NO179142B

NO179142B - 3-benzyliden-1-karbamoyl-2-pyrrolidon-analoger

Info

Publication number: NO179142B
Application number: NO923528A
Authority: NO
Inventors: Susumu Kamata; Takeshi Shiota; Nobuhiro Haga; Toshihiko Okada; Hirokuni Jyoyama; Saichi Matsumoto
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1991-01-21
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1996-05-06
Also published as: EP0525197B1; KR0133550B1; DE69221794D1; NO923528D0; HU214333B; NO923528L; US5319099A; US5319100A; CA2078790A1; JP3108097B2; EP0525197A1; DE69221794T2; WO1992012966A1; ES2106855T3; KR927003540A; HUT65618A; HU9203304D0; AU646722B2; AU1163492A; ATE157355T1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-benzyliden-l-karbamoyl-2-pyrrolidon-analoger som har inhiberende virkninger mot produksjon av leukotrien B4 (LTB4) og interleukin-1 (IL-1). Mer detaljert er disse derivater i stand til å anvendes som sikre medikamenter som viser potente antiinflammatoriske virkninger overfor akutt og kronisk inflammasjon og bevirker knapt mavelidelser.

Tidligere antiinflammatoriske midler av ikke-steroid type er effektive for forbedring i de tidligere trinn av reumatisme og akutt inflammasjon, men de har noen mangler ved at de ikke er effektive overfor fremskredne revmatiske lidelser som osteo-nekrose, forbedring i kroniske revmatiske sykdommer, eller ved behandling av artrosteititt, etc., og at de har kraftige virkninger til å indusere mavesår bevirket av inhibering av produksjonen av prostaglandin E2 (PGE2) .

Det er nylig påvist at leukotrien (LT), særlig LTB4, etc., som er en metabolitt fremstilt via metabolisme av arachidonsyre bevirket av 5-lipoksygenase, er en viktig formidler i inflam-mas jonsreaksj onen. Det er videre foreslått at årsaken til inflammasjonen er relatert til IL-1 som er en type av cytokiner og at også kronisk revmatisme påvises sterkt av cytokiner som IL-1.

På bakgrunn av de ovennevnte forhold har det vært interesse for forbindelser med inhiberende virkninger mot produksjon av LTB4 og IL-1 som en ny type av antiinflammatorisk middel. Disse forbindelser er mer nyttige enn kjente ikke-steroidale antiinflammatoriske midler med hensyn til at de er forventet å ha effektivitet ikke bare overfor akutt inflammasjon men også kronisk inflammasjon, f.eks. kronisk artrorevmatisme etc.

Med henblikk på å utvikle slike antiinflammatoriske midler som beskrevet i det foregående er en omfattende varietet av forbindelser omhandlet i spesifikasjoner i Kokai 58-79944, Kokai 61-257967, Kokai 62-42977, Kokai 1-305028, Kokai 2-4729, Kokai 2-256645, Kokai 2-270865 og Kokai 1-503782.

Som omhandlet i det foregående har det vært ønskelig å utvikle antiinflammatoriske midler i stand til å inhibere produksjon av formidlere vedrørende inflammasjon som f.eks. PGE2, LTB4 og IL-1, men et slikt antiinflammatorisk middel nyttig for behandling av kronisk inflammasjon og med lite bivirkninger, f.eks. mavesykdom, er ennå ikke blitt utviklet.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel (I)

hvori

R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere

alkoksy,

R<3> er hydrogen eller lavere alkanoyl,

R<4> er hydrogen,

R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, fenyllaverealkyl, morfolino, amino eventuelt substituert med lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyl, eller OR<7 >hvori R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl eller

fenyllaverealkyl, eller

R<5> og R<6> kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en

morfolinoring,

X og Y er hver uavhengig 0 eller S, eller metylen eventuelt

substituert med en eller to lavere alkylgrupper.

Det er funnet at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen gir antiinflammatoriske aktiviteter som kan anvendes i et middel for behandling av kronisk inflammasjon, og at bivirkningene derav, f.eks. mavesykdom, er ekstremt mye svakere enn tidligere antiinf l-ammatoriske midler. Forbindelsene har potente inhiberende aktiviteter mot produksjon av IL-1.

I den foreliggende sammenheng betyr "lavere alkyl" rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, inkluderende f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-heksyl, neoheksyl, i-heksyl, s-heksyl, t-heksyl og lignende.

Som lavere alkyl i definisjonen for R<1> og R<2> er forgrenet C3 eller C4 alkyl, dvs. i-propyl eller t-butyl, mest foretrukket. Som lavere alkyl i definisjonen for R<5> og R<6> er rettkjedet eller forgrenet C^ C^ alkyl mest foretrukket, f.eks. metyl, etyl, n-propyl og i-propyl.

"Lavere alkoksy" betyr gruppen avledet fra "lavere alkyl" i det foregående, og er foretrukket C2 eller C2 alkoksy, dvs. metoksy eller etoksy.

"Lavere alkanoyl" inkluderer alifatiske lavere alkanoyler som f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl og valeryl. Foretrukket er acetyl.

Substituentgruppen angitt ved betegnelsen "amino eventuelt substituert med lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyl" er foretrukket metyl og etyl. Lavere alkoksykarbonyl inkluderer f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl, og mest foretrukket er tert-butoksykarbonyl.

"Fenyllaverealkyl" inkluderer f.eks. benzyl, fenetyl og fenylpropyl, og mest foretrukket er benzyl.

Den foreliggende oppfinnelse inkluderer to typer av isomerer som kan differensieres ved dannelsen av dobbeltbindingen, nemlig E-isomer eller Z-isomer, eller blandingen derav.

Representative fremstillingsmetoder for forbindelsen (I) i samsvar med oppfinnelsen er vist i det følgende.

FREMSTILLINGSMETODE 1

Forbindelsene (I) i samsvar med oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II) hvori R1, R<2>, R<3>, R<4>, X og Y har den tidligere angitte betydning, med et karbamoylreagens av forbindelsen (III)

hvori R<5>' og R<6>' uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, morfolino, amino eventuelt substituert med lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyl, som kan være beskyttet, eller OR<7>' (hvori R<7>' er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl eller fenyllaverealkyl, som hver kan være beskyttet), eller R<5>' og R<6>' kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en morfolinoring og R<8> er den avgående gruppe, om nødvendig etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon.

Det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen under basiske betingelser. I det tilfelle at en slik base er f.eks. natriumetoksyd, natrium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natriumamid, litiumdiisopropylamid, litium-bis(trimetyl-silyl)amid eller n-butyllitium, kan reaksjonen gjennomføres ved romtemperatur i et aprotisk polart løsningsmiddel inkluderende f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacet-amid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon og heksametylfos-foramid. I det tilfelle at en slik base er aminer inkluderende f.eks. pyridin og trietylamin, er det foretrukket å gjennomføre reaksjonen under oppvarming, om nødvendig i inerte løsningsmidler inkluderende f.eks. aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen, benzen og klorobenzen), klorerte hydrokarboner (f.eks. kloroform og diklormetan etc), ketoner (aceton) og etere (tetrahydrofuran).

Den aminobeskyttende gruppe angitt i definisjonen for R<5>' og R<6>' betyr en slik gruppe som vanlig anvendes som aminobeskyttende gruppe, inkluderende f.eks. trifluoracetyl, benzyloksy-karbonyl, tert-butoksykarbonyl og trifenylmetyl.

For den hydroksybeskyttende gruppe angitt i definisjonen for OR<7>' kan en hvilken som helst slik gruppe som er stabil under basiske betingelser anvendes, inkluderende f.eks. trietyl-silyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, tetrahydropyranyl, metoksymetyl, metyltiometyl, 2-metoksyetok-symetyl, 1-etoksyetyl, benzyl og metoksybenzyl.

