WO1992012966A1

WO1992012966A1 - Analogue de 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone

Info

Publication number: WO1992012966A1
Application number: PCT/JP1992/000020
Authority: WO
Inventors: Susumu Kamata; Takeshi Shiota; Nobuhiro Haga; Toshihiko Oka; Hirokuni Jyoyama; Saichi Matsumoto
Original assignee: Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1991-01-21
Filing date: 1992-01-14
Publication date: 1992-08-06
Also published as: NO179142C; HUT65618A; DE69221794T2; JP3108097B2; US5319100A; KR0133550B1; KR927003540A; EP0525197A4; EP0525197A1; ES2106855T3; CA2078790C; EP0525197B1; NO923528L; AU646722B2; AU1163492A; ATE157355T1; DE69221794D1; HU214333B; NO179142B; NO923528D0

Description

明細害

3—ベンジリデン一 1一カルバモィルー 2—ビロリドン類縁体

技術分野

本発明はロイコトリェン B ₄ ( L T B * )産生阻害およびインターロイキン一 1 ( I L一 1 )産生阻害活性を有する新規 3 -べンジリデンー 1一力ルバモィルー 2—ビ口リドン類緣体に関する。さらに詳しくは、これら誘導体は急性炎症および慢性炎症に強い抗炎症作用を有し、かつ胃に対する障害が極めて少ない安全な医薬品となりうる。背景技術

従来の非ステロイド系抗炎症剤は、リウマチの初期症状や急性炎症の改善には有効であつたが、骨破壊などリウマチ症状の進展、慢性化したリウマチ症状の改善または骨関節炎などの治療には有効でないこと、またブロスタグランディン E ₂ ( P G E ₂ )産生阻害による胃濱癌惹起作用が強いことなど問題点があつた。最近 5—リポキシゲナ—ゼによるァラキドン酸代謝経路の代謝産物である πィコトリェン（ L T：)、特に L T B などが炎症反応の重要なメディエータ一であることが明らかになつてきた。また、サイトカインの 1種である I L一 1と炎症との関連が示唆されると共に、慢性リウマチにおいては、 I L一 1などのサイ卜力インが大きく関与している事が示唆されている。この様な背景から、 L T B * 産生および I L - 1産生の両方に阻害活性を兼ね備える化合物が、新しいタイプの抗炎症剤として注目されている。これらは、急性炎症のみならず慢性関節リゥマチなどの慢性炎症にも有効性が期待できる点で、従来の非ステロイド系抗炎症剤より遙かに有用である。このような抗炎症剤を目指して、特開昭 5 8 - 7 9 9 4 4号、特開昭 6 1 - 2 5 7 9 6 7号、特開昭 6 2 - 4 2 9 7 7号、特開平 1 - 3 0 5 0 2 8号、特開平 2 - 4 7 2 9号、特開平 2 - 2 5 6 6 4 5号、特開平 2 - 2 7 0 8 6 5号および特表平 1一 5 0 3 7 8 2号などに種々の化合物が開示されている。以上のように、 P G E ₂、 L T B " I L— 1などの炎症にかかわるメディエーターの産生を抑制する抗炎症剤の開発が望まれているが、胃傷害などの副作用が少なく摱性炎症の治療に有用な抗炎症剤は未だ開発されていない。発明の開示

本発明者らは、銳意研究した結果、式（ I ) ：

(式中、 R ¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲン； R ³は水素またはァシル； R⁴は水素、アルキル、水酸基、アルコキシ、シァノまたはハロゲン； R⁵および R^eはそれぞれ独立して水素、アルキル、ァリル、ァラルキル、複素瑷、置換もしくは非置換のアミノ基、 O R⁷ (式中、 R⁷は水素、アルキル、ァリル、ァシルまたはァラルキルを意味する。）または R⁵と R ^eが窒素原子と一緒になって、更に N、 0および Zまたは Sを有していてもよい複素瓖基を形成する； Xおよび Yはそれぞれ独立して 0、 S、置換もしくは非置換のィミノまたは置換もしくは非置換のメチレンをそれぞれ表わす。）で示される化合物が、 «性炎症治療剤としての優れた抗炎症作用を示すと共に、胥陣害などの副作用が従来の抗炎症剤よりも格段に弱いことを見出し、本発明を完成した。本発明化合物は、 I L - 1産生阻害活性の強い点が特徵的である，本明細害中、「アルキル」とは直鎖状または分枝状の炭素数 1〜1 0のアルキルを意味するが、なかでも直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のアルキルが好ましい。具体的にはメチル、ェチル、 n -ブロビル、 i ーブロビル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s—ブチル、 t ーブチル、 n—ベンチル、 i一ペンチル、ネオベンチル、 s—ペンチル、 t一ペンチル、 n—へキシレ、ネオへキシル、 i 一へキシル、 S—へキシルおよび t 一へキシル等が举げられる。

R ¹および R ²におけるアルキルとしては、炭素数 3または 4の分岐状のアルキル基、即ち、イソプロビルまたは t e r t一ブチルが特に好ましい， R *におけるアルキルとしては、炭素数 1または 2のアルキル基、即ちメチルまたはェチルが特に好ましい。 R ⁵および R ⁸におけるアルキルとしては、炭素数 1〜3の直銷状または分岐状のアルキル基、例えばメチル、ェチル、 n—プロビル、イソプロビルが特に好ましい

「アルコキシ」とは上記「アルキル」から誘導されるものを意味するが、なかでも炭素数 1または 2のアルコキシ基、即ち、メ卜キシまたはエトキンが好ましい _β

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

「ァシル」とは、芳香族ァシルおよび脂肪族ァシル基を意味し、芳香族ァシル基としては、例えばべンゾィル、 4ーヒドロキンべンゾィル、 4一クロ口べンゾィル、 4ーメトキシベンゾィル、 4一二トロべンゾィル、 4一 t e r t—ブチルベンゾィル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられ、脂肪族ァシル基としては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、バレリル等が挙げられる。なかでも脂肪族ァシル基が好ましく、特にァセチルが好ましい。 R⁵および R⁶における「複素琛 jとは環構成原子として、酸素、硫黄または窒素から選ばれた 1個以上のへテ口原子を含む 5〜 6員の複素環を意味し、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、ビリジル、ビリダジニル、ビリミジニル、ビラジニル、 1 , 3 , 5—トリアジニル、 1 , 2 , 4—トリアジニル、 1, 2， 3—トリアジニル、イソキサゾリル、ォキサゾリル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2, 5—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 一ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4—チアジアゾリル、 1 , 2， 5—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジァゾリル、テトラゾリル、フリル、チェニル、ビ口リジニル、ビべリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ビペラジニル、ビラニルおよびチォビラニル等が例示されるが、なかでもモルホリニルおよびチオモルホリニルがとくに好ましい *

R⁵および R^sがー緒になって形成される「複素瓖 jとは、窒素以外の環構成原子として酸素、硫黄または窒素から選ばれる 1個以上のへテロ原子を更に含んでいてもよい 5〜 6員の複素瓖を意味し、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、 1 , 3, 5—トリアジニル、 1 , 2, 4—トリアジニル、 1, 2, 3—卜リァジニル、ピロリジニル、ビペリジニル、モルホリニル、チオモルホリエルおよびビペラジニル等が例示されるが、モルホリニルおよびチォモリホリニルがとくに好ましい。

^Γ髭換または非置換のァミノ基」における置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァシルおよびアルコキシカルボニル基が挙げられる。該アルキル、アルコキシおよびァシルは前述したものに準ずるがメチル、ェチル、メ卜キシ、エトキン、ァセチルまたはベンゾィルが好ましい。アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルポニル等が挙げられるが、 t e r t -ブトキシカルボニルが特に好ましい。

^Γァラルキル」とは、前記アルキルがァリール基によって任意の位置で g換されているものを意味するが、但し、ァリールとは、炭素原子数 6 ~ 1 2の芳香瓖基を意味し、例えばフエニル、トリル、キシリル、ビフエニルおよびナフチル等が挙げられる。具体的なァラルキルの例示としては、ベンジル、フエネチルおよびプヱニルブロビル等が挙げられるがベンジルが最も好ましい。

「¾换または非置換のィミノ jにおける S換基としては、前述したアルキルおよびアルコキシが挙げられるが、メチル、ェチル、メトキシおよびエトキシが好ましい。

r g换または非置換のメチレン」における置換基としては、前述したアルキル、アルコキジ、水酸基、およびハロゲンが挙げられる。更に該アルキルは末端の炭素原子がヒドロキシまたは S换または非置換のカルボキシル基によって置換されていてもよく、但し、 g換カルボキシル基とは、エステル化されたカルボキシル基、アル力リ金属およびアルカリ土類金属によって置換されているカルボキシル基を意味する。エステル化されたカルボキシル基とは前述したものを意味し、メトキシカルボニルがおよびエトキシカルボニルが好ましい。アルカリ金属とはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウムを意味し、ァルカリ土類金属としては、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチゥムおよびべリリゥム等が举げられるがナトリウム、力リウムおよびカルシウムが特に好ましい。

本発明には、本発明化合物の二重結合における 2種の異性体、即ち、 E—もしくは Z —異性体またはそれらの混合物が含まれる。

以下に、本発明化合物（ I )の代表的な製造法を示す。

製造法 1

本癸明化合物（ I )は、式（ I ) ：

(式中、 R R²、 R³、 R⁴、 Xおよび Yはそれぞれ前記と同意義である。）で表わされる化合物を式（ II ) ：

R⁸-CO-NR⁵'R⁶' I)

(式中、 R⁵'および R⁸'はそれぞれ独立して水素、アルキル、複素環、保護されていてもよい置換または非置換のアミノ基、 OR⁷' (式中、 R⁷'は水素、アルキル、ァシルまたはァラルキルを意味し、これらの基はそれぞれ保護されていてもよい。：）または R⁵'と R⁶'が窒素原子と一緒になって、更に N、 0および Zまたは Sを有していてもよい複素瓖基を形成する； R⁸は脱離基を示す）で表わされる力ルバモイル試薬を反応させ、所望により脱保護反応に付すことにより製造することができる。

本反応は、塩基性条件下で行なうことが好ましく、塩基として、ナトリウムェトキシド、ナトリウム t e r t—ブトキシド、水素 (ヒナトリウム、ナトリウムァミド、リチウムジイソプロビルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは n—ブチルリチウムなどを用いる場合は、非プロトン性極性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルビ口リドン、へキサメチルホスフアミドなどを用い、室温で行なうことができ、塩基としてピリジン、トリェチルァミンなどのァミン類を用いる場合は、必要に応じて不活性溶媒、例えば、芳香族炭化水素（卜ルェン、ベンゼン、クロルベンセンなど：）、塩素化炭化水素（クロ口ホルム、ジクロロメタン）、ケトン（ァセトン：）またはエーテル（テトラヒドロフラン）などを用い、加熱下で行なうことが好ましい。

R ⁵ 'および R ⁶ 'におけるァミノ保護基としては、通常アミノ保護基として用いられるもの、例えば、トリフルォロアセチル、ベンジルォキシカルボニル、 t e r t -ブトキシカルボニルまたはトリフエニルメチルなどを意味する，

0 R ⁷ 'におけるヒドロキシ保護基としては、塩基性条件下で安定なものであれば特に限定されるものではないが、例えば、トリェチルシリル、 t e r t —ブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジフエニルシリル、テトラヒドロビラ二ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、 2—メトキシェトキシメチル、 1 ーェトキシェチル、ベンジルまたはメトキシベンジルなどを用いればよい _β

R ⁸の脱雕基とは、霄子吸引基で g換されていてもよいフニルォキシを意味し、例えば、フエニルォキシ、 4一二トロフエニルォキシ、 4一二トロソフエ二ルォキシ、 4一クロ口フエニルォキシ、 4ーァセチルフエニルォキシ、 4一トリフルォロメチルフヱニルォキシなどを挙げることができる。

別法として、本発明化合物（ I )の中で R⁵および R^eが同様に水素であるものは、化合物（ I )にイソシアナート、例えば、クロルスルホニルイソシアナ一ト、トリクロロアセチルイソシアナート、 t e r t—プチルイソシアナートなどを付加させた後、酸処理することまた、 R⁵または R⁶のいずれか一が水素ではないものは、化合物（ H )に例えば、式： 0 = C - N— R⁵ ' (式中、 R⁵ 'は前記と同意義である）で表わされるイソシアナ一卜（例えば、メチルイソシアナート、ェチルイソシアナート、ジメチルー t e r t —ブチルシリルォキシイソシアナ一トなど）を付加させ、必要に応じて脱保護することによつても製造できる。

