HUT73431A - Process for preparing novel bisoxadiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány olyan új bisz-oxadiazolidin-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek felhasználhatók gyógyhatású anyagokként, elsősorban hipoglükémiás hatóanyagként (inzulin érzékenységet növelő hatóanyagként). A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A diabétesz kezelésére napjainkban szintetikus hipoglükémiás hatású anyagokként a klinikai gyakorlatban szulfonil-karbamid-származékokat és biguanidszármazékokat hasznosítanak. A biguanid-származékokat azonban ritkán használják, minthogy tej savas acidózist okoznak, ezért alkalmazhatóságuk korlátozott. Ugyanakkor a szulfonil-karbamid-származékok biztonságos hipoglükémiás hatásúak, továbbá alig okoznak mellékhatásokat, ugyanakkor alkalmazásuk rendkívüli óvatosságot igényel, minthogy néha hipglükémiát okoznak.

A legutóbbi években a korábbiakban említett szintetikus hipoglükémiás hatóanyagok utódjaiként olyan, inzulin-szenzitivitást növelő hatóanyagokat dolgoztak ki, amelyek hipoglükémiás hatást fejtenek ki a perifériális szövetekben az inzulin szenzitivitás növelése útján.

így például a 92/03425 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetnek inzulin szenzitivitást növelő hatású vegyületeket. A korábbiakban mi magunk is találtunk és ismertettünk a 93/03021 számú nemzetközi közrebocsátási iratban olyan bisz-oxazolidin-származékokat és bisz-tiazolidin-származékokat,

82667-6015 MR/JG

-2amelyeknek az inzulin szenzitivitást növelő hatása kiváló.

Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű bisz-oxadiazolidin-származékok igen kiváló inzulin szenzitivitást növelő hatásúak.

így a találmány az (I) általános képletű bisz-oxadiazolidin-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben a (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben szubsztituált feniléncsoportot jelentenek;

L jelentése (1) oxigénatom, (2) -N(Rl)- általános képletű csoport, (3) -S(O)_n- általános képletű csoport, (4) -CO- képletű csoport, (5) -C0N(r2)- vagy -N(r2)C0- általános képletű csoport, (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, vagy (7) (XV) általános képletű csoport;

R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

n értéke 0, 1 vagy 2;

jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

L1 és jelentése azonos vagy eltérő, és a következő lehet:

(1) oxigénatom, (2) -N(Rl)- általános képletű csoport (R^ jelentése a korábban megadott), (3) -S(O)_n- általános képletű csoport (n jelentése a korábban megadott), (4) -CO- képletű csoport, (5) -CON(r2)- vagy -N(r2)CO- általános képletű csoport (R^ jelentése a korábban megadott), vagy (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal • 4 és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, és a (XVI) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkándiil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek új vegyületek, amelyek szerkezete teljes mértékben eltér a technika állása szerint ismert, inzulin szenzitivitást növelő vegyületek szerkezetétől, minthogy sajátos kémiai szerkezete van abban a tekintetben, hogy a (XVII) általános képletű összekötő csoport mindkét végéhez egy (l,3,4-oxadiazolidin-3,5-diodn-2-il)-metilcsoport kapcsolódik, azaz a találmány szerinti vegyületek bisz-formájúak.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a “rövid szénláncú” kifejezés alatt - ha csak másképpen nem jelezzük - 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazú szénláncú csoportokat értünk.

Következésképpen a “rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt a következő csoportok valamelyikét értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és 1 -etil-2-metil-propilcsoport.

Az “alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal meg lehet szakítva, továbbá adott esetben szubsztituálva lehetnek” kifejezés alatt tehát helyettesítetlen alkiléncsoportokat, helyettesítetlen alkeniléncsoportokat, szubsztituált alkiléncsoportokat, szubsztituált alkeniléncsoportokat, oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított láncú szubsztituálatlan alkiléncsoportokat, oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított láncú szubsztituálatlan alkeniléncsoportokat, oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított láncú szubsztituált alkiléncsoportokat és oxigénatommal és/vagy

-4kénatommal megszakított láncú szubsztituált alkeniléncsoportokat értünk.

Az “oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakított” kifejezés alatt nem csak olyan csoportokat értünk, amelyeknél egy oxigénatom és/vagy kénatom van jelen az alkilén- vagy alkenilénláncokban, így például az -L^-Xl-L^- vagy -l3-X1-l4~x2_l5 általános képletű csoportok (ezekben a képletekben X^ és X² azonos vagy eltérő jelentéssel oxigén- vagy kénatomot jelent, míg L^, L⁴ és L⁵ azonos vagy eltérő jelentéssel alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent) esetében, hanem olyan csoportokat is, amelyeknél egy oxigénatom és/vagy kénatom közvetlenül kapcsolódik a (XIII), (XIV) vagy (XVI) általános képletű gyűrűhöz, így például az -χΙ-L³-, -ΐΛχ¹-, -Xl-L³-X²-L⁴-, -ΐΛχΙ-ΐΛ-Χ²- vagy

-x!-L3-X²-L²-X3- általános képletű csoportok (ezekben a csoportokban χΐ, X², és L⁴ jelentése a korábban megadott, és χ3 azonos vagy eltérő lehet χΐ és X² jelentéséhez képest, továbbá oxigén- vagy kénatomot jelent). Előnyösen ezek az alkilén- és alkeniléncsoportok 1-12 szénatomot tartalmazó (az alkeniléncsoportok esetében 2-12 szénatomot tartalmazó), egyenes vagy elágazú láncú csoportok, az utóbbiak rövid szénláncú alkilcsoportokkal helyettesítettek lehetnek. Az ilyen alkiléncsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metilén-, etilén-, metil-metilén-, trimetilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-, tetrametilén-, Ι-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, 1-etil-etilén-, propil-metilén-, izopropil-metilén-, pentametilén-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-tetrametilén-, 1-, 2- vagy 3-etil-trimetilén-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-trimetilén-, hexametilén-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-metil-pentametilén-, 1-, 2-, 3vagy 4-etil-tetrametilén-, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 3,3-, 3,4- vagy 4,4-dimetil-tetrametilén-, heptametilén-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5 vagy 6-metil-hexametilén-, oktametilén-, 1-, 2-, 3-, 4,- 5-, 6- vagy 7-metil-heptametilén-, nonametilén-, 1-,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-metil-oktametilén-, dekametilén-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7-, 8- vagy 9-metil-nonametilén-, undekametilén-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9vagy 10-metil-dekametilén-, dodekametilén- és 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10vagy 11-metil-undekametiléncsoport.

Az ilyen alkeniléncsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: vinilén-, propenilén-, 2-propenilén,-, 1 -metil-vinilén-, 2-metil-vinilén-, butenilén,- 2-butenilén-, 3-butenilén-, 1,3-butadienilén-, 1-metil-propenilén-, 1-metil-2-propenilén-, pentenilén-, 1-metil-butenilén-, l-metil-2-butenilén-, l-metil-3-butenilén-, l,l-dimetil-2-propenilén-, hexenilén-, 2-hexenilén-, 3-hexenilén-, 4-hexenilén-, 5-hexenilén-, 1,3-hexadienilén-, 1,3,5-hexatrienilén-, l-metil-2-pentenilén,- l-metil-3-pentenilén-, 1,1 -dimetil-2-butenilén-, l,l-dimetil-3-butenilén-, heptenilén-, 2-heptenilén-, 3-heptenilén-, 4-heptenilén-, 5-heptenilén-, 6-heptenilén-, 1,1-dimetil-2-pentenilén-, l,l-dimetil-3-pentenilén-, l,l-dimetil-4-pentenilén-, 2-oktenilén-, 4-oktenilén-, 7-oktenilén-, 1,3,5,7-oktatetraenilén-, 1,1-dimetil-2-hexenilén-, l,l-dimetil-3-hexenilén-, l,l-dimetil-5-hexenilén-, 2-nonenilén-, 4-nonenilén-, 5-nonenilén-, 8-nonenilén-, l,l-dimetil-4-heptenilén-, 1,1-dimetil-6-heptenilén-, 2-decenilén-, 5-decenilén-, 9-decenilén-, l,l-dimetil-2-oktenilén-, l,l-dimetil-4-oktenilén-, l,l-dimetil-7-oktenilén-, 2-undecenilén-, 5-undecenilén-, 6-undecenilén-, 10-undecenilén-, l,l-dimetil-2-nonenilén-, 1,1-dimetil-4-nonenilén-, l,l-dimetil-5-nonenilén-, l,l-dimetil-8-nonenilén-, 2-dodecenilén-, 6-dodecenilén-, 11-dodecenilén-, l,l-dimetil-2-decenilén-, 1,1-dimetil-5-decenilén- és l,l-dimetil-9-deceniléncsoport.

Az alkilén- és alkeniléncsoportok előnyös szubsztituenseiként említhetjük a halogénatomokat, így például a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot. Ezek a csoportok egy vagy kettő szubsztituenst hordozhatnak.

A (XVI) általános képletű csoport esetében a “cikloalkán-diil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport” kifejezés alatt egyaránt értünk helyettesítetlen cikloalkil-diilcsoportokat, helyettesítetlen ariléncsoportokat, helyettesítetlen piridil-diilcsoportokat, szubsztituált cikloalkán-diilcsoportokat, szubsztituált ariléncsoportokat és szubsztituált piridin-diilcsoportokat. A cikloalkán-diilcsoportokra előnyös példaképpen említhetünk 3-7 szénatomot tartalmazó csoportokat, így például a eiklobután-diil-, ciklopentán-diil-, ciklohexán-diil- és a cikloheptán-diilcsoportot. Ezek a cikloalkán-diilcsoportok előnyös szubsztituensként egy vagy kettő rövid

-6. . ; ;·· ,· ;·· · . ... i*. · ··♦♦ ·

.........

szénláncú alkilcsoportot hordozhatnak. Az ilyen rövid szénláncú alkilcsoportokra példaképpen említhetjük a korábbiakban már felsorolt csoportokat.

Az ariléncsoportokra példaképpen megemlíthetünk aromás széngyűrűt tartalmazó kétvegyértékű csoportokat, így például a fenilén-, naftalin-diil-, antracén-diil- és a fenantrén-diilcsoportot.

Az ariléncsoportok, piridin-diil-csoportok vagy a (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoportokon belül szereplő ariléncsoportok szubsztituensei nincsenek különösebben korlátozva, azzal a megkötéssel, hogy a technika állása szerint is alkalmazásra kerülnek aromás gyűrűk és piridingyűrűk szubsztituenseiként. Előnyös példaként említhetjük a halogénatomokat, rövid szénláncú alkilcsoportokat, halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportokat, rövid szénláncú alkoxicsoportokat, cianocsoportokat vagy a nitrocsoportokat, továbbá a rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált amino- vagy karbamoilcsoportokat.

A “halogénatom” és “rövid szénláncú alkilcsoport” helyettesítők kapcsán a korábbiakban már felsoroltunk példákat, míg a “halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoport” kifejezésre példaképpen olyan, a korábbiakban már említett rövid szénláncú alkilcsoportokat sorolhatunk fel, amelyek egy vagy több halogénatommal szubsztituálva vannak. Ha halogénatomként példaképpen fluoratomot használunk, akkor az ilyen halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportokra jellegzetes példaként megemlíthetjük a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, pentafluor-etil- és 3,3,3-trifluor-propilcsoportot.

A “rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezésre példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi- (amil-oxi)-, izopentoxi-, terc-pentoxi-, neopentoxi-, 2-metil-butoxí-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi- és a hexoxicsoportot.

A “rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport” kifejezés alatt helyettesítetlen aminocsoportokat, továbbá a korábbiakban definiált, illetve példákkal illusztrált rövid szénláncú alkilcsoportokkal monovagy diszubsztituált aminocsoportokat értünk. Az ilyen rövid szénláncú alkilcso.·· ; .... .· !·· · ♦ ί..

·^:·· *..· “:· ...· -7 porttal szubsztituált aminocsoportokra jellegzetes példaként megemlíthetünk mono(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportokat, például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, pentil-amino- (amil-amino)-, izopentil-amino-, neopentil-amino-, terc-pentil-amino- és a hexil-aminocsoportot, illetve a szimmetrikus vagy aszimmetrikus di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportokra a dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, diizobutil-amino-, etil-metil-amino- és a metil-propil-aminocsoportot.

Hasonló módon a ’rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport” kifejezés alatt helyettesítetlen karbamoilcsoportokat, továbbá a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált rövid szénláncú alkilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoportokat értünk. A rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportokra példaképpen megemlíthetünk mono(rövid szénláncú)alkil-karbamoilcsoportokat, például az N-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-, Ν-propil-karbamoil-, N-izopropil-karbamoil-, Ν-butil-karbamoil-, N-izobutil-karbamoil-, Ν-szek-butil-karbamoil-, N-terc-butil-karbamoil-, N-pentil-karbamoil- és N-hexil-karbamoilcsoportot, továbbá a szimmetrikus vagy aszimmetrikus di(rövid szénláncú)alkil-karbamoilcsoportokat, így például az Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N,N-dipropil-karbamoil-, Ν,Ν-dibutil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil-, N-metil-N-propil-karbamoil- és N-etil-N-propil-karbamoilcsoportot.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek oxadiazolidin-gyűrujükön savas protont tartalmaznak, bázisokkal sót képezhetnek. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira példaképpen megemlíthetünk szervetlen bázisokkal képzett sókat, például alkálifémek (így például nátrium vagy kálium), alkáliföldfémek (így például magnézium vagy kalcium) és háromértéku fémek (így például alumínium) sóit, továbbá szerves bázisokkal, így például metil-aminnal, etil-aminnal, dimetil-aminnal, dietil-aminnal, trimetil-aminnal, trietil-aminnal, monoetanol-aminnal, dietanol-amin-

nal, trietanol-aminnal, ciklohexil-aminnal, lizinnel vagy omitinnel képzett sókat.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek oxazolidin-dion-származékok, tautomereket képezhetnek. Továbbá minthogy egyes szubsztituensek kettős kötéseket vagy aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak, a találmány szerinti vegyületek lehetnek geometriai izomerek és optikai izomerek formájában. Az összes ilyen izomert - akár szeparált formában, akár elegyeik formájában - a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik egyes esetekben elkülöníthetők hidrátok vagy különböző szolvátok vagy polimorfok formájában, így értelemszerűen a találmány oltalmi köre kiterjed mindezekre a hidrátokra, különböző gyógyászatilag elfogadható szolvátokra, például etanollal alkotott szolvátokra, valamint a polimorfokra. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek esetében a (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű csoportok adott esetben helyettesítve vannak, ezek a helyettesítők a következőkben megválasztott helyettesítők közül valók: halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok, halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok, cianocsoportok, nitrocsoportok, aminocsoportok, (rövid szénláncú)alkilaminocsoportok, karbamoilcsoportok és (rövid szénláncú)alkil-karbamoilcsoportok. Ezek a csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az RÁ és RÁ jelentésében szereplő alkilén- és alkeniléncsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal lehetnek szubsztituálva. Méginkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél a (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és mindkettő olyan feniléncsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok és halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok közül van megválasztva, továbbá L jelentése

1) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelynek lánca meg lehet szakítva oxigénatommal és/vagy kénatommal, továbbá amely egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy to * «

-92) (XV) általános képletű csoport, amelyben RÍ és R.2 egymástól függetlenül alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelentenek és ezek lánca meg lehet szakítva oxigénatommal és/vagy kénatommal, továbbá egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehetnek, és a (XVI) általános képletű csoport cikloalkán-diil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport, mely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok, halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok, cianocsoportok, nitrocsoportok, aminocsoportok, rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, karbamoilcsoportok és rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportok közül vannak megválasztva.

