WO1992019585A1 - Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci - Google Patents

Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci Download PDF

Info

Publication number
WO1992019585A1
WO1992019585A1 PCT/JP1992/000570 JP9200570W WO9219585A1 WO 1992019585 A1 WO1992019585 A1 WO 1992019585A1 JP 9200570 W JP9200570 W JP 9200570W WO 9219585 A1 WO9219585 A1 WO 9219585A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
butene
methylenedioxyphenyl
hydroxypropoxy
group
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000570
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Kouji
Satoshi Ando
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12458491A external-priority patent/JPH04330071A/ja
Priority claimed from JP12458391A external-priority patent/JPH04330043A/ja
Priority claimed from JP15626891A external-priority patent/JPH04356447A/ja
Priority claimed from JP18949591A external-priority patent/JPH0517424A/ja
Priority claimed from JP3219377A external-priority patent/JPH0539250A/ja
Priority claimed from JP3226419A external-priority patent/JPH0543522A/ja
Priority claimed from JP3296641A external-priority patent/JPH05112511A/ja
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to AU17402/92A priority Critical patent/AU659157B2/en
Publication of WO1992019585A1 publication Critical patent/WO1992019585A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/42—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having etherified hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • Triphenylenyl derivatives and pharmaceutical agents containing them Triphenylenyl derivatives and pharmaceutical agents containing them
  • the present invention relates to a triphenylphenylgen derivative and a pharmaceutical composition containing the same, which has a tumor-suppressing activity and a therapeutic activity for osteoporosis.
  • An object of the present invention is to provide a trifuiralkane derivative which has an even better antitumor effect on breast tumors than tamoxifen X and is also useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • the novel trifunnylargen derivative of the present invention is a triphenylanygen derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. — I3 ⁇ 4 formula (1)
  • R t is selected from the following equation (2), (3), or (4):
  • Rs and Rr may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, or a hetero atom together with an adjacent nitrogen atom (eg, a nitrogen, sulfur, oxygen atom) Including Or R 6 and R 7 are not hydrogen atoms at the same time.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a lower alkylcarbonyl group.
  • R 2 represents a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group
  • R 3 represents a phenyl group or a 3,4-methylenedioxyphenyl group. However, when R 3 is a phenyl group, the case where is represented by the formula (4) is excluded.
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an R 9 C (0) 0— group,
  • R 9 represents a lower alkyl group; Represents a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group.
  • “lower” means having 1 to 6 carbons.
  • the present invention comprises the triphenylalgen derivative represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or a carrier substance.
  • trifuunilalgen derivatives represented by the general formula (1), which are geometric isomers of carbon-carbon double bond, E-form and Z-form. Both isomers can be clearly distinguished by the nuclear magnetic resonance signal of the proton of the methylene group adjacent to the ether bond.
  • the present invention also includes the above-mentioned mixture of EZ isomers and each of the isolated EZ-isomers.
  • the triphenylargen derivative represented by the general formula (1) includes two types of carbon isomers having an aminoalkyl side chain, such as R-form and S-form, which are optical isomers, as shown in formula (2). Some exist. Both isomers can be clearly distinguished by liquid chromatography using an optical isomer separation column, and can be isolated. Wear.
  • each of an R-form and an S-form can be obtained as an optically active triphenylargen derivative. It is also possible to form a salt using an optically active acid and perform optical resolution.
  • the present invention also includes the above-mentioned mixture of R and S isomers and each of the isolated R and S isomers.
  • triphenylargen derivative of the present invention examples include the following.
  • the derivative selected from the formula (2) is represented by the following formula (5):
  • the desired product can be obtained by reacting an acid anhydride and an acid halide in the presence of an appropriate base or a correlation transfer catalyst.
  • a hydroxyl group R 9 C (0) 0—, R, .0 CH 20 — and 1 ⁇ ⁇ P ⁇ (OH) 2 substituted by a substituent of R ⁇ is introduced, the formula (7) A substituent is introduced into a compound in which R and 2 are hydroxyl groups, and can be obtained by the above-described method.
  • the derivative selected from the formula (3) is replaced by a phenol derivative represented by the formula (7), for example, a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
  • a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
  • copper iodide the formula (10):
  • the derivative selected from the formula (4) is obtained by converting the fuynol derivative represented by the formula (7) to phenoxy. And reacts with dihalothane to obtain the following formula (11):
  • R 2 , R 3 and R 12 have the same meanings as described above, and X and X represent a halogen atom), and can be obtained by reacting the halogen derivative with an appropriate amine. I can do it.
  • the triphenylethylene derivative represented by the general formula (1) obtained by the above method is a mixture of EZ isomers with respect to the carbon-carbon double bond, but on a high-performance liquid chromatograph, two Separation can be performed independently by separating and separating the peaks. .
  • a mineral acid salt can be used and separated by a recrystallization method.
  • the compounds selected from the formula (2) have an irregular carbon at the root of the hydroxy group of the aminoalkyl side chain, and have an R isomer which is an optical isomer.
  • both isomers can be separated individually by high performance liquid chromatography using a column for optical isomer separation. Furthermore, separation and purification are possible by forming a salt with an optically active acid. Alternatively, an optically active oxysilane derivative is allowed to act on the phenol derivative of the formula (7) to obtain an optically active epoxy compound, and then an appropriate amine compound is reacted to obtain an optically active triphenylene derivative. I can do it.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be treated with an inorganic acid or an organic acid to derive a pharmacologically acceptable acid addition salt.
  • Inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids include citric acid, maleic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid And the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) and a pharmacologically acceptable acid addition salt have excellent antiestrogenic activity, and are particularly effective for treating breast tumors. Further, it is used as a therapeutic agent for osteoporosis due to its estrogenic action.
  • the administration form for administering the compound of the present invention may be, for example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and liquids, injections, suppositories, etc., and oral preparations are generally preferred.
  • Excipients used in the manufacture of tablets, capsules, granules, and powders include, for example, lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, Corn starch, glucose, sorbite, silicon dioxide, etc., as binders, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, gum arabic, shellac, white sugar, Lagant, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, polyvinylpyrrolidone, etc .; lubricating agents such as magnesium stearate, talc, etc .; and other commonly known additives
  • the dose of the compound of the present invention when administered orally to a patient varies depending on the patient's condition, weight, age, etc., and cannot be specified unconditionally, but is usually about 1 to 50 Omg per adult. Is preferably administered in 1 to 4 divided doses. Further, the content of the active ingredient compound per dose is preferably about 0.5 to 5 Omg.
  • Titanium tetrachloride (12.6 ml) was added dropwise to 24 Oml anhydrous tetrahydrofuran under ice cooling under an argon stream. After returning to room temperature and stirring for about 15 minutes, 12 g ′ of zinc powder was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the solution to room temperature, 3.84 g of 4,4,1-dihydroxybenzophenone and 3.22 g of 3,4-methylenedioxypropiophenone are added. The mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was cooled, added to 200 ml of water, and extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under vacuum.
  • reaction solution was added to 100 ml of water and extracted with ether. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is removed under vacuum to give 4- [1,2- (2,3-epoxypropoxy) phenylinole] -1- (4-hydroxyphenyl) yl. A mixture containing 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -11-butene was obtained. This was dissolved in 30 ml of ethanol, 3 ml of dimethylamine (50% aqueous solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, the solvent is removed under vacuum, and the residue is purified by a silica gel column (developing solvent: chloroform / methanol).
  • Example 1 1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1-1 (4-hydroxyphenyl) 1-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-1-butene Getylamine was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 2.04 g of the target compound (E / Z mixture) as a pale yellow oil by the same operation.
  • Example 11 Example 1 [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] 1- (4-hydroxyphenyl) 1 2- (3,4-methyl) Methyleneethylamine is reacted with 1-butene in the same manner as in Example 1, and the pale yellow oily target (
  • Example 1 1- [4- (2,3,3-epoxypropoxy) phenyl] in Example 1 1- (4-hydroxyphenyl) 1 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-butene was reacted with cyclohexylmethylamine in the same manner as in Example 1 to obtain 2.20 g of the target compound (E / Z mixture) as a pale yellow oil by the same operation.
  • titanium tetrachloride (12.6 ml) was added dropwise to 24 Oml anhydrous tetrahydrofuran under ice cooling. After returning to room temperature and stirring for about 15 minutes, 12 g of zinc powder was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the solution to room temperature, 3.56 g of 4-hydroxybenzophenone and 3.22 g of 3,4-methylenedioxypropiophenone were added and heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled, added to 2.0 Om 1 of water, and then extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under vacuum.
  • the oily residue was applied to a silica gel column (developing solvent: hexane Z-ethyl acetate) to obtain about 8 g of crystals, which were recrystallized using a toluene solvent to give 1,1-bis (4-hydroxyphenyl). There were obtained 6.00 g of white crystals of 1-2-phenyl-2-butene.
  • the crystal 2.Og was dissolved in 9.7 ml of 0.5N potassium hydroxide (ethanol solution), and the solvent was removed under vacuum to remove 1,1-bis (4-hydroxyphenyl) 1-2-phenyl. Roux 1-butene phenoxyside was obtained as an oil.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 1- [4-1 (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,1,2-diphenyl-1-butene (50 Omg) and 5 ml of ethylethylamine (33% aqueous solution) in Example 1 were used. The same operation was carried out to obtain 18 lmg of the desired product as white crystals.
  • Example 11 1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1,2-diphenyl-1-butene (50 Omg) in Example 1 was reacted with 0.3 ml of isopropylamine in the same manner as in Example 1, and By this procedure, 23 Omg of the target product was obtained as white crystals.
  • Example 1 1- [4- (3-dimethylamino-12-hydroxypropoxy) phenyl] in Example 1 1-1 (4-hydroxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1-1-butene 500 was dissolved in 3 ml of dioxane, 100 mg of powdered sodium hydroxide and 2 mg of tetra-n-butylammonium hydroxide sulfate were added, and the mixture was stirred and dissolved in 1 ml of dioxane. 97 mg of the dissolved acetyl chloride was added dropwise over 30 minutes.
  • Example 18 1.62 g of the bromo compound of Example 18 was dissolved in 24 ml of ethanol, 1.0 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution was added, and the mixture was stirred at about 45 ° C for 6 hours, and then stirred again for 50 hours. 1.0 ml of a dimethylamine permanent solution was added, and the mixture was stirred at about 45 ° C for 6 hours. The reaction progresses about 80% and then stops. Therefore, the following processing was performed. That is, the reaction system was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silylation gel chromatography (Ethanol Z toluene) to obtain the desired product, [111- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl]. ] —1 -— (4-Hydroxyphenyl) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -butene 0.88 mg was obtained as white crystals.
  • a Grignard reagent prepared with 25 g of 4-bromo-1,2-dioxolane and 2.6 g of metallic magnesium in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added to 10 ml of anhydrous 1- [4 , 1- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -2-phenyl-2-butan-1-one was added and the mixture was refluxed for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled, added to 100 ml of a saturated ammonium chloride solution, and then extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was removed under vacuum.
  • Example 20 2- [4-1-1 [4- (4-formylphenyl) -2-phenyl-1-butenyl] phenoxy] 1-N, N-dimethylethylamine was replaced with 0-methylhydroxylamine in the same manner as in Example 20. The reaction was carried out by the same method, and 0.6 g of the desired product was obtained as a pale yellow oil by the same operation.
  • Example 22 Example 1 [2 [1— (3-Methoxyiminomethyl thiophene)] 2-Feninole 1-butenyl] phenoxy]
  • Example 22 2- [4- [1- (3-formylphenyl) -2-phenyl-1-butenyl] phenyl] -N, N-dimethylethylamine was treated with ethoxycarbonylmethoxyamine in the same manner as in Example 20. The same reaction was carried out to obtain 0.7 g of the target compound as a pale yellow oil.
  • Example 22 0-benzylamine was added to 2- [4-1- [1- (3-formylphenyl) -12-phenyl-1-butenyl] phenoxy] —N, N-dimethylethylamine in the same manner as in Example 20. The reaction was conducted in the same manner to obtain 0.7 g of the target compound as a pale yellow oil.
  • reaction solution was poured into 50 ml of water and extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed in vacuo to obtain 1- [4- (2,3-epoxypropoxy) phenyl. )]-I- (4-Methoxymethoxyphenyl) -12- (3,4-methylenedioxyphenyl) -butene. This was dissolved in 25 ml of ethanol, 2 ml of dimethylamine (50% aqueous solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour.
  • Table 1 summarizes the structures and 'H-NMR spectrum data of representative compounds synthesized using the synthesis methods described in the above Examples.
  • the antiestrogenic activity of the triphenylethylene derivative of the present invention was evaluated by its effect on rat uterine weight.
  • a predetermined amount of a triphenylethylene derivative of the present invention and a solution of 0.01 mg ZmI of ostradiol in olive oil were subcutaneously subcutaneously subcutaneously for three days for 100 days. Injected continuously. On the fourth day, the child was taken out and its dry weight was measured.
  • the uterus weight when olive oil containing only estradiol was administered was E
  • the child weight when only olive oil was administered was V
  • olive oil containing both estradiol and the triphenyleneethylene derivative of the present invention was administered.
  • the anti-estral dininin action (the effect of suppressing the increase in the weight of the uterus) was calculated by the following equation.
  • Table 2 summarizes the antiestrogenic effect of each derivative. The values when evening oxifen was used are shown as comparative examples (T AM).
  • the estrogenic activity of the triphenylethylene derivative of the present invention was evaluated by the effect of the compound on rat uterine weight.
  • a 3-week-old female SD rat was continuously injected subcutaneously with a predetermined amount of a trifluoroethylene derivative of the present invention and 0.01 mg of estradiol in olive oil solution at a dose of 100 uI subcutaneously for 3 days. 4
  • the uterus was taken out and the dry weight was measured.
  • the uterine weight when olive oil containing only estradiol is administered is E
