WO1994024142A1 - Novel sphingoglycolipid and use thereof - Google Patents

Description

明 細 書 新規ス フ ィ ン ゴ糖脂質お よ びそ の使用 技 術 分 野

本発明 は高い抗腫瘍活性、 骨髄钿胞増殖促進活性お よ び免疫賦活活性を有す る 新規な ス フ ィ ン ゴ糖脂質お よ び そ の用途 に 関す る も のであ る 。 更に詳細 に は、 本発明 は 医薬品の分野に お い て抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免疫賦活剤 と し て使用 さ れ う る 新規の ス フ ィ ン ゴ糖 脂質であ っ て溶解時の溶解性が改良 さ れた ス フ ィ ン ゴ糖 脂質、 な ら びに こ の ス フ ィ ン ゴ糖脂質を含む医薬組成物 な ら びに抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免疫賦活 剤 に関す る も のであ る 。

背 景 技 術

抗腫瘍活性を有す る ス フ ィ ン ゴ糖脂質 と し て は特開平

1 — 9 3 5 6 2号、 特開平 5 — 5 9 0 8 1 号、 特開平 5 - 9 1 9 3号お よ び W 0 9 3 Z 0 5 0 5 5号の各公報に 報告があ り 、 特に W O 9 3 Z 0 5 0 5 5号公報に記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質は、 顕著な抗腫瘍活性お よ び免疫賦活 活性を有す る 化合物であ る 。

し 力、 し な力 ら 、 こ れ ら は いずれ も セ ラ ミ ド部分 に単糖 力 1 つ結合 し た セ レ ブ 口 シ ドであ り 、 水に対す る 溶解性 が極めて低い。 た と え ば、 こ れ ら の化合物を注射剤 と し て臨床応用す る た め に は薬学上許容 さ れ る 界面活性剤等 を用 いて水に懸濁 も し く は溶解す る こ と が必要 と な る 。 そ し て、 界面活性剤 と し て は た と え ばポ リ ソ ルベー ト

( ツ イ ー ン） 類の使用が考え ら れ る 。 し 力、 し 、 ポ リ ソ ル ベー 卜 類を血管内 に投与す る と 、 血管刺激作用 の あ る こ と や、 ヒ 卜 に投与 し た場合に、 心拍出量の増加お よ び末 梢血管抵抗性の '减少等が知 ら れてお り （ Jornal of the Araer i kan Col lege of To icology, vol .3. No .5 , 1-82 ( 1984)) 、 こ れ ら は高濃度の ポ リ ソ ル ベ ー ト を溶解補助 剤 と し て用 い た場合の副作用 と 考え ら れ る 。 さ ら に、 本 発明化合物は抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤、 免疫賦活 剤 と し ての使用 を 目 的 と し た も のであ る が、 ポ リ ソ ルべ 一 ト 類は免疫系 に対 し て第 1 次抗体反応を抑制す る こ と (Bryant R . L . et a 1.. Arch . Al lergy App 1. Ioimunol ., vol .59. 69 -74 ( 1979 )) お よ び癌の転移を促進 さ せ る こ と ( Kiricuta I . , et a 1.. Rev . Roum . Embryoに Cy to 1. Ser . Cytol .. vol . 8 , 29 - 32. ( 1971 ) ) 力《知 ら れてお り . ポ リ ソ ル ベ ー ト 類は本発明化合物の使用 目 的 と 全 く 逆の 作用 をす る 。

ま た、 他の溶解補助剤 と し て知 ら れ る ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル の副作用 と し て は、 乳酸ア シ ド ー シ ス 、 溶血、 不整脈等力 矢口 ら れ ( Speth P.A. J . ,et al .. Therapeutic Drug Monitoring, vol .9. 255 - 258 ( 1987 ) ) 、 ジ メ チ ルフ オ ノレム ア ミ ドゃ ジ メ チ ノレア セ ト ア ミ ド は肝障害を引 き 起 こ す こ と が知 ら れて い る （ Gerald L.. et a 1..Drug and Chemical Toxicology - vol .9 , 147-170 (1986)) ₀ 上述の例 は数種の溶解補助剤の副作用 の例であ る が、 他の溶解補助剤につ い て も 副作用が知 ら れて い る 。

以上の こ と 力、 ら 、 た と え ばポ リ ソ ルべ一 ト 等の界面活 性剤の使用量を極力減少 さ せ る こ と は、 臨床応用 に 際 し て患者の安全を確保す る た め、 お よ び薬剤を よ り 有効に 使用す る た め に必須であ る 。 こ の観点よ り 、 ス フ ィ ン ゴ 糖脂質を臨床応用す る た め に よ り 水溶性を高め る こ と に 対 し て高い希求があ る と い え よ う 。

ま た、 上記の いずれの化合物 も 本発明者 ら の知 る か ぎ り に お い て、 抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免疫 賦活剤 と し て実用化 さ れた例 はな い。 さ ら に、 化学物質 の生理活性はそ の化学構造に依存す る と こ ろ が大 き く 、 抗腫瘍活性、 骨髄細胞増殖促進活性お よ び免疫賦活活性 を有す る 新規な化合物に対 し て不断の希求があ る と い え よ う 。

発明の開示

本発明 は、 上記の希求に応え る べ く 、 水 に対す る 溶解 性が増加改善 さ れ、 抗腫瘍、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び 免疫賦活剤 と し て実用性の あ る 新規な化合物を提供す る こ と を 目 的 と す る も のであ る 。

本発明者 ら は、 特定の化学構造を有す る ス フ ィ ン ゴ糖 脂質が抗腫瘍活性、 骨髄細胞増殖促進活性お よ び免疫賦 活活性 を有す る こ と 、 ま た こ れ ら の 化合物が従来知 ら れ て い る セ レ ブ 口 シ ド よ り ύ 優れ た水溶性を有す る こ と を 見出 し 、 さ ら に こ れ ら の類縁化合物を合成 し て、 そ れ ら 類縁化合物 も 同様の 活性を有す る こ と を見 出 し 、 こ れ ら の 知見を基 に 本発明 を完成 さ せ る に 至 っ た 。

す な わ ち 、 本発明 に よ る 新規 な ス フ ィ ン ゴ糖脂質 は次 式 （ I ) で示 さ れ る 化合物で あ る 。

O H

式中 、 R は Hまた であ る

O H R₂は H である

Rつお よ び R₆はそれぞれ Hまたは OHである R₄は H、 OHま である

R rは Ηまたは である ；

OH

X は 1 9 か ら 2 3 の いずれかの整数であ る ；

R

7 は下記の基 ( a ) 力、 ら （ g ) の いずれかであ る

( a ) 一 （ C H

2 ) 11 " ^c H 3

( b ) 一 ( C H

2 ) 12 ~ ^C H 3

( c ) 一 ( C H

2 ) 13一 ^C H 3 ( d ) ( C H ₂ ) 9 C H ( C H

3 2

( e ) C H ( C H )

" ^H 2 ) 1 0 2 ( f ) C H ( C H つ ）

C ^H 2 > 1 1 2

( ) ( C H ₂ ) C H ( C H ₃ ) - C H _r 本発明 は ま た、 式 （ I ) で示 さ れ る 上記化合物の使用 具体的 に は 医薬組成物な ら びに抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖 促進剤お よ び免疫賦活剤に関す る も のであ る 。

すな わ ち 、 本発明 に よ る 医薬組成物は 、 上記式 （ I ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質を有効成分 と し て含有す る も の であ る

ま た、 本発明 に よ る 腫瘍剤 、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免疫賦活剤 は、 上記式 （ I ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ 糖脂質を有効成分 と し て含有す る も の で あ る 。

更に 発明 は、 上記化合物の有効量を、 腫瘍抑制、 骨 髄細胞増殖 ち し く は免疫賦活を必要 と す る 患者に投与す る こ と を特徵 と す る 治療方法に も 関す る も の で あ る 。

図面の簡単な説明

第 1 図 （ & 〜 c ) は、 本発明 ス フ ィ ン ゴ糖脂質の 好 ま し い具体的化合物の化学構造を示す構造式図であ る 。

第 2 図 （ a お よ び b ) は、 糖類 （ リ キ ソ ー ス ） を 出発 物質 と し て式 （ I ) で示 さ れ る 化合物を合成す る 場合の 好ま し い例の反応経路図であ る 発明 を実施す る た め の最良の形態 ス フ ィ ン ゴ糖脂質

本発明 に よ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質は式 （ I ) で示 さ れ る も のであ る こ と は前記 し た通 り であ り 、 好 ま し い化合物 の糖部分の結合様式の構造は次式 （ 1 ) 一 （ 5 ) の よ う に分類す る こ と がで き る 。

(1) Ga 1 NAc _p a l→3Ga 1 ― (2 G I c p) a

( 2 ) G a \ _f β 1 - ■ 3 G a 1 ' 1 c e r

P " ^{1 →}

( 3 ) G a 1 _p a 1 - - 6 G 1 c ' 1

P ^{α 1 →} c e r

( 4 ) G a 1 _p a 1 - - 6 G a 1 ■ 1

P … c e r

( 5 ) G 1 c p a 1 - - 4 G 1 c , 1 c e r

P ^{α 1 →}

ま た、 本発明化合物の好 ま し い態様は、 次式 ( Π よ び （ IE ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質であ る

OH (式中、 丄 力《 O H の 時 R ₂ は H で あ り 、 丄 カく ！！ の 時

R ₂ は 0 H で あ る ；

R つ 力 0 H の 時 R ₄ は H で あ り 、 R つ 力 H の 時 R ₄ は 0 H で あ る ；

R 「 は H ま た は 0 H で あ る ；

X は 1 9 力、 ら 2 3 の い ずれか の 整数で あ る ；

Y は 1 1 力、 ら 1 3 の い ずれか の整数で あ る 。 ）

O H

(式中 、 R 丄 力く 0 Η の 時 R つ は Η で あ り 、 R 丄 力く Η の 時 は 0 Η で あ る ；

^R 2

は Η ま た は 0 Η で あ る ；

X は 1 9 力、 ら 2 3 の い ずれかの整数で あ る ；

Y は 1 1 力、 ら 1 3 の い ずれかの整数で あ る 。 ）

本発明化合物 の 更 に好 ま し い態様 は、 式 （ I ) 中、

R _λ 、 R つ お よ び R 力 Η で あ り 、 R つ 力 H ま た は 0 H で あ り 、 R ₄ お よ び R p の い ずれか一方が前記の 糖で あ り 、 R ^ が基 （ a ) 〜 （ c ) の い ずれかの 化合物で あ る 式 （ I ) で示 さ れ る 本発明 ス フ ィ ン ゴ糖脂質の好 ま し い 具体例 は、 下記 の 化合物 1 〜 1 7 、 お よ び化合物 3 1 3 3 、 3 5 で あ り 、 化合物 3 1 、 3 3 、 3 5 が よ り 好 ま し い （各化合物の構造式は第 1 図 （ a ) 〜 （ c ) に示 さ れて い る ） 。

化合物 1 ： 0— ( 一ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシー α— D—ガラクトビラノ シル） 一 (1— 3) 一 0— [ 一 D—ダルコビラノシルー （1→2) ] — ー 一 D—ガ ラク卜ピラノシル一 （1→1) 一 (2 S, 3 S, 4 d —2—ァミノ一 ー [ ( 一 2 ーヒドロキシテトラコサノィノレ] —1， 3, 4一へキサデカントリオール

化合物 2： 0— ( 一ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一な一 D—ガラクトビラノ シル） 一 (1—3) — 0— [ 一 D—ダルコピラノシル一 （1→2) ] - Ο—α— Ό— ϋ ラクトビラノシルー （1→1) 一 (2 S, 3 S, AR) 一 2—ァミノ一 一 [ {F) — 2 ーヒドロキシテトラコサノィル] —1, 3， 4—ヘプタデカントリオール

化合物 3 ： 0- ( V—ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) — O— [な一 D—ダルコピラノシル— （1→2)]— 一 一 D—ガラ クトビラノシノレ一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) 一 2—アミノー ー [ ( -2- ヒドロキシテトラコサノィル] 一 16—メチルー 1， 3, 4—ヘプ夕デカントリオール 化合物 4 ： 0- ( ーァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） ― (1→3) 一。一 [な一 D—ダルコビラノシルー （1→2) ] — ーな一 D—ガ ラクトビラノシルー （1→1) - {2 S, ?> S, R 一 2—アミノー ー [ (^) -2 ーヒドロキシテトラコサノィル] —1， 3, 4—ォクタデカントリオール

化合物 5 ： O— ( ーァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 α— D—ガラクトビラノ シル） ― (1— 3) 一 0— [a— D—ダルコビラノシルー （1→2)]— ー 一 D—ガラ クトビラノシル一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 —2—ァミノ一 ー [ i — 2— ヒドロキシペン夕コサノィル] — 16—メチルー 1, 3, 4—ヘプ夕デカントリオール 化合物 6： O - ( ーァセチルー 2—アミノー 2—テオキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) - O— [α— D—ダルコビラノシルー （1→2) ] ー —な一 D—ガ ラクトビラノシルー （1→1) - (2 S, 3 S, 4 —2—アミノー 一 [ ( 一 2 —ヒドロキシペン夕コサノィノレ] —1, 3, 4ーォクタデカントリオール

化合物 7 ： 0- ( 一ァセチルー 2—ァミノ一 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) — O— [ 一D—グルコビラノシルー （1→2) ] — ー 一 D—ガ ラクトビラノシノレ一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 E - 2—ァミノ一 一 [ iR) 一 2 —ヒドロキシへキサコサノィル] —16—メチル—1, 3， 4一ヘプ夕デカントリオール 化合物 8： O - ( V—ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 α— D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) — 0— [ 一 D—グルコビラノシル一 （1→2) 3 - O— α - Ό一 if ラクトビラノシノレ一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R 一 2—アミノー ー [ ( 一 2 ーヒドロキシへキサコサノィル] —1, 3, 4—ォクタデカントリオール

化合物 9 ： O - ( ーァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一な一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1— 3) - 0- [a—D—ダルコビラノシルー （1— 2) ] — ーな— D—ガ ラクトビラノシルー （1→1) - (2 S, 3 S, 4 一 2—アミノー ー [ ( d 一 2 ーヒドロキシへキサコノィノレ] 一 16—メチルー 1, 3, 4—ォクタデカントリオ一ル 化合物 10 : ー ;9一 D—ガラク卜フラノシル一 （1→3) — 一 一D—ガラクトピラ ノシル） ― (1→1) — (2 ^ 3 S, 4 B) ー2—ァミノ一 ー [ R —2—ヒドロ キシドコサノィノレ] 一 1, 3, 4—へキサデカントリオール

化合物 11 ： クー; δ— D—ガラクトフラノシル一 （1— 3) -クー a— D—ガラク卜ピ ラノシル） 一 (1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) —2—アミノー [ {R —2—ヒド 口キシトリコサノィノレ] —1， 3, 4一へキサデカントリオール

化合物 12 ： O— β— Ό—ガラクトフラノシル一 （1— 3) — ーな一 D—ガラクトピ ラノシル） 一 （1— 1) 一 （25； 3 ^5； 4 R) — 2-ァミノ一 一 [ ( 一 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 1， 3, 4—へキサデカントリオール

化合物 13 ： σ— β— Ό—ガラウトフラノシル一 （1→3) —クー a— D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 Ιί) —2—アミノー ー [ ( 一2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 15—メチル—1, 3, 4—へキサデカントリオール 化合物 14 ： O— β— Ό—ガラクトフラノシル一 （1→3) — 一 一 D—ガラクトビ ラノシル） ― (1→1) ― (2 ^5： 3 S, 4 R) —2—アミノー ー [ ( 一 2—ヒド 口キシテトラコサノィノレ] —1, 3, 4—ヘプ夕デカントリオール

化合物 15 ： 一 jS— D—ガラクトフラノシル一 （1→3) ― 一な一 D—ガラクトピ ラノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, AR) 一 2—アミノー ー [ iR) — 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 16—メチル— 1， 3, 4—ヘプ夕デカントリオール 化合物 16 : 一 S— D—ガラク 卜フラノシルー （1→3) —クー a— D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) ― (2 S, 3 S, 4 R —2—ァミノ一 ー [ ( —2—ヒド 口キシテトラコサノィル] —1, 3, 4—ォクタデカントリオール

化合物 17 ： O— β— Ό—ガラク 卜フラノシルー （1→3) —ク一 α— D—ガラクトピ ラノシル） 一 (1→1) - (2 S, 3 S, 4 Jd —2—ァミノ一 一 [ (Jd — 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 17—メチルー 1, 3, 4—才クタデカントリオール

化合物 31 ： 一な一 D—ガラクトビラノシル一 （1—6) —クー 一 D—ダルコビラ ノシル） 一 (1→1) - (2 S, 3 S, 4 ) -2—ァミノ— -へキサコサノィル -1, 3, 4—ォクタデカン卜リオール

化合物 33 : クー 一 D—ガラクトビラノシルー （1→6) — ーな一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 JR 一 2—アミノー ーへキサコサノィル一 ー 1, 3, 4一才クタデカントリオール

化合物 35 : ー 一 D—グルコビラノシルー （1→4) ー —cr一 D—ダルコピラノ シル） 一 （1— 1) - (2 S, 3 S, 4 R) 一 2—アミノー —へキサコサノィル一 1, 3, 4—ォクタデカントリオール

本発明化合物の製造方法

本発明 に よ る 化合物、 すな わ ち前記式 （ I ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質 は、 類縁化合物の化学修飾に よ っ て 誘導す る こ と も 、 ス フ イ ン ゴ糖脂質を合成す る の に必要 な 種 々 の一般的化学反応を組み合わせた化学合成手段に よ っ て全合成す る こ と も 、 あ る い は海綿動物か ら の抽出 に よ っ て得 る こ と も 可能であ る 。

i ) 化学合成 に よ る 方法

化学合成手段に よ り 本発明 ス フ ィ ン ゴ糖脂質を得 る 方 法 と し て は、 合 目 的的な任意の方法を用 い る こ と がで き る 力 、 た と え ば、 ァ グ リ カ ノレチ ユ ラ ノレ ♦ ア ン ド ♦ バィ ォ 口 シ カ ノレ ♦ ケ ミ ス ト リ 一 (Agricaltural and Biological

Chemistry) , 5 4 巻、 3 号、 6 6 3 頁、 1 9 9 0 年 に 記載の方法を準用す る こ と がで き る 。

こ の よ う な 合成法の好 ま し い例 と し て、 特開平 5 — 9 1 9 3 号公報 に記載 さ れた反応経路の方法、 あ る い は W O 9 3 Z 0 5 0 5 5 号公報 （ P C T / J P 9 2 / ◦ 0 5 6 1 明細書） の第 1 〜 4 図に記載 さ れた合成経路 の方法を準用 し て、 前記式 （ I ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ 糖脂質を合成す る こ と が で き る-。 - 本発明 ス フ ィ ン ゴ糖脂質は、 具体的 に は、 た と え ば第 2 図 （ a お よ び b ) に示 さ れた反応経路式の方法 に従 つ て全合成す る こ と が可能であ る 。 こ の反応経路式で は、 具体的 な本発明化合物 （化合物 3 1 、 3 3 お よ び 3 5 ) に つ い て示 し て あ る が、 他 の式 （ I ) で示 さ れ る 化合物 も こ の 方法 に 準 じ て合成す る こ と 力 で き る 。

こ の方法 は 、 糖類 を 出 発物質 と し て用 い た 方法で あ り 、 た と え ば 、 リ ー ビ ッ ヒ · ア ナ一 レ ン · デ ァ · へ ミ ー

( L i eb i gs Anna 1 en d e r Chem i e) 、 6 6 3 頁 ( 1 9 8 8 年） に 記載の 方法を準用 す る こ と がで き る 。

上記反応経路式 の 方法 に つ い て は 、 後記実験例 に 詳述 さ れて い る が、 そ の 概要 は下記 の よ う に 説 明 す る こ と 力 で き る （ な お 、 反応経路 図 に お い て 、 次 の よ う な 省略記 号が使用 さ れて い る 。 B n ： ベ ン ジ ノレ 、 T r ： ト リ チ ル 、 M s ： メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ） 。

こ の 反応経路 図 の 方法 は、 糖類 （ D — リ キ ソ ー ス ） を 出発物質 と し て用 い 、 こ れを保護 し た 後、 ス フ イ ン ゴ シ ン の長鎖部分 よ り 炭素数 の 5 個少な い炭化水素化合物 を 結合 さ せ （化合物 2 ◦ ) 、 適 当 な 保護 の 後、 ア ジ ド化、 還元、 ア ミ ド化を経て セ ラ ミ ド の カ ル ボ ン 酸部分 を結合 さ せ て セ ラ ミ ド部分 を形成 さ せ （化合物 2 9 ) 、 こ れ に ダ リ コ シ ル化反応 に よ っ て対応の 糖 を結合 さ せ て脱保護 す る こ と に よ り 、 目 的 の本発明 ス フ ィ ン ゴ糖脂質 （化合 物 3 1 、 3 3、 3 5 ) を 得 る こ と が で き る 。

原料 と な る 糖類 と し て は 、 D — リ キ ソ ー ス の 他 に D — ガ ラ ク ト ー ス な ど を用 い る こ と がで き る 。 ま た 出 発物質 と し て の 糖類の か わ り に 、 L ー セ リ ン な ど の ァ ミ ノ 酸を 用 い る こ と 力 で き る 。 上記の 反応経路 に お い て、 水酸基 の 保護、 炭化水素化 合物 の 糖化合物への結合、 ア ジ ド化、 ア ミ ド化、 グ リ コ シ ル化 な ど の 反応 は、 通常の 方法 に 従 っ て実施す る こ と がで き る 。

