一メチルプロぺニレン基、 1ーメチ ルー 2—プロぺニレン基、 ペンテ二レン基、 1 一メチルブテニレン 基、 1ーメチルー 2 —ブテニレン基、 1ーメチルー 3—ブテニレン 基、 1 , 1—ジメチルー 2—プロぺニレン基、 へキセニレン基、 2 一へキセニレン基、 3—へキセニレン基、 4—へキセニレン基、 5 一へキセニレン基、 1， 3—へキサジェニレン基、 1， 3 , 5—へ キサトリエ二レン基、 1—メチル— 2—ペンテ二レン基、 1—メチ ルー 3—ペンテ二レン基、 1， 1 一ジメチルー 2—ブテニレン基、 1， 1—ジメチル— 3—ブテニレン基、 ヘプテニレン基、 2—ヘプ テニレン基、 3—へプテニレン基、 4—ヘプテニレン基、 5—ヘプ テニレン基、 6—へプテニレン基、 1， 1—ジメチル一 2—ペンテ 二レン基、 1， 1—ジメチルー 3 —ペンテ二レン基、 1， 1ージメ チルー 4 —ペンテ二レン基、 2 —ォクテ二レン基、 4ーォクテニレ ン基、 7—ォクテ二レン基、 1， 3， 5， 7—才クタテトラエニレ ン基、 1， 1—ジメチルー 2—へキセニレン基、 1 , 1—ジメチル — 3—へキセニレン基、 1 , 1 一ジメチルー 5 —へキセニレン基、 2 —ノネ二レン基、 4—ノネ二レン基、 5 —ノネ二レン基、 8—ノ ネニレン基、 1， 1—ジメチルー 2—ヘプテニレン基、 1， 1ージ メチルー 3 —ヘプテニレン基、 1， 1 一ジメチルー 4 一ヘプテニレ ン基、 1 , 1 一ジメチルー 6—へプテニレン基、 2 —デセニレン基、 5—デセニレン基、 9 一デセニレン基、 1， 1 一ジメチルー 2—ォ クテニレン基、 1， 1 一ジメチルー 4 —ォクテ二レン基、 1， 1 一 ジメチルー 7 —ォクテ二レン基、 2—ゥンデセニレン基、 5—ゥン デセニレン基、 6—ゥンデセニレン基、 1 0—ゥンデセニレン基、 1， 1 —ジメチルー 2 —ノネ二レン基、 1， 1 一ジメチルー 4ーノ ネニレン基、 1， 1 一ジメチルー 5 —ノネ二レン基、 1 , 1ージメ チルー 8—ノネ二レン基、 2 — ドデセ二レン基、 6 — ドデセ二レン 基、 1 1—ドデセ二レン基、 1， 1 一ジメチルー 2—デセニレン基、 1， 1 一ジメチルー 5 —デセニレン基、 1， 1 一ジメチルー 9ーデ セニレン基等が挙げられる。
また、 これらのアルキレン基ゃァルケ二レン基に置換されていて もよい置換基としては、 ハロゲン原子が好ましく、 ハロゲン原子と しては具体的には例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子などが挙げられる。 また、 置換基は 1乃至 2個含有していても よい。
■{· が示す 「それぞれ置換されていてもよいシクロアルカンジ ィル基、 ァリーレン基又はピリジンジィル基」 は、 未置換シクロア ルカンジィル基、 未置換ァリ一レン基、 未置換ピリジンジィル基、 置換されたシクロアルカンジィル基、 置換されたァリ一レン基、 置 換されたピリジンジィル基の全てを意味し、 シクロアルカンジィル 基としては、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルカンジィル基が好まし く、 具体的には例えばシクロブタンジィル基、 シクロペンタンジィ ル基、 シクロへキサンジィル基、 シクロヘプタンジィル基が挙げら れ、 このシクロアルカンジィル基の置換基としては 1乃至 2個以上 の低級アルキル基が好ましく、 具体的には前記低級アルキル基で示 した具体的基が挙げられる。
ァリ一レン基としては、 具体的にはフユ二レン基、 ナフタレンジ ィル基、 アントラセンジィル基、 フエナントレンジィル基などの芳 香族炭素環二価基が挙げられる。
ァリーレン基やピリジンジィル基あるいは "(B 1)" ， ~(k z のァ リーレン基に置換していてもよい置換基としては、 当該技術分野で 芳香族炭素環やピリジン環の置換基として用いられているものであ れば特に限定はないが、 とりわけハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基 や、 それぞれ低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基又は 力ルバモィル基などが好適な置換基として挙げられる。
ここに、 「ハロゲン原子」 や 「低級アルキル基」 の具体例として は前記のものが挙げられ、 「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記低 級アルキル基の任意の水素原子が 1乃至 2個以上のハロゲン原子で 置換された基を意味し、 具体的にはハロゲン原子としてフッ素原子 で例示すればフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォ ロメチル基、 2， 2， 2— トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロ ェチル基、 3， 3 , 3— トリフルォロプロピル基などである。
また、 「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキン基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ （ァ ミルォキシ） 基、 ィソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキ シ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2—ジ メチルプロポキシ基、 1一ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基 などが挙げられる。
さらに、 「低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」 は、 未置換のァミノ基及び前記低級アルキル基の具体的な基でモノ又は ジ置換したアミノ基を意味し、 低級アルキル置換アミノ基としては 具体的には例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミ ノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソプチルァミノ 基、 s e c—ブチルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 ペンチ ル （ァミル） アミノ基、 イソペンチルァミノ基、 ネオペンチルアミ ノ基、 t e r t—ペンチルァミノ基、 へキシルァミノ基などのモノ 低級アルキルアミノ基ゃジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ プロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジイソプチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルァ ミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルァミノが挙 げられる。
また、 「低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基」 は、 未置換の力ルバモイル基及び前記低級アルキル基の具体的な基 でモノ又はジ置換した力ルバモイル基を意味し、 低級アルキル置換 力ルバモイル基としては具体的には、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—ィ ソプロピル力ルバモイル基、 N—ブチルカルバモイル基、 N—イソ ブチルカルバモイル基、 N— s e c—ブチルカルバモイル基、 N— t e r tーブチルカルバモイル基、 N —ペンチルカルバモイル基、 N—へキシルカルバモイル等のモノ低級アルキル力ルバモイル基、 N , N —ジメチルカルバモイル基、 N， N —ジェチルカルバモイル 基、 N， N—ジプロピル力ルバモイル基、 N， N —ジブチルカルバ モイル基、 N—ェチル—N—メチルカルバモイル基、 N—メチルー N —プロピル力ルバモイル基、 N —ェチルー N —プロピルカルバモ ィル基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキル力ルバモイ ル基が挙げられる。
本発明化合物 （ I ) は、 ォキサジァゾリジン環に酸性プロトンを 有するので、 塩基との塩を形成しうる。 本発明には、 化合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩が包含され、 かかる塩としては、 ナトリ ゥム、 カリウムなどのアルカリ金属、 マグネシウム、 カルシウムな どのアル力リ土類金属、 アルミニウムなどの三価金属などの無機塩 基との塩、 メチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 ジメチルァミン、 ジェチ ルァミン、 卜リメチルァミ ン、 トリェチルァミン、 モノエタノール ァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 シクロへキ シルァミ ン、 リジン、 オル二チンなどの有機塩基との塩が挙げられ
本発明化合物は、 ォキサジァゾリジンジオンを有しており、 その 存在に基づく互変異性体が存在する。 また、 置換基の種類によって は、 二重結合あるいは不斉炭素原子を有する場合があり、 それらの 存在に基づき幾何異性体や光学異性体が存在する。 本発明には、 こ れら異性体の単離されたもの及び混合物の全てが包含される。 また、 本発明化合物 （ I ) やその塩は、 水和物、 各種の溶媒和物 として、 また結晶多形の物質として単離される場合があり、 本発明 にはこれら水和物、 エタノール和物などの製薬学的に許容される種 々の溶媒和物あるいは結晶多形の物質も含まれる。 本発明化合物中、 特に好ましい化合物としては、
Figure imgf000013_0001
及び 4 A )~ に置換されていてもよい置換基が、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァ ノ基、 二卜口基、 アミノ基、 低級アルキル置換ァミノ基、 カルバモ ィル基及び低級アルキル置換力ルバモイル基からなる群より選択さ れた 1又は 2以上で、 L 1 及び L 2 のアルキレン基、 アルケニレン 基に置換されていてもよい置換基が 1又は 2以上のハロゲン原子で ある化合物であり、 更に好ましい化合物としては、 4 Β ~ 及び " Β が同一又は異つて、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及びハロ ゲノ低級アルキル基からなる群より選択された 1又は 2以上の置換 基で選択されていてもよいフヱニレン基で、 が
1) それぞれ酸素原子及び 又は硫黄原子で中断されていてもよ く、 1又は 2以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレ ン基又はアルケニレン基、 又は
2) 式— L 1 A " L 2— で示される基であって、 L 1 及び L 2 がそれぞれ酸素原子及び/又は硫黄原子で中断されていてもよく、 1又は 2以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレン基 又はアルケニレン基で、 <Α )~ がそれぞれ、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ 基、 ニト口基、 ァミノ基、 低級アルキル置換ァミノ基、 力ルバモイ ル基及び低級アルキル置換力ルバモイル基からなる群より選択され た 1又は 2以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジ ィル基、 ァリーレン基又はピリジンジィル基である化合物が挙げら れる。 更に至適な化合物としては、 以下の化合物が例示される。
(1) 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4—ォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン又は その製薬学的に許容される塩。 '
(2) 1, 4一 OCMHビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1, 2， 4ーォキ サジァゾリジン γ一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 — 2—ブテン 又はその製薬学的に許容される塩 （特にその （Z) 体） 。
(3) 1 , 9一ビス 〔 4一 [ ( 3 , 5—ジォキソー 1, 2, 4—ォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ノナン又はそ の製薬学的に許容される塩。
(製造法）
本発明化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特 徴を利用し、 種々の合成法を適用して合成できる。 以下にその代表 的な製法を例示する。
第 1製法
Η。
Figure imgf000014_0001
Υ (!)
0 〇
Figure imgf000014_0002
(I) (式中、 及び Lは前記の意味を有し、 Y 1 及び Y 2
Figure imgf000015_0001
は同一又は異つて、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァラルキルォキ シ基又はァリールォキシ基を意味する。 ）
本発明化合物 （ I ) は一般式 （Π ) で示されるビス （N —力ルバ モイルー N —ヒ ドロキシアミノメチル） 誘導体と、 一般式 （ΠΙ ) で 示されるカルボニル化合物とを反応させることにより製造できる。 ここに、 化合物 Y 1 及び Y 2 が示すハロゲン原子としては前記の ものが挙げられ、 アルコキシ基としては特に低級アルコキシ基のみ に限定されるものではないが、 通常メ トキシ基、 エトキシ基などの 低級アルコキシ基が用いられる。 ァリールォキシ基、 ァラルキルォ キシ基は、 芳香族炭素環ォキシ基、 芳香族炭素環アルコキシ基であ れば特に限定されないが、 フヱノキシ基あるいはベンジルォキシ基 などが一般的である。
反応は、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン （モノグリム） 、 ビス
( 2—メ トキシェチル） エーテル （ジグリム） 、 メタノール、 エタ ノール、 セロソルブ （商品名 · 2—エトキシエタノール） 、 メチル セロソルブ （商品名 . 2—メ 卜キシエタノール） 、 ジメチルスルホ キシド、 スルホラン等反応に不活性な有機溶媒あるいはこれらの混 合溶媒中、 化合物 （Π ) とこれに対し 2倍モル乃至過剰モルの化合 物 （ΙΠ) とを、 好ましくは水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど の塩基の存在下、 0 °C乃至 1 5 0 °Cの温度条件下に行うのが有利で ある。
なお、 原料化合物 （Π ) は、 下記反応式で示されるように、 1)対応するビス （ホルミル） 化合物 （W) を還元してビス （ヒ ドロ キシメチル） 化合物とし、 これをハロゲン化してビス （ハロゲノ メチル） 化合物とし、 これに保護ヒ ドロキシ尿素を反応させて、 得られるビス （N—保護ヒ ドロキシー N—力ルバモイルァミノメ チル） 化合物 （VI) から保護基を除去するか、 または
)対応するホルミル化合物 （IV) とヒ ドロキシルァミ ン及び還元剤 との還元的アミノ化により得られるビス （ヒ ドロキシアミノメチ ノレ） 化合物 （W) に水の存在下シアン酸アルカリ金属を反応させ る
ことにより容易に入手できる。
NC B' -L— B2)-CN (環） 還 元
Figure imgf000017_0001
(式中、 ^-, By 及び Lは編己の を有し、 Y3はハロゲン原子を、 R3は額に できる維基 Οί 基を、 Μはアルカリ^!を S¾する。 ) ここに、 ハロゲン原子やアルカリ金属は前記のものを意味し、 水 酸基の保護基としてはべンジル基、 P—メ トキシベンジル基の如き ァラルキル基、 t e r t 一ブチル基の如き低級アルキル基、 ァセチ ル基、 トリフルォロアセチル基、 ベンジルォキシカルボニル基の如 きァシル基など容易に除去できる水酸基の保護基が挙げられる。 各工程の反応は常法を適用して実施することができる。 例えば、 ビス （ホルミル） 化合物 （W) からビス （ハロゲノメチル） 化合物 (V ) を製造する反応は、 好ましくはメタノールなどのアルコール 類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類やこれらの混合溶媒など 反応に不活性な有機溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウムなど— C H O より一 C H 2 O Hを製造する際常用される還元剤を用いて還元し、 これにハロゲン化水素などのハロゲン化剤を作用させることにより 行なわれる。 また、 化合物 （V) よりビス [N— (保護ヒドロキシ） 一 N—力ルバモイルアミノメチル] 化合物を製造する反応は、 ジメ チルホルムァミ ドなど N—アルキル化反応で常用の反応に不活性な 有機溶媒中、 好ましくは水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの N 一アルキル化反応で常用の塩基の存在下に化合物 （V) と保護ヒ ド ロキシ尿素とを作用させることにより行なわれる。 さらに、 保護基 の脱離は、 保護基の種類によって異なるが、 トリフルォロ酢酸など 水酸基保護基脱離に常用される酸で処理するか、 ベンジル基などの 保護基のときは P d— Cなどの触媒下接触還元するなど還元によつ て保護基を脱離させる。
また、 化合物 （IV) からビス （ヒ ドロキシメチル） 化合物 （W) を製造する反応は、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類などの有機 溶媒又は水あるいはこれらの混合溶媒など反応に不活性な溶媒中、 必要により酢酸ナ卜リウム、 p — トルエンスルホン酸などの触媒の 存在下に、 また必要により共沸脱水装置や脱水剤を用いて、 化合物 (IV) とヒ ドロキシルァミ ン又はその塩とを作用させ、 生成するシ ッフ塩基をボランーピリジン錯体、 水素化ホウ素ナトリゥム等還元 的ァミノ化に常用される還元剤により還元することによって行なわ れる。 シッフ塩基は特に単離せずに還元工程に付すこともできる。 化合物 （W) から化合物 （Π ) を製造する反応は、 メタノール、 エタノ一ル等のアルコール類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル 類などの反応に不活性な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、 必 要により塩酸などの酸触媒の存在下に、 化合物 （W) にシアン酸ァ ルカリ金属を作用させることにより行なわれる。
なお、 ビス （ホルミル） 化合物 （W) は、 4 B ^~ L— (B 2)~ の 種類などを勘案し、 例えば対応するハライ ド又はスルホネートとフ ェノール又はチオフヱノールとを塩基の存在下に作用させるエーテ ル化又はチォエーテル化により、 あるいは対応するビス （二トリル） 化合物 （VIII) を、 ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ドなどの還 元剤で還元するなど、 種々の方法を適用して製造される。 また、 ビ ス （ハロゲノメチル） 化合物 （V ) は、 例えばビス （トリル） 化合 物 （Κ) を原料とするときは、 これにハロゲン化剤を作用させるこ とによって製造することもできる。 第 2製法
HONHCH2 L— B2fCH2 NHOH
Figure imgf000020_0001
0
II
Y" -C-NCO (X)
又は Y5 CONHCOY6 (XI)
(式中
Figure imgf000020_0002
ロゲン原子又はアルコキシ基を、 Y5 及び Υβ は同一又は異なって ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基又はァリールォ キシ基を意味する。 ）
本発明化合物 （ I ) は、 対応するビス （ヒ ドロキシアミノメチル） 化合物 （W) を原料として、 これに一般式 （X) で示されるイソシ アナ一ト類 （X) 又は Ν—ァシル酸イミ ド類 （XI) を作用させるこ とによって製造することもできる。
ここにハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基ゃァリ ールォキシ基としては前記のものが挙げられる。
反応は、 原料化合物の種類によって異なるが、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒あるいはこれら の混合溶媒など反応に不活性な溶媒中、 化合物 （VG) とこれに対し 2倍モル乃至過剰モルの化合物 （X ) 又は （XI) を用い、 必要によ り水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 卜リメチルァミン、 トリェ チルアミンなどの塩基の存在下、 冷却下乃至室温下に行うのが有利 ある。
第 3製法 塩 基
Y5C0NHC0- C0NHC0YE
Figure imgf000021_0001
(Χ Π )
(式中
Figure imgf000021_0002
本発明化合物 （ I ) は、 対応するビス （Ν—ヒドロキシー Ν —ァ シルァミノカルボニルアミノメチル） 化合物 （XII)を塩基で処理し て環化することによつても製造できる。
ここに用いられる塩基は第 3製法に用いられる塩基であり、 化合 物 （XII)は第 3製法において塩基の非存在下に化合物 （W) と （X ) とを作用させることによって製造されるものであって、 いわば第 3 製法の中間体である。 従って、 塩基処理の反応は第 3製法と同様である。
第 4製法
本発明化合物中、 L , L 1及び/又は L 2がー S O—又は一 S 0 2 - である化合物は、 対応する一 S—又は一 S 0 -である化合物を酸化 することによつても製造できる。
酸化は常法を適用して実施することができ、 酸化剤としては過ギ 酸、 過酢酸、 過安息香酸、 m -クロ口過安息香酸、 過フタル酸など の有機過酸や過酸化水素が有利に用いられる。
その他の製造法
本発明化合物は、 その構造中、 エーテル （チォエーテル） 構造、 アミ ド構造、 ィ ミノ構造等を有しており、 前述したエーテル化、 チ ォエーテル化、 アミ ド化、 N—アルキル化、 還元的ァミノ化などの 常法を適用して製造しうるものである。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離化合物、 その塩、 水和物、 各種溶媒和物などとして単離され、 精製される。 本発明化 合物 （ I ) の製薬学的に許容される塩は、 通常の造塩反応に付すこ とにより製造することもできる。
単離精製は、 抽出、 分別結晶化、 各種分画クロマトグラフィー等 通常の化学操作を適用して行なわれる。
互変異性体や幾何異性体は、 適当な原料を選択することにより、 あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することが できる。
また、 光学異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法 〔例えば、 一般的な光学活性 な塩基とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等〕 によ り立体化学的に純粋な異性体に導く ことができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （ I ) 及びその塩などは、 ィンスリン感受性増強作 用に基づく優れた血糖低下作用を有し、 低毒性であり、 副作用の少 ない糖尿病殊に非ィンスリン依存型真性糖尿病 （ I I型） や糖尿病 の各種合併症の予防治療剤、 インスリンとの併用薬剤などとして有 用 0"'め 。
本発明のィンスリ ン感受性増強作用に基づく優れた血糖低下作用 は以下の試験法によって確認されたものである。
血糖低下活性
4一 5wの雄性 k kマウスを日本クレア （株） より入手した。 動 物は高カロリー食 （CMF， オリエンタル酵母 （株） ） で個別飼育 し体重 4 0 gのものを用いて試験した。
血糖値の測定は尾静脈より 1 0 1の血液を採取し、 0.3 3 Nの 過塩素酸 1 0 0 1で除蛋白後、 遠心分離を行い上澄相のダルコ一 スをグルコースォキシダーゼ法を用いて測定した。 血糖が 2 0 Omg /ά 1以上の動物 6匹を 1群として試験に供した。