製造法 2 本発明化合物（ I )は、式（IV ) ：

(式中、 II¹、 R²、 R³およびはそれぞれ前記と同意義を有する。）で表わされる化合物に式（ V ) ：

(式中、 P hはフエニル基を、 X、 Y、 R⁵'および R⁸'はそれぞれ前記と间意義を有する。；）で表わされるウイツチヒ試薬をゥィツチヒ反応条件下反応させることにより製造することができる。ウイツチヒ試薬（ V)は式（¾) ：

(式中、 H a lはハロゲンを示し、 Xおよび Yはそれぞれ前記と同意義を有する。）

で表わされる化合物を前記力ルバモイル試薬（H)との反応に付し、式（¾!) ：

(式中、 Ha 1、 X、 Y、 R⁵'および R⁸'はそれぞれ前記と同意義を有する，）で表わされる化合物を得、つづいて常法に従って、トリフヱニルホスフィンおよび堪基で処理することにより得ることができる。

また、本発明化合物（ I )は、化合物（W)を金属亜鉛と反応させて得られる式（\ffi) ：

Ha 1一

）

(式中、 H a 1、 X、 Y、 R^s 'および R⁶'はそれぞれ前記と同意義を有する。）で表わされる有機亜鉛化合物をリフォマッスキ-（ Ref ormatsky )反応条件下化合物（ W )と縮合させることによつても製造できる。本発明化合物は、胃僂害などの副作用も弱い上に、優れた抗炎症作用を有しているので、解熱、鎮痛、カゼ症侯群、急性 ·慢性気管支炎、外傷または手術に伴う炎症、閿節炎、リウマチ、神経炎、閔節痛、神経痛などや骨代謝陣害などに対して有効である。本発明化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症など長期連用が必要な疾病の治療薬として特に有用である。

本発明化合物（ I )は常法に従い各種担体と共に注射剤、経口剤、坐剤などに製することができる。投与量は、疾病の種類、重篤度、投与経路、年齢、体重などによって変わるので、一概には規定できないが、通常、成人に対して、 1 Om g〜5 0 0 mgZ日好ましくは 5 Omg〜： I 5 OmgZ日である。

発明を実施するための ¾良の形態

以下に実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をなんら制限するものではない。

実施例

実施例 1

( 1 ) N—力ルバモィル_- 3—ブロ _モ^ リジ_ン - 2 - ンの掣造

2 , 4 -ジブ口モブチリルクロリド（ J. Med. Chem. , 1995頁，第 30卷， 1987年） ( 3 0 g )および尿素（ 13 . 63 g：)のベンゼン（ 150m l )溶液を 3時閬 9 O^eCで加熱攙拌する。反応溶液を室温まで放冷した後、大過剰の醉酸ェチルを加える。この酢酸ェチル層を炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮する。得られた残渣（ 28 g )をテトラヒド πフラン（ THF) ( 30m l ：)に溶かし、水冷する。この溶液に 55%N a HC 4 . 7 g：)を少しずつ加えて、さらに 2時間室温で攪拌する。反応液を約 5 0 m 1 まで濃縮した後、酢酸ェチルに注ぎ酢酸ェチル層を水及び飽和塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し澳縮する。得られた残渣を n—へキサンでよく洗い 1 5 . 7 gの標題化合物を得る。収率 6 6%。 Mp . 27 . 5〜 129 *C。 IR(KBr)リ max cm—¹: 1726, 1700(00)。随 (CD ) Sp m: 2.19-2.41(lH,m), 2.52〜2.71(lH，m)， 3.80-4.05(2H.m), 4.52-4.59(lH,m), 5.2-5.8(lH,m), 7.8~

( 2 ) N—力ルバモイルー 3—（ 3 , 5—ジー t e r t—プチルーーヒド口キシベンジリデン）ビ口リジン一 2—オン（ I a— 1 )の製造

N—力ルバモイルー 3—ブロモピロリジン一 2—オン（ 2 . 0 g ； 9 . 7 mm o l )、トリフエニルホスフイン（ 2 . 78 g ； 1 0 . 61111110 1 )を丁11 ( 3 0 m l )に溶解し、 7 O'Cで 20時間加熱攪拌する。室温に戾した後、析出してくる結晶を浚取する。得られたゥィツチヒ塩（ 1 . 34 g ; 2 . 86mmo 1 ；)および 3 , 5 -ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド C 6 7 0 mg ; 2 . 86mmo l )_s トリェチルァミン（ 580mg ; 5 . 73 mmo l )をエタノール（ 60m l )に溶解し、 70 *Cで 2時間加熱撹拌する。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、酢酸ェチル溶液を水及び飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水後、澳縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：齚酸ェチル = 3 ： 1：)で分離し、ジクロロメタン - n-へキサンより再結晶することにより檫題化合物 600 mgを得る。収率 1 7 . 1 %。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 2

N—（ N—メチルカリレバモイル）一 3— [ 3 , 5ージ - t e r t -ブチルー 4 ーヒドロキシベンジリデン ] ピロリジン一 2—才ン ( l a- 2 )の製造

3—（ 3, 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデンビロリジン一 2—オン（ 277 m g ； 0 . 75 mm o 1 ) (J. Med. Chem. , 30, 1955 (19 87) )にメチルイソシァネート（ 5 . 0m l )を加え 15時間加熱通流する。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルグロマトグラフィ一（ n—へキサン：齚酸ェチル =4 ： 1：)で分難精製し、生成物をジクロロメタン一エーテルより再結晶することにより白色結晶として檫題化合物（ 189mg：)を得る。収率 70 . 3%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 3

N -（ N_, N：ジメチルカルバモイル：）一 3— [ 3, 5-v—t e r t—ブチル一 4ーヒド πキシベンジリデン ] ビロリジン一 2—オン（ I a— 3 )

3—（ 3 , 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ 301mg ; 1 . 0 mm 0 1 )を DMF( 5m l )に溶解し、水冷下 6 0¾NaH85m 2 . 1mmo l )を加える。室温で 30分攪拌後、再び氷冷し、 N , N—ジメチルフユ二ルカルバメート（J. Org. Chen., 第 21 卷， 660頁， 1956年に記載されている方法に従い製造する）（ 282 mg； 1 . 7 1 mm 0 1 )を加え、さら室温で 3時間揀拌する。反応溶液を齚酸ェチルに注ぎ 0 . 1 N -塩酸水、水及び飽和食塩水にて洗狰後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 2 ： 1 )で分離し、エーテル一 n-へキサンより再結晶することによって擦題化合物 1 9 0 mgを得る。収率 51%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 4

N- ( N:ヒドロキシカルバモイル：）一 3— [ 3， 5—ジー t e r t一ブチル -_4一ヒドロキシベンジリデン] ビロリジン一 2—オン（ I a-4 )

3—（ 3, 5—ジー t e r t -プチルー 4一ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ 301mg ; 1 . 0 mm o I ), N—ヒドロキシーフエ二ルカルバメート一 0— t e r t—ブチルジメチルシリルエーテル（J.Org.Cheffl., 第 2 1卷， 660頁， 1956年に記載されている方法に従い製造する）（ 40 l mg； 1 . 5 mm 0 I )をビリジン（ 5 m 1 )に溶解し、 3時間加熱還流する。反応溶液を濃縮し、残渣を齚酸ェチルに溶かす。この齚酸ェチル溶液を 0 . 1 N-塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し漢縮する。濃縮残渣を THF ( 3 m 1 )に溶解し、氷冷下 1 MZLテトラ -n-プチルアンモニゥムフロリド THF溶液（ 1 . 1 m l )を加える。 1 0分間攬拌した後、反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ 0 . I N -塩酸水、水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシゥムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルェン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )で分黼し、ジクロロメタン一 n-へキサンより再結晶することによって檫題化合物 205 mgを得る。収率 57%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 5

N—（ N—メ卜キシ力ルバモイル )一 3— 3_, 5—ジー t e r t -ブチル一 4ーヒドロキシベンジリデン，ピロリジン一 2—オン ( l a— 5 )

3—（ 3 , 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ビ πリジン一 2—オン（ 500mg ; 1 . 66mmo l )、 N—メトキシフエ二ルカルバメ— ト（ J. Org. Chem. , 第 21卷， 660頁， 1956年に記載されている方法に従い製造する）（ 554 mg ； 3 . 32 mm 0 1 )をビリジン（ 8 m 1 )に溶かし、 1 2時間加熱還流する。反応溶液を濃縮し、残渣を齚酸ェチルに溶かす。この酢酸ェチル溶液を 0 . 1 N -塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシゥムで脫水し濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェン：齚酸ェチル- 10 : 1 )で分離し、ジクロロメタンー n-へキサンより再結晶することによって檫題化合物 45 Omgを得る。収率 72%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 6

N—（ N—ヒドロキシー N—メチルカルバモィル）一 3—（ 3 ' 5 ジ一 t_ e r t一ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン ] ピロリジン一 2—才ンー I a - 6 )

3—（ 3， 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロりジン一 2 -オン（ 500mg ; 1 . 66mmo l )を DMF( 5m l )に溶解 lh し、氷冷下 60%NaHC 200 mg； 5 mmo を加える。室温で 30分撹拌した後、再び氷冷し、 N-ヒドロキシー N—メチルフエ二ルカルバメート一 0 - t e r t -ブチルジメチルシリルエーテル（J. Org. Chem., 第 21卷， 660頁， 19 56年に記載されている方法に従い製造する》（ 550mg ; 1 . 96mmo l ) を加え、さら室温で 2時間拌する。反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ 0 . 1 N—塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチルー 50 ： 1：)で分難し、ジクロロメタン一 n-へキサンより再結晶することによって棵題ィ匕合物 380 m gを得る。収率 61 %。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 7

N—力ルバモイルー 5_— _( 3， 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキシべンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ 1 ¾>ー1 )

5—（ 3 , 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（特開昭 62-42977記載）（ 479mg ; 1 . 5mmo 1 ；)を乾燥トルエン（ 3ml )中に懇し、窒素雰囲気下、 «拌しながらクロルスルホ二ルイソシァネート（ 144 i l ; 1 . 65 mm o 1 )を加え、オレンジ色の透明溶液を得る。さらに 90¾で10分間加熱後、滅圧下トルエンを留去し、これに齚酸一水（ 2 ： 1：)の混合溶液（ 3 . 6m l )を加え、窒素雰囲気下、 9 (TCで 1 0分間加熱後、氷水中へ注ぎジクロロメタンで抽出する。有機層を水及び飽和食塩水にて洗净後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ァセトン- 20 ： 1 ) で分離し、標題化合物 377 mgを得る。これをエタノール一エーテルから結晶化する。収率 53%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 8

N—- ( N—ヒドロキシカルバモィル）一 5—（ 3, 5—ジー t e r t—ブチル - 一ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ I b— 2 )

5—（ 3 , 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキンベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ 319 m g ； 1 mm 0 1 )を乾燥ビリジン（ 5 m 1 )に溶解し、窒素雰囲気下、撹拌しながら N—ヒドロキシフヱ二ルカルバメートー 0— t e r tーブチルジメチルシリルエーテル（ 419mg ； 1 . 57 mm o 1 )を加え、 5 . 5時間加熱還流後、減圧下ピリジンを留去する。残渣に 1 N塩酸を含む水を加え、齚酸ェチルで抽出し、 1 N -塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリゥムで脱水し濃縮する。濃縮残渣を THF( 3m l：)に溶解し、氷冷下 1MZ Lテトラ- π-プチルアンモニゥムフロリド THF溶液（ 1 . 1 m l )を加える。

1 0分間撹拌した後、水水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃箱する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1：)で分離し、檫題化合物 149 mgおよび原料 1 57 mgを回収する。これをエーテル一へキサンから結晶化する。収率 3 6%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 9

N_- C_N -ヒドロキシー N—メチルカルバ乇ィル）一 5—（ 3， 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ I b - 3 )

5—（ 3 , 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ 3 1 9 m g ； 1 mm 0 1 )を乾燥 D M F ( 3 m 1 )に溶解し、窒素雰囲気中、水冷下に攬拌しながら 60¾NaHC l 20mg ; 300m m o 1 )を加え、室温に戻し 30分間攪拌後、再び氷冷下に援拌しながら N—ヒドロキシー N—メチルフエ二ルカルバメートー 0— t e r t一ブチルジメチルシリルエーテル（ 422mg ； 1 . 5 mm 0 1 )を加え、室温にて 18時間攬拌後、 1 N塩酸を含む氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：齚酸ェチル = 1 ： 1：)で分離し、檫題化合物 1 95mgを得る。これをエーテル一へキサンから結晶化する。収率 29%。物理恒数は表 1 に記載する。