Den avgående gruppe i definisjonen for R<8> angir fenyloksy som kan være substituert med elektronfjernende gruppe og inkluderer f.eks. fenoksy, 4-nitrofenoksy, 4-nitrosofenoksy, 4-klorfenoksy, 4-acetylfenoksy og 4-trifluormetylfenoksy.

Ytterligere produksjonsmetoder for noen av forbindelsene (I) i samsvar med oppfinnelsen er som følger: - forbindelsene (I) hvori R<5> og R<6> samtidig er hydrogen kan fremstilles ved å tilsette isocyanat (f.eks. klorsulfonylisocyanat, trikloracetylisocyanat og tert-butylisocyanat) til forbindelsen (II), etterfulgt av behandling med syre, og - forbindelsene (I) hvori enten R<5> eller R<6> ikke er hydrogen kan fremstilles ved å tilsette isocyanat representert ved formel 0=C=N-R<5>' (hvori R<5>' er som definert i det foregående) , f.eks. metylisocyanat, etylisocyanat og dimetyl-tert-butyl-silyloksyisocyanat, om nødvendig etterfulgt av avbeskyttelse.

PRODUKSJONSMETODE 2

Forbindelsen (I) i samsvar med oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (IV)

hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har den tidligere angitte betydning, med Wittig-reagens med formel (V) hvori Ph er fenyl, X, Y, R<5>' og R<6>' har den tidligere angitte betydning, under betingelsene for Wittig-reaksjonen. Wittig-reagenset (V) fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (VI) hvori Hal er halogen, X og Y har den ovennevnte betydning, med karbamoylreagenset (III) beskrevet i det foregående, til å gi forbindelsen med formel (VII)

hvori Hal, X, Y, R<5>' og R<6>' har den tidligere angitte betydning, etterfulgt av behandling ved hjelp av vanlige metoder med trifenylfosfin og base.

Videre kan forbindelsene (I) i samsvar med oppfinnelsen også fremstilles ved å kondensere forbindelsen (IV) under betingelsene for Reformatsky-reaksjonen, med organisk sinkforbin-delse med formel (VIII) hvori Hal, X, Y, R<5>' og R<6>' har den tidligere angitte betydning, oppnådd ved reaksjon av forbindelsen (VII) med metallisk sink.

Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er effektive for hypertermi, analgesi, forkjølelse, akutt og kronisk trakeitt, inflammasjon bevirket av trauma eller operasjon, artritt, revmatisme, neuralgi, artralgi, metabolsk osteopati og lignende, på grunn av at de har fordelaktige antiinflammatoriske virkninger i tillegg til at deres bivirkninger, f.eks. mavesykdom, er meget svake. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av sykdommer som trenger langvarig medikamentbehandling, inkluderende kronisk revmatoid artritt, osteoartritt og osteoporose.

Forbindelsene (I) i samsvar med oppfinnelsen kan sammensettes til preparater for typiske anvendelser som ved injeksjon, oral og anal tilførsel etc. sammen med forskjellige typer av bærere. Selv om dosen ikke er fastsatt på grunn av at den varierer avhengig av sykdommen, sykdomsgraden, tilførsels-måten, alderen og vekten til en pasient, er mengden vanlig i området fra 10 mg til 500 mg, foretrukket fra 50 mg til 150 mg pr. døgn, for et voksent individ.

Den foreliggende oppfinnelse forklares mer detaljert ved hjelp av de etterfølgende eksempler og forsøk, som illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

(1) Fremstilling av N-karbamoyl-3-brompyrrolidin-2-on

En løsning av 30 g 2,4-dibrombutyrylklorid (J. Med. Chem., side 1995, 30, 1987) og 13,63 g urea oppløst i 150 ml benzen ble oppvarmet ved 90°C med omrøring i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble en stor overskuddsmengde etylacetat tilsatt. Laget av etylacetat ble vasket med en vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning, og deretter ble den resulterende løsning tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest (28 g) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran (THF) og avkjølt. Til denne blanding ble det tilsatt 4,7 g NaH

(55 % i mineralolje) litt etter litt og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en oppløsningsmengde på omtrent 50 ml, som ble helt ut i etylacetat. Laget av etylacetat ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble vasket godt med n-heksan, hvorved det ble oppnådd 15,7 g av den tilsiktede forbindelse i 66 % utbytte.

Smp.: 127,5 - 129°C.

IR(KBr)Vmaks cm-<1>: 1726, 1700(CO)

NMR(CDC13)8 ppm: 2,19-2,41(lH,m), 2,52-2,71(1H,m),

3, 80-4,05(2H,m), 4,52-4,59(1H,m), 5,2-5,8(lH,m), 7,8-8,3(lH,m)

(2) Fremstilling av N-karbamoyl-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-1)

En løsning av 2,0 g N-karbamoyl-3-brompyrrolidin-2-on

(9,7 mmol) og 2,78 g trifenylfosfin (10,6 mmol) i 30 ml THF ble omrørt under oppvarming ved 70°C i tyve timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble de utfelte krystaller samlet. Det oppnådde Wittig-salt (1,34 g, 2,86 mmol), 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd (670 mg, 2,86 mmol) og trietylamin (580 mg, 5,73 mmol) ble oppløst i 60 ml etanol, og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 70°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og deretter ble resten oppløst i etylacetat som ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble separert ved å anvende silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 3:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 600 mg av den tilsiktede forbindelse i 17,1 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av N-(N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-2)

Metylisocyanat (5,0 ml) ble tilsatt til 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (277 mg, 0,75 mmol) (J. Med. Chem., side 1995, 30, 1987) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i femten timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (n-heksan:etylacetat = 4:1) og omkrystallisert fra diklormetan-eter, hvorved det ble oppnådd 189 mg av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 70,3 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i

tabell 1.

EKSEMPEL 3

N-(N,N-dimetylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-3)

Til en løsning av 301 mg av 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)pyrrolidin-2-on (1,0 mmol) oppløst i 5 ml DMF, ble NaH (60 % i mineralolje, 85 mg, 2,1 mmol) tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i tretti minutter, og deretter ble oppløsningen på nytt avkjølt. N,N-dimetylfenylkarbamat (282 mg, 1,71 mmol) fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., side 660, 21, 1956, ble tilsatt dertil og deretter ble den resulterende løsning omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i etylacetat, som ble vasket med 1N-HC1, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert ved anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 2:1) og omkrystallisert fra eter-n-heksan hvorved det ble oppnådd 190 mg av den tilsiktede forbindelse i 51 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 4

N-(N-hydroksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-4)

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (301 mg, 1,0 mmol) og N-hydroksyfenylkarbamat-O-tert-butyldi-metylsilyleter (401 mg, 15 mmol) fremstilt i henhold til

metoden beskrevet i J. Org. Chem., side 660, 21, 1956, ble oppløst i 5 ml pyridin og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i etylacetat som ble vasket med 0,1N-HC1, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble oppløst i 3 ml THF hvortil det ble tilsatt en løsning av IM/L tetra-n-butylammoniumfluorid oppløst i 1,1 ml THF. Den resulterende løsning ble omrørt i ti minutter og helt ut i etylacetat, som ble vasket med 1N-HC1, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan hvorved det ble oppnådd 205 mg av den tilsiktede forbindelse i 57 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 5

N-(N-metoksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-5)

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on

(500 mg, 1,66 mmol) og N-metoksyfenylkarbamat (554 mg,

3,32 mmol) fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 21, side 660, 1956, ble oppløst i 8 ml pyridin og deretter ble løsningen oppvarmet under tilbakeløp i tolv timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet og resten ble oppløst i etylacetat, som ble vasket med 0,1N-HC1, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert ved anvendelse av silikagelkromato-graf i (toluen:etylacetat = 10:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 450 mg av den tilsiktede forbindelse i 72 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 6

N-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3# 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-6)