A következőkben említett vegyületek a találmány szerinti vegyületek közül a leginkább előnyösek:

(1) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol vagy gyógyászatilag elfogadható sói;

(2) l,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-2-butén vagy gyógyászatilag elfogadható sói [különösen (Z) formája];

(3) l,9-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-nonán vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti vegyületek különböző szintézismódszerekkel állíthatók elő. A következőkben néhány ilyen előállítási eljárást ismertetünk.

Első előállítási módszer - 1. reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban a (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok, továbbá L jelentése a korábban megadott, míg γΐ és azonos vagy eltérő jelentéssel halogénatomot vagy alkoxi-, aralkoxi- vagy aril-oxicsoportot jelent.

Ezen reagáltatás értelmében tehát a (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű bisz(N-karbamoil-N-hidroxi-amino-metil)-származékot egy megfelelő (III) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk.

- 10γΐ és Υ^ jelentésében a halogénatomra példaképpen a korábbiakban említett halogénatomokat említhetjük, míg alkoxicsoportként rövid szénláncú alkoxicsoportokat, például metoxi- vagy etoxicsoportot hasznosíthatunk, bár nem kizárólag ezeket a rövid szénláncú alkoxicsoportokat. Az aril-oxi- és aralkoxicsoportok vonatkozásában sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy ezek aromás széngyűrűt tartalmazó oxicsoportok, illetve alkoxicsoportok, példaképpen a fenoxi- és a benzil-oxicsoportot említhetjük.

Előnyös a reagáltatást 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2 mól vagy ennél nagyobb mennyiségű (III) általános képletű vegyülettel végrehajtani, továbbá előnyösen a reagáltatást egy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten közömbös szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, dioxánban, dimetoxi-etánban, bisz(2-metoxi-etil)-éterben, metanolban, etanolban, Cellosolve márkanevű oldószerben (2-etoxi-etanol), Methylcellosolve márkanevű oldószerben (2-metoxi-etanol), dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban, vagy pedig ezeknek az oldószereknek az elegyében hajtjuk végre.

Miként a 2. reakció vázlatból látható, a kiindulási (II) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok úgy, hogy

1) valamely (IV) általános képletű bisz(formil)-származékot egy megfelelő bisz(hidroxi-metil)-származékká redukálunk, az utóbbit halogénezzük egy megfelelő bisz(halogén-metil)-származékká, az utóbbit egy védett hidroxi-karbamidszármazékkal reagáltatjuk, végül egy így kapott bisz(N-védett-hidroxi-N-karbamoil-amino-metil)-származék védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

2) egy megfelelő (IV) általános képletű formil-származékot reduktív aminálásnak vetünk alá hidroxil-aminnal és egy redukálószerrel, majd egy így kapott (VII) általános képletű bisz(hidroxi-amino-metil)-származékot egy alkálifém-cianáttal reagáltatunk víz jelenlétében.

A 2. reakcióvázlatban a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek, to- 11 vábbá R jelentése a korábban megadott, Y³ jelentése halogénatom, R³ jelentése könnyen eltávolítható hidroxi-védőcsoport és M jelentése alkálifématom.

Ezeknél a reagáltatásoknál a halogénatom, illetve az alkálifém a korábban megadott, míg a hidroxi-védőcsoportokra könnyen eltávolítható csoportokat, így például aralkilcsoportokat (például a benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoportot), rövid szénláncú alkilcsoportokat (például a terc-butilcsoportot) és acilcsoportokat (például az acetil-, trifluor-acetil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoportot) említhetjük.

A 2. reakcióvázlat mindegyik lépését szokásos módon hajthatjuk végre. így például a (V) általános képletű bisz(halogén-metil)-származékoknak (IV) általános képletű bisz(formil)-származékokból való előállítását végrehajthatjuk előnyösen egy közömbös szerves oldószerben, így például alkoholban (például metanolban), éterben (például tetrahidrofüránban) vagy ezek elegyében úgy, hogy a kiindulási vegyületet például nátrium-bór-hidráttal redukáljuk, vagy pedig bármely másik olyan redukálószert használunk, amely képes formilcsoportot hidroxi-metilcsoporttá redukálni. Az így kapott redukált terméket ezután egy halogénezőszerrel, például egy hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk. A (V) általános képletű vegyületek bisz[N-(védett hidroxi)-N-karbamoil-amino-metil]-származékokká való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy védett hidroxi-karbamid-származékkal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy bármely más, N-alkilezési reakciókhoz szokásosan használt oldószerben, előnyösen egy bázis, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy más, N-alkilezési reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázis jelenlétében. Bár a védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszer a védőcsoport típusától függ, célszerűen úgy járhatunk el, hogy egy ilyen védett származékot trifluor-ecetsawal vagy bármely más olyan savval kezelünk, amely a hidroxi-védőcsoportok eltávolítására szokásosan hasznosítható, vagy pedig - ha a védőcsoport egy benzilcsoport - a védőcsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk katalitikus redukcióban katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.

- 12Α (VII) általános képletű bisz(hidroxi-metil)-származékok (IV) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy az utóbbi sójával reagáltatunk, majd az így képződött Schiff-bázist egy redukálószerrel, például boránból és piridinből álló komplex-szel vagy nátrium-bór-hidriddel redukálunk, vagy bármely más olyan redukálószerrel, amelyet reduktív amináláshoz szokásosan alkalmaznak. A redukálást közömbös oldószerben, így például szerves oldószerben, például alkoholban (így például metanolban vagy etanolban) vagy aromás szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban) vagy vízben vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében hajtjuk végre, kívánt esetben egy katalizátor, így például nátrium-acetát vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, és a reagáltatáshoz szükséges esetben azeotróp vízmentesítésre alkalmas berendezést vagy egy dehidratálószert alkalmazunk. A Schiff-bázist elkülönítés nélkül felhasználhatjuk a redukálás! lépésben.

A (I) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből való előállításánál valamely (VII) általános képletű vegyületet egy alkálifém-cianáttal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például alkoholban (így például metanolban vagy etanolban), éterben (így például tetrahidrofuránban) vagy ezek elegyében, szükséges esetben egy savas katalizátor, így például hidrogén-klorid jelenlétében.

A (XVII) általános képletű csoport típusától függően a (IV) általános képletű bisz(formil)-származékokat különböző módszerekkel állíthatjuk elő, így például úgy, hogy egy megfelelő halogenidet vagy szulfonátot éterezésnek vagy tioéterezésnek vetünk alá úgy, hogy fenollal vagy tiofenollal reagáltatjuk ezeket a vegyületeket egy bázis jelenlétében, vagy pedig egy megfelelő (VIII) általános képletű bisz(nitril)-származékot egy redukálószerrel, például diizobutil-aluminium-hidriddel redukálunk. Ha kiindulási anyagként egy (IX) általános képletű bisz(tolil)-származékot használunk, akkor a (V) általános képletű bisz(halogén-metil)-származékok előállíthatok úgy is, hogy a kiindulási anyagot egy halogé- 13 nezőszerrel kezeljük.

Második előállítási módszer - 3. reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban a (XIII) és (XIV) általános képletú csoportok, továbbá L jelentése a korábban megadott, Y⁴ jelentése halogénatom vagy alkoxi-csoport, míg Y$ és γ6 azonos vagy eltérő jelentéssel halogénatomot vagy alkoxi-, aralkoxi- vagy aril-oxicsoportot jelent.

E módszer értelmében a (I) általános képletü vegyületek tehát úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő (VII) általános képletú bisz(hidroxi-amino-metil)-származékot egy (X) általános képletú izocianát-származékkal vagy egy (XI) általános képletú N-acil-savimid-származékkal reagáltatunk.

A halogénatomra, alkoxicsoportra, aralkoxicsoportra és aril-oxicsoportra példákat a korábbiakban már említettünk. Bár a konkrét esetben alkalmazott kiindulási vegyület típusától függ, előnyösen egy (VII) általános képletú vegyületre vonatkoztatva 2 mól vagy ennél nagyobb moláris mennyiségű (X) vagy (XI) általános képletü vegyületet használunk hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken közömbös oldószerben, például szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, éterekben (például dietil-éterben), dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében, szükséges esetben egy bázis, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trimetil-amin vagy trietil-amin j elenlétében.

Harmadik előállítási módszer - 4. reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban a (XIII) és (XIV) általános képletü csoportok, továbbá L és Υ^ jelentése a korábban megadott.

E módszer értelmében az (I) általános képletü vegyületek úgy is előállítható, hogy egy megfelelő (XII) általános képletü bisz(N-hidroxi-N-acil-amino-karbonil-amino-metil)-származékot gyűrűzárásnak vetünk alá egy bázissal végzett kezelés útján.

A reagáltatáshoz bázisként az előző előállítási módszernél említett bázisok bármelyikét hasznosíthatjuk, míg a kiindulási (XII) általános képletü vegyülete • · ·· ··

- 14ket előállíthatjuk egy (VII) általános képletű vegyület és egy (X) általános képletű vegyület egy bázis jelenlétében való reagáltatása útján.

Következésképpen ezt a reagáltatást ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a második előállítási módszert.

Negyedik előállítási módszer

Az L, iT és/vagy IÁ helyén szulfinil- vagy szulfinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy megfelelő kénatomot vagy szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületet oxidálunk.

Az oxidálást szokásos módon hajthatjuk végre, oxidálószerként előnyösen szerves persavakat (így például perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat vagy perftálsavat) vagy hidrogén-peroxidot használva. Más előállítási módszerek

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek éter (tioéter), amid, imino vagy hasonló szerkezetűek, előállíthatók hagyományos éterezési, tioéterezési, amidálási, N-alkilezési és reduktív aminálási módszerekkel is többek között.

Az előzőekben ismertetett módszerekkel előállított találmány szerinti vegyületeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk szabad vegyületként, vagy sók, hidrátok vagy különböző típusú szolvátok formájában.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit előállíthatjuk hagyományos sóképzési reakciókban.

Az elkülönítést és tisztítást az e célra szokásosan alkalmazott módszerekkel, így például extrahálással, frakcionált kristályosítással vagy különböző típusú kromatográfiás módszerekkel hajthatjuk végre. A tautomereket és geometriai izomereket előállíthatjuk megfelelő kiindulási anyagok megválasztásával vagy pedig az ilyen típusú izomerek elegyeinek szeparálására szokásosan alkalmazott fiziko-kémiai módszerekkel az izomerek fiziko-kémiai tulajdonságaiban meglévő különbség alapján.

Optikai izomerek előállíthatók megfelelő kiindulási anyagokból vagy egy racém vegyület rezolválása újtán, az utóbbi esetben például úgy eljárva, hogy egy racém vegyületet egy diasztereomer sóvá alakítunk egy optikailag aktív bázissal, majd ezután optikai rezolválást végzünk.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló hipoglükémiás hatásúak inzulin szenzitivitást növelő hatásukra tekintettel, továbbá alacsony a toxicitásuk és alig okoznak mellékhatásokat, ezek a vegyületek felhasználhatók diabétesz, különösen inzulintól nem függő diabétesz (II-tipusú) és különböző diabetikus szövődmények megelőzésére és kezelésére, továbbá inzulinnal kombinációban.

A találmány szerinti vegyületek inzulin szenzitivitást növelő hatáson alapuló kiváló hipoglükémiás aktivitását a következő kísérleti módszerekkel igazolhatjuk.

Hipoglükémiás hatás

Kísérleti állatokként a CLEA Japan Inc. japán cégtől vásárolt hím, 4-5 hetes kk-egereket használunk. Ezeket az állatokat az Orientál Yeast japán cég által CMF márkanéven szállított, nagy kalóriatartalmú táppal külön-külön tápláljuk, majd a kísérletben a 40 g tömegnél nagyobb tömegű állatokat használjuk. A vér cukorszintjének meghatározását úgy végezzük el, hogy a farki vénából 10 μΙ-es vérmintát veszünk, majd a mintából a fehérjét eltávolítjuk 100 μΐ 0,33 N perklórsawal végzett kezelés és centrifugálás útján. Az így kapott felülúszóban a glükózt glükóz-oxidáz alkalmazásával határozzuk meg. Egy kísérleti csoportban 200 mg/dl értéknél nagyobb vércukorszintű 6 kísérleti állatot használunk.

Mindegyik vizsgálandó vegyületet 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendálunk, majd orálisan adagoljuk a szuszpenziót naponta 4 napon át. Vérmintákat veszünk az adagolás megkezdése előtt, majd az adagolás megkezdését követő 5. napon a farki vénából. A vér cukorszintjét a korábbiakban említett módon határozzuk meg.

A hipoglükémiás hatást mint az adagolás megkezdése előtti szintre való vércukorszint csökkentési arányt fejezzük ki, illetve statisztikailag kiértékeljük • · • · « * :::

-16p = 0,05 szignifikáns küszöbértékként.

* = p < 0,05 ** = p<0,01 *** =p <0,001

Kísérletek alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló hipoglükémiás hatásúak. így például a 6. példa szerinti vegyület 53 %*** értékű vércukorszint-csökkentő hatású 30 mg/nap dózis esetében. A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitását igazolhatjuk toxicitás meghatározására szolgáló kísérletekben.

Egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállíthatok szokásos formákban, így például tabletták, porok, finomszemcsés granulák, granulák, kapszulák, pirulák, oldatok, injekciók vagy kúpok formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá ezek a készítmények orálisan vagy parenterálisan adhatók be.