薬剤は 0.5%メチルセルロースに懸濁し 4日間毎日経口投与を行 なった。 薬剤投与前および 5日目に尾静脈より血液を採取し上記の 方法により血糖を測定した。
血糖低下活性は薬剤投与前に対する低下率で表わし、 有意の限界 値 ρ = 0.0 5として統計学的に評価した。
* = ρ < 0.0 5
氺 * = ρ < 0.0 1
* * * = ρ< 0.0 0 1
この結果、 本発明化合物は優れた血糖低下活性を示した。 例えば 実施例 6の化合物は、 3 Omg/d a yの投与量で 5 3 の血 糖低下率を示した。 しかも、 本発明化合物は毒性試験において低毒 性であることが確認されている。
一般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常用 いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠 剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐 剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当 り経口で 1〜2 0 0 O m gであり、 これを 1回あるいは数回に分け て投与する。 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲 より少ぃ量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又 はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例え ば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラ クトースのような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶 液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤 としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 エタ ノールのようなアルコール類、 ポリソルベー卜 8 0 (商品名） 等が ある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解 補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア 保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化 される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又 は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下実施例により、 本発明を更に詳細に説明する。
なお、 出発原料物質にも新規物が含まれており、 その製造例も参 考例として付記する。
参考例 1
1， 3 —ビス （4—ホルミルフエノキシ） ベンゼン 6. 3 6 gをメ タノ一ル 3 0 m 1 とテトラヒドロフラン 6 0 m 1混合溶媒に溶解し, 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 0. 7 6 gを加えた。 氷冷下 3 0分間 撹拌した後、 1 N塩酸 8 Om 1を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残 渣を 4 N塩化水素一 1， 4一ジォキサン溶液に溶解し室温にて 2時 間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) に付し、 1 , 3— ビス [ (4一クロロメチル） フエノキシ] ベンゼン 6.0 gを得た。 融点： 3 7〜 3 9 °C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
5 ： 4.7 6 ( 4 H, s , 一 0 2 ) ,
6.6 7 ( 1 H, =
Figure imgf000026_0001
0
H
6.7 9 (2 H, d d, J = 2.4 and 8.3 H z ,
) ，
7.0 5 ( 4 H， d， 1 x 2 ),
7.4 0 ( 1 H, ) ，
7.4 6 (4 H， d， J 1 x 2),
Figure imgf000026_0002
参考例 2
2， 7—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） ナフタレン （2.2 4 g, 6.0 9 mm 0 1 ) をメタノール （2 0m l ) とテトラヒ ドロフラン (2 0m l ) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム ( 0.5 7 6 g , 15.2 mmo 1 ) を加えた。 室温にて 1時間撹拌し た後、 1 N塩酸 （6 0m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。
得られた残渣 （1.7 g) を 4 N塩酸一 1， 4—ジォキサン （2 0 m l ) に加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去 し得られた粉末を水、 ジェチルエーテルで洗浄し、 さらに乾燥して 2, 7—ビス （4一クロロメチルーフエノキシ） ナフタレン （1.4 1 g, 5 7%) を得た。
融点 9 5〜 9 7 °C
質量分析値 （mZz) ： 4 0 9 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 , TMS内部標準）
),
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
上記参考例 1及び 2と同様にして、 以下の化合物を得た。
ビス [ (4—クロルメチル） フヱニル] エーテル；
ビス [ (4—クロルメチル） フエニル] メタン；
1， 4一ビス [ (4—クロルメチル） フエノキシ] ベンゼン ； 1， 5—ビス [ (4一クロルメチル） フエノキシ] ペンタン； トランス一 1， 4一ビス 〔 [ (4一クロルメチル） フエノキシ] メ チル〕 シクロへキサン ；
シス一 1， 3—ビス [ (4一クロルメチル） フエノキシ] シクロへ キサン ；
1， 2—ビス [ (4一クロルメチル） フエノキシ] ベンゼン 参考例 3
1， 9一ジブ口モノナン 21.3 g、 4ーヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド 19.8 g及び炭酸力リウム 21.7 gにジメチルホルムアミ ド 1 5 Om lを加え 9 0°Cで 1.5時間撹拌した。 反応混合物を室温に 戻した後、 水中に注ぎ、 得られた沈殿を水で洗浄後、 減圧乾燥して、 1， 9一ビス （4一ホルミルフエノキシ） ノナン 26.9 gを得た。 質量分析値 （m/ z ) : 3 6 8 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d 6 , TMS内部標準）
(5 ： 1. 2 0 - 1. 3 0 ( 1 0 H, m) ，
1. 6 5 - 1. 8 0 ( 4 H, m) , 4. 0 7 ( 4 H, t ) ， 7. 1 1 ( 4 H , d ) , 7. 8 6 ( 4 H , d ) ,
9. 8 6 ( 2 Η， s )
参考例 3と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 4
(Z) — 1 , 4 —ビス （ 4 —ホルミルフエノキシ )" 2 —ブテン 質量分析値 （m/ z ) : 2 9 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 1 3 , TMS内部標準） δ A. 1 8 ( 4 Η, d) ， 5. 9 7 ( 2 H, t ) ，
7. 0 2 ( 4 H, d) , 7. 8 4 ( 4 H, d) ,
9. 9 0 ( 2 H， s )
参考例 5
1， 6 —ビス （ 4 一ホルミルフエノキシ
Figure imgf000029_0001
キサン
質量分析値 （mZ z ) : 3 2 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 a ， TMS内部標準） ^ ： 1. 7 5 - 1. 5 5 ( 4 H, m) ,
1. 7 5 - 1. 8 5 ( 4 H, m) ,
4. 1 0 ( 4 H, t ) , 7. 1 2 ( 4 H, d ) ,
7. 8 3 ( 4 H, d ) ， 9. 8 9 ( 2 H, s )
参考例 6
1 , 4 一ビス （ 4 一ホルミルフエノキシ）ブタン
質量分析値 （m/ z ) ： 2 9 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 3 ， TMS内部標準） δ ： 1. 7 0 - 1. 5 5 ( 4 H， m) ， 4. 1 4 ( 4 H, m) , 7.0 0 (4 H, d) ， 7. 8 3 (4 H, d) ,
9. 8 9 ( 2 H, s )
参考例 7
(E) — 1 , 4一ビス （ 4—ホルミルフエノキシ） 一 2—ブテン 質量分析値 （m/z) ： 2 9 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 1 3 , TMS内部標準） δ ： 4.6 8 ( 4 Η, d d) , 6. 1 1 ( 2 H, m) ,
7.0 3 ( 4 H, d) ， 7. 8 3 ( 4 H, d) ,
9.8 9 ( 2 H , s )
参考例 8
1 , 7—ビス （ 4—ホルミルフエノキシ） ヘプタン
質量分析値 （mZz) : 3 4 0 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 1 , TMS内部標準）
5 ： 1. 1 0 - 2. 1 0 ( 1 0 H, m) ,
4.0 5 ( 4 H, t) , 6. 9 8 ( 4 H， d) ,
7.8 2 ( 4 Η, d) , 9. 8 8 (2 Η， s)
参考例 9
1， 3—ビス [ ( 4一ホルミルフエノキン） メチル] ベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 4 6 ( + )
核磁気共鳴スペク トル （CD C 1 , TMS内部標準）
(5 ： 5. 1 7 ( 4 H, s ) ， 7. 0 7 ( 4 H, d) ，
7.3 0 - 7.7 0 ( 4 H, m) , 7.7 4 ( 4 H, d) , 9. 8 9 ( 2 H, s )
参考例 1 0
1， 5—ビス （ 4—ホルミルフエノキシ） 一 3 , 3—ジメチルぺ ンタン
質量分析値 （m/z) : 3 4 0 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 ： 1.0 9 ( 6 H, s) ， 1.8 7 ( 4 H, t) ,
41 6 ( 4 H, t) , 6.9 7 (4 Η, t) ,
7.8 7 ( 4 Η, t ) ， 9.8 8 ( 2 Η, s )
参考例 1 1
シス一 1， 3—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） シクロペンタン 質量分析値 （m/z) : 3 1 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1.7 0 - 7.5 0 ( 6 Η, m) ,
4.9 0 - 5.2 0 ( 2 H, m) ， 6.9 8 (4 H， d) ，
7.8 3 ( 4 H, d) , 9.8 9 ( 2 H， s )
参考例 1 2
トランス一 1， 3—ビス （4一ホルミルフエノキシ） シクロペン 夕ン
質量分析値 （mZz) : 3 1 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 2.1 0 - 2.2 5 ( 5 H, m) ，
2.5 1 - 2.5 8 ( 1 H, m) ，
4.8 8 - 4.9 5 ( 2 H, m) ， 6.9 7 (4 H, d) ,
8.8 2 (4 H， d) ， 9.8 7 (2 H， s)
参考例 4と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 1 3
1， 8—ビス （4—ホルミルフエノキシ） オクタン
質量分析値 （mZz) : 3 5 4 (M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） (5 ： 0.9 0 - 2.0 0 ( 1 2 H, m) ,
4.0 4 ( 4 H, t) , 6.9 9 (4 H, d) ,
7.8 3 ( 4 Η, d) ， 9.8 8 ( 2 Η, s )
参考例 1 4
2 , 2' —ビス （4一ホルミルフエノキシ） ェチルエーテル 質量分析値 （m/z) : 3 1 4 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） <5 ： 3.8 0 - 4.1 0 ( 4 H, m) ,
4.1 0 - 4.2 5 ( 4 H, m) , 7.0 2 (4 H, d) ,
7.8 5 (4 H, d) ， 9.8 7 (2 H, s)
参考例 1 5
1， 2—ビス （4—ホルミルフエノキシ） ェタン
質量分析値 （mZz) ： 2 7 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 s ， TMS内部標準）
5 : 44 5 ( 4 H, m) , 7.0 6 ( 4 H, d) ,
7.8 6 ( 4 H, d) , 9.9 1 ( 2 H, s )
参考例 1 6
1， 3—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） プロパン 質量分析値 （mZz) ： 2 8 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 2. Z 4 ( 2 Η, q u i n t) , 4.2 7 ( 4 H, t) , 7.0 1 ( 4 H, d) ， 7.8 3 (4 H, d) ，
9.8 8 ( 2 H, s )
参考例 1 7
1， 1 0—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） デカン 質量分析値 （mZz) : 3 8 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 ： 0.9 0 - 2.0 0 ( 1 6 H, m) ， 4.0 4 ( 4 H, t )
6.9 8 ( 4 H, d) , 7.8 2 ( 4 H, d) ，
9.8 7 (2 H, s )
参考例 1 8
1, 1 1一ビス （4一ホルミルフエノキシ） ゥンデカン 質量分析値 （m/z) ： 3 9 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 0.9 0— 2.0 0 ( 1 8 Η, m) , 4.0 4 (4 H, t )
7.0 0 (4 H, d) , 7.8 4 (4 H, d) ,
9, 8 8 (2 H, s )
参考例 1 9
1, 1 2—ビス （4一ホルミルフエノキシ） ドデカン
質量分析値 （mZz) ： 4 1 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 0.9 0 - 2.0 0 ( 2 0 H, m) ， 40 4 ( 4 H, t )
6.9 8 (4 H, d) ， 7.8 2 (4 H, d) ，
9.8 7 (2 H, s )
参考例 2 0
1， 5—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 2， 2， 3， 3, 4 4一へキサフルォロペン夕ン
質量分析値 （mZz) ： 4 2 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 ： 4.5 8 (4 H, s) , 7.0 8 (4 H, d) ,
7.9 1 ( 4 H， d) , 9.9 3 ( 2 H, s ) 参考例 2 1
p—フルォ口ベンズァルデヒ ド 7.7 g、 5—クロロレゾルシノー ル 5.9 g、 無水炭酸力リウム 12.3 gをジメチルスルホキシド 5 0 m 1に加え、 1 0 0°Cで 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 水 1 0 0 m 1、 酢酸ェチル 2 0 0 m 1を加え分液した。 1 0%食塩水 5 Oml で 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル （7 ： 1) ) に付し、 1， 3—ビス （4—ホルミルフ エノキシ） 一 5—クロ口ベンゼン 3.5 gを得た。
質量分析値 （mZz) : 3 5 2 (M+ ) (GC - MS)
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.6 9 ( 1 H, t , フエニル）
6.8 8 ( 1 H, d， フェニル）
7.1 4 ( 4 H, d, フエニル）
7.9 0 ( 4 H, d, フエニル）
9.9 5 (2 H, s , - CHO)
参考例 2 2
(a) 3， 5—ジヒ ドロキシトルオール 3.7 2 g， 4一フルォロ ベンゾニトリル 7.6 2 gをジメチルスルホキシド 5 0 m 1に溶解し、 6 0 %水素化ナトリウム 2.5 2 gを加えた。 6 0°Cで 4時間撹拌し た後氷水、 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。 1 0%炭酸力リウ ム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去 した。 残渣をイソプロパノールより再結晶し 1， 3—ビス （4ーシ ァノフエノキシ） 一 5—メチルベンゼン 5, 5 gを得た。
質量分析値 （mZz) : 3 2 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） (5 2.3 5 ( 3 H s CH3 ) ,
Figure imgf000035_0001
(b) 1 3—ビス （4一シァノフエノキシ） 一 5—メチルベン ゼン 7.0 6 gをメチレンクロリ ド 1 5 Om lに溶解し、 氷冷下、 水 素化ジイソブチルアルミニウム （1.02 Mトルエン溶液） 53.1ml を滴下した。 氷冷下 3 0分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液 1 0 0 m 1 5 %硫酸を加え有機層を分取した。 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣 にジイソプロピルエーテルを加え生成する結晶を瀘取し、 1, 3— ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 5—メチルベンゼン 6.5 gを得 o
質量分析値 （mZz) : 3 3 2 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 TMS内部標準） δ ： 2.3 4 (3 Η, s, CH3 ) ,
Figure imgf000036_0001
0
II
9.9 5 (2 H, s -C-H x 2 ) 参考例 2 3
(a) レゾルシノール 1.5 5 gと 4一フルオロー 3— トリフルォ ロメチルベンゾニトリル 5.3 4 gのァセ卜二トリル 5 Om lの溶液 に、 4 0 %フッ化カリウム一アルミナ 3 gと 1 8—クラウン一 6— エーテル 0.4 gを加えた。 反応混合物を一晚加熱還流後、 不溶物を 濾 し、 水で希釈して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣をへキサン一酢酸ェチルより再結晶して、 1, 3—ビス （ 4—シァノー 2— トリフルォロメチルフエノキシ） ベン ゼン 2.4 0 gを得た。
質量分析値 （m/z) ： 4 4 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 6.8 8 ( 1 Η, t ) ， 6.9 8 - 7.0 3 ( 4 H, m) ,
7.5 1 ( 1 H, t ) , 7.7 7 (2 H, d) , 7.9 9 (2 H, d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして 1, 3—ビス （4ーホルミ ルー 2—卜リフルォロメチルフエノキシ） ベンゼンを得た。
質量分析値 （m/z) ： 4 5 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.9 0 ( 1 H, t) , 6.9 9 - 7.0 2 ( 2 H, m) ，
7.0 7 ( 2 H, d) ， 7.5 0 ( 1 H, t) ,
8.0 1 (2 H, d) ， 8.2 2 (2 H， d) ，
9.9 8 (2 H, s)
参考例 2 4
(a) 3— （4ーシァノフエノキシ） ァニリン 1.5 3 gのジクロ ロメタン 2 0m lの溶液に無水トリフルォロ酢酸 2 0 m 1を加え、 反応混合物を室温下 3 0分撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られ た残渣を 2—ブタノン 4 0m 1に溶解後、 ヨウ化メチル 3.1 4 gお よび炭酸カリウム 2.0 9 gを加えた。 反応混合物を 3時間加熱還流 後、 不溶物を濾別し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に、 メ 夕ノール 3 Om l、 水 2 Om l、 炭酸力リウム 1.1 0 gを加えた。 反応混合物を 2時間加熱還流後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 3— （4—シァノフエノキシ） 一N—メチルァニリン 1.5 2 gを得 た。
質量分析値 （m/z) : 2 2 4 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 ： 2.8 2 ( 3 H, s ) ， 3.8 6 ( 1 H, s ) ， 6.2 9 ( 1 H， t ) , 6.3 6 ( 1 H, d) ,
6.4 6 ( 1 H, d) ， 7.0 2 (2 H, d) ,
7.1 8 ( 1 H， t) , 7.5 8 ( 2 H , d )
(b) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
3 - (4ーシァノフエノキシ） 一 N— （4一シァノフエニル） 一 N—メチルァニリ ン
原料化合物： 3— （4ーシァノフエノキシ） 一 N—メチルァニリ ン
質量分析値 （mZz) : 3 2 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 3.3 7 ( 3 H, s ) ， 6.8 3 - 6.9 1 (4 H, m) ，
7.04 - 7.0 6 ( 3 H， m) , 7.4 2 ( 1 H, t ) ,
7.4 7 (2 H, d) , 7.6 3 (2 H, d)
(c) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3— (4—ホルミルフヱノキシ） 一 N— （4一ホルミルフエニル） 一 N—メチルァニリ ン
原料化合物： 3— （4一シァノフヱノキシ） 一 N— (4—シァノ フエニル） 一 N—メチルァニリ ン
質量分析値 （mZz) : 3 3 1 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3. 1 ( 3 H， s ) , 6.8 8 - 6.9 7 ( 4 H, m) ,
7.0 7 - 7.1 2 ( 3 H, m) ， 7.4 4 ( 1 H, t) ,
7.7 2 (2 H， d) , 7.8 6 (2 Η， d) ,
9.7 9 ( 1 Η, s) ， 9.9 4 ( 1 Η, s)
参考例 2 5
(a) 参考例 2 3 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 1 , 3—ビス （ 4—シァノ一 2， 6—ジフルオロフエノキシ） ベ ンゼン
質量分析値 （m/z) : 3 8 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