Til en løsning av 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-pyrrolidin-2-on (500 mg, 1,66 mmol) oppløst i 5 ml DMF, ble det tilsatt NaH (60 % i mineralolje, 200 mg, 5 mmol) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tretti minutter og deretter avkjølt på nytt, og deretter ble N-hydroksy-N-metylfenylkarbamat-O-tert-butylsilyleter (550 mg,

1,96 mmol) fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 21, side 660, 1956 tilsatt dertil, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, som ble vasket med 0,1N-HC1, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert ved anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 50:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 380 mg av den tilsiktede forbindelse i 61 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 7

N-karbamoyl - 5- (3,5-di - tert -bu tyl - 4 -hydroksybenzyl iden) t iazo-lidin-4-on (Ib-1)

5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)tiazolidin-4-on (479 mg, 1,5 mmol) beskrevet i Kokai 62-42977, ble suspendert i tørr toluen (3 ml) hvortil det ble tilsatt klorsulfonylisocyanat (144 jil, 1,65 mmol) under omrøring under nitrogenatmosfære, og dette ga en oransjefarget transparent løsning. Videre ble løsningen oppvarmet ved 90°C i ti minutter hvorfra toluen ble avdampet under redusert trykk, og deretter ble 3,6 ml av en blandet løsning av eddiksyre og vann (2:1) tilsatt dertil. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 90°C i ti minutter og helt ut i isblandet vann som ble underkastet ekstråksjon med diklormetan. Det oppnådde organiske lag ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (kloroform:aceton = 20:1), hvorved det ble oppnådd 377 mg av den tilsiktede forbindelse som ble omkrystallisert fra etanol-eter i 53 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 8

N- (N-hydroksykarbamoyl) -5- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)tiazolidin-4-on (Ib-2)

Til en løsning av 5-(3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-tiazolidin-4-on (319 mg, 1 mmol) oppløst i tørket pyridin

(5 ml), ble det tilsatt N-hydroksyfenylkarbamat-O-tert-butyldimetylsilyleter (419 mg, 1,57 mmol) under nitrogenatmosfære med omrøring og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i fem og en halv time, og deretter ble pyridinet avdampet under redusert trykk. En vandig løsning inneholdende IN saltsyre ble tilsatt til den oppnådde rest som ble ekstrahert med etylacetat, vasket med IN saltsyre og mettet saltoppløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble oppløst i 3 ml THF hvortil det ble tilsatt en løsning av IM/L tetra-n-butylammoniumfluorid oppløst i 1,1 ml THF under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i ti minutter og helt ut i isblandet vann som ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 1:1) hvorved det ble utvunnet 149 mg av den tilsiktede forbindelse og 157 mg material, og den førstnevnte ble omkrystallisert fra eter-n-heksan. Utbytte 36 %.

De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 9

N-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)tiazolidin-4-on (Ib-3)

Til en løsning av 5-(3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-tiazolidin-4-on (319 mg, 1 mmol) oppløst i tørket DMF (3 ml) ble det tilsatt NaH (60 % i mineralolje, 120 mg, 300 mmol) under nitrogenatomosfære med omrøring under isavkjøling. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i tretti minutter, og deretter ble N-hydroksy-N-metylfenylkarbamat-O-tert-butyldimetylsilyleter (422 mg, 1,5 mmol) tilsatt dertil under isavkjøling med omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i atten timer, og ble så helt ut i isblandet vann inneholdende IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen-.etylacetat = 1:1) hvorved det ble oppnådd 195 mg av den tilsiktede forbindelse som ble omkrystallisert fra eter-n-heksan i 29 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 10

N- (N-metoksy-N-metylkarbamoyl) -3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-7)

Til en løsning av 3-(3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-pyrrolidin-2-on (301 mg, 1 mmol) oppløst i DMF, ble NaH (60 % i mineralolje, 90 mg, 2,25 mmol) tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i tretti minutter og igjen avkjølt, og deretter ble N-metoksy-N-metylfenylkarbamat (200 mg, 1,1 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, som ble vasket med en vandig løsning av 0,1N saltsyre, vann og mettet saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 20:1), omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 218 mg av den tilsiktede forbindelse i 56 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 11

N- (N-etyl-N-hydroksykarbamoyl) -3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-8)

3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (301 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) som ble avkjølt i aceton-kullsyreis-bad, og en løsning av 1,0M/L litium-bis(trimetylsilyl) amid oppløst i THF (2,4 ml) ble tilsatt dertil. Videre ble N-etyl-N-hydroksyfenylkarbamat-O-tert-butyldimetylsilyleter (443 mg, 1,5 mmol), fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 21, side 660, 1956,

tilsatt dertil, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, vasket med en vandig løsning av 0,1N saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble oppløst i acetonitril (4 ml) hvortil det ble tilsatt en løsning av 10 ml hydrogenfluorid-acetonitril (vandig 46 % HF:acetonitril=l:19) og blandingen ble omrørt i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat som ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, vann og- mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagel-kromatograf i (n-heksan:etylacetat = 5:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 353 mg av den tilsiktede forbindelse i 92 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 12

N-(N-isopropyl-N-hydroksykarbamoyl) -3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-9)

3-(3 , 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (301 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) som ble avkjølt i aceton-kullsyreis-bad, og en løsning av 1,0M/L litium-bis(tri-metylsilyl)amid oppløst i THF (2,4 ml) ble tilsatt dertil. Videre ble N-hydroksy-N-isopropylfenylkarbamat-O-tert-butyl-dimetylsilyleter (402 mg, 1,3 mmol) fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 21, side 660, 1956, tilsatt dertil, og deretter ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, vasket med vandig 0,1N saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble oppløst i acetonitril (4 ml) hvortil det ble tilsatt en løsning av 10 ml hydrogenfluorid-acetonitril (vandig 4 6 % HF:acetonitril=l:19) og blandingen ble omrørt i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og deretter ble den oppnådde rest oppløst i etylacetat, som ble vasket med vandig mettet natriumbikarbonatløsning, vann og mettet salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den

oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (n-heksan:etylacetat = 5:1), og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 102 mg av den tilsiktede forbindelse i 25,4 % utbytte. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 13

(1) Fremstilling av 5-(3#5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzyliden)oksazolidin-4-on

5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-2-oksazolidin-4-on (4,64 g, 13,9 mmol) fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Kokai 2-62864, ble oppløst i tørr etanol (140 ml) hvortil det ble tilsatt Raney-nikkel (omtrent 46 g), og deretter ble den resulterende blanding kokt under tilbakeløp under nitrogenatmosfære med omrøring i halvannen time. Raney-nikkel ble fjernet ved filtrering, og resten ble vasket med diklormetan, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagel-kromatograf i (toluen:etylacetat = 1:1) og krystallisert fra diklormetan-n-heksan hvorved den tilsiktede forbindelse ble oppnådd.

Smp.: 213 - 217°C.

Elementæranalyse (%) for C18<H>25N03

Teoretisk: C 71,25, H 8,31, N 4,622

Funnet: C 70,73, H 8,21, N 4,58

IR(KBr)Vmaks cm-<1>: 3616, 3382, 3208, 1696

NMR(CDC13)8 ppm: l,47(s,18H), 5,37(3,1H), 5,52(s,2H),

6,25(s,lH), 7,55(s,2H), 8,05(b.s,lH)

(2) N-karbamoyl-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-oksazolidin-4-on (Ic-1)

Til en suspensjon av 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzyliden)oksazolin-4-on (100 mg, 0,33 mmol) suspendert i tørket toluen (0,5 ml), ble 32 (il klorsulfonylisocyanat (0,363 mmol) tilsatt under nitrogenatomosfære med omrøring og blandingen ble oppløst i to minutter. Etter at oppløsningen var blitt brunfarget ble den oppvarmet ved 90°C i ti minutter og toluenet ble avdampet under redusert trykk. En blandet løsning (0,8 ml) av eddiksyre og vann (2:1) ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 90°C under nitrogenatmosfære i ti minutter. Den resulterende blanding ble helt ut i isblandet vann som ble underkastet ekstraksjon med diklormetan og deretter ble det organiske lag vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 1:1), og omkrystallisert fra eter-n-heksan, hvorved det ble oppnådd 73 mg av den tilsiktede forbindelse i 64 % utbytte.