A találmány szerinti vegyületek klinikai dózisát az embernél számos tényező, így például a konkrét esetben kezelésre kerülő beteg szimptómái, testtömege, kora és neme alapján választjuk meg, de általában felnőtt ember esetén orális beadással a napi dózis 1 mg és 2000 mg közötti, egyszeri vagy többszöri beadással. Tekintettel arra, hogy a dózis számos tényezőtől függően változhat, a fentiekben említett dózistartománynál alacsonyabb dózisérték egyes esetekben kielégítő hatást mutathat.

Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, porok vagy granulák. Az ilyen szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyagot összekeverünk legalább egy közömbös hordozóanyaggal, így például íaktózzal, mannittal, glükózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, finomkristályos cellulózzal, keményítővel, polivinil-pirrolidonnal vagy magnézium-metaszilikátalumináttal. A közömbös hordozóanyagon túlmenően ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak további közömbös adalékanyagokat, így például csúsz

- 17tatókat, például magnézium-sztearátot; szétesést elősegítő anyagokat, például fibrin-kalcium-glikolátot; stabilizátorokat, például laktózt; és szolubilizálószereket vagy szolubilizálást segítő komponenseket, például a glutaminsavat vagy az aszparáginsavat. Kívánt esetben a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva a gyomor- vagy a béltraktusban oldódó filmmel, például szacharózzal, zselatinnal, hidroxi-propil-cellulózzal vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal.

Az orális beadásra alkalmas, folyékony halmazállapotú készítményekre példaképpen megemlíthetünk gyógyászatilag elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat vagy elixíreket, amelyek rendszerint közömbös hígítóanyagokat, például tisztított vizet vagy etanolt tartalmaznak. A közömbös hígítóanyagon túlmenően ezek a készítmények tartalmazhatnak szolubilizálószereket vagy szolubilizálást segítő szereket, továbbá nedvesítőszereket, szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, színezékeket vagy antiszeptikus ágenseket.

A parenterális beadásra alkalmas injekciók közé tartoznak aszeptikus vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. A vizes oldatok és szuszpenziók hígítószereként megemlíthetjük például az injektálásra alkalmas desztillált vizet és a fiziológiás sóoldatot. A hígító szerekre példaképpen említhetünk továbbá nem-vizes oldatokat és szuszpenziókat, így például propilén-glikolt, polietilén-glikolt, növényi olajokat (így például olívaolajat), alkoholokat (így például etanolt) és a Polysolvate 80 márkanevű anyagot. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá különböző adalékanyagokat, így például tonicitás beállítására alkalmas ágenseket, antiszeptikus ágenseket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, stabilizátorokat (így például laktózt), szolubilizálószereket vagy szolubilizálást segítő ágenseket. Ezeket a komponenseket sterilizálhatjuk például egy, baktériumok eltávolítására szolgáló szűrőn való átszűrés, egy baktericid adagolása vagy besugárzás útján. Alternatív módon előállíthatunk először egy steril, szilárd készítményt, amelyet ezután steril vízben vagy injektálásra alkalmas más steril oldószerben feloldunk felhasználása előtt.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

- 18Tekintettel arra, hogy a kiindulási anyagok között új vegyületek is vannak, ezek előállítását a most ismertetésre kerülő referenciapéldákban írjuk le.

1. referenciapélda

Jeges hűtés közben 30 ml metanol és 60 ml tetrahidrofürán elegyében feloldunk 6,36 g l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-benzolt, majd az oldathoz 0,76 g nátrium-bór-hidridet adunk. Jeges hűtés közben 30 percen át történő keverés után az oldatot 80 ml 1 N sósavoldattal elegyítjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott maradékot ezután feloldjuk 1,4-dioxánnal készült 4 N sósavoldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,0 g mennyiségben a 37-39 °C olvadáspontú l,3-bisz[(4-klór-metil)-fenoxi]-benzolt kapjuk.

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,76 [4H, s, (XVIII) képletű csoport · 2], 6,67 [1H, t, J=2,4Hz, (XIX) képletű csoport],

6,79 [2H, dd, J=2,4 és 8,3Hz, (XX) képletű csoport], 7,05 [4H, d, J=8,3Hz, (XXI) képletű csoport · 2], 7,40 [1H, t, J=8,3Hz, (XXII) képletű csoport],

7,46 [4H, d, J=8,3, (XXIII) képletű csoport · 2].

2. referenciapélda ml metanol és 20 ml tetrahidrofürán elegyében jeges hűtés közben feloldunk 2,24 g (6,09 mmól) 2,7-bisz(4-formil-fenoxi)-naftalint, majd ezután 0,576 g (15,2 mmól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. Szobahőmérsékleten egy órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 60 ml 1 N sósavoldatot elegyítünk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk.

Az így kapott 1,7 g tömegű maradékhoz 20 ml, 1,4-dioxánnal készült 4 N sósavoldatot adunk, majd ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott ··· ·

- 19port vízzel és dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. így 1,41 g (57 %) mennyiségben a 95-97 °C olvadáspontú 2,7-bisz(4-klór-metil-fenoxi)-naftalint kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 409 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 [4H, s, (XXIV) képletű csoport · 2], 7,07 [4H, d, J=8,8, (XXV) képletű csoport · 2] 7,22 [2H, dd, >2,44, (XXVI) képletű csoport], 7,38 [2H, d, >2,44, (XXVII) képletű csoport], 7,47 [2H, d, >8,8, (XXVIII) képletű csoport · 2], 7,98 [2H, d, >8,8, (XXIX) képletű csoport].

Az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módszerrel azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek:

bisz[(4-klór-metil)-fenil]-éter;

bisz[(4-klór-metil)-fenil]-metán;

1.4- bisz[(4-klór-metil)-fenoxi]-benzol;

1.5- bisz[(4-klór-metil)-fenoxi]-pentán;

transz-1,4-bisz[[(4-klór-metil)-fenoxi]-metil]-ciklohexán;

cisz-l,3-bisz[(4-klór-metil)-fenoxi]-ciklohexán;

l,2-bisz[(4-klór-metil)-fenoxi]-benzol.

3. referenciapélda

21,3 g 1,9-dibróm-nonán, 19,8 g 4-hidroxi-benzaldehid és 21,7 g kálium-karbonát keverékéhez hozzáadunk 150 ml dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízbe öntjük. Az így képződött csapadékot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 26,9 g mennyiségben l,9-bisz(4-formil-fenoxi)-nonánt kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 368 (M⁺).

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-1,30 (10H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 4,07 (4H, t), 7,11 (4H, d), 7,86 (4H, d), 9,86 (2H, s).

A következő vegyületeket a 3. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő.

·· · ·

4. referenciapélda (Z)-1,4-Bisz(4-formil-fenoxi)-2-butén

Tömegspektrum (m/z): 296 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 (4H, d), 5,97 (2H, t), 7,02 (4H, d), 7,84 (4H, d), 9,90 (2H, s).

5. referenciapélda

1.6- Bisz(4-formil-fenoxi)-hexán

Tömegspektrum (m/z): 326 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 1,75-1,55 (4H, m), 1,75-1,85 (4H, m), 4,10 (4H, t), 7,12 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,89 (2H, s).

6. referenciapélda

1,4-Bisz(4-formil-fenoxi)-bután

Tömegspektrum (m/z): 299 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,70-1,55 (4H, m),

4,14 (4H, m), 7,00 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,89 (2H, s).

7. referenciapélda (Ε)-1,4-Bisz(4-formil-fenoxi)-2-butén

Tömegspektrum (m/z): 297 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,68 (4H, dd), 6,11 (2H, m), 7,03 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,89 (2H, s).

8. referenciapélda

1.7- Bisz(4-formil-fenoxi)-heptán

Tömegspektrum (m/z): 340 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,10-2,10 (10H, m), 4,05 (4H, t), 6,98 (4H, d), 7,82 (4H, d), 9,88 (2H, s).

9. referenciapélda l,3-Bisz[(4-formil-fenoxi)-metil]-benzol

Tömegspektrum (m/z): 346 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 5,17 (4H, s), 7,07 a ~ _

-21 (4H, d), 7,30-7,70 (4H, m), 7,74 (4H, d), 9,89 (2H, s).

10. referenciapélda l,5-Bisz(4-formil-fenoxi)-3,3-dimetil-pentán

Tömegspektrum (m/z): 340 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,09 (6H, s), 1,87 (4H, t), 4,16 (4H, t), 6,97 (4H, t), 7,87 (4H, t), 9,88 (2H, s).

11. referenciapélda

Cisz-1,3-bisz(4-formil-fenoxi)-ciklopentán

Tömegspektrum (m/z): 311 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,70-7,50 (6H, m), 4,90-5,20 (2H, m), 6,98 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,89 (2H, s).

12. referenciapélda

Transz-1,3-bisz(4-formil-fenoxi)-ciklopentán

Tömegspektrum (m/z): 311 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,10-2,25 (5H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 4,88-4,95 (2H, m), 6,97 (4H, d), 8,82 (4H, d), 9,87 (2H, s).

A következő vegyületeket a 4. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő.

13. referenciapélda

1,8-Bisz(4-formil-fenoxi)-oktán

Tömegspektrum (m/z): 354 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 0,90-2,00 (12H, m), 4,04 (4H, t), 6,99 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,88 (2H, s).

14. referenciapélda

2,2-Bisz(4-formil-fenoxi)-etil-éter

Tömegspektrum (m/z): 314 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,80-4,10 (4H, m),

4,10-4,25 (4H, m), 7,02 (4H, d), 7,85 (4H, d), 9,87 (2H, s).

15. referenciapélda

1.2- Bisz(4-formil-fenoxi)-etán

Tömegspektrum (m/z): 271 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,45 (4H, m), 7,06 (4H, d), 7,86 (4H, d), 9,91 (2H, s).

16. referenciapélda

1.3- Bisz(4-formil-fenoxi)-propán

Tömegspektrum (m/z): 285 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 2,34 (2H, kvint.),

4,27 (4H, t), 7,01 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,88 (2H, s).

17. referenciapélda

1,10-Bisz(4-formil-fenoxi)-dekán

Tömegspektrum (m/z): 383 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 0,90-2,00 (16H, t),

6,98 (4H, d), 7,82 (4H, d), 9,87 (2H, s).

18. referenciapélda

1,11 -Bisz(4-formil-fenoxi)-undekán

Tömegspektrum (m/z): 397 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 0,90-2,00 (18H, t),

7,00 (4H, d), 7,87 (4H, d), 9,88 (2H, s).

19. referenciapélda l,12-Bisz(4-formil-fenoxi)-dodekán

Tömegspektrum (m/z): 411 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 0,90-2,00 (20H, m),

4,04 (4H, t), 6,98 (4H, d), 7,82 (4H, d), 9,87 (2H, s).

20. referenciapélda l,5-Bisz(4-formil-fenoxi)-2,2,3,3,4,4-hexafluor-pentán Tömegspektrum (m/z): 421 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,58 (4H, s), 7,08

-23 (4Η, d), 7,91 (4H, d), 9,93 (2H, s).

21. referenciapélda ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 7,7 g p-fluor-benzaldehidet, 5,9 g 5-klór-rezorcinolt és 12,3 g vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott keveréket 100 °C-on 12 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 100 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adagolunk fázis szétválasztás biztosítása céljából. Ezután 50-50 ml 10 %-os vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mosást, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,5 g mennyiségben l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-klór-benzolt kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺) (GC-MS).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,69 (1H, t, fenil), 6,88 (1H, d, fenil), 7,14 (4H, d, fenil), 7,90 (4H, d, fenil), 9,95 (2H, s, -CHO).

22. referenciapélda (a) 3,72 g 3,5-dihidroxi-toluol és 7,62 g 4-fluor-benzonitril 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 2,52 g 60 %-os nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 4 órán át keverjük. Ezután jeges vizet és etil-acetátot adagolunk a szerves fázis elválasztása céljából. Az utóbbit 10 %os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradék izopropanollal végzett átkristályosításakor 5,5 g mennyiségben l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-5-metil-benzolt kapunk. Tömegspektrum (m/z): 326 (M⁺)·

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,35 [3H, s, (XXX)], 6,50-6,80 [3H, m, (XXXI)], 7,04 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,62 [4H, d, (XXXIII) · 2], (b) 7,06 g l,3-(bisz(4-ciano-fenoxi)-5-metil-benzol 150 ml metilén-klorid- dal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 53,1 ml, toluollal készült 1,02 M aluminium-diizobutil-hidrid-oldatot. Az adagolás befejezését követően jeges hűtés közben 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 5 %-os kénsavoldatot adunk. A képződött szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd az így képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 6,5 g mennyiségben l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-metil-benzolt kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 332 (M⁺) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,34 [4H, s, (XXX)], 6,70-6,90 [3H, m, (XXXI)], 7,21 [4H, d, (XXXII) . 2], 7,94 [(4H, d,

O

II (XXXIII) · 2], 9,95 (2H, s, -C-H · 2).

23. referenciapélda (a) 1,55 g rezorcin és 5,34 g 4-fluor-3-(trifluor-metil)-benzonitril 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3 g 40 %-os kálium-fluorid-aluminium-oxidot és 0,4 g 18-korona-6-étert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor

2,40 g mennyiségben l,3-bisz[4-ciano-2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzolt kapunk. Tömegspektrum (m/z): 449 ([M + H]⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,88 (IH, t), 6,987,03 (4H, m), 7,51 (IH, t), 7,77 (2H, d), 7,99 (2H, d).

(b) A 22. referenciapélda b) lépésben ismertetett módon l,3-bisz[4-formil-

-25 -2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzolt állítunk elő.

Tömegspektrum (m/z): 455 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,90 (1H, t), 6,997,02 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,50 (1H, t), 8,01 (2H, d), 8,22 (2H, d), 9,98 (2H, s).

24. referenciapélda (a) 1,53 g 3-(4-ciano-fenoxi)-anilin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 20 ml vízmentes trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd az így kapott maradékot feloldjuk 40 ml 2-butanonban. Az oldathoz azután 3,14 g metil-jodidot és 2,09 g kálium-karbonátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékhoz 30 ml metanolt, 20 ml vizet és 1,10 g kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át fonaljuk, majd hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g mennyiségben 3-(4-ciano-fenoxi)-N-metil-anilint kapunk. Tömegspektrum (m/z): 224 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,82 (3H, s),

3,86 (1H, s), 6,29 (1H, t), 6,36 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,18 (1H, t), 7,58 (2H, d).