上記の 例で は 、 水酸基 の 保護基 と し てべ ン ジ ル基お よ び ト リ フ エ ニ ル メ チ ノレ基を用 い て い る が、 ベ ン ゾ ィ ル基 等 の 合 目 的 的 な 任意の も の を用 い る こ と も で き る 。

こ の 反応経路 図 の 中で、 ア ミ ド化 に つ い て は多 く の 反 応方法が知 ら れて お り 、 カ ル ボ ン 酸を用 い る 代わ り に 、 酸 ク ロ ラ イ ド ゃ酸無水物 も 用 い る こ と がで き る 。

力 ノレ ボ ン 酸 に よ る 反応 は 、 適 当 な 縮合剤の存在下で の 縮合反応で あ る 。 こ こ で用 い る 縮合剤 と し て は 、 ジ シ ク 口 へ キ シ ノレ カ ノレ ボ ジ イ ミ ド （ D C C ) 、 2 - エ ト キ シ - 1 - エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル - 1 , 2 - ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ( E E D Q ) 、 1 - ェ チ ル - 3 - ( 3 - ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ ノレ ） - 力 ノレ ポ ジ イ ミ ド （ W S C ) 、 ク ロ ル炭酸ェ ス テ ル類、 ォ ニ ゥ ム 塩類 な どが適切で あ る 。 反応を速や か に 進行 さ せ る た め に は 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア 二 リ ン 、 4 - ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ ビペ リ ジ ン あ る い は N - メ チ ル ピ ロ リ ジ ン な ど の有機塩基 を加 え る 。 溶媒 と し て は反応 に 関与 し な い 不活性溶媒で あ れば任意の も の で よ い o

酸 ク ロ ラ イ ド に よ る 反応 は 、 一般 に 溶媒 の 存在下で都 合 よ く 進行す る 。 反応は通常、 適切な溶媒を用 い て行な う が、 反応速度の遅い場合 に は無溶媒状態で行な う こ と に よ っ て、 反応を速やか に進め る こ と が で き る 。 溶媒 と し て は反応 に関与 し な い不活性溶媒であ れば任意の も の で よ い。 反応速度が遅 い場合 に は、 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N - メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 ジ メ チ ノレ ア ニ リ ン ぁ る い は 4 - ジ メ チ ルア ミ ノ ピ リ ジ ン な ど の有機塩基を添 加す る こ と に よ っ て速や力、 に進行す る こ と 力 あ る 。

酸無水物に よ る 反応は、 適当 な塩基の存在下で行な う こ と が好 ま し い。 こ こ で用 い る 塩基 と し て は ト リ ェ チ ノレ ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン等で、 通常 こ れ ら は、 溶媒の役 目 を兼 ね て使用 さ れ る 。

ま た、 グ リ コ シ ル化につ い て も 多 く の反応法、 例え ば 有機合成化学、 3 S 巻、 5 号、 4 7 3 頁 （ 1 9 8 0 年） 有機合成化学、 4 1 卷、 8 号、 7 〇 1 頁 （ 1 9 8 3 年） あ る い は ピ ュ ア一 · ア ン ド * ア プラ イ ド · ケ ミ ス ト リ ー ( Pure and Appl ied Chemistry) 、 6 1 巻、 7 号、 1 2 5 7 頁 （ 1 9 8 9 年） ； フ ァ ノレ マ シ ァ 、 2 7 巻、 1 号、 5 0 頁 （ 1 9 9 1 年） な ど の綏説 に記載 さ れた方法 が知 ら れてお り 、 本発明化合物の製造 に お い て は上記の いずれの方法を用 い る こ と も で き る 。

グ リ コ シ ル化 に お い て、 三糖を有す る 本発明化合物の 製造の場合 に は、 上記反応径路 に お け る 二糖類の代わ り に必要な三糖類を反応 さ せればよ い。 グ リ コ シ ルィ匕 に用 い ら れ る こ れ ら オ リ ゴ糖 と し て は 、 市販の も の あ る い は 単糖 も し く は多糖か ら オ リ ゴ糖を得 る 通常の 方法 に よ つ て得 ら れ る も の を使用 すれば よ い 。

上記 の 合成法 は 、 セ ラ ミ ド に 糖を結合 さ せ て か ら 保護 基を 除去 し て い る が、 リ ー ビ ッ ヒ ♦ ア ナ 一 レ ン ♦ デ ァ · へ ミ ー 、 6 6 9 頁、 1 9 8 8 年 に 記載の よ う に 長鎖塩基 に ま ず糖 を結合 さ せ、 そ の後 に ア ミ ノ 基を誘導 し て ア ミ ドィ匕 し 、 セ レ ブ 口 シ ド を完成 さ せ る 方法 も 可能で あ る 。 前述 の よ う に 、 第 2 図 の反応経路 図で は 、 具体的 な 本 発明 化合物 （化合物 3 1 、 3 3 お よ び 3 5 ) に つ い て示 さ れて い る が 、 他の式 （ I ) で示 さ れ る 化合物 も こ の方 法 に 準 じ て合成す る こ と がで き る 。

i i ) 海綿動物か ら 得 る 方法

海綿動物か ら 得 る 方法 は、 基本的 に は海綿動物の 採集 工程、 抽 出 工程 お よ び精製工程 よ り 成 る 。 採集工程 に お け る 海綿動物 の 好 ま し い 例 と し て は、 ス テ ィ リ ツ サ · フ ラ ベ リ フ ォ ノレ ミ ス （ S ^ 1 i ssa f u 1 abe 11 i f orni i s ) あ る い は ァ ゲ ラ ス · ァ ク シ セ ラ （ Agel as ax i sera ) が挙 げ ら れ、 こ れ は 例 え ば沖繩県宮古島 あ る い は鹿児島県奄美 大 島 の 海 中 よ り 採集す る こ と がで き る 。

抽 出 工程 に お い て は 、 通常 ス フ ィ ン ゴ糖脂質 の 抽 出 に 用 い ら れ る 手法、 好 ま し く は有機溶媒 （ た と え ば メ タ ノ ー ル、 好 ま し く は メ タ ノ ー ノレ と ジ ク ロ ロ メ タ ン の 混合溶 媒 な ど） に よ る 抽 出 を用 い る こ と がで き 、 ま た 精製工程 に お い て は 、 通常 ス フ ィ ン ゴ糖脂質 の 精製 に 用 い ら れ る 手法、 た と え ば種 々 の 分画法 （溶解度の 差 を利用 し た 分 別法、 分配率の差を利用 し た 分配法 な ど） あ る い は 各種 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （吸着 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 分配 ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー な ど） を適宜用 い る こ と 力くで き る 。 こ れ ら の 具体的 な 好 ま し い 例 に つ い て は 、 特開平 5 —

9 1 9 3 号公報お よ び W O 9 3 / 0 5 0 5 5 号公報

( P C T Z J P g S Z O O S G l 明細書） に 詳述 さ れて い る 0

本発 明化合物の 用途

式 （ I ) で示 さ れ る 本発明化合物 は 、 下記 の 生理活性、 す な わ ち 抗腫瘍活性、 骨髄細胞増殖促進活性 お よ び免疫 賦活活性 を有す る と い う 点で有用 で あ る 。 ま た 、 過去 に 知 ら れて い る 免疫系 に 作用 す る 制癌剤、 例 え ば シ ィ タ ケ の 子実体か ら 抽 出 し て得 た 抗腫瘍性多糖体で あ る レ ン チ ナ ン （以下、 単 に 「 レ ン チ ナ ン 」 と 呼ぶ。 ） 、 ス ェ ヒ ロ タ ケ 菌糸体か ら 抽 出 し て得 た 多糖体で あ る シ ゾ フ ィ ラ ン (以下、 単 に 「 シ ゾ フ ィ ラ ン 」 と 呼ぶ。 ） 、 ス ト レ プ ト コ ッ ク ス ♦ ピォ ゲ ネ ス （ A群 3型） S u 株ペニ シ リ ン 処 理凍結乾燥粉末で あ る ピ ン バニ ー ル （ 中外製薬 （株） ） (以下、 単 に 「 ピ シ バニ ー ル」 と 呼ぶ。 ） と 比較 し て も こ れ ら の 生理活性が充分 に 強 い 点 に お い て有用 で あ る 。 ま た 、 特開平 5 — 9 1 9 3 号公報お よ び W O 9 3 / 0 5 0 5 5 号公報 に 記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質 と 同様 の 抗腫瘍 活性、 骨髄細胞増殖促進活性お よ び免疫賦活活性を示 し 、 さ ら に 、 こ れ ら の用途を 目 的 と し て作出 さ れた上記両公 報に記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質 と 比較 し て水溶性が非常に 高 い点で製剤化に 際 し て有用 であ る 。

1 ) 抗腫瘍活性

本発明化合物は 、 後記実験例 4 に示す よ う に マ ウ ス に 皮下移植 し た P 3 8 8 マ ウ ス 白血病細胞お よ び B 1 6 マ ウ ス メ ラ ノ ー マ細胞に対 し て抗腫瘍活性を示 し た。

2 ) 骨髄細胞増殖促進活性

本発明化合物は、 後記実験例 5 に示す よ う に i n vitro に お い て マ ウ ス骨髄細胞増殖促進作用 を示 し た。

3 ) 免疫賦活活性

本発明化合物 は、 後記実験例 6 に示す よ う に i n vitro に お い てマ ウ ス脾臓 リ ンパ球増殖促進作用 お よ びマ ウ ス リ ン パ球混合培養反応 （ M L R ) に対す る 活性化作用 を 示 し た。

4 ) 放射線防護作用

本発明化合物 は、 後記実施例 7 に示す よ う に 、 致死量 放射線照射マ ウ ス に対 し て延命効果を示 し た。 こ の よ う な効果 は、 上記の骨髄細胞増殖促進活性を間接的 に表す も の で あ る 。

5 ) 水溶性の 向上

本発明化合物 は、 後記実験例 8 に示す よ う に 、 同 じ セ ラ ミ ド部分を有 し糖部分が 1 糖の化合物 と 比較 し て、 水 に溶解 さ せ る の に必要な界面活性剤の量を 1 ノ 1 0 0 以 下に減少 さ せ る こ と が可能 と な っ た。

6 ) ポ リ ソ ル ベ ー 卜 の免疫賦活活性に与え る 影響 後記実験例 9 に示す よ う に 、 高濃度 （ 0 , 1 、

〇 . 0 1 % ) の ポ リ ソ ノレ べ ー ト 2 〇 は 、 マ ウ ス脾臓 リ ン パ球の増殖を抑制 し 、 ま た、 本発明化合物の免疫賦活活 性を抑制す る が、 ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 ◦ の量を減少 さ せ る こ と に よ り 、 免疫賦活活性が回復す る こ と が示 さ れた。

な お、 上記 1 ) 、 2 ) お よ び 5 ) で言及 さ れた実験例 4 , 5 お よ び 8 に お い て、 特開平 5 — 9 1 9 3 号お よ び 前記 W O 9 3 / 0 5 0 5 5 に開示 さ れた一般式 に 含 ま れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質であ っ て単糖が結合 し た化合物 （ 2 S , 3 S , 4 R ) — 1 一 （ な 一 D — ガラ ク 卜 ビ ラ ノ シ ル ォ キ シ ） 一 2 — [ ( R ) 一 2 — ヒ ド ロ キ シ テ ト ラ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ ] 一 3 , 4 — ヘ プ 夕 デ カ ン ジ ォ 一 ノレ （ 以 下 、 化合物 a と い う ） お よ び （ 2 S ， 3 S , 4 R ) 一 1 一

( 一 D — ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ノレ オ キ シ ） 一 2 —へキ サ コ サ ノ イ ノレ ア ミ ノ 一 3 , 4 - ォ ク タ デ カ ン ジ オ ー ル （ 以下 、 化合物 b と い う ） を比較化合物 と し て用 い た。

7 ) 抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び

免疫賦活剤

こ の よ う に 、 本発明化合物 は優れた抗腫瘍活性， 骨髄 細胞増殖促進活性お よ び免疫賦活活性を示す こ と が明 ら か に さ れた。 従 っ て本発明化合物は抗腫瘍剤 （ メ ラ ノ 一 マ等の 固形癌や 白血病等の血液癌等の治療用 ） 、 骨髄細 胞增殖促進剤 （免疫異常に よ る 血球減少症あ る い は、 癌 化学療法 ま た は放射線療法等の副作用 に よ る 血球減少症 等の治療用） お よ び免疫賦活剤 （各種癌、 各種感染症お よ び後天性免疫不全症候群等の治療用） と し て使用す る こ と がで き る 。 抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免 疫賦活剤 と し ての本発明化合物は、 合 目 的的な任意の投 与経路で、 ま た採用投与経路 に よ っ て決ま る 剤型で投与 す る こ と がで き る 。 薬剤 と し て は製薬上許容 さ れ る 担体 な い し 希釈剤で希釈 さ れた形態が普通であ る 。

本発明化合物を抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び 免疫賦活剤 と し て使用す る 場合 は、 ヒ ト ま た は哺乳動物 に経口 的 に ま た は非経口 的 に投与す る こ と がで き る 。 例 え ば本発明化合物を適当 な注射用溶剤 （例え ば注射用蒸 留水な ど） に溶解、 ま た は懸濁 し て静注、 筋注、 も し く は皮下注射な ど に よ っ て投与す る こ と がで き る 。 ま た適 当 な担体 も し く は希釈剤 （例え ばデ ン プ ン、 シ ョ 糖、 乳 糖、 炭酸カ ル シ ウ ム な ど通常 こ の種の 目 的 に用 い ら れ る 任意の化合物） あ る い は滑沢剤 （例え ばス テ ア リ ン酸、 安息香酸ナ ト リ ウ ム 、 ホ ウ 酸、 シ リ カ 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ルな ど通常 こ の種の 目 的 に用 い ら れ る 任意の化合 物） な どの製薬成分を添加 し て、 粉末、 錠剤、 顆粒剤、 カ プセ ル、 ト ロ ー チ 、 ド ラ イ シ ロ ッ プな どの形態に成型 し て経 口投与す る こ と がで き る 。 本発明化合物の投与量 は、 動物試験の結果お よ び個 々 の状況を勘案 し て、 連続的 ま た は間欠的 に投与 し た と き に総投与量が一定量を越え な いよ う に定め ら れ る 。 具体 的 な投与量 は投与方法、 患者、 ま た は被処理動物の状況 例え ば年令、 体重、 性別、 感受性、 食餌、 投与時間、 併 用す る 薬剤、 患者、 ま た は そ の病気の程度 に応 じ て変化 す る こ と は言 う ま で も な く 、 ま た一定の条件の も と に お け る 適量 と 投与回数 は、 上記の指針を基に し て専門医の 適量決定試験 に よ っ て決定 さ れな ければな ら な い。 式 （ I ) で示 さ れ る 本発明化合物 は、 抗腫瘍作用 、 骨 髄細胞増殖促進作用 お よ び免疫賦活作用 を有す る こ と か ら B R M ( Biological Response Modifiers ) に分類 さ れ る 薬剤で あ る （ Oldham. R . K .. Natl . Cancer I nst . , 7_0. 789 - 796 ( 1983 )) 。 そ こ で、 日 本で上市 さ れて い る B R Mで あ る レ ン チ ナ ン お よ び シ ゾ フ ィ ラ ン の 例 を基 に し て、 本発明化合物の ヒ ト に対す る 投与量の予測を行 つ た 。 ま ず レ ン チ ナ ン お よ び シ ゾ フ ィ ラ ン の マ ウ ス お よ び ヒ 卜 に対す る 投与量は文献的検討か ら 次の表の よ う に示 さ れ る 。

マウスに対する投与量 ヒ卜に対する投与量 レンチナン 1〜 2 mg/kg ^1} l〜2rag/body ⁾

シゾフィラン 1〇〜50mg/kg ⁸⁾ 40 rag/body ⁴⁾

1) Taguchi T. et al.. Biotherapy. 2, 509-521 (1988)

2) Ochiai T.. et al.. Biotherapy. 3, 1375-1378 (1989)

3) Furue H. - Medical 1關 imology, 12, 65-77 (1986)

4) Furue H.. et al., Jpn. J. Cancer Chemother. ,12.1272-1276(1985) すな わ ち マ ウ ス に対す る 投与量力 A m g で あ る と ヒ ト に対す る 投与量 は A m g Z b 0 d y と な る こ と が示 さ れ た。 こ の例 に従 う と 、 本発明化合物 は後記実験例 4 に示 すよ う に 、 マ ウ ス に対 し て 0 . l m g Z k g 静脈内投与 に よ っ て有意な抗腫瘍活性を示す こ と か ら 、 た と え ば ヒ 卜 に静脈内投与す る 場合 に は 0 . l m g / b o d y 前後 の投与量が推定 さ れ る 。 し 力、 し 、 B R Mの ヒ ト に対す る 投与量の決定 は非常に難 し く き わ めて低用量か ら trial を始めて M T D (最大耐用量） に到達す る ま で種 々 の用 量を検討す る 必要があ る こ と 力 Oldham ( Oldham R. K .. J . Biol . Response Mod. , vol .4, 117-128 (1985) ) に よ り 述べ ら れて い る こ と か ら 、 実際の投与量決定は専門 医の慎重な裁量に よ っ て行な われ る 必要が あ る 。

以下は、 本発明 を実験例 に よ っ て さ ら に具体的 に説明 す る も の であ り 、 こ の実験例 に よ っ て本発明 は限定 さ れ る も の で は な い 。

実験例 1 ： 調製

沖緙県宮古島の海中 に お い て採集 し た海綿動物ス テ ィ リ ッ サ · フ ラ ベ リ フ ォ ノレ ミ ス 2 . 0 k g を ホ モ ジ ナ イ ズ し凍結乾燥を行 っ た （ 4 2 0 . 3 g ) 。 こ れを抽 出溶媒 と し て ク ロ ロ ホ ノレ ム - メ タ ノ ー ノレ （ 1 ： 1 ) 、 メ タ ノ 一 ル、 熱 メ タ ノ ー ル各々 1 リ ツ ト ルに て順次 2 4 時間抽出 し 、 各抽出物を合わせて減圧下乾固 し褐色の エ キ ス を得 た （ 5 9 . 0 9 g ) 。 こ れ を 水 2 リ ッ ト ル と ク ロ 口 ホ ル ム 1 リ ッ 卜 ノレ に て分配、 水層 は n - ブ タ ノ 一ノレ 1 リ ッ 卜 ル に て 3 回抽出 し ク n d ホ ノレ ム層 と 合わせて乾固 し 褐色 の残 さ を得 た （ 2 3 . 2 5 g ) 0 こ の残 さ を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ヮ コ 一ゲル C - 2 0 0

2 0 0 g ) に て溶出溶媒 と し て ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ 一 ル ： 水の比率を 9 : 1 ： 0 . 1 力、 ら 8 ： 2 : 0 . 2 に変 化 さ せて分離 し た。 活性フ ラ ク シ ョ ン （ 1 . 3 8 8 3 g ) を ト ヨ パ ー ル H W - 4 0 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 1 : 1 ) に て分離 し 活性 フ ラ ク シ ョ ン を得た 6 2 5 g ) o し れを再度上記 と 同 じ 条件で シ リ 力 ゲル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 順相薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー上単一ス ッ 卜 を示す活性 フ ラ ク シ ヨ ン を得た （ 3 0 3 . 9 m g ) 0 こ れを ピ リ ジ ン 2 m 1 に溶解 し 逆相高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー

[ H P L C 、 力 プセ ルパ ッ ク C 1 8 , S G - 1 2 0

1 0 0 X 2 5 0 m m (資生堂 （株） ) 、 7 % メ タ ノ 一 ル、 5 m 1 / m i π ] に て繰 り 返 し分離 し 、 無色の粉末 であ る 本発明化合物 （ 1 ( 1 4 . 3 m g ) 、 （ 2 ) ( 1 . 0 m g ) . ( 3 ( 2 5 . 0 m g ) 、 （ 4 ) ( 7 3 . 1 m g ) > ( 5 ( 2 6 . 5 m g ( 6 ) ( 2 5 . 7 m g ) 、 ( 7 ( 1 . 0 m g ) 、 ( 8 ) ( 1 1 . 6 m g ) ( ( 6 . 8 m g ) を そ れぞれ

3 1 分、 3 8 . 2 5 分、 4 3 . 2 6 分、

4 8 . 7 0 分、 5 2 . 9 7 分、 5 7 . 4 5 分、 6 2 . 7 8 分、 6 7 . 4 7 分、 7 3 . 0 2 分の各保持時 間 に て得た。

化合物 （ 1 ) ― ( 9 ) は 、 以下の ス ぺ ク ト ノレ デ ー タ を 示 し た。

化合物 （

旋光 C 24

a ] + 1 0

D ( ピ リ ジ ン 中 、

〇

问分解能 F A B M S 分析 ： 1 1 8 1 . 7 9 3 5 [ ( M 一 H ) 理論値 1 1 8 1 . 7 8 9 3 ,

C 60 ^Η N ₂ O _{n ()}

113 と し て、 誤差 4 . 2 m M U ] 赤外吸収ス ぺ ク ト ノレ ： （ K B r 、 c m "¹) 3 3 7 0 ,

2 9 2 〇 ， 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 0 ,

1 0 4 0 0

融点 ： 1 7 5 . 5 - 1 7 7 . O 'C

¹ Η 一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H , d ,

J = 9 . 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2

H z ) ， 5 . 6 1 ( 1 Η , d , J = 4 . 3 H z ) ,

5 . 6 0 ( l H , d ， J = 3 . 7 H z ) , 5 . 5 1

( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) ,

5 . 3 0 ( 1 H d d , J = 3 . 7 , 1 1 . 0 H z ) ,

5 . 0 7 ( 1 H m ) , 5 . 0 2 ( 1 H , m ) ,

4 . 9 6 ( 1 H d d , J = 3 . 7 ， 1 0 . 4 H z ) ,

4 . 8 5 ( 1 H d d , J = 3 . 1 ， 1 1 . 0 H z ) , 4 7 7• 1 H , d J T 3 1 f 1 n 4 H

4 7 4 ( 1 H , m ) 4 6 6 ( 1 H m

4 4 1 H j d d T 7 7 Q H f

1 H t T Q H Λ A

4 5 1 ( 3 H , m ) 4 4 3 ( 1 H m )