De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 14

Fremstilling av N-(N-hydroksykarbamoyl)-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)oksazolidin-4-on (Ic-2)

Til en løsning av 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-oksazolidin-4-on (100 mg, 0,3 3 mmol) oppløst i tørr pyridin (1,7 ml) ble det tilsatt N-hydroksyfenylkarbamat-O-tert-butyl-dimetylsilyleter (0,5 mmol) under nitrogenatomosfære med omrøring og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i syv timer, og deretter ble pyridinet avdampet under redusert trykk. Isblandet vann inneholdende 2N-HC1 ble tilsatt til den oppnådde rest som ble underkastet ekstraksjon med etylacetat, og deretter ble det organiske lag vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble oppløst i THF (1,5 ml) og til denne ble det tilsatt en løsning av IM tetra-n-butylammoniumfluorid oppløst i THF (500 jil, 0,5 mmol) under isavkjøling med omrøring. Blandingen ble omrørt i ti minutter og helt ut i isblandet vann, som ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan hvorved det ble oppnådd 19 mg av den tilsiktede forbindelse i 16 % utbytte. Utgangsmaterialet (63 mg) ble gjenvunnet. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 15

N-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-5-(3,5-di-tert-butyl-4-

hydroksybenzyliden)oksazolidin-4-on (Ic-3)

Til en løsning av 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden) - oksazolidin-4-on (100 mg, 0,33 mmol) oppløst i tørket DMF

(1 ml) ble natriumhydrid (60 % i mineralolje) tilsatt under nitrogenatmosfære under isavkjøling med omrøring, og deretter ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i tretti minutter. Den resulterende blanding ble på nytt avkjølt med is og N-hydroksy-N-metylfenylkarbamat-O-tert-butyldimetyl-silyleter (139 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i tyve timer og helt ut i isblandet vann inneholdende 3 ml av 2N saltsyre. Den resulterende blanding ble underkastet ekstraksjon med etylacetat og deretter ble ekstraktet vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av silikagelkromatografi

(toluen:etylacetat = 4:1) hvorved det ble oppnådd 35 mg av den tilsiktede forbindelse i 28 % utbytte. Materialet (31 mg) ble gjenvunnet. De fysikalske konstanter er beskrevet i tabell 1.

EKSEMPEL 16

1-(N-benzyloksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-10)

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (600 mg, 2 mmol) og fenyl-N-benzyloksykarbarnat (490 mg,

2,01 mmol) ble oppløst i 8 ml pyridin og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i tolv timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat, som ble vasket med en vandig løsning av 0,1N saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert under anvendelse av-silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 10:1) og omkrystallisert fra diklormetan/n-heksan hvorved det ble oppnådd 550 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-10) i 61 % utbytte.

Smp.: 164 - 165°C.

Elementæranalyse (%) for C27H34N204

Teoretisk: C 71,97, H 7,61, N 6,22

Funnet: C 71,99, H 7,66, N 6,29

IR(KBr) cm-<1>: 3550, 3256, 1704, 1632, 1593

NMR(CDC13)5: l,46(18H,s), 3,07(2H,d.t,J=2,6, 7,1Hz), 3,95(2H,t,J=7,lHz), 5,0(2H,s), 5,57(lH,s), 7,35-7,49(8H,m), 10,97(lH,s)

EKSEMPEL 17

1-(N-benzyloksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-11)

3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (3,01 g) 10 mmol) ble oppløst i THF (60 ml) som ble avkjølt til -70°C. Til denne blanding ble det tilsatt en løsning av I, 0M litium-bis(trimetylsilyl)amid oppløst i THF (24 ml). Videre ble N-benzyloksy-N-metylfenylkarbamat (2,9 g, 12 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, som ble vasket med en vandig løsning av 0,1N saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert ved å anvende silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 10:1) hvorved det ble oppnådd 1,5 g av den tilsiktede forbindelse (Ia-11) som en hvit amorf substans i 32 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C27H34N2°4

Teoretisk: C 72,39, H 7,81, N 6,03

Funnet: C 72,51, H 7,79, N 5,94

IR(KBr) cm-<1>: 3610, 2950, 2860, 1705, 1644

NMR(CDC13)5: l,47(18H,s), 3,03(2H,d.t,J=2,6, 7,0Hz), 3,26(3H,s), 3,75(2H,t,J=7,0), 4,98(2H,s), 5,52(lH,s), 7,34-7,48(8H,m)

EKSEMPEL 18

1-(N-etoksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-12)

På hovedsakelig samme måte som i eksempel 17 ble 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (3,50 g,

II, 6 mmol) og N-etoksy-N-metylfenylkarbamat (3,4 g, 17,4 mmol) behandlet til å gi produkter som ble renset og krystallisert fra isopropyleter/n-heksan hvorved 2,80 g av den tilsiktede forbindelse (Ia-12) ble oppnådd i 60 % utbytte.

Smp.: 113 - 114°C.

Element ær ana lyse (%) for C23H34N204-<H>2<0>

Teoretisk: C 65,69, H 8,63, N 6,66

Funnet: C 65,89, H 8,18, N 6,79

NMR(CDC13)8: 1,28(3H,t,J=7,0Hz), l,46(18H,s), 3,09(2H,dt,J=7,4, 2,6Hz), 3,87(2H,t,J=7,4Hz),

4,06(2H,q,J=7,0Hz), 5,53(lH,s), 7,36(2H,s), 7,43(1H,t,J=2,6Hz)

EKSEMPEL 19

1-(N-isopropoksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzy1iden)pyrrolidin-2-on (Ia-13)

På samme måte som i eksempel 17 ble 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (2,74 g, 9,1 mmol) og N-isopropoksy-N-metylfenylkarbamat (2,86 g, 13,7 mmol) behandlet til å gi produkter som ble renset og krystallisert fra isopropyleter/n-heksan hvorved 1,80 g av den tilsiktede forbindelse (Ia-13) ble oppnådd i 47 % utbytte.

Smp.: 104 - 106°C

NMR(CDC13)8: 1,29(6H,d,J=5,8Hz), l,46(18H,s), 3,09(2H,dt,J=7,4, 2,4Hz), 3,30(3H,s), 3,87(2H,t,J=7,4Hz), 4,29(1H,sept,J=5,8Hz), 5,53(lH,s), 7,36(2H,s), 7,43(lH,t,J=2,4Hz)

EKSEMPEL 20

1- (N-isopropyl-N-metoksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-14)

I henhold til samme metode som i eksempel 17 ble 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (602 mg, 2,0 mmol) og N-isopropyl-N-metoksyfenylkarbamat (628 mg, 3 mmol) behandlet til å gi produkter som ble renset og krystallisert fra isopropylester/n-heksan hvorved 643 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-14) ble oppnådd i 77 % utbytte.

Smp.: 83 - 85°C

NMR(CDC13)8: 1,31(6H,d,J=6,6Hz), l,46(18H,s), 3,08(2H,dt,J=7,4, 2,8Hz), 3,78(3H,s), 3,89(2H,t, J=7,4Hz), 4,10(1H,sept,J=6,6Hz), 5,52(lH,s), 7,35(2H,s), 7, 44(1H,t,J=2,8Hz)

EKSEMPEL 21

1-morfolinokarbonyl-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-15)

Til en løsning av 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-pyrrolidin-2-on (241 mg, 0,8 mmol) oppløst i DMF (2,4 ml) ble natriumhydrid (60 % i mineralolje, 96 mg, 2,4 mmol) tilsatt under isavkjøling under nitrogenatmosfære med omrøring i tretti minutter. Morfolinofenylkarbamat (249 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt dertil og blandingen fikk stå ved romtemperatur i fire timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra diklormetan/eter hvorved det ble oppnådd 300 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-15) i 90 % utbytte.