(b) A következő vegyületet a 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 3-(4-ciano-fenoxi)-N-metil-anilinból: 3-(4-ciano-fenoxi)-N-(4-ciano-fenil)-N-metil-anilin.

Tömegspektrum (m/z): 325 (M⁺).

• · · « ··· ·· ··· • · ····· *

-26NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,37 (3H, s), 6,83-

6,91 (4H, m), 7,04-7,06 (3H, m), 7,42 (1H, t), 7,47 (2H, d), 7,63 (2H, d).

(c) A következő vegyületet a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 3-(4-ciano-fenoxi)-N-(4-ciano-fenil)-N-metil-anilinból: 3-(4-formil-fenoxi)-N-(4-formil-fenil)-N-metil-anilin.

Tömegspektrum (m/z): 331 (M⁺).

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,41 (3H, s), 6,88-

6,97 (4H, m), 7,07-7,12 (3H, m), 7,44 (1H, t), 7,72 (2H, d), 7,86 (2H, d),

9,79 (1H, s), 9,94 (1H, s).

25. referenciapélda (a) A 23. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-2,6-difluor-fenoxi)-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 385 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,78-6,81 (2H, m),

6,95 (1H, t), 7,35 (1H, t), 8,07 (4H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(4-formil-2,6-difluor-fenoxi)-benzol. Tömegspektrum (m/z): 391 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,64-6,71 (3H, m),

7,24 (1H, t), 7,57 (4H, d), 9,93 (2H, s).

26. referenciapélda (a) A 23. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol. Tömegspektrum (m/z): 449 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,16-7,20 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 7,60-7,64 (3H, m), 8,16 (2H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz[4-formil-3-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol. Tömegspektrum (m/z): 455 ([M + H]⁺)

-27NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 6,85 (1H, t), 6,987,01 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,37 (2H, d), 7,51 (1H, t), 8,14 (2H, d), 10,30 (2H, s).

A következő vegyületeket a 3. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő.

27. referenciapélda

1.3- Bisz(4-formil-fenoxi)-4-nitro-benzol

Tömegspektrum (m/z): 363 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,8-7,3 (6H, m),

7,8-8,0 (4H, m), 8,14 (1H, d), 9,95 (1H, s), 9,98 (1H, s).

28. referenciapélda

2,6-Bisz(4-formil-fenoxi)-benzonitril

Tömegspektrum (m/z): 342 ([M - H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,81 (2H, d), 7,25 (4H, d), 7,52 (1H, t), 7,96 (4H, d), 10,00 (2H, s).

29. referenciapélda

2.4- Bisz(4-formil-fenoxi)-benzonitril

Tömegspektrum (m/z): 343 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,72 (1H, d), 6,89 (2H, dd), 7,19 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,94 (4H, d), 9,96 (2H, s).

30. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-5-metoxi-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 342 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,78 (3H, s), 6,34 (1H, t), 6,45 (2H, d), 7,06 (4H, d), 7,63 (4H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: 1,3-bisz (4-formil-fenoxi)-5-metoxi-benzol.

• · · · · • · · · · · • * · · · ·

-28Tömegspektrum (m/z): 348 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,78 (3H, s), 6,39 (1H, t), 6,48 (2H, d), 7,13 (4H, d), 7,87 (4H, d), 9,94 (2H, s).

31. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-5-fluor-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 330 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,54 (2H, m), 6,65 (1H, d), 7,10 (4H, d), 7,67 (4H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-fluor-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 337 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,57 (2H, m), 6,67 (1H, d), 7,16 (4H, d), 7,91 (4H, d), 9,96 (2H, s).

32. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-5-bróm-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 392 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,8-7,4 (6H, m),

7,6-7,7 (5H, m).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: 1,3-bisz (4-formil-fenoxi)-4-bróm-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 396 ([M - H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,8-7,0 (2H, m), 7,0-7,3 (4H, m), 7,68 (1H, d), 7,8-8,0 (4H, m), 9,94 (2H, s).

33. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: 3,5-bisz(4-ciano-fenoxi)-N,N-dimetil-anilin.

Tömegspektrum (m/z): 355 (M⁺)

-29• ··· ·· ··· • « ··*·· · «·· ·· · · · ·

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,94 (3H, s), 6,05 (1H, t), 6,23 (2H, d), 7,04 (4H, d), 7,60 (4H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: 3,5-bisz(4-formil-fenoxi)-N,N-dimetil-anilin.

Tömegspektrum (m/z): 361 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,95 (3H, s), 6,11 (1H, t), 6,27 (2H, d), 7,10 (4H, d), 7,84 (4H, d), 9,92 (2H, s).

34. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-4-klór-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 346 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,8-7,2 (6H, m),

7,6-7,8 (5H, m).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4-klór-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,9-7,2 (6H, m),

7,52 (1H, d), 7,8-8,0 (4H, m), 9,94 (2H, s).

35. referencíapélda

A következő vegyületet a 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon végrehajtott kezeléssel, majd a képződött l,3-bisz(4-ciano-2-fluor-fenoxi)benzol elkülönítése nélkül a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett további reagáltatással állíthatjuk elő: l,3-bisz(2-fluor-4-formil-fenoxi)-benzol. Tömegspektrum (m/z): 354 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,8-6,95 (3H, m),

7,10 (2H, d), 7,39 (1H, t), 7,6-7,8 (4H, d), 9,92 (2H, d).

36. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(2-klór-4-ciano-fenoxi)-benzol.

• · ·

Tömegspektrum (m/z): 381 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,72-6,91 (3H, m),

6,99 (2H, d), 7,5 (1H, m), 7,52 (2H, dd), 7,77 (2H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(2-klór-4-formil-fenoxi)-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 387 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,78 (1H, t), 6,90 (2H, dd), 7,06 (2H, d), 7,43 (1H, t), 7,74 (2H, dd), 7,99 (2H, d), 9,91 (2H, s).

37. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(3-klór-4-ciano-fenoxi)-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 381 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 6,81 (1H, t), 6,92 (2H, d), 6,97 (2H, t), 7,63 (2H, d).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(3-klór-4-formil-fenoxi)-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 387 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 6,7-7,1 (7H, m),

7,47 (1H, t), 7,92 (2H, d), 10,35 (2H, s).

38. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-4,6-diklór-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 380 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dő, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,20 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,43 [1H, s, (XXXI)], 7,85 [4H, d, (XXXIII) · 2], 8,09 [1H, s, (XXXIV)].

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(formil-fenoxi)-4,6-diklór-benzol.

• · ·· ····· • · · ·· • ··· · ···· • · ······ ··*· ·* · ···

-³¹ Tömegspektrum (m/z): 386 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,20 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,40 [1H, s, (XXII)], 7,93 [4H, d, (XXXIII) · 2], 8,10 [1H, s, (XXXIV)], 9,93 (2H, s, -CHO · 2).

39. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: l,3-bisz(4-ciano-fenoxi)-4-etil-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 340 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,19 (3H, t, -CH2CH3), 2,58 (2H, q, -CH2CH3), 6,65-7,70 (UH, m, fenil).

(b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4-etil-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 346 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20 (3H, t, -CH2CH3), 2,61 (2H, q, -CH2CH3), 6,70-8,00 (UH, m, fenil), 9,91 (2H, s, -CHO · 2).

40. referenciapélda (a) A 22. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a következő vegyület: 3,5-bisz(4-ciano-fenoxi)-benzamid.

Tömegspektrum (m/z): 355 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,14-7,25 [1H, (XXII)], 7,24 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,49 [2H, d, (XXXI)], 7,88 [4H, d, (XXXIII) · 2], (b) A következő vegyület a 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon állítható elő: 3,5-bisz (4-formil-fenoxi)-benzamid.

Tömegspektrum (m/z): 362 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,10-7,40 [1H, (XXII)], 7,26 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,50 [2H, d, (XXXI)], 7,97 [4H, d, (XXXIII) · 2], 9,96 (2H, s, -CHO · 2).

•· ·· · ·«·· • · · · ♦ • ··· ·· ·*4 • · ····· * • 4 · · ·« · ···

41. referenciapélda

Szobahőmérsékleten 11,6 g kálium-terc-butilát és 100 ml dimetil-szulfoxid keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 11,4 g 4-(metil-amino)-benzonitril dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük és ezután 10,5 g fluor-benzonitrilt adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítjuk. így 17,5 g mennyiségben N,N-bisz(4-ciano-fenil)-metil-amint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,42 (3H, s), 7,10 (4H, d), 7,58 (4H, d).

42. referenciapélda

Jeges hűtés közben 21,7 g 4,4’-tio-dianilinhez hozzáadunk 45 ml tömény sósavoldatot és jeget, majd ezt követően 30 perc leforgása alatt cseppenként 15,2 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezését követő 5. perc elteltével a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd cseppenként hozzáadjuk 22,4 g réz(I)-cianid és 38,2 g kálium-cianid víz és benzol 3:2 térfogatarányú elegyéből 250 ml-rel készült, jeges fürdővel hűtött oldatához. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal összekeverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 11,7 g mennyiségben bisz(4-ciano-fenil)-szulfidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 236 (M⁺) NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,39 (4H, d), 7,53 (4H, d).

1. példa (a) 2,77 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót vízmentes

• · · · · hexánnal átmosunk, majd 200 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten több adagban hozzáadunk 15,6 g benzil-oxi-karbamidot, majd az adagolás befejezése után olajfürdőn végzett melegítés közben 100 °C belső hőmérséklet mellett 20 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 8,4 g bisz[(4-klór-metil)-fenil]-éter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 100 °C belső hőmérséklet mellett keverés közben további 30 percen át melegítjük, majd jeges fürdőben lehűtjük és 100 ml 1 N sósavoldattal összekeverjük. Az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd a kapott szerves fázist vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 15,4 g mennyiségben kapott nyers kristályokat 30 ml etanolból átkristályosítjuk, 8,5 g mennyiségben bisz[[4-(N-karbamoil-N-benzil-oxi-amino)-metil]-fenil]-étert kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 527 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,49 [4H, s, (XXXV) · 2], 4,74 (4H, s, benzil), 6,55 (4H, széles s, -NH₂), 6,90-6,94 (4H, m, fenil), 7,26-7,28 (4H, m, fenil), 7,33-7,40 (10H, m, fenil).

(b) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 5 g-ot feloldunk 200 ml etanolban, majd az oldathoz 0,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután szobahőmérsékleten több adagban 9,58 g ammónium-formiátot adagolunk. Az adagolás befejezése után 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyaggal átszűrjük. A maradékot több alkalommal kis térfogatmennyiségben vett dimetil-formamiddal átmossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük. Az így kapott elegyből az oldószert elpárologtatjuk, majd az ekkor kapott nyers kristályokat etanollal mossuk. így 2,93 g mennyiségben bisz[[4-(N-karbamoil-N-hidroxi-amino)-metil]-fenil]-étert kapunk. Tömegspektrum (m/z): 3479 ([M + H]⁺).

-344· ·· · ··· · • · « * · • ··· ·· ··· • · · ···· · «»*· ·· · ···

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,48 [4H, s, (XXXVI) · 2], 6,35 (4H, s, -NH2 · 2), 6,93-6,96 (4H, m, fenil), 7,27-7,30 (4H, m, fenil), 9,30-9,40 (2H, széles s, N-OH).

(c) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,93 got 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés közben lassan hozzáadunk 25 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Miután az oldat homogénné válik, cseppenként beadagolunk 2,75 g klór-hangyasav-etil-észtert, majd szobahőmérsékleten 13 órán át keverést végzünk. Ezután jeges hűtés közben 9 ml 6 N sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 2,77 g mennyiségben nyers kristályokat kapunk, amelyeket azután 30 ml metanol és 5 ml dioxán ele gyéből átkristályosítunk. így 1,63 g mennyiségben a 175-178 °C olvadáspontú bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-étert kapjuk.

Elemzési eredmények a C48H14N4O7 képlet alapján: számított: C% = 54,28, H% = 3,54, N% = 14,07; talált: C% = 53,96, H% = 3,69, N% = 13,59.

Tömegspektrum (m/z): 397 ([M - H]“) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 [4H, s, (XXXVII) · 2], 7,03-7,05 (4H, m, fenil), 7,63-7,38 (4H, m, fenil), 12,4012,50 [2H, széles s, (XXXVIII) · 2],

A 2-8. példák szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.

2. példa (a) Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenil]-metán (b) Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenil]-metán Tömegspektrum (m/z): 345 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,88 [2H, s, • · • · · • · · · * • »·· »· · ♦ · • · ····« ·

4*«t ·« · ·<·

-35(XXXIX)], 4,45 [4H, s, (XL) · 2], 6,30 (4H, s, -NH₂ · 2), 7,18 (8H, s, fenil), 9,27 (2H, s, -OH · 2).

(c) Bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-metán Olvadáspont: 179-180 °C.

Elemzési eredmények a C49H16N4O6 képlet alapján: számított: C% = 57,58, H% = 4,07, N% = 14,14;

Talált: C% = 57,11, H% - 4,09, N% =13,08.

Tömegspektrum (m/z): 395 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,94 [24H, s, (XXXIX)], 4,74 [4H, s, (XLI)], 7,23-7,27 (8H, m), 12,4-12,45 [2H, széles s, (XXXVIII) · 2],

3. példa (a) 2,7-Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-naftalin Olvadáspont: 109-113 °C.

Tömegspektrum (m/z): 669 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,52 [4H, s, (XLII)], 4,76 [4H, s, (XLIII)], 6,57 [4H, s, (XLIV)], 7,01 [4H, d, J=8,8Hz, (XLV)], 7,17 [2H, dd, J=2,4 és 8,8Hz, (XXVI)], 7,25 [2H, d, J=2,4Hz, (XXVII)], 7,28-7,45 (14H, m, fenil és (XLVI)], 7,94 [2H, d, J=8,8Hz, (XXIX)].

(b) 2,7-Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-naftalin Olvadáspont: 188-192 °C.

Tömegspektrum (m/z): 489 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,51 [4H, s, (XLVIII) · 2], 6,36 [4H, s, (XLIX) · 2], 7,03 [4H, d, J=8,8Hz, (LI) · 2], 7,18 [2H, dd, J=2,4 és 8,8Hz, (XXVI)], 7,26 [2H, d, J=2,4Hz, (XXVII)], 7,32 [4H, d, J=8,8Hz, (LII) · 2], 7,94 [2H, d, J=8,8Hz, (XXIX)], 9,36 [2H, s, (Lili) · 2).

(c) 2,7-Bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-naftalin

-36Olvadáspont: 174-176 °C.