4 3 9 ( 1 H , b t J 6 1 H z ) 4 3 5

( 1 H d d , J = 5 5 1 0 4 H Z ) 4 2 6

( 1 H f d d , J = 7 9 f 1 2 8 H z ) f 4 1 n

A 9 ( 111 1 T

-> H , m • n A c u u J

7 1 Q O X Q 1 L J

q H 1 4 ( H m n A ( - s ) 1 8 3 - 2 〇 〇 ( 3 H m ) 1 5 9

1 7 6 ( 3 H , m ) 1 1 4 1 4 2 v. H i mn 〇 • 8 5 ( 6 H m 0

1 3

C 核磁気共鳴ス ぺ ク k 1 ノレ c 1 リ H ヒ。 t)

+ 重水 1 % ) δ ( P ΓΠ 1 7 * ( s

1 7 1 7 ( s ) 9 6 8 d ) q 6 1 (

Q A * 1 ( d ) , 7 5 • 5 d 7 5 2 c d

7 A 1 ( d ) 7 3 6 ( 7 7 c A

7 * 6 ( d ) 7 2 5 H ) 7 9 3 c d

7 2 1 ( d ) , 7 1 9 ( d ) 7 0 2 ( d )

7 0 1 ( d ) , 7 0 1 ( d ) 6 7 7 ( t )

6 5 6 ( d ) 6 3 1 ( t ) 6 3 0 ( t )

6 2 3 ( t ) , 5 1 3 ( d ) 5 1 2 ( d ) 4 ( 3 3 5 ( t ) 3 2 2 (

2 . 1 ( 3 0 4 ( t ) 3 〇 2 (

3 〇 . 1 ( 3 〇 0 ( t ) 2 9 9 (

2 9 . 7 ( 2 9 6 ( t ) 2 6 6 (

2 6 . 〇 （ 2 3 1 ( q ) 2 3 〇 （

4 . 3 ( q 化合物 （ 2

24 _

旋光 [ ] = + 9

D 4 ( ピ リ ジ ン 中 、 0 . 7 6 ) o 问分解能 F A B M S 分析 ： 1 1 9 5 . 8 0 7 3 C ( M H ) , 理論値 1 1 9 5 . 8 0 5 0 ,

C

61 ^H し て、 誤 差 2 3 m M U ]

1 1 5 N

2 0 2 0と

赤外吸収 ス ペ ク ト ル ： （ K B r , c m "¹) 3 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 0 , 1 0 4 〇 o

融点 : 1 7 7 . 0 - 1 7 9 . 0 °C 1 H 一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H , d , = 9 . 2 H z ) , 88 .. 44 99 (( 11 H , d , J = 9 . 2 Η z ) ， 5 . 6 1 ( 2 H , m ) ， 5 1 ( 1 H , d , J

3 . 7 H z ) , 5 . 3 0 ( 1 H m ) 5 . 0 8 ( 1 Η m ) ， 5 . 0 2 ( 1 H , m ) ， 4 9 6 ( 1 H ， d d , J , 7 , 1 0 . 4 H z ) , 4 8 5 ( 1 H , d d , J . 1 , 1 1 . 0 H z ) ， 4 7 7 ( 1 H , d d , 3 1 , 1 0 , 4 H z ) , 4 . 7 4 ( 1 H , m ) ,

4 6 6 ( 1 H ， m ) ,

4 6 4 ( 1 H ， m ) , 4 . 5 4 ( 1 H , t , J = 9 2 H z ) ， 4 . 4 2 - 4 . 5 1 ( 4 H , m ) , 4 4 0 ( 1 H , b t , J = 6 . 1 H z ) , 4 . 3 4

( 1 H d d ， J = 5 . 5 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 2 5 ( 1 H d d , J = 7 . 9 , 1 2 , 8 H z ) , 4 . 1 0 一 4 . 2 2 ( 5 H , m ) , 4 , 0 4 ( 1 H , d d , J =

3 . 7 9 . 8 H z ) , 3 . 9 5 ( 1 H , t , J =

9 . 2 H z ) , 2 . 1 4 ( 2 H , m ) , 2 . 0 4 ( 3 H s ) ， . 8 4 - 2 . 0 0 ( 3 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 6 ( 3 H , m ) , 1 . 1 4 - 1 . 4 4 ( 5 8 H , m ) , 0 . 8 5 ( 6 H , m ) o

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 水 1 % ) δ ( p p m ) 7 5 5 ( s ) , 1 7 1 7 ( s ) 9 6 8 ( d ) , 9 6 . 1 ( d )

9 4 . ( d ) 7 5 5 ( d ) 7 5 2 ( d )

7 4 . ( d ) 7 3 6 ( d ) 7 2 7 ( d )

7 2 . 6 ( d ) 7 2 5 ( d ) 7 2 3 ( d )

7 2 . ( d ) 7 1 9 ( d ) 7 〇 2 ( d ) 7 〇 . 1 ( d ) 7 〇 1 ( d ) 6 7 7 ( t )

6 5 . 6 ( d ) 6 3 1 ( t ) 6 3 0 ( t )

6 2 . ( t ) 5 1 3 ( d ) 2 ( d )

3 5 . 4 ( t ) 3 3 5 ( t ) 3 2 2 ( t ) 3 2 . 1 ( t ) 3 〇 . 4 ( t ) , 3 0 2 ( t 〇 . 1 ( t ) 3 〇 . 0 ( t ) , 2 9 9 ( t

2 9 . 7 ( t ) 2 9 . 6 ( t ) , 2 6 6 ( t

2 6 . 0 ( t ) 2 3 . 1 ( q ) , 2 3 0 ( t

4 . 3 ( q )

化合物 （ 3 )

24

旋光度 ： [ α ] D + 1 0 7 . 2 ( ピ リ ジ ン 中 、

. 0 ) o

高分解能 F A B M S 分 '析 ： 1 2 0 9 . 8 2 7 [ ( M H ) , 理論値 1 2 0 9 . 8 2 0 7 ,

C 17 ^N 2 G 20と し て 、

62 ^H 1 誤差 6 . 7 m M U ] 赤外吸収ス ぺ ク ト ル ： ( K B r , c m -¹) 3 3 7 0 ,

2 9 2 〇 ， 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 〇 ， 〇 4 〇 o

融点 : 1 7 9 . 5 - 1 8 3 . 0 °C

1 H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 0 0 M H 重 ピ リ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( H , d ,

J = 9 , 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H , d 9 . 2 Η z ) ， 5 . 6 1 ( 2 H , m ) , 5 . 5 1 ( 1 H , d , J

7 Η ζ ) ， 5 . 3 〇

( 1 H , d d , J = 3 . 0 H z ) . 0 6 ( 1 H , m ) , 5 . 0 3 ( 1 H , m ) ， 4 . 9 8 ( 1 Η d d , J = 3 . 7 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 8 7 ( Η , d d , . 0 H z ) , 4 . 8 1 ( Η ， j τ 1 1 n H 、ノ 1 7 1 m 4 ft 1 H t m A c 1 H

J = 3 7 • 7 g H 4 4 n 4 n ( H m ) , 4 3 5 ( 1 H d d J 5 1 n 4

H 4 1 0 4 3 2 ( 6 H m 4 n 4

( 1 H d d J 3 7 9 8 H z ) 3 9 5

( 1 H t J = 9 2 H z ) 2 1 4 ( 2 H m )

2 . 0 9 ( 3 H , s ) 1 8 5 2 o 2 ( 3 H m ) 1 6 1 一 1 7 8 ( H m 1 1 A

1 . 4 2 ( 5 7 H m ) n o Q n 1 Q rn ) o

核磁気共鳴ス ぺ ク K ノレ ( 1 2 5 M H ピ 11 ン + 重水 1 % ) δ ( P n m 1 7 q ( s

1 7 2 4 ( s ) t 9 6 o « ( ノ Q 1

* ノ

Q 4 . 1 ( d ) 7 5 3 ノ 7 9 ノ

7 4 . 2 ( d ) 7 3 7 7 9

7 i 2 . 7 ( d ) 7 2 7 ( d 7 i 4 *·*

7 2 . 2 ( d ) 7 1 8 ( H ) 7 η 3 ( d

7 i 0 . 1 ( d ) 7 0 〇 ( H ) 7 Q ( t

5 . 6 ( d ) 6 3 3 t 9 ( t

6 2 . 5 ( t ) 5 1 4 ( d ) 5 1 2 ( d )

3 9 . 5 ( t ) 3 5 5 ( t ) 3 3 2 ( t )

3 2 , 3 ( t ) 3 〇 6 ( t ) 3 0 5 ( t )

3 0 . 3 ( t ) 3 0 2 ( t ) 3 0 1 ( t ) 2 9 . 8 ( t ) 2 8 . 4 ( d ) 2 7 9 ( t

2 6 . 8 ( t ) 2 6 . 1 ( t ) 2 3 2 ( Q

2 3 . 1 ( t ) 2 3 . 〇 ( q ) 1 4 5 ( Q

化合物 （ 4 )

24

旋光度 ： [ α ] D + 0 7 4 。 ( ピ リ ジ ン 中、 _ — 1 . 0 ) ο 高分解能 F A Β M S 分析 ： 1 2 〇 9 . 8 9 2 [ ( M - H ) , 理論値 1 2 0 9 . 8 2 0 7 ,

C 62^H 2 oと し し 、 差 ― 1 . m M U

117 ^Ν 2 ⁰ ] 赤外吸収 ス ぺ ク 卜 ノレ ： （ K B r 、 c m一 1

3 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 1 4 7 0 ,

1 0 4 〇 ο

融点 : 1 8 3 . 0 - 1 8 4 . 5 。C

1 H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ （ 5 〇 0 M H z 、 重 ビ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H , d ,

J = 9 . 2 Η ζ ) , 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2 Η z ) , 5 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 5 . 5 1 ( 1 H ， d , J

= 3 . 7 Η ζ ) , 5 . 3 0 ( 1 Η , d d , J 0 H ζ ) ， 5 . 0 7 ( 1 Η , m ) , 5 . 0 2 ( 1 Η , m ) ， 4 . 9 6 ( 1 Η d d , J = 3 . 7 , 1 0 . 4 Η ζ ) , 4 . 8 5 ( 1 Η , d d , , 1 1 . 0 Η ζ ) , 4 . 7 8 ( 1 Η ， d d , J = 3 . 1 , 1 〇 . 4 Η ζ ) , 4 . 7 4 ( 1 Η , m ) , 4 6 2 - 4 . 6 9 ( 2 Η , m ) , 4 5 ( 1 H t T 9 H 2 4 4 4 1 ( A H m ) 4 4 2 H b t 6 1 H

4 3 5 r V 1 H , d d J τ 5 1 n Λ

4 2 7 ( 1 H , m ) 4 1 o 4 2 ( H m ) 4 0 4 ( 1 H d d t J 3 7 9 8

H z ) 3 9 5 ( 1 Η t J 9 2 H )

2 1 4 ( 2 H m ) 2 〇 7 ( 3 H s )

1 8 3 2 . 0 0 ( 3 H ) 1 5 9 1 7 6

V H m ) « - L . 1 4 1 A c n H i mll

n 8 7 ( 6 H , m ) Ο

1 3 ピ

C 核磁気共鳴 ス ぺ ク 卜 ル 1 M H ) 1 ン ン + 重水 1 % ) δ ( P ) m 1 7 7 ( c

\

( u ノ

Q A 1 ( d ) 7 5 3 c LI (

ノ 7 U A

ノ t

7 A 1 ( d ) 7 3 7 7 ( A

7 2 6 ( d ) 7 2 6 ( d ) 7 2 3 d )

7 2 2 ( d ) 7 1 8 d 7 0 d ) j

7 n 1 ( d ) 7 〇 0 ( d 7 R ( t t

6 ( d ) 6 3 2 ( 1 ( t

4 ( ) 5 1 4 c d 1 ( H f

3 5 4 ( ) 3 3 4 ( t ) 3 2 3 ( t )

3 2 2 ( ) 3 〇 5 ( t ) 3 〇 3 ( t ) ,

3 0 2 ( ) 3 0 1 ( t ) 3 〇 〇 ( t )

2 9 7 ( ) 2 9 7 ( t ) 2 6 7 ( t ) 2 6 . 0 ( t ) 2 3 . 2 ( q ) 2 3 1 ( t ) ,

1 4 . 4 ( q ) 化合物 （ 5 )

24

旋光度 ： [ α D + 1 2 2 ( ピ リ ジ ン 中 、 _c_ = 1 . 0 ) ο

问分解能 F A B M S 分析 ： 1 2 2 8 3 5 2 [ ( 一 H ) ， are値 1 2 2 3 . 8 3 6 3 ，

^C 63" 119 ^N 2 ⁰ 20 ^ά し て 、 誤差 1 . 1 m U ] 赤外吸収ス ぺ ク 卜 ノレ ： ( K B r 、 c m -¹) 3 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 0 ,

1 0 4 0 o

融点 : 1 8 8 . 0 - 1 8 9 . 5 °C

¹ H - 核磁気共鳴ス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 〇 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： 5 ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H ' d ,

J = 9 . 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 Η , d ， J = 9 . 2 H z ) , 5 . 6 1 ( 2 Η , m ) , 5 . 5 2 ( 1 H , d ， J

7 H z ) , 5 . 3 0 ( 1 Η , d d ， J = 3 . 7 ,

0 H z ) 5 . 0 7 ( 1 Η , m ) ， 5 . 0 2

( 1 H , m ) , 4 . 9 8 ( 1 Η , d d , 7 ,

1 0 . 4 H z ) , 4 . 8 7 ( 1 Η , d d ， J = 3

1 1 . 0 H z ) , 4 . 8 1 ( 1 Η , d d , J

1 0 . 4 H z ) , 4 . 7 5 ( 1 Η , m ) , 4 . 6 8

( 1 H , m ) , 4 . 6 6 ( 1 Η , d d ， J = 3 . 7 ,

7 . 9 H z ) , 4 . 4 2 一 4 . 5 8 ( 6 H , m ) (. ) 279 t

t

(Ji

OO

t

CL CL Q ∞ 1 ι— » W

U t。

W

3

2 3 . 2 ( Q ) , 2 3 1 ( t ) 2 3 0 ( q )

1 4 . 5 ( Q ) O

化合物 ( 6 )

旋光度 2 4 o

C ] D + 1 1 7 0 ( ピ リ ジ ン 中 c = 1 • 0 )

高分解能 F A B M S 分析 1 2 2 3 8 2 9 8 [ ( M

H ) , 理論値 1 2 2 3 8 3 6 3

C

6 3 ^H 1 1 9 ^Ν 2 ⁰ 2 0と し て誤差 6 5 m M U ] 赤外吸収 ス ぺ ク ト ル ( K B r c m - 1

) 3 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 5 0 1 6 4 5 1 5 3 5 1 4 7 0

1 0 4 0 0

融点 1 8 3 . 0 1 8 5 0 c

¹ H 核磁気共鳴ス ぺ ク 卜 'し ( 5 〇 0 M 重 ピ リ ン ン + 重水 1 % ) ( P P m ) 8 6 1 ( 1 H d j = 9 2 Η z ) 8 4 9 ( 1 H d J 9 2 H z ) 5 . 6 1 ( 2 H m ) 5 5 2 ( 1 H d J

3 . 7 Η ζ ) 5 3 0

( 1 H d d J = 3 7 1 1 0 H z ) 5 0 8

( 1 H m ) 5 . 0 3 ( 1 H m ) 4 9 8 ( 1 H d d J = 3 7 , 1 0 4 H z ) 4 8 7 ( 1 H j

d , J = 3 1 1 1 0 H z 、 4 8 〇 ( 1 H d d , J = 3 1 1 0 4 H z ) 4 7 5 ( 1 H m ) 4 . 6 8 ( 1 H m ) 4 6 6 ( 1 H d d

J = 3 7 , 7 . H z ) 4 4 0 4 5 8 ( 6 H m ) , 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 , 1 0 . 4

H z ) 4 . 2 8 ( 1 H , d d , J = 7 . 9 , 1 2 . 8

H z ) 4 . 1 0 - 4 . 2 5 ( 5 H , m ) , 4 . 0 6 ( 1 H d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 3 . 9 2 ( 1 H t , J = 9 . 2 H z ) , 2 . 1 5 ( 2 H , m )

2 . 0 8 ( 3 H , s ) ， 1 . 8 5 - 2 . 0 1 ( 3 H , m ) , . 5 9 - 1 . 7 8 ( 3 H , m ) , 1 . 1 6 -

1 . 4 8 ( 6 2 H , m ) , 0 . 8 7 ( 6 H , m ) 。

13 _c

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 水 1 % ) ： δ ( p p m ) 1 7 5 . 7 ( s ) ,

1 7 2 0 ( s ) 9 6 . 8 ( d ) , 9 6 . . ( d ) ,

9 4 . ( d ) 7 5 4 ( d ) 7 5 3 ( d

7 4 . ( d ) 7 3 6 ( d ) 7 2 8 ( d

7 2 . 7 ( d ) 7 2 6 ( d ) 7 2 3 ( d

7 2 . 2 ( d ) 7 1 8 ( d ) 7 〇 3 ( d

7 〇 . ( d ) 7 〇 0 ( d ) 6 7 8 ( t

6 5 . 6 ( d ) 6 3 2 ( t ) 6 3 1 ( t

6 2 . 4 5 1 3 ( d ) 5 1 2 ( d

3 5 . 4 3 3 4 ( 3 2 2 ( t

3 2 . 2 3 〇 3 〇 3 ( t 3 0 . 2 3 〇 1 ( 3 0 1 ( t

3 0 . 1 3 0 0 ( 2 9 7 ( t 2 9 . 7 2 6 7 ( 2 6 0 ( t 2 3 . 1 ( Q ) 2 3 〇 ( 1 4 4 ( q 化合物 （ 7 )

24

旋光 [ ] = + 1 1 8 9 ( ピ リ ジ ン 中 、

D

— c = 1 . 〇

高分解能 F A B M S 分析 ： 1 2 3 7 , S 5 3 3 [ ( M 一 H ) 理論値 1 2 3 7 . 8 5 2 0 , N ₂ O _{n ()}と し て 、

C 64^H 121 誤差 1 . 3 m M U ] 赤外吸収 ス ペ ク ト ル ： （ K B r 、 c m "¹) 3 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 0 ,

1 0 4 0 o

1 H 一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H , d ,

J = 9 . 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 Η , d , J = 9 . 2 Η z ) ， 5 . 6 1 ( 1 Η , d , J = 4 . 3 Η ζ ) ,

5 . 6 〇 ( H , d , J = 3 . 7 H z ) , 5 . 5 1 ( 1 H , d J = 3 . 7 H z ) ,

5 . 3 0 ( H , d d J 3 . 7 , 1 1 . 0 H z ) ,

5 0 7 ( H m ) 5 0 2 ( 1 H m ) , 4 9 6 ( H m ) 4 8 6 ( 1 H m ) , 4 8 ( H m ) 4 7 4 ( 1 H m ) , 4 6 7 ( H m ) 4 6 4 ( 1 H m ) ，

4 5 H = 9 . 2 H z ) 4 . 4 2 - 4 5 1 ( 4 H m ) 4 . 3 9 ( 1 H m ) ，

4 5 ( 1 H d d , J 5 . 5 , 1 0 . 4 H z ) , 4 2 6 ( 1 H m ) , 4 1 0 - 4 . 2 2 ( 5 H , m ) ， 4 . 0 4 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) ， 3 . 9 4 ( 1 H , t , J = 9 . 2 H z ) ,

2 . 1 6 ( 2 H , m ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s ) ,

. 8 5 一 2 . 0 1 ( 3 H , m ) , 1 . 5 9 - 1 . 7 9

3 H , m ) ， 1 . 1 2 — 1 . 4 5 ( 6 1 H , m ) ，

0 . 8 3 一 0 . 8 9 ( 9 H , m ) o

13 C 一 核磁気共 鳴 ス ペ ク ト ル （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( ρ ρ m ) 1 7 6 . 0 ( s ) , 7 2 . 5 ( s ) , 9 6 . 8 ( d ) , 9 6 . 1 ( d ) ,

9 4 . 1 d 7 5 . 3 ( d ) , 7 5 . 3 ( d ) 7 4 2 d 7 3 6 ( d ) 7 2 9 ( d ) 7 2 7 d 7 2 7 ( d ) 7 2 4 ( d ) 7 2 d 7 1 8 ( d ) 7 0 3 ( d ) 7 0 1 d 7 0 1 ( d ) 6 7 9 ( t ) 6 5 6 d 6 3 3 ( t ) 6 3 2 ( t ) 6 2 5 4 ( d ) 5 1 2 ( d )

9 5 3 5 5 ( 3 3 2 ( t )

3 2 3 3 0 6 ( 3 0 5 ( t ) 3 〇 3 3 0 2 ( 3 0 1 ( t ) 2 9 9 2 9 8 ( 2 8 4 ( d ) 2 7 9 2 6 8 ( 2 6 1 ( t ) 2 3 2 q 2 3 1 ( 2 3 0 ( q )

4 5 Q

化合物 8

7 - 24

旋光度 ： D + 1 1 . 0 ( ピ リ ジ ン 中 c = 1 . 0 高分解能 M S 分析 ： 1 2 3 7 . 8 4 9 2 [ ( M - H ) _ , 1 2 3 7 . 8 5 2 0 ,

理ス N 2 F rL

64^H 121 ぺ論。 Ao o 2 a 20 し て 、 誤差 — 2 , 8 m M U ]

赤外吸収 値 ]ク o 5 B ト ル ： ( K B r c m "¹) 3 7 0 ,

2 9 2 0 , 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 4 7 0 ，

1 0 4 0 。 融点 ： 1 8 4 . 5 一 1 8 6. 5 °C

1 H -核磁気共鳴.スぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン 十 重水 1 % ) ： δ ( P P m ) 8. 6 1 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H , d , 9 . 2 H z ) , 5 . 6 2 ( 2 Η , m ) , 5. 5 5 ( H , d ， J = 3 . 7 H z ) , 5.

( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 1 . 0 H z ) , 5. 0 6 ( 2 H， m ) ， 5. 〇 0 ( 1 H , d d , J = 3. 7

1 0 . 4 H z ) 4 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 3.

1 1 . O H z ) 4 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 3. 1 , 1 0 . 4 H z ) 4 . 7 6 ( 1 H , m ) , 4 . 7 0

( 1 H , m ) ， 4 . 6 9 ( 1 H， m ) , 4 . 4 7 一

4 . 5 9 ( 6 H , m ) , 4 . 3 8 ( 1 H , d d

5 . 5 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 1 0 - 4 . 3 4 ( 6 H , m ) , 4 . 0 8 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 3. 9 2 ( 1 H , J = 9 . 2 H z ) , 2. 1 6 ( 2 H , m ) ， 2 . 1 2 ( 3 Η , s ) ， 1 . 8 5 - 2 . 0 5 ( 3 Η , m ) , 1 . 6 4 - 1 . 7 8 ( 3 Η , m )

2 0 - 1 . 4 8 ( 6 4 Η , m ) , 0 . 8 9 ( 6 Η , m ) 。

核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ 1 2 5 Μ Η ζ 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) δ ( p p m 7 7 ( s )

1 7 2 . 0 ( s ) 9 6 . 8 ( d ) , 9 6 . 1 ( d )

9 4 . 1 ( d ) 7 5 3 ( d ) 7 5 . 3 ( d )

7 4 . 1 ( d ) 7 3 7 ( d ) 7 2 . 8 ( d )

7 2 . 6 ( d ) 7 2 6 ( d ) 7 2 . 3 ( d )

7 2 . 2 ( d ) 7 1 8 ( d ) 7 0 . 3 ( d )

7 0 . 1 ( d ) 7 0 0 ( d ) 6 7 . 8 ( t )

6 5 . 6 ( d ) 6 3 2 ( t ) 6 3 . 1 ( t )

6 2 . 4 ( 5 1 4 ( d ) 5 1 . 2 ( d )

3 5 . 4 ( 3 3 4 ( t ) 3 2 . 3 ( t )

3 2 . 2 ( 3 0 5 ( t ) 3 0 . 3 ( t ) 3 〇 . 2 ( 3 0 1 ( t ) 3 0 . 0 ( t )

2 9 . 7 ( 2 9 7 ( t ) 2 6 . 7 ( t )

2 6 . 0 ( 2 3 2 ( q ) 2 3 . 1 ( t )

1 4 . 4 ( q )

化合物 （ 9 )

24

旋光度 ： [ a ] 〇 2 ( ピ リ ジ ン 中、

D +

c_ = 0 . 6 8 ) 。

高分解能 F A B M S 分析 ： 2 1 . 8 7 0 8 [ ( M 一 H ) _ , 理論値 1 2 5 1 . 8 6 7 6 ,

C ₆₅H _{1 0} N つ 0 _{2 ()}と し て 、 誤差 3 . 2 m M U ]

赤外吸収ス ペ ク ト ル ： （ K B r 、 c m ^-1) 3 3 7 0 , 2 9 2 0 , 2 8 5 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 0 , 1 0 4 0 ο

融点 ： 1 9 0 . 5 - 1 1 . 5 °C

一核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 6 1 ( 1 H , d ， J = 9 . 2 H z ) , 8 . 4 9 ( 1 H ， d , J = 9 . 2 H z ) , 5 . 6 1 ( 1 H , d ， J = 4 . 3 H z ) ,

5 . 6 0 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) ， 5 . 5 1 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) ,

5 . 3 0 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 1 . 0 H z ) , 4 . 9 9 - 5 . 0 6 ( 2 H , m ) , 4 . 9 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 0 . 4 H z ) 4 . 8 5 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 1 1 . 0 H z ) , 4 . 7 7 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 7 4 ( 1 H , m ) , 4 . 6 6 ( 1 H , m ) , 4 . 6 4 ( 1 H , d d , J - 3 . 7 ， 7 . 9 H z ) , 4 . 5 5 ( 1 H , t , J = 9 . 2 H z ) , 4 . 4 5 - 4 . 5 1 ( 3 H , m ) , 4 . 4 5 ( 1 H , m ) ， 4 . 4 3 ( 1 H , m ) ,

4 . 3 5 ( 1 H , m ) , 4 . 2 6 ( 1 H , m ) ,

4 . 1 0 - 4 . 2 2 ( 5 H , m ) ， 4 . 0 6 ( 1 H , d d , J - 3 . 7 ， 9 . 8 H z ) , 3 . 9 9 ( 1 H , t J τ = Q」 2 H 2 ) , 9 1 4 c H f m ノ ム n ム

( H f s ) 1 8 3 9 n n ( H

t m t

1 . 5 9 1 7 6 ( 3 H m ) 1 1 1 Λ

( 6 3 H m ) 0 8 1 n 8 Q c V Q H f m 0

核磁気共鳴ス ぺ ク 卜 ル ( 1 2 5 M H z ピ ン ン + 重水 1 % ) ： δ ( P p m ) 1 7 5 4 ( s )

1 7 1 • 4 ( s ) t 9 6 • 8 ( d ) 9 6 2 ( d )

9 4 . 1 ( d ) 7 5 5 ( d ) 7 5 2 ( d )

7 4 . 1 ( d ) 7 3 6 U A 、ノ 7 9 7 ( Li

7 2 . 5 ( d ) 7 2 5 ( u H 、 ) 7 n (

ム V U 、

7 2 . 0 ( d ) 7 2 0 ( u ノ 7 n 1 (

丄 H u Λ

)

7 0 . 1 ( d ) 7 0 1 ( ) 7 ( t Λ

6 5 . 6 ( d ) 6 2 9 ( t ) 6 2 Q ( t

6 2 . 3 ( _t ) 5 1 2 ( d ) 5 1 9 d

6 . 9 ( ) 3 5 3 ( J. L ( L つ 3 . 2 ( ) 3 2 1 ( f L 、 つ u π (

し ノ

0 . 2 ( ) 3 0 0 (

X n (

) u U K I )

\

ム 9 . 9 ( ) 2 9 7 ( L ) ム Q ( t

Ό L ノ

9ム 7 . 4 ( ) 2 6 6 ( Q (

2 3 . 0 ( q ) 2 2 9 ( t ) 1 9 4 ( Q )

1 4 . 3 ( q ) 1 1 6 ( q ) o

実験例 2 調製

沖緙県宮古島の海中 に お い て採集 し た海綿動物ァ ゲ ス • ァ ク シ セ ラ ( A g e l a s a x i s e r a ) を ホ モ ン ナ ィ ズ 凍結乾燥を行 っ た （ 9 5 1 g ) 。 こ れを抽出溶媒 と し て ク ロ ロ ホ ノレ ム - メ タ ノ ー ノレ （ 1 ： 1 ) 、 2 リ ッ ト ノレ に て 2 4 時間抽出 し 、 抽出物を減圧下乾固 し褐色の エ キ ス を 得た （ 2 3 2 g ) 、 こ れを水 2 リ ッ ト ル と 酢酸ェ チ ノレ 2 リ ッ ト ルに て分配、 酢酸ェ チ ル層を乾固 し 褐色の残 さ を 得 （ 6 5 . 0 s ) 、 ま た 中間層を 2 7 . 8 g 得た。 残 さ は 9 0 % メ タ ノ ー ル 2 リ ツ ト ル と n —へ キ サ ン 2 リ ツ 卜 ルに て分配、 9 0 % メ タ ノ ー ル層を乾固 し 褐色の残 さ を 得た （ 5 3 . 7 g ) 中間層 と 9 0 % メ タ ノ ー ル層 は シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ヮ コ 一ゲル C 一 2 0 0、 5 0 0 g ) に て溶出溶媒 と し て ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ ： 水の比率を 9 ： 1 ： 0 . 1 力、 ら 8 : 2 ： 0 . 2 に変化 さ せ て分離 し た。 活性フ ラ ク シ ョ ン

( 5 . 0 6 g ) を セ フ ア デ ッ ク ス L H — 2 0 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ - 1 ： 1 ) に て分離 し活性フ ラ ク シ ョ ン を得た （ 3 . 9 1 g ) を得 た 。 こ れ を再度 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー

( ヮ コ ー ゲノレ C 一 2 0 0、 1 0 0 g ) に て溶出溶媒 と し て ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ ： 水の比率を 9 ： 1 ：

0 . 1 力、 ら 8 : 2 : 0 . 2 に変化 さ せ て分離 し活性 フ ラ ク シ ヨ ン （ 2 . 7 6 g ) を得た。 こ の う ち 1 . 3 0 g を ピ リ ジ ン 2 m 1 に溶解 し逆相高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 [ H P L C . D — O D S — 5 , S - 5 , 1 2 〇 A、 2 0 0 x 2 5 0 m m ( (株） ヮ イ エ ム シ ィ ） 、 9 9 % メ タ ノ 一ノレ 、 1 0 m l Z m i n ] に て繰 り 返 し 分離 し 、 無 色の粉末であ 発明化合物 （ 10) ( 3 0 . 3 m g ) 、

( 11) ( 5 . 9 m g ) 、 ( 12) ( 2 4 5 . 7 m g ) 、

( 13) ( 4 9 . 2 m g ) 、 (14) ( 1 1 5 . 4 m g ) 、

( 15) ( 6 1 . 2 m g ) ( 16) ( 5 5 . O m g ) 、

( 17) ( 3 0 . 1 m g ) を それぞれ 3 0 . 5 分、

3 6 . 0 分、 4 3 . 1 分、 4 6 . 2 分、 5 0 . 7 分、

5 6 , 4 分、 5 8 . 9 分、 6 3 . 5 分の各保持時間 に て 得た。

化合物 （ 10) - ( 17) は、 以下の スぺ ク ト ノレデー タ を 示 し た。

化合物 （ 1 0 )

旋光度 ： [ ] 23

D + 2 5 . リ ジ ン 中 = 1 . 0 6

高分解能 F A B M S 分析 ： 9 5 0 6 7 7 9 [ ( M H ) _ , 計算値 9 5 0 . 6 7 8 6 ,

^C 50^H 96^{N 0} 15と し て、 誤差 0 . 7 m M U ]

赤外吸収ス ぺ ク ト ル ： （ K B r , c m "¹) 4 0 0

2 9 5 0 , 2 8 7 0 , 1 6 4 5， 1 5 3 5 , 4 7 5

1 0 8 0 。

融点 ： 1 2 7 . 0 - 1 3 0 . 0 V

1 H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ （ 5 〇 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % , 3 5 °C ) ： δ ( p p m ) 8 . 4 7 ( 1

H , d , J = 9 . 2 H z ) , 5 . 8 7 ( 1 H , b s ) , (，. ) 32 3 3 W

2 (， 9. ) S 2 t

3 ， 3 (〇 .1 ) 2 t

， 3 ( 3.9 ) 3 t

， 2.4 b 5 00 ， ( S . ) 4 d b . 727

， (). 7〇 7 II ， ( . ) S ^ d 7

3

， . ) 1 ( 1〇 7 d

a 1 N 3 K

K)

υο υ σ> ^ I w 1 V 7 +

to h-» to 3 N ^ ^D O I ^ O t OO J υ t一ι。 3 -0

- o ^ t " ^ oo oo " , ( w " ' ' " Ul N o ^ W ^ ' «— 1

, ( . 1 S 2 S K H 3 W to υο W

t

， ) ( .214 m

w

, J. d d 7 = , , J d 5 d = . ^ 5 I

, ) S H z

J .31 = 4 . 2 ( q ) o

化合物 （ 1 1 )

23

旋光度 ： [ a ] D + 2 7 . 3 ( ピ リ ジ ン 中 c = 2 . 9 6 ) o

高分解能 F A B M S 分析 ： 9 6 4 , 6 9 6 2 [ ( M — H ) _ , 計算値 9 6 4 . 6 9 4 2 , し て 、 1 m M U ]

^C 5 1 ^H 98 ^N ^と 誤差 2 .

赤外吸収 ス ぺ ク ト ル ： （ K B r 、 c m "¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 0 , 2 8 7 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 , 1 0 8 0 。

融点 ： 1 3 8 . 5 - 1 4 2 . 0 °C

1 H - 核磁気共鳴 ス ペ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ビ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： 5 ( p p m ) 8 . 5 0 ( 1 H , d ,

J = 9 . 2 H z ) , 5 . 8 7 ( 1 H s ) ， 5 . 4 2

( 1 H , d 3 . 7 H z ) , 5 1 8 ( 1 H , m )

4 . 9 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 4 . 9 H z )

4 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 3 . 0 5 . 5 H z )

4 . 7 8 ( 1 H , b s ) , 4 . 6 6 ( 1 H , d , J

3 . 7 H z ) , 4 . 6 1 ( 1 H , d d , J = 3 . 7

9 . 8 H z ) , 4 . 5 7 ( l H , d d , J = 3 . 7 8 . 0 H z ) , 4 . 5 3 ( 1 H , d d , J = 4 . 9

1 0 . 4 H z ) ， 4 . 4 1 ( 2 H , m ) , 4 . 2 5

4 . 3 2 ( 5 H , m ) , 4 , 2 1 ( 1 H , d d , J 4 , 2 , 5 . 2 H z ) , 4 . 1 7 ( 1 H , d d , J 7 . 3 1 4 0 H z ) 2 2 1 ( 1 H m )

2 . 1 3 ( 1 H m ) 1 9 4 ( 1 H m ) t

1 . 8 5 ( 2 H m ) 1 5 7 1 7 4 ( 3 H f m ) , 1 1 0 1 4 5 ( 5 4 H m ) 0 • 8 3

6 H f t t J 7 3 H z ) 0

13 _c 核磁気共鳴ス ぺ ク 卜 ル ( 1 2 5 M H 2 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( P n m ) 1 7 5 4 ( s )

1 1 0 • 7 ( d ) f 1 0 0 9 ( d ) 8 5 7• ( d

8 2 . 3 ( d ) 7 8 7 ( d ) 7 8 6 V

7 • 5 . 9 ( d ) 7 2 3 ( H 7 つ- 3 (

7 2 . 3 ( d ) 7 2 1 V d ) 7 η 1 (

6 8 . 4 ( d ) 6 8 1 ( t ) 6 4 0 (

6 2 . 4 ( ) 5 0 7 ( d ) 3 5 3 (

3 3 . 9 ( ) 3 2 〇 ( t ) 3 0 3 (

3ン 0 . 1 ( ) 2 9 9 ( t ) つ Q g

2 9 . 8 ( ) 2 9 8 ( t ) 2 9 5 (

2 9 . 5 ( ) 2 6 3 ( t ) 2 5 7 (

2 2 . 8 ( ) 1 4 2 ( q ) o

化合物 ( 2 )

旋光 C 23

a ] D + 2 7 7 ( ピ リ ジ ン *

= 2 . 0 7 ) o

问分解能 F A B M S 分析 ： 9 7 8 . 7 1 2 0 [ ( M - H ) 一 , 計算値 9 7 8 . 7 0 9 3 ,

C H N 0 _{1 C}と し て 、 誤差 2 . 7 m M U ]

52 100 15 赤外吸収ス ペ ク ト ル ： （ K B r 、 c m "¹) 3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 8 7 0 ， 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 0 。

融点 ： 1 2 6 . 0 - 1 3 1 . 0 。C

ェ ！！ 一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % , 3 7 °C ) ： δ ( p p m ) 8 . 5 0 ( 1

H , d , J = 9 . 2 H z ) , 5 . 9 1 ( 1 H , s ) , 5 . 4 6 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) , 5 . 2 0

( 1 H , m ) ， 4 . 9 6 ( 1 H , m ) , 4 . 8 7 ( 1 H m ) , 4 , 8 2 ( 1 H , b s ) , 4 . 7 1 ( 1 H , b s ) , 4 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 4 . 6 0 ( 1 H , m ) , 4 . 5 8 ( 1 H , d d ,

J = 4 . 9 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 4 4 ( 2 H , m ) ，

4 . 2 7 - 4 . 3 6 ( 5 H , m ) , 4 . 2 4 ( 1 H , m ) , 4 . 1 ( 1 H , d d , J = 4 . 3 , 1 1 . 0

H z ) , 2 . 2 5 ( 1 H , m ) , 2 . 1 8 ( 1 H , m )

2 . 0 0 ( 1 H , m ) , 1 . 9 0 ( 2 H , m ) ,

I . 6 4 - 1 . 8 0 ( 3 H , m ) , 1 . 1 9 - 1 . 5 0 ( 5 6 H , m ) , 0 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7

H z ) o

¹³ C — 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 %， 3 7 °C ) ： δ ( p p m ) 1 7 5 . 6

( s ) , 1 1 0 . 9 ( d ) , 1 0 1 . 1 ( d ) ,

8 6 . 1 ( d ) , 8 2 . 5 ( d ) , 7 8 . 9 ( d ) ， 7 8 . 8 ( d ) 7 6 2 ( d 7 2 6 ( d )

7 2 . 5 ( d ) 7 2 5 ( d 7 2 4 ( d )

7 0 . 4 ( d ) 6 8 7 ( d 6 8 4 ( t )

6 4 . 2 ( 6 2 6 ( 5 1 0 ( d )

5 ( 3 4 1 ( 3 2 2 ( t )

3 0 . 5 ( 3 0 .2 ( 3 0 1 ( t )

3 0 . 0 ( 2 9 7 ( 2 9 6 ( t )

2 6 . 5 ( 2 5 9 ( 2 3 0 ( t )

1 4 . 3 ( q ) o

化合物 （ 1 3 )

旋光度 ： [ α ] 23

D + 4 。 （ ピ リ ジ ン 中、 c = 2 . 1 4 ) ο

高分解能 F A B M S 分析 ： 9 9 2 . 7 2 6 9 [ ( Μ - H ) " , 計算値 9 9 2 . 7 2 4 9 ,

C 53^H 102 Ν 0 15と し て、 誤差 2 0 m M U ]

赤外吸収ス ぺ ク ト ル ( K B r 、 c m -1つ 3 4 0 0 ,

2 9 5 〇 ， 2 8 7 0 , 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 0 o

融点 : 1 4 7 . 0 - 1 5 0 . 0 。C

¹ H 一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 5 '2 ( 1 H ， d ,

J = 9 , 2 Η ζ ) , 5 . 9 0 ( 1 Η , s ) ， 5 . 4 2

( 1 H , d , J = 4 . 2 Η ζ ) , 5 . 1 9 ( 1 Η , m ) . 9 5 ( 1 Η , d d , J = 3 . 6 ， 4 . H z ) , 4 . 8 6 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 4 . 9 H z ) ，

4 . 8 1 ( 1 H ， b s ) ， 4 . 6 8 ( 1 H , d , J =

3 . 1 H z ) , 4 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 5 9 ( 1 H , d d , J = 3 . 7 7 . 9 H z ) , 4 , 5 5 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 4 3 ( 2 H , m ) , 4 . 2 5 一

4 . 3 3 ( 5 H , m ) , 4 2 3 ( 1 H ， d d , 3 . 1 , 6 . 1 H z ) 4 1 6 ( 1 H , d d , 3 . 1 , 6 . 7 H z ) 2 2 2 ( 1 H , m ) , 2 . 1 4 ( 1 H , m ) 1 9 6 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 ( 2 H , m ) 5 7 - 1 . 7 4 ( 3 H , m ) 1 . 0 5 - 1 . 4 3 ( 5 5 H , m ) 0 8 2

( H , m ) o

13 _c

一 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 1 2 5 M H z 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( ρ P m ) 1 7 5 . 8 ( ) ， 1 1 1 . 0 ( d ) , 1 0 1 . 1 ( d ) , 8 5 . ( d )

8 2 . 7 ( d ) 7 8 . 9 ( d ) ， 7 8 . 9 (

7 6 . 0 ( d ) 7 2 6 ( d ) 7 2 6 (

7 2 . 6 ( d ) 7 2 4 ( d ) 7 〇 4 (

6 8 . 8 ( d ) 6 8 4 ( t ) 6 4 3 (

6 2 . 7 ( t ) 〇 ( d ) 3 9 5 (

3 5 . 6 ( t ) 3 4 0 ( t ) 3 2 3 (

3 0 . 6 ( t ) 3 〇 4 ( t ) 3 〇 4 (

3 0 . 2 ( t ) 3 〇 ( t ) 2 9 8 ( 2 8 . 4 ( d ) , 2 7 9 ( t ) , 2 6 6 ( t )

2 6 . 0 ( t ) ， 2 3 1 ( t ) , 2 3 〇 ( Q )

1 4 . 5 ( q ) ο

化合物 （ 1 4 )

23

旋光度 ： [ 1 4 . 0

D + ( ピ リ ジ ン 中 = 2 . 9 6 ) ι¾分解能 F A B M S 分析 ： 9 9 2 7 2 8 5 [ ( M — H ) " , 計算値 9 9 2 . 7 2 4 9 , し て . 6 m M U