実施例 1 0

N -（― N -メ_卜キ一 N—メチルカルバモィル）一 3—（ 3, 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキシべンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ l a—

7 )

3—（ 3 , 5—ジ一 t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2 -オン 30 1mg ( l . 0 mm 0 1 ；)を DM Fに溶解し、氷冷下 60% N aHC 9 O mg ； 2 . 25 mm o 1：)を加える。室温で 30分撮拌した後、再び氷冷し、 N—メトキシー N-メチルフエ二ルカルバメート 200mg ( l . 1 mm o 1 ：)を加え、さら室温で 1時間攬拌する。反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ 0.1 N-塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：醉酸ェチル - 2 0 ： 1 ：)で分離し、ジクロロメタン一 n-へキサンより再結晶することによって標題化合物 218mgを得る。収率 56%。物理恒数は表 1に記載する，実施例 1 1

N- C N—ェチルー N—ヒドロキシカルバモイル）一 3—（ 3, 5—ジ一t e r t -プチルー 4 -ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a—

8 )

3—（ 3 , 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ 30 1 mg ； 1 . 0 mm 0 1 ：)を THF( 5m l )に溶解し、アセトン一ドライアイスバスで冷却する《この溶液に 1 . 0MZLリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液（ 2 . 4m l )を加える。さらにこの溶液に N-ヒドロキシー N—ェチルーフエ二ルカルバメ一トー 0— t e r t—ブチルジメチルシリルエーテル（J. Org. Chem., 第 21卷， 660頁， 1956年に記載されている ¾法に従い製造する〉（ 443mg ; 1 . 5mmo l )を加え、さら室温で 1時間揀拌する。反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ 0 . 1 N-塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をァセトニトリル（ 4 m 1 )に溶解し、氷冷下 10 m 1のフッ化水素ァセトニトリル溶液（ 6%HF水溶液：ァセトニトリル- 1 ： 19：)を加え、 10分間攬拌する。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶かす。この酢酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム溶液、水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n-へキサン：醉酸ェチル == 5 ： 1 ：)で分離し、ジクロロメタン一 n-へキサンより再結晶することによって標題化合物 353 mgを得る。収率 92%。物理恒数は表 1に記載する，実施例 1 2

N—（ N—イソプロビル一 N—ヒドロキシカルバモィル）一 3— ( 3 , 5 -ジ - t e r t一 _ブチル - 4ーヒ _π ベンジリ_デン：）ビロリジン一 2 -オン C I a - 9 )

3—（ 3 , 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ビロリジン一 2—オン（ 30 1 mg ; 1 . 0 mm 0 1 )を THF ( l Om l )に溶解し、アセトン一ドライアイスバスで冷却する。この溶液に 1 . 0MZLリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液（ 2 . 4m l )を加える。さらにこの溶液に N—ヒドロキシー N—イソブロビル一フエ二ルカルバメートー 0— t e r tーブチルジメチルシリルエーテル（J.Org.Chem., 第 21卷， 660頁， 1956年に記載されている方法に従い製造する〉（ 402 mg ； 1 . 3 mm 0 1 )を加え、さら室温で 3時間攬拌する。反応溶液を齚酸ヱチルに注ぎ 0 . 1 N—塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をァセトニトリル（ 4m l )に溶解し、氷冷下 1 0 m 1のフッ化水素ァセトニトリル溶液（ 46%HF水溶液：ァセトニトリル- 1 : 1 9 )を加え、 1 0分間撹拌する。反応溶液を濃縮後、残渣を醉酸ェチルに溶かす。この醉酸ェチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシゥムで貌水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：齚酸ェチル -5 ： 1 )で分離し、ジクロロメタン一 n-へキサンより再結晶することによって標題化合物 1 02mgを得る。収率 25 . 4%。物理恒数は表 1に記載する，

実施例 1 3

( 1 ) 5—（ 3 , 5~^:'—t e r t -プチルー 4ーヒド πキシベンジリデン）ォキサゾリジン一 4一オンの製造

5—（ 3, 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）一 2— チォキソォキサゾリジン- 4一オン（特開平 2— 62864号記載に従い製造） ( 4 . 6 4 g ; 13 . 9mmo I )を乾燥エタノール（ 140m l )に溶解し、ラネー ·ニッケル（約 46 g )を加え、窒素気流中攬拌還流（ 1 . 5時間）後、ラネー.ニッケルを ¾去し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を濃縮する，濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（トルエン：酌酸ェチル 1 ： 1 )で標題化合物を得、これをジクロロメタン一 II-へキサンより結晶化する _β mp . 2 13~217^eC。元素分析 C_ieH N0，として理論値）： C: 71.25， H: 8.3 1, N: 4.62, 実測値 (JO: C: 70.73, H: 8.21, N: 4.58, IR(KBr)レ max cnT¹: 3 616, 3382, 3208， 1696。 NM (CDC1,〉 Sppm: 1.47(s,18H), 5.37(3, 1H), 5.52(s， 2H). 6.25(s,lH), 7.55(s, 2H), 8.05(b. s, 1H)。

( 2 ) N_-力ルバモィルー 5—（ 3 , 5 -ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキべンジリデン）ォキサゾリジン一 4一オン（ I c一：！）

5—（ 3, 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒド πキシベンジリデン）ォキサゾリジン一 4一オン 1 00 mg ( 0.33mmo 1 )を乾燥トルエン（ 0.5 m 1 )に懸濁させ、窒素気流中援拌下に、クロロスルホニルイソシアナート 32 1 ( 0 . 3 63 mm o l )を加え、約 2分で溶解させる。茶色の溶液となった後、 9 (TCで 1 0分間加熱し、減圧下トルエンを除去する。これに齚酸一水（ 2 ： 1 )の混合溶液（ 0 . 8m l )を加え、窒素気流中 90 'Cで 10分加熱後、氷水中へ注ぎ入れ、ジクロロルメタン抽出、水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )で分離し、エーテル一へキサンより再結晶することによって標理化合物 73 mgを得る。収率 64%。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 1 4

N—（ N— ヒドロキシカルバモイル）一 5—（ 3 , 5—ジー t e r t一ブチル一 4ーヒドロキシ_ベンジリデン）ォキサゾリジン一 4一オン（ I c一 2 )の K

5 - C 3, 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ォキサゾリジン一 4 -オン 1 00 m g ( 0 . 33 mm o 1 )を乾燥ビリジン（ 1.7m 1 ：)に溶解し、窒素気流中攬拌下に、 N—ヒドロキシフヱ二ルカルバメート 0 - t e r t一プチルジメチルシリルエーテル（ 0 . 5mmo 1 )を加え、 7時間加熱通流後、ビリジンを減圧留去する。残留物に 2 N-塩酸を含む氷水を加え、酢酸ェチル抽出、水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し浚縮する。濃縮残渣を THF ( 1 . 5 m l )に溶かし、氷冷撹拌下、 1Mテトラ n-プチルアンモニゥムフルォリドの THF溶液（ 500 l ; 0 . 5mmo l )を加え、 10分間擅拌後、水水に注ぎ入れ、ジクロロメタン抽出、水洗、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（トルエン：酢酸ェチル- 1 ： 1 ：)で分離し、ジクロロメタン一へキサンより再結晶することによって摞題化合物 1 9 mgを得る。収率 1 6%。原料 63 mgを回収する。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 1 5

N—ぐ N—ヒドロキシー N—メチルカルバモイリレ）ー 5—（ 3, 5—ジー t e r t -ブチルー _4一ヒドロキシベンジリデン）ォキサゾリジン一一オン（ I c - 3 )

5 - ( 3 ， 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン ]ォキサゾリジン- 4 -オン 1 0 0 mg ( 0 . 3 3 mm o 1 )を乾燥 DMF ( 1 m 1 )に溶解し、窒素気流中氷冷撹拌下、 6 0%水素化ナトリウムを加え、室温に戾し、 3 0分間撹拌する。再び水冷し、 N—ヒドロキシー N—メチルフエ二ルカルバメート 0— t e r t —ブチルジメチルシリルェ一テル（ 1 3 9 mg ; 0 . 5 mm o 1 )を加え、窒素気流中室温で 20時間攪拌後、氷水（ 2 N -塩酸 3 m 1を含む）中へ注ぎ入れる。齚酸ェチルで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮する · 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ：)に付し、標題化合物 35 m gを得る。収率 28%。原料 3 1 m sを回収する。物理恒数は表 1に記載する。

実施例 1 6

1 一（ N—ベンジルォキシ力ルパモィル）一 3 - C_3 ，ージー t e τ t チルー 4ーヒドロキシ ^リデン）ピロリジン一 2—オン I a - 1 0 )

3 - C 3 , 5 -ジー tert—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ビロリジン一 2—オン 6 0 0ng(2ranol)、 N—べンジルォキシカルバミン酸フエニルエステル 4 9 0 mg( 2. 0 1 mmol)をビリジン 8 mlに溶かし、 1 2時間加熱還流する。反応溶液を澳縮し、残渣を酢酸ェチルに溶かす。この齚酸ェチル溶液を 3. 1 N塩酸水、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：齚酸ェチル = 1 0 ： 1 ；で分截精製し、ジクロロメタン Zn-へキサンより再結晶することによって擦題化合物（ I a - 1 0 ) 550 (収率： 6 1%)を得る，融点： 1 6 4 - 1 65'C

元素分析値（％ ) ： ^,Η,^Ν,Ο.として

計算値： C,71.97;H,7.61; N.6.22

測定値： C, 71.99;H,7.66;N,6.29

I (KBr)cm-¹： 3550, 3256.1704, 1632,1593

MR(CDCl_t)S ：

1.46 (18H,s〉； 3.07 (2H,d.t,J=2.6,7.1Hz); 3.95 (2H,t, J=7.1Hz)； 5.0 (2H,s) ； 5.57 (lH.s); 7.35-7. 9 (8H,m〉; 10.97 (lH.s).

実施例 1 7

_1 - C N—ベンジルォキシー N—メチル Λルバモイル - 3—（ 3, 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ l a

- 1

3—（ 3, 5—ジー trer—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2 -オン 3.0 1 g ( 1 0 nnol：)を 6 0 mlの T H Fに溶解し、一 70 'Cに冷却する _β この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）ァミドの 1.0Μの THF 溶液 24mlを加える。さらにこの溶液に N-ベンジルォキシー N—メチルフヱニルカルバメ - ト 2.9 g ( 1 2nmol)を加え、室温で 1時間携拌する，反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ、 0. 1 N -塩酸水、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで脱水し、濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 Cトルエン：齚酸ェチル = 1 0 : 1 ：)で分離し、白色アモルファスとして標題化合物（ l a - 1 1 ) 1.5 g (収率： 32%)を得る。

元素分析値（％：) : CHaiNiO.として

計箕値： C, 72.39; H, 7.81; N, 6.03

実測値： C, 72.51; H, 7.79； N, 5.94 I R (KBr) cm"¹： 3610. 2950, 2860. 1705. 1644

NMR (CDC1,) S '

1.47 (18H,s); 3.03 (2H,d.t,J=2.6,7.0Hz); 3.26 (3H,s); 3.75 (2H.t, J=7.0)； 4.98 (2H，s); 5.52 (lH.s); 7.34-7. 8 (8H,m).