Tömegspektrum (m/z): 539 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,79 [4H, s, (LIV) · 2], 7,09 [4H, d, J=8,23Hz, (LV) · 2], 7,22 [2H, dd, J=2,44 és

8,80Hz, (XXVI)], 7,38 (4H, d), J=8,23Hz, (LVI) · 2], 7,37-7,39 [2H, m, (XXVII)], 7,98 [2H, d, J=8,80Hz, (XXIX)], 12,40-12,55 (2H, széles s).

4. példa (a) l,4-Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-benzol Olvadáspont: 118-122 °C.

Tömegspektrum (m/z): 619 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,49 [4H, s, (XLII) · 2], 4,75 [4H, s, (XLIII) · 2], 6,55 [4H, s, (XLIV) · 2], 6,94 [4H, d, J=8,3Hz, (XLV) · 2], 7,02 [4H, s, (LVII)], 7,28 [4H, d, J=8,3Hz, (LVIII) · 2], 7,30-7,45 (10H, m).

(b) 2,7-Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-benzol

Tömegspektrum (m/z): 439 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,49 [4H, s, (XLVIII)], 6,35 [4H, s, (XLIX)], 6,96 [4H, d, J=8,3Hz, (LI)], 7,03 [4H, s, (LVII)], 7,29 [4H, d, J=8,3Hz, (LII)].

(c) l,4-Bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol Tömegspektrum (m/z): 489 ([Μ - H]^_)

Olvadáspont: 179-180 °C.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 4,43 [4H, s, (LIV) · 2], 6,97 [4H, d, J=8,7Hz, (LV) · 2], 7,05 (4H, s, fenil), 7,30 [4H, d, J=8,7Hz, (LIX) · 2].

5. példa (a) l,5-Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-pentán Olvadáspont: 118-122 °C.

Tömegspektrum (m/z): 613 ([M + H]⁺) • · ·· · * · · • · · * · * ··· ·· ··· ♦ · · ···· · ···· «e · ···

-37NMR-spektrum (DMSO-d£, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,50-1,58 [2H, m, (LX)], 1,70-1,79 [2H, m, (LXI)], 3,94 [4H, t, (LXII)], 4,44 [4H, s, (LXIII)], 4,72 [4H, s, (LXIV)], 6,84 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,17 [4H, d, (LXV) · 2], 7,30-7,43 [10H, m, (LXVI) · 2].

(b) l,5-Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-pentán Tömegspektrum (m/z): 433 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dó, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,45-1,90 [6H, m, (LXVII)], 3,97 [4H, t, (LXII)], 4,43 [4H, s, (LXIII) · 2], 6,85 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,22 [4H, d, J=8,3Hz, (XXXIII) · 2].

(c) l,5-Bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-pentán

Kiindulási vegyület: 1,5-bisz[4-[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil-fenoxi]-pentán

Olvadáspont: 156-157 °C.

Elemzési eredmények a C23H24N4O8 képlet alapján: számított: C% = 57,02, H% = 4,99, N% = 11,56;

talált: C% = 56,82, H% = 4,94, N% = 11,62.

Tömegspektrum (m/z): 483 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,53-1,60 [2H, m, (LX)], 1,73-1,81 [4H, m, (LXI)], 3,99 [4H, t, (LXII)], 4,71 [4H, s, (LXVIII)], 6,93 (4H, d, fenil), 7,24 (4H, d, fenil).

6. példa (a) l,3-Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-benzol Tömegspektrum (m/z): 619 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,60 [4H, s, (XLIII) • 2], 4,71 [4H, s, (LXIV) · 2], 6,60-7,42 (18H, m, fenil).

(b) l,3-Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-etil]-fenoxi]-benzol (c) 1,3-Bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol

Kiindulási vegyület: l,3-bisz[4-[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino-metil]-fenoxi]-benzol

W·*• · · * 9

999 9 9 ·99 • · V »·ν« V

99·· 99 f ·99

-38Elemzési eredmények a C24H 18^4^8 képlet alapján:

számított: C% = 58,78, H% = 3,70, N% = 11,42;

talált: C% = 58,69, H% = 3,73, N% = 11,13.

Tömegspektrum (m/z): 489 ([Μ - H]’)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 [4H, s, (LXVIII)], 6,50-7,42 [4H, m, (LXIX)J, 7,07 (4H, d, fenil), 7,37 (4H, d, fenil).

7. példa (a) Transz-l,4-bisz[[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-metil]-ciklohexán

Tömegspektrum (m/z): 653 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,00-1,90 [10H, m, (LXX)], 3,75 [4H, d, (LXXI)], 4,44 [4H, s, (LXIII) · 2], 4,72 [4H, s, (LXIV) · 2], 6,84 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,17 [4H, d, (XXXIII) · 2], 7,30-

7,40 (10H, m, fenilcsoport).

(b) Transz-1,4-bisz[[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-metil]-ciklohexán

Tömegspektrum (m/z): 473 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,00-1,90 [10H, m, (LXX)], 3,77 [4H, d, (LXXI)], 4,42 [4H, s, (LXIII)], 6,85 [4H, d, (XXXIII) · 2], 7,7 [4H, d, (XIII) · 2].

(c) Transz-l,4-bisz[[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-metil]-ciklohexán

Kiindulási vegyület: transz-1,4-bisz[[4-[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino-metil]-fenoxi]-metil]-ciklohexán

Olvadáspont: 175-176 °C.

Elemzési eredmények a C2gH28N40g képlet alapján: számított: C% = 59,54, H% = 5,38, N% = 10,68;

talált: C% = 59,67, H% = 5,48, N% = 10,07.

·* · ··<· » · V ·« φ ··# · ·c·· ♦ β · «···· ··»» ·· » *··

-39Tömegspektrum (m/z): 523 ([Μ - Η]^-)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,00-2,00 [10H, m, (LXX)J, 3,79 [4H, d, (LXXII)J, 4,70 [4H, s, (LXVIII)J, 6,93 (4H, d, fenil).

8. példa (a) Cisz-l,3-bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-ciklo-hexán (b) Cisz-l,3-bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-ciklohexán (c) Cisz-l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-ciklohexán

Kiindulási vegyület: cisz-1,3-bisz[4-[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino-metil] -fenoxi] -ciklohexán

Amorf

Tömegspektrum (m/z): 495 ([Μ - H]^_)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-2,50 [8H, m, (LXXIII)], 4,70 [4H, s, (LXVIII)], 6,98 (4H, d, fenil).

9. példa (a) l,2-Bisz[4-[[(N-benzil-oxi-N-karbamoil)-amino]-metil]-fenoxi]-benzol (b) l,2-Bisz[4-[[(N-karbamoil-N-hidroxi)-amino]-metil]-fenoxi]-benzol (c) l,2-Bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol Olvadáspont: 105-112 °C.

Elemzési eredmények a C24H18N4O8 képlet alapján:

számított: C% = 55,90, H% = 4,07, N% = 10,87;

talált: C% = 56,14, H% = 3,95, N% = 10,53.

Tömegspektrum (m/z): 487 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 4,73 [s, 4H, (LXXIX) · 2], 6,85-6,88 (m, 4H, fenil), 7,16-7,19 (m, 2H, fenil), 7,24-7,29 (m, 6H, fenil), 12,0-13,0 [széles s, 2H, (LXXX) · 2].

10. példa (a) 9,85 g (Z)-l,4-bisz(4-formil-fenoxi)-2-butén, 6,91 g hidroxilamin-hidroklorid és 8,20 g nátrium-acetát keverékéhez hozzáadunk víz és metanol 12:88 térfogatarányú elegyéből 225 ml-t, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával félórán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatásakor 10,4 g mennyiségben a (Z)-l,4-bisz[4-(N-hidroxi-imino-metil)-fenoxi]-2-butén nyers kristályait kapjuk. A nyers kristályokból 1,74 g mennyiséget feloldunk etanol és tetrahidrofurán 1:2 térfogatarányú elegyéből 60 ml-ben, majd ehhez az oldathoz 1,1 ml borán-piridin-komplexet adunk jeges hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet 1,25 órán át keverjük, majd cseppenként 12 ml 10 %-os sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően jeges hűtés közben félórán át, majd szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük össze, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és az így kapott maradékot vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,86 g mennyiségben (Z)-l,4-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-2-butént kapunk.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 3,79 (4H, s),

4,69 (4H, d), 5,8-5,9 (4H, m), 6,88 (4H, d), 7,24 (4H, d).

(b) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,86 g metanol és tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú elegyéből 40 ml-rel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1 ml tömény sósavoldatot, majd ezt követően 7,5 ml 1 N vizes kálium-cianát-oldatot. Ezt követően szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott maradék pH-értékét 1-re beállítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,02 g mennyiségben a (Z)-l,9-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-2-butén nyers kristályait kapjuk.

(c) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,75 g 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához először 6,9 ml 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd jeges hűtés közben cseppenként 0,66 ml klór-hangyasav-etil-észtert adunk. Szobahőmérsékleten 49 órán át végzett keverést követően a reakcióelegy pH-értékét 6 N sósavoldattal beállítjuk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott nyers terméket ezután metanolból átkristályosítjuk, amikor 0,31 g mennyiségben (Z)-l,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-2-butént kapunk.

A (b) lépés szerinti termék fiziko-kémiai adatai: Tömegspektrum (m/z): 417 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,4 (4H, s), 4,70 (4H, d), 5,87 (2H, t), 6,52 (4H, s), 6,89 (4H, d), 7,20 (4H, d), 9,24 (2H, s). A (c) lépés szerinti termék fiziko-kémiai adatai: Olvadáspont: 139-144 °C.

Elemzési eredmények a C22H2ON4O8 képlet alapján: számított: C% = 56,41, H% - 4,30, N% - 11,96; talált: C% = 56,41, H% = 4,30, N% = 11,96.

-42Tömegspektrum (m/z): 467 ([M - H]‘) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,73 (4H, d), 5,87 (2H, t), 6,98 (4H, d), 7,26 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

11. példa (a) A következő vegyületet a 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő kiindulási anyagként l,9-bisz(formil-fenoxi)-nonént használva: 1,9-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-nonán.

Tömegspektrum (m/z): 403 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dő, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,25-1,45 (10H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 3,33 (2H, s), 3,77 (4H, s), 3,92 (4H, t), 6,85 (4H, d), 7,29 (4H, d).

(b) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,7 g-ot feloldunk tetrahidrofurán és dimetil-formamid 4:1 térfogatarányú elegyéből 75 ml-ben argongáz-atmoszférában jeges hűtés közben, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,75 ml etoxi-karbonil-izocianátot. 10 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez vizes hűtés közben 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot 1 N sósavoldattal Összekeverjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, a kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyével mint frakcióval kapott 0,78 g nyers terméket pedig metanolból átkristályosítjuk. így 0,69 g mennyiségben 149-151 °C olvadáspontú l,9-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil] -fenoxi]-nonánt kapunk.

Olvadáspont: 149-151 °C.

Elemzési eredmények a C27H32N4O8 képlet alapján: számított: C% = 59,99, H% = 5,97, N% = 20,36;

-43 talált: C% = 60,00, H% = 5,98, N% = 10,36.

Tömegspektrum (m/z): 541 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 1,25-1,45 (14H,

m), 3,95 (4H, t), 4,70 (9H, s), 6,92 (4H, d), 7,23 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

12. példa (a) 3,98 g l,4-bisz(4-formil-fenoxi)-butánt feloldunk tetrahidrofurán és metanol 5:1 térfogatarányú elegyéből 10,5 ml-ben, majd az így kapott oldathoz jeges-vizes hűtés közben 1,23 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 100 ml 1 N sósavoldatot adunk hozzá, és ezután szobahőmérsékleten addig keverjük, míg csapadék nem válik ki. Az utóbbit szűréssel elkülönítjük, majd az így kapott nyers terméket vízzel, ezután metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,38 g mennyiségben l,4-bisz(4-hidroxi-metil-fenoxi)-butánt kapunk.

(b) 25 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldathoz hozzáadunk az előző lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,78 g-ot, majd az így kapott reakcióelegyet félórán át 65 °C-on keverjük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot vízzel, majd metanollal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,95 g mennyiségben l,4-bisz(4-klór-metil-fenoxi)-butánt kapunk.

Az (a) lépés szerinti termék fiziko-kémiai adatai:

Tömegspektrum (m/z): 302 (M⁺) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,80-4,20 (4H, m), 4,39 (4H, d), 5,01 (2H, t), 6,87 (4H, d), 7,20 (4H, d).

A (b) lépés szerinti termék fiziko-kémiai adatai:

Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺) NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,85-2,15 (4H, m), 3,97-4,10 (4H, m), 4,56 (4H, s), 6,85 84H, d), 7,29 (4H, d).

(c) 20 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 0,41 g 60 tömeg%-os nátrium-

-44-hidrid-diszperziót és 1,71 g benzil-oxi-karbamidot, majd 80 °C-on 7,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 1,74 g 1,4-bisz(4-klór-metil-fenoxi)-butánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 95 °C-on félórán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, hideg vízbe öntjük, a vizes elegyet 1 N sósavoldattal elegyítjük és ezután étil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etil-acetáttal mosva 1,94 g mennyiségben l,4-bisz[4-[(l-benzil-oxi-ureido)-metil]-fenoxij-butánt kapunk.

(d) Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,94 got feloldunk trimetil-formamid és etanol 8:1 térfogatarányú elegyéből 45 ml-ben, majd a kapott oldathoz 0,29 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort keverünk. Ezután szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában 22 órán át végzett keverést útján hidrogénezést végzünk, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 0,84 g mennyiségben l,4-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-butánt kapunk.

A (c) lépés szerinti termék fíziko-kémiai adatai:

Tömegspektrum (m/z): 599 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,78-1,90 (4H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,43 (4H, s), 4,72 (4H, s), 6,49 (4H, s), 6,68 (4H, d), 7,18 (4H, d), 7,33-7,39 (10H, m).

A (d) lépés szerinti termék fíziko-kémiai adatai:

Tömegspektrum (m/z): 419 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,78-1,90 (4H, m), 3,95-4,05 (4H, m), 4,43 (4H, s), 6,29 (4H, s), 6,87 (4H, d), 7,18 (4H, d), 9,26 (2H, s).

(e) A következő vegyület a fenti (d) lépés szerinti vegyületből a 10. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő: l,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-bután.

Olvadáspont: 188-192 °C.

Tömegspektrum (m/z): 469 ([M - HJ)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,80-1,95 (4H, m), 3,90-4,10 (4H, m), 4,71 (4H, s), 6,94 (4H, d), 7,24 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

13, példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,6-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-hexán.