δ ： 6.7 8 - 6.8 1 ( 2 Η, m) ， 6.9 5 ( 1 H, t ) ，
7.3 5 ( 1 H, t ) ， 8.0 7 (4 H, d )
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4—ホルミル一 2， 6—ジフルオロフエノキシ） ベンゼン
質量分析値 （mZz) : 3 9 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 6.6 4 - 6.7 1 ( 3 H， m) , 7.2 4 ( 1 H， t ) ,
7.5 7 (4 H, d) ， 9.9 3 (2 H， s)
参考例 2 6
(a) 参考例 2 3 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4ーシァノー 3— トリフルォロメチルフエノキシ） ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 4 4 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 7.1 6 - 7.2 0 ( 3 H, m) ，
7.4 4 - 7.4 7 ( 2 H, m) ，
7.6 0 - 7.6 4 ( 3 H, m) ，
8.1 6 ( 2 H, d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 4一ホルミノレー 3— 卜リフルォロフエノキシ） ベ ンゼン 質量分析値 （m/z) ： 4 5 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.8 5 ( 1 H, t ) ， 6.9 8 - 7.0 1 (2 H, m) ，
7.2 2 - 7.2 7 ( 2 H, m) ， 7.3 7 (2 H, d) ，
7.5 1 ( 1 H, t ) , 8.1 4 ( 2 H， d) ,
10.3 0 ( 2 Η, s )
参考例 3と同様にして以下の化合物を得た。
参考例 2 7
1， 3—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 4—ニトロベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 6 3 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 6.8 - 7.3 ( 6 H, m) , 7.8 - 8.0 (4 H, m) ，
8.1 4 ( 1 H, d) ， 9.9 5 ( 1 H， s) ，
9.9 8 ( 1 H, s )
参考例 2 8
2， 6—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） ベンゾニトリル 質量分析値 （m/z) : 3 4 2 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 , TMS内部標準）
(5 ： 6.8 1 (2 H, d) ， 7.2 5 (4 H, d) ，
7.5 2 (1 H， t) , 7.9 6 (4 H, d) ,
10.0 0 (2 Η, s )
参考例 2 9
2， 4一ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） ベンゾニ卜リル 質量分析値 （m/z) : 3 4 3 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 6.7 2 ( 1 H, d) ， 6.8 9 ( 2 H, d d) , 7.1 9 ( 2 H, d ) ， 7.2 1 ( 2 H, d ) ，
7.7 1 ( 1 H， d) ， 7.9 4 ( 4 H, d) ，
9.9 6 ( 2 H, s )
参考例 3 0
(a) 参考例 2 2 (a) と同,様に以下の化合物を得た。
1 , 3—ビス （ 4—シァノフエノキシ） 一 5—メ トキシベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 4 2 (M+j )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 3.7 8 (3 Η, s) ， 6.3 4 ( 1 H， t) ,
6.4 5 ( 2 H, d) , 7.0 6 (4 Η, d) ,
7.6 3 (4 Η， d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 3—ビス （4—ホルミルフエノキシ） 一 5—メ トキシベンゼ ン
質量分析値 （mZz) : 3 4 8 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 ： 3.7 8 (3 H, s) ， 6.3 9 ( 1 H, t) ,
6.4 8 (2 H， d) , 7.1 3 (4 Η, d) ，
7.8 7 (4 Η, d) ， 9.9 4 (2 Η, s)
参考例 3 1
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4—シァノフエノキシ） 一 5—フルォロベンゼン 質量分析値 （m/z) : 3 3 0 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.5 4 ( 2 H, m) , 6.6 5 ( 1 H, d ) ,
7.1 0 (4 H, d) , 7.6 7 (4 H, d) (b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） 一 5—フルォロベンゼ ン
質量分析値 （mZz) ： 3 3 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 ： 6.5 7 ( 2 H, m) , 6.6 7 ( 1 H， d) ,
7.1 6 (4 Η， d) ， 7.9 1 ( 4 Η, d) ，
9.9 6 ( 2 Η, s)
参考例 3 2
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4ーシァノフエノキシ） 一 4—ブロモベンゼン 質量分析値 （mZz) ： 3 9 2 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.8 - 7.4 ( 6 H, m) ， 7.6 - 7.7 ( 5 H, m)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 4—ホルミルフエノキシ） 一 4—ブロモベンゼン 質量分析値 （mZz) ： 3 9 6 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 ： 6.8 - 7.0 (2 H, m) , 7.0 - 7.3 (4 H, m) ,
7.6 8 ( 1 H， d) ， 7.8 - 8.0 ( 4 H, m) ，
9.9 4 (2 H, s)
参考例 3 3
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
3， 5—ビス （4—シァノフエノキシ） 一 N， N—ジメチルァニリ ン
質量分析値 （mZz) : 3 5 5 (M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 ， TMS内部標準）
5 ： 2.9 4 ( 3 H, s ) ， 6.0 5 ( 1 H， t ) ,
6.2 3 ( 2 H, d) ， 7.0 4 ( 4 H, d) ,
7.6 0 ( 4 H， d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3, 5—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 N， N—ジメチルァ 二リン
質量分析値 （mZz) : 3 6 1 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 2.9 5 (3 H, s) ， 6.1 1 ( 1 H, t) ，
6.2 7 (2 H, d) , 7.1 0 (4H, d) ，
7.8 4 (4 H, d) , 9.9 2 (2 H， s)
参考例 3 4
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4ーシァノフエノキシ） 一 4 -クロ口ベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 4 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 ： 6.8 - 7.2 (6 H, m) ， 7.6 - 7.8 ( 5 H, m)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 4—ホルミルフエノキシ） 一 4一クロ口ベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 5 2 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 1 ， TMS内部標準）
5 ： 6.9 - 7.2 ( 6 H, m) ， 7.5 2 ( 1 H, d) ,
7.8 - 8.0 (4 H, m) , 9.9 4 (2 H， s )
参考例 3 5
参考例 2 2 (a) と同様に処理し、 1， 3—ビス （4ーシァノ— 2—フルオロフヱノキシ） ベンゼンを単離せずに参考例 2 2 (b) と同様に処理して以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （2—フルオロー 4一ホルミルフエノキシ） ベンゼ ン
質量分析値 （mZz) : 3 5 4 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 ： 6.8 - 6.9 5 (3 Η, m) ， 7.1 0 ( 2 H, d) ，
7.3 9 ( 1 H, t ) , 7.6 - 7.8 ( 4 H, d)
9.9 2 (2 H, d)
参考例 3 6
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （2—クロ口一 4 -シァノフエノキシ） ベンゼン 質量分析値 （mZz) : 38 1 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 6.7 2 - 6.9 1 ( 3 H， m) ， 6.9 9 ( 2 H， d) ，
7.5 ( 1 H, m) , 7.5 2 ( 2 H, d d) ，
7.7 7 (2 H， d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 3—ビス （2—クロロー 4一ホルミルフエノキシ） ベンゼン 質量分析値 （m/z) : 38 7 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.7 8 ( 1 H, t) , 6.9 0 (2 H, d d) ，
7.0 6 ( 2 H, d) , 7.4 3 ( 1 H， t) ,
7.7 4 (2 H, d d) ， 7.9 9 ( 2 H, d) ，
9.9 1 (2 H, s)
参考例 3 7 ( a ) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 3—クロロー 4—シァノフエノキシ） ベンゼン 質量分析値 （m/ z) : 3 8 1 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 6.8 1 ( 1 H， t ) ， 6.9 2 (2 H, d ) ，
6.9 7 ( 2 H， d d) , 7.1 0 ( 2 H, d) ,
7.4 5 ( 1 H， t ) ， 7.6 3 ( 2 H, d)
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1 , 3—ビス （ 3—クロロー 4—ホルミルフエノキシ） ベンゼン 質量分析値 （m/ z) : 3 8 7 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 s ， TMS内部標準）
5 ： 6.7 - 7.1 ( 7 H, m) ， 7.4 7 ( 1 H, t ) ，
7.9 2 (2 H , d) , 10.3 5 (2 H, s)
参考例 3 8
( a ) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1 , 3—ビス （ 4一シァノフエノキシ） 一 4， 6—ジクロロベン ゼン
質量分析値 （m/
核磁気共鳴スぺク TMS内部標準）
5 ： 7.2 0 (4 H X 2)
7.4 3 ( 1 H ) ，
Figure imgf000045_0001
2)
Figure imgf000046_0001
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ホルミルフエノキシ） 一 4， 6—ジクロロべンゼ ン
質量分析値 （mZz) : 3 8 6 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 ： ,
Figure imgf000046_0002
9.9 3 ( 2 H, s， - CHO x 2 ) 参考例 3 9
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （4—シァノフエノキシ） 一 4一ェチルベンゼン 質量分析値 （m/z) : 3 4 0 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） (5 ： 1. 1 9 (3 H, t, 一 CH2 CH3 ) ,
2. 5 8 ( 2 H, q, 一 C H2 CH3 ) ,
6.6 5 - 7. 7 0 ( 1 1 H, m， フエニル）
(b) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ホルミルフエノキシ） 一 4—ェチルベンゼン 質量分析値 （mZz) : 3 4 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 1. 2 0 (3 Η, t, 一 CH2 CH3 ) ，
2.6 1 (2 H， q, - CH2 CH3 ) ，
6.7 0 - 8.0 0 ( 1 1 H, m， フエニル） ，
9.9 1 (2 H, s， -CHOx 2)
参考例 4 0
(a) 参考例 2 2 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
3 , 5—ビス （ 4ーシァノフエノキシ） ベンズアミ ド 質量分析値 （mZz) : 3 5 5 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準）
5 ： 7. 1 4 - 7.2 5 ( 1 H, ) ，
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
(b) 参考例 22 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3 5—ビス （4一ホルミルフエノキシ） ベンズアミ ド 質量分析値 （mZz) ： 362 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de , TMS内部標準）
5 ：
Figure imgf000048_0002
H
7.97 ( 4 H, d, 0 - x 2 ) ,
H 9.9 6 ( 2 H , s , 一 CHO x 2 )
参考例 4 1
4—メチルァミノベンゾニトリノレ 11.4 gのジメチルスルホキシ ド溶液を力リウム t e r t—ブトキシド 1 1.6 gとジメチルスルホ キシド 1 0 0m 1の混合物に室温で滴下した。 2 0分撹拌後、 フル ォロベンゾニトリノレ 10.5 gを反応混合物に加え、 さらに 3 0分間 室温で撹拌した。 全体を水中に注ぎ析出した沈殿を濾取し、 水、 ェ 夕ノールにて順次洗浄後、 乾燥して N， N—ビス （4—シァノフヱ ニル） メチルァミン 17.5 gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.4 2 (3 H, s) ， 7.1 0 (4 H, d) ,
7.5 8 (4 H, d)
参考例 4 2
4, 4' —チォジァニリン 21.7 gに濃塩酸 4 5 m 1 と氷を加え 氷浴中で亜硝酸ナトリウム 15.2 gの水溶液 5 0 m 1を 3 0分かけ て滴下した。 5分後に炭酸ナトリウムを用いて中和し、 シアン化第 一銅 22.4 g及びシアン化力リウム 38.2 gの水—ベンゼン溶液 ( 3 : 2 ) 2 50 m lに氷冷下滴下した。 反応混合物を氷冷下で 2 時間撹拌し、 酢酸ェチルを加え不溶物を濾去後、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 クロ口ホルム 抽出分画により、 ビス （4ーシァノフヱニル） スルフィ ド 11.7 g を得た。
質量分析値 （m/z) : 2 3 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 7.3 9 (4 H, d) ， 7.5 3 (4 H, d) 実施例 1
(a) 水素化ナトリウム （60%オイルデイスパージヨン） 2.7 7 gを無水へキサンで洗浄後、 ジメチルホルムァミ ド 2 0 0 m 1に懸 濁し室温下、 ベンジルォキシゥレア 15.6 gを数回に分け加えた。 油浴で加温し内温 1 0 0°Cにて 2 0分間撹拌し、 室温下、 ジメチル ホルムァミ ド、 1 0 0m lに溶解したビス [ (4一クロルメチル） フヱニル] エーテル 8.4 gを滴下した。 再度加温し内温 1 0 0°Cに て 3 0分撹拌し、 氷冷下、 1 N塩酸 1 0 0m lを加えた後、 酢酸ェ チルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し粗結晶 15.4 gを得た。 ェタノ ール 3 0m 1より再結晶して、 ビス 〔 [4一 （N—力ルバモイルー N—ベンジルォキシァミノ） メチル] フエニル〕 エーテル 8.5 gを 得た。
質量分析値 （mZz) ： 5 2 7 ( [M+H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準）
Figure imgf000050_0001
47 4 ( 4 H, s， ベンジル） ，
6.5 5 ( 4 H, b r s, —NH2 ) ，
6.9 0— 6.9 4 ( 4 H, m， フエニル） ，
7.2 6 - 7.2 8 ( 4 H, m， フエニル） ，
7.3 3 - 7.4 0 ( 1 0 H, m， フェニル）
(b) ビス 〔 [4 _ (N—力ルバモイルー N—ベンジルォキシァ ミノ） メチル] フエニル〕 エーテル 5 gをエタノール 2 0 0 m 1に 溶解し、 1 0 %パラジウムカーボン 0.5 gを加えた。 室温下、 ギ酸 アンモニゥム 9.5 8 gを数回に分けて加え、 2時間撹拌した。 反応 液をセライ ト濾過後、 残渣を少量のジメチルホルムアミ ドで数回洗 浄し、 洗液と合わせて溶媒留去し、 粗結晶を得、 エタノール洗浄に より、 ビス 〔 [4一 （N—力ルバモイルー N—ヒ ドロキシァミノ） メチル] フエニル〕 エーテル 2.9 3 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 3 4 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 ： 4.4 8 ( 4 H, s , - X 2 )
Figure imgf000051_0001
6.3 5 ( 4 H, s , — NH2 x 2 ) ,
6.9 3 - 6.9 6 ( 4 H, m， フエニル） ，
7.2 7 - 7.3 0 ( 4 H， m， フエニル） ，
9.3 0 - 9.4 0 ( 2 H, b r s, N— OH)
(c) ビス 〔 [4— (N—力ルバモイル一 N—ヒ ドロキシアミ メチル] フエニル〕 エーテル 2.9 3 gをテトラヒドロフラン 1 0 0 m 1に懸濁し氷冷下、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 2 5m 1をゆつ く り加えた。 均一な溶液とした後、 クロルギ酸ェチル 2.7 5 gを滴 下し室温にて 1 3時間撹拌した。 氷冷下に、 6 N塩酸 9 m lを加え た後、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m 1 X 3 ) で抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し 粗結晶 2.7 7 gを得た。 このものを、 エタノール 3 0 m 1 とジォキ サン 5m 1の混合溶媒より再結晶して、 ビス一 〔4— [ (3， 5— ジォキソー 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン _ 2—ィル） メチル] フエニル〕 エーテル i.6 3 gを得た。
融点 1 7 5〜 1 7 8。C
元素分析値 （C18H14N4 Οτ として）
C (%) Η (%) Ν (%)
理論値 542 8 3.5 4 140 7
実験値 53.9 6 3.6 9 13.5 9
質量分析値 （mZz) ： 3 9 7 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
Figure imgf000052_0001
7.0 3 - 7.0 5 ( 4 H, m, フエニル） ，
7.6 3 - 7.3 8 ( 4 H, m， フエニル） ，
0
12.4 0— 12.5 0 ( 2 H, b r s， 一 N N - H 2 )
0
以下、 上記実施例 1に記載した方法と同様にして、 下記実施例 2 〜 8の化合物を合成した。
実施例 2
(a) ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシー N—力ルバモイル） ァミノ] メチル] フエニル〕 メタン
(b) ビス 〔4一 [ [ (N—力ルバモイル一 N—ヒ ドロキシ） ァ ミノ] メチル] フエニル〕 メタン
質量分析値 （mZz) ： 3 4 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ :
Figure imgf000053_0001
6.3 0 ( 4 H， s -NH2 x 2) ，
7.1 8 (8 H, s フエニル） ，
9.2 7 (2 H， s， OHx 2)
(c) ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1， 2， 4一才キサジ ァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエニル〕 メタン
融点 1 7 9〜； L 8 0 °C
元素分析値 （CieHieN4 Οβ として）
C (%) Η (%) Ν (%) 理論値 57.5 8 4.0 7 141 4
実験値 57.1 1 40 9 13.0 8
質量分析値 （m/z) ： 3 9 5 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO, TMS内部標準）
(5 ： 3.9 4 ( 2 4 H, s ,
4.7 4 ( 4 H, s ,
Figure imgf000053_0002
7.2 3 - 7.2 7 ( 8 H, m) ，
0
〇
12.4 - 12.4 5 (2 H, b r s Ν^ ,ΝΗ x 2 ) n
0 実施例 3
(a) 2 , 7—ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシー N—カル バモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ナフタレン
融点 1 0 9〜 1 1 3 °C
質量分析値 （mZz) ： 6 6 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— ， TMS内部標準）
5 ：
Figure imgf000054_0001
0
7.0 1 (4 H, d， J =
Figure imgf000054_0002
7.1 7 ( 2 H, d d, J = 2.4 and 8.8 H z ,
7.2 5 ( 2 H, d， J
Figure imgf000055_0001
7.2 8— 7.4 5 ( 1 4 H, m， フエニルと ，
7.9 4 (2 H, d， J = 8.8 H z