実施例 1 8

1一（ N—エトキシー N—メチルカルバモィル）一 3—（ 3, 5—ジー t e r t一ブチル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a— 1 2 )

3—（ 3, 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン 3.50 g ( l l.6nmol)と N—エトキシー N—メチルフエニル力ルバメイト 3· 4 s ( 17.4nmol)を実施例 17と同様に処理および精製してィソブ πビルエーテル /n—へキサンより結晶化させることにより標題化合物 ( l a— 1 2 ) 2.80 g (収率： 60%)を得る。

被点： 1 1 3 - 1 1 'C

元素分析値（％ ) C, ,Η, *Ν,θ4 ·Η,0として

計算値： C, 65.69; Η.8.63; Ν'6.66

実襞値： C, 65.89; Η'8.18; Ν.6.79

NMR CCDC1, ) S ：

1.28 (3H, t, J=7.0Hz): 1.46 (18H, s); 3.09 (2H, dt, J=7.4, 2.6Hz)； 3.87 (2H, t, J=7.4Hz)； 4.06 (2H, q, J=7.0Hz); 5.53 (1H, s); 7.36 (2H, s); 7.4 3(1H, t, J=2.6Hz)

実施例 1 9

丄ー（ N— _ ブロボキシー N—メチルカルバ乇レ）一 3一（ 3 ' 5—ジ- t e r t -ブチルー 4一ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a - 1 3 ) 3—（ 3, 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2 -オン 2.74 g ( 9. lmmol と N—イソプロボキシー N—メチルフエ二ルカルバメート 2.86 g ( 13.7ηηοΐ;)を実施例 17と同様に処理および精製してイソプロビルエーテル/ η—^ ^キサンより結晶化させることにより標 J8化合物（ l a - 13 ) 1.80 g (収率： 47%)を得る。

»点： 1 04 - 106 *C

NM (CDC1,)5-： 1.29 (6H,d, J=5.8Hz)； 1.46 (18H,s〉； 3.09 (2H,dt,J=7.4.2. 4Hz); 3.30 (3H,s); 3.87 (2H,t, J=7.4Hz) ; 4.29 (lH.sept. J=5.8Hz); 5.53 (1 H.s);7.36 (2H,s〉； 7.43 (lH.t. J=2.4Hz).

実施例 20

1 - C N一ィソ_ 口ビル一 N—メトキシカルバモイル一 3—ぐ 3 , 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン - 2一オン（ Ϊ - 1 )

3—（ 3, 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン 6 02 mg ( 2.0 mnol：)と N—イソブロビル一 N—メトキシフエ二ルカルバメー卜 628mg ( 3nmol)を実施例 17と同様に処理および精製してイソプロビルエーテル/ n—へキサンより結晶化させることにより棟題化合物（ I a— 14 ) 643 (収率： 77%)を得る，

ffi点： 83 - 85で

NMR(CDC1_S〉S ： 1.31 (6H,d. J=6.6Hz)； 1.46 (18H,s); 3.08 (2H,dt,J=7.4, 2. 8Hz); 3.78 (3H,s); 3.89 (2H,t, J=7.4Hz) ; 4.10 (lH.sept. J=6.6Hz) ; 5.52 (1 H.s); 7.35 (2H,s); 7.44(lH,t, J=2.8Hz)

実施例 21

1一モルホリノカルボ二ルー 3 _ ( 3 , 5—ジー t_e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a—— 15 ) 3—（ 3, 5 -ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン- 2 -オン 2 ln^ 0.8nmol)を 2. 4mlの DMFに溶解し、水冷下窒素ガス中擅拌しながら、 6 0%Na H9 6mgC 2. 4nmol)を加えて 3 0分間撹拌した後、モルホリノフエ二ルカルバメ- ト 24 9mg 1. 2nnol を加えて室温で 4時間反応させた後、米水中へ注ぎ酢酸ェチルで抽出する。全抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣をジクロロメタン /エーテルより再結晶して檫題化合物（ I a - 1 5 ) 3 0 Ong (収率： 9 0%)を得た，戳点： 2 1 2.5 - 2 1 3.5 *C

元素分析値（％ ) C_t <H,

として

計箕値： C.69.53； H.8.27； N.6.76

実測値： C, 69.36; H.8.38; N.6.67

I R(KBr)： 3590, 3440.1688.1644, 1633, 1596

N CCDC1, ) δ" ：

1.48 (18H,s); 3.09 (2H,d.t,J=2.5,7.1Hz); 3.56 (4H,hS); 3.77 (6H,m); 5.53 (1H,S); 7.36 (2H,s〉; 7.41 (lH.t, J=2.5Hz)

実施例 2 2

丄- N—ァセトキシー N—メチルカルバモイル）一 3—（ 3， 5—ジー t e r t一ブチル一 4 -ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a— 1 6 )

1一（ N—ヒドロキシー N -メチルカルバモイル）一 3—（ 3, 5—ジー t e r t ーブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a— 6 ) 222mg C 0.6η«»1)を 3mlのピリジンに溶解し、 1, 8mlの無水醉酸を加え、室温で 5時間撹拌後、濃縮し 0.5 N塩酸を加えて塩化メチレンで抽出し、水、重曹、水で洗净後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮しジクロ πメタンエーテルより再結晶して棟題化合物（ 1 &- 1 6 ) 2 1 11!18 (収率： 84%) を得る。融点： 175— 176'C

元素分析値（％)^ 》^0 1/4Η₂0として

計算値： C.65.61： Η,7.78; Ν.6.65

実測値： C, 65.79； Η.7.85; Ν.6.66

I R CKBr ) ： 3595.3440, 1797, 1711.1688, 1638, 1596

NMR CCDC1,) S ：

1.46 (18H,s); 2.14 (3H,s〉； 3.10 (2H,d. t, J=2.6, 7.3Hz)； 3.37 (3H,s); 3.88 (2H,t. J=7.4Hz);5.54 (lH,s); 7.36 (2H.s); 7.46 (1H, t, J=2.8Hz)

実施例 23

1一（ N—ァセトキシカルバモイル） - 3一 3 , 5 -ジ一 t e r t—ブチル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ビロリジン一 2—オン（： I a - 17 )

N—（ N—ヒドロキシカルバモィル）一 3—（ 3, 5—ジー t e r t—ブチル - 4 -ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ l a— 4 ) 2 g ( 5. 55 mmol )、無水醉酸 680mg( 6.66 nmol ) , ピリジン 1 0 mlを実施例 22 と同様の方法で反応し、檫題化合物（ l a - 17 ) 1.35 g (収率 60.5%) を得る。 ¾点： 165— 166'C

元素分析値 ₂H, >N₂0sとして

計算値： 65.65; H.7.51; N.6.96

実測値： C 65.39； H.7.50: N.6.81

I R (KBr) ： 3600, 3300, 2950, 1800, 1708, 1689， 1631， 1592

NMR CCDC1, ) S：

1.47(18H,s); 2.26(3H,s); 3. ll(2H,d. t, J=2.6, 7.3Hz)： 3.35(3H,s); 3.95(2H, t,J=7.3)； 5.60(lH,s); 7.38(2H，s); 7.51(lH,t, J=2.6Hz); 11.44(lH,s) 実施例 24

3—（ N—メトキシー N-—メチルカルバモイル）一 5— _( 3 , 5 t e r t一ブチル一4ーヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン一 4一オン（ I b—

5—（ 3 , 5—ジー t e r t一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン：）チアゾリジン一 4一オン（特開昭 62-42977記載） 319 m g ( 1 nnol；)を 3 ml の DM Fに溶解し、水冷下に 60%NaHl 2 Omg C 3mmol)を加え、次いで N, 0—ジメチルヒドロキシフエ二ルカルバメート 272mg ( l.5BB»1)を加え、室温で 2.5時間擅拌する。反応溶液を 1 N塩酸中へ注ぎ齚酸ェチルで抽出し、抽出溶液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。得られた残をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：齚酸ェチル = 1 ： 1：)で分離精製し、ベンゼンより凍結乾燥することにより標題化合物（ I b-4 ) 275mg (収率： 68%)を得た，

元素分析値（％ ) C_t ,H, »N_t0«S · l/4C_eH_eとして

計算値： C, 63.42; H, 7.45;N, 6.58 ;S, 7.53

実測値：

I R C KBr ) ： 3610, 3560, 1700

NMR (C C1_S) S：

1.47 (18H，s); 3.31 (3H,s); 3.81(3H,s); 4.87 (2H,s); 5.52 (lH,s); 7.40 (2 H，s〉: 7.54 (lH.s)

実施例 25

3 -ぐ N—メトキシ一Nーメチルカルバモイル）一 5—（ 3 , 5—ジー t e r t -ブチルー 4 -ヒドロキシベンジリデン）ォキサゾリジン一 4一オン（ I c一

5—（ 3, 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキンべンジリデン）ォキサゾリジン- 4一オン 303 ne ( 1 nmol )を実施例 24と同様の条件で反応及び後処理を行ない、シリ力ゲルクロマ卜グラフィ - ( トルエン：齚酸ェチル = 1 ： 1 ：)で分離した後、ベンゼンより凍結乾燥して標題化合物（ I c一 4 ) 90mg

(収率 23%)を得た。

元素分析値（％ ) !Hs .N_tOtとして

計算値： C， 64.59; H.7.74； N.7.17

実測値： 64.65; H.7.63; N.6.89

I R(KBr) ： 3620, 3540. 3440, 1738, 1700

NMR CCDCl, ) ί ：

1.45(18H,s), 3.30(3H,s). 3.81(3H.s), 5.42(lH,s), 5.70(2H,s). 6.39(lH.s).

7.54(2H,s)

実施例 26

( 1 ) 1ーェトキシカルボ二ルー 5, 5一ジメチルビ口リジン一 2—オン

5, 5—ジメチルビロリジンー 2—ォン 1.358 ( 1 1.93 amol：)を 24ml の DM Fに溶解した溶液を 35分間要して 60%NaH1.43 g ( 35.8mmo 1)を 12mlの DM Fに懸濁した溶液に氷冷攪拌下に加え 30分後にェチルクロロカルバメート 1.7ml( 17.5漏 1)を加え、室温で 2時間反応した後醉酸ェチル中に注ぎ抽出、飽和食塩水で洗诤する。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物 1.746 gを油状物として得られた。

I CCHC1, ) ： 1782； 1714

NMR (CDC1, ) S：

1.31(6H,s》， 1.38(3H,t,J=7Hz), 1.84-2.04(2H,m), 2.39-2.55(2H,m). 4.3 (2H, q,J=7Hz)

( 2 ) 3—（ 3 , 5—ジー 1 6 1" 1 —ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン） - 5, 5 -ジメチルビロリジンー 2一オン

上記で得た 1ーェトキシカルボ二ルー 5, 5一ジメチルビ口リジン- 2—オン 1.657 κ C 8.95励1)を 45 mlの T H Fに溶解し、一 7 O'Cに冷却する。窒素ガス雰囲気下、リチウムへキサメチルジシラザン 1.0Mの THF溶液 9ml を加え、 5分後に 3, 5—ジー t e r t -ブチルー 4 - トリメチルシロキジベンズアルデヒド 2.74 g ( 9nmol)を加える。室温で 2時間撹拌後、反応溶液を氷水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。抽出溶液を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し漠縮する。濃縮残渣を 4 Omlのトルエンに溶解し、トシル酸 280 mg を加え、 1.5時間加熟還流する。反応溶液を冷却後濃縮し、得られた残渣を T HF 30 mlに溶解する，氷冷下 n—テ卜ラブチルアンモニゥムフルオライド 2. 0Mの THF溶液 3.5mlを加え 1 0分撹拌した後、重直を含む水水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。抽出溶液を重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。得られた 1ーェトキシカルポ二ルー 3 - ( 3, 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン：）一 5 , 5—ジメチルピロリジン一 2—オンを 100mlのメタノール/水（ 4/1 )に溶解し、水冷撹拌下、水酸化力リウム 5 g ( 5%)を加え、室温で 3.5時間撹拌する，次いで、水冷下 2 N塩酸 38mlで中和しジクロロメタンにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで濃縮、ジクロロメタン一エーテルより再結晶し標題化合物 386 mgを得る。更に母液をシリ力ゲルクロマトグラフィ一トルエン：醉酸ェチル- 1 ： 1：)で分離し再結品することにより 559 mg の標題化合物を得る。以上により計 945mg (総収率 24%)の擦題化合物を得た。融点： 239 - 242で

元素分析値（％：) dH NOiとして：

計算値： C, 76.55； H.9.48; N.4.25

実測値： 76.13; H.9.47; N.4.29

I R C Br ) ： 3400, 3160, 1679, 1637, 1592

NMR CCDCls ) S：

1.36 (6H,s); 1.46 (18H，s); 2.91 (2H,d,J=2.8Hz); 5.45 (lH，s); 6.07 (lH'b s): 7.32(2H,s); 7.33 (lH,t,J=2.8Hz)

( 3 ) 1 -_ )ルバモィルー 3_—（ 3 , 5—ジー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5 , 5—ジメチルピロリジン一 2—オン（ I d - 1 ) 工程（ 2：)で合成した 3—（ 3, 5—ジー t e r tーブチル— 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5, 5—ジメチリレピロリジン一 2—オン 32 9 mg ( lnnol を 2 mlの乾燥トルエンに懸 ¾させ窒素ガス雰囲気下クロロスルホニルイソシァネ一卜 9 6〃 1 ( 1. lmmol)を加え 9 0 'Cで 1 0分加熱後、反応溶液を濃縮する。濃縮残渣に酢酸水（ 2Z1 ) 2.4mlをカロえ、 9 0^eCで 1 0分間加熱する。次いで、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで 3回抽出する。全抽出液を水洗後、硫酸マグネシゥムで脱水し濃縮する。得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1：)で分離、エーテルより再結晶することにより檫題化合物（ I d - 1 ) 1 07mg (収率 29%)を得た。

融点 2 0 0 - 203 'C .