C 53 ^H 102 ^{Ν 0} _{1 5}と 、 誤差 3 ]

赤外吸収 ス ぺ ク ト ル ： ( K B r 、 c m一¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 0 , 2 8 7 0 ， 1 6 4 5 , 1 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 〇 ο

融点 8 . 0 4 2 . 5 °C

¹ H 一 核 気共鳴 ス ぺ ク 卜 ノレ （ 5 〇 0 Μ Η ζ ゝ 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 5 1 ( 1 Η ' d ，

J = 9 . 1 H z ) ， 5 . 8 8 ( 1 Η , s ) ， 5 . 4 4

( 1 H , d , . 7 Η ζ ) , 5 9 ( 1 Η , m )

4 . 9 4 ( 1 H , d d , J = 3 . 6 . 4 Η ζ )

4 . 8 6 ( 1 H , m ) , 4 . 7 9 ( 1 Η , b s ) ,

4 . 6 7 ( 1 H , d , J = 3 . 1 Η ζ ) , 4 . 6 2

H , d d , J 7 , 9 . 8 Η ζ ) ， 4 . 5 7 ( H d d , J = 3 . 7 , 8 . 0 Η ζ ) , 4 . 5 4 ( 1 Η d d ， J = 4 . 9 , 1 1 . 0 Η ζ ) ， 4 , 4 0 ( 2 H , m ) , 4 . 2 4 - 4 . 3 3 ( 5 Η , m ) , 4 . 2 2 ( I

0 一 H m ) , 4 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 7 . 3 ,

4 H z ) , 2 . 2 2 ( 1 H , m ) , 2 . 1 4 ( 1

H , m ) , 1 . 5 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 ( 2 H , m ) ， 1 . 5 7 - 1 . 7 4 ( 3 H , m ) , 1 . 0 5 - . 4 3 ( 5 8 H , m ) , 0 . 8 2 ( 6 H , t , J =

6 . 7 H z ) o

13 _c

一 核磁気共鳴 ス ペ ク ト ル （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 1 7 5 . 2 ( s ) , 1 0 . 7 ( d ) , 1 0 1 . 1 ( d ) , 8 6 . 0 ( d )

8 2 . 6 ( d ) 7 8 . 9 ( d ) , 7 8 , 7 ( d

7 6 . 4 ( d ) 7 2 5 ( d ) 7 2 5 ( d

7 2 . 4 ( d ) 7 2 3 ( d ) 7 0 4 ( d

6 8 . 5 ( d ) 6 8 3 ( t ) 6 4 4 (

6 2 . 7 ( t ) 5 〇 7 ( d ) 6 (

4 . 3 ( t ) 3 2 1 ( t ) 3 0 4 (

0 . 2 ( t ) 3 〇 0 ( t ) 3 〇 〇 (

2 9 . 9 ( t ) 2 9 9 ( t ) 2 9 6 (

2 9 . 6 ( t ) 2 6 4 ( t ) 2 5 8 (

2 2 . 9 ( t ) 1 4 3 ( q )

化合物 （ 1 5 )

] 23

旋光 [ + 3 5 2

D ( ピ リ ジ ン 中、 c 3 . 1 ) o

高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 0 6 . 7 4 3 0 [ ( M H ) 一 ， 計算値 1 0 0 6 . 7 4 0 6 , C ₅₄H ₁₀₄ N 0 ₁₅と し て 、 誤 差 2 . 4 m M U ]

赤外吸収 ス ペ ク ト ル ： （ K B r 、 c m "¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 0 , 2 8 7 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 , 1 〇 8 〇 。

融点 ： 1 2 5 . 0 - 1 2 9 . 5 °C

— 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 5 1 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) , 5 . 8 9 ( 1 H , s ) ， 5 . 4 1

( 1 H , d , J = 4 . 3 H z ) , 5 . 1 7 ( 1 H , m )

4 . 9 4 ( 1 H , d d ， J = 3 . 6 , 5 . 4 H z ) , 4 . 8 5 ( 1 H , m ) , 4 . 8 0 ( 1 H , b s ) , 4 . 6 7 ( 1 H , d , J = 3 . 1 H z ) , 4 . 6 2 ( 1

H , d d , J = 4 . 2 , 9 . 8 H z ) , 4 . 5 9 ( 1 H d d , J = 3 . 7 , 7 . 9 H z ) , 4 , 5 5 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 , 1 0 . 4 H z ) , 4 . 3 8 -

4 . 4 4 ( 2 H , m ) , 4 . 2 5 — 4 , 3 3 ( 5 H , m ) , 4 . 2 1 ( 1 H , d d ， J = 3 . 1 , 6 . 1

H z ) , 4 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 6 . 7

H z ) , 2 . 2 0 ( 1 H， m ) , 2 . 1 3 ( 1 H , m )

I . 9 4 ( 1 H , m ) , 1 . 8 7 ( 2 H , m ) ,

1 , 5 7 — 1 , 7 4 ( 3 H , m ) , 1 . 0 5 - 1 . 4 3

( 5 7 H , m ) , 〇 . 8 1 ( 9 H , m ) 。

¹³ C — 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ （ 1 2 5 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 1 7 5 . 4 ( s ) ,

2 6 . 3 ( ) 2 5 7 ( t ) 2 2 8 (

2 2 ， 6 ( q ) 1 4 1 ( q )

化合物 （ 1 6

23

旋光 [ D + 4 ♦ 6 ( ピ リ ジ ン 中 = 2 . 4 1 ) o

高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 0 6 , 7 4 0 [ ( M 一 H ) 計算値 1 0 0 6 . 7 4 0 6 ,

N 0 と し て 、 ]

^C 54^H 15 誤差 2 . 4 m M U

104

赤外吸収ス ぺ ク 卜 ノレ ( K B r 、 c m —¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 〇 ， 2 8 7 0 , 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 0

融点 ： 1 2 5 . 0 - 1 2 9 . 0 °C

1 H 一 核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： 6 J_p p m ) 8 . 5 1 ( 1 H , d ,

J = 9 . 1 H z ) , 5 . 8 8 ( 1 H , s ) , 5 . 4 1 ( 1 H , d ， J = 3 . 7 H z ) , 5 . 1 6 ( 1 H , m )

4 . 9 3 ( 1 H , d d , J = 3 . 6 , 5 . 4 H z ) ,

4 . 8 4 ( 1 H , m ) , 4 . 7 9 ( 1 H , b s ) ,

4 . 6 7 ( 1 H , d , J = 3 . 1 H z ) , 4 . 6 1 ( 1 H ， d d ， J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 4 . 5 8 ( 1 H ， d d , J = 3 . 7 , 8 , 0 H z ) , 4 . 5 3 ( 1 H , d d , J = 4 . 9 , 1 1 . O H z ) , 4 . 4 0

( 2 H , m ) ， 4 . 2 4 — 4 . 3 3 ( 5 H , m ) ,

4 . 2 1 ( 1 Η , m ) , 4 . 1 4 ( 1 H , d d , J =

7 . 3 , 1 3 . 4 H z ) , 2 . 2 0 ( 1 H , m ) ,

2 . 1 2 ( 1 Η , m ) , 1 . 9 5 ( 1 H , m ) ,

1 . 8 6 ( 2 Η ， m ) ， 1 . 5 7 - 1 . 7 4 ( 3 H , m ) , 1 . 0 5 一 1 . 4 3 ( 6 0 H , m ) ， 0 . 8 2

( 6 H , m ) ο

13 _c 一核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ル （ 1 2 M H z . 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 1 7 . 1 ( s ) , 1 1 0 . 7 ( d ) ，， 1 0 1 . 1 ( d ) , 8 6 . 0 ( d )

8 2 . 6 ( d ) 7 8 . 9 ( d ) , 7 8 . 7 ( d ) 7 6 . 4 ( d ) 7 2 . 5 ( d ) , 7 2 . 5 ( d ) 7 2 . 4 ( d ) 7 2 . 2 ( d ) , 7 0 . 4 ( d ) 6 8 . 5 ( d ) 6 8 . 3 ( t ) , 6 4 . 3 ( t ) 6 2 . 7 ( d ) 5 0 . 6 ( d ) , 3 5 . 5 ( t )

3 4 . 3 ( t ) 3 2 . 1 ( t ) , 3 0 . 4 ( t ) 3 0 . 1 ( t ) 3 0 . 〇 ( t ) , 2 9 . 9 ( t ) 2 9 . 9 ( d ) , 2 9 . 2 9 . 6 ( t ) ，

2 9 . 6 ( t ) , 2 6 . 2 5 . 8 ( t ) ，

2 2 . 9 ( t ) ， 1 4 .

化合物 （ 1 7 )

旋光度 ： [ a ] 23

D + 9 . ( ピ リ ジ ン 中 、 c = 1 . 1 4 )

高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 2 0 . 7 3 7 [ ( M - H ) " , 計算値 1 0 2 402 9 . 7 5 6 2 ,

^C 55^H 106 ^{N 0} 15と し て、 誤差 Q t t 2 5 m M U ]

赤外吸収 ス ぺ ク 卜 ノレ ( K B 1 c m "¹) 3 4 〇 0 .

2 9 5 0 ， 2 8 7 0 , 6 4 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 0 o

融点 ： 1 2 4 . 5 - 1 2 8 . 0 °C

1 H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) 0 p p m ) 8 5 1 ( 1 H , d ,

J = 9 . 2 H z ) , 5 . 9 0 ( H s ) ， 5 . 4 5 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) 5 2 〇 ( 1 H , m )

4 . 9 6 ( 1 H ， d d , J = 3 1 5 . 5 H z ) ，

4 8 7 ( 1 H , d d , J = 3 . 〇 ， 5 . 5 H z ) ， 4 8 0 ( 1 H , b s ) , 4 . 6 9 ( 1 H , d ， J = 3 0 H z ) 4 . 6 4 ( 1 H , d d J = 3 . 6 , 9 8 H z ) 4 . 5 9 ( 1 H , d d J = 3 . 7 , 8 0 H z ) 4 . 5 6 ( 1 H , d d J = 4 . 9 ，

0 4 H z 4 . 9 - 4 . 4 6 ( 2 H , m ) ， o ¾

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実験例 3 ： 合成 に よ る 調製

本発明化合物の 合成法お よ びそ の物理化学的性質は下 記の と お り で あ る （合成法 につ い て は第 2 図の反応経路 式を参照 さ れた い） 。

化合物 1 8 の合成

D — L y x o s e , 2 0 g ( 0 . 1 3 3 m o l ) に塩 化カ ル シ ウ ム で脱水 し た ァ セ ト ン 3 0 0 m 1 を入れて懸 濁 し 、 濃硫酸 ◦ . 0 5 m l を加え 、 室温で 1 8 時間撹拌 し た。 モ レ キ ュ ラ ー シ ブス 4 A、 1 0 . 0 g を加え 中和 し た。 濾過 し 、 残渣 は ア セ ト ン でよ く 洗 っ た。 洗液を あ わせ、 減圧濃縮 し 、 精製は行な わず、 次の反応 に用 い た 化合物 1 9 の合成

上記反応で得た化合物 1 8 の全量を、 塩化 メ チ レ ン 1 6 8 m 1 に溶力、 し 、 ピ リ ジ ン 1 0 . ◦ m 1 、 塩化 ト リ チ ノレ 3 9 . 0 g を加え 、 3 2 °C で 4 時間撹拌 し た。 エ タ ノ ー ル 7 . 8 m 1 を入れて撹拌後、 飽和塩化ア ン モ ニ ゥ ム水溶液で洗 っ た。 更に 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶 液、 飽和食塩水で順に 洗 っ た。 減圧濃縮 し て得 ら れた シ 口 ッ プ に酢酸ェチ ル 2 0 m 1 を入れて溶力、 し 、 こ れにへ キサ ン 4 0 m l を ゆ っ く り 加え 、 わずかに濁 っ た ら 、 結 晶核を入れて 0 °C に放置 し た。 得 ら れた結晶を濾過 し 、 へキサ ン ノ酢酸ェ チ ル = 8 / 1 の混液で洗浄 し た。 1 次 晶 4 4 . 4 g 、 母液か ら 2 次晶 5 , 6 g を得た。 収率 8 6 . 8 %。 m . p . 1 7 4 〜 1 7 6 ⁰C 、

F D - M S = 4 3 2 ( C ₂₇H ₂₈0 ₅ ； M W =

4 3 2 . 1 9 ) 、

I R ( c m—¹, K B r ) 3 5 3 0 , 3 4 0 0 ,

3 0 5 0 , 2 9 5 0 , 2 8 8 0 , 1 6 0 0 , 1 4 9 0 ,

1 4 5 0 , 1 3 7 5 , 1 2 1 5 ， 1 0 7 0 ;

¹ H - N M R ( 5 0 0 M H z / C D C 1 ₃ ) ： δ ( p p m ) 7 . 4 8 ( 6 H , d , J = 7 . 3 H z ) ,

7 . 2 9 ( 6 H ， t , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 2 2 (

3 H , t , J = 7 . 3 H z ) , 5 . 3 8 ( 1 H , d , J

= 2 . 4 H z ) , 4 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 5 . 5 H z , 3 . 7 H z ) , 4 . 5 9 ( 1 H , d , J = 6 . 1 H z ) , 4 . 3 2 - 4 . 3 4 ( 1 H , m ) , 3 . 4 3

( 1 H , d d , J = 4 . 9 H z , 9 . 8 H z ) ,

3 . 3 9 ( 1 H ， d d , 6 . 7 H z , 9 . 8 H z ) ,

2 . 3 3 ( 1 H , d , J = 2 . 4 H z ) , 1 . 2 9 ( 3 H , s ) , 1 . 2 8 ( 3 H , s ) 。

化合物 2 0 の合成

1 - ブ ロ モ ト リ デ カ ン 9 6 . 4 g に ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン 9 6 . O g を力□ え 、 1 4 0 て で 4 . 5 時間、 撹拌 し た 。 ゆ っ く り と 放熱 さ せ、 こ こ に テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン

5 0 0 m 1 を加え て溶力、 し た。 ◦ °C に冷却 し 、 2 . 5 N n - ブ チ ル リ チ ウ ム溶液を 1 4 6 . 4 m l を滴下 し 、 1 5 分撹拌 し た。 こ れ に化合物 1 9 の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液、 7 9 g / 1 5 0 m l を加え た。 ゆ っ く り と 室温 に戻 し な が ら 1 8 時間撹拌 し た。 減圧濃縮後、 へ キ サ ン / メ タ ノ ー ノレ 水 = 1 0 7 ノ 3 の混液 1 0 0 0 m 1 を 加え 、 更 に飽和塩化ア ン モ ニ ゥ ム水溶液を 4 0 m 1 力 [1え て、 分液 し た。 メ タ ノ ー ノレ Z水層 はへキサ ン 5 0 0 m l で再抽 出 し た。 得 ら れた全へキサ ン層 は無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 減圧濃縮 し 、 真空ポ ン プで減圧下 よ く 乾燥 し て、 シ ロ ッ プ状の化合物 2 0 の粗精製物を得た。 こ れ以上精製せず次の反応 に用 い た。

化合物 2 1 の合成

上記反応で得 ら れた化合物 2 0 の全量に塩化メ チ レ ン 6 〇 0 m l 、 ピ リ ジ ン 2 0 0 m l を加 え 、 塩化メ タ ン ス ル ホ ニ ル 1 6 . 9 5 m 1 を加え 、 3 1 °Cで 2 4 時間撹拌 し た。 エ タ ノ ー ル 1 3 m 1 を加え 、 室温で 1 時間撹拌後， 減圧濃縮 し た。 へ キ サ ン メ 夕 ノ ー ル 水 = 1 0 / 7 / 3 の混液 1 0 0 0 m l を加え 、 分液 し た。 メ タ ノ 一 ノレノ 水層 は、 へキサ ン 2 0 0 m l で 3 回再抽出 し た。 得 ら れ た 全へキサ ン層 は無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 減圧 濃縮 し 、 真空 ポ ン プで減圧下 よ く 乾燥 し て、 シ ロ ッ プ状 の化合物 2 1 の粗精製物を得た。 こ れ以上精製せず、 次 の反応 に用 い た。

化合物 2 2 の合成

前工程で得 ら れた 化合物 2 1 の 全量に塩化 メ チ レ ン 9 0 0 m l , メ タ ノ ー ノレ 6 0 0 m l を加え て溶力、 し た。 こ れ に濃塩酸 1 2 4 m 1 を加え 、 室温で 5 時間撹拌 し た 炭酸水素ナ ト リ ウ ム を加え て中和 し 、 濾過 し た。 酢酸ェ チ ルで残渣を洗浄 し 、 濾液 と 合わせて減圧濃縮 し た。 残 渣 に酢酸ェ チ ルを加え 、 飽和食塩水で洗 っ た。 水層 は酢 酸ェ チ ルで 3 回再抽出 し 、 得 ら れた 全酢酸ェ チ ル層 は無 水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 '减圧濃縮 し た。 へキサ ン

^ゝ り ！ |4日日化 し た。 1 次晶 4 1 . 〇 g 、 2 次晶 9 . 4 0 g を得た。 3 段階での通算収率 7 0 . 0 %。

m . p . 6 6 〜 6 7 。C、 o 3 z o Z J

F D - S = 3 7 7 ( M - · ) 4307 d：

^H 2 0 ) C 19^H 38⁰ 6 ° , M w = 3 9 4 . 5 7 ) ,

I R ( c m一 1 K B r ) 3 5 〇 0 , 3 3 5 0 ,

2 9 2 0 , 2 8 〇 ， 1 4 6 1 4 4 〇 ， 1 3 5 5 ,

1 3 3 0 6 0 , 1 0 3 9 3 〇 ；

½ - N M R ( 5 0 0 M H C D C 1 つ + D つ 0 -

1 drop) ； E / Z mixture ( 7 ) j δ_ ( p p m )

5 . 8 6 ( 〇.· 3 H , d t , 7 . 3 H z , 1 4 . 7

H z ) , 5 . 7 7 ( 〇 . 7 H J = 7 . 3 H z ,

1 0 . 4 H z ) , 5 . 5 5 ( 3 H , b r . d d ，

J = 7 . 3 H z , 1 4 . 7 H . 4 9 ( 0 . 7 H b r . t , J = 9 . 8 H z ) . 9 1 - 4 . 9 7

( 1 H , m ) , 4 . 5 1 ( 0 H , b r . t , J =

9 . 8 H ζ ) , 4 . 1 1 ( 0 H , b r . t , J =

7 . 3 H ζ ) , 3 . 9 4 - 4 3 ( 2 H , m ) , 3 . 6 7 - 3 . 7 3 [ 1 H ( 3 . 7 0 , d d , J =

3 . 1 H z , 6 . 7 H z ) , ( 3 . 6 9 , d d , J =

3 . 1 H z , 7 . 3 H z ) ] , 3 . 2 0 ( 2 . 1 H , s )

, 3 . 1 9

( 0 . 9 H , s ) , 2 . 0 5 - 2 . 2 2 ( 2 H , m ) , 1 . 2 2 - 1 . 4 3 ( 2 0 H , m ) , 0 . 8 8 ( 3 H , t ， J = 6 . 7 H z ) o

化合物 2 3 の合成

化合物 2 2 、 2 4 . 4 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 4 4 m 1 に溶力、 し 、 こ れ に 5 % パ ラ ジ ウ ム 一 硫酸バ リ ウ ム

2 . 4 4 g を加え た。 水素ガス で反応容器内を置換 し 、 水素雰囲気下、 室温で 2 0 時間撹拌 し た。 6 0 の ク ロ 口 ホ ル ム Z メ タ ノ ー ノレ = 1 ： 1 の混液、 2 0 0 m l で希 釈後、 セ ラ イ ト 濾過 し 、 残渣は ク ロ 口 ホ ルム Z メ タ ノ ー ノレ = 1 ： 1 の混液で洗浄 し た。 ろ 液、 洗液を合わせて '减 圧濃縮後、 酢酸ェ チ ルよ り 結晶化 し た。 結晶 はへキサ ン で よ く 洗浄 し た。 1 次晶 2 1 . 5 g 、 2 次晶 0 . 6 4 g を得た。 収率 9 1 . 3 %。

m . p . 1 2 4 〜 1 2 6 。C、

F D - M S = 3 9 7 ( C ! o H ₄₀0 ₆ S , M w =

3 9 6 . 5 9 ) ,

[ a ] _D ²⁸ = + 7 . 5 2 ' ( c = 1 . 5 0 ,

C _r H ₅ N ) ,

I R ( c m ^-1, K B r ) 3 5 0 0 , 3 3 8 0 , 2 2 〇 ， 2 9 2 0 , 2 8 5 0 1 4 7 0 , 1 4 3 0 ,

3 6 0 , 1 3 3 0 , 1 1 6 5 1 0 9 5 , 9 3 0 ;

1_H - Ν Μ R ( 5 0 0 Η ζ C D C 1 ₃ -

C D 3 0 D = 1 ： 1 ) j_ <5 ( ρ Ρ m ) 4 . 9 3 -

4 . 9 6 ( 1 Η , m ) , Η , d d , J = 6 . 7 Η ζ , 1 2 . 2 Η 3 8 ( 1 H ， d d , J = 4 . 9 Η ζ ， 1 2 . - 3 . 6 0 1 H , m ) , 221 3 ζ ( ( 1 . 8 H z ,

. ) 4

8 . 5 Η ζ ) , 3 . 1 9

Η 5 9 7 5 - . 8 3 ( 1 Η , m ) , 6 2 ( 1 H , m ) 1 . 2 1 - 1 . 4 5 ( m ) 〇 . 8 9 ( 3 H , , J = 6 . 7 Η ζ ) ο 化合物 2 4 の合成