Figure imgf000055_0002
H H
(b) 2， 7—ビス 〔4一 [ [ (N—力ルバモイルー N—ヒドロ キシ） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ナフタレン
融点 1 8 8〜 1 9 2 °C
質量分析値 （mZz) ： 4 8 9 ( [M + H] 4 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 4.5 1 ( 4 Η, s , X 2 )
ΝΗ
Figure imgf000055_0003
CO 4
Figure imgf000056_0001
( c ) 2 , 7—ビス 〔4一 [ ( 3， 5—ジォキソ一 1 , 2， 4 - ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 ナフタレン 融点 1 7 4〜 1 7 6 °C
質量分析値 （mZz) ： 5 3 9 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準）
5 ： 4.7 9 (4 H, s,
7.0 9 (4 H, d， J
Figure imgf000057_0001
7· 2 2 ( 2 H, d d， J = 2.4 4 and 8.8 0 H z ,
7.3 8 (4 H， d, J
7.3 7 - 7.3 9 ( 2 H
7.9 8 (2 H, d， J
Figure imgf000057_0002
12.40 - 12.55 ( 2 H, b r s )
実施例 4
(a) 1, 4一ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシー N—カル バモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ベンゼン
融点 1 18〜： I 22 °C
質量.分析値 （m/z) ： 6 19 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
5 :
Figure imgf000058_0001
O
6.55 ( 4 H, s， x 2 )
Figure imgf000058_0002
0
6.94 ( 4 H, d, J = 8.3 H z ,
Ph
NH2 x 2)，
7.02 ( 4 H, s，
Figure imgf000058_0003
7.2 8 ( 4 H, d, J = 8.3 H z ,
Figure imgf000059_0001
H 0
7.3 0 - 7.4 5 ( 1 0 H， m)
(b) 2 , 7—ビス 〔4一 [ [ (N—力ルバモイル一 N—ヒ ドロ キシ） ァミ ノ] メチル] フエノキシ〕 ベンゼン
質量分析値 （m/z) ： 4 3 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準）
(5 : ) ，
Figure imgf000059_0002
6.9 6 ( 4 H, d, J = 8.3 H z ,
Figure imgf000059_0003
7.2 9 (4 H, d， J = 8.3 H z ,
Figure imgf000060_0001
H 0
(c) 1 , 4—ビス 〔 4一 [ ( 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4 ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 質量分析値 （m/z) ： 4 8 9 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準）
Figure imgf000060_0002
6.9 7 ( 4 H, d， J = 8.7 H z ,
Figure imgf000060_0003
7.0 5 ( 4 Η, s， フェニル）
H
7.3 0 ( 4 H, d, J = 8.7 H z , x 2 )
^^ H 実施例 5
(a) 1, 5—ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシ—N—カル バモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ペンタン
質量分析値 （m/z) ： 6 1 3 ( [M + H] + ) 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O - d6 , TMS内部標準）
(5 ： 1.5 0 - 1.5 8 ( 2 H, n 0 CH 0) ，
1.7 0 - 1.7 9 ( 4 H, m， 0 CH CH 0)，
2 )
Figure imgf000061_0001
(b) 1， 5—ビス 〔 4一 [ [ (N—力ルバモイルー N—ヒ ドロ キシ） ァミ ノ] メチル] フエノキシ〕 ペンタン
質量分析値 （mZz) ： 4 3 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 : 1.4 5—丄 9 0 ( 6 H, m， 0ハ CH2CH2CH2 ハ 0)， 3.9 7 (4 H, t , O- C H2 C H 2 0 ) ，
Figure imgf000062_0001
(c) 1， 5—ビス 〔 4— [ ( 3， 5—ジォキソー 1 , 2， 4— ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ペンタン 原料化合物： 1， 5—ビス 〔4一 [ (Ν—力ルバモイルー Ν—ヒ ド 口キシ） ァミノ] メチルフヱノキシ〕 ペンタン 融点 1 5 6— 7 °C
元素分析値 （C23H24N4 08 として）.
C (%) H {%) N (%) 理論値 57.0 2 49 9 11.5 6
実験値 56.8 2 49 4 11.6 2
質量分析値 （mZz) : 4 8 3 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
(5 ： 1.5 3 - 1.6 0 ( 2 H, m， 0 0)
Figure imgf000062_0002
1.7 3 - 1.8 1 ( 4 H, m， 0 / \ CH CH 0),
3.9 9 (4 H， t , 0-CH2 CH2 0 ) ，
Figure imgf000063_0001
6.9 3 (4 H, d， フエニル） ，
7.2 4 (4 H, d， フユニル） 実施例 6
(a) 1， 3—ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシー N—カル バモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 6 1 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 4.6 0 (4 Η, s， - 0 C 2 N x 2) ,
4. (4 H, s， ^ V CH2 -0 x 2)
6.6 0〜7.4 2 ( 1 8 H， m， フエニル）
(b) 1, 3—ビス 〔 4— [ [ (N—力ルバモイル一 N—ヒ ドロ ギシ） ァミノ] ェチル] フヱノキシ〕 ベンゼン
( c ) 1， 3—ビス 〔 4— [ ( 3， 5 -ジォキソ一 1， 2， 4 - ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 ベンゼン 原料化合物： 1, 3—ビス 〔4一 [ (N—力ルバモイル— N—ヒ ド 口キシ） アミノメチル] フエノキシ〕 ベンゼン 融点 1 7 4— 5 °C
元素分析値 （C24H18N4 Os として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 58.7 8 3.7 0 1 1.4 2
58.6 9 3.7 3 1 1.1 3 質量分析値 （m/z) ： 4 8 9 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準） ά ： 4.7 8 ( 4 Η, s， ) ，
6.5 0 - 7.4 2 ( 4 Η ) ，
Figure imgf000064_0001
7.0 7 (4 H, d， フエニル） ，
7.3 7 (4 H; d， フヱニル）
実施例 7
(a) トランス一 1， 4一ビス 〔 [4一 [ [ (N—べンジルォキ シ一 N—力ルバモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ] メチル〕 シ ク口へキサン
質量分析値 （mZz) ： 6 5 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— dB ， TMS内部標準）
5 ： 1.0 0— 1.9 0 ( 1 ) ，
3.7 5 (4 H, d, CH2 —0— )
4.4 4 ( 4 H, s， N x 2) ,
4.7 2 (4 H, s, x 2) ,
Figure imgf000064_0002
H
6.84 ( 4 H, d， 一 0 x 2 ) ,
7.1 7 (4 H, d， 一 0 2 )
7.30 - 7.40 ( 10 H X 2)
Figure imgf000065_0001
(b) トランス一 1, 4一ビス 〔 [4一 [ [ (N—力ルバモイル —N—ヒ ドロキシ） ァミノ] メチル] フエノキシ] メチル〕 シクロ へキサン
質量分析値 （mZz) ： 473 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 ： 1.00〜： I.90 ( 10 H, m, ) ，
3.77 (4 H, d， 一 0— CH CH2 一 0 )
Figure imgf000065_0002
4. 42 (4 H, s， -0 CH2 -N )
6.85 ( 4 H, d， 一 0 x 2 ) ,
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000066_0001
(c) トランス一 1， 4—ビス 〔 [4一 [ (3， 5—ジォキソー 1 , 2 , 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ] メチル〕 シクロへキサン
原料化合物： トランス一 1， 4—ビス 〔 [4— [ (N—力ルバモイ ルー N—ヒ ドロキシ） アミノメチル] フエノキシ] メ チル〕 シクロへキサン
融点 1 7 5— 6 °C
元素分析値 （C2eH28N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 59.5 4 5.3 8 10.6 8
実験値 59.6 7 5.4 8 10.0 7
質量分析値 （mZz) ： 5 2 3 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
(5 ： ) ， 2 一 ) ，
Figure imgf000066_0002
6.9 3 (4 H, d， フエニル） 実施例 8
(a) シス一 1， 3—ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシ一 N 一力ルバモイル） ァミノ] メチル] フヱノキシ〕 シクロへキサン
(b) シス— 1， 3—ビス 〔4一 [ [ (N—力ルバモイルー N— ヒ ドロキシ） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 シクロへキサン
(c) シス一 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ一 1, 2, 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 シクロ へキサン
原料化合物： シス一 1， 3—ビス 〔4一 [ (N—力ルバモイルー
N—ヒ ドロキシ） アミノメチル] フエノキシ〕 シク 口へキサン
ァモルファス
質量分析値 （mZz) ： 4 9 5 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 ： 1.2 0— 2.5 0 ( 8 H, m， シクロへキシル） ，
H H
43 9— 45 0 (2 H, m, 0 0 ) ，
47 0 ( 4 H, s ) ，
Figure imgf000067_0001
6.9 8 ( 4 H, d， フエニル）
実施例 9
(a) 1， 2—ビス 〔4一 [ [ (N—ベンジルォキシ一 N—カル バモイル） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ベンゼン
(b) 1， 2—ビス 〔4一 [ [ (N—力ルバモイルー N—ヒ ドロ キシ） ァミノ] メチル] フエノキシ〕 ベンゼン (c) 1 2—ビス 〔4— [ (3 5—ジォキソー 1 2 4 ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 融点 1 0 5 1 1 2 °C
元素分析値 （C24H18N4 08 - 1.4 H 2 0として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 55.9 0 4.0 7 10.8 7
実験値 56.1 4 3.9 5 10.5 3
質量分析値 （m/z) ： 4 8 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de TMS内部標準）
0
0
5 ： 4.7 3 (s 4 H, 一 CH2— N NH X 2 )
0
6.8 5 - 6.8 8 (m, 4 H, フエニル） ，
7.1 6 - 7.1 9 (m, 2 H, フエニル） ，
7.2 4 - 7.2 9 (m, 6 H, フエニル） ，
Figure imgf000068_0001
実施例 1 0
(a) (Z) - 1 , 4一ビス （4—ホルミルフエノキシ） — 2— ブテン 9.8 5 g、 ヒ ドロキシァミ ン塩酸塩 6.9 1 g, 及び酢酸ナト リウム 8.2 0 gに水一メタノール （1 2 : 8 8) 2 2 5 m lを加え 0.5時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （Z) — 1 4 一ビス [4一 （N—ヒ ドロキシイミノメチル） フエノキシ] ー 2— ブテン 10.4 gの粗結晶を得た。 得られた粗結晶 1, 7 4 gをェタノ 一ルーテトラヒ ドロフラン （ 1 ： 2) 6 0m lに溶解し、 氷水冷却 下ボラン—ピリジン錯体 1.1 m 1を加え、 1.2 5時間撹拌した。 反 応混合物に 1 0 %塩酸 1 2m lを滴下し氷水冷却下で 0.5時間、 室 温で 4.5時間撹拌した後、 飽和炭酸力リゥム水溶液を加えた。 溶媒 を減圧留去し、 得られた残渣を水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム—メタノール （5 0 : 1) 溶出分画より、 (Z) — 1， 4一ビス [4一 （N—ヒドロキシアミノメチル） フエ ノキシ] 一 2—ブテン 0.8 6 gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） 5 ： 3.7 9 (4 H, s) ， 46 9 (4 H, d) ，
5.8 - 5.9 (4 H, m) ， 6.8 8 (4 H, d) ，
7.2 4 (4 H, d)
(b) (Z) 一 1， 4一ビス [4一 （N—ヒドロキシアミノメチ ル） フエノキシ] 一 2—ブテン 0.8 6 gをメタノ一ルーテトラヒ ド 口フラン （1 ： 1) 4 0m lに溶解し、 濃塩酸 lm 1を滴下した後、
1 Nシアン酸力リゥム水溶液 7.5 m 1を加え室温で 1.2 5時間撹 拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加え pH 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 （Z) — 1， 9—ビス 〔4— [ ( 1—ヒ ドロキシゥレイ ド） メ チル] フヱノキシ〕 一 2—ブテン 1.0 2 gの粗結晶を得た。
(c) (Z) — 1， 4—ビス 〔4一 [ ( 1—ヒ ドロキシウレイ ド） メチル] フエノキシ〕 一 2—ブテン 0.7 5 gをテトラヒ ドロフラン 2 0m lに溶解し、 2 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 6.9 m 1を加えて、 氷水冷却下、 クロロギ酸ェチル 0.6 6m 1を滴下した。 室温で 4 9 時間撹拌後、 反応混合物に 6 N塩酸を加え p H 1とし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム—メタノール （ 1 0 : 1) 溶出分 画より得られた粗生成物をメタノールから再結晶して、 （Z) — 1, 4—ビス [4— [ (3， 5—ジォキソー 1, 2， 4ーォキサジァゾリ ジン— 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 2—ブテン 0.3 1 gを得
(b) の目的物
質量分析値 （mZz) ： 4 1 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 : 44 3 ( 4 H, s) , 47 0 ( 4 H, d) ，
5.8 7 ( 2 H, t ) ， 6.52 ( 4 H, s ) ，
6.8 9 ( 4 H, d) , 7.2 0 ( 4 H, d) ,
9.2 4 (2 H, s)
(c) の目的物
融点 1 3 9〜： L 4 4 °C
元素分析値 （C22H2。N4 08 )
C (%) H (%) N (%) 理論値 56.4 1 4.3 0 11.9 6
実験値 56.2 5 4.2 4 11.8 5
質量分析値 （mZz) ： 4 6 7 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） 5 : 47 3 ( 4 H, d) ， 5.8 7 (2 H， t) ,
6.9 8 ( 4 H, d) ， 7.2 6 ( 4 H, d) ，
12.4 2 ( 2 H, b r s )
実施例 1 1
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 9—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ノ ナン
原料化合物： 1， 9一ビス （4—ホルミルフヱノキシ） ノナン 質量分析値 （mZz) ： 4 0 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 1.2 5 - 1.4 5 ( 1 0 Η, m) ,
1.6 5 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.3 3 (2 H, s) ，
3.7 7 (4 H, s) , 3.9 2 (4 H, t) ，
6.8 5 ( 4 H, d) ， 7.2 9 ( 4 H, d)
(b) 1， 9一ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキ シ] ノナン 1.0 7 gをテトラヒ ドロフランージメチルホルムアミ ド
(4 : 1) 7 5m lに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 氷冷下でエトキ シカルボ二ルイソシアナ一卜 0.7 5m 1を滴下した。 1 0分間撹拌 後 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を水冷却下滴下し、 室温で 2時間撹 拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に 1 N塩酸を加え、 鲊酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水を用いて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノー ル （4 0 ： 1) 溶出分画より得られた粗生成物 0.7 8 gをメタノ一 ルから再結晶して 1， 9—ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1，
2 , 4—ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 ノ ナン 0.6 9 gを得た。
融点 1 4 9〜 1 5 1 °C
元素分析値 （C27H32N 4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 59.9 9 5.9 7 10.3 6
実験値 60.0 0 5.9 8 10.3 6
質量分析値 （mZz) ： 5 4 1 ( [Μ + Η] + )
核磁気共鳴スペク トル （DM SO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 1.2 5 - 1.4 5 ( 1 4 H, m) ， 3.9 5 (4 H, t) ,
4.7 0 ( 9 H, s ) ， 6.92 ( 4 H, d) ,
7.2 3 (4 H， d) ， 12.4 2 (2 H, b r s )
実施例 1 2
(a) 1， 4一ビス （4一ホルミルフエノキシ） ブタン 3.9 8 g をテトラヒ ドロフラン一メタノール （5 ： 1) 10.5 m 1に溶解し、 氷水冷却下水素化ホウ素ナトリウム 1.2 3 gを加え、 室温で 1.5時 間撹拌した後、 1 N塩酸 1 0 0m lを加え室温で撹拌し、 析出して きた沈殿を濾取した。 得られた粗生成物を水、 メタノールで順次洗 浄し、 減圧下で乾燥して、 1， 4一ビス （4ーヒ ドロキシメチルフ エノキシ） ブタン 3.3 8 gを得た。
(b) 41^塩酸— 1， 4一ジォキサン溶液 2 5m 1に 1， 4一ビス (4ーヒ ドロキシメチルフエノキシ） ブタン 1.7 8 gを加え 6 5°C で 0.5時間撹拌した溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を水、 メタノ ールで順次洗浄し、 減圧下で乾燥して 1， 4一ビス （ 4一クロロメ チルフエノキシ） ブタン 1.9 5 gを得た。
(a) の目的物
質量分析値 （mZz) : 3 0 2 (M+ ) 核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） (5 ： 3.8 0 - 4.2 0 ( 4 H, m) , 4. 3 9 ( 4 H, d) ，
5.0 1 (2 H, t ) , 6.8 7 ( 4 H, d) ，
7.2 0 (4 H, d)
(b) の目的物
質量分析値 （mZz) : 3 3 8 (NT )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 ： 1.8 5 - 2. 1 5 (4 H, m) ,
3.9 7 - 4. 1 0 (4 H, m) ，
4.5 6 (4 H， s) ， 6.8 5 ( 4 H, d) ，
7.2 9 ( 4 H, d)
(c) ジメチルホルムァミ ド 2 0 m 1に 6 0 %水素化ナトリゥム 0.4 1 gとベンジルォキシゥレア 1.7 1 gを加え 8 0 °Cで Ί.5時間 撹拌した。 反応混合物に 1 , 4一ビス （4一クロロメチルフヱノキ シ） ブタン 1.7 4 gを室温で加え、 9 5。Cで 0.5時間撹拌した反応 物を室温に戻し、 氷水中に注いで 1 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 粗生成物を醉酸ェチルで洗浄し、 1 , 4一ビス 〔4一 [ ( 1一ベンジルォキシゥレイ ド） メチル] フ エノキシ〕 ブタン 1.9 4 gを得た。
(d) 1， 4一ビス 〔 4一 [ ( 1一べンジルォキシドウレイ ド） メチル] フエノキシ〕 ブタン 1. 9 4 gをジメチルホルムアミ ドーェ 夕ノール （8 ： 1) 4 5 m 1に溶解し、 10%パラジウム炭素 0.2 9 gを加え、 水素雰囲気下で 2 2時間室温で撹拌した。 触媒をセライ トを用いて瀘去し、 溶媒を減圧留去して 1， 4一ビス 〔4一 [ ( 1一 ヒドロキシゥレイ ド） メチル] フエノキシ〕 ブタン 0.8 4 gを得た ( (c) の目的物
質量分析値 （m/z) ： 5 9 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 1.7 8 - 1.9 0 ( 4 H, m) ，
3.9 0 - 4.0 0 ( 4 H, m) , 4.4 3 ( 4 H , s) ，
4.7 2 (4 H, s) ， 6.4 9 (4 H, s) ，
6.6 8 (4 H, d) , 7.1 8 (4 H, d) ，