Smp.: 212,5 - 213,5°C

Elementæranalyse (%) for C24H34N204

Teoretisk: C 69,53, H 8,27, N 6,76

Funnet: C 69,36, H 8,38, N 6,67

IR(KBr) cm-<1>: 3590, 3440, 1688, 1644, 1633, 1596 NMR(CDC13)5: l,48(18H,s), 3,09(2H,d.t,J=2,5, 7,1Hz), 3,56(4H,bs), 3,77(6H,m), 5,53(lH,s), 7,36(2H,s), 7,41(lH,t,J=2,5Hz)

EKSEMPEL 22

1-(N-acetoksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-16)

Til en løsning av 1-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-6) (222 mg, 0,6 mmol) oppløst i pyridin (3 ml) tilsettes 1,8 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i fem timer, og deretter ble den resulterende blanding inndampet. Saltsyre (0,5N) ble tilsatt dertil og blandingen ble underkastet ekstraksjon med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, natriumbikarbonat og vann i den nevnte rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble omkrystallisert fra diklormetan/eter hvorved det ble oppnådd 211 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-16) i 84 % utbytte.

Smp.: 175 - 176°C.

Elementær ana lyse (%) for C23H32N205- 1/4H20

Teoretisk: C 65,61, H 7,78, N 6,65

Funnet: C 65,79, H 7,85, N 6,66

IR(KBr) cm-<1>: 3595, 3440, 1797, 1711, 1688, 1638, 1596 NMR(CDC13)8: l,46(18H,s), 2,14(3H,s), 3,10(2H,d.t,J=2,6, 7,3Hz), 3,37(3H,s), 3,88(2H,t,J=7,4Hz), 5,54(lH,s), 7,36(2H,s), 7,46(lH,t,J=2,8Hz)

EKSEMPEL 23

1-(N-acetoksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-17)

N-(N-hydroksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (la-4) (2 g, 5,55 mmol), eddiksyreanhydrid (680 mg, 6,66 mmol) og pyridin (10 ml) ble omsatt ved hjelp av samme metode som i eksempel 22, hvorved det ble oppnådd 1,35 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-17) i 60,5 % utbytte.

Smp.: 165 - 166°C.

Elementæranalyse (%) for C22H30<N>2<O>5

Teoretisk: C 65,65, H 7,51, N 6,96

Funnet: C 65,39, H 7,50, N 6,81

IR(KBr) cm-<1>: 3600, 3300, 2950, 1800, 1708, 1689, 1631, 1592 NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), 2,26(3H,s), 3,11(2H,d.t,J=2,6, 7,3Hz), 3,35(3H,s), 3,95(2H,t,J=7,3), 5,60(lH,s), 7,38(2H,s), 7,51(lH,t,J=2,6Hz), ll,44(lH,s)

EKSEMPEL 24

3-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)tiazolidin-4-on (Ib-4)

Til en løsning av 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-tiazolidin-4-on (319 mg, 1 mmol), beskrevet i Kokai 62-42977, oppløst i DMF (3 ml) ble natriumhydrid (60 % i mineralolje, 120 mg, 3 mmol) tilsatt under isavkjøling og deretter ble N,0-dimetylhydroksyfenylkarbamat (272 mg, 1,5 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to og en halv time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i IN HC1, som ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble separert og renset under anvendelse av silikagelkromato-graf i (toluen:etylacetat = 1:1) og deretter frysetørket fra benzen hvorved 275 mg av den tilsiktede forbindelse (Ib-4) ble oppnådd i 68 % utbytte.

IR(KBr) cm-<1>: 3610, 3560, 1700

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), 3,31(3H,s), 3,81(3H,s), 4,87(2H,s), 5,52(lH,s), 7,40(2H,s), 7,54(lH,s)

EKSEMPEL 25

3- (N-metoksy-N-metylkarbamoyl) -5- (3,5-di-tert-butyl-4-hydrok-sybenzyliden)oksazolidin-4-on (Ic-4)

5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)oksazolidin-4-on (3 03 mg, 1 mmol) ble omsatt og behandlet under lignende betingelser som i eksempel 24, og deretter ble reaksjonsblandingen separert under anvendelse av silikagelkromatografi (toluen:etylacetat = 1:1), og deretter frysetørket fra benzen, hvorved det ble oppnådd 90 mg av den tilsiktede forbindelse (Ic-4) i 23 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C21H30N2O5

Teoretisk: C 64,59, H 7,74, N 7,17

Funnet: C 64,65, H 7,63, N 6,89

IR(KBr) cm-<1>: 3620, 3540, 3440, 1738, 1700

NMR(CDC13)5: l,45(18H,s), 3,30(3H,s), 3,81(3H,s), 5,42(lH,s), 5,70(2H,s), 6,39(lH,s), 7,54(2H,s)

EKSEMPEL 26

(1) l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on

Til en suspensjon av 1,43 g (35,8 mmol) NaH (60 % i mineralolje) i 12 ml DMF ble det dråpevis i løpet av 35 minutter tilsatt en løsning av 1,35 g (11,93 mmol) 5,5-dimetylpyrro-lidin-2-on i 24 ml DMF under omrøring under isavkjøling. Etter tretti minutter ble 1,7 ml (17,5 mmol) etylklorkarbonat tilsatt blandingen og denne fikk stå ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi 1,746 g av den tilsiktede forbindelse som en olje.

IR(CHC13) cm"<1>: 1782, 1714

NMR(CDC13)5: 1.31(6H,s), 1,38(3H,t,J=7Hz), 1,84-2,04 (2H, m) , 2,39~2,55(2H,m), 4, 34(2H,q,J=7Hz)

(2) 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5,5-dimetyl-pyrrolidin-2-on

Til en avkjølt løsning (-70°C) av 1,657 g (8,95 mmol) av det således oppnådde l-etoksykarbonyl-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on i THF (45 ml) ble det tilsatt 9 ml av en THF-løsning av 1,0M litium-heksametyldisilazan under en nitrogenatmosfære. Fem minutter senere ble 2,74 g (9 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-trimetylsiloksybenzaldehyd tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble så helt ut i isblandet vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som så ble oppløst i 40 ml toluen og kombinert med 280 mg p-toluensulfonsyre og blandingen ble kokt under tilbakeløp i halvannen time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet og den resulterende rest ble oppløst i 30 ml THF. Under isavkjøling ble 3,5 ml av en THF-løsning av 2,OM tetra-n-butylammoniumfluorid tilsatt og blandingen ble omrørt i ti minutter. Blandingen ble helt ut i isblandet vann inneholdende natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med en vandig natriumbikarbonatløsning, vann og deretter med mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi l-etoksykarbonyl-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydrobenzyliden)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on som en rest som så ble oppløst i en blandet løsning metanol/vann (4/1) (100 ml) . En 5 % løsning av kaliumhydroksyd (5 ml) ble tilsatt under omrøring og isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre og en halv time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 38 ml 2N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble omkrystallisert fra en diklormetan/eterblanding til å gi 386 mg av den tilsiktede forbindelse. Deretter ble moderluten kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert til å gi 559 mg av den tilsiktede forbindelse. Totalt ble det oppnådd 945 mg av den tilsiktede forbindelse i 24 % totalt utbytte.

Smp.: 239 - 242°C.