  • the child weight when only olive oil is administered is V
  • the child weight when olive oil containing the triphenylethylene derivative of the present invention is administered.
  • the estrodijune effect (uterine weight increase effect) was calculated by EW
  • Estrogen action (%) (1—) X 100
  • Table 2 summarizes the estrogenic effect of each derivative. The value when evening oxifen was used is shown as a comparative example (TAM).
  • the effect of the compound of the present invention on breast cancer was measured using human breast cancer cells MCF_7.
  • Falcon 96 well plate of the present invention of compounds of each concentration was added, planted cells 1 0 3 per 1 Ueru (Esutorojiwen (E) 1 0 4 or only 1 0 0 n M).
  • RPMI 1640 medium is supplemented with 5% fetal calf serum, and further added with estrogen to the specified concentration.
  • C 5% C0 2 present under 6 days (S. Torojiyun 1 00 For nM 3 days) were cultured.
  • Live cells are fixed with glutaraldehyde, stained with methylene blue, and the absorbance at 665 nm is measured.
  • IC s is the concentration giving 0.5 when the absorbance of the gel to which no benzoxime derivative is added is defined as 1. And the values of each derivative are summarized in Table 2.
  • Estrogen action (%) MCF-7 (human breast cancer cell) growth inhibitory action (X10- ° M)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
卜リフエニルエチレン誘導体及びそれを含有する医薬用薬剤
技術分野
本発明は、 トリフエニルアルゲン誘導体及びそれを含有する腫瘍 抑制作用および骨粗鬆症治療活性を有する医薬組成物に関する。
背景技術
1， 1 , 2 —トリフヱニル— 1 —ブテンを基本骨格とし 1位のフ Xニル基に置換ァミノアルコキシ基の置換した化合物は、 非ステロ イ ド系の抗エストロゲン活性があることが知られている。 （Z ) — 2 - [ 4— （1， 2 —ジフエ二ルー 1ーブテニル） フヱノキシ] - N， N—ジメチルェチルァミン （タモキシフヱン） はその代表化合物で その強い抗エストロゲン作用により、 ホルモン依存性の乳癌に対し て有用な治療薬となっている （英国特許第 1 0 1 3 9 0 7号） 。 また、 最近、 タモキシフヱンに骨粗鬆症治療効果があることが報 告され 〔乳ガン研究及び治療 (Breast Cancer Research and Treat ment) 10 : 31-35, 1987 ; 第 1 1回アメリカ骨代謝学会要旨集 演 題 4 2 5番 S 1 8 0頁など〕 、 注目されている。
本発明は、 乳房腫瘍に対し、 タモキシフ Xンよりも更に優れた抗 腫瘍効果を有し、 さらに骨粗鬆症治療薬としても有用なトリフユ二 ルァルケン誘導体を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明の新規なトリフニニルアルゲン誘導体は、 下記一般式 （ 1 ) で表わされるトリフヱニルアルゲン誘導体またはその製薬学的に認 容される酸付加塩である。 — i¾式（1)
Figure imgf000004_0001
式中、 Rt は、 次式 （2) 、 （3) 、 または （4) より選ばれ、
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
Rs 、 Rr は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級アル キル基、 低級シクロアルキル基を表わすか、 または隣接する窒素原 子と一緒にへテロ原子 （例えば、 窒素、 硫黄、 酸素原子） を含んで もよい複素環式基を形成するものを表わすか、 R6 と R7 が同時に 水素原子になることはない。 R8 は水素原子、 低級アルキルカルボ 二ル基を表わす。
R2 は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基を表わし、 R3 は フエニル基または 3, 4—メチレンジォキシフエ二ル基を表わす。 但し、 R3 がフ ニル基の場合、 が式 （4) の場合を除く。
R4 は水素原子、 水酸基、 R9 C (0) 0—基、
R,oOCH2 0—基、 一 0P0 (0H) 2 または CH = NORH基 を表わす。 R9 は低級アルキル基を表わし、 。は低級アルキル基 または低級アルキルカルボ二ル基を表わす。 R5 は水素原子、 CH = N0Ruを表わし、 Ruは水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル 基またはアルコキシ力ルポニル基で置換された低級アルキル基を表 す。 ただし、 ここにおいて、 「低級」 とは炭素を 1〜 6個持つこと を意味する。
又、 本発明は、 前記一般式 （1) で表わされるトリフエニルアル ゲン誘導体またはその製薬学的に認容される酸付加塩を製薬学的に 認容される希釈剤または担持物質と一緖に含有することを特徵とす る腫瘍抑制作用を有する医薬組成物又は骨粗鬆症治療薬としての活 性を有する医薬組成物である。
一般式 （1) のトリフユニルアルゲン誘導体には、 炭素一炭素二 重結合に対し幾何異性体である E体及び Z体の 2種が存在する。 両 異性体はエーテル結合に隣接するメチレン基のプロ トンの核磁気共 鳴信号によりはっきり区別することが出来る。 本発明には、 上記 E • Z異性体の混合物及びそれぞれ単離した E体 Z体各々も含まれる 。 また一般式 （1) のトリフヱニルアルゲン誘導体には、 式 （2) に示されるようなァミノアルキル側鎖のヒ ドロキシ基が結合した炭 素について光学異性体である R体と S体の 2種が存在するものもあ る。 この両異性体は光学異性体分離用カラムを用いた液体クロマト グラフィ一によりはっきり区別することが出来、 単離することもで きる。 さらに光学活性なォキシラン誘導体を材料として用いること により光学活性なトリフヱニルアルゲン誘導体として R体 S体を各 々得ることも出来る。 また、 光学活性な酸を用いて塩を形成させ、 光学分割することが可能である。 本発明には、 上記 R · S異性体の 混合物及びそれぞれ単離した R体 S体各々も含まれる。
本発明のトリフエニルアルゲン誘導体としては、 例えば次のもの が挙げられる。
• 1— [4— (3— .ジメチルアミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキシ） フエニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一2— （3, 4—メ チレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一2— （3， 4ーメ チレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3, 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
- 1 - [4— (3—ピロリジノー 2—ヒドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1— (4—ヒ ドロキシフヱニル） 一2— （3, 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ピペリジノ一 2—ヒドロキシプロボキシ） フヱ ニル] — 1— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—シクロへキシルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1 フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ ニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1 一フエ二ルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1—フエ二ルー 2— （3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] 一 1—フヱニルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル ) 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] 一 1一フエ二ルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル ) 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—シクロへキシルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1一フエ二ルー 2— （3， 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ジメチルァ.ミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノー.2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4— (3ーェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— ( 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1 - [4— (3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4 _ メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [ 4一 （ 3—ピペリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4— メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4— (3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1— (4ーァセトキシフヱニル） 一2— （3， 4ーメ チレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4ーァセトキシフエ二ル） ー2— （3， 4ーメ チレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - (3—ェチルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1一 （4—ァセトキシフヱニル） ー 2— （3, 4 ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一2— (3, 4—メチレ ンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
- 1 - [4 - (3—ピペリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — I一 （4—ァセトキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1—ブテン .
• 1一 [4— (3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） フエニル] 一 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一2— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ二ノレ] - 1 - (4— (ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエ二 ル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1— [4一 （3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ二ノレ〕 - 1 - (4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル ) — 2— (3， '4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1 - [4一 （3—ェチルメチルァミノ 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1— (4ージヒ ドロキシフォスフィノォキシフエ 1
ニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1 - [4— ( 3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキンプロボキシ） フェ ニル] — 1— (4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一
2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ピペリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一
2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォ キシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1
—ブテン
• 1一 [4 - (3ージメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] ー 1一 （4一べンゾィルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4一べンゾィルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 (3ーェチルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フユニル] — 1— (4一べンゾィルォキシフヱニル） 一 2— （ 3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ 二ル] — 1一 （4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4— メチレンジォキシフエニル） _ 1一ブテン
• 1 — [4— (3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3, 4— メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— ('3—シクロへキシルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1 — (4—ベンゾィルォキシフヱニル） — 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1 - [4— (3—ジメチルァミノ一 2—ヒドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2 - (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1— (4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） —2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1— [4— (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] - 1 - (4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (
3 , 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] - 1 - (4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— (
3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4一ビバロイフレオキシメ トキシフ ェニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテ ン
• 1— [4— (3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] - 1 - (4 -ヒドロキシフエニル） 一2— （3， 4—メ チレンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4— (3—ジェチルァミノー 2—ヒドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3, 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4— (3—ェチルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] '― 1— (4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3 , 4 —メチレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1— [4 - (3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一2— （3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （3—ピペリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] — 1— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1— [4 - (3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1— (4—ヒ ドロキンフエニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテ ン
• 1一 [4一 (3—ジメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （ 4ーシクロプロパンカルボニルォキシフヱニル ) 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォキシフヱニル ) 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエ ニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1 —ブテン
• 1一 [4 - (3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] 一 1— (4—シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2 - (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1一 [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキンプロボキシ） フェ ニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォ キシフエニル） 二 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1 ーブテン
• 1— [4— ( 3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フヱニル一 1 ーブテン
• 1— [4 - (3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] ー 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 1 —ブテン
• 1 - [4 - C3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1— (4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フヱニル — 1—ブテン
• 1— [4 - (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） ― 2—フヱニル一 1—ブ テン
- 1— [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] - 1 - (4ーヒドロキシフヱニル） 一2—フエ二ルー 1—ブ テン
• 1— [4— (3—シクロへキシルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ） フヱニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— フエ二ルー 1ーブテン
• 1— [4一 (3—ジメチルアミノー.2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ二ル] — 1, 2—ジフヱ二ルー 1—ブテン
• 1— [4— (3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1， 2—ジフエ二ルー 1—ブテン
• 1— [4— (3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1， 2—ジフヱ二ルー 1—ブテン
• 1一 [4 - (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1， 2—ジフエ二ルー 1—ブテン
• 1— [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1， 2'—ジフヱ二ルー 1—ブテン。
• 1 - [4— (3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1， 2—ジフヱ二ルー 1ーブテン • 1— [4— (3—ジメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2—フエ二 ルー 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2—フエ二 ル一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2—フ ェニルー 1ーブテン
• 1ー [4一 （ 3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 2—フエニル一 1 -ブテン
• 1一 [4 - ( 3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） ― 2—フヱ二ルー 1ーブテン
• 1一 [4一 （ 3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2—フヱニルー 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーァセトキシフヱニル） 一 2—フヱニルー 1 ーブテン '
• 1 - [4一 （ 3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— ( 4ーァセトキシフエ二ル） 一 2—フエニル一 1 一ブテン
• 1一 [4 - (3—ェチルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] ー 1一 （4—ァセトキシフヱニル） 一 2—フヱニル — 1—ブテン '
. 1一 [4— ( 3—ピロリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] — 1— ( 4—ァセトキシフヱニル） 一 2—フヱニル一 1—ブ テン
• 1一 [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] - 1 - (4—ァセトキシフヱニル） 一 2—フヱニルー 1—ブ テン
• 1一 [4一 （3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1— (4ーァセトキシフエ二ル） 一 2— フエニル一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ジメチルアミノ一2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4一 （ジヒドロキシフォスフイノォキシフエ二 ル） 一 2—フヱ二ルー 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] - 1 - (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル ) 一 2—フエ二ルー 1—ブテン
• 1一 [4 - (3—ェチルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキ シ） フエ二ゾレ] 一 1一 （4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエ ニル） 一 2—フエニル一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—ピロリジノ一2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ 二ノレ] - 1 - (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 2一フヱニルー 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ピペリジノ一 2—ヒドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2—フヱニルー 1ーブテン
• 1— [4— (3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フヱニル] — 1一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォ キシフエニル） 一 2—フエニル一 1ーブテン
• 1— [4 - (3ージメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2—フエ二 ルー 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] ー 1一 （4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一 2—フエ二 ルー 1—ブテン
• 1一 [4一 (3ーェチルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一 （4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 一つ ェニル一 1ーブテン
• 1— [4 - ( 3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4一ベンゾィルォキシフユニル） 一 2 _フヱニルー 1—ブテン
• 1一 [4— ( 3—ピペリジノ一 2—ヒ ドロキシプロボキン） フエ ニル] 一 1— (4一べンゾィルォキシフヱニル） 一2—フヱニル一 1—ブテン
• 1— [4— (3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4—ベンゾィルォキシフエニル） - 2—フヱニル一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2 ーフヱニル一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ジェチルァミノ一 .2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2 一フヱニルー 1ーブテン
• 1 - [4 - (3—ェチルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） - 2—フヱ二ルー 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキンプロボキシ） フェ ニル] — 1— (4—ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2—フ ェニルー 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] 一 1— (4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2—フ ェニルー 1—ブテン • 1一 [4一 （3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ 卜キシフ ェニル） 一 2—フエ二ルー 1—ブテン
• 1— [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエニル _ 2 ーシクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキシ） フエニル] 一 1— (4—ヒドロキシフヱニル） 一 2—フエニル一 2 —シクロプロピルェテン
- I一 14- (3—ェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキ シ） フエニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフエ二ゾレ） 一 2—フエ二ノレ 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1— (4ーヒドロキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 2—シ クロプロピルェテン
• I一 [4一 （3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4—ヒ ドロキシフェニル） 一 2—フエニル一 2—シ クロプロピルェテン
• 1一 [4一 （3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーヒドロキシフエニル） 一2— フエ二ルー 2—シクロプロピルェテン
• 1 - [4一 （3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1— (4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエニル ) 一 2—フヱ二ルー 1—ブテン
• 1— [4— (3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4—シクロプロパンカルボニルォキシフヱニル ) - 2一フエ二ルー 1—ブテン
• 1— [4— (3—ェチルメチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1— (4—シクロプロパンカルボニルォキシフエ ニル） 一 2—フエ二ルー 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ピロリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フェ ニル] — 1— (4—シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2—フエ二ルー 1—ブテン
• 1 - [4 - ( 3—ピベリジノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4—シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 2一フヱニルー 1ーブテン
• 1一 [4— (3—シクロへキシルメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1一 （ 4—シクロプロパンカルボニルォ キシフエニル） 一 2—フエ二ルー 1ーブテン
• 1 - [4— (3ーメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） ー 2— （3， 4ーメチ レンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—ェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチ レンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—ィソプロピルァミノ一 2—七 ドロキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— ( 3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (3—シクロへキシルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] — 1— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （3—メチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1—フ'ェニルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 1—ブテン
• 1 — [4 - ( 3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1—フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 1一ブテン
• 1— [4— (3—イソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一フエ二ルー 2— (3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—シクロペンチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1—フエ二ルー 2— （3， 4—メチレンジォキ シフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—シクロへキシルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一フエニル一 2— （3， 4ーメチレンジォキ シフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (3—メチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3， 4 ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 (3ーェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ヱニル] — 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4 ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ィソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （ 3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - (3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1 - [4— (3ーシクロへキシルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） _ 1—ブテン