7.3 3 - 7.3 9 ( 1 0 H， m)
(d) の目的物
質量分析値 （mZz) ： 4 1 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準） 5 ： 1.7 8 - 1.9 0 ( 4 H, m) ,
3.9 5 - 4.0 5 ( 4 H, m) , 44 3 ( 4 H, s ) ，
6.2 9 (4 H, s) ， 6.8 7 (4 H, d) ，
7.1 8 (4 H, d) , 9.2 6 (2 H, s)
(e) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 4一ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ— 1, 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ブタン
原料化合物： 1, 4一ビス 〔4一 [ ( 1一ベンジルォキシゥレイ ド） メチル] フヱノキシ〕 ブタン 融点 1 8 8〜 1 9 2 °C
質量分析値 （mZz) ： 4 6 9 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
(5 ： 1.8 0 - 1.9 5 ( 4 H, m) ,
3.9 0 - 4.1 0 ( 4 H, m) , 4.7 1 ( 4 H, s ) ,
6.9 4 (4 H, d) , 7.2 4 (4 H, d) ， 12.4 2 ( 2 H, b r s )
実施例 1 3
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 6—ビス [4一 （ヒ ドロキシァミノメチル） フエノキシ] へ キサン
質量分析値 （m/z) : 3 6 0 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
«5 ： 1.2 0 - 1.8 0 ( 8 H, m) ，
3.6 5 - 4.1 0 (8 H, m) ， 5.8 5 (2 H, t ) ，
6.8 5 ( 4 H, d) ， 7.2 2 (4 H, d)
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1 , 6—ビス 〔4 - [ ( 1ーヒ ドロキシウレイ ド） メチル] フエ ノキシ〕 へキサン
質量分析値 （mZz) : 4 4 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） 5 ： 1.2 0 - 2.0 0 ( 8 H, m) ， 3.9 4 (4 H, t ) ，
4.4 3 ( 4 H, s ) , 6.2 4 ( 4 H, s ) ，
6.8 5 (4 H, d) ， 7.1 8 (4 H, d) ，
9.2 5 (2 H, s)
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 6—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 へキサン
融点 1 7 1〜： I 7 6 °C
元素分析値 （C24H2eN4 08 として） C {%) H {%) N (%)
理論値 57.8 3 5.2 6 1 1.2 4
57.5 2 5.2 3 10.9 6 質量分析値 （mZz) : 4 9 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 1. 0 - 1.5 0 ( 4 Η, m) ，
1.6 5 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.9 7 (4 H, t) ,
4.7 1 (4 H, s) ， 6.9 3 (4 H, d) ，
7.2 4 (4 H, d) , 12.4 2 (2 H, b r s)
実施例 1 4
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
(E) 一 1, 4—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノ キシ] 一 2—ブテン
質量分析値 （mZz) ： 3 3 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 3.7 9 (4 Η, m) , 45 7 ( 4 H, s) ，
5.8 5 (2 H, b r s ) ， 6.0 3 - 6.0 5 ( 2 H, m) ，
6.8 7 (4 H, d) , 7.2 3 (4 H, d)
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
(E) — 1， 4一ビス 〔4— [ ( 1—ヒ ドロキシゥレイ ド） メチ ル] フエノキシ〕 一 2—ブテン
質量分析値 （m/z) ： 4 1 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d 6 ， TMS内部標準） 5 ： 4.4 4 (4 H, m) , 4.5 8 (4 H， s) ，
6.0 5 ( 2 H, s ) , 6.3 1 ( 4 H, s ) ,
6.8 8 ( 4 H, d) ， 7.1 9 (4 H, d) , 9.6 8 ( 2 H, b r s )
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
(E) — 1， 4—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソー 1， 2, 4 ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 2 - ブ テン
融点 1 8 4〜： I 8 9 °C
元素分析値 （C22H20N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 56.4 1 4.3 0 1 1.9 6
実験値 56.1 8 44 6 11.7 4
質量分析値 （mZz) ： 4 6 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準） 5 : 46 0 ( 4 H, t) ， 47 1 (4 H, s) ，
6.0 6 (2 H, s) ， 6.9 6 (4 H， d) ,
7.2 6 ( 4 H, d) , 12.4 2 (2 Η, b r s)
実施例 1 5
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 7—ビス [4— (ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] へ プタン
質量分析値 （mZz) : 3 7 4 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— dB ， TMS内部標準） 5 ： 1.3 0 - 1.5 0 ( 6 H, m)
1.6 5 - 1.8 5 ( 4 H, m)
3.9 2 - 3.9 8 ( 8 H, m) ， 6.8 9 ( 4 H, d) , 7.3 0 ( 4 H, d) , 9.1 0 ( 2 H, b r s )
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 1， 7—ビス 〔4一 [ (1ーヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] フエ ノキシ〕 ヘプタン
質量分析値 （mZz) ： 4 6 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） (5 ： 1.3 0 - 1.5 0 ( 6 H, m)
1.6 5 - 1.8 5 ( 4 H, m)
3.9 5 (4 H, t) , 4.4 2 (4 H, s) ，
6.2 9 (2 H, s) , 6.8 6 (4 H， d) ,
7.1 7 (4 H, d) ， 9.2 5 (2 H, s)
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 7—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソー 1, 2, 4—ォキサ ジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ヘプタン
融点 1 3 6〜： I 3 9 °C
元素分析値 （C25H28N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 58.5 9 5.5 1 10.9 3
実験値 5 & 3 4 5.5 3 10.7 9
質量分析値 （mZz) ： 5 1 1 ( [M - H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de , TMS内部標準） 5 ： 1.3 0 - 1.5 0 ( 6 H, m) ,
1.6 0 - 1.8 5 ( 4 H, m) ， 3.9 7 (4 H, t) , 47 1 ( H, s ) , 6.9 2 ( 4 Η, d) ，
7.2 4 ( 4 Η, d) , 12.4 0 (2 Η, b r s)
実施例 1 6
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔 [4一 （ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキシ] メチル〕 ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 3 8 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d 6 , TMS内部標準） (5 ： 3.7 8 ( 4 H, s) ， 5.1 0 (4 H, s) ，
5.8 6 (2 H, s) ， 6.9 5 (4 H, d) ，
7.2 3 ( 4 H, d) , 7.4 0 ( 3 H, s ) ，
7.5 2 ( 1 H， s )
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3 -ビス 〔 [4— [ ( 1ーヒ ドロキシウレイ ド） メチル] フ エノキシ] メチル〕 ベンゼン
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準） 5 ： 4.4 4 ( 4 H, s ) ， 5.1 2 ( 4 H, s ) ，
6.3 0 ( 4 H, s) ， 6.9 5 ( 4 H, d) ,
7.2 0 (4 H, d) ， 7.4 0 (3 H， s) ，
7.53 ( 1 H， s ) ， 9.5 1 ( 2 H, b r s )
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 3—ビス 〔 [4一 [ (3, 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ] メチル〕 ベンゼ ン
融点 1 8 9〜： I 9 3 °C
元素分析値 （C26H22N4 08 · 0.5 H 2 0として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 59.2 0 4.3 9 10.6 2
実験値 59.1 6 42 9 10.4 7
質量分析値 （mZz) ： 5 1 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 4.6 9 (4 H, s) ， 5.1 2 (4 H, s) ,
7.0 1 (4 H, d) ， 7.2 6 (4 H, d) ，
7.4 1 (3 H, s) ， 7.5 4 (1 H， s)
実施例 1 7
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 5—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキシ] 一 3， 3—ジメチルペンタン
質量分析値 （m/z) ： 3 7 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 1.0 4 ( 6 H, s ) , 1.7 9 ( 4 H, t ) ,
3.9 2 (4 H, s) ， 4.02 (4 H, t) ，
6.8 3 (4 H, d) ， 7.2 1 (4 H, d) ,
7.2 6 (2 H, s)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 5—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4—ォキサ ジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 3， 3—ジメチ ルぺン夕ン
質量分析値 （mZz) ： 5 1 1 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 1.0 7 (6 H, s) , 1.8 1 (4 H, t) ,
40 6 ( 4 H, t) , 4.7 3 (4 H, s) ,
6.8 1 (4 H, d) ， 7.2 4 (4 H, d)
実施例 1 8
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 シス一 1， 3—ビス [4— (ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキ シ] シクロペンタン 質量分析値 （m/z) ： 3 4 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
5 ： 1.7 5 - 1.9 0 ( 2 H, m) ,
2.0 5 - 2.2 5 ( 4 H, m) ， 3.3 2 (4 H, s) ，
3.7 7 ( 4 H, s) , 4.9 5 (2 H, s) ,
5.8 4 (2 H， b r s) ， 6.8 4 (4 H, d) ,
7.2 2 ( 4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
シス一 1， 3—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4一 ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 シクロペン タン
融点 1 5 1〜： I 5 9 °C
元素分析値 （C23H22N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 57.2 6 46 0 11.6 1
実験値 57.3 5 4.7 0 11.3 0
質量分析値 （mZz) ： 4 8 1 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 1.7 5 - 1.9 0 ( 2 H, m) ，
2.0 5 - 2.3 0 ( 4 H, m) , 4.7 1 (4 H, s) ,
4.9 0 - 5.0 5 ( 2 H, m) ， 6.9 3 ( 4 H, d) , 7.2 4 (2 H, b r s) , 12.4 2 (2 H， b r s ) 実施例 1 9
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 トランス一 1， 3—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエ ノキシ] シクロペンタン 質量分析値 （m/z) : 3 4 4 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
(5 ： 1.9 5 - 2.2 0 ( 6 H, m) ， 3.9 1 (4 H, s) ,
3.9 5 - 4.1 5 ( 2 H, m) ，
4.7 0 - 4.8 5 ( 2 H, m) , 6.8 2 ( 4 H, d) ,
7.1 8 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 トランス一 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソー 1， 2， 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 シクロ ペンタン
質量分析値 （mZz) : 4 8 1 ( [M— H] 一 ）
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de , TMS内部標準） 5 ： 1.7 4 - 1.7 8 ( 2 H, m) ,
1.8 0 - 1.9 5 ( 2 H, m) ，
1.9 5 - 2.1 0 ( 2 H, m) ,
4.3 0 ( 4 H, s ) ， 4.7 5 - 4.8 5 ( 2 H, m) , 6.8 4 (4 H, d) , 7.1 6 ( 4 H, d)
実施例 2 0
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 8—ビス [4一 （ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] ォ クタン
質量分析値 （mZz) ： 3 8 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DM SO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 1.2 5 - 1.5 0 ( 8 H, m) ，
1.6 5 - 1.7 5 ( 4 H, m) , 3.7 8 ( 4 H, s ) ,
3.9 2 (4 H, t) , 6.8 3 (4 H, d) ， 7.2 1 ( 4 H， d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 8—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソー 1, 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 オクタン
融点 1 6 0〜 1 6 3 °C
元素分析値 （C26H30N4 08 として）
C (%) H {%) N (%) 理論値 59.3 1 5.7 4 10.6 4
実験値 59.2 2 5.8 8 10.2 9
質量分析値 （mZz) ： 5 2 5 ( [M - H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de , TMS内部標準） 5 ： 1.2 5 - 1. 5 ( 8 H, m) ，
1.6 5 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.9 5 ( 4 H, t ) ， 47 0 ( 4 H, s) ， 6.9 2 (4 H, d) ，
7.2 4 ( 4 H, d) , 12.4 0 (2 H, b r s)
実施例 2 1
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
2， 2—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ェ チルエーテノレ
質量分析値 （m/z) ： 3 4 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 3.7 4 - 3.8 2 ( 4 H, m) ，
3.7 8 (4 H, s) ， 40 7 ( 4 H, t) ,
5.8 4 (2 H, s) ， 6.8 7 (4 H, d ) ,
7.2 3 ( 4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 2, 2—ビス 〔4— [ (3, 5—ジォキソー 1， 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ェチルエーテル 融点 9 2〜 9 5。C
元素分析値 （C22H22N4 09 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 543 4 4.9 4 10.5 6
実験値 54.0 5 49 1 10.5 1
質量分析値 （mZz) ： 4 8 5 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準） 5 ： 3.8 1 (4 H, t) , 4.1 1 (4 H, t) ,
47 1 (4 H, s) ， 6.9 5 (4 H， d) ，
7.2 5 ( 4 H, d) , 12.4 5 (2 H， b r s)
実施例 2 2
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 2—ビス [4一 （ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] ェ タン
質量分析値 （mZz) ： 3 0 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO_ de ， TMS内部標準）
5 ： 3.9 7 (4 H, s ) ， 4.1 0 - 4.5 0 (2 H, m) ,
43 0 ( 4 H, s) ， 6.9 5 (4 H, d) ，
7.3 4 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 2—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1, 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ェタン
融点 2 0 3〜2 0 6 °C
元素分析値 （C2。H18N4 08 として） C (%) H (%) N {%)
！論値 543 0 4.1 0 12.6 6
54.0 9 4.1 3 12.5 5 質量分析値 （m/z) : 4 4 1 ( [M - H] 一 ）
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準）
5 ： 4.3 2 (4 H, s) , 4.7 2 (4 H, s) ，
6.9 9 ( 4 H, d) ， 7.2 7 ( 4 H, d) ,
12.4 2 (2 H, b r s)
実施例 2 3
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4— (ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] プ 口パン
質量分析値 （mZz) ： 3 1 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 2.1 6 (2 H, q u i n t) , 3.9 9 ( 4 H, s ) ，
3.9 0 - 4.2 0 ( 6 H， m) ， 6.9 1 ( 4 H, d) ,
7.3 1 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 プロパン
融点 1 7 6〜 1 7 8 °C
元素分析値 （C21H20N 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 55.2 6 4.4 2 12.2 8
実験値 55.1 0 4.3 3 12.0 5
質量分析値 （mZz) 4 5 5 ( [M-H] - ) 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 2.1 6 (2 H, q u i n t) , 4.1 3 (4 H, t) ，
47 1 (4 H, t) ， 4.7 1 (4 H, s) ,
6.9 6 ( 4 H, d) ， 7.2 5 ( 4 H, d) ，
12.4 1 ( 2 H, b r s )
実施例 2 4 ；
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 1 0—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] デカン
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de , TMS内部標準） δ ： 0.9 0 - 1.9 0 ( 1 2 Η, m) ,
2.4 0 - 2.6 0 ( 4 H, m) ， 3.8 0 (4 H, m) ，
3.6 0 - 4.3 5 ( 6 H, m) ， 6.8 3 ( 4 H, s ) ，