Element ær ana lyse (%) for C21H31N02

Teoretisk: C 76,55, H 9,48, N 4,25

Funnet: C 76,13, H 9,47, N 4,29

IR(KBr) cm-<1>: 3400, 3160, 1679, 1637, 1592

NMR(CDC13)8: l,36(6H,s), l,46(18H,s), 2,91(2H,d,J=2,8Hz) , 5,45(lH,s), 6,07(lH,bs), 7,32(2H,s), 7,33(1H,t,J=2,8Hz)

(3) l-karbamoyl-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on (Id-1)

Til en suspensjon av 329 mg (1 mmol) av det således oppnådde 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5,5-dimetylpyrro-lidin-2-on i 2 ml tørr toluen ble det tilsatt 96 fi.1 (1,1 mmol) klorsulfonylisocyanat under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i ti. minutter og inndampet til å gi en rest som ble tilsatt 2,4 ml eddiksyre/vann (2/1) og oppvarmet ved 90°C i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt ut i isblandet vann og ekstrahert med diklormetan tre ganger. De organiske lag ble samlet og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert fra eter til å gi 107 mg av den tilsiktede forbindelse (Id-1) i 29 % utbytte.

Smp.: 200 - 203°C.

Elementæranalyse (%) for C22H32N203- 1/2H20

Teoretisk: C 69,26, H 8,72, N 7,34

Funnet: C 68,96, H 8,49, N 7,32

IR(KBr) cm-<1>: 3560, 3360, 1715, 1637, 1592

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), l,64(6H,s), 2,89(2H,d,J=2,6Hz), 5,16(lH,bs), 5,56(lH,s), 7,34(2H,s), 7,52(lH,t, J=2,6Hz), 8, 82(lH,bs)

EKSEMPEL 27

1-(N-hydroksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on (Id-2)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 17 ble 329 mg

(1 mmol) 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5, 5-dimetylpyrrolidin-2-on og 443 mg (1,5 mmol) N-hydroksy-fenylkarbamat-O-tert-butyldimetylsilyleter behandlet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) og frysetørket fra benzen til å gi 89 mg av den tilsiktede forbindelse (Id-2) som pulver i 24 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C22H32N2O4

Teoretisk: C 68,01, H 8,30, N 7,21

Funnet: C 68,19, H 8,38, N 6,96

IR(KBr) cm-<1>: 3616, 3260, 1704, 1635, 1594

NMR(CDC13)5: l,47(18H,s), l,65(6H,s), 2,92(2H,d,J=2,6Hz) , 5,57(lH,s), 6,79(lH,bs), 7,33(2H,s), 7,49(lH,t, J=5,2Hz), 11,01(1H,s)

EKSEMPEL 28

(1) 1- (N-metoksy-N-metylkarbamoyl) -5, 5-dimetylpyrrolidin-2-on Til en løsning av 566 mg (5 mmol) 5,5-dimetylpyrrolidin-2-on i 15 ml DMF ble tilsatt 600 mg (15 mmol) NaH (60 % i mineralolje) under omrøring under isavkjøling under en nitrogenatomosfære. Tretti minutter senere ble 1,359 g (7,5 mmol) N,O-dimetylhydroksyfenylkarbamat tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) til å gi 453 mg av den tilsiktede forbindelse som en olje. IR(CHC13) cm-1: 1710, 1686 NMR(CDC13)8: l,48(6H,s), 1,92(2H,t,J=7,7Hz), 2,49(2H,t,J=7,7Hz), 3,23(3H,s), 3,75(3H,s) (2) 1-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroksybenzyliden)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on (Id-3) Til en avkjølt løsning (-7 0°C) av 453 mg (2,26 mmol) av det således oppnådde 1-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-5,5-dimetyl-pyrrolidon-2-on i THF (12 ml) ble det tilsatt 2,2 6 ml (2,26 mmol) av en THF oppløsning av 1,0M litiumheksametyldisilazan under omrøring under en nitrogenatmosfære. Fem minutter senere ble 693 mg (2,26 mmol) av 3,5-di-tert-butyl-4-trimetylsiloksybenzaldehyd tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i to timer. Reaksjonsblandingen ble så helt ut i isblandet vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som så ble oppløst i 23 ml toluen. Til blandingen ble det tilsatt 145 mg p-toluensulfonsyre og blandingen ble kokt under tilbakeløp i halvannen time. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi en rest som ble oppløst i 13 ml THF og omrørt under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 ml av en THF-oppløsning av 2,OM tetra-n-butylammoniumfluorid, som ble omrørt i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann inneholdende natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med en vandig natriumbikarbonatløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 9:1) og frysetørket fra benzen til å gi 270 mg av den tilsiktede forbindelse (Id-3) i 29 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C24H36N204' 1/4C6H6

Teoretisk: C 70,23, H 8,67, N 6,42

Funnet: C 70,46, H 8,60, N 6,30

IR(KBr) cm-<1>: 3614, 3552, 1692, 1614, 1592

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), l,55(6H,s), 2,91(2H,d,J=2Hz), 3,26(3H,s), 3,78(3H,s), 5,53(lH,s), 7,32(2H,s), 7,47(lH,s)

EKSEMPEL 29

1-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5,5-dimetylpyrrolidin-2-on (Id-4)

Til en løsning av 1,22 g (9,17 mmol) aluminiumklorid, 1,37 g (9,17 mmol) natriumjodid og 9,1 ml acetonitril ble det tilsatt en løsning av 382 mg (0,917 mmol) av den således oppnådde forbindelse (Id-3) i eksempel 2 8 i 2,3 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i halvannen time og helt ut i isblandet vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble omkrystallisert fra eter/n-heksan til å gi 23 8 g av den tilsiktede forbindelse (Id-4) i 64 % utbytte.

Smp.: 176 - 179°C.

Elementæranalyse (%) for C23<H>34<N>204-1/4H20

Teoretisk: C 67,87, H 8,54, N 6,88

Funnet: C 67,90, H 8,46, N 6,88

IR(KBr) cm-<1>: 3562, 1681, 1654, 1628, 1590

NMR(CDC13)5: l,47(18H,s), l,61(6H,s), 2,93(2H, d, J=2,4Hz) , 3,35(3H,s), 5,56(lH,s), 7,33(2H,s), 7,51(1H,t,J=2,2Hz) , 8,80(1H,s)

EKSEMPEL 30

(1) 1 - et oksykarbony 1 - 5 -metylpyr roi idin- 2 - on

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 26 (1), ble 3,965 g (40 mmol) 5-metylpyrrolidin-2-on behandlet til å gi en rest som olje, som var 6,42 9 g av den tilsiktede forbindelse i 94 % utbytte.

IR(CHC13) cm-<1>: 1780, 1711, 1672(s)

NMR(CDC13)8: 1,17(3H,d,J=6,6Hz) , 1,35(3H,t,J=7,lHz) , 1,62-1,92(2H,m) , 2,31-2,52(2H,m), 4,90(2H,q,J=7,1) , 4,27-4,36(1H,rn)

(2) 3- (3, 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden) -5-metylpyr-rolidin-2-on

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 26(2) ble 3,424 g (20 mmol) av det således oppnådde l-etoksykarbonyl-5-metyl-pyrrolidin-2-on behandlet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert fra eter til å gi 1,271 g av den tilsiktede forbindelse i 20 % utbytte.

Smp.: 179 - 181°C.

Elementæranalyse (%) for C20H29NO2

Teoretisk: C 76,15, H 9,27, N 4,44

Funnet: C 75,89, H 9,15, N 4,55

IR(KBr) cm-<1>: 3630, 3200, 1690(s), 1678, 1637, 1597 NMR(CDC13)6: 1,32(3H,d,J=6,2Hz), l,46(18H,s), 2,64(lH,t.d,J=3, 17,2Hz), 3,31(lH,d.q, J=2,8, 8,2Hz), 3,87-3,94(lH,m), 5,45(lH,s), 6,51(lH,s), 7,32(1H,t,J=2,6Hz), 7,34(2H,s)

(3) l-karbamoyl-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5-metylpyrrolidin-2-on (Id-5)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 26(3) ble 221 mg (0,7 mmol) av det således oppnådde 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5-metylpyrrolidin-2-on behandlet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 1:1) og omkrystallisert fra eter til å gi 107 mg av den tilsiktede forbindelse (Id-5) i 43 % utbytte.