化合物 2 3 、 8 . 9 4 g ( 2 2 . 5 m m o 1 ) を乾燥 し た D M F 7 2 m 1 に溶力、 し 、 こ れに N a N 3 を

2 . 9 3 g 加え た。 オ イ ルバス に て 9 5 °C と し 、 4 時間 加熱撹拌 し た。 T L C (へ キ サ ン ： ア セ ト ン = 3 : 2 ) に て、 原料消失を確認の後、 反応溶液を減圧濃縮 し た。 濃縮残渣に酢酸ェ チ ルを加え、 水洗 し た。 水層 は、 同量 の酢酸ェ チ ルで再抽出 し た。 酢酸ェ チ ル層を合わせて飽 和 水で洗い、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 減圧 縮、 次いで真空ポ ン プで引 い て よ く 乾燥 し た。 精製 は 仃な わず、 次の反応に用 い た。

化合物 2 5 の合成 上記反応で得 た 粉体全量 に ジ ク ロ ロ メ タ ン 4 5 m 1 を 加 え 、 更 に T r C 1 を 7 . 5 3 g 加 え た 。 次 い で、 ピ リ ジ ン を 1 4 m 1 加 え 、 室温で 1 6 時 間撹拌 し た。 T L C (へ キサ ン ： 酢酸ェ チ ル = 2 ： 1 ) に て原料消失を確認 の 後、 エ タ ノ ー ノレを 1 . 8 m l 力 αえ て反応を 止 め 、 そ の ま ま 3 0 分撹拌 し た 。 反応液 は 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液、 飽和塩化ア ン モ ニ ゥ ム 水溶液、 飽和食塩水で 順 に 洗 い 、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た 。 減圧濃縮 後、 得 ら れ た シ ロ ッ プを シ リ カ ゲ ル カ ラ ム （へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 1 0 ： 1 ) に て精製 し た 。 2 5 の 収量

6 . 9 3 g (収率 5 2 % ) 。

F D - M S = 5 8 5 ( C ₃₇ H _{r <} N ₃ 0 ₃ , M w =

5 8 5 . 8 2 ) ,

[ ] _D ²³ = + 1 1 . 8 6 ° ( c = 0 . 8 6 ,

C H C 1 ₃ ) ，

I R ( c m ^-1, f i l m ) 3 4 2 5 , 2 9 2 4 ,

2 8 5 4 , 2 0 9 8 , 1 4 9 1 , 1 4 6 6 , 1 4 4 8 , 1 2 6 7 , 1 2 2 3 ， 1 0 7 4 , 1 0 3 4 ,

¹ H - N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ₃ + D 0 - 1 drop) ： 6 ( p p m ) 7 . 2 4 - 7 . 6 1 ( 1 5 H , m ) , 3 , 6 2 - 3 . 6 6 ( 2 H , m ) , 3 , 5 1 -

3 . 5 7 ( 2 H , m ) ， 3 . 4 2 ( 1 H , d d , J = 6 . 〇 H z , J = 1 0 . 4 H z ) , 1 . 2 3 - 1 . 5 6

( 2 6 H , m ) , 0 , 8 8 ( 3 H , t , J = 6 . 7 H z ) 化合物 2 6 の合

シ ロ ッ プ状 の 化合物 2 5 、 2 1 . 7 3 g を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 2 0 〇 m 1 に溶か し 、 こ れに 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 3 . 5 7 g を少里 9 つ力 Qえ た o 至 tin "* 4 0 分撹 拌 し た後、 氷冷 と し 、 臭化ベ ン ジ ル 9 . 7 1 m 1

( 1 . ◦ 5 等量） を滴下 し 、 ゆ つ く り と 室温 に戻 し な が ら 、 2 時間 3 0 分撹拌 し た。 T L C (へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 1 0 ： 1 ) に て原料消失を確認後、 反応液 に氷片 を加え 、 反応を停止 し た o 反応液 に水 5 0 m 1 を加え 、 酢酸ェ チ ルで 3 回抽 出 し た。 酢酸ェ チ ル層 は 、 飽和食塩 水で 3 回洗い、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 i¾圧 ½ 縮 し た。 得 ら れた シ π ッ プ は 、 シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム （へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 1 0 〇 ： 1 ) に て精製 し た。 2 6 の 収量 2 3 . 9 7 g (収率 8 4 . 4 % ) 0

F D - M S = 7 3 8 ( M —

^N 2 )

( C ₅₁ H ₆₃ N 3 0 . M w = 7 6 6 . 0 7 )

] _D ²³ = + 9 . 7 5 ( c = 0 . 9 7 ,

C H. C 1 ₃ ) ,

I R ( c m —¹, f i l m ) 3 0 6 2 , 3 0 3 1 , 2 9 2 5 , 2 8 5 4 , 2 0 9 6 , 1 4 9 2 , 1 4 6 5 . 1 4 5 0 ;

¹ H - N M R ( 5 0 0 M H z , C D C 1 ) δ ( ρ p m ) 7 . 0 7 - 7 . 4 8 ( 2 Η , m ) , 4 5 7 H ， d 1 1 . 0 Η ζ ) , 4 . 4 4 ( 1 H , d 1 1 . 〇 H z ) ， 4 . 4 1 ( 2 H , s ) , 3 . 7 3

. 7 9 ( 1 H , m ) 4 6 - 3 . 5 6 ( 2 H , m ) 3 7 ( 1 H , d d , J = 8 . 6 H z , J =

0 . 4 H z ) ， 1 . 2 0 - 1 . 6 4 ( 2 6 H , m ) ,

0 8 8 ( 3 H , t ， J = 6 . 7 H z ) o

化合物 2 7 の合

料 2 6 、 2 5 . 3 5 g ( 3 4 m m 0 1 ) に プ 口 パ ノ ー ル 2 0 0 m 1 、 メ タ ノ — ル 2 5 m 1 を加 え て、 溶か し た。 こ れに ぎ酸ァ ン モニ ゥ ム 、 1 6 . 7 2 g 、 1 0 %パ ラ ジ ゥ ム 炭素、 1 • 0 g を加え 、 ¾ Ίに 1 6 時間、 撹拌 し た。 原料の消失 と 目 的物の生成を 丁 L C (へキ サ ン ； ァ セ 卜 ン = 3 ； 1 ) で確認 し た後、 酢酸ェ チ ノレ 5 0 m 1 を反応液に加え、 セ ラ イ ト 濾過 し た 酢酸ェ チ ルで洗い込ん だ後、 減圧濃縮 し た 。 濃縮残渣に 酢酸ェ チ ノレをカロえ 、 飽和 N a H C 0 3 水溶液で 2 回洗 つ た。 水層 は、 酢酸ェ チ ルで再抽出 し 、 酢酸ェ チ ル層で合 わ せ て飽和食塩水で洗 つ た。 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾 燥後、 減圧濃縮、 ト ルェ ンで共沸 し た。 次いで真空ポ ン プで十分 に聿乙珠 し 、 精製はせず に次の反応 に用 い た。

t合物 2 8 の合

前反応で得 た シ D ッ プ状の化合物 2 7 の 全量 に塩化 メ チ レ ン 2 5 0 m 1 を加え て溶解 し 、 こ れ に セ ロ チ ン酸 1 2• 4 9 g 、 W 酸塩 7 , 1 3 g を加え た。 オ イ ルバ ス に て加温 し て、 約 5 0 °C に て 2 時間、 還流 し た。 T L C ( へ キ サ ン ； ア セ ト ン = 3 ； 1 ) で、 原料の残存 が確認 さ れれた た め、 セ ロ チ ン酸 6 2 Ci m g 、 W S C 塩 酸塩 3 6 0 m g を加え、 更 に 1 時間加熱還流 し た。 室温 ま で冷や し 、 反応液を 0 . 5 規定 - 塩酸水溶液、 飽和食 塩水、 飽和重曹水溶液、 飽和食塩水の順で洗 っ た。 無水 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮、 次いで真空ボ ン プに て十分 に乾燥 し 、 精製はせずに次の反応に用 い た。

化合物 2 9 の合成

前反応で得た シ ロ ッ プ状の化合物 2 8 の全量に 、 塩化 メ チ レ ン 1 2 0 m l 、 メ タ ノ ー ノレ 3 0 m l を加え て溶力、 し た。 こ れに 1 0 %塩酸一 メ タ ノ ー ノレ溶液を 3 . O m l を滴下 し 、 室温に て約 2 時間、 撹拌 し た。 反応終了を T L C ( へ キ サ ン ； ア セ ト ン = 3 ； 1 ) で確認 し 、 反応 液 に炭酸水素ナ ト リ ウ ム を加え て中和 し た。 セ ラ イ ト 濾 過後、 飽和食塩水で 2 回洗い、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥、 次いで減圧濃縮 し た。 ト ル エ ン で共沸 し 、 ァ セ ト ン を加え、 加熱溶解 し た後、 0 に て保存 し て 白色沈殿 を得た。 収量 2 2 , 2 g 。 3 段階での通算収率 7 6 . 6 m . p . - 7 5 〜 7 6 . 5 。C、

F D - M S = 8 7 6 ( C _{c o} H ₁₀₁ N 0 ^ ； M w = 8 7 6 . 4 3 ) 、

[ a ] _D ²³ = - 2 9 . 7 。 （ c = 0 . 6 7 5 , C H C 1 3 ) ，

I R ( c m ^_1, K B ) 3 3 3 4 , 2 9 1 8 ,

2 8 5 0 , 1 6 3 7 , 6 1 8 , 1 5 4 8 , 1 4 6 9 ,

1 1 0 3 , 1 0 5 2

H - N M R ( 5 0 〇 M H z , C D C 1 つ ） ： 5 ( p

P m ) 7 . 3 0 - 7 . 4 7 ( 1 0 H , m ) ， 6 . 0 7

( 1 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 4 . 7 2 ( 1 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) , 4 . 6 6 ( 1 H , d , J =

1 1 . 6 H z ) , 4 . 6 1 ( 2 H , d , J = 1 1 . 6 H z ) , 4 . 2 4 - 4 . 3 2 ( 1 H , m ) , 4 . 4 5

( 1 H , d , J = 1 1 6 H z ) , 4 . 0 0 ( 1 H , d

7 . 3 H z J d = 4 . 3 H z ) , 3 . 6 7

- 3 . 7 2 ( 2 H , m , 3 . 6 1 ( 1 H , d d d ， J

= 4 . 3 H z , J = 1 . 6 H z , J = 8 . 6 H z ) ,

3 . 0 5 ( 1 H , d d J = 4 . 3 H z , J = 8 . 5 H z ) , 1 . 9 4 - 2 . 〇 5 ( 2 H , m ) , 1 . 1 5 -

1 . 6 9 ( 7 2 H , m , 0 . 8 8 ( 6 H , t , J =

6 . 1 H z ) o

化合物 3 0 の合成

化合物 2 9 、 2 8 9 0 m g ( 0 . 3 3 m m o l ) に 塩化第 1 ス ズ 1 4 7 . 0 m g ( 0 . 7 8 m m o l ) 、 過 塩素酸銀 1 6 0 . 8 m g ( 0 . 7 8 m m o l ) お よ びモ レ キ ユ ラ 一 シ ー ブ ス 一 4 A 6 〇 〇 m g を加え 、 テ ト ラ ヒ ド π フ ラ ン 7 . 5 m l 懸濁 し 、 室温で 3 ◦ 分間撹拌す る 。 _ 1 0 °c ま で冷却 し た後 3 m 1 の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンに溶解した な - 6 - 0 -• (tetra - 0 - benzylgalactopyranosyl ) - 2 , 3 , 4 - tri - 0 - benzylglucopyranosyl

f luoride 6 4 3 . 6 m g ( 0 . 6 6 m M ) を加え徐々 に室温に戻 し た後 2 時間撹拌 し た。 反応液をセ ラ イ 卜 ろ 過 し た後乾固 し シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に て精 製 し （ ア セ ト ン ： n - へ キ サ ン = 3 : 1 7 ) 化合物 3 0 ( 1 2 9 ) 3 3 . 7 m g を得た （ 5 . 6 % ) 。

1 H - N M R ( C D C 1 つ ； 5 0 0 M H z ) ： 6 ( V V m ) 7 . 1 4 - 7 . 3 8 ( 4 5 Η , m ) , 5 . 8 7

( 1 H , d ， J = 8 , 6 Η ζ ) , 5 . 0 1 ( 1 Η , d , J = 3 . 7 H z ) , 4 . 3 5 - 4 . 9 4 ( 1 9 Η , m ) , 4 . 2 2 ( 1 H , m ) ， 4 , 0 3 ( 1 Η , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 H z ) , 3 . 8 6 - 3 . 9 4 ( 5 Η , m ) , 3 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 3 . 1 , 6 . 7 Η ζ ) ， 3 . 7 3 - 3 . 8 2 ( 3 Η , m ) , 3 . 6 7 ( 2 Η , m ) , 3 . 4 6 - 3 . 5 5 ( 3 Η , m ) , 3 . 3 3 ( 1 Η , d d , J = 3 . 7 , 9 . 8 Η ζ ) , 1 . 9 5 ( 1 Η , m ) , 1 . 1 ( 1 H , m ) , 1 . 6 4 ( 2 Η , m ) , 1 . 4 8 ( 2 H , m ) , 1 . 1 0 - 1 . 3 4 ( 6 8 Η , m ) , 0 . 8 8 ( 6 H , t , J = 6 . 7 Η ζ ) ο

化合物 3 1 の合成

化合物 3 0 、 3 1 . 4 m g を酢酸ェ チ ノレ 1 , 5 m l に 溶解 し パ ラ ジ ウ ム 一 黒 4 0 m g を加え水素気流下室温で 1 6 時間撹拌 し た 。 反応液 を セ ラ イ 卜 ろ 過、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に て精製 し （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ 夕 ノ ー ル ： 水 - 9 : 1 : 0 . 1 ) 化合物 3 1 、 1 3 , 0 m g ( 7 4 . 3 % ) を得 た 。

23

旋光度 ： [ α ] D + 8 2 . 7 ( ピ リ ジ ン 中 = 0 . 0 3 ) ο 高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 1 8 . 7 7 1 9 [ ( Μ 一 H ) — ， 計算値 1 0 1 8 , 7 7 7 6 ,

C 56^H 108 N ⁰ と し て、 誤差 5 , 7 m U ] 赤外吸収 ス ぺ ク ト ノレ ： （ K B r 、 c m —¹) 3 4 0 0 ，

2 9 5 0 , 2 8 7 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 , 1 0 8 0 融点 : 1 3 3 . 〇 - 1 3 6 . 5 °C - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ノレ （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 . 3 9 ( 1 H , d ,

J = 8 . 6 H z ) ， 5 . 3 9 ( 2 Η , d , J = 3 . 7

H z ) 1 ( 1 Η , m ) ， 4 . 6 2 ( 1 Η , d d

J = 5 . 3 , 1 0 . 4 Η ζ ) , 4 . 5 7 ( 1 Η , d d ,

3 . 7 , 9 . 3 Η ζ ) , 4 . 5 3 ( 1 Η , t , J = 6 . 0 H z ) , 4 . 4 8 ( 2 Η , m ) , 4 . 4 5 ( 1 H d d , 6 . 7 Η ζ ) , 4 . 3 7 - 4 . 4 4

( 3 H , m ) , 4 . 3 2 ( 2 Η , ΓΤΙ ) , 4 . 2 3 ( 2 H m ) , 4 . 1 8 ( 1 Η , d , J = 9 . 〇 Η ζ ) ,

4 · 〇 2 ( 2 H , m ) , 2 . 3 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 1 5 ( 1 H , m ) , 1 . 6 5 - 1 . 8 6 ( 4 H m ) , 1 . 5 6 ( 1 Η , m ) , 1 . 0 2 - 1 . 3 8

( 6 6 Η , m ) , 0 . 7 9 ( 6 Η ， t , J = 6 . 7

H z )

13 _c

- 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル 2 5 M H z . 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ _( ρ _ p _m 7 3 . 6 ( s ) , 1 0 0 . 7 ( d ) , 1 0 0 . 6 ( d ) , 7 6 . 4 ( d )

7 5 . 5 ( d ) , 7 3 . 4 ( d 7 2 . 6 ( d

7 2 . 4 ( d ) , 7 2 . 4 ( d 7 2 . 0 ( d

7 1 . 7 ( d ) , 7 1 . 1 ( d 7 0 . 8 ( d

6 8 . 0 ( t ) , 6 7 . 5 ( 6 2 . 7 (

5 1 . 5 ( d ) 6 . 8 ( 3 4 . 3 (

3 2 . 2 ( t ) 0 . 4 ( 3 0 . 2 (

3 0 . 1 ( t ) 〇 . 1 ( 2 9 . 9 (

2 9 . 8 ( t ) , 2 9 . 8 ( 2 9 . 6 (

2 6 .. 5 ( t ) , 2 6 . 4 ( 2 3 . 0 ( 1 4 ， 3 ( q ) o

化合物 3 2 の合成

化合物 2 9 、 1 0 2 . 5 m g ( 〇 . 1 2 m m o 1 ) に 塩化尿 1 ス ズ 5 2 . 〇 m g ( 〇 . 2 7 m m o 1 ) 、 過塩 素酸銀 5 6 . 8 m g ( 0 . 2 7 m m o 1 ) お よ びモ レ キ シ ー ブ ス — 4 A 5 0 0 m を加 え 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 m 1 に 懸 h し 、 室温で 1 時間撹拌す る 。 — 1 〇 V ま で冷却 し た 後 2 m 1 の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に 溶解 し た α - 6 - 0 - ( t et ra - 0 - benzylgalactopyranosyl ) - 2 , 3 , 4 - tri - O - benzylgal actopyranosyl f luoride 2 2 7 . 5 m g ( 0 . 2 3 m M ) を加え徐 々 に室温 に戻 し た後 1 6 時間撹拌 し た。 反応液をセ ラ イ ト ろ 過 し た後乾固 し シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に て 精製 し （酢酸 ェ チ ノレ ： n - へキ サ ン = 3 : 1 7 ) 化合物 3 2 ( 1 4 1 ) 6 7 . 5 m g を得た （ 3 1 . 6 % ) 。

1 H - N M R ( C D C 1 3 ； 5 0 0 M H z ) ： ( ( p p m ) 7 . 1 4 - 7 . 3 8 ( 4 5 H , m ) , 6 . 0 5

( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) , 4 . 3 3 - 4 . 9 1 ( 2 0 H , m ) , 4 . 2 2 ( 1 H , m ) , 4 . 0 3 ( 3 Η , m ) , 3 . 9 0 - 3 . 7 ( 6 Η , m ) 3 . 8 5 ( 1 Η , d d , J == 2 . 5 , 6 . 8 Η ζ ) , 3 . 8 0 ( 1 Η , d ， J = 5 . 4 , 8 . 5 Η ζ ) , 3 . 7 0

( 1 Η , d d , J = 4 8 , 9 , 7 Η ζ ) , 3 . 6 0 ( 1 Η , d d , J = 8 6 , 8 . 8 Η ζ ) , 3 . 4 5 - 3 . 5 5 ( 3 H , m ) 1 . 5 ( 1 Η , m ) ,

1 . 8 7 ( 1 H , m ) 1 . 6 2 ( 2 Η , m ) ,

1 . 4 8 ( 2 H , m ) 1 . 1 0 - 1 . 3 4 ( 6 8 Η , m ) , 〇 . 8 8 ( 6 H t , J = 6 . 7 Η ζ ) ο

化合物 3 3 の合成

化合物 3 2 、 6 1 . 5 m g を酢酸ェ チ ル 2 m 1 に溶解 し パ ラ ジ ゥ ム ー 黒 6 0 m g を加え水素気流下室温で 1 6 時間撹拌 し た。 反応液をセ ラ イ 卜 ろ 過 、 シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に て精製 し （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ル ： 水 = 9 ： 1 ： 〇 . 1 ) 化合物 3 3 、 2 0 , 8 m g

( 6 〇 . 7 % ) を得た。

23

旋光度 ·· ] + 7 リ ジ ン

D 0 ( 中、 c

0 7 ) o

高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 1 8 . 7 7 0 3 [ ( M 一 H ) — ， 計算値 1 0 1 8 . 7 7 7 6 ,

₁₄と し て 、 誤差 7 . 3 m M U ]

C 56 ^H 108 N ⁰

赤外吸収 ス ぺ ク ト ノレ ： （ K B r 、 c m "¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 〇 ， 2 8 7 0 ， 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 , 1 0 8 〇 o

融点 : 1 2 7 . 0 - 1 3 1 . 0 。C

1

H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( p p m ) 8 , 5 2 ( 1 Η , d ,

J = 8 . 6 H z ) , 5 . 4 8 ( 2 Η , m ) , 5 . 1 9 ( 1 H , m ) ， 4 . 6 9 ( 1 Η , d d , J = 4 . 8 ， 1 〇 . 3 H z ) , 4 . 6 6 ( 2 Η , m ) , 4 , 5 4 -

4 . 6 3 ( 4 H , m ) , 4 . 4 6 — 4 . 5 5 ( 2 Η , m ) 4 . 3 6 - 4 . 4 6 ( 3 Η , m ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 6 ( 4 H , m ) , 2 . 4 6 ( 2 Η , m ) , 2 . 2 4 ( 1 H , m ) , 1 . 9 0 ( 2 Η m ) ' 8 1 ( 2 H , m ) , 1 . 6 7 ( 1 Η m ) , 1 2 - 1 . 4 5 ( 6 6 Η , m ) , 〇 8 6 ( 6 Η , J = 6 . 7 Η ζ ) ο 13 _c

核磁気共鳴 ス ぺ ク 卜 ル （ 1 2 5 M H z 重 ピ

«、、

ン ン + 重水 1 % ) - δ ( Ρ Ρ m ) 1 7 3 7 ( s )