6.8 3 (4 H, d) ， 7.2 2 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 1 0—ビス 〔 4 _ [ ( 3， 5 -ジォキソ一 1 , 2， 4—ォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 デカン
融点 1 5 3〜： I 5 8 eC
元素分析値 （C28H34N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 60.6 4 6.1 8 10.1 0
実験値 60.5 5 6.2 2 9.5 9
質量分析値 （m/z) : 5 5 3 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d 6 ， TMS内部標準） δ ： 1.2 0 - 1.4 0 ( 1 2 Η, m) ,
1.6 0 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.9 5 ( 4 H, t ) , 4.7 0 (4 H， t) , 6.9 2 ( 4 H, d) ，
7.2 4 ( 4 H, d) ， 12.4 1 ( 2 H， b r s )
実施例 2 5
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 1 1一ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ゥンデカン
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準） 5 ： 0.9 0 - 1.9 0 ( 1 4 H, m) ，
2.4 0 - 2.6 5 ( 4 H, m) , 3.8 3 (4 H, s ) ,
3.6 0 - 4.2 0 ( 6 H， m) ， 6.8 4 (4 H, d) , 7.2 3 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 1 1一ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4—ォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 ゥンデカン 融点 1 2 2〜： I 2 5 °C
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準） 5 ： 1.2 0 - 1.4 5 ( 1 4 H, m) ，
1.6 0 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.9 4 ( 4 H, t ) ，
46 9 ( 4 H, s) ， 6.9 1 (4 H, d) ,
7.2 3 (4 H, d)
実施例 2 6
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 1 2—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ドデカン
質量分析値 （mZz) ： 4 4 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準） δ ： 1.0 0 - 1.9 0 ( 2 0 H, m) ，
3.6 0 - 4.1 0 ( 1 0 H， m) ， 6.8 6 ( 4 H, d) ， 7.2 7 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 1 2—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ドデカン 融点 2 2 0〜2 2 8 °C
質量分析値 （mZz) ： 5 5 8 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 1.2 0 - 1.4 5 ( 1 6 H， m) ，
1.6 3 - 1.7 5 ( 4 H, m) ， 3.9 3 ( 4 H, t) , 45 2 ( 4 H, s) , 6.8 3 (4 Η, d) ,
7.2 0 ( 4 Η, d)
実施例 2 7
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 5—ビス [4— (ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] ― 2， 2, 3， 3， 4， 4—へキサフルォロペンタン
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 3.8 1 ( 4 Η, s) ， 47 2 ( 4 Η, t) ，
5.8 9 ( 4 H, s) , 6.9 9 (4 H, d) ，
7.2 8 ( 4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 5—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソ— 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエニル〕 一 2， 2, 3, 3， 4 , 4一へキサフルォロペンタン
融点 1 2 8〜 1 3 1 °C 質量分析値 （mZz) ： 5 9 1 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） δ ： Α. Ί A (4 H, s) ， 4.7 8 ( 4 H, t) ,
7. ,0 8 ( 4 H, d) , 7.3 0 ( 4 H， d) ,
12.4 4 ( 2 H, b r s )
実施例 2 8
(a) 4—ブロモトルエン 6.4 8 gのテ卜ラヒ ドロフラン 4 0 ml の溶液に、 一 7 0°Cに冷却下、 1.6 Mブチルリチウム—へキサン溶 液 2 4m 1を滴下した。 反応混合物を一 7 0°Cで 1時間撹拌後、 N， N—ジメチルー N' ， Ν' ージメ トキシイソフタル酸ジアミ ド 433 gのテトラヒドロフラン 2 0m lの溶液を滴下した。 反応混合物を - 7 0°Cで 2時間撹拌後、 1 N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をへキサン—酢酸ェチ ルより再結晶して、 1， 3—ジトルオイルベンゼン 3.1 8 gを得た c 質量分析値 （mZz) ： 3 1 5 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 2. 2 (6 H, s) ， 7.3 9 (4 H, d) ，
7.7 1 (4 H, d) , 7.7 6 ( 1 H, t) ，
7.9 5 - 8.0 2 ( 3 H, m)
(b) 1， 3—ジ卜ルオイルベンゼン 1.8 2 gの四塩化炭素 6 0 m 1の溶液に、 N—プロモコハク酸イミ ド 2.2 7 gとァゾイソプチ 口べンゾニ卜リル 0.1 5 gを加えた。 反応混合物を 2日間加熱還流 後、 不溶物を濾別した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をへキ サンー醉酸ェチルより再結晶して、 1， 3—ビス （4一プロモメチ ルベンゾィル） ベンゼン 1.6 3 gを得た。 質量分析値 （m/z) : 4 7 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 ： 4.8 0 (4 H, s) ， 7.6 5 (4 H, d) ，
7.7 6 - 7.8 6 ( 5 H, m) ,
7.9 9 - 8.0 8 ( 3 H, m)
(c) 実施例 1 2 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (1—ベンジルォキシゥレイ ド） メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （ 4—ブロモメチルベンゾィル） ベン ゼン
質量分析値 （m/z) ： 6 4 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 , TMS内部標準） δ ： 4.7 1 - 4.7 2 ( 4 Η, m) ，
4.7 5 - 4.7 7 ( 4 H, m) ，
7.2 8 - 7.4 9 ( 1 4 H, m) ,
7.6 0 - 7.7 4 ( 5 H， m) ,
7.9 8 - 8.1 8 ( 3 Η, m)
(d) 実施例 1 2 (d) と同様にして得られたヒドロキシ尿素体 を実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソ一 1, 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] ベンジル〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4— [ ( 1—ベンジルォキシゥレイ ド） メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン
融点 2 3 0 °C (分解）
質量分析値 （mZz) ： 4 8 5 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準） 5 ： 3.8 8 ( 4 H, s ) ， 4.4 5 ( 4 H， s ) ,
7.0 1 ( 2 H, d) ， 7.1 2 - 7.2 1 ( 1 0 H, m) 実施例 2 9
(a) 実施例 1 2 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1一ベンジルォキシー 1一 （ 4一二トロベンジル） 尿素 原料化合物： 4一二卜口ベンジルブ口マイ ド、 ベンジルォキシ尿 素
質量分析値 （m/z) ： 3 0 2 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準） δ ： Ί 1 (2 Η, s) ， 4.7 6 (2 Η, s) ，
5.2 4 ( 2 H, b r s) ， 7.2 7 - 7.4 0 ( 5 H, m) ，
7.4 7 (2 H, d) ， 8.1 8 (2 H, d)
(b) 1一ベンジルォキシ一 1一 （4一二トロベンジル） 尿素 4.7 6 gの酢酸ェチル 8 0m 1の溶液に 1 0%パラジウム炭素 0.3 gを加えた。 反応混合物を常圧水素雰囲気下、 一晩撹拌後、 不溶物 を濾別した。 溶媒を減圧下留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム：メ夕ノール = 1 0
： 1) で精製して、 1一 （4ーァミノベンジル） — 1一ベンジルォ キシ尿素 1.8 2 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 2 7 2 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 45 4 ( 2 H, s) ， 46 5 ( 2 H, s) ，
5.1 9 (2 H， b r s) ， 6.6 5 (2 H, d) ,
7.1 7 (2 H， d) ， 7.2 6 - 7.2 9 ( 2 H, m) ， 7.3 3 - 7.3 7 ( 3 H, m)
( c ) 1 - (4—ァミノベンジル） 一 1一べンジルォキシ尿素 1.7 9 gと トリェチルァミ ン 0.7 l gのジクロロメタン 3 0m lの 溶液に、 イソフタル酸ジクロリ ド 0.7 0 gのジクロロメタン 1 5 ml の溶液を氷冷下滴下した。 反応混合物を室温下一晩撹拌後、 1 N塩 酸を加えた。 生成した結晶を瀘取し、 水、 ジクロロメタンで洗浄後、 乾燥して、 Ν， Ν' —ビス 〔4一 [ ( 1一べンジルォキシウレイ ド） メチル] フエニル〕 イソフタル酸アミ ド 1.5 4 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 6 7 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 4.5 1 ( 4 H, s) ， 4.7 5 (4 H, s) ，
6.5 3 (4 H, s) ， 7.2 7 (4 H, d) ，
7.3 3 - 7.4 2 ( 1 0 H, m) ， 7.6 8 ( 1 H, t ) ，
8.1 2 (2 H, d) , 8.5 1 ( 1 H， s) ，
10.4 0 (2 H， s)
(d) N, N' —ビス 〔4一 [ ( 1一ベンジルォキシゥレイ ド） メチル] フエニル〕 イソフタル酸アミ ド 1.5 3 gのジメチルホルム アミ ド 3 0m 1とエタノール 3 0m 1の溶液に、 ギ酸アンモニゥム 2 gと 1 0%パラジウム炭素 0.3 gを加えた。 反応混合物を室温下 一晩撹拌後、 不溶物を濾別した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣に水を加えた。 生成した不溶物を濾取し、 水、 ジェチルェ一テル で洗浄後、 乾燥して、 N， Ν' 一ビス 〔4一 [ ( 1ーヒドロキシゥ レイ ド） メチル] フヱニル〕 イソフタル酸アミ ド 0.5 2 gを得た。 質量分析値 （m_ z) : 4 9 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 4.4 5 ( 4 Η, s ) ， 6.3 5 ( 4 Η, s ) ,
7.2 8 ( 4 H, d) ， 7.6 7 - 7.7 5 ( 5 H, m) ,
8. 1 4 ( 2 H, d) ， 8.5 3 (1 H， s) ， 9.3 3 (2 H, s) ， 10.4 0 (2 H, s )
(e) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
N， N' —ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキ サジァゾリジン— 2—ィル） メチル] フエニル〕 イソフタル酸アミ ド'
原料化合物： N, N' 一ビス 〔4— [ ( 1ーヒドロキシゥレイ ド） メチル] フエニル〕 イソフタル酸アミ ド
融点 3 0 0 °C (分解）
質量分析値 （m/z) ： 5 4 3 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準）
<5 ： 4.7 8 (4 H, s) , 7.3 5 (4 H, d) ，
7.7 0 ( 1 H, t ) ， 7.8 1 (4 H, d) ，
8.1 4 (2 H， d) , 8.5 3 ( 1 H, s) ，
10.5 0 (2 H， s) ， 12.4 4 (2 H, s )
実施例 3 0
(a) 実施例 1 2 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔 4一 [ [ 1一 （ 4—メ 卜キシベンジルォキシ） ゥ レイ ド] メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ブロモメチルベンゾィル） ベン ゼン、 4ーメ トキシベンジルォキシ尿素
質量分析値 （m/z) ： 7 0 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） δ ： 3.7 3 (6 Η, s) , 46 2 ( 4 Η, s) ，
4.7 1 ( H, s) ， 6.5 8 (4 H, s) ，
6.9 0 ( 4 H, d) , 7.3 2 (4 H, d) ,
7.4 3 (4 H, d) , 7.7 4 - 7.7 5 ( 5 H， m) ， 7.9 8 - 8.0 2 ( 3 H, m)
(b) 1， 3—ビス 〔4一 [ [ 1一 （4ーメ トキシベンジルォキ シ） ゥレイ ド] メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン 1.4 7 gに， ァニソ —ル 1 0 m 1 とトリフルォロ酢酸 4 0 m 1を氷冷下加えた。 反応混 合物を氷冷下 3 0分、 続いて室温下 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去し、 ジェチルエーテルを加えた。 生成した結晶を瀘取し、 乾燥 して、 1， 3—ビス — [ ( 1ーヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン 0.7 9 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 4 6 3 ( [M + H] 4 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準）
(5 : 46 3 ( 4 H, s) , 6.4 4 (4 H, s) ，
7.4 8 ( 4 H, d) ， 7.7 6 - 7.7 9 ( 5 H, m) ，
7.9 9 - 8.0 4 ( 3 H, m) ， 9.4 8 (2 H, s)
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ一 1, 2， 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4一 [ (1ーヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] ベンゾィル〕 ベンゼン
融点 1 8 3〜： I 8 5 °C
質量分析値 （mZz) ： 5 1 3 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO—cU ， TMS内部標準） (5 ： 4.9 3 (4 H, s) ， 7.5 6 (4 H, d) ,
7.7 9 ( 1 H, t) , 7.8 3 (4 H, d) ,
8.0 1 - 8.0 6 ( 3 Η， m) ， 12.5 2 ( 2 Η， s ) 実施例 3 1
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 1， 3—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] 一 4一二卜口ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （ 4一ホルミルフヱノキシ） — 4一二 卜□ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 3 9 8 ( [M+H] 4 )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 ： 3.8 2 ( 4 H, b r) ， 6.2 5 ( 1 H, d) ，
6.5 8 ( 1 H, d d) ， 6.8 4 ( 2 H， d) ，
6.8 6 (2 H， d) ， 7.1 3 (2 H, d) ，
7.2 0 ( 2 H, d) , 7.8 9 ( 1 H, d)
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3 -ビス 〔4— [ (1ーヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] フエ ノキシ〕 一 4一二トロベンゼン
原料化合物： 1, 3 _ビス [4— (ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ] 一 4一二トロベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 4 8 4 ( CM + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） <5 ： 4.5 1 (2 H, s) ， 4.5 2 (2 H, s) ，
6.3 8 (4 H， s) ， 6.5 8 ( 1 H, d) ，
6.7 6 ( 1 H, d d) , 7.1 1 ( 2 H, d) ,
7.1 2 ( 2 H, d) ， 7.3 3 (2 H, d)
7.3 5 (2 H, d) ， 8.1 4 ( 1 H， d)
9.3 6 (1 H， s) ， 9.3 8 (1 H, s )
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1 , 3—ビス 〔 4一 [ ( 3 , 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 4一二トロベン ゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4一 [ ( 1ーヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] フエノキシ〕 一 4一二卜口ベンゼン 融点 1 8 7〜 1 8 9 °C (M e 0H)
元素分析値 （C24H17N 0,。として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 53.8 4 3.2 0 13.0 8
実験値 53.8 3 3.2 6 12.9 5
質量分析値 （mZz) ： 5 3 4 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 ： 4.7 9 (2 H, s) ， 48 1 (2 H, s) ，
6.7 0 ( 1 H, d) , 6.8 5 ( 1 H， d d) ，
7.1 2 (2 H， d) , 7.2 0 (2 H， d) ,
7.4 0 (2 H, d) , 7.4 3 (2 H, d)
8.1 7 ( 1 H， d)
実施例 3 2
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4— (ヒドロキシアミノメチル） フエノキシ] ― 5—ク CJ oベンゼン
原料化合物： 1, 3—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 5—ク π πベンゼン
質量分析値 （m/z) ： 3 8 7 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） <5 ： 3.8 7 (4 H, s) ， 6.52 ( 1 H, t) ,
6.7 8 ( 2 H, d) , 7.0 4 (4 H, d) ,
7.4 0 ( 4 H, d) (b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1 , 3—ビス 〔 4一 [ ( 1—ヒ ドロキシゥレイ ド） メチル] フェ ノキシ〕 一 5—クロ口ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フ エノキシ] 一 5—クロ口ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 4 7 3 ( [M+H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0 - d6 ， TMS内部標準） (5 : 45 2 ( 4 H, s) ， 6.3 8 (4 H, s) ，
6.3 5 ( 1 H, t) ， 6.6 9 (2 H, d) ，
7.0 7 ( 4 H, d) , 7.3 4 (4 H, d) ,
9.3 7 (2 H， s)
(c) 実施例 1 0 (c) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ— 1， 2， 4—ォキサ ジァゾリジン _ 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 5—クロ口ベン ゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4一 [ (1ーヒドロキシゥレイ ド） メチル] フエノキシ〕 一 5—クロ口ベンゼン 融点 8 4〜8 6°C i -P r 2 0
元素分析値 （C24H17N4 08 C 1 H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C I (%) 理論値 53.1 0 3.5 3 10.3 2 6.5 3 実験値 53.0 8 3.4 7 10.1 4 6.4 0 質量分析値 （m/z) : 5 2 3 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スペク トル （DM SO— d6 , TMS内部標準） «5 ： 47 9 ( 4 H， s ) , 6.6 1 ( 1 H， t ) ，
6.8 0 ( 2 H, d) ， 7.1 3 ( 4 H, d) ， 7.4 0 (4 H, d)
実施例 3 3
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
2， 6—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ベ ンゾニ卜リル
原料化合物： 2， 6—ビス （ 4—ホルミルフヱノキシ） ベンゾニ 卜リル