Smp.: 195 - 196°C.

Elementæranalyse (%) for C21H30N2O3

Teoretisk: C 70,36, H 8,44, N 7,82

Funnet: C 70,10, H 8,48, N 7,67

IR(KBr) cm-<1>: 3600, 3370, 1712, 1640, 1575

NMR(CDC13)8: 1,38(3H,d,J=6,4Hz), l,47(18H,s), 2,64(1H,t.d,J=2,2, 17Hz), 3,23(1H,d.q,J=3,2, 8,7Hz), 4,52-4,61(lH,m), 5,20(lH,bs), 5,57(lH,s), 7,37(2H,s), 7,51(1H,t,J=2,7Hz), 8,59(lH,bs)

EKSEMPEL 31

1-(N-hydroksykarbamoyl)-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzyliden)-5-metylpyrrolidin-2-on (Id-6)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 27 ble 473 mg

(1,5 mmol) av det således oppnådde 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-5-metylpyrrolidin-2-on i eksempel 30(2) behandlet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat=l:1) og frysetørket fra benzen til å gi 273 mg av den tilsiktede forbindelse (Id-6) som pulver i 49 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C21H30N2O4

Teoretisk: C 67,35, H 8,08, N 7,48

Funnet: C 67,66, H 8,07, N 7,14

IR(KBr) cm-<1>: 3610, 3400, 3250, 1700, 1630, 1593 NMR(CDC13)8: 1, 39(3H,d,J=6,4Hz), l,47(18H,s), 2,67(1H,t.d,J=2, 17,2Hz), 3,28(lH,d.q,J=3, 8,2Hz), 4,51-4,60(lH,m), 5,58(lH,s), 6,80(lH,bs), 7,36(2H,d,J=3,4Hz) , 7,49(1H,t,J=3Hz), 10,81(lH,s)

EKSEMPEL 32

(1) 2-metoksykarbonylisoksazolidin-3-on

Til en suspensjon av 466 mg (11,66 mmol) av NaH (60 % i mineralolje) i 20 ml DMF ble det dråpevis tilsatt 20 ml av en DMF-løsning av isoksazolidin-3-on under omrøring under isavkjøling i tretti minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 858 (il (11,1 mmol) metylklorkarbonat ved -30°C under omrøring under isavkjøling i løpet av to timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble tilsatt diklormetan. Den således oppnådde suspensjon ble filtrert og filtratet ble inndampet til å gi et råprodukt som ble kromatografert på silikagel (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 1,290 g av den tilsiktede forbindelse i 80 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C5H7N04

Teoretisk: C 41,38, H 4,86, N 9,65

Funnet: C 40,96, H 4,96, N 9,91

NMR(CDC13)6: 2,98(2H,t,J=7,8Hz), 3,94(3H,s),

4,77(2H,t,J=7,8Hz)

(2) 2-metoksykarbonyl-4- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)isoksazolidin-3-on

Til en avkjølt løsning (-78°C) av 1,55 g (7,96 mmol) av det således oppnådde 2-metoksykarbonylisoksazolidin-3-on i THF (100 ml) ble det tilsatt 8,4 ml av en THF-løsning av 1,0M litiumheksametyldisilazan og blandingen ble omrørt ved -78°C i tretti minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,5 ml av en THF-løsning av 2,44 g (8,76 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd-0-metoksymetyleter og blandingen ble omrørt ved -78°C i tretti minutter og deretter ble 8,4 ml IN saltsyre og etylacetat tilsatt dertil. Etylacetatlaget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble oppløst i 200 ml toluen og kombinert med 400 mg p-toluensulfonsyre og blandingen ble kokt under tilbakeløp under kolben utstyrt med Dean-Stark vannseparator i tre timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt etylacetat og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble krystallisert fra en eter/n-heksanblanding til å gi 1,57 g av den tilsiktede forbindelse i 55 % utbytte.

Smp.: 191 - 192°C.

Elementæranalyse (%) for C20<H>27NO5-1/2H20

Teoretisk: C 64,85, H 7,62, N 3,78

Funnet: C 65,14, H 7,47, N 3,81

NMR(CDCl3)5: l,46(18H,s), 3,99(3H,s), 5,35(2H,d,J=2,6Hz), 5,67(lH,s), 7,14(2H,s), 7,53(1H,t,J=2,6Hz)

(3) 4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)isoksazolidin-3-on

Til en løsning av 1,3 64 g (3,77 mmol) av den således oppnådde metoksykarbonylforbindelse i metanol (13 6 ml) ble det tilsatt 7,54 ml av en løsning av 1,0M natriummetoksyd i metanol under kraftig omrøring ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i fem minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt diklormetan og isblandet vann. Diklormetanlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 610 mg av den tilsiktede forbindelse i 53 % utbytte. En del av produktet ble omkrystallisert fra en diklormetan/n-heksanblanding.

Smp.: 180 - 183°C.

Elementæranalyse (%) for C18H25N03- 1/2H20

Teoretisk: C 69,20, H 8,39, N 4,48

Funnet: C 69,21, H 8,17, N 4,44

NMR(CDC13)8: l,46(18H,s), 5,32(2H,d,J=2t6Hz), 5,56(1H,brs.),

7,13(2H,s), 7,31(1H,t,J=2,6Hz)

(4) 2-karbamoyl-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-isoksazolidin-3-on (Ie-1)

Til en løsning av 212 mg (0,7 mmol) av det således oppnådde 4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)isoksazolidin-3-on i toluen (6 ml) ble tilsatt 67 |Xl (0,77 mmol) klorsulfonylisocyanat under omrøring med oppvarming til 100°C og blandingen fikk reagere i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble tilsatt 4 ml av en eddiksyre/vann (2/1) blanding og omrørt med oppvarming ved 100°C i ti minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst i etylacetat. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (n-heksan:etylacetat = 2:1) til å gi 127 mg av den tilsiktede forbindelse (Ic-1) i 52 % utbytte. En del av produktet ble omkrystallisert fra en diklormetan/n-heksanblanding.

Smp.: 178 - 181°C.

Elementæranalyse (%) for C19<H>26<N>204-3/4H20

Teoretisk: C 63,40, H 7,70, N 7,78

Funnet: C 63,58, H 7,48, N 7,58

NMR(CDC13)5: l,47(18H,s), 5,37(2H,d,J=2,6Hz), 5,69(lH,s), 7,15(2H,s), 7,49(1H,t,J=2,6Hz)

EKSEMPEL 33

(1) l-acetyl-3-(3,5-di-isopropyl-4-hydroksybenzyliden)-pyrrolidin-2-on

Til en løsning av 5,90 g (6 mmol) av (l-acetyl-2-oksopyrro-lidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid i etanol (12 ml) ble det tilsatt 1,24 g (6 mmol) 3,5-di-isopropyl-4-hydroksybenzaldehyd og 1,67 ml (12 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt med oppvarming ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble tilsatt etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 4:1) til å gi 857 mg av den tilsiktede forbindelse i 45 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C19H25N03

Teoretisk: C 72,35, H 7,99, N 4,44

Funnet: C 72,40, H 8,07, N 4,49

NMR(CDC13)8: 1,30(12H,d,J=7,0Hz), 2,63(3H,s), 2,94-3,29(4H,m), 3,90(2H,t,J=7,0Hz), 7,25(2H,s), 7,52(1H,t,J=2,6Hz) (2) 3-(3f 5-di-isopropyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on Til en løsning av 810 mg (2,57 mmol) av det således oppnådde 1- acetyl-3- (3,5-di-isopropyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2- on i 5 ml metanol og 10 ml THF ble det tilsatt 2 ml IN vandig natriumhydroksydløsning ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann inneholdende etylacetat og 3 ml IN saltsyre. Etylacetatlaget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble krystallisert fra en eter/n-heksanblanding til å gi 800 mg av den tilsiktede forbindelse som gulaktig hvite krystaller i 100 % utbytte.