. 1一 [4— (3—メチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキン） フ ェニル] — 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一 2— （3， 4ーメチ レンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 (3ーェチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] — 1一 （ 4—ァセ卜キシフエニル） 一 2— (3, 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (3一イソプロピルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] — 1— (4ーァセトキシフエ二ル） 一 2— （3, 4 —メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル] 一 1一 （4—ァセトキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—シクロへキシルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1— (4—ァセトキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—メチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4— (ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル ) 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4 - (3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン. • 1 - [4— (3—ィソプロピルァミンアミノー 2 -ヒ ドロキシプ ロボキシ） フエニル] 一 1— (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキ シフエニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1 — ブテン
• 1— [4 - (3—シク口ペンチルァミン一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフ ェニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテ ン
• 1一 [4一 ( 3 -シクロへキシルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1— (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフ ェニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテ ン
• 1一 [4 - (3—メチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] - 1 - (4—ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4 —メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] - 1 - (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4 ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— 〔4— (3—イソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1一 （4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—シクロペンチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] — 1一 （4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
♦ 1一 [4 - (3—シクロへキシルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル〕 - 1 - (4一べンゾィルォキシフヱニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—メチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] - 1 - (4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (3—ェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチ ンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—イソプロピルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル:！ 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフエニル） - 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4 - (3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル:！ 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル ) — 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （3—シクロへキシルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル] — 1— ( 4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル ) 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1一 [4一 (3ーメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） _ 2—シクロプロピルェテン
• 1— [4 - ( 3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキンプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （3—イソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （ 3 , 4 —メチレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1— [4 - (3—シクロペンチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1一 [4一 （ 3—シクロへキシルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—シクロ.プロピルェテン • 1一 [4— (3—メチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] — 1— ( 4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4 - (3一ェチル了ミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4—シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） — 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （3—イソプロピルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエ ニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1一 [4— (3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォキシフ ェニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1 —ブテ ン
• 1— [4一 （3—シク口へキシルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニ - 1 - (4—シクロプロパンカルボニルォキシフ ェニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテ ン
• Γ一 [4一 （3—メチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一2—フヱニル一 1一 ブテン
• 1— [4 - (3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フエ二ルー 1— ブテン
- 1 - [4一 （3—^ ソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエニル 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—シクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フエ二 ル一 1ーブテン
- 1— [4一 （3—シクロへキシルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一2—フエ二 ルー 1ーブテン
• 1— [4一 （3—メチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル ] — 1, 2—ジフエニル一 1—ブテン
• 1一 [4 - (3—ェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1, 2—ジフヱニル一 1—ブテン
• 1— [4一 （3—イソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フヱニル] — 1， 2—ジフエ二ルー 1—ブテン
• 1 - [4 - (3ーシクロペンチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエニル] ー 1， 2—ジフエニル一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—シクロへキシルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フヱニル] 一 1 , 2—ジフエ二ルー 1—ブテン
. 1 - [4一 （3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フヱニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3, 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—ジェチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフ Xニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ェチルメチルァミノ一 2—ァセトキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
' 1一 [4一 （3—ピロリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレ ンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （ 3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレ ンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル] — 1— (4一.ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一フエ二ルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエ ニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ジェチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一フエ二ルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 1 ーブテン
• 1 一 [4— ( 3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フエニル] '一 1—フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （ 3—ピロリジノ一 2—ァセ卜キシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル ) 一 1—ブテン
• 1— [4一 （3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1一フエニル一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフエニル ) — 1ーブテン
• 1— [4一 （3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ァセトキシ プロボキシ） フエニル] — 1—フエ二ルー 2— （3， 4—メチレン ジォキシフヱ二ノレ） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4ーメ 卜キシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (3—ジェチルアミノー 2—ァセト午シプロボキシ） フエニル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一 2— ( 3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
* 1一 [4 - (3—ピロリジノー 2 -ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1— (4ーメ 卜キシメ トキシフヱニル） 一 2— (3， 4— メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—ピペリジノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3， 4 - メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ァセトキシ プロポキシ） フヱニル] - 1 - (4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - ('3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル】 一 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1一 [4一 （3—ジェチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーァセトキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メ チレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— ( 3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フエニル] 一 1— (4ーァセトキシフヱニル） 一 2— （3， 4 —メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ピロリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フヱ ニル] — 1一 （4ーァセトキシフエ二ル） 一 2— （3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一 2— (3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - ( 3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーァセトキシフヱニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （ 3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4一 （ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエ二 ル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二'ル） 一 1ーブテン • 1— [4 - ( 3—ジェチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] ー 1一 （4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル ) — 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1— [4 - (3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フエニル] 一 1— (4ージヒ ドロキシフォスフィノォキシフエ ニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン • 1一 [4一 （3—ピロリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン • 1— [4一 （3—ピベリジノー 2—ア^トキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— ( 4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン • 1一 [4一 （ 3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フエ二ゾレ] 一 1一 （4—ジヒ ドロキシフォスフイノォ キシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1 ーブテン
• 1 - [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ジェチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—ェチルメチルアミノー 2—ァセ卜キシプロポキ シ） フエニル] — 1一 （4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— ( 3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (3—ピロリジノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4—ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4 - メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル〕 一 1— (4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一2— (3， 4— メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1— (4一べンゾィルォキシフヱニル） —2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ トキシフエニル） 一 2
— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ピバロィルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2
— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4 - ( 3—ェチルメチルァミノ一 2—ァセトキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） — 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1 - [4— (3—ピロリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— ( 3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （3—ピペリジノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— ( 3， 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフ ェニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテ ン
• 1一 [4— (3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メ チレンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1— [4— (3—ジェチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3， 4ーメ チレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4 - ( 3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フヱニル] 一 1— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （ 3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1— [4 - (3—ピロリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレ ンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1 - [4一 （3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1— ぐ 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [ 4 - ( 3—シク口へキシルメチルァミノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フエニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテ ン
• 1一 [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4—シクロプロパンカルボニルォキシフヱニル ) - 2 - (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (3—ジェチルァミノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエニル] — 1— (4ーシクロプロパンカルボニルォキシフヱニル ) - 2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ー 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フヱニル] — 1— (4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエ ニル） 一2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （3—ピロリジノ一 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン • 1一 [4一 （3—ピベリジノー 2—ァセトキシプロボキシ） フエ ニル] - 1 - (4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） ― 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン • 1一 [4 - ( 3—シクロへキシルメチルァミノ一 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル] 一 1— (4—シクロプロパンカルボニルォ キシフヱニル） 一 2— (3 , 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1 ーブテン
• 1— [4一 （3—ジメチルアミノー 2—シクロプロパンカルボ二 ルォキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル ) — 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ジェチルアミノー 2—シクロプロパンカルボ二 ルォキシプロボキシ） フエニル] ー 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル ) —2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—シクロプロパンカル ボニルォキシプロボキシ） フヱニル] — 1— (4—ヒ ドロキシフエ ニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1 - [4一 （ 3—ピロリジノー 2—シクロプロパンカルボニルォ キシプロボキシ） フエニル] 一 1— ( 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4一 （3—ピベリジノー 2—シクロプロパンカルボニルォ キシプロボキン） フエニル] ー 1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一
2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - ( 3—シクロへキシルメチルアミノー 2—シクロプロ パンカルボニルォキシプロボキシ） フヱニル] 一 1— (4ーヒ ドロ キシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1 ーブテン
• 1 - [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ブタノィルォキシプロボ キシ） フエニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3，
4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (3—ジェチルアミノー 2—ブタノィルォキシプロボ キシ） フエニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （3—ェチルメチルアミノー 2—ブタノィルォキシプ ロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （
3 , 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (3—ピロリジノ一 2—ブタノィルォキシプロポキシ ) フヱニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4 - メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
- 1— [4一 （3—ピペリジノ一 2—ブタノィルォキシプロポキシ ) フヱニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3, 4 - メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （ 3—シクロへキシルメチルアミノー 2—ブタノィル ォキシプロボキシ） フヱニル] — 1— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル） ー 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1— [4 - (1, 3—ビスジメチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1— (4ーヒドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4 - (1， 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） ー 2— （3， 4—メチ レンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビ ェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フエニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一2— (3, 4 - メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4 - (1， 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレン ジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （1， 3—ビスピベリジノ一 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1一 （4—ヒドロキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチレン ジォキシフエ二ノレ） 一 Iーブテン
• 1— [4 - (1, 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1—フエ二ルー 2— （3， ，4ーメチレンジォキシフエ二 ル） — 1一ブテン
• 1一 [4一 （1, 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1—フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 1一ブテン
• 1 - [4 - (1, 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フエニル] — 1一フエ二ルー 2— (3， 4—メチレンジォキシフ ェニル） 一 1—ブテン
- 1一 [4— (1, 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1—フエ: ^ルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
- 1— 「4— (1, 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1一フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） - 1—ブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3， 4
—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (1， 3 _ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3， 4
—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (1， 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ
) フヱニル] — 1一 （4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3
， 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （1， 3—ビスピロリジノー 2—プロポキシ） フエ二 ル] 一 1— (4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (1， 3—ビスピペリジノ一 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - (1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4—ァセトキシフエ二ル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
« 1— [4 - (1， 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1— (4ーァセトキシフエ二ル） 一 2— (3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フヱニル] — 1一 （4—ァセトキシフヱニル） 一 2— (3， 4— メチレンジォキシフエニル） 一 1 —ブテン
• 1一 [4一 （1， 3—ビスピロリジノ一 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1— (4—ァセトキシフヱニル） 一 2— （3, 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （1， 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ノレ] 一 1一 （4ーァセトキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ヱニル] — 1— (4—フォスフオノキシフヱニル） 一 2— (3, 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (1， 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ヱニル] — 1— (4—フォスフオノキシフヱニル） 一 2— (3， 4 —メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (1， 3 -ビスェチルメチルァミノ一 2—プロポキシ ) フヱニル] 一 1— (4—フォスフオノキシフエニル） 一 2— (3 , 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
* 1— [4 - (1， 3—ビスピロリジノ一 2—プロポキシ） フエ二 ル] — 1— (4一フォスフオノキシフヱニル） 一2— （3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (1 , 3—ビスピベリジノー 2—プロボキン） フエ二 ル] - 1 - (4一フォスフオノキシフヱ二ル） 一 2— （3， 4ーメ チレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1— (4—ベンゾィルォキシフエニル） 一2— (3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （1, 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] - 1 - (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4 —メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