元素分析値（％) ：11^^0,'1/2 0として：

計算値： 69.26; H,8.72; N.7.34

実測値： 68.96; H.8.49; N.7.32

I R (KBr) ： 3560, 3360, 1715, 1637, 1592

NMR (CDC ) S：

1.47 (18H,s); 1.64 (6H,s); 2.89 (2H.d,J=2.6Hz); 5.16 (lH,bs); 5.56 (1H, s〉； 7.34(2H,s); 7.52 (lH.t, J=2.6Hz); 8.82 (lH.bs)

実施例 27

丄- ( N -ヒドロキシカルバモイリレ）一 3—（ 3, 5—ジー t e r t -ブチル一 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5 , 5一ジメチルピロリジン一 2—オン（ I d - 2 )

3—（ 3 , 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5， 5 一ジメチルビ口リジン一 2—オン 329 mg ( lnmol)と N—ヒドロキシフエ二ルカルバメートー 0— t e r t ーブチルジメチルシリルエーテル 443 mg ( 1.5nmol)を実施例 17と同様の条件で反応および後処理を行ない得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一（トルエン：醉酸ェチル- 1 ： 1：)で分離精製し、ベンゼンより凍結乾燥することにより 89 mg (収率 24%)の檫埋化合物（ I d— 2 )を粉末として得た，

元素分析値（％ ) C_{t 2}Η, ,Ν, 0₄として：

計算値： C.68.01； Η.8.30; N.7.21

実測値： C, 68.19; Η,8.38; Ν'6.96

I R( Br) ： 3616, 3260, 1704. 1635. 1594

NMR CCDC1,) ί：

1.47 (18H,s); 1.65 (6H,s); 2.92 (2H,d, J=2.6Hz)； 5.57 (lH.s); 6.79(lH.bs) ； 7.33 (2H,s); 7. 9 (lH,t, J=5.2Hz> ; 11.01 (lH.s)

実施例 28

C 1 ) 1一（ N -メトキシー N—メチルカルバモィル一 5, 5—ジメチルビ口リジン一 2—オン

5 , 5—ジメチルピロリジン一 2—オン 566 mg C 5 mnol )を 1 5 mlの DM

Fに溶解し、氷冷下窒素ガス中撹拌しながら 6 0%NaH 6 00 mg C 15πηο 1)を加え 3 0分後、 Ν, 0—ジメチルヒドロキシフエ二ルカルバメート 1.35

9 g C 7.5η«ο1)を加え室温で 22時間攬拌する。反応溶液を氷水中へ注ぎ醉酸ェチルで抽出し、抽出溶液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一（トルエン：酢酸ェチル- 1 ： 1 )で分離し標題化合物 453 m gを油状物として得た。

I R (CHCla) ： 1710， 1686

NMR (CDCli ) S： 1.48(6H,s): 1.92(2H, t,J=7.7Hz); 2.49 (2H, t,J=7.7Hz); 3.23(3H,s); 3.75 (3H, s)

( 2 ) 1—（ N—メトキシー N—メチルカルバ乇ィル）一 3— C 3, 5ージー t e r t—ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5， 5—ジメチルビロリジンー 2一オン（ I d一 3；)

工程（ 1 )で得られた 1一（ N—メ卜キシー N—メチルカルバモイル：）一 5 , 5—ジメチルビ口リジン一 2—オン 453 m g ( 2.26 nmol：)を 1 2 mlの TH Fに溶解し、 - 70 で窒素ガス雰囲気下援拌しながら、リチウムへキサメチルジシラザン 1.0Mの THF溶液 2.26ml 2.26腸 1)を加え、さらに 5分後に 3 , 5 -ジー t e r t—ブチル一 4ートリメチルシロキシベンズアルデヒド 6 9 3 mg C 2.2 6 nmol)を加え一 70 'Cから室温で 2時間撹拌する， ^溶液を氷水中へあけジクロロメタンで抽出、水洗後硫酸マグネシゥムで乾燥し濃縮する · 濃縮残渣を 23 mlのトルエンに溶解し、 p -トルエンスルホン酸 145 m gを加え 1.5時間加熱還流した後、減圧にて溶媒を留去する。得られた残渣を 1 3mlの THFに溶解し、水冷撹拌下、 n—テトラプチルアンモニゥムフルオラィド（ 2.0MTHF溶液） 1mlを加え 1 0分間撹拌した後、重曹を含む水水中へ注ぎジクロロメタンで抽出、重曹水、水で洗净後硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する，濃縮残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル- 9 ： 1 ：)で分離しベンゼンより凍結乾燥し檫題化合物（ I d— 3 ) 270 mg (収率： 2 9%)を得た。

元素分析値 C ¾)C₂₄Hs _βΝ₄0. · l/4C_eH₆として

計算値： C, 70.23； H.8.67; N, 6. 2

実測値： C, 70.46； H.8.60; N.6.30

I R C KBr ) ： 3614, 3552, 1692， 1614, 1592

NMR CCDCls ) S： 1.47(18H,s); 1.55(6H，s); 2.91(2H.d, J=2Hz) ; 3.26(3H，s); 3.78(3H.s); 5.53 (lH.s); 7.32(2H,s); 7.47(lH,s)

実施例 29

1一 C N—ヒドロキシー N—メチルカルバモイル）一 3—（ 3 , 5—ジー t e r tーブチルー 4ーヒドロキシベン _ジリデ一 5_, 5—、メチレビ口リジン二 2一オン（ I d - 4 )

実施例 28で得られた化合物（ I d- 3 ) 382mg C 0.917動 1)を 2.

3 mlのァセトニトリルに溶かした溶液を、塩化アルミニウム 1.22 g ( 9.17 maol)—ヨウ化ナトリウム 1.37 g ( 9.17nmol)ーァセトニトリル 9.1 ml より調整した溶液へ加え、室温で 1.5時間撹拌し氷水中へ注ぎジクロロメタンにより抽出する。抽出溶液を希塩酸、水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し «縮する。得られた残渣をエーテル Zn—へキサンより再結晶し檫題化合物（ I d—

4 ) 238 g (収率： 64%)を得る，触点： 176 - 179¾

元素分析値（％)

して

計算値： 67.87; H.8.54; N.6.88.

実測値： 67.90; H.8.46; N.6.88.

I R(KBr) ： 3562, 1681, 1654, 1628, 1590.

NM CCDC1, ) S：

1.47(18H.s); 1.61(6H,s); 2.93(2H,d, J=2. Hz)； 3.35(3H,s); 5.56(lH,s); 7.3 3(2H.s); 7.51(lH,t,J=2.2Hz); 8.80(lH,s》.

実施例 30

1 ) 1一エトキシカルポ二ルー 5一メチルビ口 _yジンニ2—ォ 2

5—メチルピロリジン一 2-オン 3.965 g ( 4 Onmol)を実施例 26 ( 1

：)と同様の条件で反応及び後処理を行い、油状残渣として 6.429 g (収率：

94%)の標題化合物を得た。 I R CHC1, ) : 1780， 1711, 1672(s)

NM CCDCli ) S：

1.17(3H,d,J=6.6Hz): 1.35(3H, t, J=7.1Hz) ; 1.62-1.92(2H，m) : 2.31-2.52(2H, m); 4.90(2H,q,J=7.1); .27-4.36(lH,m)

( 2 ) 3—（ 3 , 5 -ジー t e r t—プチルー 4一匕-ドロキシベンジリデン）一 5一メチルピロリジン一 2ーォ

( 1 )で得た 1ーェトキシカルボ二ルー 5 -メチルピロリジン一 2—オン 3.

4 24 g C 2 0腿 ol)を実施例 26 ( 2 )と同様の条件で反応及び後処理を行い得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ - ( トルエン：齚酸ェチル《 1 ：

1 )で分讎し、エーテルより再結晶し 1.27 1 g (収率： 20%)の擦題化合物を得た，触点： 179 -： I 8 l'C

元素分析値（％) C,₀H_t, O:として：

計算値： C, 76.15； H'9.27: N, 4.44

実測値： C, 75.89; H.9.15; N.4.55

I R (KBr) ： 3630, 3200, 1690(s), 1678, 1637, 1597

NM CC C1, ) S：

1.32(3H, d, J=6.2Hz), 1.46(18H,s). 2.64(lH,t.d, J=3, 17.2Hz), 3.31(lH,d. q,J= 2.8, 8.2, Hz), 3.87〜3.94(lH,m), 5.45(lH,s), 6.51(lH,s〉, 7.32(1H, t, J=2.6H z)， 7.34(2H.s)

( 3 ) 1—力ルバモイルー 3—（ 3 , 5—ジー t e r t—ブチルー 4 -ヒドロキシぺンジリデン )一 5—メチルピロリジン一 2—オン（ I d— 5；)

工程（ 2：)で得られた 3—（ 3， 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン：）一 5—メチルビ口リジン一 2—オン 22 1 mg ( 0.7nmol)を実施例 2 6 ( 3 )と同様の条件で反応し後処理を行い得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1；)で分離し、エーテルより再結晶し標題化合物（ I d-5 ) 107mg (収率： 43%)を得た。

被点： 1 95 - 196'C

元素分析値（％ ) C, xH_s olf Osとして：

計箕値： C, 70.36; H'8.44; N'7.82

実測値： C, 70.10： H.8.48; N.7.67

I R(KBr) ： 3600, 3370, 1712, 1640, 1575

NMR CCDC1, ) 5"：

1.38(3H,d,J=6.4Hz); 1.47(18H.s); 2.64(lH,t,d, J=2.2,17Hz): 3.23(lH,d. q.J= 3.2,8.7Hz); 4.52-4.61(lH,m): 5.20(lH,bs); 5.57(lH,s), 7.37(2H,s); 7.51(1 H,t,J=2.7Hz); 8.59(lH,bs)

実施例 3 1

1一（ N—ヒドロキシカルバモィル）一 3-( 3 , 5—ジー t e r t一ブチル - 4ーヒドロキシベンジリデン）一 5—メチルピロリジン一 2一オン一（ I d - 6 )

前記実施例 30 ( 2：)で得られた 3 - ( 3 ， 5 -ジー t e r t—プチルー 4一ヒドロキシベンジリデン）一 5—メチルピロリジン一 2—オン 473mg ( l. 5 mmol )を実施例 27と同様の条件で反応し後処理を行い得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル = 1 ： 1：)で分離し、ベンゼンより凍結乾燥し標題化合物（ I d- 6 ) 273 mg (収率： 9%)を粉末として得られた。

元素分析値（％ ) C₂ !H_S oNiO,として：

計箕値： 67.35; H.8.08; N.7.48

実測値： C, 67.66； H.8.07; N.7.14

I R CKBr) ： 3610, 3400, 3250, 1700, 1630， 1593

NMR CCDC1, ) S： 1.39(3H.d,J=6.4Hz); 1.47(18H,s); 2.67(lH.t.d. J=2, 17.2Hz) ; 3.28(lH,d. q,J= 3,8.2Hz); 4.51-4.60(lH,m); 5.58(lH,s); 6.80(lH,bs); 7.36(2H.d. J=3.4Hz)： 7.49(lH,t,J=3Hz); 10.81(lH.s)

実施例 32

( 1 ) 2—メ卜キシカルボ二ルイソキサゾリジン一 3—オン

60%油性水素化ナトリウム 466mg ( 1 1.66nmol)の DMF 20ml懸洵液中に氷冷下ィソォキサゾリジン一 2—オンの DMF 20ml溶液を滴下し 30 分間撹拌した。反応液に塩化炭酸メチル 858 1 ( 1 1. lBool)を一 30*C で加えた後、氷冷下 2時間槐拌した。反応液より滅圧濃縮する事により得られる残渣にジクロロメタンを加えた後得られる懸 ffl液を爐過した， «液を濃縮し得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 )により精製し檫題化合物 1.290 g (収率 80%)を得た，元素分析値（％ ) CHrNO*として