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 3.9 1 ( 4 H, s ) ， 6.5 6 ( 2 H, d) ，
7.1 5 ( 4 H, d) , 7.3 0 ( 1 H, m) ,
7.4 6 ( 4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
2， 6—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゾニトリル 原料化合物： 2， 6—ビス 〔4一 （ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 ベンゾニトリル
融点 1 7 3〜1 7 5°C E t OH- H 2 0
元素分析値 （C25H17N 5 08 · 1/2H2 0として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 57.2 6 3.4 6 13.3 5
実験値 57.2 0 3.4 7 13.1 3
質量分析値 （mZz) ： 5 1 4 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） 5 ： 4.8 4 ( 4 H, s ) ， 6.6 6 ( 2 H, d) ，
7.2 5 ( 4 H, d) , 7.4 7 ( 4 H, d) ,
7.5 7 ( 1 H， t ) 実施例 3 4
実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
2, 4一ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゾニ卜リル 原料化合物： 2， 4一ビス 〔 4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 ベンゾニ卜リル
融点 1 7 5〜： I 7 7 °C E t 0 H— H 2 0
質量分析値 （m/z) ： 5 1 4 ( [M - H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準） 5 ： 4.8 0 (2 H， s) ， 48 1 (2 H， s) ，
7.53 ( 1 H, s ) ， 6.7 8 ( 1 H, d) ，
7.1 6 (2 H, d) ， 7.2 0 (2 H, d) ，
7.3 8 (2 H, d) ， 7.4 3 (2 H, d) ，
7.8 9 ( 1 H, d)
実施例 3 5
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の,化合物を得た。
1, 3—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] 一 5—メ 卜キシベンゼン
原料化合物： 1, 3—ビス （ 4—ホルミルフヱノキシ） — 5—メ トキシベンゼン
質量分析値 （mZz) : 3 4 8 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.7 3 (3 H, s) ， 3.9 6 ( 4 H, s) ，
6.2 9 ( 3 H, m) ， 7.0 0 (4 H, d) ,
7.3 0 ( 4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 1， 3—ビス 〔4— [ (3, 5—ジォキソ— 1, 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 5—メ トキシべ ンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4一 （ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 一 5—メ トキシベンゼン ァモルファス
質量分析値 （m/z) ： 5 1 9 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （C DC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.8 2 ( 3 H, s ) ， 4.7 6 ( 4 H, s ) ，
6.1 8 ( 1 H, s ) ， 6.3 6 ( 2 H, s ) ，
6.9 7 (2 H, d) ， 7.2 9 (2 H, d)
実施例 3 6
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 3—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] 一 5—フルォロベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ホルミルフエノキシ） — 5—フ ノレォロベンゼン
質量分析値 （m/z) ： 3 7 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 3.8 6 ( 4 Η, s ) ， 6.3 5 ( 1 Η, m) ,
6.4 4 ( 1 H， d) ， 6.5 6 ( 1 H， d) ，
7.0 3 (4 H, d) ， 7.3 9 (4 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソ一 1， 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 5—フルォ口べ ンゼン 原料化合物： 1, 3—ビス 〔4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 一 5—フルォロベンゼン 融点 1 8 2〜 1 8 4 °C Me OH
元素分析値 （C24H17N4 08 Fとして）
C (%) H (%) N (%) F (%) 理論値 56.7 0 3.3 7 1 1.0 2 3.7 4 実験値 56.5 8 3.5 1 10.9 7 3.7 2 質量分析値 （m/z) ： 5 0 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d 6 ， TMS内部標準） 5 ： 4.7 9 (4 H, s) , 6.4 4 ( 1 H, s) ,
6.6 2 ( 2 H, d) , 7.1 2 ( 4 H， d) ，
7.3 9 (4 H， d) ， 12.4 5 (2 H, b r s )
実施例 3 7
実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソ— 1， 2, 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 4—ブロモベン ゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4一 （ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 一 4一ブロモベンゼン アモルファス
質量分析値 （mZz) : 5 6 8 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
(5 : 47 6 ( 4 H, b r s) ， 6.7 4 ( 1 H, s) ,
6.7 9 ( 1 H, d d) ， 7.0 0 (2 H， d) ，
7.0 8 ( 2 H, d) , 7.3 6 (2 H, d) ,
7.3 6 (2 H, d) ， 7.7 3 (1 H, d) 実施例 3 8
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
3， 5—ビス [4— (ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキシ] 一 N, N—ジメチルァニリ ン
原料化合物： 3， 5—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 N, N
一ジメチルァニリ ン
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 2.8 8 (6 H， s) ， 3.9 0 (4 H, s) ,
5.8 4 ( 1 H， t) , 6.1 4 (2 Η, d) ，
6.9 3 (4 Η, d) ， 7.2 1 (4 Η, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3, 5—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ— 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 N, N—ジメチ ルァニリ ン
原料化合物： 3， 5—ビス 〔4一 （ヒ ドロキシァミノメチル） フ エノキシ〕 一 N， N—ジメチルァニリ ン
アモルファス
質量分析値 （mZz) ： 5 3 4 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ 2. S A ( 6 H, s ) , 43 8 ( 4 H， s ) ，
5.8 1 ( 1 H, s) ， 6.1 1 (2 H, s) ，
6.9 5 ( 4 H, d) ， 7.2 8 ( 4 H, d)
実施例 3 9
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
2， 6—ビス [4— (ヒ ドロキシアミ ノメチル） フヱノキシ] ピ リ ジン 原料化合物： 2， 6—ビス （ 4一ホルミルフエノキシ） ピリジン 質量分析値 （m/z) ： 3 5 4 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DM SO— d6 , TMS内部標準） 5 ： 3.8 6 ( 4 H, s ) ， 6.5 6 ( 2 H, d) ，
7.0 4 ( 4 H, d) , 7.3 5 ( 4 H, d) ,
7.8 2 ( 1 H, t )
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
2, 6—ビス 〔4— [ (3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ピリジン
原料化合物： 2， 6—ビス 〔4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フ ヱノキシ〕 ピリジン
アモルファス
質量分析値 （mZz) ： 4 9 0 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 ： 4.4 7 (4 H, s) ， 6.5 9 (2 H, d) ,
7.0 8 ( 4 H, d) ， 7.3 1 ( 4 H, d) ,
7.8 4 ( 1 H, t )
実施例 4 0
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] 一 4一クロ□ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ホルミルフエノキシ） 一 4ーク d□ベンゼン
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.9 9 (4 H, b r s ) , 6.6 - 6.8 (2 H, m) ，
6.9 3 ( 4 H, d— l i k e) , 7.2 2 - 7.5 3 ( 5 H, m)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1， 2， 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 4一クロ口ベン ゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔4— (ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ〕 一 4一クロ口ベンゼン ァモルファス
質量分析値 （mZz) ： 5 2 3 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 , TMS内部標準） δ ： A. A 0 (4 H, s ) ， 6.7 2 ( 1 H, d) ，
6.7 8 ( 1 H, d d) ， 6.9 5 (2 H, d) ,
7.0 2 (2 H, d) , 7.3 1 (2 Η, d) ，
7.5 6 ( 1 Η， d)
実施例 4 1
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [2—フルオロー 4一 （ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （ 2—フルオロー 4—ホルミルフエノ キシ） ベンゼン
質量分析値 （m/z) ： 3 8 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準） 5 ： 3.8 7 (4 H, s) , 6.5 4 ( 1 H, s) ,
6.6 1 (2 H， d) , 7.1 5 - 7.2 1 (4 Η， m) ，
7.3 3 (1 Η， t) , 7.3 6 (2 Η, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] — 2—フルオロフエノキシ〕 ベ ンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔2—フルオロー 4一 （ヒ ドロキシァ ミノメチル） フエノキシ〕 ベンゼン 融点 1 6 0〜 1 6 2°C CH3 CN-H2 0
元素分析値 （C24HieN4 F 2 08 · 1/4 H2 0として）
C (%) H (%) N {%) F (%) 理論値 543 0 3.1 3 10.5 5 7.1 6 実験値 544 9 3.3 0 10.3 4 6.8 9 質量分析値 （mZz) : 5 2 5 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— de ， TMS内部標準） (5 : 48 1 (4 H, s) ， 6.6 5 ( 1 H, s) ，
6.7 0 (2 H, d) , 7.2 1 - 7.2 8 (4 H, m) ，
7.3 3 (1 H， t) ， 7.4 0 (2 H， d)
実施例 4 2
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [2—クロ口一 4一 （ヒドロキシアミノメチル） フ エノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （2—クロロー 4一ホルミルフエノキ シ） ベンゼン
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 ： 3.9 6 ( 4 H, s ) ， 6.5 - 6.8 ( 3 H, m) ，
7.0 0 ( 2 H, d) ， 7.1 5 - 7.3 3 ( 3 H, m) ，
7.4 3 ( 2 H, s )
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 1, 3—ビス 〔2—クロロー 4— [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼ ン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔2—クロロー 4一 （ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキシ〕 ベンゼン
ァモルファス
質量分析値 （m/z) ： 5 5 8 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） 5 ： 4.4 6 ( 4 H, s ) ， 6.5 8 ( 1 H, t) ,
6.6 2 ( 2 H, d d) , 7.1 6 (2 H, d) ,
7.3 0 - 7.3 6 ( 3 H, m) ， 7.5 0 ( 1 H, s )
実施例 4 3
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [3—クロ口一 4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フ エノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1, 3—ビス （ 3—クロロー 4一ホルミルフヱノキ シ） ベンゼン
質量分析値 （mZz) : 4 2 1 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13.， TMS内部標準）
5 ： 4.1 0 ( 4 H, s ) , 6.6 - 7.1 ( 7 H, m) ,
7.2 2 ( 1 H, m) , 7.3 4 ( 2 H， d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔3—クロ口一 4— [ (3， 5—ジォキソー 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼ ン
原料化合物： 1， 3—ビス 〔3—クロロー 4一 （ヒ ドロキシアミ ノメチル） フエノキシ〕 ベンゼン
ァモルファス
質量分析値 （mZz) ： 5 5 8 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO - d6 , TMS内部標準）
5 ： 4.4 9 ( 4 H, d) , 6.8 0 ( 1 H, s ) ，
6.8 3 ( 2 H, d) , 7.0 6 ( 2 H, d d) ，
7.1 6 ( 2 H， d) , 7.4 2 ( 1 H, t) ,
7.4 8 (2 H, d)
実施例 4 4
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1, 3—ビス （4ーヒ ドロキシアミノメチルフエノキシ） 一 5— メチルベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ホルミルフヱノキシ） — 5—メ チルベンゼン
質量分析値 （mZz) : 3 6 6 (M+ )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 : 2.2 4 (3 H, s, — CH3 ) ，
3.9 4 (4 H, s， CH N x 2) ，
Figure imgf000107_0001
7.2 6 (4 H, d， 一 0 X 2)
Figure imgf000108_0001
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソー 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2 —ィル） メチル] フエノキシ〕 一 5—メチルベン ゼン
原料化合物： 1, 3—ビス （ 4ーヒ ドロキシァミノメチルフヱノ キシ） 一 5—メチルベンゼン
元素分析値 （C25H2。N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 59.5 2 4.0 0 1 1. 1 1
実験値 59.4 2 4.0 0 1 1.0 6
質量分析値 （mZz) ： 5 0 3 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— de ， TMS内部標準）
6 : 2.2 5 (3 H, s， 一 CH3 ) ，
4. 7 7 (4 H, s, CH2 -N x 2) ，
—
Figure imgf000108_0002
7.3 7 ( 4 H, d， 一 0 x 2 )
Figure imgf000109_0001
実施例 4 5
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス （ 4—ヒ ドロキシアミ ノメチルフエノキシ） 一 4， 6—ジクロロベンゼン
原料化合物： 1, 3—ビス （4一ホルミルフヱノキシ） — 4， 6 ージク Π C3ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 4 2 1 ( [M+H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO_ d6 ， TMS内部標準）
5 ： 3.8 1 (4 H, s, CH2 -N X 2) ,
Figure imgf000109_0002
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ ( 3, 5—ジォキソー 1 , 2， 4—ォキサ ジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 4， 6—ジクロ IKベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4ーヒ ドロキシアミ ノメチルフエノ キシ） 一 4, 6—ジクロ口ベンゼン 融点 2 1 7— 8 °C
質量分析値 （m/z) ： 5 5 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
5 ： 4.7 6 (4 H, s, cH2 -N x 2 ) ,
Figure imgf000110_0001
H
7.9 9 ( 1 H， s，
Figure imgf000110_0002
実施例 4 6
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た < 1， 3—ビス （ 4—ヒ ドロキシアミノメチルフエノキシ） 一 4一 ェチルベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ホルミルフヱノキシ） 一 4—ェ チルベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 3 8 1 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
(5 ： 1. 1 9 ( 3 H , t , 一 CH2 CH_3 ) ，
2.6 2 (2 H, q， -CH2 CH3 ) ,
3.9 0 (4 H, s, ^CH2 -N x 2) ，
6.2 5 - 7.5 0 ( 1 1 H， m， フヱニル）
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ— 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 一 4一ェチルベン ゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4ーヒ ドロキシァミノメチルフエノ キシ） 一 4—ェチルベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 5 1 7 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） <5 ： 1. 1 3 (3 H, t, -CH2 CH3 ) ，
2.5 4 (2 H, q, 一 CH2 CH3 ) ,
4. 7 5 ( 4 H, s， CH2 - N x 2 ) ,
Figure imgf000111_0001
6.5 0 - 7.4 0 ( 1 H， m， フエニル）
実施例 4 7
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 3， 5—ビス （ 4ーヒ ドロキシアミノメチルフエノキシ） ベンズ アミ ド
原料化合物： 3, 5—ビス （ 4一ホルミルフヱノキシ） ベンズァ ミ ド、
質量分析値 （m/z) ： 3 9 6 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— de , TMS内部標準）
5 ： 3.8 6 (4 H, s, U2 -N x 2)
0一
，
Figure imgf000112_0001
(b) 実施例 1 0 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3， 5—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンズアミ ド 原料化合物： 3， 5—ビス （4—ヒ ドロキシァミノメチルフエノ キシ） ベンズァミ ド
質量分析値 （mZz) : 5 3 2 ( [M-H] - ) 核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6 ， TMS内部標準） δ ： A. 4 Ί ( 4 Η, s， CH2 -N X 2 ) ,
)
Figure imgf000113_0001
実施例 4 8 .