- 1 - [4 - (1， 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フエニル] 一 1一 （4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一2— (3 ， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - (1， 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （1， 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ノレ] - 1 - ( 4—ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - ( 1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (1 , 3—ビスジェチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4ーピバロィルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (1， 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フエニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） ―
2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一. （ 1， 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3 , 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビスピペリジノ一 2—.プロボキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ .トキシフエニル） 一 2— （3 ， 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4 - (1 , 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4— ( 1 , 3—ビスェチルメチルァミノ一 2—プロポキシ ) フヱニル] —'1一 （4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3, 4— メチレンジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1— [4 - (1， 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレン ジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1 - [4 - (1, 3—ビスピペリジノ 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレン ジォキシフヱニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4 - (1， 3—ビスジメチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） —2— （3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （1， 3—ビスジェチルァミノ一 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1— (4—シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） —2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン • 1— [4 - (1, 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フエニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエ二 ル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4一 （1， 3—ビスピロリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] - 1 - (4—シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 2 - (3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (1， 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4—シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2 — (3， 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1 - [4一 （1, 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル ] — I， 2—ジフヱニル一 1ーブテン
• 1一 [4— (1， 3—ビスジェチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル ] — 1, 2—ジフヱ二ルー 1ーブテン
• 1一 [4一 （1， 3—ビスェチルメチルアミノー 2—プロポキシ ) フヱニル] — 1, 2—ジフエ二ルー 1—ブテン
• 1 - [4— (1, 3—ビスピロリジノ一 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1， 2—ジフヱ二ルー 1—ブテン
• 1— [4一 （1, 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] 一 1， 2—ジフヱ二ルー 1ーブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビスジメチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フエ二ルー 1一 ブテン
• 1— [4 - (1， 3—ビスジェチルアミノー 2—プロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 1一 ブテン
• 1— [4一 （1， 3—ビスェチルメチルァミノ一 2—プロポキシ ) フヱニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フヱニル一 1ーブテン
• 1— [4— (1， 3—ビスピロリジノ一 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 1—ブテ ン
• 1— [4一 （1， 3—ビスピベリジノー 2—プロボキシ） フエ二 ル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエニル一 1ーブテ ン
• 1— [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， .4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—ェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエ二 ル） — 1—ブテン
• 1 - [4 - (2—イソプロピルアミノエ卜キシ） フエニル] 一 1 - (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシ フェニル） 一 1ーブテン
- 1— [4 - (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキ シフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4 - (2—ジェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （ 4 -ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエ ニル） — 1ーブテン
• 1— [4一 （2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1 一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] — 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル ) - 1ーブテン
• 1— [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ ニル一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （2—ェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一フエ ニル一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1 - 14 - (2—イソプロピルアミノエトキシ） フエニル] — 1 一フエ二ルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブ テン
• 1— [4— (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一フエ二ルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1一 ブテン
• 1— [4 - (2—ジメチルアミノエ卜キシ） フエニル] — 1ーフ ェニルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1—フ ェニルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン • 1一 [4— (2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル Ί — 1 —フエニル一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブ テン
• 1 - [4 - (2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニ ル] — 1—フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） - 1―ブテン
. 1一 [4一 （ 2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1—フエ二 ルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4 —メ トキシメ トキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシ フヱニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （2—ェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4 —メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—イソプロピルアミノエトキシ） フエニル] 一 1 一 （4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレンジ ォキシフヱニル） 一 1—ブテン
. 1— [4— (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4—メ トキシメ トキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレン ジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （ 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキ シフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (2—ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— ( 4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキ シフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1 一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3， 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— ( 2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] — 1— (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—ピロリジノエ卜キシ） フエニル] - 1 - (4 - メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—メチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1ー （4 —ァセトキシフエ二ル） 一2— (3， 4—メチレンジォキシフエ二 ル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (2—ェチルアミノエトキシ） フエニル] - 1 - (4 —ァセトキシフエニル） 一2— (3, 4—メチレンジォキシフエ二 ル） ― 1—ブテン
• 1一 [4— (2—イソプロピルアミノエトキシ） フエニル] ー 1 一 （4ーァセトキシフエ二ル） 一2— (3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4ーァセトキシフエニル） 一2— (3， 4—メチレンジォキ シフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—ジメチルアミノエ.トキシ） フエニル] — 1一 （ 4—ァセトキシフエニル） 一2— (3， 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— ( 4—ァセトキシフエ二ル） 一2— （3, 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 ― (4—ァセトキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4— (2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] — 1— (4ーァセ卜キシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1ーブテン • 1— [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ァセトキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル ) - 1ーブテン
• 1— [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4 - (ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— (3， 4— メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （2—ェチルァミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4 ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— （3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (2—イソプロピルアミンアミノエトキシ） フヱニル ] - 1 - (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—シクロへキシルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4ージヒドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— ( 4一 （ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 2— （3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （ 4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 2— （3， 4一 メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1 一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2— (3，
4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—シクロへキシルメチルアミノエ卜キシ） フエ二 ル] ー 1一 （4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 2 - (3, 4ー チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） ー 2— （3, 4—メチ レンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
♦ 1— [4一 （2—メチルアミノエ卜キシ） フエニル〕 一 1— (4 —ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (2—ェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4 —ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (2—イソプロピルアミノエトキシ） フエニル] — 1 - (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジ ォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （2—シクロへキシルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレン ジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （ 4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキ シフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4 - (2 -ジェチルァミンエトキシ） フヱニル] — 1一 （ 4—ベンゾィルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキ シフェニル） 一 1—ブテン
• 1— [4— (2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 - (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチレンジ ォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4一 （2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] — 1— (4—ベンゾィルォキシフエニル） 一 2— (3， 4ーメ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ベンゾィルォキ フエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフ ェニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4 —ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4ーメチレン ジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （2—ェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4 —ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） ー 2— （3， 4ーメチレン ジォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—イソプロピルアミノエ卜キシ） フエニル] — 1 - (4—ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2 _ (3， 4一 メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— ( 4—ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3， 4ーメチレ ンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4— (2—ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— ( 4一ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチレ ンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (2—メチルェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1 一 （4一ビバロイルォキシメ 卜キシフエニル） 一 2— （3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4— (2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3 ， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1 - [4 - (2—ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジ ォキシフヱニル） 一 1ーブテン
• 1 - [4一 （。2—メチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二 ル） 一 2—シクロプロピルェテン • 1— [4— (2—ェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4 ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエ二 ル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1— [4 - (2 Tソプロピルアミノエトキシ） フヱニル] ー 1 ― (4ーヒドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシ フエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （2—シクロへキシルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキ シフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （ 4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 14- (2—ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエ ニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1— [4一 （2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1 - (4ーヒドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシ フエニル） 一2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4 - (2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] 一 1— (4ーヒドロキシフヱニル） ー 2— （3， 4—メチレン ジォキシフエニル） 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1 - (4一 ヒ ドロキンフエニル） 一2— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル ) 一 2—シクロプロピルェテン
• 1一 [4一 （2—メチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4 —シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4 —シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） ー 2— （3， 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1一 [4一 （2—イソプロピルアミノエトキシ） フエニル] — 1 一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4 - (2—シクロへキシルアミノエトキシ） フエニル] ― 1一 （4—シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 2— (3 ， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— ( 4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— （3， '4 - メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （ 4ーシクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 2 _ (3， 4一 メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1一 [4 - (2—メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1 一 （4—シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン
• 1— [4 - (2—シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエ二 ル] 一 1一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2 一 （3, 4—メチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテン
• 1— [4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1一 （4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1ーブテン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一フエ二 ルー 1一 [1一 （1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一フエ二 ルー 1一 [ 1一' （4ーメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフ チリデン） ] メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ二 ルー 1— (1一インダニリデン） メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ二 ルー 1一 （5—べンゾシクロヘプチリデン） メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ二 ルー 1— (4—クロマニリデン） メタン
• 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1—フエ二 ルー 1一 （4—チォクロマニリデン） メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1—フエ二 ルー 1— (4ーチォクロマ二リデン一 1—ォキシド） メタン . 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ二 ルー 1— (4ーチォクロマ二リデン一 1、 1—ジォキシド） メタン • 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一フエ二 ル一 1— [2— （1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフチリデン） ] メタン
. 1 - [4 - (ジメチルァミノエトキン） フエニル] 一 1—フエ二 ル一 1— [2 - (1—メチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ チリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキ.シ） フエニル] — 1—フエ二 ル一 1一 [1一 （5—メ トキシ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナ フチリデン） ] メタン
* 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一フエ二 ル一 1一 [4ー （1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノリニリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1—フエ二 ルー 1— [1一 （し 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1ーフ ェニル一 1一 [1— (1, 2, 3， 4ーテトラヒドロナフチリデン
) ] メタン • 1一 [4一 （ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1—フヱニルー 1一 [1— ( 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタ ン
• 1一 [4 - (シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一フエ二ルー 1— [ 1一 （ 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロナフ チリデン） ] メタン
• 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ヒ ドロキシフエニル） 一 1— [ 1一 （ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ヒ ドロキシフエニル） 一 1一 [ 1一 （4ーメチルー 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ヒ ドロキシフヱニル） 一 1一 （ 1ーィンダニリデン） メタン • 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一 ヒ ドロキシフヱニル） 一 1一 （5—べンゾシクロヘプチリデン） メ タン
• 1 - [4一 （ジメチルアミノエトキ.シ） フヱニル] ー 1一 （4一 ヒ ドロキシフヱニル） 一 1— (4一クロマ二リデン） メタン • 1 - [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ヒ ドロキシフエニル） 一 1一 （4ーチォクロマニリデン） メタン • 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4— ヒ ドロキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1—ォキ シド） メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4— ヒ ドロキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1、 1— ジォキシド） メ'タン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1一 [2— （1， 2, 3， 4ーテトラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4— ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1一 [2— （1ーメチルー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] ー 1一 （4一 ヒ ドロキシフエニル） 一 1— [1— (5—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル】 一 1一 （4一 ヒドロキシフエニル） 一 1一 [4一 （1， 2， 3, 4—テトラヒ ド 口キノリニリデン） ] メタン
. 1— [4— (ジェチルアミノエトキシ） フヱニル】 一 1— (4一 ヒ ドロキシフエニル） 一 1— [1— (1, 2， 3, 4ーテトラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （メチルェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4—ヒドロキシフエニル） 一 1一 [1一 （1, 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1一 （4ーヒ ド ロキシフエニル） 一 1一 [1一 （1， ，2, 3， 4ーテトラヒドロナ フチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーヒドロキシフヱニル） 一 1一 [1一 （1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフチリデン） メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエ卜キン） フヱニル] 一 1一 （4— メ トキシメ トキシフエニル） 一 1— [1— (1, 2， 3， 4ーテト ラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [1— (4ーメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフチリデン） ] ク タン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4— メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1— (1—インダニリデン） メタン • 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 （5—べンゾシクロへプチリデ ン） メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4— メ トキシメ トキシフヱニル） 一 1— (4一クロマニリデン） メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 メ トキシメ トキシフエニル） 一 1一 （4ーチォクロマニリデン） メ タン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一 メ トキシメ トキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1 一ォキシド） メタン
• 1 - [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4— メ トキシメ トキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1 、 1ージォキシド） メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 メ トキシメ トキシフエニル） 一 1一 [2— （1， 2， 3， 4—テト ラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一 メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1 _ [2— (1—メチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [1一 （5—メ トキシ一； I , 2 , 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [4— ( 1 , 2, 3, 4—テト ラヒ ドロキノ リ'ニリデン） ] メタン