1 0 1 • 0 ( d ) 1 1 0 〇 9 ( d ) 7 6 3 ( d

7 2 . 7 ( d ) ， 7 2 . 6 ( d ) 7 1 7 ( d )

7 1 . 4 ( d ) , 7 1 . 0 ( d ) 7 0 • 7 ( d )

7 0 . 7 ( d ) ， 7 0 . 5 ( d ) 7 0 3 ( d )

6 8 . 1 ( t ) ， 6 7 . 8 ( t ) 6 2 5 ( t )

5 1 ， 6 ( d ) ， 3 6 . 9 ( t ) 3 4 3 ( t )

3 2 . 2 ( t ) ， 3 0 . 5 ( t ) 3 0 2 ( t )

3 0 . 1 ( t ) ， 3 0 . 1 ( t ) 3 0 0 ( _t )

t ) _t

2 9 . 9 ( t ) ， 2 9 . 8 ( 2 9 6 ( )

2 6 . 5 ( t ) ， 2 6 . 5 ( 2 3 0 (

1 4 . 3 ( q ) o

化合物 3 4 の合成

化合物 2 9 、 3 5 0 . 6 m g ( 0 . 4 0 m m o 1 ) に ίππ, イ匕 <^ 丄 ス ズ 1 8 9 . 2 m g ( 1 . O O m m o l ) 、 過 塩素酸銀 2 0 6 . 9 m g ( 1 , O O m m o l ) お よ びモ レ キ ユ ラ ー シ ー ブ ス 4 A 2 . 5 g を加え テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 m 1 に ! ¾ ' し 、 室温で 1 時間撹拌す る 。 一 1 0 ^eC ま で冷却 し た後 2 m 1 の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に溶解 し た a - 4 - 0 - ( t et r a - 0 - benzylglucopyranosyl ) - 2 , 3 , 6 - tri - 0 - benzyl glucopyranosyl f l uoride 7 7 8 . 4 m g ( 0 . 8 0 m M ) を加え徐 々 に室温に戻 し た後 1 6 時間撹拌 し た。 反応液をセ ラ イ 卜 ろ 過 し た後 乾固 し シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ に て精製 し （酢 酸ェ チ ル ： n - へキサ ン = 1 ： 9 ) 化合物 3 4 ( 1 6 8 )

9 5 . 0 m g を得た （ 1 3 . 0 % ) 。

H N M R ( C D C 1 〇 0 M H z )

3 δ ( ρ ρ m ) 7 1 4 一 7 . 4 1 ( 4 5 Η , m ) , 6 . 1 1 ( 1

H , d , J = 8 . 6 H z ) , 5 . 7 3 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) , 5 . 0 5 ( 1 Η , d , J = 1 1 . 6 H z ) , 4 . 4 3 一 4 . 9 4 ( 1 7 H , m ) , 4 . 3 3 ( 1 H , d J = 1 1 . 6 H z ) , 4 . 2 6 ( 1 H , m ) ，

4 1 2 ( 1 H , t , J = 9 . 2 H z ) , 4 . 0 7 ( 1 H t ， J = 9 . 2 H z ) , 3 . 9 8 ( 2 H , m ) ,

9 5 ( 1 H m ) 9 2 ( 1 H , m ) ,

3 8 7 ( 1 H d d 3 . 1 , 7 . 3 H z ) , 3 8 2 ( 1 H d d 4 . 3 , 1 1 . 〇 H z ) ,

7 6 ( 1 H m ) 7 〇 ( 1 H , m ) ,

6 6 ( 1 H m ) 3 6 5 ( 1 H , m ) ,

5 2 . 6 2 ( 3 H , m ) , 3 . 4 4 ( 1 H b d J = 1 〇 . 4 H z ) , 2 . 0 8 ( 1 H ， m ) ,

2 0 3 ( 1 H , m ) , 1 . 7 4 ( 1 H , m ) ,

6 8 ( 1 H , m ) , 1 . 5 9 ( 2 H , m ) ,

1 0 , 4 5 ( 6 8 H , m ) , 0 . 9 4 ( 6 H , J = 6 7 H z ) 。

化合物 5 の合成

化合物 3 4 、 9 5 . O m g を酢酸ェ チ ル 3 m l に溶解 しノ、。ラ ジ ゥ ム ー 黒 4 2 m g を加え水素気流下室温で 1 6 時間撹拌 し た。 反応液をセ ラ イ ト ろ 過 し 化合物 3 5

5 0 . 7 m g ( 5 . 8 % ) を得た。

23

旋光度 ： [ a ] + 6 0 . 1 。 （ ピ リ ジ ン

D 中

= 〇 . 6 ) 高分解能 F A B M S 分析 ： 1 0 1 8 . 7 7 1 9 [ ( M

- H ) 一 ， 計算値 1 0 1 8 . 7 7 7 6 , N 0 ₁₄と し て

56 ^H 108 、 誤差 5 . 7 m U ] 赤外吸収 ス ぺ ク ト ノレ ： ( K B r 、 c m —¹) 3 4 0 0 ,

2 9 5 0 , 2 8 7 0 , 1 6 4 5 , 1 5 3 5 , 1 4 7 5 ,

1 0 8 0 。

融点 ： 1 4 5 . 0 - 1 4 8 . 5 °C

1 H - 核磁気共鳴 ス ぺ ク ト ル （ 5 0 0 M H z 、 重 ピ リ ジ ン + 重水 1 % ) ： δ ( P P m ) 8 , 4 9 ( 1 H , d ,

J = 8 . 6 H z ) , 5 . 8 5 ( 1 H , d , J = 3 .

H z ) , 5 . 4 8 ( 1 H , d , J = 3 . 7 H z ) ,

5 . 2 0 ( 1 H , m ) , 4 . 4 4 — 4 . 6 5 ( 5 H m ) , 4 . 4 〇 （ 1 H , m , ) 4 . 2 2 - 4 . 3 6 ( 6

Η , m ) , 4 . 0 8 - 4 . 2 2 ( 3 H , m ) , 4 . 0 4

( 1 Η , d d ， J = 3 . 1 , 9 . 8 H z ) , 2 . 4

( 2 Η , t , J = 7 . 3 H z ) , 2 . 2 5 ( 1 H , m )

1 . 7 0 - 1 . 9 5 ( 4 H ， m ) ， 1 . 6 4 ( 1 H m ) , 1 . 0 5 - 1 . 4 8 ( 6 6 H , m ) ， 0 . 8 6

( 6 Η ， t , J = 6 . 1 H z ) o

1— ' θ5

〇 、 Λ

〇 Ό

Q CL ^-J 3 V L

t ι ' to

〇 o 10

(， ) .301 t 00

00 〇 t "O iD O L

， ( ) 2.972 t ， ( ) .992 t Q, L Q. -J ， ( ) 3.013 t

n ， ( ) 3.3 t ， 5.123 (， ) . S 3 t ， ( 7. ^ 7 ， 7.4 S 7 ， ( 7.7 ， 1,033 実験例 4 ： 本発明化合物の抗腫瘍活性

i) 本発明化合物の皮下移植 し た P 3 8 8 マ ウ ス 白血 病細胞 に対す る 抗腫瘍効果

日 本エ ス ル エ ル シ 一 株式会社よ り 購入 し た 6 週令 メ ス の C D F 丄 マ ウ ス を 1 群 5 匹 と し て実験を を行 っ た。 P 3 S 8 マ ウ ス 白血病細胞を 1 X 1 0 ⁶ 個ノマ ウ ス をマ ウ ス の背部皮下に移植 し （移植 日 を d a y 0 ) 、 移植後 d a y l 、 5 、 及び 9 に媒体 （ 1 0 m l / k g ) あ る い は媒体に溶解 し た各化合物 （ 0 . l m g / k g ) を静脈 内 に投与 し 、 生存 日 数の観察を行 っ た。 な お レ ン チ ナ ン お よ び ピ シ バ ニ ー ル は d a y 1 , 3 , 5 , 7 , 9 に静脈 内投与を行い、 シ ゾ フ ィ ラ ン は d a y 1 一 9 に 皮下投与 を行 っ た。 そ し て Mann-Whiteney 検定に よ り 有意差検定 を行 っ た。

表 1 に は そ の結果を示す。

1 P388s. c. 系に対する延命効果 化合物 用 息

里 生存日数

(mg/kg) 平均 ±標準偏差 T/C(%) 媒体 12. 8±0. 4 100

1 0. 1 15. 3±〇. 120

2 0. 1 15. 8±〇. 5林 123

3 0. 1 15. 〇±0林 117

4 0. 1 15. 2±0. 5林 119

5 〇. 1 15. 2±1. 11

6 0. 1 15. 8±1. 123

7 0. 1 15. 8±0. 123

8 0. 1 16. 0±0. m 125

9 〇. 1 16. 4±1. 8U 128

10 0. 1 13. 8±〇. 4U 108

11 0. 1 13. 4±〇. 5 105

12 0. 1 13. 8±0. 8U 108

13 0. 1 14. 6±0. 5 114

14 〇. 1 13. 8±〇. 108

15 0. 1 14, 0±0林 109

16 0. 1 14. 8±〇. 8U 116

17 〇. 1 14. 8±〇. 116

31 0. 1 14. 6±〇. 5U 114

33 0. 1 15. 0±〇. 7U 117

35 0. 1 14. 8±1, 3 f 116 b 〇. 1 15. 6±〇. 5U 122 レンチナン 1 13. 6±〇. 5 106 レンチナン 2 13. 2±0. 8 103 シゾフィラン 1 13. 2±0. 8 103 シゾフィラン 10 12. 6±〇. 5 98 ビシバニール IKE/マウス 13. 6±0. 9 106

* ： p< 0. 05 Mann-Whitney^¾

： P< 0. 01 表 1 に示す よ う に 、 マ ウ ス 白血病 P 3 8 8 を皮下 に移 植 し た マ ウ ス に対 し 、 化合物 1 1 、 1 2 を除 く すべての 化合物は有意な生存期間延長作用 （抗腫瘍作用） を示す こ と 力 明 ら 力、 と な っ た。 一方 レ ン チ ナ ン 、 シ ゾ フ ィ ラ ン お よ び ピ シバニ ー ル に は生存期間延長作用 は観察 さ れな か っ た。 以上の こ と か ら 、 こ の実験系 に お い て化合物 1 1 、 1 2 を除 く 本発明化合物は いずれ も 上市中の レ ン チ ナ ン 、 シ ゾ フ ィ ラ ン 、 ピ シ ノくニ ー ル よ り も 強い抗腫瘍 効果を示 し た。 さ ら に、 構成糖が 1 糖の化合物 （ 2 S , S , 4 R ) - 1 - ^ a - Ό - gal actopyranosyl oxy ) - 2 - hexsacosanoylamino - 3 , 4 - octadecanediol (化合物 b ) を合成 し 、 そ の抗腫瘍活性を検討 し た と こ ろ 、 化合物 3 1 、 3 3、 3 5 は ほ ぼ化合物 b と 同等の顕 著な抗腫瘍活性を示す こ と も 明 ら か と な っ た。

i i) 本発明化合物の皮下移植 し た B 1 6 マ ウ ス メ ラ ノ 一 マ細胞 に対す る 抗腫瘍効果

日 本エ ス エル シ ー株式会社よ り 購入 し た 6 週令 メ ス の B D F i マ ウ ス を 1 群 6 匹 と し て実験を行 っ た。 B 1 6 マ ウ ス メ ラ ノ ー マ細胞を 1 X 1 0 。 個 マ ウ ス背部皮下 に移植 し （移植 日 を d a y O ) 、 移植後、 d a y l 、 5 お よ び 9 に 0 . l m g / k g の各試料を尾静脈内 に投与 し た。 皮下の腫瘍体積 [ (長径 X 短径 X 高 さ ） Z 2 ] を d a y 8 > 1 2、 1 6 、 お よ び 2 0 に測定 し 、 各サ ン プ ル の腫瘍増殖抑制率 （ T G I R ) を求め た。 T G I R は コ ン ト ロ ー ル群の腫瘍体積を c、 サ ン プ ル投与群の腫瘍 体積を 丁 と し た時次式に よ り 求め た。

T G I R ( % ) = ( 1 - T / C ) X I 〇 〇

下表 に は 2 0 日 間の試験中で最大の T G I R を示 し た な お各回試験毎 に点線で分 け た。 化合物 T G I R ( % )

1 7 1 4

2 8 2 6

6 6 8

4 8 4 0

8 6 8

6 9 1 2

7 7 8 .

8 7 8 . 4

9 7 4 . 8 いずれの化合物 も顕著な腫瘍増殖抑制作用 を示 し た

実験例 5 ： 本発明化合物の骨髄細胞増殖促進活性 本発明化合物の in vitroマ ウ ス骨髄細胞増殖促進活性 日 本エ ス エ ル シ ー株式会社 よ り 購入 し た 6 週令メ ス の B D F ₁ マ ウ ス を用 い て実験を行 っ た。 マ ウ ス の大腿骨 よ り 常法 に し たが っ て骨髄細胞を取 り 出 し 、 1 0 % F C S R P M I 1 6 4 0 に浮游 さ せ、 Lymphol iteM 上に重層 し 、 遠心す る こ と に よ り 単球画分を得た。 こ の 単球画分を 1 X 1 0 ⁶ 個 Z m 1 と な る よ う に 1 〇 ％ F C S R P M I 1 6 4 0 に浮游 さ せた。 丸底 9 6穴 プ レ ー ト を用 い、 上記細胞浮遊液 1 0 0 1 /穴及び最 終的 に表 2 に示 し た濃度に な る よ う に調製 し た媒体あ る い は サ ン プル （ 1 0 1 ノ穴） を添加 し 4 日 間、 3 7 。C 5 % C 0 ₂ の条件下で） 培養 し た。 そ し て ³H — サ イ ミ ジ ン （ 3_H 一 T d R ) 0 . S ^ C i Z穴を添加 し た。 6 時間後 に細胞のハ ー べ ス ト を行い核内 に取 り 込 ま れた

³ H - T d R量を液体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ 一 に よ り 測定 し た。 試料添加群の媒体添加群 に対す る ³ H — T d R取 り 込みの比率 （％ ) を求め、 in vitroマ ウ ス骨 髄钿胞増殖促進活性化率 と し た。

そ の結果を表 2 に示す。 2 in vitro骨髄細胞増殖 に 対す る 作用

H — T d R取 り 込 み （対照 に 対す る ％ ) 濃度 （ g Z m l )

化合物 0一¹ 1 0 -2

2

2 2 6 8 2 7 6

3 1 1 3 8

4 5 1 2 1 6 3

5 3 3 0 2 8 3

6 4 3 1 1 4 2

7 4 4 7 8

8 2 4 0 1 6 7

9 2 8 6 9 1

1 0 2 8 6 1 4 7

4 1 0 2 8 1

1 2 3 8 1 3 7 8

4 6 3 9 5

1 4 8 3 8 6 5 9

1 5 〇 1 2 9 1

1 6 3 2 5 2 9 6

1 7 9 2 0 9 8

2 9 6 5 9 4

2 1 4 7 6 3

5 2 2 3 1 4 8

b 8 1 4 3 8 表 2 に示す よ う に、 いずれの化合物 も 少な く と も 〇 . l ^ g Z m l の濃度で は顕著な ^ϋΗ — T d R の取 り 込み促進作用 を示 し た。 以上の こ と か ら 、 全ての本発明 化合物が強い骨髄細胞増進促進活性を有す る こ と が示 さ れた。

実験例 6 ： 本発明化合物の免疫賦活活性

i) 本発明化合物の in vitroマ ウ ス脾臓 リ ン パ球増殖 促進作用

日 本エ ス エ ル シ ー株式会社よ り 購入 し た 6 週令 メ ス の B D F ₁ マ ウ ス を用 い て実験を行 っ た。 マ ウ ス よ り 脾臓 を取 り 出 し ス ラ イ ド グラ ス を用 い て脾臓細胞を ほ ぐ し た 後、 N H ₄ C 1 に よ り 溶血 さ せた。 溶血後の脾臓細胞を 1 0 % F C S R P M I 1 6 4 0 に 2 X 1 0 ⁶ 個 m 1 と な る よ う に浮游 さ せた。 丸底 9 6 穴プ レ ー ト を用 い、 上記細胞浮遊液 1 0 0 μ 1 穴及び最終的 に表 3 に 示 し た濃度 に な る よ う に調製 し た媒体あ る い はサ ン プル ( 1 0 1 穴） を添加 し 2 日 間、 3 7 °C、 5 % C 0 の条件下で培養 し た。 そ し て ³H — サ イ ミ ジ ン （ ³H —

T d R ) 0 . 5 じ 1 /穴を添加 し た。 6 時間後 に細胞 のハ ーべス ト を行い核内 に取 り 込 ま れた ^SH — T d R 量 を液体 シ ン チ レ ー シ ヨ ン カ ウ ン タ 一 に よ り 測定 し た。 試 料添加群の媒体添加群に対す る ^ϋΗ — T d R 取 り 込み の 比率 （％ ) を求め、 in vitroマ ウ ス脾臓 リ ン パ球増殖促 進化率 と し た。 そ の結果を表 3 に示す。

表 3 in vitroマウス脾臓リンパ球増殖に対する作用

3 H— T dR取り込み （対照に対する％)

ノ

濃度 (/ g m l )

π —1 —り

化合物 10° 10 ¹ 1〇 ^L 10 ⁶

1 843 738 332 184

2 890 735 508 270

3 815 704 397 258

4 792 692 395 325

5 889 764 612 592

6 883 979 649 543

7 927 1082 705 593

8 997 1318 1 321 609

9 902 924 1 305 513

10 509 375 277 102

1 1 646 1012 858 1 16

12 509 982 772 1 1 3

13 788 1473 1 769 227

14 640 1 1 16 1 725 252

15 845 1893 1 417 394

16 "740 1365 1 336 702

17 781 1804 1 747 767

31 61 5 1347 1 135 744

33 954 1810 1 81 1 1514

35 431 874 803 538 表 3 に示すよ う に 、 全ての本発明化合物 は 1 0 n g Z m l 〜 l g Z m l の濃度で顕著な ³H — T d R の取 り 込み促進作用 を示 し た。 こ の ア ツ セ ィ 系 は 、 mitogen に よ る リ ンパ球の幼若化反応を検討す る 系で あ る こ と 力、 ら 、 本発明化合物は いずれ も 強力 な リ ンパ球幼若化性を有す る こ と が判明 し た （矢田純一、 藤原道夫、 新 リ ン パ球機 能検索法、 中外医学社 （ 1 9 9 0 ) ) 。 さ ら に 、 下記 i i) で示す よ う に 、 全て の本発明化合物 は顕著な M L R

( mixed lymphocyte culture react i on ) 活性増強作用 を示す こ と も 確認 し て い る 。

i i ) 本発明化合物の リ ン パ球混合培養反応 （ M L R ) C 5 7 B L Z 6 マ ウ ス よ り 脾臓細胞を調製 し マ イ ト マ イ シ ン C 5 0 ^ g / m l で 3 0 分処理 し た。 こ れを標的 細胞 と し B A L B / C マ ウ ス の脾臓細胞を反応細胞 と し た。 上述の脾臓細胞を 1 0 % F C S R P M I 1 6 4 0 を培地 と し て各々 2 X 1 0 ⁶ 個 Z m l に調製 し た。 丸底 9 6 穴プ レ ー ト を用 い、 上記両細胞各 5 0 p. 1 穴お よ びサ ン プル （ 1 0 〃 1 Z穴） を加え 4 · 2 時間、 3 7 °C 、 5 % C 0 つ の条件下で培養を行 っ た後 ^ΰΗ — サ イ ミ ジ ン ( ³ Η - T d R ) 0 . 5 μ C i Z -穴を添力 Π し -た b そ し て 8 時間後 に細胞のハ ー べス ト を行い液体 シ ン チ レ 一 シ ョ ン カ ウ ン タ 一 に よ り ³H — T d R の取 り 込みを測定 し 、 試料添加群の コ ン ト ロ ー ル群に対す る ³H — T d R 取 り 込み の比率 （％ ) を求め、 M L R活性化率 と し た。 そ の結果を下表 に示す

M L R 活性化率 （％ )

化合物 1 X 0 0 x l

g m l )

2 2 2 1 4 2

2 2 1 3 1 5 8

3 2 1 0 1 3 8

4 2 0 9 1 6 3

5 1 8 9 1 7 6

6 2 2 8 1 9 4

7 2 3 4 1 5

8 2 8 6 2 3 2

9 2 4 7 2 0 5

1 0 1 7 4 1 3 2

1 1 2 2 5 2 5 8

1 2 2 0 3 1 8 7

1 3 2 7 6 2 4 8

1 4 2 6 1 2 3 2

1 5 2 9 5 2 5 3

1 6 2 7 4 2 6 2

1 7 2 8 3 2 4 2

3 1 2 0 6 1 9 6

3 3 3 0 2 2 5 1

3 5 1 6 5 1 3 3

いずれの化合物 も 顕著な M L R 活性化作用 を示 し て い る 実験例 7 ： 本発明化合物の放射線 防 作用 致死線量の放射線照射に対す る 延命効果

日 本エ ス ェ ル シ 株式 社 よ り 購人 し た 6 週令 メ ス

B D F マ ウ ス を 1 群 1 0 匹 と し て 験 を 1 つ た 。

9 G y の X 線の全身照射 （ X 線発生装 、 曰 立 、 M B

- 1 5 2 0 R ) を行い、 照射 曰 を d a y 0 と し た。

d a y 0 、 4 、 お よ び 8 に 各 サ ン プルを 0 1 m g / k £ 尾静脈内 に投入与 し生死 4 0 π 間 1レ 十- そ の結果を下 に示す。 な お各回 験毎 に点線で分 た o 生 存 匹 数