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4一 （N—ヒドロキシアミノメチル） 一 2— トリ フルォロメチルフエノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （ 4一ホルミル一 2— トリフルォロメ チルフエノキシ） ベンゼン
質量分析値 （mZz) ： 4 8 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 4. 0 2 (4 Η, s) , 6.5 0 ( 1 Η, t) ,
6. 8 0 ( 2 H, d) ， 6.9 6 ( 2 H, d) ， 7.3 1 ( 1 H, t) , 7.4 5 (2 H, d) ，
7.6 3 (2 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソー 1， 2， 4—ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] 一 2— トリフルォロメチルフェ ノキシ〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス [4一 （N—ヒ ドロキシアミノメチル）
— 2— トリフルォロメチルフエノキシ] ベンゼン 質量分析値 （mZz) ： 6 2 5 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） (5 : 48 8 ( 4 H, s) ， 6.8 3 ( 1 H, t) ,
6.8 8 (2 H, d) , 7.1 8 (2 H, d) ，
7.4 7 (1 H， t) , 7.6 5 (2 H, d) ,
7.7 6 (2 H, s) ， 12.5 0 (2 H， b r s)
実施例 4 9
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして得られたヒ ドロキシルアミ ン体を実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔2， 6—ジフルオロー 4一 [ (3, 5—ジォキソ 一 1， 2， 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキ シ〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （2， 6—ジフルオロー 4一ホルミル フエノキシ） ベンゼン
融点 〉 3 0 0 °C (分解）
質量分析値 （mZz) ： 5 6 1 ( [M-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） (5 : 44 6 ( 4 H, s ) ， 6.6 0 ( 2 H, d d) , 6.6 7 ( 1 H, t) , 7.2 3 ( 4 H, d) ，
7.3 1 ( 1 H, t )
実施例 5 0
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4一 （N—ヒ ドロキシアミノメチル） 一 3— トリ フルォロメチルフエノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （ 4一ホルミル一 3— トリフルォロメ チルフエノキシ） ベンゼン
質量分析値 （m/z) ： 4 8 9 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
<5 : 41 7 ( 4 H, s ) ， 6.5 5 ( 1 H， d) ，
6.8 0 (2 H， d) ， 7.1 4 (2 H, d) ，
7.3 1 - 7.3 5 (3 H， m) , 7.5 5 (2 H, d)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5ージォキソ一 1， 2， 4一ォキサ ジァゾリジン一 2—ィル） メチル] 一 3— トリフルォロメチルフエ ノキシ〕 ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス [4— (N—ヒ ドロキシアミノメチル）
一 3— トリフルォロメチルフエノキシ] ベンゼン 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） 5 : 46 1 ( 4 H, s ) ， 6.8 7 - 6.9 0 ( 3 H, m) ,
7.3 6 - 7.3 9 ( 4 H, m) ， 7.4 6 ( 1 H， t) ,
7.6 9 (2 Η, d)
実施例 5 1
(a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
3 - [4 - (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] — N— [ - (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエニル] 一 N—メチルァ ニリ ン
原料化合物： 3— （4一ホルミルフヱノキシ） 一 4一 （4一ホル ミルフエニル） 一N—メチルァニリン 質量分析値 （mZz) ： 3 6 6 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.2 6 ( 3 H, s ) , 3.9 5 ( 4 H, s ) ,
6.4 3 ( 1 H, s) ， 6.5 3 ( 1 H, d) ，
6.6 5 ( 1 H, d) ， 6.9 5 ( 2 H, d) ，
7.0 2 ( 2 H, d) , 7.1 5 - 7.3 0 ( 5 H, m)
(b) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
3— [4 - ( 3， 5—ジォキソ一 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリジ ン一 2—ィル） メチル] フエノキシ一 N— [4一 （3, 5—ジォキ ソー 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエ二 ルー N—メチルァニリン
原料化合物： 3— [4 - (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フヱノ キシ] 一 N— [4 - (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエニル] 一 N—メチルァニリン
質量分析値 （mZz) ： 5 02 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スペク トル （DM SO— d6 ， TMS内部標準）
<5 ： 3.2 5 ( 3 H, s) ， 4.7 0 (2 H, s) ，
4.7 3 ( 2 H, s ) ， 6.5 1 ( 1 H, , d) ,
6.6 2 ( 1 H, t) , 6.7 4 ( 1 H, d) ，
7.0 1 (2 H, d) ， 7.0 9 (2 H， d) ，
7.2 3 - 7.2 7 ( 3 H, m) , 7.3 3 (2 H, d)
実施例 5 2 (a) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
1， 3—ビス [4— (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ベンゼン
原料化合物： 1， 3—ビス （4一ホルミルフヱノキシ） ベンゼン 融点 1 1 0〜 1 1 4 °C
質量分析値 （mZz) ： 3 5 3 ( [M+ 1] + )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO_ de , TMS内部標準） (5 ： 3.8 4 (4 H, s) ， 5.9 8 ( 2 H, s) ，
6.5 5 ( 1 H, t , J = 2.4 4 H z ) ,
6.6 9 ( 2 H, d d, J = 2.4 4 and 8.3 2 H z ) ,
6.9 9 (4 H, d, J = 8.2 8 H z ) , 7.2 4 (2 H， s )，
7.34 ( 1 H, d， J = 8.3 2 H z ) ,
7.3 5 ( 4 H, d, J = 8.2 8 H z )
(b) 1， 3—ビス [4— (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエ ノキシ] ベンゼン 0.7 0 4 gをテトラヒ ドロフラン 2 1m lに溶解 し、 アルゴン雰囲気下、 氷冷でクロ口カルボ二ルイソシアナ一卜
0.3 5 4 m 1を滴下した。 同温にて 1 0分間撹拌後、 室温で 2時間 撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （3 0 ： 1) 溶出分画より 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5—ジォキソー 1, 2， 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼ ン 0.4 4 gを得た。
理化学的性状は実施例 5 5 bの標品と同一物であることを示した。 実施例 5 3
1， 3—ビス [4— (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ベンゼン 1.7 6 gをテ卜ラヒ ドロフラン 3 5m lに溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下、 氷冷で n—ブトキシカルボ二ルイソシアナ一卜 1.6 5 gを滴下した。 同温にて 3 0分間撹拌後、 1 N -水酸化ナトリウム 水溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 1 N—塩酸を加え、 溶 媒留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 クロ口ホルム一メタノール （3 0 : 1) 溶出分画より、 1， 3—ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1， 2， 4一ォキサジァゾ リジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 1.0 gを得た。 理化学的性状は実施例 5 5 bの標品と同一物であることを示した。 実施例 5 4
フエノール 3.7 6 gをテトラヒ ドロフラン 1 5m lに溶解し、 ァ ルゴン雰囲気下、 室温にてェトキシカルボ二ルイソシアナ一ト 1.24 m 1を滴下した。 同温にて 3時間撹拌した後、 1， 3—ビス [4一 (N—ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキシ] ベンゼン 1· 4 1 gを 加え、 1時間撹拌した。 さらに卜リエチルァミ ンを 3滴加え、 6 0 °Cで 1 6時間撹拌した後、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下 滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 1 N—塩酸を加え溶媒留去し、 得 られた残渣に水を加え粗結晶 0.8 gを得た。 さらにジェチルェ一テ ル、 エタノールを用いて洗浄し、 1， 3—ビス 〔4一 [ (3， 5— ジォキソー 1， 2, 4—ォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 0.4 gを得た。
理化学的性状は実施例 5 5 bの標品と同一物であることを示した c 実施例 5 5
(a) 1， 3—ビス [4— (ヒ ドロキシアミノメチル） フエノキ シ] ベンゼン 1.0 6 gをテトラヒ ドロフラン 1 0 m 1に溶解し、 ァ ルゴン雰囲気下、 氷冷でェトキシカルボ二ルイソシアナ一卜 0.6 8 m lを滴下した。 室温にて 2時間 3 0分撹拌後、 生じた結晶を瀘取 し、 ジェチルェ一テル、 エタノールを用いて洗浄し、 1， 3—ビス 〔4一 [ 1 - ( 3—エトキシカルボ二ルー 1ーヒ ドロキシウレニレ ン） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 1. 0 9 gを得た。
融点 1 4 5〜 1 4 8 °C
質量分析値 （m/z) ： 5 8 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 ， TMS内部標準） δ 1. 2 0 (6 Η, t, J = 6.8 4 H z ,
0
Figure imgf000119_0001
4 1 0 ( 4 H, q, J = 6.8 4 H z ,
0
4.5 9 (4 H， s， x 2 ) ,
Figure imgf000119_0002
6.5 9 ( 1 H，
Figure imgf000119_0003
6. 7 1 ( 2 H, d d， 2.4 4 and 8.3 2 H z ,
H H
〇 7.0 3 ( 4 H, d, J = 8.2 8 H z
Figure imgf000120_0001
7.3 1 ( 4 H, d, J = 8.2 8 H z
Figure imgf000120_0002
7.3 2 - 7.3 8 (1 H, m) ， 9.1 4 (2 H， s) ，
9.9 5 (2 H， s)
(b) 1， 3—ビス 〔4— [ 1 - ( 3—エトキシカルボ二ルー 1 ーヒ ドロキシウレ二レン） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン 0· 8 5 g をテトラヒ ドロフラン 8.5 m 1に分散し、 氷冷下、 1 N—水酸化ナ トリウム水溶液を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 さらに 1 N— 塩酸を加えた後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣に水を加えた。 生じた結晶を濾取した後、 酢酸から再結晶して、 1， 3—ビス 〔4 一 [ (3, 5—ジォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾリジン一 2— ィル） メチル] フヱノキシ〕 ベンゼン 0.3 5 gを得た。
融点 1 8 2〜： L 8 4 °C
元素分析値 （C24H18N4 08 として）
C (%) H (%) N (%) 58.7 8 3.7 0 11. 2
58.7 7 3.8 3 11.3 7 質量分析値 （mZz) ： 4 8 9 ( [M-H] ― ) 核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6 , TMS内部標準）
(5 ： 4.7 8 ( 4 H, s， 0 X 2 )
CH 人
〇 Is( NH
0 。
Figure imgf000121_0001
6.7 7 (2 Η, d d, 2.4 4 and 8.3 2 H z
7.0 7 (4 H, d， J = 8.2 8 H z， 2 )
7.3 7 ( 4 H, d, J = 8.2 8 H z , 2 )
Figure imgf000121_0002
H
7.4 0 ( 1 H, d， J = 8.3 2 H z ,
Figure imgf000121_0003
0
12.4 5 (2 H, b r s, X 2 )
"o— 実施例 5 6
(a) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
ビス （4一ホルミルフエニル） メチルァミ ン
質量分析値 （mZz) : 2 4 0 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.4 9 ( 3 H, s ) ， 7. 1 9 ( 4 H, d) ，
7.8 3 ( 4 H, d) ， 9.9 0 ( 2 H, s )
(b) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。 ビス （ 4ーヒ ドロキシアミノメチルフヱニル） メチルァミ ン 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 ： 3.2 6 ( 3 H， s ) ， 3.9 2 ( 4 H, s ) ,
5.4 0 (2 H, b r s) ， 6.9 4 ( 4 H, d) ，
7.2 0 ( 4 H, d)
(c) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。 ビス 〔4— [ (3, 5—ジォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フヱニル〕 メチルァミ ン
質量分析値 （mZz) ： 4 1 0 ( [M-H] ― )
核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） (5 ： 3.2 7 ( 3 H, s ) ， 4.7 2 ( 4 H, s ) ,
7.0 2 ( 4 H， d) ， 7.2 5 ( 4 H, d) ，
12.4 2 (2 H， b r s )
元素分析値 （CieH17N 5 06 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 55.4 7 41 7 17.0 2
55.2 0 40 8 16.8 5 実施例 5 7
(a) 参考例 2 2 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
ビス （ 4ーホルミノレフエニル） スルフィ ド
質量分析値 （m/z) ： 2 4 3 ( [M + H] + )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準） δ ： 7.4 8 ( 4 Η, d) , 7.8 5 ( 4 H, d) ，
10.0 0 ( 2 H， s )
(b) 実施例 1 0 (a) と同様にして以下の化合物を得た。
ビス （ 4—ヒ ドロキシァミノメチルフエニル） スルフイ ド 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— de ， TMS内部標準） δ ： 3.8 4 ( 4 Η, s ) ， 6.0 1 ( 2 Η, s ) ，
7.2 0 - 7.4 0 ( 8 H, m)
(c) 実施例 1 1 (b) と同様にして以下の化合物を得た。
ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキサジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエニル〕 スルフィ ド
質量分析値 （mZz) ： 4 1 3 ( CM-H] 一 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6 , TMS内部標準） 5 ： 4.7 9 ( 4 H, s ) , 7.3 6 ( 8 H, s ) ，
12.4 6 ( 2 H, b r s )
元素分析値 （C18H14N4 Οβ Sとして）
C (%) H (%) N (%) S {%) 52.1 7 3.4 1 13.5 2 7.7 4
52. 1 7 3.4 7 13.2 2 7.7 3 実施例 5 8
ビス 〔4 [ (3, 5ージォキソ 2 , 4ーォキサジァゾリ ジン一 2—ィル） メチル] フエニル〕 チォエーテル 9 1 Omgとジ クロロメタン 5m lの混合物に室温で、 メタクロ口過安息香酸 1.76 gを加え 1 5時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ジクロロメ夕 ンで洗浄後、 乾燥し、 ビス 〔4一 [ (3, 5—ジォキソ一 1, 2， 4ーォキサジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエニル〕 スルホン 7 3 0 mgを得た。
質量分析値 （mZz) : 4 4 5 ( [M-H] - )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 ： 4.9 0 (4 H, s) ， 7.6 0 ( 4 H, d) ，
8.0 0 (4 H, d) , 12.5 0 (2 H, b r s )
以下実施例で得られた化合物の構造を表 2に示す。
2
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
96900/f6df/I3d[ msziP6 OA

Claims

1. 下記一般式 （ I ) で示されるビスォキサジァゾリジンジオン誘 導体又はその製薬学的に許容される塩。
一一
Figure imgf000131_0001
〔式中の記号は以下の意味を示す。
の
及び + B2)" :同一又は異つて、 置換されていてもよい
Figure imgf000131_0002
囲
フエニレン基、
L ： (1) 酸素原子、
R1
(2) 式 —N—で示される基、
(3) 式 一 S (0)n —で示される基、
(4) 式 一 C O—で示される基、
R2 R2
I I
(5) 式 一 CON— 又は — NCO—で示される基、
(6) それぞれ酸素原子及び 又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル ケニレン基、 又は
(7) 式 L2 一で示される基、
Figure imgf000131_0003
R1 ：水素原子又は低級アルキル基、
n ： 0、 1又は 2、 R2 ：水素原子又は低級アルキル基、
L 1 及び L2 ： 同一又は異つて、
(1) 酸素原子、
R1
(2) 式 一 N -で示される基 （R1 は前記の意味を表わす）
(3) 式 一 S (0) n 一で示される基 （nは前記の意味を 表わす） 、
(4) 式 —CO—で示される基、
R2 R2
(5) 式 一 CON— 又は 一 NC0—で示される基 （R2 は前記の意味を表わす） 、 又は
(6) それぞれ酸素原子及び Z又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル ケニレン基、
置換されていてもよいシクロアルカンジィル基、 ァリーレ
Figure imgf000132_0001
ン基又はピリジンジィル基〕
2. 及び" fA の置換される場合の置換基が、
Figure imgf000132_0002
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル置換ァ ミノ基、 力ルバモイル基及び低級アルキル置換力ルバモイル基から なる群より選択された一又は二以上であり、 L， L 1 及び L2 の置 換される場合の置換基がハロゲン原子である請求項 1記載の化合物
3. B ^ 及び 4B2)~ が、 同一又は異つて、 ハロゲン原子、 低 級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基からなる群より選択され た一又は二以上の置換基で置換されていてもよいフヱニレン基で、 しが 1) それぞれ、 酸素原子及びノ又は硫黄原子で中断されていて もよく、 一又は二以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアル キレン基又はアルケニレン基、 又は 2) 式一 L 1 - L 2 一で示 される基であって、 L 1 及び L 2 が、 同一又は異つて、 それぞれ、 酸素原子及び/又は硫黄原子で中断されていてもよく、 一又はニ以 上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレン基又はアルケ 二レン基で、 かつ" が、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル置換アミノ基、 力ルバモイル基及び低級アル キル置換力ルバモイル基からなる群より選択された 1又は 2以上の 置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジィル基、 ァリーレ ン基又はピ ύジンジィル基である請求項 2記載の化合物。
4 . 1 , 3—ビス 〔 4— [ ( 3 , 5—ジォキソ一 1， 2， 4ーォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フエノキシ〕 ベンゼン又はそ の製薬学的に許容される塩。
5 . 1 , 4一ビス 〔4— [ ( 3， 5—ジォキソ一 1， 2， 4—ォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチ ] フエノキシ〕 一 2—ブテン又 はその製薬学的に許容される塩。
6 . 1 , 9—ビス 〔4一 [ ( 3， 5—ジォキソー 1， 2， 4ーォキ サジァゾリジン一 2—ィル） メチル] フヱノキシ〕 ノナン又はその 製薬学的に許容される塩。
7 . 幾何異性形である請求項 5記載の化合物。
8 . 下記一般式 （ I ) で示されるビスォキサジァゾリジンジオン誘 導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担 体とからなる医薬組成物。 丄 32
Figure imgf000134_0001
〔式中の記号は以下の意味を示す。 及び + ：同一又は異つて、 置換されていてもよい
Figure imgf000134_0002
フエニレン基、
L (1) 酸素原子、
, R1
(2) 式 一 N—で示される基、
(3) 式 一 S (0)„ 一で示される基、
(4) 式 —CO—で示される基、
R2 R2
(5) 式 —CON— 又は — NCO—で示される基、
(6) それぞれ酸素原子及びノ又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル ケニレン基、 又は
(7) 式 一い L2 —で示される基、
Figure imgf000134_0003
R1 ：水素原子又は低級アルキル基、
n ： 0、 1又は 2、
R2 ：水素原子又は低級アルキル基、
L1 及び L2 ：同一又は異つて、
(1) 酸素原子、 R1
I
(2) 式 —N—で示される基 （R1 は前記の意味を表わす）
(3) 式 — S (0) n —で示される基 （nは前記の意味を 表わす） 、
(4) 式 一 CO—で示される基、
R2 R2
I I
(5) 式 一 C〇N— 又は 一 N C 0—で示される基 （R2 は前記の意味を表わす） 、 又は
(6) それぞれ酸素原子及び/又は硫黄原子で中断されてい てもよく、 置換されていてもよいアルキレン基又はアル ケニレン基、
-(A)-:置換されていてもよいシクロアルカンジィル基、 ァリーレ ン基又はピリジンジィル基〕
9. イ ンシユリン感受性増強剤である請求項 8記載の医薬組成物。
10. 血糖低下剤である請求項 8記載の医薬組成物。
11. 糖尿病及びノ又は糖尿病合併症の予防及び 又は治療剤である 請求項 8記載の医薬組成物。
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