計算値： C, 41.38； H.4.86: N, 9.65

実測値： C, 40.96； H，4.96; N,9.91

NMR CCDC1,) ί：

2.98 (2H,t.J=7.8Hz); 3.94 (3H,s); 4.77 (2H,t, J=7.8Hz)

( 2 ) 2—メトキシカルボニルー 4一（ 3， 5ージ： t e r t -ブチルー 4一ヒドロキシベンジリデン）イソキサゾリジン一 3—才ン

工程（ 1 )で得られた 2—メトキシカルボ二ルイソキサゾリジン一 3—オン 1.55 g ( 7.96励 1)の THF溶液 1 00 mlに一 78 'Cで 1.0Mリチウムへキサメチルジシラザン Zテトラヒドロフラン溶液 8.4mlを滴下した後、一 7 8でで 30分間撹拌する。この溶液に 3, 5一ジー tert—プチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒドー 0—メトキシメチルエーテル 2.44 g ( 8.76 nmol )の THF溶液 2.5mlを加えて- 78 で 30分間攬拌し、更に 1 N塩酸 8.4mlと齚酸ェチルを加える。醉酸ェチル眉は水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、滅圧濃縮した。得られた抽出残渣のトルエン 20 Oml溶液に p 一トルエンスルホン酸 400 を加えてディーンスタークの脫水装置を用いて 3 時間加熱還流する。反応液を冷却後、齚酸ェチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリゥムで洗浄した。酢酸ェチル屠は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、滅圧濃縮した，残渣をエーテル —へキサンより結晶化すると 1.57 g (収率： 55 % )の穰題化合物が得られた。点： 191 - 192'C

元素分析値（％)(：₁₄11"1»₅'1/211₄0として

計算値： C, 64.85； H.7.62: N.3.78

実測値： C.65.14； H.7.47; N.3.81

NMR (CDC1,) S：

1.46(18H,s); 3.99(3H,s); 5.35(2H,d, J=2.6Hz); 5,67(lH，s); 7.14(2H,s); 7.5 3 (lH,t,J=2.6Hz)

( 3 ) 4—（ 3, 5—ジー t e r t一ブチル一 4 -ヒドロキシベンジリデン）ィソキサゾリジン一 3—オン

工程（ 2 )で得られたメトキシカルボニル体 1.364 g ( 3.77ΠΒ»1)のメタノール 136 ml溶液に室温で激しく揀拌しながら 1.0 Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液 7.54 mlを加え 5分間攪拌する。反応液にジクロロメタンおよび氷水を加え、ジクロロメタン眉を水洗後硫酸マグネシゥムで乾燥し濃縮する。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン：醉酸ェチル = 2 ： 1：)で精製する事により標題化合物 61 Omg (収率 53%)を得た。生成物の一部をジクロロメタン Z n—へキサンより再結晶した。

触点： 180 - 183

元素分析値（％ ) d ,H_{2 S}N0_S · 1/2UOとして：

計算値： C, 69.20； H.8.39; N,4.48 実測値： 69.21; H,8.17; N.4.44

NMR(CDCli) S· '

1.46(18H,s); 5.32(2H,d,J=2.6Hz); 5.56(lH,brs. ); 7.13(2H,s); 7.31(lH,t,J= 2.6Hz)

( 4 ) 2—力ルバモィルー 4一（ 3 , 5—ジー t e r t—ブチル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ィソキサゾリジン一 3—オン（ I e— 1 )

工程（ 3：)で得られた 4一（ 3， 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）イソキサゾリジン一 3—オン 2 1 2 mg C 0.7mnol)のトルェン 6 ml溶液に 1 0 0*C加熱攬拌下でク口ルスルホニルイソシアナ一ト 67 ί 1 ( 0.77wnol)加え 1 0分間反応した。反応液を濃縮して得られる残渣に酢酸一水（ 2 ： 1 ：)の混液 4mlを加え 1 00でで 1 0分間加熱援拌した，反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸ヱチルに溶かし水、飽和食塩水で順次洗浄し、滅圧濃縮した，得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 )で精製する事により標題化合物（ I e - 1 ) 1 27mg (収率： 5 2%)を得た。生成物の一部をジクロロメタン —へキサンより再結晶した。融点： 178— 18 l'C

元素分析値（^：^ ^ /^^として：

計算値： C， 63.40; H,7.70; N, 7.78

実測値： C, 63.58； H.7.48; N.7.58

NMR CCDClj) S '·

1.47(18H,s); 5.37(2H,d,J=2.6Hz); 5.69(lH,s); 7.15(2H,s); 7.49(lH,t, J=2.6 Hz)

実施例 3 3

( 1 ) 1 -ァセチルー 3—（ 3 , 5—ジーイソプロビル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2— _ォン C 1一ァセチルー 2—ォキソピロリジン一 3—ィル）トリフエニルホスホニゥムブ πマイド 5.90 g ( 6ma>l)のエタノール 12ml溶液に 3, 5—ジーイソブ口ビル一 4ーヒドロキシべンズアルデヒド 1.24 g ( 6 rnmol )及びトリェチルァミン 1.67ml 1 2mnol)を加え 60 で 2時間加熟扰拌した，反応溶液を濃縮後、得られた残渣に酢酸ェチルと水を加えた。醉酸ェチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル - 4 ： 1 ：)で分離精製することにより標題化 857 mg 収率： 45%)を得た _β

元素分析値（％) ,11"1»,として：

計算値： C, 72.35; Η.7.99; Ν.4.44

実測値： C, 72, 40； Η, 8.07； Ν, 4. 9

NMRCCDC1,) ί：

1.30(12H,d, J=7.0Hz): 2.63(3H,s); 2.94-3.29(4H,m); 3.90(2H.t, J=7. OHz)； 7. 25(2H,s); 7.52 (lH,t, J=2,6Hz)

( 2 ) 3 - ( 3 , 5一ジーィソブロビル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジヒ 2 -オン

( 1：)で得られた 1一ァセチルー 3 - ( 3， 5 -ジイソプロビル一 4 -ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン 8 10 mg C 2.57maol)のメタノール 5ml溶液と THF 1 0mlの溶液に室温で 1規定の苛性ソーダ-水 2mlを加え 3時間攬拌した後、反応液を醉酸ヱチルと 1規定塩酸水 3mlを含む氷水に注いだ。齚酸ェチル層は水及び飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥した後滅圧濃縮した。得られた残渣をエーテル Zn—へキサンより結晶化させる事により擦題化合物 8 0 0 mg (収率 1 00%)を黄白色結晶として得た。

： 2 0 1 - 202 *C

元素分析値（％) C₁₇H_2SN0₂ 1/4H₂0として：計算値： C, 73.48； Η,8.52; Ν.5.04

実測値： C， 73.43; H.8.44; N.5.00

NMR CDClj ) S：

1.28(12H,d,J=6.8Hz); 3.06-3.29(4H,m) ; 3.56(2H. t, J=6.8Hz) ; 4.95-5.34( 1H, broad)； 6.16-6.40( 1H, broad) ; 7.22(2H,s); 7.33(1H. t, J=2.6Hz)

C 3 ) 1一（ N—ヒドロキシー N—メチルカルバモィル）一 3—ぐ 3 , 5—ジ一イソプロビル一 4一ヒドロキシベンジリデンピロリジン一 2—オン（ I a - 1 8 )

工程（ 2 )で得られた 3—（ 3 , 5—ジーイソプロビル一 4ーヒドロキシベンジリデン：）ピロリジン一 2—オン 273 mg C lfflnol)を実施例 22と同様に処理及び精製しエーテル -へキサンより結晶化して 1 2 O mg (収率： 3 5% )の標題化合物（ I a - 1 8 )を得た，融点 1 82 - 1 83 ，

元素分析値（％ ) d ,H,

として

計算値： C, 65.88； H.7.56； N.8.09

実測値： C, 65.63： H.7.61: N.8.09

NMR CCDC1₄) S ··

1.29(12H,d,J=7.0Hz); 3.03-3.25 (4H,m); 3.34(3H,s); 3.97(2H, t, J=7. OHz)； 7. 24(2H,s): 7.49(lH,t,J=2.6Hz); 9.70(lH,s)

実施例 3 4

1 一力ルバモイルー 3—（ 3—エトキシー 4 -ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a— 1 9 )

( 1一力ルバモイルー 2—ォキソピロリジン一 3一ィル）トリフエニルホスホ二ゥムブ口マイド 9 3 9 mg ( 2 nmol )のエタノール 1 6 mlに 3—エトキシー 4 ーヒドロキシベンズアルデヒド 3 3 2 mg ( 2 nmol)とトリェチルァミン 5 5 8 IL 1 C 4匪 ol)を加え、 6 O'Cで 2時間加熱攬拌し反応液を澳縮し、得られた残 fZ'£ ί(6'Ζ=Γ *¾'HZ)6f "3 (ZH9 *Z=f 'P^UTTID Ή2)80 'Z ·'(ε'Η6)Ζ6 Ό i(s'H9)T2 Ό

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(3H,s); 3.76(2H,t,J=7.0Hz)

( 2 ) 1 - N一^: ド口キシー Nーメチルカルバモイル）一 3— C 3 , 5 -ジ - t e r t一プチルー 4一ヒドロキシベン >/ィル ) ビ πリジン一 2—ォ > C I a - 2 0

工程（ 1 )で得られた 1一（ N— tert—ブチルジメチルシリルォキシ一 N—メチルカルバモイルビ口リジン一 2 -オン 2 g ( 7.34 ittDol：)の T H F 5 ml溶液を一 78 ¾に冷却し、窒素:^囲気下リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの 1.0MTHF溶液 8. lml( 8. Inmol)を加え、 1時間撹拌する，この反応溶液にメチル 3, 5—ジー t e r t一プチルー 4 -メトキシメチルォキシベンゾエート 1.5 5 g ( 5mmol)の THF 5ml溶液を滴下し室温で 20時間扰拌する。反応溶液を齚酸ェチルに注ぎ、 0. 1 N塩酸水、及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する。濃縮残渣をアセトン 12mlに溶かし、濃塩酸 0.6mlを加え室温で 20時間扰拌する。反応溶液を酢酸ェチルに注ぎ、水及び飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する，濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：醉酸ェチル 1 0 : 1 )で分臃精製し、棟題化合物（ I a— 20 ) 20 Omg (収率： 1 0%)を白色ァモルファスとして得る。

元素分析値 ,Η, οΝ,Ο_ίとして：

計箕値： C, 64.60； Η.7.74; N.7.17

実測値： C, 64.77； Η.7.75; Ν.6.93

I R (KBr) ： 3560， 2955, 1700-1662

NMR (CDCl, ) S：

1.48(18H,s); 2.27-2.45(lH,m): 2.63-2.80(lH,m); 3.27(3H,s); 3.85-4.09(2H, m); 4.62(lH,d.d.,J=6. .8.9Hz); 5.86(lH，s〉； 7.94(2H,s); 8.87(lH,s) 実施例 36

1 ) 1一（ N—べンジルォキシカルパ'モイル）一 3—ブロモビ πリジン一 2— オン

3一ブロモピロリジン一 2—オン 3.28 g C 2 Onmol)と N—べンジルォキシフエ二ルカジレバメート（J.Org.Cheffl., 660頁、第 21卷、 1956年） 5. 346 g C 22ΒΒ»1)をピリジン 2 Omlに溶かし、 12時間加熱通流する，反応液を濃縮し、残渣を醉酸ェチルに溶かす。醉酸ェチル溶液を水冷下、 1 N—塩酸水、水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し濃縮する _β 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸ェチル 2/1 ) にて分雕し、ジクロ πメタン一 _η—へキサンより再結晶することにより親題化合物 3.62 g (収率： 60%)を得る。顧点： 137— 142'C

I R CKBr) ： 3272, 1719, 1694

NMR CCDC1, ) S：

2.29-2.41 (1H, m); 2.54-2.71 (1H, m); 3.91-3.97 (2H, m); 4. 6-4.51 (1H, m); 4.96 (2H, s); 7.35-7. 4 (5H, m); 10.43 (1H, s)

( 2 ) { 1—（ N—ベンジルォキシカルバモイル）一 2—ォキソピロリジン一 3 ーィル ) } トリフエニルホスホニゥムブロマイド

前記工程で得られた 1一（ N—ベンジルォキシカルバモイル）一 3 -ブロモビ口リジン一 2—オン 2.222 g ( 7. lnmol)を 50 mlのテトラヒドロフランに溶かし、これにトリフエニルホスフィン 1.862 g ( 7. lnmol)を加えて 80 。Cで 24時間攬拌した後、氷冷し析出した結晶を濂過（冷テトラヒドロフランで洗浄）し標題化合物 3.177 g (収率： 83%)を得た。