Tömegspektrum (m/z): 360 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-1,80 (8H, m), 3,65-4,10 (8H, m), 5,85 (2H, t), 6,85 (4H, d), 7,22 (4H, d).

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,6-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-hexán.

Tömegspektrum (m/z): 447([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-2,00 (8H, m), 3,94 (4H, t), 4,43 (4H, s), 6,24 (4H, s), 6,85 (4H, d), 7,18 (4H, d), 9,25 (2H, s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 171-176 °C olvadáspontú l,6-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxij-hexán.

Elemzési eredmények a C24H2gN40g képlet alapján: számított: C% = 57,83, H% = 5,26, N% = 11,24;

talált: C% = 57,52, H% = 5,23, N% = 10,96.

Tömegspektrum (m/z): 497 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,40-1,50 (4H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 3,97 (4H, t), 4,71 (4H, s), 6,93 (4H, d), 7,24 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

• · ·

14. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az (E)-l,4-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-2-butén.

Tömegspektrum (m/z): 331 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,79 (4H, m),

4.57 (4H, s), 5,85 (2H, széles s), 6,03-6,05 (2H, m), 6,87 (4H, d), 7,23 (4H, d)· (b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő az (E)-l,4-bisz[4-[( 1 -hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-2-butén.

Tömegspektrum (m/z): 417([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,44 (4H, m),

4.58 (4H, s), 6,05 (2H, s), 6,31 (4H, s), 6,88 (4H, d), 7,19 (4H, d), 9,68 (2H, széles s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 184-189 °C olvadáspontú (E)-l,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidm-2-il)-metil]-fenoxiJ-2-butén.

Elemzési eredmények a C22H2ON4O8 képlet alapján: számított: C% = 56,41, H% = 4,30, N% = 11,96;

talált: C% = 56,18, H% = 4,46, N% = 11,74.

Tömegspektrum (m/z): 467 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,60 (4H, t), 4,71 (4H, s), 6,06 (2H, s), 6,96 (4H, d), 7,26 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

15. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,7-bisz[4-(hidroxi-ammo-metil)-fenoxij-heptán.

Tömegspektrum (m/z): 374 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,30-1,50 (6H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 3,92-3,98 (8H, m), 6,89 (4H, d), 7,30 (4H, d), 9,10 (2H, széles s).

• · · · (b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,7-bisz[4-[(1 -hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-heptán.

Tömegspektrum (m/z): 461 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,30-1,50 (6H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 3,95 (4H, m), 3,95 (4H, t), 4,42 (4H, s), 6,29 (2H, s), 6,86 (4H, d), 7,17 (4H, d), 9,25 (2H, s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 136-139 °C olvadáspontú l,7-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-heptán.

Elemzési eredmények a C25H28N4O8 képlet alapján: számított: C% = 58,59, H% = 5,51, N% = 10,93;

talált: C% = 58,34, H% = 5,53, N% = 10,79.

Tömegspektrum (m/z): 511 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,30-1,50 (6H,

m), 1,60-1,85 (4H, m), 3,97 (4H, t), 4,71 (4H, s), 6,92 (4H, d), 7,24 (4H, d),

12,40 (2H, széles s).

16. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxij-benzol.

Tömegspektrum (m/z): 381 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,78 (4H, s),

5,10 (4H, s), 5,86 (2H, s), 6,95 (4H, d), 7,23 (4H, d), 7,40 (3H, s), 7,52 (1H, s).

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,3-bisz[4- [(1 -hidroxi-ureido)-metil] -fenoxi] -benzol.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,44 (4H, s),

5,12 (4H, s), 6,30 (4H, s), 6,95 (4H, d), 7,20 (4H, d), 7,40 (3H, s), 7,53 (1H, s) 9,51 (2H, széles s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 189-193 °C

-48olvadáspontú l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol.

Elemzési eredmények a C26H22N4O8 · 0,5H2O képlet alapján: számított: C% = 59,20, H% = 4,39, N% = 10,62;

talált: C% = 59,12, H% = 4,29, N% = 10,47.

Tömegspektrum (m/z): 517 ([M - H]‘)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,69 (4H, s),

5,12 (4H, s), 7,01 (4H, d), 7,26 (4H, d), 7,41 (3H, s), 7,54 (1H, s).

17. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,5-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-3,3-dimetil-pentán.

Tömegspektrum (m/z): 375 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,04 (6H, s),

1,79 (4H, t), 3,92 (4H, s), 4,02 (4H, t), 6,83 (4H, d), 7,21 (4H, d), 7,26 (2H, s).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,5-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-3,3-dimetil-pentán. Tömegspektrum (m/z): 511 ([Μ - H])

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,07 (6H, s), 1,81 (4H, t), 4,86 (4H, t), 4,73 (4H, s), 6,81 (4H, d), 7,24 (4H, d).

18. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a cisz-1,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-ciklopentán.

Tömegspektrum (m/z): 345 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,75-1,90 (2H,

m), 2,05-2,25 (4H, m), 3,32 (4H, s), 3,77 (4H, s), 4,95 (2H, s), 5,84 (2H, széles s), 6,84 (4H, d), 7,22 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a 151-159 °C olvadáspontú cisz-l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fen4*44 • 4 » *· · · 4 ·4··· • 4 4 »‘4·4

-49oxi]-ciklopentán.

Elemzési eredmények a C23H22N40g képlet alapján:

számított: C% = 57,26, H% = 4,60, N% = 11,61;

talált: C% = 57,35, H% = 4,70, N% = 11,30.

Tömegspektrum (m/z): 481 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,75-1,90 (2H, m), 2,05-2,30 (4H, m), 4,71 (4H, s), 4,90-5,05 (2H, m), 6,93 (4H, d), 7,24 (2H, széles s), 12,42 (2H, széles s).

19. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a transz-1,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-ciklopentán.

Tömegspektrum (m/z): 344 (M⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,95-2,20 (6H, m), 3,91 (4H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 4,70-4,85 (2H, m), 6,82 (4H, d), 7,18 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a transz-1,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-ciklopentán. Tömegspektrum (m/z): 481 ([M - HJ)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,74-1,78 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 4,30 (4H, s), 4,75-4,85 (2H, m), 6,84 (4H, d), 7,16 (4H, d).

20. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,8-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxij-oktán.

Tömegspektrum (m/z): 389 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,25-1,50 (8H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 3,78 (4H, s), 3,92 (4H, t), 6,83 (4H, d), 7,21 (4H, d).

(b) All. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a 160-163 °C olvadáspontú l,8-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]9···

-50-oktán.

Elemzési eredmények a C26H3ON4O8 képlet alapján: számított: C% = 59,31, H% = 5,74, N% = 10,64;

talált: C% = 59,22, H% = 5,88, N% = 10,29.

Tömegspektrum (m/z): 525 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,25-1,45 (8H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 3,95 (4H, t), 4,70 (4H, s), 6,92 (4H, d), 7,24 (4H, d),

12,40 (2H, széles s).

21. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a 2,2-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-etil-éter.

Tömegspektrum (m/z): 349 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,74-3,82 (4H, m), 3,78 (4H, s), 4,07 (4H, t), 5,84 (2H, s), 6,87 (4H, d), 7,23 (4H, d).

(b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 92-95 °C olvadáspontú 2,2-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-etiléter.

Elemzési eredmények a C22H22N4O9 képlet alapján: számított: C% = 54,34, H% = 4,94, N% = 10,56;

talált: C% = 54,05, H% = 4,91, N% = 10,51.

Tömegspektrum (m/z): 485 ([M - H]~)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,81 (4H, t), 4,11 (4H, t), 4,71 (4H, s), 6,95 (4H, d), 7,25 (4H, d), 12,45 (2H, széles s).

22. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,2-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-etán.

Tömegspektrum (m/z): 305 ([M + ]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,97 (4H, s),

4,10-4,50 (2H, m), 4,30 (4H, s), 6,95 (4H, d), 7,34 (4H, d).

- 51 (b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 203-206 °C olvadáspontú l,2-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-etán.

Elemzési eredmények a C2OH18N4O8 képlet alapján: számított: C% = 54,30, H% = 4,10, N% = 12,66;

talált: C% - 54,09, H% = 4,13, N% = 12,55.

Tömegspektrum (m/z): 441 ([M - H]^_)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,32 (4H, s),

4,72 (4H, s), 6,99 (4H, d), 7,27 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

23. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-propán.

Tömegspektrum (m/z): 319 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,16 (2H, kvint.),

3,99 (4H, s), 3,90-4,20 (6H, m), 6,91 (4H, d), 7,31 (4H, d).

(b) All. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a 176-178 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-propán.

Elemzési eredmények a C21H20N4O8 képlet alapján: számított: C% = 55,26, H% = 4,42, N% = 12,28;

talált: C% = 55,10, H% = 4,33, N% = 12,05.

Tömegspektrum (m/z): 455 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,16 (2H, kvint.),

4,13 (4H, t), 4,71 (4H, t), 4,71 (4H, s), 6,96 (4H, d), 7,25 (4H, d), 12,41 (2H, széles s).

24. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az 1,10-bisz[4:(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-decán.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 0,90-1,90 (12H, «· *« • · ·« · ♦ · · · · • · · · · · · · · • · ···>·· • · · · ·· · <· · ·

- 52 m), 2,40-2,60 (4H, m), 3,80 (4H, m), 3,60-4,35 (ÓH, m), 6,83 (4H, s), 6,83 (4H, d), 7,22 (4H, d).

(b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 153-158 °C olvadáspontú 1,10-bisz[4- [(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxij-dekán.

Elemzési eredmények a C28H34N4O8 képlet alapján: számított: C% = 60,64, H% = 6,18, N% = 10,10;

talált: C% = 60,55, H% = 6,22, N% = 9,59.

Tömegspektrum (m/z): 553 ([M - H]“) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-1,40 (12H,

m), 1,60-1,75 (4H, m), 3,95 (4H, t), 4,70 (4H, t), 6,92 (4H, d), 7,24 (4H, d),

12,41 (2H, széles s).

25. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az 1,1 l-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-undekán.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső' standard) δ: 0,90-1,90 (14H, m), 2,40-2,65 (4H, m), 3,83 (4H, s), 3,60-4,20 (6H, m), 6,84 (4H, d), 7,23 (4H, d).

(b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 122-125 °C olvadáspontú l,ll-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxij-undekán.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-1,45 (14H, m), 1,60-1,75 (4H, m), 3,94 (4H, t), 4,69 (4H, s), 6,91 (4H, d), 7,23 (4H, d).

26. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az 1,12-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-dodekán.

Tömegspektrum (m/z): 445 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,00-1,90 (20H, m), 3,60-4,10 (10H, m), 6,86 (4H, d), 7,27 (4H, d).

• « · • · · < * * • · · · · • · · · · · · ·»«» * · · ···

- 53 (b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 220-228 °C olvadáspontú l,12-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-dodekán.

Tömegspektrum (m/z): 558 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20-1,40 (16H, m), 1,63-1,75 (4H, m), 3,93 (4H, t), 4,52 (4H, s), 6,83 (4H, d), 7,20 (4H, d).

27. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő az l,5-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-2,2,3,3,4,4-hexafluor-pentán.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,81 (4H, s),

4,72 (4H, t), 5,89 (4H, s), 6,99 (4H, d), 7,28 (4H, d).

(b) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő a 128-131 °C olvadáspontú l,5-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-2,2,3,3,4,4-hexafluor-pentán.

Tömegspektrum (m/z): 591 ([M - HJ) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) Ő: 4,74 (4H, s),

4,78 (4H, t), 7,08 (4H, d), 7,30 (4H, d), 12,44 (2H, széles s).

28. példa (a) -70 °C-on történő hűtés közben 6,48 g 4-bróm-toluol 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 24 ml, hexánnal készült 1,6 M butil-lítium-oldatot, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 4,33 g N,N-dimetil-N’,N’-dimetoxi-izoftáldiamid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. -70 °C-on 2 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 1 N sósavoldattal hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az ekkor kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,18 g mennyiségben 1,3-ditoluoil-benzolt kapunk.

*« tt • · < t · • ··· ·· · · * « ♦ · ·»«· · ·»·· · * · ·44

- 54Tömegspektrum (m/z): 315 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,42 (6H, s),

7,39 (4H, d), 7,71 (4H, d), 7,76 (IH, t), 7,95-8,02 (3H, m).

(b) 1,82 g 1,3-ditoluoil-benzol 60 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,27 g N-bróm-szukcinimidet és 0,15 g azo-izobutiro-benzonitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk. Az oldhatatlan rész szűréssel való eltávolítását követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,63 g mennyiségben l,3-bisz(4-bróm-metil)-benzoil-benzolt kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 471 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,80 (4H, s),

7,65 (4H, d), 7,76-7,86 (5H, m), 7,99-8,08 (3H, m).

(c) A 12. példa (c) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-bróm-metil-benzoil)-benzolból l,3-bisz[4-[(l-benzil-oxi-ureido)-metil]-benzoil]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 643 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,71-4,72 (4H, m), 4,75-4,77 (4H, m), 7,28-7,49 (14H, m), 7,60-7,74 (5H, m), 7,98-8,18 (3H, m).

(d) A 12. példa (d) lépésében ismertetett módon előállított hidroxi-karbamid-származékot használva a 10. példa (c) lépésében ismertetett módon 1,3-bisz[4-[(l-benzil-oxi-ureido)-metil]-benzoil]-benzolból a 230 °C olvadáspontú (bomlik) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-benzil]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 485 ([M - HJ) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,88 (4H, s),

4,45 (4H, s), 7,01 (2H, d), 7,12-7,21 (10H, m).

• · « · · ·

29. példa (a) A 12. példa (c) lépésében ismertetett módon 4-nitro-benzil-bromidból és benzil-oxi-karbamidból 1-benzil-oxi-l-(4-nitro-benzil)-karbamid állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 302 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,71 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,24 (2H, széles s), 7,27-7,40 (5H, m), 7,47 (2H, d), 8,18 (2H, d).

(b) 4,76 g 1-benzil-oxi-l-(4-nitro-benzil)-karbamid 80 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában normál nyomáson egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,82 g mennyiségben l-(4-amino-benzil)-l-benzil-oxi-karbamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 272 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,54 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,19 (2H, széles s), 6,65 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,26-7,29 (2H, m), 7,33-7,37 (3H, m).