- 1 - [4 - (ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— メ トキシメ 卜キシフエ二ル） 一 1— [1— (1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (メチルェチルァミノエトキン） フヱニル] 一 1— ( 4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1— [1一 （1， 2， 3， 4一 テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4— (ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4ーメ ト キシメ トキシフエ二ル） 一 1— [1一 （1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4— (シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [1— (1， 2，
3, 4ーテトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフエ二ル） 一 1— [1— (1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフヱニル） 一 1一 [1— (4—メチル一 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフヱニル） 一 1一 （1一^ f ンダニリデン） メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフヱニル） 一 1— (5—ベンゾシクロヘプチリデン） メ タン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4一 ァセトキシフヱニル） 一 1一 （4—クロマニリデン） メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフヱニル） 一 1— (4ーチォクロマニリデン） メタン
- 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1—ォキ シド） メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ァセトキシフエ二ル） 一 1一 （4ーチォクロマ二リデン一 1， 1— ジォキシド） メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ァセトキシフエ二ル） 一 1一 [2— （ 1， 2， 3， 4—テトラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一： I— (4一 ァセトキシフエ二ル） 一 1— [2— （ 1ーメチルー 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] ー 1一 （4一 ァセトキシフエ二ル） 一 1 - [1一 （5—メ トキシー 1 , 2， 3， · 4ーテドラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4一 ァセトキシフエ二ル） 一 1一 [4一 （ 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ド 口キノリニリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジェチルアミノエトキシ） フエ二， 一 1一 （4一 ァセトキシフヱニル） 一 1一 [1一 （1， 2， 3 4ーテトラヒ ド 口ナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (メチルェチルアミノエ.トキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4ーァセトキシフエ二ル） 一 1一 [ 1一 （ 1 , 2， 3， 4ーテトラ ヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ピロリジノエトキシ） フエニル] — 1— (4—ァセ トキシフエ二ル） 一 1一 [ 1一 （ 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナ フチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーァセトキシフエ二ル） ー 1一 [1— (1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ジヒ ドロキシフォスフィノォキシフヱニル） 一 1一 [1一 （1， 2 ， 3, 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ジヒ ドロキシフォスフ.イノォキシフエニル） 一 1— [1— (4ーメ チルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1一 （1一インダニ リデン） メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4— ジヒ ドロキシフォスフィノォキシフエニル） 一 1一 （5—べンゾシ クロヘプチリデン） メタン
• 1— [4— (ジメチルァミノエトキン） フエニル] 一 1一 （4— ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 1一 （4一クロマ二 リデン） メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ジヒドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— (4—チォクロ マニリデン） メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— (4ーチォクロ マ二リデン一 1ーォキシド） メタン .
• 1— [4— (ジメチルァミノエトキン） フエニル] 一 1一 （4— ジヒドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 1一 （4—チォクロ マ二リデン一 1， 1一ジォキシド） メタン
• 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル〕 一 1— (4— ジヒドロキシフォスフイノォキシフヱニル） 一 1— [2— （1， 2 ， 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4— ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— [2— （1—メ チル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4— ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— [1一 （5—メ トキシー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル] — 1— [4— (1， 2
， 3， 4ーテトラヒ ドロキノ リニリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1 _ [ 1一 （ 1， 2
, 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （メチルェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4ージヒ ドロキシフォスフィノォキンフエニル） 一 1— [1一 （ 1
, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4—ジヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— [1— (1 , 2, 3 ， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フヱニル] - 1 - (4ージヒ ドロキシフォスフイノォキシフエニル） 一 1— [ 1一 （1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル〕 ー 1一 （4一 ベンゾィルォキシフエ二ル） 一 1— し1一 （1， 2， 3， 4ーテト ラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ベンゾィルォキシフエニル） 一 1— [1— (4ーメチルー 1， 2，
3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4— ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— (1一インダニリデン） メタン
• 1 一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— ( 5—べンゾシクロへプチリデ ン） メタン '
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— (4一クロマニリデン） メタン - 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4— ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— (4ーチォクロマニリデン） メ タン
• I - [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— (4ーチォクロマ二リデン一 1 ーォキシド） メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4— ベンゾィルォキシフエニル） 一 1一 （4—チォクロマ二リデン一 1 、 1ージォキシド） メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4— ベンゾィルォキシフヱニル） 一 1— [2— (1， 2, 3, 4—テト ラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 ベンゾィルォキシフエニル） 一 1— [2— （1ーメチル一 1, 2，
3, 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一 ベンゾィルォキシフエニル） 一 1— [1一 （5—メ トキシー 1， 2 ， 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 ベンゾィルォキシフエ二ル） 一 1— [4— (1， 2， 3, 4—テト ラヒドロキノリニリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ジェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4— ベンゾィルォキシフエ二ル） 一 1— [1— (1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (メチルェチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （ 4—ベンゾィルォキシフエ二ル） 一 1— [1— (1 , 2, 3, 4一 テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ピロリジノエトキシ） フヱニル] — 1一 （4一ベン ゾィルォキシフエニル） 一 1一 [1一 （1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエニル] - 1 - (4一ベンゾィルォキシフエニル） 一 1一 [1一 （1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [1一 （1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [ 1一 （4ーメチルー 1， 2， 3， 4—テトラ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （ジメチルァミノエトキン） フヱニル] 一 1— (4一 ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1— (1一インダニリデン ) メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1一 （4一 ビバロイルォキシメ トキシフエニル） 一 1一 （5—ベンゾシクロへ プチリデン） メタン
• 1 _ [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1一 （4一クロマ二リデン ) メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロマニリ デン） メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4一 ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1— (4ーチォクロマニリ デン一 1—ォキシド） メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4— ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1— (4ーチォクロマニリ デンー 1、 1一ジォキシド） メタン '
• 1— [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1一 [2— (1, 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1— [2— （1—メチルー
1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (ジメチルアミノエ卜キシ） フエニル〕 一 1— (4一 ビバロイルォキシメ トキシフエニル） 一 1一 [1— (5—メ トキシ
— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4— (ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4一 ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1— [4一 （1, 2, 3，
4ーテトラヒドロキノリニリデン） ] メタン
• 1 - [4— (ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4— ビバロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1一 [1— (1， 2, 3，
4ーテトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （ 4—ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1— [1— (1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ピロリジノエトキシ） フエニル] 一 1— (4—ピノ ロイルォキシメ トキシフエ二ル） 一 1— [1一 （1， 2, 3, 4— テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
. 1一 [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一ビバロイルォキシメ トキシフヱニル） 一 1一 [1一 （ 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） ー 1一 [1一 （1， 2 ， 3, 4ーテトラヒドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4— シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 [1— (4ーメ チルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフチリデン） ] メタン • 1 - [4— (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 （ 1一インダニ リデン） メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 1— (5—ベンゾシ クロヘプチリデン） メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] 一 1一 （4一 シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 1一 （4一クロマ二 リデン） メタン
• 1 - [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 （4ーチォクロ マニリデン） メタン
' 1一 [4 - (ジメチルァミノエトキン） フエニル] 一 1— (4— シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 1— (4ーチォクロ マ二リデン一 1ーォキシド） メタン
• 1一 [4 - (ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 1一 （4ーチォクロ マ二リデン一 1、 1一ジォキシド） メタン
• 1— [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 [2— （1， 2 ， 3， 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1— (4— シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1— [2— (1—メ チルー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1一 [4一 （ジメチルアミノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 [1一 （5—メ トキシー； I， 2， ' 3， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン • 1 - [4 - (ジメチルァミノエトキン） フエニル] 一 1 一 （4一 シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 [4一 （1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロキノリニリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ジェチルアミノエトキシ） フヱニル] — 1— (4— シクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1一 [1一 （1， 2 ， 3 , 4—テトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4 - (メチルェチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （ 4—シクロプロパンカルボニルォキシフエニル） 一 1一 [1一 （1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1 - [4 - (ピロリジノエトキシ） フヱニル] 一 1— (4ーシク 口プロパンカルボニルォキシフエニル） ー 1一 [1一 （1, 2， 3 ， 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 1— [4一 （シクロへキシルメチルアミノエトキシ） フエニル] — 1一 （4ーシクロプロパンカルボ二ルォキシフヱニル） 一 1— [ 1— (1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフチリデン） ] メタン
• 2— 〔4一 〔1— (4—ヒ ドロキシイミノメチルフエニル） 一2 —フエ二ルー 1ーブテニル〕 フエノキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルェチ ルァミン
• 2 - 〔4一 〔1一 （3—ヒドロキシィミノメチルフエニル） ― 2 —フエ二ルー 1—ブテニル〕 フヱノキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルェチ ルァミン
• 1— 〔2— 〔1— (4ーメ トキシイミノメチルフエニル） 一 2— フエニル一 1—ブテニル〕 フヱノキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルェチル ァミン
• 1— 〔2— 〔1— (3—メ トキシイミノメチルフエニル） 一 2— フエニル一 1ーブテニル〕 フエノキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルェチル ァミン
• 1— 〔2— 〔1— (4一エトキシカルボニルメ 卜キシィミノフエ ニル） 一 2—フエ二ルー 1ーブテニル〕 フエノキシ〕 一 Ν, Ν—ジ メチルェチルァミン
• 2 - 〔4一 〔1— (3—エトキシカルボニルメ トキシフヱニル） 一 2—フエ二ルー 1 ーブテニル〕 フエノキシ〕 一 N， N—ジメチル ェチルァミ ン
• 2 - 〔4一 〔 1一 （4一フエニルメ トキシィ ミノメチルフエニル ) 一 2—フエニル一 1—ブテニル〕 フエノキシ〕 一 N, N—ジー n ーメチルェチルァミン
• 2 - 〔4一 〔 1一 （3—フヱニルメ 卜キシイミノメチルフェニル ) 一 2—フエ二ルー 1ーブテニル〕 フエノキシ〕 一 N, N—ジメチ ルェチルァミン
本発明の一般式 （1 ) で表されるトリフヱニルエチレン誘導体の 中で、 化 2式を選んだ誘導体は、 下記式 （5 ) ：
Figure imgf000057_0001
( R . 2は水素原子または水酸基を表わす） で示されるベンゾフニノ ン誘導体と式 （6 ) ：
。\ 3
で
(6)
(式中、 R 2 ， R 3 は前記と同じ意味を表わす） で示されるケトン 体とを、 実質上乾燥した不活性雰囲気下で還元性チタ二ゥム化合物 及び実質上原子価 0状態のチタニウムを発生させるに有効な還元剤 を含む媒体中で反応させ、 得られた混合物中から式 （7)
Figure imgf000058_0001
(式中、 R2 , R3 , R12は前記と同じ意味を表わす） で表わされ るフヱノール誘導体をカラムクロマト等で精製した後、 これをフエ ノキシドに変換し、 ォキシラン誘導体を作用させ式 （8) ：
Figure imgf000058_0002
(式中、 R2 , R3， R, 2は前記と同じ意味を表わす） で表わされ るエポキシ誘導体を得、 これに適当なアミンを反応させることによ り式 （9) ：
Figure imgf000059_0001
(式中、 R2 ， R3 , Rs , R7 , R12は前記と同じ意味を表わす ) で示されるァミン誘導体を得る。 これに適当な塩基または相関移 動触媒の存在下に酸無水物， 酸ハライ ドを反応させる事により目的 物を得ることが出来る。 また、 R< の置換基に置換された水酸基 (R9 C (0) 0—、 R,。0 CH2 0—及び一〇P〇 (OH) 2 ) を導入する場合、 式 （7) で R,2が水酸基の化合物に置換基を導入 し、 以下上記の方法によって得ることが出来る。
一般式 （1 ) のトリフエニルエチレン誘導体の中で、 式 （3 ) を 選んだ誘導体は式 （7) で示されるフ,ェノール誘導体に、 例えばジ シクロへキシルカルボジィミ ド等の脱水縮合剤とヨウ化銅の存在下 、 式 （ 1 0 ) ：
Figure imgf000059_0002
(式中、 RS , RT は前記と同じ意味を表わす） で表わされるアル コール誘導体と反応させることにより得ることが出来る。
—般式 （ 1 ) めト リフヱニルエチレン誘導体の中で、 式 （4 ) を 選んだ誘導体は式 （7) で示されるフユノール誘導体をフエノキシ ドに変換し、 ジハロェタンを作用させ下記式 （1 1) ：
Figure imgf000060_0001
(式中、 R2 ， R3 , R12は前記と同じ意味を表わし、 X, はハロ ゲン原子を表わす） で示されるハロゲン誘導体を得、 これに適当な ァミンを反応させることにより得ることが出来る。
一般式 （1 ) の卜リフヱニルエチレン誘導体の中で、 R< , R3 に一 CH = NORuを有する化合物群は、 例えば、 式 （12) ：
Figure imgf000060_0002
(式中、 R, 、 R2 ， R3 は前記と同じ意味を表わす） で示される ケトン誘導体に式 （1 3) :
Figure imgf000060_0003
(式中、 R【3は MgX2 及びリチウムを表し、 X2 は塩素原子及び 臭素原子を表わす） で表されるフエニルジォキソラン誘導体を反応 させ、 式 （14)
Figure imgf000061_0001
(式中、 R, 、 R2 ， R3 は前記と同じ意味を表わす） で表される アルコール誘導体を得た後、 鉱酸存在下で脱水反応を行う'ことによ り、 同時にァセタールが分解し式 （1 5) ：
Figure imgf000061_0002
(式中、 R, 、 R2 ， R3 は前記と同じ意味を表わす） で表わされ るアルデヒド誘導体を得ることが出来る。 この化合物に 0—置換ヒ ドロキシルアミンを反応させることにより得ることが出来る。 式 （ 1 ) の脱水反応は、 濃塩酸等の鉱酸の存在下、 加熱することによ り行われる。
以上の方法によって得られた一般式 （ 1 ) で表されるトリフエ二 ルエチレン誘導体は、 炭素一炭素二重結合に対して E · Z異性体の 混合物であるが高速液体クロマトグラフ上では、 2つのピークに分 離し分取操作を加えることにより各々単独に分離することが出来る 。 他に分離方法としては、 鉱酸の塩にして再結晶法により分離する ことも可能である。 また一般式 （1 ) で表わされるトリフエニルェ チレン誘導体の中で、 式 （2 ) を選んだ化合物群は、 アミノアルキ ル側鎖のヒドロキシ基の根元の炭素が不整で、 光学異性体である R 体と S体の混合物であるが、 両異性体は光学異性体分離用カラムを 用いた高速液体ク口マトグラフィ一により各々単独に分離すること が出来る。 さらに光学活性な酸と塩を形成させることにより、 分離 精製も可能である。 また式 （7 ) のフエノール誘導体に光学活性な ォキシラン誘導体を作用させ、 光学活性なエポキシ体を得た後、 適 当なアミン体を反応させることにより光学活性なトリフエ二ルェチ レン誘導体を得ることも出来る。 また一般式 （1 ) で表わされる本 発明化合物は、 無機酸または有機酸と処理して薬理学的に許容され る酸付加塩に誘導できる。 無機酸としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸 、 リン酸等が、 有機酸としては、 クェン酸、 マレイン酸、 リンゴ酸 、 フマル酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、 シユウ酸等が挙げられる。
—般式 （1 ) で表される本発明化合物及び薬理学的に許容される 酸付加塩は、 優れた抗エストロゲン作用を有しており、 特に乳房腫 瘍の治療に有効である。 さらにそのエストロゲン作用により骨粗し よう症の治療薬としても用いられる。
本発明化合物を投与する際の投与形態としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤などの経口剤、 注射剤、 座薬などを とり得るが、 経口剤が一般的に好ましい。 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、 例えば乳糖、 ショ糖、 デンプン、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 結晶セル ロース、 メチルセルロース、 グリセリン、 アルギン酸ナトリウム、 アラビアゴム、 コーンスターチ、 ブドウ糖、 ソルビッ ト、 二酸化ケ ィ素等を、 結合剤としては、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルェ —テル、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 シェラック、 白糖、 ト ラガント、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルスターチ、 ポリビニルピロリ ドン等を、 潤滑剤としてはス テアリン酸マグネシウム、 タルク等を、 その他通常公知の着色剤、 崩壌剤等の添加剤を任意に用いることが出来る。 尚、 錠剤は周知の 方法でコーティングしてもよい。 また、 液体製剤は、 水性または油 性の懸濁液、 溶液、 シロップ、 エリキシル剤であってもよく、 通常 の添加剤を用いて常法に従い調製される。
本発明化合物を患者に対し経口投与する際の投与量は、 患者の症 状、 体重、 年齢などによって異なり一概に規定できないが、 通常成 人一人当り約 1〜5 0 Omgとすれば良く、 これは好ましくは 1〜 4回に分けて投与される。 また一回投与量当りの有効成分化合物含 量は、 約 0. 5〜5 Omgとするのが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例、 製剤例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、 本 発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。 なお、 以下の 実施例において、 'Η— NMRスぺク トルは日本電子㈱製 ΡΜΧ— 6 0 S Iまたは GX— 4 0 0を用い、 TMSを内部標準として測定し 、 化学シフトは <5値 （p pm) で示した。
実施例 1
(E · Z) — 1一 [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ） フヱニル] - 1 - (4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （ 3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） _ 1ーブテン （化合物 1 ) の 合成
アルゴン気流下、 2 4 Oml無水テトラヒドロフランに氷冷下で四 塩化チタン 1 2. 6mlを滴下した。 室温に戻し約 1 5分撹拌したの ち亜鉛粉末 1 2g'を加え、 1. 5時間加熱還流した。 この溶液を室 温に冷却したのち 4, 4， 一ジヒ ドロキシベンゾフヱノン 3. 8 4 g と 3, 4—メチレンジォキシプロピオフエノン 3. 2 2g を加え 2時間加熱還流した。 この反応液を冷却し、 200 mlの水に添加 し、 次いでエーテル抽出を行った。 この有機層を水洗し、 硫酸ナト リウム上で乾燥した後溶媒を真空下で除去した。 油状残留物をシリ 力ゲルカラム （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール） にかけ 1， 1一ビス （4—ヒドロキシフエニル） 一2— （3， 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一1ーブテンの結晶 3. 73 gを得た。 これを 2 21111の0. 5 N KOH (エタノール溶液） に溶解し、 真空下に溶 媒を除去して 1, 1一ビス （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一2— (3 , 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテンのフヱノキサイ ド を油状物として得た。 これを 45 mlの DMF溶媒中、 2. 6mlのェ ビブ口モヒドリンと室温で 4時間撹拌した。 反応液を 100mlの 水に添加しエーテル抽出を行なった。 この有機層を水洗し、 硫酸ナ トリウム上で乾燥した後溶媒を真空下に除去し、 1一 [4一 （2， 3—エポキシプロボキシ） フヱニノレ] - 1 - (4—ヒドロキシフエ ニル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン を含む混合物を得た。 これを 30mlのエタノールに溶かし、 ジメチ ルァミン （50%水溶液） 3 mlを加え室温で 4時間撹拌した。 反応 後、 溶媒を真空下に除去し、 シリカゲルカラム （展開溶媒：クロ口 ホルム/メタノール） で精製し、 目的物である 1— [4一 （3—ジ メチルアミノー 2—ヒドロキシプロボキシ） フエニル] - 1- (4 ーヒドロキシフエニル） 一 2— (3 , 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） — 1ーブテン 1. 95 gの淡黄色油状物 （E · Z混合物） を得 た。
'H—NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 90 (3 H, t， CH2 CH3 )
, CH2 N)
3. 84， 3. & 6 (2 H, t， O C H 2 CH (OH) CH2 N)
4. 04-4. 1 1， 4. 1 0-4. 1 9'
(1H， m, OCHa CH( OH) CH2 N) 4. 6 4
(2 H， b s， p h - 0且， OCH2 CH( 0旦） CH2 N)
5. 8 8 (2 H， s， OCH2 0)
6. 4 7 - 7. 1 5 ( 1 1 H， m， 芳香族プロ トン）
実施例 2
(E · Z) — 1一 [4一 (3ージェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] - 1 - (4ーヒ ドロキシフヱニル) — 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン （化合物 2) の合成
実施例 1における 1— [4一 （2， 3—エポキシプロボキシ） フ ェニル] — 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1—ブテンにジェチルァミンを実施例 1 と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 （E · Z混合物） 2. 0 4 gを得た。
'Η— NMRスペク トラム， δ (CDC 1 ) ：
1. 0 9, 1. 1 0 (6 H, 2 t, N( CH2 CH3)2 ， )
2. 3 0 - 2. 4 5 ( 2 H， m， C旦 2 CH3 )
2. 5 1— 2. 8 2 (6 H， m， OCH2 CH( OH) C且 2 N, N( CH2 CH3)2 )
3. 7 0 - 4. 3 7
(5 H, m, p h- 0旦， OC旦 2 0旦（ 0旦） CH2 N) 5. 9 0 (2 H， s， OCH2 O)
実施例 3
(E · Z) — 1— [4 - (3ーェチルメチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロボキシ） フエニル] - 1 - (4ーヒドロキシフヱニル） 一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル) 一 1ーブテン （化合物 3) の合成 '
実施例 1における 1一 [4一 （2， 3—エポキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチ レンジォキシフェニル） 一 1—ブテンにメチルェチルァミンを実施 例 1と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 （
E · Z混合物） 1. 98 gを得た。
!H—NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 92 (3 H, t， CH2 CH3 )
1. 1 0， 1. 1 2 (3H， t， NCH2 CH3 , )
2. 30 - 2. 48 (5 H， m, CH3 ， CH2 CH3 )
2. 48-2. 73
(4H, m, OCH2 CH( OH) CH2 NCH2 CH3 )
3. 81-3. 93， 3. 95-4. 03
(2H, m, OCH2 CH( OH) CH2 N)
6. 48-7. 1 8 (1 1H， m, 芳香族プロトン）
実施例 4