化合物 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 (曰） コ ン トローノレ 1 0 5 2 1 〇 〇 0

化合物 1 1 0 9 7 6 6 6 6

化合物 2 1 0 1 0 1 0 9 9 9 9

化 1 合 1 -- 1物 1 3 1 0 6 5 5 5 5

化合物 4 1 〇 8 8 6 5 5 5

化合物 5 1 〇 8 7 7 7 7 7

仆 n

1し八口物 1 リ 丄 U 丄 0 8 o o O Q 8

コントロール 9 7 0 0 0 0 0

化合物 7 1 0 8 6 3 3 3 3

化合物 8 8 4 3 2 2 2 2

化合物 9 1 0 8 5 3 3 3 3 いずれの化合物に も 致死線量の放射線に対す る 顕著な 延命効果が認め ら れた。 実験例 s ： 本発明化合物の水溶性

構成糖が 1 糖の W O 9 3 / 0 5 0 5 5 に 含 ま れ る 前記 化合物 a お よ び b を合成 し た。 本発明化合物 4 、 3 1 、 3 3 と 化合物 a お よ び b の各 l m g を表 4 に示す各濃度 の ポ リ ソ ルべ 一 ト 2 ◦ 水溶液 1 m 1 に溶解 し た と き の性 状を 目 視に よ っ て観察 し た。 そ の結果を表 4 に示す。 表 4 水溶性の比較

〇 ： 溶解

X ： 溶解せず （ 白濁） 表 4 よ り 、 化合物 4 、 3 1 、 3 3 に代表 さ れ る 本発明 化合物を用 い る こ と に よ り 、 こ れ ら の化合物を水に溶解 す る 際 に必要な ポ リ ソ ルベ ー ト 2 ◦ の量を、 構成糖が 1 糖で、 化合物 4 、 3 1 、 3 3 と 同等の抗腫瘍活性 （表 1 ) を示す化合物 b を水 に 溶解す る 際 に 必要 な ポ リ ソ ル べ 一 ト 2 0 の 量 の 1 / 1 0 0 ま で減少 さ せ る こ と が可能で あ る こ と が判 明 し た 。

実験例 9 ： ポ リ ソ ル ベ ー 卜 の 免疫賦活活性 に 与 え る 影 m 実験例 8 で調製 し た 化合物 3 3 の I m g を 1 0 % あ る い は 0 . 1 % ポ リ ソ ノレ べ一 ト 2 〇 の ： L m 1 に 溶解 し た サ ン プ ノレ 、 化合物 b の l m g を 1 0 % ボ リ ソ ノレ べ 一 ト 2 0 の 1 m 1 に 溶解 し た サ ン プ ル、 あ る い は 1 0 % お よ び 〇 1 % ポ リ ソ ル ベ ー 卜 2 0 を滅菌 ろ 過 し 、 表 5 に 示す よ う に 、 P B S で 1 0 倍希釈 を順次行 な う こ と に よ り サ ン プ ル を調製 し て 、 実験例 6 に 示 し た 実験 を行 な っ た 。

な お、 化合物 b の 1 m g の 0 . 1 % ポ リ ソ ノレ べ 一 卜 に は溶解で き な か っ た の で、 実験 は行 な わ な か っ た 。 表 5

8

化合物/ H— TdR取り込み （c pm) 希釈倍率 1〇' 10 3 4

〇 〇'

0%P S 2〇 203 890 1868 2186 b (10%PS20 ) 201 18300 24439 2 5

33 (10¾PS20 ) 19 18447 24671 21677

〇. 1%PS 20 1774 1794 87 10

33 (0.1%PS20) 24213 23332 2624 2365 測定値 は、 3 穴 の 平均値 を示 し た 。

表 5 に 示す よ う に 、 0 . 1 % お よ び 0 , 0 1 % の ポ リ ソ ノレ べ ー ト 2 0 添加 に よ り 、 ◦ . 0 ◦ 1 % 以下 の ポ リ ソ ルベ ー ト 2 0 添加時 に 比べて、 マ ウ ス 脾臓 リ ン パ球の 3 H — T d R の取 り 込 み は 明 ら か に 抑制 さ れ た 。

さ ら に 、 化合物 3 3 お よ び b の l O ^ g Z m l

( 0 . 1 % ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 0 ) お よ び 1 g Z m l ( 0 . 0 1 % ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 0 ) の 濃度で は 、 0 . 1 g / m \ ( 0 . 0 0 1 % ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 0 ) の 濃度 の場合 に 比べて 、 ³H — T d R の取 り 込み量 も 抑制 さ れ る こ と が判 明 し た 。

以上の結果 よ り 、 高濃度 （ 0 . 0 1 %以上） の ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 0 は 、 マ ウ ス 脾臓 リ ン パ 球 の増殖 を抑制 し 、 さ ら に 、 本発明化合物の 免疫賦活作用 も 抑制す る こ と が 明 ら 力、 と な っ た 。

そ こ で 、 化合物 3 3 を溶解す る 際 に 、 ポ リ ソ ル ベ ー 卜 2 0 の 量を 1 Z 1 0 ◦ に 減 ら し た サ ン プ ル を調製 し 、 同 様の 実験を行 な っ た と こ ろ 、 化合物 3 3 は 、 l O w g Z m l ( 0 . 0 0 1 % ポ リ ソ ノレべ ー ト 2 0 ) の 濃度で も 顕 著 な ³H — T d R 取 り 込み促進作用 を示 し た 。

以上 の 結果 よ り 、 溶解す る 際 に 用 い る ポ リ ソ ル ベ ー ト 2 〇 の 量を減少 さ せ る こ と に よ り 、 本化合物 の 免疫賦活 活性を 回復 さ せ得 る こ と が判明 し た 。

上述 し た 実験例 4 〜 8 の 結果を ま と め る と 以下 の よ う に な る 。

化合物 1 1 、 1 2 を除 く 本発明化合物は 、 レ ン チ ナ ン 、 シ ゾ フ ィ ラ ン 、 お よ び ピ シ バニ ー ル に 比べ て 強 い 抗腫瘍 効果を示 し 、 特開平 5 — 9 1 9 3 号、 W 0 9 3 0 5 〇 5 5 号公報 に 記載の一般式に 含 ま れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質 であ る 前記化合物 b と ほぼ同等の顕著な抗腫瘍作用 を示 す こ と が判明 し た （表 1 ) 。

ま た 、 本発明化合物は、 顕著な骨髄細胞増殖促進作用 (表 2 ) お よ び顕著な免疫賦活作用 （表 3 、 表 5 ) を示 し 、 そ の活性の強 さ は、 上記化合物 b の ス フ ィ ン ゴ糖脂 質 と ほぼ同等であ る こ と も 判明 し た。

さ ら に 、 表 4 に示すよ う に 、 本発明化合物を水 に溶解 す る 際 に必要な溶解補助剤 （例え ば、 ポ リ ソ ルべ — 卜 類） の量 は 、 特開平 5 — 9 1 9 3 号、 W O 9 3 Z 0 5 0 5 5 号公報 に記載の一般式に含 ま れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質であ る に前記化合物 a お よ び b を水 に溶解す る 際 に必要な溶 解補助剤の量の 1 Z 1 0 0 で よ い こ と が判明 し た。

そ し て、 高濃度の ポ リ ソ ルベ ー 卜 2 ◦ の示す細胞増殖 抑制作用 お よ び免疫賦活活性に対す る 抑制作用 と い う 、 高濃度の ポ リ ソ ルベ ー ト 2 0 の副作用 と 考え ら れ る 作用 は 、 ポ リ ソ ルベ ー ト 2 0 の量を減少 さ せ る こ と に よ り 解 決で き る こ と も 明 ら 力、 と な っ た 。

水溶性の低い 化合物の注射剤への応用 は、 上述 し た よ う な 溶解補助剤の副作用等 に よ り 、 非常 に難 し い のが現 状であ る 。 ま た 、 溶解補助剤の量を減少 さ せ、 けん濁液 にす る と 、 血管内お よ び脊髄内 に投与で き な い （第 1 2 改正 日 本薬局方解説書 （ 1 9 9 1 年） 、 第 A l i 9 〜 A 1 3 6 頁） た め、 投与経路が限定 さ れ る と い う 欠点 も あ o

上述 し た よ う に 、 本発明化合物は、 上述の よ う な化合 物 a お よ び b に代表 さ れ る 糖力《 1 糖の ス フ イ ン ゴ糖脂質 と ほぼ同等の生物活性を示 し 、 し か も 、 こ れ ら の ス フ ィ ン ゴ糖脂質を注射剤 と し て応用 し ょ う と し た 際 に生 じ る 問題点を解決で き る 化合物であ る こ と が判明 し た。

すな わ ち 、 本発明化合物は、 特開平 5 - 9 1 9 3 号、 W O 9 3 / 0 5 0 5 5 号公報に記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質 と 比較 し て、 注射剤 と し て応用す る 際 に 、 溶解補助剤の 副作用 を大 き く 軽 '减で き た点、 お よ び投与経路の選択幅 を減少 さ せ な く て も よ い と い う 点に お い て有用であ る 。

実験例 1 0 ： 製剤例

例 1 注射剤

本 発 明 化 合 物 1 m g

ポ リ ソ ノレ べ一 卜 1 m g

注 射 用 蒸 留 水 里

計 1 m 1

上記の処方 に従 い 、 各化合物を注射用蒸留水 に溶解 さ

、 無菌濾過後バイ ァ ノレあ る い は ァ ン プルに充填 し 注射 剤 と す る 例 2 錠 剤

( 1 ) 本発明化合物 1 m g

( 2 ) 乳 糖 8 0 m g

( 3 ) ト ウモロ コ シデンプン 3 0 m g

( 4 ) ヒ ドロキシプロ ピルセル口一ス 3 m g

( 5 ) ステア リ ン酸マグネ シウム 1 m g

計 1 1 5 m g 上記の処方に従い、 化合物 （ 1 ) ~ ( 5 ) を混合、 造 粒 し 、 打錠用顆粒 と す る 。 こ の顆粒 に （ 5 ) を加え均一 な粉体 と し て打錠機に て圧縮成形 し て錠剤 と す る 。

産業上の利用可能性

本発明化合物 は、 高い抗腫瘍活性、 骨髄細胞増殖促進 活性お よ び免疫賦活活性を有す る 新規な ス フ ィ ン ゴ糖脂 質であ り 、 抗腫瘍剤、 骨髄細胞増殖促進剤お よ び免疫賦 活剤 と し て有用 であ る 。

Claims

請 求 の 範 囲 次式 （ I ) で示 さ れ る ス フ ィ ン ゴ糖脂質

OH 式中 、 R は Hまた であ る

0H

は H であ る

Rつお よ び はそれぞれ Hまたは OHである R ₄は H、 0 Hまた であ る

R _rは Hまたは であ る ；

o

O H

X は 1 9 力、 ら 2 3 の い ずれか の 整数で あ る ；

R

7 は下記 の 基 ( a ) 力、 ら ( g ) の い ずれ力、

( a ) 一 ( C H ) C H

2 1 1一 3

( b ) 一 ( C H ) C H

2 1 2一 3

( c ) 一 （ C H ) C H

2 1 3一 3

( d ) 一 ( C H ) C H

2 9 一 ( C H ₃ ) ₂

( e ) 一 ( C H ) C H ( C H ₃ ) ₂

2 1 0—

( f ) 一 ( C H ) C H ( C

2 1 1― H 3 ) 2

( g ) 一 ( C H ) C H ( C H 3 ) -

2 1 1 一 2 " 5

2 . 次式 （ Π ) で示 さ れ る 請求 の範囲第 1 項記載 の ス フ ィ ン ゴ糖脂質。

ΟΗ

(Π)

式中 、 ₁ カ< 0 11 の 時 1 ₂ は 11 で ぁ り 、 ^ カ ！！ の 時

R ^ は 0 Η で あ る ；

R 力 ' 0 Η の 時 R ₄ は Η で あ り 、 R ₃ カ Η の 時 R ₄ は

0 Η で あ る ；

R _c は Η ま た は 0 Η で あ る ；

X は 1 9 力、 ら 2 3 の い ずれか の 整数で あ る ；

Y は 1 1 力、 ら 1 3 の い ずれかの 整数で あ る 。

3 . 次式 （ m ) で示 さ れ る 請求 の範囲第 l 項記載の ス フ イ ン ゴ糖脂質。

3

OH

(m)

式中 、 1 ₁ カ《 0 11 の 時 ₂ は 11 で ぁ り R 力《 Η の 時

R は 0 H で あ る

2

R つ は H ま た は 0 H で あ る ；

X は 1 9 力、 ら 2 3 の い ずれか の 整数で あ る ；

Y は 1 1 力、 ら 1 3 の い ずれか の 整数で あ る 。

4 . 下記の 化合物か ら な る 群か ら 選 ばれ る 請求 の 範囲第 1 項記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質。

化合物 1 ： 0- ァセチルー 2—アミノー 2—テオキシー α— D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) — Ο— [α— D—ダルコビラノシルー （1→2) ] 一。— a - D -ガ ラクトピラノシル一 （1→1) 一 (2 S, 3 S, 4 R - 2—アミノー yV— [ ( 一2 —ヒドロキシテトラコサノィル] 一 1, 3, 4—へキサデカン卜リオ一ル

化合物 2： 0- ( 一ァセチル一 2—アミノー 2-デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) 一 0— [な— D—ダルコビラノシルー （1→2) ] ー — α—D—ガ ラク卜ピラノシル一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 J —2—ァミノ一 ー ί i d -2 —ヒドロキシテトラコサノィノレ] 一 1, 3， 4一ヘプ夕デカントリオール

化合物 3： 0- (TV—ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1— 3) - 0- ["一 D—ダルコビラノシルー （1→2)]—クー a— D—ガラ クトビラノシル— （1— 1) ― C2 S, 3 S, 4 E) — 2—ァミノ— — [ — 2— ヒドロキシテトラコサノィル] — 16—メチル一 1, 3， 4一ヘプ夕デカントリオ一ル 化合物 4 ： O - ( ーァセチルー 2- アミノー 2—デォキシー α— D—ガラクトビラノ シル） 一 （1→3) — O— [a— D—ダルコビラノシルー （1→2) ] 一クー a— D—ガ ラク トビラノシル一 （1— 1) - (2 S, 3 S, AR) — 2—ァミノ一 一 [ ( 一 2 ーヒドロキシテトラコサノィル] 一 1, 3， 4—ォクタデカントリオール

化合物 5 ： O - ( ーァセチルー 2—アミノー 2—デォキシー α-D—ガラクトビラノ シル） ― (1— 3) — 0— [α— D—ダルコビラノシルー （1→2)]—ク一 α— D—ガラ クトビラノシノレ一 （1— 1) - (2 S, 3 S, 4 —2—ァミノ一 一 [ ( -2- ヒドロキシペン夕コサノィノレ] 一 16—メチルー 1, 3, 4—ヘプ夕デカントリオール 化合物 6： 0- ( V—ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 c 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1— 3) 一 0- [な一 D—ダルコビラノシルー （1— 2) ] — — D—ガ ラク 卜ビラノシノレ一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 一 2—アミノー Λ^- . [ ( 一 2 ーヒドロキシペンタコサノィル] — 1, 3, 4—ォク夕デカントリオール

化合物 7： Ο— ( 一ァセチルー 2—アミノー 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） ― (1→3) — 0— [な 一 D—ダルコビラノシル一 （1→2) ] ー 一な一 D—ガ ラクトビラノシノレ一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) 一 2—アミノー 一 [ ( 一 2 ーヒドロキシへキサコサノィノレ] 一 16—メチルー 1， 3, 4—へプタデカントリオール 化合物 8： O— ( ーァセチル一 2—アミノー 2—デォキシ一 一 D—ガラクトビラノ シル） 一 （1— 3) - 0- [α— D—ダルコピラノシル— （1— 2) ] — ーな— D—ガ ラクトビラノシル一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 一2—ァミノ一 ー [ ( -2 ーヒドロキシへキサコサノィノレ] —1, 3， 4—ォクタデカントリオ一ル

化合物 9 ： Ο— ( ーァセチル一 2—アミノー 2—デォキシ一な一 D—ガラクトビラノ シル） ― (1→3) - 0- [な一D—ダルコビラノシルー （1— 2) ] — Ο— cc— Ό—ガ ラクトビラノシル一 (1→1) - (2 S, 35； 4 R) — 2—ァミノ一 [ ( 一 2 ーヒドロキシへキサコノィノレ] 一 16—メチル一1, 3， 4—ォクタデカントリオール 化合物 10 ： ύ>一 β— Ό—ガラクトフラノシル一 （1→3) — ー α— D—ガラクトピ ラノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) —2—アミノー ー [ ( 一2—ヒド ロキシドコサノィノレ] —1, 3, 4—へキサデカントリオール

化合物 11 ： クー — D—ガラクトフラノシルー （1→3) — 一な一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 (1→1) ― (25； 3 S, 4 R — 2—ァミノ一 一 [ d 一 2-ヒド 口キシトリコサノィノレ] — 1, 3, 4—へキサデカントリオール 化合物 12： ク一 /3— D—ガラクトフラノシルー （1— 3) —クーな 一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) 一 (2 S, 3 S, 4 R) 一 2—ァミノ一 — [ {R — 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] —1, 3, 4—へキサデカントリオール

化合物 13 : クー yS— D—ガラク 卜フラノシルー （1→3) — 一な一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1— 1) - (2 S, 3 S, 4 一 2—アミノー ー [ ( 一 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 15—メチルー 1, 3, 4—へキサデカントリオール

化合物 14 : ー S— D—ガラクトフラノシルー （1→3) — ーな一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 (1→1) - (2 S, 3 S, 4 一 2—ァミノ一 ー [ ( 一2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 1, 3, 4一へプタデカントリオール

ィ匕合物 15： ー yS— D—ガラクトフラノシル一 （1—3) -クー a— D—ガラクトピ ラノシル） 一 （1— 1) - (2 ^5： 3 S, 4 R) - 2—アミノー V— [ ( 一2—ヒド 口キシテトラコサノィノレ] —16—メチルー 1， 3, 4—ヘプ夕デカントリオール

化合物 16 : ー 一D—ガラク トフラノシル一 （1→3) —クー 一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) 一 （2 3 S, 4 R) 一 2—ァミノ一 ー [ {R) —2—ヒド 口キシテトラコサノィル] 一 1, 3, 4—才クタデカントリオール

化合物 17 : ー^— D—ガラクトフラノシル一 （1— 3) — ー 一 D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1→1) 一 C2 S, 3 ^5； 4 R) - 2-ァミノ一 ー [ R) - 2—ヒド 口キシテトラコサノィル] —17—メチルー 1, 3, 4—才クタデカントリオール

化合物 31 ： 一な一 D—ガラクトビラノシル一 （1→6) — 一な一 D—グルコビラ ノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) 一 2—アミノー V—へキサコサノィルー 1, 3, 4ーォクタデカントリオール

化合物 33 : 一 一 D—ガラクトビラノシルー （1→6) — — D—ガラクトビ ラノシル） 一 （1— 1) - (2 S, 3 S, 4 —2—ァミノ一 ーへキサコサノィル一 —1, 3, 4一才クタデカントリオール

化合物 35 : 一な一 D—ダルコビラノシルー （1→4) 一 ーな一 D—ダルコビラノ シル） 一 （1— 1) - (2 S, 3 S, 4 R —2—アミノー V—へキサコサノィルー 1, 3, 4一才クタデカントリオール

5 . 下記の 化合物か ら な る 群か ら 選ばれ る 、 請求の 範囲第 4 項記載の ス フ ィ ン ゴ糖脂質。

化合物 31 ： クーな 一 D—ガラクトビラノシルー （1→6) — 一 一 D—ダルコビラ ノシル） 一 （1→1) - (2 S, 3 S, 4 R) —2-ァミノ- ーへキサコサノィルー 1， 3, 4ーォクタデカントリオール 化合物 33 : ー α— D—ガラクトビラノシルー （1→6) —クー α— D—ガラク 卜ピ ラノシル） 一 (1— 1) 一 (2 S, 3 S, 4 一 2—アミノー 一へキサコサノィルー 一 1, 3， 4ーォクタデカントリオール

化合物 35 : クーな一 D—グルコビラノシルー （1—4) 一クー α— D—ダルコピラノ シル） ― （1→1) - (2 S, 3 S, 4 —2—アミノー ーへキサコサノィルー 1, 3, 4一才クタデカントリオール

6 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項 に記載の 化合物を有効成分 と し て含有す る 医薬組成物。

7 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載の 化合物を有効成分 と し て含有す る 抗腫瘍剤。

8 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載の 化合物を有効成分 と し て含有す る 骨髄細胞増殖促進剤。

9 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載の 化合物を有効成分 と し て含有す る 免疫賦活剤。

1 0 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の化合物の有効量を、 腫瘍抑制を必要 と す る 患者 に投与 す る こ と を特徴す る 、 腫瘍抑制方法。

1 1 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の化合物の有効量を、 骨髄細胞の増殖を必要 と す る 患者 に投与す る こ と を特徴す る 、 骨髄細胞増殖方法。

1 2 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の化合物の有効量を、 免疫賦活を必要 と す る 患者 に投与 す る こ と を特徴す る 、 免疫賦活方法。

1 3 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の ス フ ィ ン ゴ糖脂質の、 抗腫瘍剤を製造す る た め の使用。

1 4 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の ス フ ィ ン ゴ糖脂質の 、 骨髄細胞増殖促進剤を製造す る た めの使用。

1 5 . 請求の範囲第 1 〜 5 項の いずれか 1 項に記載 の ス フ ィ ン ゴ糖脂質の 、 免疫賦活剤を製造す る た め の使 用

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