(c) Jeges hűtés közben 1,79 g l-(4-amino-benzil)-l-benzil-oxi-karbamid és 0,71 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,70 g izoftálsav-diklorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és ezután 1 N sósavoldattal összekeverjük. Az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, ezután diklór-metánnal mossuk és végül szárítjuk. így 1,54 g mennyiségben N,N’-bisz[4-[(l-benzil-oxi-ureido)-metil]-fenil]-izoftálsav-amidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 673 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,51 (4H, s),

4,75 (4H, s), 6,53 (4H, s), 7,27 (4H, d), 7,33-7,42 (10H, m), 7,68 (1H, t), «· ·· «

♦ · « «« · · · • · * Λ * · ·· ♦ » • * · ···* « ···« *· · ··«

8,12 (2Η, d), 8,51 (1H, s), 10,40 (2H, s).

(d) 1,53 g N,N’-bisz[4-[(l-benzil-oxi-ureido)-metil]-fenil]-izoftálsav-amid 30 ml dimetil-formamid és 30 ml etanol elegyével készült oldatához hozzáadunk 2 g alumínium-formiátot és 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után a maradékhoz vizet adunk, majd az ekkor kivált oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel, ezután dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 0,52 g mennyiségben N,N’-bisz[4-[(lhidroxi-ureido)-metil]-fenil]-izoftálsav-amidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 493 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,45 (4H, s),

6.35 (4H, s), 7,28 (4H, d), 7,67-7,75 (5H, m), 8,14 (2H, d), 8,53 (1H, s), 9,33 (2H, s), 10,40 (2H, s).

(e) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon N,N’-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenil]-izoftálsav-amidból a 300 °C olvadáspontú (bomlik) N,N’-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadizolidin-2-il)-metil]-fenil]-izoftálsav-amid állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 543 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 (4H, s),

7.35 (4H, d), 7,70 (1H, t), 7,81 (4H, d), 8,14 (2H, d), 8,53 (1H, s), 10,50 (2H, s), 12,44 (2H, s).

30. példa (a) A 12. példa (c) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-bróm-metil-benzoil)-benzolból és 4-metoxi-benzil-oxi-karbamidból l,3-bisz[4-[[l-(4-metoxi-benzil-oxi)-ureido]-metil]-benzoil]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 703 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,73 (6H, s),

4,62 (4H, s), 4,71 (4H, s), 6,58 (4H, s), 6,90 (4H, d), 7,32 (4H, d), 7,43 <··· • · · V * · ·< φ ··«· •Λ » »lt«4 •••4 ·· ··«»

- 57(4Η, d), 7,74-7,75 (5H, m), 7,98-8,02 (3H, m).

(b) Jeges hűtés közben 1,47 g l,3-bisz[4-[[l-(4-metoxi-benzil-oxi)-ureido]-metilj-benzoilj-benzolhoz hozzáadunk 10 ml anizolt és 40 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterrel elegyítjük. Az így képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 0,79 g mennyiségben l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-benzoil]-benzolt kapunk. Tömegspektrum (m/z): 463 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,63 (4H, s), 6,44 (4H, s), 7,48 (4H, d), 7,76-7,79 (5H, m), 7,99-8,04 (3H, m), 9,48 (2H, s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-benzoil]-benzolból a 183-185 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-benzoil]-benzol állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 513 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 4,93 (4H, s),

7,56 (4H, d), 7,79 (1H, t), 7,83 (4H, d), 8,01-8,06 (3H, m), 12,52 (2H, s).

31. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4-nitro-benzolból 1,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4-nitro-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 398 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,82 (4H, széles),

6,25 (1H, d), 6,58 (1H, dd), 6,84 (2H, d), 6,86 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,89 (1H, d).

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4-nitro-benzolból l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-4-nitro-benzol állítható elő.

·· « • · ·· ·· · *· • · · ···· · ···· <·· · ···

- 58 Tömegspektrum (m/z): 484 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,51 (2H, s),

4,52 (2H, s), 6,38 (4H, s), 6,58 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 7,11 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,35 (2H, d), 8,14 (1H, d), 9,36 (1H, s), 9,38 (1H, s).

(c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-benzoil]-benzolból a 187-189 °C olvadáspontú (metanolból végzett kristályosítás után) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-4-nitro-benzol állítható elő.

Elemzési eredmények a C24H17N5O1O képlet alapján: számított: C% - 53,84, H% = 3,20, N% = 13,08; ' talált: C% = 53,83, H% = 3,26, N% = 12,95.

Tömegspektrum (m/z): 534 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,79 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 7,12 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,40 (2H,d), 7,43 (2H,d), 8,17 (lH,d).

32. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-klór-benzolból 1,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-klór-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 387 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,87 (4H, s), 6,52 (1H, t), 6,78 (2H, d), 7,04 (4H, d), 7,40 (4H, d).

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-klór-benzolból l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-5-klór-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 473 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,52 (4H, s),

6,38 (4H, s), 6,35 (1H, t), 6,69 (2H, d), 7,07 (4H, d), 7,34 (4H, d), 9,37 (2H, s).

·« · (c) A 10. példa (c) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-[(l-hidroxi-ureido)-metil]-fenoxi]-5-klór-benzolból a 84-86 °C olvadáspontú (diizopropil-éterből végzett kristályosítás után) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-5-klór-benzol állítható elő.

Elemzési eredmények a C24H17N4O8CI · H2O képlet alapján: számított: C% = 53,10, H% = 3,53, N% = 10,32, Cl% = 6,53; talált: C% = 53,08, H% = 3,47, N% = 10,14, Cl% = 6,40.

Tömegspektrum (m/z): 523 ([M - H]~)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,79 (4H, s),

6,61 (1H, t), 6,80 (2H, d), 7,13 (4H, d), 7,40 (4H, d).

33. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon 2,6-bisz(4-formil-fenoxi)-benzonitrilből 2,6-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzonitril állítható elő. NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,91 (4H, s),

6,56 (2H, d), 7,15 (4H, d), 7,30 (1H, m), 7,46 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon 2,6-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzonitrilből a 173-175 °C olvadáspontú (etanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után) 2,6-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metilj-fenoxij-benzonitril állítható elő.

Elemzési eredmények a C25H17N5O8 * I/2H2O) képlet alapján: számított: C% = 57,26, H% = 3,46, N% = 13,35;

talált: C% = 57,20, H% = 3,47, N% = 13,13.

Tömegspektrum (m/z): 514 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 (4H, s),

6,66 (2H, d), 7,25 (4H, d), 7,47 (4H, d), 7,57 (1H, t).

34. példa

A 11. példa (a) lépésében ismertetett módon 2,4-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzonitrilből a 175-177 °C olvadáspontú (etanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után) 2,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)• ·

-60-metil]-fenoxi]-benzonitril állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 514 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,80 (2H, s),

4,81 (2H, s), 7,53 (1H, s), 6,78 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,89 (1H, d).

35. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-metoxi-benzolból l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-metoxi-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 348 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,73 (3H, s), 3,96 (4H, s), 6,29 (3H, m), 7,00 (4H, d), 7,30 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-metoxi-benzolból amorf anyagként l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-5-metoxi-benzol állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 519 ([M - H]“)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,82 (3H, s), 4,76 (4H, s), 6,18 81H, s), 6,36 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,29 (2H, d).

36. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-fluor-benzolból l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-fluor-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 371 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,86 (4H, s),

6,35 (1H, m), 6,44 (1H, d), 6,56 (1H, d), 7,03 (4H, d), 7,39 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-5-fluor-benzolból a 182-184 °C olvadáspontú (metanolból végzett kristályosítás után) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-5-fluor-benzol állítható elő.

-61 Elemzési eredmények a C24H17N4O8F képlet alapján: számított: C% = 56,70, H% = 3,37, N% = 11,02, F% = 3,74; talált: C% = 56,58, H% = 3,51, N% = 10,97, F% = 3,72.

Tömegspektrum (m/z): 507 ([M - H]‘)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,79 (4H, s),

6,44 (1H, s), 6,62 (2H, d), 7,12 (4H, d), 7,39 (4H, d), 12,45 (2H, széles s).

37. példa

A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4-bróm-benzolból az amorf l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-4-bróm-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 568 ([Μ - H]^-)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,76 (4H, széles s), 6,74 (1H, s), 6,79 (1H, dd), 7,00 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,36 (2H, d),

7,36 (2H,d), 7,73 81H, d).

38. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon 3,5-bisz(4-formil-fenoxi)-Ν,Ν-dimetil-anilinból 3,5-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-N,N-dimetil-anilin állítható elő.

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,88 (6H, s), 3,90 (4H, s), 5,84 (1H, t), 6,14 (2H, d), 6,93 (4H, d), 7,21 (4H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon 3,5-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-N,N-dimetil-anilinból az amorf 3,5-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-N,N-dimetil-anilin állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 534 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,84 (6H, s),

4,38 (4H, s), 5,81 (1H, s), 6,11 (2H, s), 6,95 (4H, d), 7,28 (4H, d).

39. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon 2,6-bisz(4-formil-fenoxi)-piridinből 2,6-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-piridin állítható elő.

-62Tömegspektrum (m/z): 354 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,86 (4H, s),

6,56 (2H, d), 7,04 (4H, d), 7,35 (4H, d), 7,82 (1H, t).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon 2,6-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-piridinből az amorf 2,6-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-piridin állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 490 ([M - H]“) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,47 (4H, s),

6,59 (2H, d), 7,08 (4H, d), 7,31 (4H, d), 7,84 (1H, t).

40. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4-klór-benzolból 1,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4-klór-benzol állítható elő.

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,99 (4H, széles s),

6,6-6,8 (2H, m), 6,93 (4H, d-szerű), 7,22-7,53 (5H, m).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4-klór-benzolból az amorf l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-4-klór-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 523 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,40 (4H, s),

6,72 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 6,95 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,56 (1H, d).

41. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(2-fluor-4-formil-fenoxi)-benzolból 1,3-bisz[2-fluor-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 389 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,87 (4H, s),

6,54 (1H, s), 6,61 (2H, d), 7,15-7,21 (4H, m), 7,33 (1H, t), 7,36 (2H, d).

-63 (b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon 2,6-bisz[2-fluor-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzolból a 160-162 °C olvadáspontú (acetonitril és víz elegyéből végzett kristályosítás után) l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-2-fluor-fenoxi]-benzol állítható elő.

Elemzési eredmények a C24HK5N4F2O8 · ΙΜΗ2Ο) képlet alapján: számított: C% = 54,30, H% = 3,13, N% = 10,55, F% = 7,16;

talált: C% = 54,49, H% = 3,30, N% = 10,34, F% = 6,89.

Tömegspektrum (m/z): 525 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,81 (4H, s),

6,65 (1H, s), 6,70 (2H, d), 7,21-7,28 (4H, m), 7,33 (1H, t), 7,40 (2H, d).

42. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(2-klór-4-formil-fenoxi)-benzolból 1,3-bisz[2-klór-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,96 (4H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 7,00 (2H, d), 7,15-7,33 (3H, m), 7,43 (2H, s).

(b) All. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[2-klór-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzolból az amorf l,3-bisz[2-klór-4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 558 ([M - Hj) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,46 (4H, s),

6,58 (1H, t), 6,62 (2H, dd), 7,16 (2H, d), 7,30-7,36 (3H, m), 7,50 (1H, s).

43. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(3-klór-4-formil-fenoxi)-benzolból 1,3-bisz[3-klór-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 421 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,10 (4H, s), 6,6-7,1 (7H, m), 7,22 (1H, m), 7,34 (2H, d).

-64(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[3-klór-4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzolból az amorf l,3-bisz[3-klór-4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-2-fluor-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 558 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,49 (4H, d),

6,80 (1H, s), 6,83 (2H, d), 7,06 (2H, dd), 7,16 (2H, d), 7,42 (1H, t), 7,48 (2H, d).

44. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-5-metil-benzolból 1,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil)-fenoxi)-5-metil-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,24 (3H, s, -CH3),

3,94 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,25-6,60 [3H, m, (XXXI)], 6,94 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,26 [4H, d, (XXXIII) · 2], (b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil-fenoxi)-5-metil-benzolból l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-5-metil-benzol állítható elő.

Elemzési eredmények a C25H20N4F2O8 képlet alapján: számított: C% = 59,52, H% = 4,00, N% = 11,11;

talált: C% = 54,42, H% = 4,00, N% =11,06.

Tömegspektrum (m/z): 503 ([M - H]^-)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 2,25 (3H, s, -CH3), 4,77 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,40-6,70 [3H, m, (XXXI)], 7,05 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,37 [4H, d, (XXXIII) · 2],

45. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4,6-diklór-benzolból l,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil-fenoxi)-4,6-diklór-benzol állítható elő.

-65Tömegspektrum (m/z): 421 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 3,81 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,67 [1H, s, (XXXI)], 6,93 [4H, d, (XXXI) · 2], 7,31 [4H, d, (XXXIII) · 2], 7,95 [1H, s, (XXXIV)].

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-4,6-diklór-benzolból a 217-218 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-4,6-diklór-benzol állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 557 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,76 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,93 [1H, s, (XIX)], 7,02 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,34 [4H, d, (XXXIII) · 2], 7,99 [1H, s, (XXXIV)].

46. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-4-etil-benzolból 1,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil-fenoxi)-4-etil-benzol állítható elő.

Tömegspektmm (m/z): 381 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) Ö: 1,19 (3H, t, -CH2CH3), 2,62 (2H, q, -CH2CH3), 3,90 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,25-7,50 (11H, m, fenil).

(b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-hidroxi-amino-metil-fenoxi)-4-etil-benzolból l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-4-etil-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 517 ([Μ - H])

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,13 (3H, t, -CH2CH3), 2,54 (2H, q, -CH2CH3), 4,75 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,50-7,40 (1H, m, fenil).

47. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon 3,5-bisz(4-formil-fenoxi)-benzamidból 3,5-bisz(4-hidroxi-amino-metil-fenoxi)-benzamid állítható elő.

-66Tömegspektruin (m/z): 396 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,86 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,70-6,73 [1H, m, (XIX)], 7,03 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,22 [2H, d, (XXXI)], 7,38 [4H, d, (XXXIII) · 2], (b) A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon 3,5-bisz(4-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzamidból 3,5-bisz[4- [(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2 -il)-metil]-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 532 ([M - H]‘) NMR-spektrum (DMSO-d^, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,47 [4H, s, (LXXXI) · 2], 6,79 [1H, m, (XIX)], 7,05 [4H, d, (XXXII) · 2], 7,25 [2H, d, (XXXI)], 7,34 [4H, d, (XXXII) · 2],

48. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-formil-2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzolból l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 489 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,02 (4H, s), 6,50 (1H, t), 6,80 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,45 (2H, d), 7,63 (2H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(N-hidroxi-

-amino-metil)-2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzolból l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-2-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő. Tömegspektrum (m/z): 625 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,88 (4H, s),

6,83 (1H, t), 6,88 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,47 (1H, t), 7,65 (2H, d), 7,76 (2H, s), 12,50 (2H, széles s).

49. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított hidroxilamin-származékot használva all. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(2,6-difluor-4-formil-fenoxi)-benzolból a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú (bőm-67lik) l,3-bisz[2,6-difluor-4[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 561 ([Μ - H]^_)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,46 (4H, s),

6,60 (2H, dd), 6,67 (1H, t), 7,23 (4H, d), 7,31 (1H, t).

50. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-formil-3-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzolból l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-3-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 489 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,17 (4H, s), 6,55 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,31-7,35 (3H, m), 7,55 (2H, d).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzolból l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-3-(trifluor-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,61 (4H, s), 6,87-6,90 (3H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 7,46 (1H, t), 7,69 (2H, d).

51. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon 3-(4-formil-fenoxi)-4-(4-formil-fenil)-N-metil-anilinból 3-[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-N-(N-hidroxi-amino-metil)-fenil]-N-metil-anilin állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 366 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,26 (3H, s), 3,95 (4H, s), 6,43 (1H, s), 6,53 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,02 (1H, d),

6,95 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,15-7,30 (5H, m).

(b) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon 3-[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-N-[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenil]-N-metil-anilinból 3-[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-N-[4-(3,5-diox o-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil-N-metil-anilin állítható elő.

• ·

-68 Tömegspektrum (m/z): 502 ([M - H]^_)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,25 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,51 (1H, d), 6,62 (1H, t), 6,74 (1H, d), 7,01 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,23-7,27 (3H, m), 7,33 (2H, d).

52. példa (a) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon l,3-bisz(4-formil-fenoxi)-benzolból a 110-114 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 353 ([M + H]⁺) NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,84 (4H, s),

5,98 (2H, s), 6,55 (1H, t, J=2,44Hz), 6,69 (2H, dd, J=2,44 és 8,32Hz), 6,99 (4H, d, J=8,28Hz), 7,24 (2H, s), 7,34 (1H, d, J=8,32Hz), 7,35 (4H, d, J=8,28Hz).

(b) 0,704 g l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol 21 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában hozzáadunk cseppenként 0,354 ml klór-karbonil-izocianátot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át tartó keverést követően szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így a kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból 0,44 g mennyiségben l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol különíthető el.

E vegyület fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek az 55. példa (b) lépésében ismertetett termékével.

53. példa

1,76 g l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol 35 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 1,65 g n-butoxi-karbonil-izocianátot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át történő keverést követően cseppenként 1 N vizes nátrium-69• · ♦ · • ··· ·· ··« • · · ··«· ·♦· ·· ♦ ·*·

-hidroxid-oldatot adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1 N sósavoldatot adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból 1,0 g mennyiségben l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol különíthető el.

E vegyület fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek az 55. példa (b) lépésében ismertetett termékével.

54. példa

3,76 g fenol 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,24 g etoxi-karbonil-izocianátot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezután beadagolunk 1,41 g l,3-bisz[4-(N-hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzolt, és a keverést egy órán át folytatjuk. Ezt követően 3 csepp trietil-amint adagolunk, majd 16 órán át 60 °C-on keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 N sósavoldatot elegyítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adunk, 0,8 g mennyiségben nyers kristályokat kapva. Ezeket dietil-éterrel, majd etanollal tovább mossuk, amikor 0,4 g mennyiségben l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzolt kapunk.

E vegyület fiziko-kémiai tulajdonságai megegyeznek az 55. példa (b) lépésében ismertetett termékével.

55. példa (a) 1,06 g l,3-bisz[4-(hidroxi-amino-metil)-fenoxi]-benzol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 0,68 ml etoxi-karbonil-izocianátot, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Az ekkor képződött kristályokat kiszűrjük, majd dietil-éterrel, ezután pedig etanollal mossuk. így 1,09 g mennyiségben a • ·· * « ·

-70145-148 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-[l-(3-etoxi-karbonil-l-hidroxi-urenilén)-metil]-fenoxi]-benzolt kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 583 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 1,20 [6H, t, J=6,84Hz, (LXXXII) · 2], 4,10 [4H, q, J=6,84Hz, (LXXXIII) · 2], 4,59 [4H, s, (LXXXIV) · 2], 6,59 [1H, t, J=2,44Hz, (XIX)], 6,71 [2H, dd, J=2,44 és 8,32Hz, (LXXXV)], 7,03 [4H, d, J=8,28Hz, (LXXXVI) · 2], 7,31 [4H, d, J=8,28Hz, (LXXXVII) · 2], 7,32-7,38 (1H, m), 9,14 (2H, s), 9,95 (2H, s).

(b) 0,85 g l,3-bisz[4-[l-(3-etoxi-karbonil-l-hidroxi-urenilén)-metil]-fenoxi]-benzolt 8,5 ml tetrahidrofuránban diszpergálunk, majd a diszperzióhoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk, majd 1 N sósavoldatot adagolunk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így képződött kristályokat kiszűrjük, ezt követően pedig ecetsavból átkristályosítjuk. így 0,35 g mennyiségben a 182-184 °C olvadáspontú l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzolt kapjuk. Elemzési eredmények a C24H18N4O8 képlet alapján: számított: C% = 58,78, H% = 3,70, N% = 11,42; talált: C% = 58,77, H% = 3,83, N% = 11,37.

Tömegspektrum (m/z): 489 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,78 [4H, s, (LXXXVIII) · 2], 6,66 [1H, t, J=2,44Hz, (XIX)], 6,77 [2H, dd, J=2,44 és 8,32Hz, (XXI) · 2], 7,07 [4H, d, J=8,28Hz, (XXXII) · 2], 7,37 [4H, d, J=8,28Hz, (XXXIII)], 7,40 [1H, d, J-8,32Hz, (LXXXIX)], 12,45 [2H, széles s, (XL) -2].

56. példa (a) A 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon a bisz(4-formil-fenil)-metil-amin állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 240 ([M + H]⁺) • · · · · • ··· « · ··· • · · ··· · ···♦ »· · ···

-71 NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,49 (3H, s), 7,19 (4H, d), 7,83 (4H, d), 9,90 (2H, s).

(b) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a bisz(4-

-hidroxi-amino-metil-fenil)-metil-amin.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,26 (3H, s),

3,92 (4H, s9, 5,40 (2H, széles s), 6,94 (4H, d), 7,20 (4H, d).

(c) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a bisz[4-[(3,5-

-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-metil-amin.

Tömegspektrum (m/z): 410 ([M - H]^_)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,27 (3H, s),

4,72 (4H, s), 7,02 (4H, d), 7,25 (4H, d), 12,42 (2H, széles s).

Elemzési eredmények a CjpHp^Og képlet alapján:

számított: C% = 55,47, H% = 4,17, N% = 17,02;

talált: C% = 55,20, H% = 4,08, N% = 16,85.

57. példa (a) A 22. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon a bisz(4-formil-

-fenil)-szulfid állítható elő.

Tömegspektrum (m/z): 243 ([M + H]⁺)

NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) δ: 7,48 (4H, d), 7,85 (4H, d), 10,00 (2H, s).

(b) A 10. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő a bisz(4-

-hidroxi-amino-metil-fenil)-szulfid.

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 3,48 (4H, s),

6,01 (2H, s), 7,20-7,40 (8H, m).

(c) A 11. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő a bisz[4-[(3,5-

-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-szulfid.

Tömegspektrum (m/z): 413 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,79 (4H, s),

7,36 (8H, s), 12,46 (2H, széles s).

Λ · • · · · * · ·· ·· · · · • · ···«· · ···♦ ·· · ·*·

-72 Elemzési eredmények a C18H14N4O6S képlet alapján:

számított: C% = 52,17, H% = 3,41, N% = 13,52, S% = 7,74;

talált: C% = 52,17, H% = 3,47, N% = 13,22, S% = 7,73.

58. példa

910 mg bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-tioéter és ml diklór-metán keverékéhez hozzáadunk 1,76 g meta-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk és szárítjuk. így 7,30 mg mennyiségben bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenil]-szulfont kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 445 ([M - H]“)

NMR-spektrum (DMSO-dg, tetrametil-szilán belső standard) δ: 4,90 (4H, s),

7,60 (4H, d), 8,00 (4H, d), 12,50 (2H, széles s).

A példák szerint előállított vegyületek szerkezetét a 2. táblázatban mutatjuk be.

* · • · ·· · ·

-73 /

2. táblázat (I) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma	(XIII) általános képletű csoport	L	(XIV) általános képletű csoport
1	xr	-0-	XI
2	zz	— ch2 -	zz
3	zz	χσ	zz
4	zz	-o-O-o-	zz
5	zz	-0- (CHJs -0-	zz .
6	zz	A	r°-	zz
7	zz	H <^pCH20~ -och24x> H	/z
8	zz	o 1	4 /0-·	zz

* ·

A példa sorszáma	(XIII) általános képletű csoport	L	(XIV) általános képletű csoport
9	xr	r------------------------- 1 o οι	τκ
10	//	— OCHi CH, 0 — W	//
11	//	-0- (CHJ. -0-	//
12	//	-0- (CH2)< -o-	//
13	//	-0- (CH,). -0-	//
14	//	-0CH, 0-	//
15	//	-0- (CH,), -0-	//
16	//	Λ -och2 z^>^ch2o-	//
17	//	CHj 1 -o-ch2ch2 c ch2ch2-o- 1 ch3	//
18	//		//

t·· · • · · · ·· ··· • · · · · · · ···» *· · ···

A példa sorszáma	(XIII) általános képletű csoport	L	(XIV) általános képletű csoport
19	XI	......o- H H	XX
20	//	-0- (CH,), -0-	//
21	//	-0-(CH2)2-0-(CH2)2-0-	//
22	//	-0- (CH2)2 -0-	//
23	//	-0- (CH,), -0-	//
24	//	-0- (CH2),o-0-	//
25	//	-0- (CH2),,-0-	//
26	//	-0- (CH,)12-0-	//
27	//	F F F 1 1 1 -och2 c-c-c-ch2o- 1 1 1 F F F	ff
28	//	XX -ch2 ch2 -	ff

« ·

Claims (11)

Szabadalmi igénypontok:
1. (1) oxigénatom, (2) -N(Rl)- általános képletű csoport (R1 jelentése a korábban megadott), (3) -S(O)_n- általános képletű csoport (n jelentése a korábban megadott), ···· (4) -CO- képletű csoport, (5) -CON(R.2)- vagy -N(R2)C0- általános képletű csoport (R^ jelentése a korábban megadott), vagy (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, és a (XVI) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkándiil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport tartalmazza hatóanyagként.

   1) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelynek lánca meg lehet szakítva oxigénatommal és/vagy kénatommal, továbbá amely egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, vagy

   (1) oxigénatom, (2) -N(Rf)- általános képletű csoport (Rf jelentése a korábban megadott), (3) -S(O)_n- általános képletű csoport (n jelentése a korábban megadott), (4) -CO- képletű csoport, (5) -CON(r2)- vagy -N(r2)CO- általános képletű csoport (R^ jelentése a korábban megadott), vagy (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, és • · · « · • ··· 9 9·»· * · · ···· ···· 4· · ··

   -80a (XVI) általános képletű csoport jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkándiil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport.

   1. (I) általános képletű bisz-oxadiazolidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben a (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok azonos vagy eltérő' jelentéssel adott esetben szubsztituált feniléncsoportot jelentenek;

   L jelentése (1) oxigénatom, (2) -N(RÍ)- általános képletű csoport, (3) -S(O)_n- általános képletű csoport, (4) -CO- képletű csoport, (5) -C0N(r2)- vagy -N(R2)C0- általános képletű csoport, (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, vagy (7) (XV) általános képletű csoport;

   Rf jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

   n értéke 0, 1 vagy 2;

   r2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

   L1 és jelentése azonos vagy eltérő, és a következő lehet:
2. 2) (XV) általános képletű csoport, amelyben R^ és R^ egymástól függetlenül alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelentenek és ezek lánca meg lehet szakítva oxigénatommal és/vagy kénatommal, továbbá egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehetnek, és a (XVI) általános képletű csoport cikloalkán-diil-, arilén- vagy piridin-diilcsoport, mely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok, halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok, cianocsoportok, nitrocsoportok, aminocsoportok, rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, karbamoilcsoportok és rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportok közül vannak megválasztva.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű csoportok helyettesítői - ha vannak - halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok, halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok, cianocsoportok, nitrocsoportok, aminocsoportok, (rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok, karbamoilcsoportok és (rövid szénláncú)alkil-karbamoilcsoportok továbbá L, IÚ és helyettesítői - ha vannak halogénatomok.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és mindkettő olyan feniléncsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, rövid szénláncú alkilcsoportok és halogén-(rövid szénláncú)alkilcsoportok közül van megválasztva, továbbá L jelentése
4. 4. l,3-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-benzol «•«V l·· • ·· vagy gyógyászatiig elfogadható sói.
5. 5. l,4-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-2-butén vagy gyógyászatiig elfogadható sói.
6. 6. l,9-bisz[4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-il)-metil]-fenoxi]-nonán vagy gyógyászatiig elfogadható sói.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti vegyület valamelyik geometriai izomerje formájában.
8. 8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű bisz-oxadiazolidin-származékot vagy gyógyászatiig elfogadható sóját az (I) általános képletben a (XIII) és (XIV) általános képletű csoportok azonos vagy eltérő jelentéssel adott esetben szubsztituált feniléncsoportot jelentenek;

   L jelentése (1) oxigénatom, (2) -N(R1)- általános képletű csoport, (3) -S(O)_n- általános képletű csoport, (4) -CO- képletű csoport, (5) -C0N(r2)- vagy -N(r2)C0- általános képletű csoport, (6) olyan alkilén- vagy alkeniléncsoport, amelyek lánca oxigénatommal és/vagy kénatommal megszakítva lehet, illetve adott esetben szubsztituálva lehetnek, vagy (7) (XV) általános képletű csoport;

   R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

   n értéke 0, 1 vagy 2;

   r2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

   L1 és L³ jelentése azonos vagy eltérő, és a következő lehet:
9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény inzulin szenzitivitást növelő hatású szer formájában.
10. 10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény hipoglükémiás hatású szer formájában.
11. 11. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény diabetes mellitus és/vagy diabetikus komplikációk megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas szer formájában.