(E - Z) - 1 - [4- (3—シクロへキシルメチルァミノー 2 ーヒ ドロキシプロボキシ） フヱニル] - 1- (4ーヒ ドロキシフエ ニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン (化合物 4) の合成
実施例 1における 1一 [4— (2, .3—エポキシプロボキシ） フ ェニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3, 4—メチ レンジォキシフエニル） 一 1—ブテンにシクロへキシルメチルアミ ンを実施例 1と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の 目的物 （E · Z混合物） 2. 20 gを得た。
— NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 92 (3 H， t， CH2 CH3 )
1. 0 1 -2. 20
(1 0 H, m, シクロへキサン環のメチレンプロ トン）
2. 3 1-2. 48 (2H， m, CH2 CH3 )
. 73-2. 9 1 (3H， d， NCH3 )
. 92 - 3. 53 ( 3 H, m, OCH2 CH( OH) CH2 N, シクロへキサン環のメチンプロ トン）
3. 6 9 - 4. 1 8 (2 H, m， 0 C旦 2 CH( OH) CH2 N)
4. 2 7 - 4. 5 7 ( 1 H, m， 0 CH2 0且（ OH) CH2 N)
5. 8 8 (2 H， s， 0 CH2 0)
6. 4 8 - 7. 1 3 (1 1 H, m, 芳香族プロトン）
実施例 5
(E) - 1 - [4一 （3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロ ポキシ） フエニル] 一 1一フエ二ルー 2— （3， 4ーメチレンジォ キシフヱニル） 一 1ーブテン （化合物 5) 及び （Z) — 1一 [4 - ( 3—ジメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フヱニル] 一 1—フエ ル一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1一 ブテン (化合物 6) の合成
アルゴン気流下、 24 Oml無水テトラヒ ドロフランに氷冷下で四 塩化チタン 1 2. 6mlを滴下した。 室温に戻し約 1 5分撹拌したの ち亜鉛粉末 1 2g を加え、 1. 5時間加熱還流した。 この溶液を室 温に冷却したのち 4—ヒドロキシベンゾフヱノン 3. 5 6g と 3， 4ーメチレンジォキシプロピオフヱノン 3. 2 2g を加え 2時間加 熱還流した。 この反応液を冷却し、 2.0 Om 1の水に添加し、 次い でエーテル抽出を行った。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上 で乾燥した後溶媒を真空下で除去した。 油状残留物をシリ力ゲル力 ラム （展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール） にかけ 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1一フエ二ルー 2— (3， 4ーメチレンジォ キシフヱ二ル） 一 1—ブテン 3. 4 6 gの結晶を得た。 これを 2 2 mlの 0. 5 N KOH (エタノール溶液） に溶解し、 1ー （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 1一フエ二ルー 2— （3， 4ーメチレンジォ キシフヱニル） 一 1ーブテンのフヱノキサイ ドを油状物として得た 0 これを 4 5 mlの' DM F溶媒中、 2. 6 mlのェピブ口モヒ ドリンと 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 1 0 0m lの水に添加しエーテル 抽出を行なった。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し た後溶媒を真空下に除去し、 1一 [4— (2， 3—エポキシプロボ キシ） フエニル] 一 1.一フエ二ルー 2— (3， 4—メチレンジォキ シフニニル） 一 1ーブテンを含む混合物を得た。 これを 30mlのェ タノールに溶かし、 ジメチルァミン （50%水溶液） 3mlを加え室 温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を真空下に除去し、 シリカゲル カラム （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 （E · Z) 一 1一 [4一 （3—ジメチルァミノー 2—ヒ ドロキシプロポキ シ） フエニル] 一 1一フエニル一 2— (3， 4—メチレンジォキシ フエニル） ー1ーブテン1. 78 gの淡黄色油状物を得た。 この内 の 24 Omgをとり、 ウォーターズ社製 PREPPAK CAR TRIDGE DELTA— PAK C 18 (内径 47mmx長さ 30 cm) のカラムを用い、 水：メタノール = 37 : 63 (トリフ ルォロ酢酸 0. 1 %を含む） の溶媒を使用し、 流速 70 m 1 Z分で 行なった高速液体クロマトグラフィーで、 目的物である （E) — 1 - [4- (3—ジメチルァミノ一 2—ヒドロキシプロボキシ） フエ 二ノレ] —1一フエ二ルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル ) 一 1—ブテン 7 Omg及び （Z) — 1— [4— (3—ジメチルァ ミノー 2—ヒ ドロキシプロポキシ） フエニル] 一 1ーフヱニル一 2 一 （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン 6 Omgを 得た。
— NMRスペク トラム， <5 (CDC 13 ) ：
化合物 5
0, 92 (3 H， t， CH2 C旦 3 )
2. 09-2. 67
(1 0 H, m, N CCH3 ) 2 ， CH2 CH3 , CH2 N)
3. 70 - 4. 27 (3 H， m， 0 C H2 CH( OH) CH2 N) 5. 80 (2H， s， OC且 2 O)
6. 46 - 7. 33 (12 H, m， 芳香族プロトン）
化合物 6 0. 90 (3 H， t， CH2 CH3 )
2. 1 0-2. 83
(1 0H， m, N (CH3 ) 2 ， CH2 CH3 ， CH2 .N) 3. 27 (1 H， b s， OCH2 CH (0旦） CH2 N)
3. 67 - 4. 27 ( 3 H, m， 0 C H2 CH( OH) CH2 N)
5. 83 (2 H， s， OCH2 0)
6. 33 - 7. 53 (1 2 H， m， 芳香族プロトン）
実施例 6
(E · Z) — 1— [4 - (3—ジメチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル] — 1— (4_一 ド キシフエ二ル） 一2— フエ二ルー 1ーブテン (化合物 7) の合成
アルゴン気流下、 240 ml無水テトラヒドロフ.ランに氷冷下で 四塩化チタン 1 6mlを滴下した。 室温に戻し約 20分撹拌したの ち亜鉛粉末 1 4. 3 gを加え、 2時間加熱還流した。 この溶液を室 温に冷却したのち 4， 4 ' ージヒドロキシベンゾフエノン 5. 46 gとプロピオフユノン 3. 42 gを加え 4時間加熱還流した。 この 反応液を冷却し、 20 Omlの水に添加し、 次いでエーテル抽出を 行った。 この有機層を水洗し、 硫酸ナ.トリウム上で乾燥した後溶媒 を真空下で除去した。 油状残留物をシリカゲルカラム （展開溶媒： へキサン Z酢酸ェチル） にかけ、 結晶約 8 gを得、 これをトルエン 溶媒を用いて再結晶することで、 1, 1一ビス （4ーヒ ドロキシフ ェニル） 一 2—フエ二ルー 1ーブテン 6. 00 gの白色結晶を得た 。 この結晶 2. O gを 9. 7mlの 0. 5N 水酸化カリウム （ェ タノール溶液） に溶解し、 真空下に溶媒を除去して 1， 1—ビス （ 4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2—フエ二ルー 1—ブテンのフエノキ サイ ドを油状物として得た。 これを 3 Omlのジメチルホルムァミ ド溶媒中、 1. 5m 1のェピブ口モヒ ドリンと室温で 4時間撹拌し た。 反応液を 1 0 0 m 1の水に添加しエーテル抽出を行なった。 こ の有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を真空下に 除去し、 1一 [4一 （2， 3—エポキシプロボキシ） フヱニル] 一 1— (4—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2—フヱニルー 1ーブテンを含 む混合物を得た。 この混合物 800111 を12mlのエタノールに 溶かし、 50 %ジメチルァミン水溶液 0. 678 mlを加え室温で —晚撹拌した。 反応後、 溶媒を真空下に除去し、 薄層クロマトグラ フィ一 （展開溶媒： クロロホルム Zメタノール = 5 Z 1 ) で精製し 、 目的物である 1— [4— (3—ジメチルアミノー 2—ヒドロキシ プロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— フ ニル— 1ーブテン 1 25mgの淡黄色油状物 （E · Z混合物） を得た。
!H—NMRスペク トラム， <J (CDC 13 ) ：
0. 89 (3 H, t， CH2 CH3 )
2. 33， 2. 38 (3 H, s， N (CH3 ) 2 )
2. 33-2. 70
(4H, m， C且 2 CH3 ， OCH2 CH (OH) C旦 2 N)
3. 67 - 4. 33 (3 H, m， 0 C H2 0旦（ OH) CH2 N) 5. 40-5. 67
(2 H, m, OCH2 CH( OH) CH2 N, A r - OH) 6. 27— 7. 27 (1 3 H， m， 芳香族プロトン）
実施例 7
(E · Z) - 1_- [4一 （3—シクロへキシルアミノー 2—ヒド ロキシプロボキシ） フエニル] - 1- (4ーヒドロキシフヱニル） 一 2—フェ' -ルー 1ーブテン （化合物 8) の合成
ジメチルァミンの代わりにシクロへキシルァミンを用いる以外は 実施例 6と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的 物 1 7 Omgの淡黄色油状物 （E · Z混合物） を得た。
1 H— NMRスぺク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 9 1 (3 H， t， CH2 CH3 )
1. 45-2. 1 7 ( 1 0 H, m, シクロへキサン環のメチレン水素）
2. 41 -2. 50 (2 H， q, CH2 CH3 )
2. 93-3. 1 1 (1 H， m， シクロへキサン環のメチン水素） 3. 1 1 -3. 37 (2 H, m, 0 CH2 CH( OH) C且 2 N)
3. 75 - 3. 90， 3. 93-4. 08
(2H， m, OCH2 CH( OH) CH2 N)
4. 26 - 4. 50 (1 H, m， OCH2 CH( OH) CH2 N) 6. 39 (1 H， b s， OCH2 CH( 0旦） CH2 N)
6. 45-7. 1 7 ( 1 3 H， m, 芳香族プロトン）
7. 60— 7. 82， 8. 83— 9. 09
(2 H, m， N且， A r - OH)
実施例 8
(E - Z) - 1 - [4 - (3—シクロへキシルァミノ一 2 -ヒ ド ロキシプロボキシ） フヱニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフヱニル） - 2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン (化合 物 9) の合成
ジメチルァミンの代わりにシクロへキシルアミンを用いる以外は 実施例 1と同様の方法で反応させ、 同様の操作で 1. 95 gの淡黄 色油状目的物 （E · Z混合物） を得た。
lH_NMRスペク トラム， S CCDC 13 ) ：
1. 1 8-2. 1 8
( 1 0 H, m， シクロへキサン環のメチレン水素）
2. 38 (2 H, q, CH2 CH3 )
2. 91 -3. 1 2 (1 H, m， シクロへキサン環のメチン水素）
3. 07-3. 3 1 (2 H, m， OCH2 CH( OH) CH2 N) 3. 80 - 4. 07 ( 2 H, m， O C H 2 CH( OH) CH2 N) 3. 96 - 4. 29 ( 1 H, m， OCH2 CH( OH) CH2 N) 4, 1 8-4. 55 (1 H， m, OCH2 CH( OH) CH2 N) 5. 88， 5. 89 (2 H, s, OCH2 0) 6. 4 7-7 0 7 (1 1 H, m， 芳香族プロトン）
7. 9 3 - 8 1 9 ( 1 H， m， N且）
9. 23 -9, 42 (1 H, b s， A r - OH)
実施例 9
(E · Z) 1 - [4 - (3—メチルアミノー— 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ） フエニル] — 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— ( 3， 4—メチレンジォキシフヱニル） ― 1ーブテン （化合物 1 0) の合成
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いる以外は、 実施例 1と同様の方法で反応させ、 同様の操作で 1. 6 gの淡黄色油状目 的物 （E · Z混合物） を得た。
lH— NMRスぺク トラム， 5 (CDC 13 ， CD3 OD, D2 0) ： 0. 90 (3 H, t， CHa )
0 7 - 2. 7 0 (5 H， m， — NHCH3 ， — CH2 CH3 ) 7 0 3. 1 0 (2H, m, OCH2 CH( OH) CH2 N)
6 7 - 4. 4 0 (3 H, m， O C旦 2 CH( OH) CH2 N)
78 (2H, s， OCH2 0)
47 - 7. 0 7 ( 1 1 H， m， 芳香族プロ卜ン）
実施例 1 0
(E · Z) — 1— [4 - (3一ェチル了ミノー 2—ヒ ドロキシプ ロボキシ） フエニル] — 1— (4—ヒ ドロキシフエ ル） 一 2— （： 3， 4ーメチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン （化合物 1 1) の合成
ジメチルアミンの代わりにェチルアミンを用いる以外は、 実施例 1と同様の方法で反応させ、 同様の操作で 1. 5 gの淡黄色油状目 的物 （E · Z混合物） を得た。
'Η— NMRスペク トラム， S (CDC 13 ) ：
0， 9 0， 1. 1 3
(6 H, ΐ X 2, NHCH2 CH3 ， CH2 CH3 ) 2. 1 0-3. 1 0
(6H， m， OCHz CH( OH) CH2 NCH2 CH3 ， CH2 CH3 )
3. 63-4. 53
(6H， m， OCH2 CH( OH) CH2 NH, HOPh)
5. 78 (2H， s， OCH2 0)
6. 26 - 7. 23 ( 1 1 H， m， 芳香族プロトン）
実施例 1 1
(Z) 一 1一 [4 - (3 -シクロへキシルァ ノー 2—ヒ ドロキ シプロボキシ） フエニル] 一 1, 2—ジフエニル一 1ーブテン (化 合物 1 2 ) の合成
アルゴン気流下、 240 ml無水テトラヒドロフランに氷冷下で 四塩化チタン 1 6mlを滴下した。 室温に戻し約 20分撹拌したの ち亜鉛粉末 14. 3 gを加え、 2時間加熱還流した。 この溶液を室 温に冷却したのち 4—ヒドロキシベンゾフエノン 4. 76 gとプロ ピオフユノン 3. 22 gを加え 2時間加熱還流した。 この反応液を 冷却し、 200 mlの水に添加し、 次いでエーテル抽出を行った。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を真空下 で除去し、 1— (4ーヒ ドロキシフヱ二ル） 一 1， 2—ジフエニル 一 1ーブテンを含む粗結晶 9. 88 gを得た。 この油状残留物を 6 6mlの 0. 5N 水酸化カリウム （エタノール溶液） に溶解し、 真空下に溶媒を除去して 1一 （4ーヒドロキシフヱニル） 一 1， 2 —ジフヱ二ルー 1ーブテンのフヱノキサイ ドを油状物として得た。 これを 1 50m Iの DMF溶媒中、 6. 2mlのェピブロモヒ ドリ ンと室温で 3時間撹拌した。 反応液を 200 mlの氷水に添加しェ 一テル抽出を行なった。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上で 乾燥した後溶媒を ¾空下に除去し、 1一 [4一 （2, 3—エポキシ プロボキシ） フヱニル] ー 1， 2—ジフヱ二ルー 1ーブテンを含む 混合物 1 0. 3 gを得た。 このうちの 500 mgを 7. 5 m 1のェ タノールに溶かし、 シクロへキシルァミン 0. 403 mlを加え室 温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を真空下に除去し、 薄層クロマ トグラム （展開溶媒： クロ口ホルム メタノール =14X1) で精 製し、 エーテルから再結晶させることで目的物である 1一 [4一 （ 3—シク口へキシルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル ] - 1, 2—ジフヱ二ルー 1ーブテン 127 mgの白色結晶を得た
'H—NMRスペク トラム， 5 (CDC I 3 ) ：
0. 92 (3 H， t， CH2 CH3 )
0. 83-2. 1 3
(1 0 H, m， シクロへキサン環のメチレン水素）
2. 47 (2 H， q, CH2 CH3 )
2. 73-3. 23 (3 H, m, OCH2 CH( OH) CH2 N, シクロへキサン環のメチン水素）
3. 70— 3. 93 (2 H, m, OC且 2 CH( OH) CH2 N) 4. 01 -4. 57 (1H， m, OCH2 CH( OH) CH2 N) 5. 1 8 (2H， b s, NH, OCH2 CHC OH) CH2 N) 6. 38 - 7. 42 (14 H， m， 芳香族プロ トン）
実施例 12
(Z) - 1 - [4— (3—ェチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボ キシ） フエ二ル"！ 一1, 2- ジフヱ二ルー 1ーブテン （化合物 1 3 ) の合成
実施例 1 1における 1一 [4一 (2, 3—エポキシプロボキシ） フエニル] 一 1, 2ジフエ二ルー 1—ブテン 50 Omgにェチルァ ミン 5ml (33%水溶液） を実施例 1と同様の方法で反応さ せ、 同様の操作で 18 lmgの目的物を白色結晶として得た。
'H—NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 90 (3H， t, CCH2 CH3 ) '
1. 33 (3 H, t， NCH2 CH3 ) 2. 45 (2 H, q, C C H2 CH3 )
2. 73-3. 37
(4H， m， NCH2 CH3 ， OCH2 CH( OH) CH2 N)
3. 67 - 3. 96 ( 2 H, m, 0 C旦 2 CH( OH) CH2 N)
4. 23 - 4. 77 (1 H, m， 〇CH2 CH( OH) CH2 N)
5. .82 (2 H， b s， NH, OCH2 CH( OH) CH2 N)
6. 30 - 7. 33 (14 H， m, 芳香族プロ トン）
実施例 1 3
(Z) - 1 - [4 - (3—イソプロピルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フエニル， 一 1， 2—ジフヱ二ルー 1ーブテン (—化合 物 1 4 ) の合成
実施例 1 1における 1一 [4— (2， 3—エポキシプロボキシ） フエニル] — 1 , 2ジフヱニル一 1ーブテン 50 Omgにイソプロ ピルアミン 0. 3mlを実施例 1と同様の方法で反応させ、 同様の 操作で 23 Omgの目的物を白色結晶として得た。
'H— NMRスぺク トラム， <5 (CD C 13 ) ：
0. 91 (3 H, t， C CH2 CH3 )
1. 25， 1. 37 (6 H, m, NCH (CH3 ) 2 )
2. 43 (2 H， q, C CH2 CH3 )
2. 83 - 3. 42 (3 H， m， NCHC (CH3 ) 2 ，
CH( OH) CH2 N)
3. 6 1 -4. 00 (2 H, m， O C H2 CH( OH) CH2 N)
4. 08 - 4. 67 (1 H， m, O CH2 〇旦（ OH) CH2 N)
5. 8 1 (2 H， b s， N旦， OCH2 CH( OH) CH2 N)
6. 26-7. 3 1 (14H， m， 芳香族プロ トン）
実施例 1 4
(E · Z) — 1'— [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル 1 — 1一 （4ーァセトキシフヱニル） 一2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン （化合物 1 5 ) の合成
化合物 50 Omgをピリジン 7. 5mlに溶解し、 無水酢酸 1. 0 mlを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応系を減圧濃縮した 後、 シリカゲルカラム （展開溶媒： クロ口ホルムノメタノール） で 精製し、 目的物である、 1— [4— (3—ジメチルアミノー 2—ァ セトキシプロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4—ァセトキシフエニル ) —2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン （化 合物 1 5) を 20 Omgの淡黄色油状物 （E · Z混合物） として得 た。
!H—NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 92 (3 H, t， CH2 CH3 )
04, 2. 09, 2. 16， 2. 21 (6H, 2 s, 2 OA c) 25, 2. 30 (6 H, s， N (CH3 ) 2 )
44 (2 H, q, CH2 CH3 )
53， 2. 6 1 (2H， t, OCH2 CH COAc) CH2 N)
95-4. 1 8 (2H， m, O C H2 CH (OAc) CH2 N) 20 - 5. 32 ( 1 H， m， OCH2 CH (OA c) CH2 N) 88 (2 H， s， OCH2 O)
実施例 1 5
— (E . Z) 一 1一 [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル] —1— (4ーヒドロキシフエニル） 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテン （化合物 1 6 ) の合成
実施例 1における 1一 [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロ キシプロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエニル） ― 2— （3， 4—メチレンジォキシフェニル） 一 1—ブテン 500 m gをジォキサン 3m 1に溶解し、 粉末状の水酸化ナトリウム 1 00 mgとテトラー n—ブチルアンモニゥム ハイ ドロジヱンスルフェ ィ ト 2 mgを加えて撹拌しているところへ、 ジォキサン lmlに溶 解した塩化ァセチル 9 7mgを 3 0分以上かけて滴下した。 室温で 3時間以上撹拌したのち、 反応系を 2 N塩酸水溶液を用いて中和し 、 生じた塩を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 これを薄層クロマトグ ラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム メタノール） で精製し目的物 である 1一 [4— (3—ジメチルアミノー 2—ァセトキシプロポキ シ） フヱニル] — 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3， 4 —メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン 9 Omgを淡黄色油状 物として得た。
'Η— NMRスぺク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 9 2 (3 H, t, CH2 CH3 )
2 0 0， 2. 0 5 (3 H， s， OA c)
2 2 9, 2. 3 3 ( 6 H, s, N( CH3)2 ， )
2 3 9， 2. 4 0 (2 H， q, CH2 CH3 )
2 5 2 - 2. 7 5 ( 2 H, m， OCH2 CH (OA c) CH2 N) 3 9 3 -4. 1 6 (2 H， m， 0 C H 2 CH (OA c) CH2 N) 5 2 2 - 5. 3 5 (1 H, m， OCH2 CH (OA c) CH2 N) 5 8 9， 5. 9 0 (2H， s， OCH2 O)
実施例 1 6
(E · Z) - 1 - [4 - (3—ジメチルァ ノー 2—ァセトキシ プロボキシ） フヱニル 1 — 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） - 2 - (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル）二 1—ブテン （化合 物 1 7) の合成
実施例 1における 1， 1—ビス （ 4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2 一 （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン 4 gを 2 2 1111の0. 5 N水酸化カリウム （エタノール溶液） に溶解し、 真空 下に溶媒を除去して 1， 1—ビス （4ーヒドロキシフヱニル） 一 2 — (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテンのフエノキ サイ ドを、 油状物として得た。 これに、 アルゴン雰囲気下で 3 2 6 mgの 1 8—クラウン一 6エーテル及び 5 0m lのァセトニトリル を加えて室温で 30分撹拌した。 一 20°Cで 0. 837mlのクロ ロメチルメチルエーテルを加え、 室温までゆつくりと加温しながら 1時間 30分撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 で中和し、 エーテル抽出した。 この有機層を水洗し、 無水硫酸ナト リウム上で乾燥した後溶媒を真空下で除去し、 1一 （4ーメ トキシ メ 卜キシフヱニル） 一 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2— （3 ， 4ーメチレンジォキシフエ二ル） 一 1—ブテンを 1. 8 g、 1， 1一ビス （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3, 4—メチ レンジォキシフヱニル） 一 1ーブテンを 1. 6 g得、 また原料を 1 . 1 g回収した。 1. 8 gの 1一 （4—メ トキシメ トキシフエニル ) - 1 - (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2 - (3， 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一 1ーブテンを 9. 2 mlの 0. 5N水酸化カリ ゥム （エタノール溶液） に溶解し、 真空下に溶媒を除去してフユノ キサイドを油状物として得た。 これを 25mlの DMF溶媒中、 0 . 4m Iのェピブ口モヒ ドリンと室温で 4時間撹拌した。 反応液を 50mlの水に添加し、 1— [4— (2， 3—エポキシプロポキシ ) フヱニル] 一 1一 （4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— （3 , 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテンを得た。 精製する ことなしにこれを 25m 1のエタノールに溶解し、 ジメチルアミン ( 50 %水溶液） 0. 5mlを加えて室温で一晚撹拌した。 反応後 、 溶媒を真空下に除去し、 シリカゲルカラム （展開溶媒： トルエン /エタノール、 0. 1 %ジェチルァミン含有） で精製し、 1— [4 一 （3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4—メチレ ンジォキシフヱニル） 一 1—ブテン 2. 2 gを無色透明の油状物と して得た。 この 1一 [4一 （3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） フ ΐニル] 一 1一 （4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン 1 70 m gを 3 m 1のピリジンに溶解し、 3 m 1の無水酢酸を加えて、 室 温で 4時間撹拌した。 反応後、 溶媒を真空下に除去し、 シリカゲル カラム （展開溶媒： トルエン Zエタノール、 0. 1 %ジェチルアミ ン含有） で精製し、 目的物である 1— [4一 （3—ジメチルァミノ
— 2—ァセトキシプロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一
1—ブテン 1 6 8 m gを淡黄色油状物として得た。
'H— NMRスぺク トラム， δ (CDC 13 ) ：
0. 9 0 (3 H， t, CH2 CH3 )
1. 9 7， 2. 0 3 (3 H， s， OA c)
2. 2 0， 2. 2 6 (6 H， s, N (CH3 ) 2 )
2. 2 7 - 2. 7 0
(4 H, m， C旦 2 CH3 ， OCH2 CH (OA c) CH2 N)
3. 3 6, 3. 4 5 (3 H, s, OCH2 0 C H 3 )
3. 8 3 - 4. 1 6 (2 H， m, 0 C H 2 CH (OA c) CH2 N) 5. 0 0， 5. 1 1 (2 H， s， OCH2 OCH3 )
5. 2 0 - 5. 4 3
(1 H， m， OCH2 CH (OA c) CH2 N)
5. 8 0 (2 H， s， OCH2 O)
実施例 1 7
(E · Z) — 1一 [4一 （1， 3—ビスジメチルァミノ一 2—プ ロボキシ） フエニル] 一 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） 一 2— (： 3， 4ーメチレンジォキシフエニル） - 1ーブテン （化合物 1 8 ) の合成
実施例 1で得られた 1 , 1一ビス （4—ヒドロキシフヱニル） 一 2 - (3 , 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1—ブテンの結晶 0 . 9 4 9 gとり、 1 , 3—ビスジメチルァミノ一 2—プロパノール 0. 6 5 8 g、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド 1. 0 5 g及びョ ゥ化銅 4 Omgの混合物 （6 0°Cにて 2時間撹拌したもの） に加え 、 6 0 °Cにて 2時間撹捽した。 この反応液にエーテル 5 0 m 1を加 え、 生じた固体を濾別した後、 濾波を濃縮した。 濃縮後の油状残留 物を薄層クロマトグラフィー （展開溶媒： トルエン Zメタノール） により精製し、 目的物である （E ' Z) — 1一 [4— (1， 3—ビ スジメチルァミノ一 2—プロポキシ） フエニル] 一 1— (4ーヒ ド ロキシフエニル） 一2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ― 1—ブテン 0. 402 gを得た。
— NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 90 - 0. 93 (3 H, t, CH2 CH3 )
2. 1 1-2. 66
(1 8 H, m, N (CH3 ) z ， （CH3 ) 2 N，
NCH2 CH (OA r) CH2 N, CH2 CH3 )
3 95 - 4. 09 (1 H， m， NCH2 CH (OA r) CH2 N )
5 87 (2H， s， OCH2 O)
6 49— 6. 81 (1 0H， m， 芳香族プロトン， 旦 0— ph) 7 01-7. 10 (2H， m， 芳香族プロ トン）
実施例 18
(E · Z) — 1— [4 - (2—シクロへキシルァミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4—ヒ ドロキシフモニル） 二 2— (—3, 4ニメ チレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン （化合物 19) の合成
実施例 6で得られた 1， 1一ビス （4—ヒドロキシフヱニル） 一 2—フエニル一 1ーブテン 6. 1 5 gの白色結晶 3. 0 gを 1 4. 3m】の 1, 2—ジブロモェタンに溶解し、 0. 5 1 3 gの粉末状 の水酸化力リウムを加えて 2日間加熱還流を行なった。 反応は 2割 程度進行した後停止したので、 この段階で以下の処理を行なつた。 すなわち、 反応系を 200 ml塩化メチレンで希釈し、 2N塩酸水 溶液で洗浄した後に有機層を無水硫酸ナトリゥム上で乾燥させた。 無水硫酸ナトリウムを濾去した後に濾液を減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール） で分離精製して、 淡黄色の粘性液体としてブロム体 0. 6 8 0 gを 得、 また原料のジフヱノール体 2 gを回収した。 ブロム体はパイル シュタイン反応において陽性を示した。 このブロム体 0. 2 gをェ タノ一ル 0. 5m lに溶解し、 シクロへキシルァミン 0. 5 m lを 加え約 6 0°Cで一晚撹拌した。 反応は 5割程度進行した後停止した ので、 この段階で次の処理を行なった。 すなわち反応系を減圧濃縮 し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1 ) で分離精製して目的物である 1— [4— (2 —シクロへキシルアミノエトキシ） フエニル] 一 1— (4ーヒ ドロ キシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ー 1 —ブテン 4 5 mgを白色結晶として得た。
'H—NMRスペク トラム， S (CDC 13 ) ：
0. 9 2 (3 H, t, CH2 CH3 )
1. 1 3 - 2. 0 5 (1 1 H, m, シクロへキサン環のメチレン水 素、 NH)
2. 3 8 -2 4 3 (2 H, m, CH2 CH3 )
2. 4 4 - 2 6 0 (1 H， m， シクロへキサン環のメチン水素）
2. 9 9 - 3 0 9 (2 H, m, OCH2 CH2 N)
3. 9 0 -4 5 2 (3 H, m, OCH2 CH2 N、 0旦）
5. 8 8 - 5 8 9 (2 H， s， OCH2 0)
6. 44 - 7 1 8 (1 1 H, m， 芳香族プロトン）
実施例 1 9
(E · Z) 一 1 [4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエ二 一— 1一 （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— （3， 4ーメチレン ジォキシフエニル） 一 1—ブテン (化合物 2 0) の合成
実施例 1 8のブロム体 1. 6 2 gをエタノール 2 4m lに溶解し 、' 5 0 %ジメチルアミン水溶液 1. 0 0m lを加えて約 4 5 °Cで 6 時間撹拌し、 再び 5 0 %ジメチルァミン永溶液 1. 0 0m lを加え て約 4 5 °Cで 6時間撹拌した。 反応は 8割程度進行したのち停止し たので次の処理を行なった。 すなわち反応系を減圧濃縮し、 得られ た残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （ェタノ一ル Zトルェン） で分離精製し、 目的物である 1一 [4一 （2—ジメチルァミノエト キシ） フヱニル] —1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） 一2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン 0. 8 1 8mgを白 色結晶として得た。
— NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 82 (3 H, t， CH2 CH3 )
2. 20 - 2. 45 (8 H, m， CH2 CH3 、 N (CH3 ) 2 )
2. 78 2 87 (2 H, m， OCH2 CH2 N)
3. 85 4 00 (2 H， m， OCH2 CH2 N)
5. 77 5 80 (2 H， s， OCH2 0)
6. 22 7 02 (1 1 H， m, 芳香族プロトン）
8. 00 8 06 (1 H, m， OH)
実施例 20
2 -[ 4—「 1一 （4—ヒ ドロキシィミノメチルフエニル） 一 2 —フエニル一 1—ブテニル] フヱノキシ] 一 N， N—ジメチルェチ ルァミン （化合物 21 ) の合成
アルゴン気流下で、 20 m 1無水テトラヒドロフラン中、 4—ブ ロモフエ二ルー 1， 3—ジォキソラン 25 gと金属マグネシウム 2. 6 gにより調製したグリニャール試薬に 1 0mlの無水テト ラヒドロフラン中の 1— [ 4， 一 （2—ジメチルァミノエトキシ） フエニル] — 2—フエ二ルー n—ブタン一 1—オンを添加し、 つい でこの混合物を 2時間還流させた。 この反応液を冷却し、 1 00m 1の飽和塩化アンモニゥム溶液に添加し、 次いでエーテル抽出を行 つた。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を 真空下で除去した。 油状残留物を 1 00ml濃塩酸に懸濁し、 2時 間還流した。 冷却後、 水酸化ナトリゥム水溶液で アル力リ性にし てクロ口ホルム抽出を行った。 有機層を水洗し、 硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を真空下で除去した。 得られた褐色の油状物質を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ （展開溶媒： クロロホルム メ 夕ノール） により精製し、 2— [ 4— [ 1— （4一ホルミルフエ二 ル） 一 2—フエニル一 1—ブテニル] フエノキシ] — N， N—ジメ チルェチルアミ ン 1 3 gの淡黄色油状物を得た。 これより 1 gを 2 0 m 1エタノールに溶解し、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 3 0 0 mg と炭酸カリウム 6 0 0 mgを加え 5時間加熱還流させた。 反応後、 溶媒を留去してエーテルに溶解し、 水洗を行ない硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた油状物質をシリカゲルクロ マトグラフィ （展開溶媒： クロ口ホルム Zメタノール） により精製 し、 目的物である 2— [ 4— [ 1一 （4—ヒ ドロキシィミノメチル フエニル） 一 2—フエニル一 1ーブテニル] フエノキシ] — N, N ージメチルェチルァミン 0. 5 gの淡黄色油状物を得た。
'Η— NMRスペク トラム， δ (CDC 13 ) ：
2. 2 8 - 2. 5 7 ( 8 H, m, N (CH3 ) 2 , C且 2 CH3 , ) 2. 7 1， 2. 8 2 (2 H, t， OCH2 C且 2 N)
4. 0 1, 4. 1 7 (2 H， t , 0 CH2 CH2 N)
6. 5 0 - 7. 6 2 ( 1 3 H, m， 芳香族プロ トン）
7. 9 3， 8. 1 2 (1 H， s， CH = N)
実施例 2 1
2—「 4—「 1 - (4—メ トキシイミノメチルフヱニル） 一 2— フエ二ルー 1—ブテニル] フエノキシ] 一 N， N—ジメチルァミン (化合物 2 2 ) の合成
実施例 2 0における 2— [ 4一 [ 1一 （4一ホルミルフヱニル） — 2—フエ二ルー 1—ブテニル] フエノキシ] 一 N， N—ジメチル ェチルァミンに 0—メチルヒ ドロキシルァミンを実施例 2 0と同様 の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 0. 6 gを得 た。
'Η— NMRスぺク トラム， （5 (CD C 13 ) ： 0. 90 (3 H， t, CH2 CH3 )
2. 22 - 2. 77 (1 0 H， m, N (CH3 ) 2 ， CH2 CH3 CH2 CH2 N)
3. 84-4. 10 (5H， m， O C H2 CH2 N， NOCH3 )
6. 48 - 7. 59 (1 3 H， m, 芳香族プロトン）
7. 88， 8. 06 ( 1 H, s， CH = N)
実施例 22
2 -[ 4— [ 1— (3—ヒ ドロキシィミノメチルフエニル） 一2 ーフヱニル 一 1—ブテニル] フヱノキシ] — N， N—ジメチルァ ミン （化合物 23 ) の合成
4—ブロモフエ二ルー 1， 3—ジォキソランの代わりに 3—ブロ モフエ二ルー 1， 3—ジォキソランを用いる以外は実施例 20と同 様の方法で得られた 2— [ 4— [ 1一 （3—ホルミルフヱニル） 一 2—フヱニルー 1—ブテニル] フエノキシ] — N, N—ジメチルェ チルアミンにヒドロキシルアミンを実施例 20と同様の方法で反応 させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 0. 4 gを得た。
'H—NMRスペク トラム， （5 (CDC 13 ) ：
0. 90 (3 H, t， CH2 CH3 ) .
27 - 2. 50 (8 H, m, CH2 CH3 ， N (CH3 ) 2 ) 71, 2. 80 (2H, t, OCHz CH2 N)
97, 4 12 (2H， t， OCH2 )
50-7 52 (13H， m, 芳香族プロトン）
84， 8 12 (1 H, s， CH = N)
実施例 23
実施例 22における 1一 [ 2 [ 1— (3—メ トキシイミノメチ ノレフエ二ノレ） 一 2—フエニノレー 1ーブテニル] フエノキシ] 一
N， N—ジメチルァミン （化合物 24)
2 -[ 4— [ 1一 （3—ホルミルフエニル） 一 2—フエ二ルー 1 —ブテニル] フヱノキシ] — N, N—ジメチルェチルァミンに 0— メチルヒ ドロキシルアミンを実施例 2 0と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油.状の目的物 0. 6 gを得た。
1 H— NMRスペク トラム， S CDC 13 ) ：
2. 1 7 - 2. 8 2 ( 1 0 H, m， N (CH3 ) 2 , CH2 CH3 ,
CH2 CH2 N)
3. 8 5 - 4. 1 3 (5 H， m， 0 C旦 2 CH2 N, NO CH3 ) 6. 5 2 - 8. 0 8 (1 4 H， m， 芳香族プロ トン， 〇ϋ=Ν) 実施例 24
1一 [ 2 - [ 1一 （4ーェトキシカルボニルメ トキシイミノメチ ルフヱニル） = 2_—フヱニルー 1ーブテニル _] フヱ キン] — Ν, Ν—ジメチルアミ ン （化合物 2 5)
実施例 2 0で得られた 2— [ -[ 1 - (4一ホルミルフヱニル ) 一 2—フエ二ルー 1—ブテニル] フエノキシ] — Ν， Ν—ジメチ ルェチルアミ ンにエトキシカルボニルメ トキシァミンを実施例 2 0 と同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 0. 7 gを得た。
'H— NMRスぺク トラム， 5 (CD C 1 a ) ：
0. 9 0 (3 H, t, =C CH2 CH3 )
1. 2 5， 1. 2 8 (3 H, t， COOCH2 C旦 3 )
2. 2 5 - 2. 5 5 ( 8 H, m, N (CH3 ) 2 ， CH2 CH3
2. 6 3， 2. 7 2 (2 H， t， CH2 CH2 N)
3. 9 1， 4. 0 8 (2 H, t, 0 CH2 CH2 N)
4. 2 1 , 4. 2 5 (2 H, q, COOC且 2 )
4. 6 3， 4. 7 0 (2 H, s， NOCH2 COO)
6. 5 2 - 7. 6 0 ( 1 3 H, m， 芳香族プロ トン）
8. 0 4, 8. 2 2 (1 H, s, CH = N)
実施例 2 5 '
2 -[ 4 - [ 1一 ( 3 ェトキシカルボニルメ トキシィミノメチ ルフヱニル） 一 2—フヱニル一 1ーブテニル] フエノキシ] 一 N， N—ジメチルァミン （化合物 26)
実施例 22における 2— [ 4 -[ 1 - (3—ホルミルフヱニル） — 2—フエ二ルー 1ーブテニル] フヱノキシ] — N， N—ジメチル ェチルァミンにェトキシカルボニルメ トキシアミンを実施例 20と 同様の方法で反応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 0. 7 g を得た。
— NMRスペク トラム， <5 (CDC 13 ) ：
0. 89， 0. 93 (3H， t, =CCH2 CH3 )
1. 25 (3H， t, COOCH2 CH3 )
2. 24 - 2. 60 (8 H, m, N (CH3 ) 2 ， C旦 2 CH3 )
2. 62, 2. 7 1 (2H, t, CH2 CH2 N)
3. 90, 4. 07 ( 2 H， t， 0 C H 2 CH2 N)
4. 21 (2 H， q, COOCH2 )
6. 50 - 7. 62 (13 H, m， 芳香族プロ トン）
7. 92， 8. 20 (1 H, s， CH = N)
実施例 26
2 -[ 4一 Γ 1一 (3—ベンジルォキシィミフメチルフヱニル） 一 2—フエニル一 1ーブテニル， フエノキシ] 一 N， N—ジメチル ァミン （化合物 27 )
実施例 22における 2— [ 4一 [ 1— (3—ホルミルフヱニル） 一 2—フエ二ルー 1—ブテニル] フヱノキシ] — N, N—ジメチル ェチルアミンに 0—べンジルアミンを実施例 20と同様の方法で反 応させ、 同様の操作で淡黄色油状の目的物 0. 7 gを得た。
'H—NMRスペク トラム， 5 (CDC 13 ) ：
0. 90, 0. 94 ( 3 H, t， CH2 C且 3 )
2. 20 - 2 60 (8 H, m, N (CH3 ) 2 , C旦 2 CH3 ) 2. 63, 2 7 1 (2 H， t, CH2 C旦 2 N)
3. 90， 4 05 (2 H, t, 0 CH2 CH2 N)
5. 1 3, 5 1 9 (2H， s, NO CH2 - Φ) 6. 5 0 - 7. 6 0 ( 1 3 H, m， 芳香族プロ トン）
7. 8 5, 8. 1 2 (1 H， s， CH = N)
実施例 2 7
(E) - 1 - [4 - ( 3—ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロ ポキシ） フヱニル] — 1— (4ーメ トキシメ 卜キシフエニル） 一 2 - (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） 一 1ーブテン （化合物 2 8) 及び （Z) — 1— [4 - (3—ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ） フエニル] 一 1— (4—メ トキシメ トキシフエニル ) 一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1一ブテン （化 合物 2 9 ) の合成
実施例 1で用いられた 1一ビス （4ーヒ ドロキシフヱニル） 一 2 — (3， 4——メチレンジォキシフヱニル） 一 1—ブテンの結晶 4. 0 0 gを 2 2m lの 0. 5 N K 0 H (エタノール溶液） に溶解し 、 真空下に溶媒を除去して K塩を得た。 これをアルゴン雰囲気下、 5 0m lのァセトニトリル溶媒中、 3 3 Omgの 1 8—クラウン一 6 エーテルと室温で 3 0分間撹拌した。 0. 8 4m lのクロロメ チルメチルエーテルを一 2 0 °Cでゆつく りと加え、 撹拌しながら 1 時間かけて室温まで戻した。 反応液を飽和重曹水で中和し、 酢酸ェ チルで抽出を行った。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を真空下に除去し、 シリカゲルカラム （展開溶媒：酢 酸ェチルズへキサン） で精製し、 1— (4ーヒ ドロキシフヱニル） - 1 - (4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (3, 4ーメチレ ンジォキシフエニル） 一 1ーブテン 7. 8 gの白色結晶 （E · Z混 合物） をえた。 これを 9. 3m lの 0. 5 N K〇H (エタノール 溶液） に溶解し、 真空下に溶媒を除去し、 K塩をえた。 こ,れを 2.5 m lの DMF溶媒中、 0. 4 m 1のェピブ口モヒ ドリンと室温で 3 時間撹拌した。 反応液を 5 0m lの水に注ぎ、 エーテル抽出を行つ た。 この有機層を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を真 空下に除去し、 1— [4— (2, 3—エポキシプロボキシ） フエ二 ル] — I— (4—メ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— (3, 4—メ チレンジォキシフエニル） 一 1ーブテンを含む混合物を得た。 これ を 2 5 m 1のエタノールに溶かし、 ジメチルァミン （ 5 0 %水溶液 ) 2m lを加え、 室温で一晚撹拌した。 反応後、 溶媒を真空下に除 去し、 シリカゲルカラム （展開溶媒：エタノール /トルエン） で E • Z混合物を分離し、 分取 HPLC (展開溶媒：水 メタノール/ トリフルォロ醉酸） により目的物である （E) — 1— [4- (3— ジメチルァミノ一 2—ヒ ドロキシプロポキシ） フエニル] 一 1— ( 4ーメ トキシメ トキシフヱニル） 一 2— （3， 4—メチレンジォキ シフヱニル） ― 1—ブテン 0. 9 g及び （Z) - 1 - [4一 （3 _ ジメチルアミノー 2—ヒ ドロキシプロポキシ） フエニル] — 1— ( 4ーメ トキシメ トキシフエニル） 一 2— (3, 4—メチレンジォキ シフヱ二ル） 一 1ーブテン 0. 9 gの淡黄色油状物を得た。
'化合物 2 8の 1 H— NMRスペク トラム， 5 CCDC 13 ) ： 0. 9 2 (3 H, t, CH2 C旦 3 )
2. 1 2— 2. 6 2 (5H， m, OCH2 CH (OH) C旦 2 N， C_l2 CH3 )
2. 32 (6 H, s, N (CH3 ) 2 )
3. 4 0 (3 H, s， OCH2 OCH3 )
3. 8 3 -4. 1 8 (2 H, m， 0 C H 2 CH (OH) CH2 N) 5. 0 6 (2 H， s， OCH2 OCH3 )
5. 8 5 (2 H， s， OC且 2 0)
6. 22 - 7. 0 2 (1 1 H， m， 芳香族プロトン）
'化合物 2 9の 1 H— NMRスペク トラム， (CDC 13 ) ： 0. 9 2 (3 H, t, CHZ CH3 )
2. 0 8 - 2. 5 3 ( 5 H， m, 0 CH2 CH (OH) CH2 N, C互 2 CH3 ) '
2. 2 7 (6 H, s, N (C旦 3 ) 2 )
3. 4 7 (3 H， s， O CH2 OCH3 ) 3. 8 8 - 4. 2 0 ( 2 H, m， 0 CH2 CH (OH) CH2 N) 5. 1 3 (2 H, s， OCH2 OCH3 )
5. 83 (2 H， s， 0 CH2 〇）
6. 37 - 7. 23 ( 1 1 H, m, 芳香族プロ トン）
実施例 29
その他、 上記の実施例で示した合成法を用いて合成された代表化 合物の構造と 'H— NMRスぺク トルデータを表 1にまとめて示す。
表 1-1の一般式
Figure imgf000089_0001
表 1 - 2の一般式
6
OCHi CE [ク N:
、R7 '2
SI
OT
Figure imgf000090_0001
表 1— 1 式（2)を有する化合«
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0001
表 1— 1 (つづき） 式（ 2 ) を有する化^ IS羊 化合物 No. R2 R3 Rn R7 R8 >H— NMRスペク トラム <5 (CDC 13 )
30 Et Ph H H Me Me H 0.90 (3H, t), 2.00-2.704H, ra)， 2.256H, s)， 3.06-3.33 QH, bs) , 3.67-4.17 C3H, m)
6.67-7.33(14H.m)
3 I Et MGP OH H 'ノク。へ ゾク口へ H 0.90(3H, t), 1.60-2.00(4H,m), 2.40(2H, q), 2.50-2.87 (6H, m), 3.50(1H, bs),
ンチル ンチル 3.67-4.27 (3H. m), 5.87 (2H, s), 6.15-7.27C12H, m)
32 Et ' MGP OMOM H Me Me H 0.90 (3H, t), 2.30, 2.33 (6H, s), 2.30-2.93(5H,ra), 3.40,3, 47 (3H, s), 3.73-4.17(3H,m)
5.05,5.13(2H,s), 5.83 (2H, s), 6.50-133(11H, m)
33 Et MGP H H Me Et H 0.90 (3H, t), 1.00 (3H, t)， 2.23 (2H, s), 2.00-2.83 (7H, m) , 3.6T-4.07 (3H, m) ,
5.80(2H,s), 6.33-7.33(12H,ni)
ά 4 Bt MGP H H Me Me H 0.9 C3H, t), 2.17-2.67(10H,m), 3.17C1H, bs), 3.67-4.273H, m), 5.8 2H, s),
6.40-7.33(12H.m)
\ 八 ヽ —ヽ ヽ 「 n ヽ
38 Et MGP H H H シク ΟΛ H 0.67-2.90(15H, m), 0.90C3H, t), 2.37 (2H, q), 3.67-3.97C3H, ID), 5.832H, s),
キシル 6.33-7.30(12H,m)
u u u
ό y bt ΓΠ H H Π シ7卩へ Π U. boWH, i), 丄- 01—1· «i上,丄. b(J_l* to, .丄！ 3— θό, L ー y UUH, ), 1.9U-1. boWH, m ,
キシル 2.15-2.51 (4H, m), 2.73-2.78 (IH, m), 3.95-4.05 (3H, m), 6.85-7.34C14H, m)
40 Et Ph H H H シクロべ H 0.90(3H,t), 1.27-2.00(9H,m), 2.17-2.83(5H,m), 2.83-3.27(lH,bs), 3.57- 4.10(3H,ra) ンチル 6.33-7.33(14H,m)
4 】 Et Ph II H H シクロブ H 0.90(3H, t), 1.33- 2.76 (12H,m)， 2.76-3.07(lH, bs), 3.55- 4.05 (3H,m),
チル 6.25-7.30(14H,m)
4 2 Et Ph 11 H H n -プロ H 0.66-1.13 (6H, m), 1.33-1.93 (2H, m), 2.17-3.17 (6H, m), 3.56-4.00 (2H, ra)，
4.00-4.53 (IH, m), 5.17-5.60 (2H, m), 6.33-7.40C14H, m)
表 l - 1 (つづき） 式（2)を宵する化合 « 仆 ^編 n R。
Ro Rマ R。 Π IN IVJl X S*ヽノ ノ " U 、 Uレ 1 3 ノ
43 Et Ph H H H Me H 0.99(311, t), 2,12- 2,88(9H，m)， 3,674·謂, m), 4· 10- 4.60(lH,m),
Ό· ϋ (· OOV,l¾n» HIノ
46 Et Ph OH H Me シクロへ H 0.92(3H,t), 1.00-1.95(1011, m), 2.32,2,39(3H,s), 2.42- 2.74 (5H,m),
キシル q 7Q„o ΩΟΠΗ m\ Q QQ-A IftC U m、 A 799Η hc、 R Α9-Ί OCflQll
47 Et Ph H H 注 1 (欄外 H 0,90(3H,t)， 1.20-1.80(6H,m), 2.00- 2.80 (8H,m)， 3.13-3.3081H, s), 3.65-4.10 (3H，m) 参照） QO-7
48 Et Ph H H Me シクロへ H 0.90(3H,t), L00-2.00(UH,m), 2.10- 2.70(4H，n , 2·20- 2·30(3Η， s)， 3· 00- 3· 25(1H, bs)
キシル UU ¾· 1U ν, Π»〗1リ， U, Ou
Figure imgf000094_0001
IHノ
49 Et Ph H H Me Me H 0.90(3H,t), 2.00(3H，s)， 2,20(6H,s)， 2.30-2.70(4H,m), 3.90(2H，d), 5.00- 5.40 (lH,m)
Figure imgf000094_0002
υ、_ι π, m
50 Et Ph H H 注 2 (欄外 H 0.95(3H,t), 2.20- 2.80(8H,m), 2.80-3.15 (4H,m), 3.70-4.10(5H,ra), 6.40-7.40(14H,m) 参照
51 Et Ph H H 注 3 (欄外 H 0.90(3H, t), 2,15- 3.00(12H,m), 3.10-3.30(1H, bs), 3.65- 4.20 (3H,m), 6.30-7.30(14H,m) 参照）
52 Et Ph H H 注 4 (欄外 H 0.90(3H, t), 2.20- 2.70 (8H,m), 3.00- 3.25 (IH. bs), 3.10-4.15(7H,m), 6.40-7.40(14H,m) 参照）
53 Et Ph H H Et Ph H 0.90(3H,t). l.l(3H.t), 2.00- 2.70 (3H,m)， 3.10- 3.60(4H,m), 3.6-4.2(3H,m)
6.35-7.40(19H,m)
54 Et Ph H H 注 5 (攔外 H 0.90(6H,t)， 1.10-3.10(13H,m), 3.50QH, s), 3.70-4.10(3H,m), 6.40-7.40(1411 m) 参照）
表 1一 1 (つづき） 式（2 )を有する化應羊
Figure imgf000095_0002
MGP： S
注 1 : R 注 4 ： R
Figure imgf000095_0001
— /
表 1—2 式（3)を有する化合物群
Figure imgf000096_0001
表 1— 3 式（4)を有する化合爾
化合物 No. R2 R3 Rr, Re R7 H— NMRスぺク トラム 5 (CDC 13 )
19 Et MGP OH H H シクロへ 0.92C3H, t), 1.13- 2.05(llH,m), 2.38-2.43(2H,m), 2.44- 2.60 (lH,m), 2.99- 3.09 (2H,m), キチル 3.90-4.52(3H,m), 5.88-5.89(2H, s), 6.44-7.18(llH,m)
20 Et MGP OH H Me Me 0.82(311, t), 2.20-2.45(8H,m), 2.78-2.87(2H,m), 3.85- 4.00 (2H,m), 5.77, 5.80 (2H, s),
6.22-7.02C11H, m), 8.00-8.06C1H, m)
21 Et Ph 注 7 H Me Me 0.92(3H,t), 2.28- 2.57(8H,m), 2.71, 2, 82(2H, t), 4.01, .17(2H,t), 6.50-7.62(13H,m),
7.93,8.12(1H, s)
22 Et Ph 注 8 H Me Me 0.90(3H, t), 2.22-2.77(10H,m), 3.84-4.10 (5H,m), 6.48-7.59(13H,m), 7.88, 8.06(1H, s)
0 0
II II
z (HO) dO- : ΐ Ϊ ngON=H3-： 0 l¾ M 303 ZH30N-H3-： 6¾· 9H0N=H3-： 8 ΉΟΝ-Η0-： 2
03
Figure imgf000097_0002
） ε— ΐ拏
Figure imgf000097_0001
実施例 3 0
(抗エストロジェン作用）
本発明のトリフヱニルエチレン誘導体の抗エストロジヱン活性を 該化合物がラッ トの子宮重量に及ぼす影響で評価した。 3週齢の雌 の S Dラッ トに、 所定量の本発明のトリフヱニルェチレン誘導体及 び 0 . 0 1 m gZm Iのエス卜ラジオールのオリーブオイル溶液を 各々 1 0 0 1皮下に 3日間連続注射した。 4日目に子宫を取り出 し乾燥重量を測定した。 エストラジオールのみを含むオリーブオイ ルを投与した時の子宮重量を Eとし、 オリ一ブオイルのみを投与し た時の子宫重量を Vとし、 エストラジオールと本発明のトリフエ二 ルェチレン誘導体両者を含むォリーブオイルを投与したときの子宮 重量を Wとした時の抗エスト口ジニン作用 （子宫重量増加抑制作用 ) を以下の式で求めた。
E - W
抗ェストロジェン作用 （： = X 1 0 0
E - V
各誘導体の抗エストロジヱン作用の値を表 2にまとめた。 夕モキシ フェンを用いた時の値を比較例として示す （T AM) 。
(エス トロジヱン作用）
本発明のトリフェニルェチレン誘導体のエストロジヱン活性を該 化合物がラッ トの子宮重量に及ぼす影響で評価した。 3週齢の雌の S Dラッ トに、 所定量の本発明のトリフヱ二ルェチレン誘導体及び 0 . 0 1 m gZ のエストラジオールのォリーブオイル溶液を各々 1 0 0 u I皮下に 3日間連続注射した。 4曰目に子宮を取り出し乾 燥重量を測定した。 エストラジオールのみを含むオリーブオイルを 投与した時の子宮重量を Eとし、 ォリ一ブオイルのみを投与した時 の子宫重量を Vとし、 本発明のトリフエニルエチレン誘導体を含む ォリーブオイルを投与したときの子宫重量を Wとした時のエストロ ジユン作用 （子宮重量増加作用） を以下の式で求めた。 E-W
エストロジェン作用 （％) = (1— ) X 1 00
E-V
各誘導体のエストロジヱン作用の値を表 2にまとめた。 夕モキシ フェンを用いた時の値を比較例として示す （TAM) 。
(ヒト乳ガン細胞 MCF— 7増殖抑制作用）
本発明化合物の乳癌に対する効果をヒト乳癌細胞 M C F _ 7を用 いて測定した。 ファルコン社製 96穴プレートに各濃度の本発明化 合物を加え、 1ゥエル当り 1 03 個 （エストロジヱン （E) 1 0 0 n Mの場合のみ 1 04 個） の細胞を植えた。 R P M I 1 640培地 に牛胎児血清を 5%添加し、 さらに所定の濃度に成るようにエスト ロジェンを加えた培地で、 37。C、 5 %C02 存在下 6日間 （エス トロジユン 1 00 nMの場合は 3日間） 培養した。 生細胞をグルタ ルアルデヒドで固定し、 メチレンブルーで染色した後、 665 nm の吸光度を測定する。 ベンゾキシム誘導体を加えないゥエルの吸光 度を 1とした時の 0. 5を与える濃度を I C s。と定義し、 各誘導体 の値を表 2にまとめた。
衷 2
化合物 No. 抗エストロジ ン作用 (%) エス卜ロジ j,ン作用 (%) MCF- 7(ヒト乳ガン細胞）增殖仰制作 J1KX10— nM)
1 g/ラ'ノト/日 10 g/ ト /日 1 / ト/日 lO ig/ラサト/日 O.lnM ΙηΜ ΙΟΟηΜ (― E添加 ft)
1 56. 6 64. 2 19. 4 21. 6
(下段は TAM) 5. 8 20. 0 3. 9 19. 4
2 42. 2 53. 5 0. 06
5. 8 20. 0 4. 7
3 55. 6 64. 4 0. 1
5. 8 20. 0 4. 7
4 37. 9 75 8 — 5 4 17 8 0 21
24. 6 46. 9 6. 8 6. 8 5. 6
5 9 4 7 1
7. 7 17. 1
6 24. 8 55. 4 15 0 44 9 1. 8
18. 8 45. 5 15. 4 43. 1 4. 3
7 37. 3 58. 8 19. 2 34. 7 0. 21
15. 6 28. 8 15. 6 43. 1 4. 3
8 10. 2 37. 1 6. 0 20. 3 0. 62
16. 1 47. 3 3. 9 19. 4 4. 5
9 - 1. 1 29. 0 8. 6 19. 4 0. 46
16. 1 47. 3 3. 9 19. 4 4. 5
10 - — 9. 2 33. 9 - 2. 9 0. 5
41. 7 5. 6
1 1 7. 1 57. 9 0. 05
40. 4 51. 9 5. 6
1 - 1 1. 3 27. 0 - 1 1. 6 24. 7 1. 2
46. 8 56. 7 6. 8 6. 8 4. 5
表 2 (つづき）
ィ匕合物 No. 抗エス 卜ロンヱン作用 （％) エストロジヱン作用 （％) MCF- 7(ヒト乳ガン細胞）增 抑制作用（X10 BM)
1 g/ラプト /日 10//g/ラ'ノト/日 1〃g/ラ ト /日 10〃g/ラ 'ノト/日 0. ΙηΜ ΙηΜ ΙΟΟηΜ (― E添加量）
13. 6 42. 3 一 5. 6 33. 8 5. 4
(下段は TA ) 5. 8 20. 0 13. 1 26. 3 7. 5
I 4 36. 5 65. 4 0. 4 1
5. 8 20. 0 1. 85
I 5 38. 2 42. 1 0. 3 1
22. 3 42. 1 4. 7
16 28. 9 55. 6 35. 3 38. 9 0. 16
5. 8 20. 0 15. 6 43. 1 4. 7
1 7 24. 4 53. 3
15. 6 28. 8
18 65. 1 7 1. 4 0. 43
15. 6 28. 8 5. 6
19 24. 9 53. 8 0. 16
15. 0 50. 3 4. 7
20 30. 1 55. 4 32. 9 39. 5 0. 19
16- 1 50. 3 15. 6 43. 1 4. 8
乙 1 1 a . / / . b l b. 7 4. 6
25. 8 9. 1
22 16. 7 6. 9 1. 4 7. 1
34. 7 9. 1
23 1 1. 8 1. 5 7. 4 6. 8
36. 8 9. 1
28 36. 0 32. 5
13. 0 37. 5
衷 2 (つづき）
化合物 No. 抗エストロジェン作用 (%) エス卜ロジェン作用 (%) MCF-7(ヒト乳ガン細胞)増殖抑制作用 (X10-°M)
1 〃g/ラプト /日 10〃g/ラ 'ノト/日 1〃g/ ト /日 10 zg/ラ /日 O.lnM ΙηΜ ΙΟΟηΜ ( E添加量）
3 0 - 6. 7 7 0, 5 3. 3
(下段は TAM) 1 3. 3 64. 8 5. 1
3 1 2 3. 2 5 8. 8 1. 6
1 3. 6 33. 3 5. 6
3 2 27. 9 68. 8 3. 8
- 8. 4 57. 8 1 0. 2
3 3 20. 0 5 2. 3 0. 6
1 8. 7 4 7. 7 1. 9
3 4 2 3. 1 4 3. 8 3. 1 3 5. 0 6. 3 1 0. 2
- 1 2. 5 4 9. 4 1 3. 1 2 6. 3 4. 8 8. 9
3 5 1 1. 6 1 1. 6 8. 8 27. 3 1. 9
7. 7 1 7. 1 2 6. 8 4. 7
3 6 - 1 4. 2 一 3. 0 8. 2 2 1. 6 1. 6
2 6. 1 6. 7
37 - 1 7. 5 60. 0 4 2. 2 3 9. 2 0. 06
- 1 6. 7 4 1. 7 2 1. 7 4 1. 0 3. 4
3 8 - 1 0. 1 1 2. 7 - 1 4. 4 1 1. 6 0. 2 1
6. 3 2 0. 9 6. 8 6. 8 1. 9
3 9 - 1 2. 3 1. 4 5. 6
6. 8 6. 8 6. 4
4 0 1 0. 6 35. 4 2. 7
4. 3 4 5. 3 9. 4
4 1 - 7. 5 1 7. 4 3. 4
4. 3 4 5. 3 9. 4
表 2 (つづき）
化合物 o. 抗エストロジェン作用 （％) エストロジェン作用 （％) MCF- 7(ヒト乳ガン細胞)増殖抑制作用（Χ10— 6Μ)
1 /zg/ラ 'ノト/日 lOiig/ラ' /曰 1〃g/ラ'ノト/日 10 g /ラ /曰 0. ΙηΜ ΙηΜ ΙΟΟηΜ ( E添加量）
4つ 4. 8 3. 6 3. 7
(下段は TAM) - 4. 2 2 9. 9 8. 9
4 ό 4. 2 49. 2 - 1 4. 1 1 4. 1 3. 0
26. 2 8. 9
4 4 3 3. 7 4 6. 4 8. 9
4. 1 5 0. 5 9. 4
45 2 5. 7 68. 6 29. 5 37. 8 3 . 8
1 3. 3 6 4. 8 30. 4 4. 8
4 6 3 0. 8 7 5. 8 0 . 1 5
24. 6 4 6. 9 4. 7
4 1 一 0. 6 1 9. 4 3. 6
一 4. 5 32. 9 1 0. 0
4 o — 1 2. 4 2 7. 3 一 7. 5 3 1， 5 3. 7
4. 3 4 5. 3 6. 8 6. 8 1 0. 0
Q R
0 ά 丄， 0 ― U . 1 0 4. b
26. 1 1 0. 0
5 J 0 u 1 4. 0 1 4. 7 4. 2
34. 3 5 3. 8 8. 9
5 1 6. 9
6. 7
5 2 3. 7 3 5. 8 0. 7 28. 4 1 1. 0
26. 1 8. 4
5 3 5. 6 一 1 7. 5 1 5. 6 1 1. 3 7. 1
一 1 2. 5 4 9. 4 1 3. 1 26. 3 6. 7
表 2 (つづき）
化合物 No. 抗エストロジ ン作用 （％) エス卜ロジエン作用 （％) MCP-7(ヒト乳ガン細胞）增殖抑制作用 (X10""M)
1〃g/ラプト /日 lOjt/g/ラプト /日 1 //g/ラ vト /日 lOjwg?ラ /日 0. ΙηΜ ΙηΜ ΙΟΟηΜ ( E添加贵）
54 13. 3 20. 4 3. 3
(下段は ΤΑΜ) 7. 7 17. 1 8. 9
55 17. 7 47. 5 24. 9 33. 7 3. 8
7. 7 17. 1 32. 1 8. 9
56 3. 0 12. 0 3. 1
^ 21. 7 42. 2 9. 4
57 2 4 19 8 0. 96
- 4. 2 29. 9 1. 9
58 3. 0
8. 7
59 29. 0 29. 5 21. 8 36. 3 3. 8
32. 1 8. 9
60 16. G 22. 6 18. 9 34. 6
30. 4
61 7. 4 51. 0 1. 2
18. 7 47. 7 1. 9
62 14. 7 35. 3
13. 1 26. 0
実施例 3 1
本発明のトリフユニルアルゲン誘導体の乳ガンに対する効果をヒ ト乳ガン培養細胞 ZR— 7 5 _ 1を用いて測定した。 ファルコン社 製 9 6穴プレートに各濃度のトリフヱニルアルゲン誘導体を加え、 1ゥエル当り 2 X 1 03 個の細胞を植えた。 R P M I 1 6 4 0培地 に牛胎児血清を 1 0 %添加し、 さらに 1 0_9モルになるようにエス トロジヱンを加えた培地で、 3 7°C、 5 %C02 存在下 5日間培養 した。 生細胞をグルタルアルデヒ ドで固定し、 メチレンブル一で染 色した後 0. 3 3 塩酸で抽出し、 6 6 5 nmの吸光度を測定し た。 トリフヱニルアルゲン誘導体を加えないゥエルの吸光度を 1と した時の' 0. 5を与える濃度を I C5。と定義し、 各誘導体の値を表 3にまとめた。 タモキシフェンを用いた時の値を比較例として示す 表 3
Figure imgf000105_0001
実施例 3 2
本発明化合物の骨密度減少抑制効果を骨粗鬆症病態モデルラッ ト を用いて評価した。 7ヶ月齢のフィッシヤーラッ ト 3 2匹のうち、 2 4匹の卵巣を摘出し、 8匹づっ 3群に分け、 それぞれ病態群 （P 群） 、 タモキシマユン投与群 （T群） ， 化合物 1投与群 （S群） と し、 残りの 8匹については偽手術を施行しコン トロール群 （C群） とした。 術後 1週間目より C群、 P群には 0. 2m l ラッ トのォ リーブ油を、 T群、 S群にはそれぞれ 4 0 0マイクロ g/K gのタ モキシフヱン及び化合物 1を 0. 2m 1のォリーブ油に溶かし、 1 日 1回、 4ヶ月間経口投与した。 投与終了後、 ラッ 卜の左大腿骨を 取り出し、 体積 （V) 、 乾燥後の重量 （W) を測定し、 骨密度 （D ) を式、 D-WZVにより算出した。 表 4に示す通り化合物 1は， 卵巣摘出によつて生じる骨密度の減少を有意に抑制し、 その程度は タモキシフヱンより強かった。
表 4
Figure imgf000106_0001
調剤例
実施例 1 'で得た 0. 2 gの 1一 [4一 （3—ジメチルァミノー 2 —ヒ ドロキシプロボキシ） フヱニル] 一 1一 （4ーヒ ドロキシフエ ニル） 一 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 1ーブテン を 1. 1 1 gのマンニッ ト、 0. 1 5 gの殺粉及び 6 gのアルギン 酸と混合し顆粒にした。 この顆粒を乾燥し、 次いで 7. 5mgのメ チルセルロース及び 1 5mgのステアリン酸マグネシウムと充分に 混合し、 圧縮して 1 0個の錠剤を得、 各錠剤が 2 Omgの有効成分 を含有するようにした。
産業上の利用可能性
本発明は、 腫瘍抑制剤、 特にヒト乳ガン増殖抑制剤あるいは骨粗 鬆症洽療剤等の医薬組成物を経口製剤として提供することが可能で あ O