融点： 235 - 238 *C

I R(KBr) ： 3400, 3302, 1717, 1584

NMR CCDCls ) S： 3

1.99-2.29 (IH, m); 3.05-3.24 (IH. m); 3.76-3.84 (IH, m); 4.08-4.22 (IH. m); 4.85 (2H, q, J=l0.6Hz); 7.35 (5H, s); 7.59-8.00 (16H. m); 10.10 (IH. s)

( 3 ) 1—（ N—ベンジルォキシカルバモイル）一 3 - ( 3、 5—ジーメトキシ - 4 - ヒド £_キシ_ベンリデン）ピロリジン一 2—オン

上記で得られたゥイッチヒ塩 2.88 g ( 5na»l)を 9 9%ェタノール 30ml に溶かし、これに 3, 5—ジーメトキシー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 91 ImgC 5«nol)とトリェチルァミン 1.4ml( 1 Onmol)を加えて 70*Cで 1.0 時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られた残渣をエタノール/ n—へキサン（ 1 /1 )より結晶化して標題化合物 1.90 g (収率： 85%)を得た，

戳点： 1 6 7 - 170 'C

NMR CDC1, ) S ：

3.11 (2H, dt, J=7. , 2.8Hz)； 3.93 (6H, s): 3.97 (2H, t, J=7.4Hz); 5.00 (2 H， s); 5.83 (IH. s): 6.74 (2H, s); 7.32-7.51 (6H, m); 10.87 (IH, s)

( 4 ) 1一（ N—ヒドロキシカルバモイル：）一3—（ 3, 5—ジーメトキシー 4 - ヒドロキンべンジリデン）ビロリジン一 2—オン（ I a— 21 )

1一（ N—ベンジルォキシカルバモイル）一 3—（ 3, 5 -ジメトキシー 4一ヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン 800 mg C 2nn»l)をァニソール 1 2 ml、ニトロメタン 12mlに溶解、窒素中氷冷下撹拌しながら塩化アルミニゥム 1.6 g ( 12mmol)をァニソ-ル 4mlに溶かした溶液を加えた後、室温で 2時間揀拌する。反応溶液を冷却した 2 N—塩酸 6 ml中にあけて 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出する。抽出溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ'グネシゥムで乾燥し濃縮する。得られた残渣を塩化メチレン一ヱ一テルより再結晶して標題化合物 3 8 7mg (収率： 63%)を得た。 ffi点： 203 -204 *C

NMR DMSO-d, ) S ： kk

3.05-3.17 (2H, m); 3.72-3.88 (2H, m); 3.81 (6H, s); 6.90 (2H, s); 7.25- 7.32 (1H, m); 8.96-9.28 (2H， broad); 10.44 (1H, broad, s)

実施例 3 7

1一カルバモイルー 3 —（ 3 , 5—ジメチル一 4 -ヒ _ドロキシべンジリデンーピロリジン一 2—オン（ l a— 2 2 )

( 1一力ルバモイルー 2—ォキソピロリジン一 3—ィル）トリフエニルホスホ二ゥムブ口マイド（実施例 1 ( 1 ：)と同様にして得られた 1一力ルバモイルー 3 -ブロモピロリジン一 2 -オンにトリフエニルホスフィンを反応させて得られる） 2. 4 6 g ( 5. 2 4nmol)、 3 , 5 -ジメチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 7 8 7 mg ( 5.2mnol)およびトリェチルァミン 1. 1 g( 1 0. 0 8mmol )を 5 0mlのエタノールに溶解し、 8 0¾で 3時間撹拌する。水冷後、析出した結晶を ¾取して醉酸ェチル Zn-へキサンより再結晶して標題化合物 42 O mg (収率： 3 1 %)を得る。 ffi点： 2 3 9. 5 - 2 4 1. 5 ¾

元素分析値（^ d H0,として

計算値： C, 64.60; H, 6.20; N.10.76

実験値： C, 64.56； H,6.22; N.10.70

I R (KBr) ： 3450, 1705, 1682

NMR Cdi-DMSO) S ：

2.20 (6H, s); 2. 9 (2H, dt, J=3,7Hz); 3.76 (2H, t, J=7Hz): 7.19 (3H, br oad); 7.41 (1H， broad); 8.06 (1H, broad); 8.85 (1H, broad)

実施例 3 8

( 1 1一ァセチルー 3 —（ 4ーァセトキシー 3 , 5 -ジ - t e r t—ブチルベンジリデン）ビコリジン一 2一オン

3—（ 3 , 5—ジー t e r t -ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ビロリジン一 2—オン 4 5 0 mg ( l . 5動 1)の無水酢酸 1 0mlの溶液に濃硫酸 0. 3 mlを加えて 1 70^eCで 3時間加熱した。反応液は減圧濃縮し、得られた残渣をェ一テル— n—へキサンで粉末化することにより粗製の標題化合物 505 mgを褐色粉末として得た。更に精製することなく次の反応に用いた。

NMR CDClj ) S ：

1.37 (18H, s); 2.37 (3H， s〉； 2.63 (3H， s); 3.05 (2H， dt, J=7.6, 2.8Hz); 3.89 (2H， t, J=7.6Hz); 7.49 (2H, s); 7.54 (1H, t, J=2.8Hz)

( 2 ) 3—（ 4ーァセトキシー 3 , 5—ジー t e r t—ブチルベンジリデン）ビ口リジン一 2—ォン

前記工程（ 1 )で得られた粗製の化合物 386 m g ( 1 ranol：)のメタノール 4 0 mlとテトラヒドロフラン 20 mlの溶液に氷冷攙拌下、 1 m Lナトリウムメ卜キシド /メタノ -ル 0.1 ml ( 0. 1 nmol )を加えた。反応液を室温で 1時間攬拌した後、齚酸ェチルと 1 N塩酸 lmlを含む氷水に注いだ酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗诤後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧澳縮することにより、粗製の檫題化合物 345 mgを泡状物として得た。この化合物は更に精製することなく次のェ程に用いた。

NMR CCDCls ) S ：

1.36 (18H, s); 2.37 (3H， s); 3.18 (2H, dd， J=6.4,2.8Hz); 3.59 (2H, t, J= 6.4Hz); 6.23 (1H, brs); 7.37 (1H, t, J=2.8Hz); 7.48 (2H, s)

( 3 ) 1 - ( _N— ヒドロキシ一 N—メチルカルバモィル）ー 3 - ( 4 -ァセトキシ— 3， 5—ジー t e r t一ブチルベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ Ϊ a - 23 )

前記工程（ 2：)で得られた粗製の化合物 22 6 mg C 0.66mmol と N -ヒドロキシー N—メチル一フエ二ルカルバメート— 0— t e r t—ブチルジメチルリルエーテル 222 m g ( 0.79mmol)を実施例 1 1と同様に反応処理及び精製して塩化メチレン一へキサンより結晶化することにより標題化合物（ I a— 2 3 ) 6 6 mg (収率： 56%)を得た。融点： 1 76 - 1 77 *C

NMR (CDC1，） S ：

1.37 (18H, s); 2.37 (3H, s); 3.13 (2H， dt, J=7.4, 2.8Hz): 3.35 (3H, s); 3.98 (2H, t， J=7.4Hz); 7.47 (2H, s); 7.51 (1H, t, 3=2.8Hz)； 9.57 (1H, s) 実施例 3 9

1 " 1一ぐ N— t e r t—ブトキシカルポニ_ルァミノ力ルバモィル）一 3—ブ口モビロリジン一 2—オン

3—ブ πモビロリジン一 2—オン 4. 1 g ( 25 nmol：)、 t e r t—ブチルフエニルヒドラジンジカルボキシレート 6.94 g ( 27.5 nmol：)をピリジン 5

Omlに溶解し、 1 0時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣を齚酸に溶かして氷冷下、 1 N塩酸、水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し浚縮する。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ n—へキサン Z醉酸ェチル = 1/1 ；)で精製し、イソプロビルエーテルージクロルメタンにて結晶化させることにより標題化合物 4.429 g (収率： 5 5%)を白色結晶として得た。

融点： 1 22 - 123 'C

NMR (CDC1_S ) S ：

1.49 (9H， s); 2.26-2.44 (1H, m); 2.54-2.73 (1H， m): 3.95-4.00 (2H, m); 4.53 (1H, dd, J=7.2, 3.4Hz); 6.29 (1H, broad s); 9.56 (1H， broad s)

_2_2_{ 1 - ( N— t e r t—ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）一 2 一ォキソピロジン一 3ーィル } トリフヱニルホスホニゥムブロマイド

前記工程（ 1 )で得られた 1一（ N— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ力ふバモイル）一 3—ブロモピロリジン一 2—オン 3.88 g ( 12.04 nmol )とトリフエニルホスフィン 3.157 g ( 12. 04 nmol：にテトラヒドロフラン 7 mlを加えて 9 0。Cで 7時間加熱した。生成したロウ状物質をテトラヒドロフランで粉末化することにより粗製のロウ状物質として標題化合物 4. 077 gを得た。

( 3 ) 1 -ぐ N - t e r t—ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）一 3— ( 3， 5 -ジ- t e r t一ブチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2 -オン（ I a - 24 )

上記で得られた粗製のゥイッチヒ塩 4.0 77 gの無水エタノール 8 Oml溶液に 3， 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 1.64 g ( 7. Ommol)およびトリェチルァミン 1. 95ml ( 1 4nmol)を加えて、 70 *Cで 3時間加熱した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルと水を加えて攪拌した。齚酸ェチ ^層は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧澳縮した。得られた残渣はジクロロメタンとジイソプロビルエーテルの混合溶媒より再結晶することにより標題化合物（ I a - 24 ) 5 1 5mg (収率： 9.3%)を白色結晶として得た。更に、母液をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン Z醉酸ェチル = 4/ 1 )で精製してジクロルメタンとジィソブロビルエーテルの混合溶媒より再結晶することにより、標題化合物 6 0 7mg (収率： 1 1.0%)を白色結晶として得た。融点： 228— 229 ^eC

NM R CCDC1, ) S ：

1.47 (18H. s); 1.49 (9H, s); 3.08 (2H, dt, J=6.8,2.6Hz); 3.95 (2H， t. J= 6.8Hz); 5.58 (1H， s〉； 6.35 (1H, broad s〉； 7.37 (2H， s); 7.48 (1H， t, J= 2.6Hz); 10.04 (1H， broad s)

実施例 4 0

1 - ( N：ヒドラジノカルボニル）ー 3—（ 3, 5—ジ— t e r t -プチルー 4_-ヒド πキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a - 25 )

前記実施例 3 9で得られた化合物（ l a - 24 ) 2.023 g ( 4.40 nmol ) のジクロロメタン 20 mlの溶液に氷冷下でトリフルォロ酢酸 5 mlを加えた後、反 k8 応液を室温で 3時間搜拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣を齚酸ェチルに溶かして水洗後、硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ n—^ ^キサン Z醉酸ェチル = 1/1 )にて精製し、醉酸ェテルと n—へキサンの混合溶媒より結晶化させることにより標題化合物 1.15 g (収率： 73%)を白色結晶として得た。融点： 225 - 226'C

NMR CCDC1, ) S：

1.44 (18H, s); 3.09 (2H, dt, J=6.8,2.6Hz); 3.95 (2H, t, J=6.8Hz); 5.57 (1H, s); 7.37 (2H, s〉； 7.46 (1H， t， J=2.6Hz)； 9.57 (1H, s)

実施例 4 1

C 1 ) 3—ブ nモー l一（ N—ジメチルァミノ力ルバモイル）ピロリジン一 2— オン

3—ブロモピロリジン一 2—オン 8.2 g C 5 0 mmol：)と N—ジメチルァミノフエ二ルカルバメ - ト 9.9 1 g ( 55mmol)のピリジン 1 0 0ml溶液を実施例 3 9 ( 1 )と同様に反応、処理することにより標題化合物 7.9 6 g (収率： 6

3.6 % )を白色結晶として得た。融点： 78— 79 ^eC

NMR (CDC1，） S：

2.26-2. 4 (ΙΗ' m); 2.50-2.68 (1Η, m)； 2.66 (6H, s); 3.90-4.00 (2H, m); 4.53 (1H， dd, J=10.6,3.6Hz); 9.04 (1H， s)

C 2 ) { 1一（ N—ジメチルァミノ力ルバモイル）一 2—ォキソピロリジン一 3 ーィル } ホスホニゥ厶ブロマイド

前記工程（ 1 )で得られた 3—プロモー 1 - ( N—ジメチルァミノ力ルバモイル）ピロリジン一 2-オン 4.25 g ( 17 mmol：)と卜リフエニルホスフィン 4.

4 6 g C 1 7mmol)を実施例 3 9 ( 2 )と同様に反応し、処理することにより標題化合物 8.3 1 gを粗製の口ゥ状物質として得た。

( 3 ) 1一（ N—_ジメチルァミノ力ルバモイル） - 3 - C _3.5一—ジ- t e r t 一プチルー 4ーヒドロキシベンジリデン）ピロリジン一 2—オン（ I a— 26 ) 前記工程（ 2：)で得られた { 1一（ N—ジメチルァミノ力ルバモイル）一 2— ォキソビロリジン一 3—ィル } ホスホニゥムブロマイド 8.3 1 g、 3, 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 3.79 g ( 1 6.2nmol) およびトリェチルァミン 4.5 Iml 32.4nmol)を実施例 3 9 ( 3 )と同様に反応させて処理することにより標題化合物（ l a— 2 6 ) 2.9 1 g (収率： 4 6.4%)を得た。融点： 1 33 - 134 ^eC

NM R CCDC1, ) δ¹ ：

1.47 (18H, s); 2.70 (6Η, s); 3.04 (2H, d.t., J=6.8,2.8Hz); 3.96 (2H, t, J=6.8Hz); 5.56 (1H， s); 7.36 (2H, s); 7.43 (1H, t， 3=2.8Hz); 9.58 (1H， s)

実施例 42

( 1 ) 3—プロモー 1一 { N—（ 4一モルホリノ）力ルバモイル } ピロリジン一 2 -オン

3—プロモビロリジン一 2—オン 8.2 g ( 5 0 mmol )と N—モルホリノフエ二ルカルバメート 1 2.22 g ( 55 mmol )のピリジン 1 0 0 ml溶液を実施例 3 9 ( 1 )と同様に反応、処理することにより標題化合物 6.72 g (収率： 46 ¾ )を白色結晶として得た。融点： 1 1 8— 1 1 9 ^eC

NMR CDC1, ) S ：

2.27-2. 2 (1H, m); 2.52-2.73 (1H, m)； 2.92 (4H， t, J=4.8Hz); 3.83 (4H, t. J=4.8Hz); 3.90-3.99 (2H, m); 4.54 (1H, dd, J=7,3.4Hz): 9.16 (1H， s)

C 2 ) [ 1 - { N— ( 4—モルホリノ）力ルバモィル }— 2—ォキソピロリジン一 3—ィル ] ホスホニゥムブロマイド

前記工程（ 1 )で得られた 3—ブ口モー 1一 { N—（ 4一モルホリノ）カルノくモイル } ピロリジン一 2—オン 4. 0 9 g ( 1 4 mmol：) とトリフエニルホスフィン 3.67 g ( 1 mmol)を実施例 3 9 ( 2 )と同様に反応、処理することによ (つ標題化合物 7.46 gを粗製の口ゥ状物質として得た。

3 1 - { N- C 一モルホリノ）力ルバモイル }一 3—（ 3.5—ジ一 t e r t -プチル一 4ーヒドロキシベンジリデン）ビ πリジン一 2—オン（ I a— 2 7 )

前記工程（ 2 )で得られた [ 1一 { N—（ 4一モルホリノ）力ルバモイル }一 2—ォキソビ Dリジン一 3—ィル]ホスホニゥムブロマイド 7.46 g、 3, 5 - ー t e r t ーブチルー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 3.1 6 g ( 13.5腿 ol)およびトリエチルァミン 3.76ml( 27mraol)を実施例 3 9 ( 3 )と同様に反応および処理して標題化合物 5.9 6 g (収率： 9 9%)を白色結晶として得た。融点： 1 95 - 1 96^eC

NMR CCDC1, ) S ：

1.47 (18H, s); 2.96 (4Η.· t, J=4.8Hz): 3.05 (2H, d.t., J=6.6H.2.8Hz); 3.8 5 (4H， t, J=4.8Hz); 3.95 (2H, t, J=6.6Hz): 5.76 (1H， s); 7.37 (2H, s); 7.44 (1H， t, J=2.8Hz); 9.70 (1H, s)

前記実施例 1— 15で得られた化合物 I a— 1 ~ 9、 I b _ 1 ~ 3、および I c一 1〜 3の物理定数を下記表 1 (その 1 )〜（その 5：)に記載する。

(以下余白）

.clc/Z60I、

5^ 表 1 (その 4 )

以下に試験例を示し、本発明化合物の抗炎症剤としての有用性を示す。

[試験例 1 ：ラット滑膜細胞での P G E₂産生阻害作用 ]

L EW/C r j系雄性ラット（体重 3 00〜35 0 g：)の滑膜組蛾を採取し、 -定の条件下で実験に必要な細胞数まで継代培養した。培養された滑膜細跑を 4 X 1 OVl 6 0 K lZwe 1 1に調整して 96穴ブレー卜に入れ、 72時間 C 0₂インキュベーター内で培姜する。その後種々の濃度の被験薬 20 1とヒト l L- l 92 0 i l C終濃度 3 0 UZm 1 )を同時に加え 1 5時間。0₂ィンキュベータ一内で反応させ、その上清を PGE₂測定まで一 80でで保存した。

PGE₂の測定は、保存サンブルを融解後、 ^12S I— PGE₂を用いた R I Aにより実施した。結果を表 2に示す。

[試験例 2 ：ラット腹腔細胞での LTB*産生阻害作用]

J c 1 - S D系雄性ラット（体重 30 0〜350 g )の腹腔内に 0 . 1 %牛血清アルブミン（ B SA)および 25 UZm 1へパリンを含む Ha n k s '溶液 1 0 m 1を注入した後、腹水を採取し、 4^eC、 1500 r p mで 5分間遠心後、細胞画分（沈殿物）を . 0 . 1%B S A含有 Ha n k ' s液にて懸濁し 1 X 10⁶ c e l l s/m 1に調整した。調整した 80 0 l ( 8 X 1 0⁵ c e l I s )の腹腔細跑をポリプロビレン製チューブに移し、 37 で 1 0分間ィンキュベートした後、種々濃度の被験薬 1 0 0 1を加えさらに 1 0分間ィンキュベートした。次に C a—ィオノホア A23187 1 0 0 1 (終濃度 1 M)を加えて 15分間反応後、氷冷により反応を停止させ、 4^eC、 30 00 r pmX5分の遠心後、上清を採取し測定まで一 80^eCで保存した。 LTB の測定は、保存サンブルを融解後、 ³H— LTB*を用いて R I Aで行なった。結果を表 2に示す。

[試験例 3 ： TH P— 1細胞での L P S刺激による I L一 1産生阻害作用 ] THP- 1細胞を RPMI 1 640に分散させ、 24穴ブレー卜に : I穴宛、細跑浮遊液 80 0 z l C 5 X 1 0⁶ c e l 1 s /m 1 ) , 種々濃度の被検薬 100 ii 1 , L P S 1 0 0 1 (終濃度 1 0 H g/m 1 )を入れて反応を開始する。 3 7 °Cで 2 4時間放置後、上清を回収して 3 0 0 0 r p m、 1 0分間遠心し、 I L - 1の測定はその上清を¹²⁵ I - I L - 1 5を用いた R I Αで行なった。結果を表 2 に示す。

[試験例 4 ：ラットカラゲニン足浮腫抑制作用 ]

i n t e rらの方法（Winter, C. A. et al. , Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 第 111卷，第 54頁， 1962年〉を一部改良して実施した。即ち、 L EWZC r j系雄性ラット（ 6週齢、体重 1 4 0〜 1 7 0 g )を実験前日より 2 4時間絶食し、 1群？〜 8匹として使用した。薬物を経口投与した 1時間後に 1 %λ—力ラゲ二 > νΡΐαΝΙΝ-Α. Zushikagaku) 溶液 0 . 1 m lを右後肢足踱皮下に注射して浮腫を惹起させた。力ラゲニン注射前および注射後 1時間毎に 5時間後まで、右後肢の足容積を水置換法による容稜計により求めた。ビィクル投与群に対する薬物投与群の抑制率を算出し、 D u n n e t t - t検定で有効性を判定した。薬物の抗浮腫作用は、力ラゲニン投与 3または 4時間後の抑制率から回帰分析法により E D_s。を求めた。結果を表 2に示す。

対照化合物： N-メトキシー 3— （ 3， 5—ジー t e r t -プチルー 4ーヒド口キシベンジリデン）一 2—ピロリドン（特開昭 6 1 — 2 5 7 9 6 7記載））

(以下余白）

5^ 表 2

[試験例 5 ：ラット胃粘膜傷害惹起作用 ]

L E /C r j系雄性ラット（ 6週齢、体重 140〜： L 60 g )のものを 1群 6匹として使用した。実験前日から 24時間絶食したラットに薬物を経口投与、 6時間後エーテル麻酔下に放血致死させた。胃を摘出し、生理食塩水約 6m Iを封入した後、約 15分間 1%ホルマリン液に浸漬した。胃の大湾沿いに切開、 . 胃粘膜の傷害状態を実態顕微鏡下で観察して胃傷害の発症匹数および出血斑長さを測定した。傷害程度は各投与群の出血斑の長さの累積値を L e s i 0 n

I n d e x C mm )として示した。結果を表 3に示す _c

：対照化合物： N—メトキシ一 3—（ 3 ， 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒド cキシベンジリデン）一 2—ビロリドン（特開昭 61— 257967記載））表 3 化合物投与量胃粘膜障害

番号 m g /K g

発症例数 Z検体数障害程度（ mm)

Ia-1 1 0 0/6 0 ± 0

1 00 0/6 0 ± 0

2 0 0 0/6 0土 0 la - 4 1 0 0 0/8 0 ± 0

2 00 0/8 0 ± 0

4 00 3/8 0 . 2 ± 0 . 1

Ia-6 1 0 0/6 0 ± 0

3 0 3/6 0 . 6 ± 0 . 5

1 0 0 3/6 1 . 0 ± 0 . 5 対照 3 6/6 4 . 5 ± 1 . 3

化合物

1 0 6/6 7 . 2 ± 1 . 2

3 0 6/6 1 1 . 2 ± 2 . 2 産業上の利用可能性

以上の試験結果から明らかなように、本癸明化合物は、これまでの抗炎症剤の代表的な副作用である胃傷害をほとんど示さない優れた抗炎症剤になりうる。

Claims

請求の範囲

( 1 ) 式

(式中、 R ¹および R²はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシまたはハコゲン； R ³は水素または'ァシル； R⁴は水素、アルキル、水酸基、アルコキシ、 -. マノまたはハロゲン； R ⁵および R ⁶はそれぞれ独立して水素、アルキル、ァリァラルキル、複素環、置換もしくは非置換のアミノ基、 O R⁷ (式中、 R⁷は水素、アルキル、ァリル、ァシルまたはァラルキルを意味する。）または R⁵と R ^eが窒素原子と一緒になって更に、 N、 0およびまたは Sを有していてもよい複素環基を形成する； Xおよび Yはそれぞれ独立して 0、 S、置換もしくは非 S換のィミノまたは置換もしくは非置換のメチレンをそれぞれ表わす。）て示される化合物。

： 2 ) Xおよび Yがおのおの置換または非置換のメチレンである請求の範囲 1記載の化合物。

：、 3 ) Xが 0であり、 Yが置換または非置換のメチレンである請求の範囲 1記戴の化合物。 6J

'.、 4 ) Xが Sであり、 Yが置換または非置換のメチレンである請求の範囲 1記載の化合物。

5 ) Xが置換または非置換のメチレンであり、 Yが 0または Sである請求の範囲 1記載の化合物。

C 6 ) R ^Sが水素であり、 R⁶がアルキル、水酸基、アルコキシまたはァセトキシである請求の範囲 1、

2、

3、 4または 5記載の化合物。

C 7 ) R ⁵がアルキルであり、 R⁶がアルキル、水酸基、アルコキシまたはァセトキシである請求の範囲 1、 2、 3、 4または 5記載の化合物。

ί 8 ) R ⁵が水素であり'、 R⁶が置換または非置換のァミンである請求の範囲 1、 2、 3、 4または 5記載の化合物。

C 9 ) R ¹および R²が同時に t e r t一ブチルである請求の範囲 6、 7または 8 記載の化合物。