Claims

It 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ 1 ) で表わされる トリフヱニルアルゲン誘導侔 たはその製薬学的に認容される酸付加塩。 一^式（1)
Figure imgf000107_0001
[式中、 は、 次式 （2) 、 （3) 、 または （4) より選ばれ
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0003
Figure imgf000107_0004
R6 、 RT は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級ァ ルキル基、 低級シクロアルキル基を表わすか、 または瞵接する窒 素原子と一緒にヘテロ原子を含んでもよい複素環式基を形成する ものを表わすか、 RS と R7 が同時に水素原子になることはない 。 R8 は水素原子、 低級アルキルカルボ二ル基を表わす。
R2 は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基を表わし、 R3 はフエニル基または 3 , 4—メチレンジォキシフヱニル基を表わ す。 但し、 R3 がフユニル基の場合、 R , が式 （4 ) の場合を除
R 4 は水素原子、 水酸基、 R9 C (0)· 0—基、
RI 0O CH2 0—基、 一 O P O (OH) 2 または CH-NOR , , 基を表わす。 R9 は低級アルキル基を表わし、 。は低級アルキ ル基または低級アルキルカルボ二ル基を表わす。 Rs は水素原子 、 CH = NORHを表わし、 RHは水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基またはアルコキシカルボニル基で置換された低級ァル キル基を表す。 ]
2. 請求の範囲第 1項において、： が水素原子、 水酸基、
R9 C (0) 0—基、 R,。0 CH2 0—基または
-O P O (OH) 2 を表し、 R5 が水素原子を表すトリフヱニル ァルケン誘導体またはその製薬学的に認容される酸付加塩。
3. 前記一般式 （1 ) で表わされるトリフユニルアルゲン誘導体ま たはその製薬学的に認容される酸付加塩を製薬学的に認容される 希釈剤または担持物質と一緒に含有することを特徵とする腫瘍抑 制作用を有する医薬組成物。
4. 前記一般式 （1 ) で表わされるトリフエニルアルゲン誘導体ま たはその製薬学的に認容される酸付加塩を製薬学的に認容される 希釈剤または担持物質と一緒に含有することを特徵とする骨粗鬆 症治療薬としての活性を有する医薬組成物。
PCT/JP1992/000570 1991-04-30 1992-04-30 Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci WO1992019585A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU17402/92A AU659157B2 (en) 1991-04-30 1992-04-30 Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12458491A JPH04330071A (ja) 1991-04-30 1991-04-30 トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/124584 1991-04-30
JP3/124583 1991-04-30
JP12458391A JPH04330043A (ja) 1991-04-30 1991-04-30 トリアリールエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/156268 1991-05-31
JP15626891A JPH04356447A (ja) 1991-05-31 1991-05-31 トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/189495 1991-07-04
JP18949591A JPH0517424A (ja) 1991-07-04 1991-07-04 ベンゾキシム誘導体およびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/219377 1991-08-06
JP3219377A JPH0539250A (ja) 1991-08-06 1991-08-06 トリアリールアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3226419A JPH0543522A (ja) 1991-08-13 1991-08-13 スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/226419 1991-08-13
JP3296641A JPH05112511A (ja) 1991-10-17 1991-10-17 トリフエニルエテン誘導体およびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JP3/296641 1991-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992019585A1 true WO1992019585A1 (fr) 1992-11-12

Family

ID=27565921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/000570 WO1992019585A1 (fr) 1991-04-30 1992-04-30 Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0589039A1 (ja)
AU (1) AU659157B2 (ja)
CA (1) CA2109426A1 (ja)
WO (1) WO1992019585A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US7307102B2 (en) 1997-08-15 2007-12-11 Duke University Method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
US7560589B2 (en) 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
JP2012506854A (ja) * 2008-10-27 2012-03-22 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 甲状腺受容体リガンド

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2168584C (en) * 1993-08-09 2008-10-14 Edward Baral A method for sensitization of cancer cells for killer cell mediated lysis
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR100620509B1 (ko) * 1997-08-12 2006-09-05 글락소 웰컴 인크. 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
CN102584687A (zh) * 2011-12-30 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochem. J., Vol. 236, No. 3 (1986), COLIN K.W. etc., "Microsomal binding sites for antiestrogens in rat liver. Properties and detergent solubilization", p. 903-911. *
Mol. Pharmacol., Vol. 31, No. 5 (1987), COLIN K.W. etc., "Studies on the ligand specificity and potential identity of microsomal antiestrogen-binding sites", p. 541-551. *
See also references of EP0589039A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5877219A (en) * 1994-04-25 1999-03-02 Glaxo Wellcomeinc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US7307102B2 (en) 1997-08-15 2007-12-11 Duke University Method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders
US7560589B2 (en) 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US7569601B2 (en) 2003-07-28 2009-08-04 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US7799828B2 (en) 2003-07-28 2010-09-21 Glaxosmithkline Llc Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
JP2012506854A (ja) * 2008-10-27 2012-03-22 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 甲状腺受容体リガンド

Also Published As

Publication number Publication date
EP0589039A4 (en) 1994-03-17
CA2109426A1 (en) 1992-10-31
AU659157B2 (en) 1995-05-11
EP0589039A1 (en) 1994-03-30
AU1740292A (en) 1992-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4350705A (en) Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
JP2005350459A (ja) フェキソフェナジンの多形体およびその製造方法
US6147082A (en) Chalcones having antiproliferative activity
WO1992019585A1 (fr) Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci
KR20020069215A (ko) 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물
US7371773B2 (en) Breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor
WO1994027949A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
SU1628857A3 (ru) Способ получени 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил]-оксибензолметанолов
EP3744719B1 (en) Thiophene derivative and use thereof
HU193268B (en) Process for preparing novel substituted alkane and alkene derivatives
JPH09255637A (ja) ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JPH05132453A (ja) 新規アミノフエノール誘導体及びその医薬組成物
CZ82097A3 (en) Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs
HUT54136A (en) Process for producing dibenzo(1,5)dioxocin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0027948B1 (en) Tetrahydro-fluorene compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU2003227412A1 (en) Spiro compounds, medicinal compositions containing the same and intermediates of the compounds
AU626788B2 (en) 1,2-1,4 addition reaction sequence leading to diphenylacetylenes
CS241030B2 (en) Method of 1,1,2-triphenylpropane and 1,1,2-triphenylpropene&#39;s new derivatives production
JP4572407B2 (ja) ドロロキシフェンの製造方法
JPH05112511A (ja) トリフエニルエテン誘導体およびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
CN104860898B (zh) 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途
JPH0543522A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JPH04330071A (ja) トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992908856

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2109426

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1993 140067

Country of ref document: US

Date of ref document: 19931028

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992908856

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1992908856

Country of ref document: EP