Smp.: 201 - 2 02°.

Elementæranalyse (%) for C17H23N02-1/4H20

Teoretisk: C 73,48, H 8,52, N 5,04

Funnet: C 73,43, H 8,44, N 5,00

NMR(CDC13)5: 1,28(12H,d,J=6,8Hz), 3,06-3,29(4H,m), 3,56(2H,t,J=6,8Hz), 4,95-5,34(1H,bred), 6,16-6,40(1H,bred), 7,22(2H,s), 7,33(1H,t,J=2,6Hz)

(3) 1-(N-hydroksy-N-metylkarbamoyl)-3-(3,5-di-isopropyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-18)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 22 ble 273 mg

(1 mmol) av det således oppnådde 3-(3,5-di-isopropyl-4-hydrok-sybenzyliden)pyrrolidin-2-on behandlet til å gi en rest som ble krystallisert fra en eter/n-heksanblanding til å gi 12 0 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-18) i 35 % utbytte.

Smp.: 182 - 183°C.

Elementæranalyse (%) for C19H26<N>204

Teoretisk: C 65,88, H 7,56, N 8,09

Funnet: C 65,63, H 7,61, N 8,09

NMR(CDC13)8: 1,29(12H,d,J=7,0Hz), 3,03-3,25(4H,m), 3,34(3H,s), 3,97(2H,t,J=7,0Hz) 7,24(2H,s), 7,49(1H,t,J=2,6Hz), 9,70(lH,s)

EKSEMPEL 34

1-karbamoyl - 3 - (3 -etoksy- 4 -hydroksybenzyl iden) pyrrolidin- 2 -on

(la-19)

Til en løsning av 939 mg (2 mmol) (l-karbamoyl-2-oksopyrro-lidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid i etanol (16 ml) ble det tilsatt 332 mg (2 mmol) 3-etoksy-4-hydroksybenzaldehyd og 558 jil (4 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst i diisopropyleter og behandlet med 4 ml IN vandig natriumhydroksyd. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre under isavkjøling og produktet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble krystallisert fra en diklormetan/n-heksanblanding til å gi 143 mg av den tilsiktede forbindelse (la-19) i 26 % utbytte. Smp.: 204 - 205°C.

Elementæranalyse (%) for C14H16N204

Teoretisk: C 60,86, H 5,84, N 10,14

Funnet: C 60,76, H 5,91, N 10,10

NMR(CDC13)8: 1,49(3H,t,J=7,8Hz), 3,06(2H,dt,J=7,4&2,8Hz), 3,95(2H,t,J=7,4Hz), 4 ,16(2H,q,J=7,0Hz) , 5,20(1H,brs), 5,96(lH,s), 6,96-7,26(3H,m), 7,43(1H,t,J=2,8Hz), 8,52(lH,brs)

EKSEMPEL 35

(1) 1- (N-tert-butyldimetylsilyloksy-N-metylkarbamoyl) -

pyrrolidin-2-on

Til en avkjølt løsning (-70°C) av 2 g (23,5 mmol) 2-oksopyrro-lidin i 10 ml THF ble det tilsatt 24 ml av en THF-løsning av 1,0M litium-bis(trimetylsilyl)amid under en nitrogenatmosfære. Deretter ble 6,62 g N-hydroksy-N-metylkarbamat-O-tert-butyldi-metylsilyleter tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat og blandingen ble vasket med 0,1N saltsyre, vann, og mettet saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen: etylacetat = 10:1) til å gi den tilsiktede forbindelse som fargeløs olje i 70 % utbytte.

NMR(CDC13)5: 0,21(6H,s), 0,97(9H,s), 2,08(2H,kvintett,

J=7,6Hz), 2,49(2H,t,J=7,9Hz), 3,24(3H,s), 3,76(2H,t,J=7,OHz)

(2) 1- {N-hydroksy-N-metylkarbamoyl) -3- (3, 5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzoyl)pyrrolidin-2-on (Ia-2 0)

Til en avkjølt løsning (-78°C) av 2 g (7,34 mmol) av det således oppnådde 1-(N-tert-butyldimetylsilyloksy-N-metylkarbamoyl)pyrrolidin-2-on i THF (5 ml) ble tilsatt 8,1 ml (8,1 mmol) av en THF-løsning av 1,OM litium-bis(trismetyl-silyl)amid under en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt i en time. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt 5 ml av en THF-løsning av 1,55 g (5 mmol) metyl-3,5-di-tert-butyl-4-metoksymetyloksybenzoat under omrøring ved romtemperatur i løpet av tyve timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i etylacetat, vasket med 0,1N saltsyre og mettet saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble oppløst i 12 ml aceton og tilsatt 0,6 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tyve timer og helt ut i etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 10:1) til å gi 200 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-20) som hvit amorf substans i 10 % utbytte.

Elementæranalyse (%) for C21H30N2O5

Teoretisk: C 64,60, H 7,74, N 7,17

Funnet: C 64,77, H 7,75, N 6,93

IR(KBr) cm-<1>: 3560, 2955, 1700-1662

NMR(CDCL3)8: l,48(18H,s), 2,27-2,45(1H,m), 2,63-2,80(1H,m), 3,27(3H,s), 3,85-4,09(2H,m), 4,62(1H,d.d.,J=6,4, 8,9Hz), 5,86 (1H,S), 7,94(2H,s), 8,87(lH,s)

EKSEMPEL 36

(1) 1-(N-benzyloksykarbamoyl)-3-brompyrrolidin-2-on En løsning av 3,28 g (20 mmol) 3-brompyrrolidin-2-on og 5,34 g (22 mmol) N-benzyloksyfenylkarbamat (J. Org. Chem. 21, 660

(1956)) i 20 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i tolv timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med IN saltsyre, vann og mettet saltoppløsning under isavkjøling, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble kromatografert på silikagel (toluen:etylacetat = 2:1) og omkrystallisert fra en diklormetan/n-heksanblanding til å gi 3,62 g av den tilsiktede forbindelse i 60 % utbytte.

Smp.: 137 - 142°C

IR(KBr) cm-<1>: 3272, 1719, 1694

NMR(CDC13)5: 2,29-2,41(1H,m), 2,54-2,71(1H,m), 3,91-3,97(2H,m), 4,46-4,51(1H,m), 4,96(2H,s), 7,35-7,44(5H,m), 10,43(1H,S)

(2) [1- (N-benzyloksykarbamoyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]trifenylfosfoniumbromid

Til en løsning av 2,222 g (7,1 mmol) av det således oppnådde 1-(N-benzyloksykarbamoyl)-3-brompyrrolidin-2-on i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,862 g (7,1 mmol) trifenylfosfin og blandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is for avsetning av krystaller, som ble frafiltrert med avkjølt tetrahydrofuran, til å gi 3,177 g av den tilsiktede forbindelse i 83 % utbytte.

Smp.: 235 - 238°C.

IR(KBr) cm-<1>: 3400, 3302, 1717, 1584

NMR(CDC13)8: 1,99-2,29(1H,m), 3,05-3,24(1H,m), 3,76-3,84(lH,m), 4,08-4,22(lH,m), 4,85(2H,q,J=10,6Hz), 7,35(5H,s), 7,59-8,00(16H,m), 10,10(lH,s)

(3) 1-(N-benzyloksykarbamoyl)-3-(3,5-di-metoksy-4-hydroksy-benzyliden)pyrrolidin-2-on

Til en løsning av 2,88 g (5 mmol) av den således oppnådde Wittig-base i 99 % etanol (30 ml) ble det tilsatt 911 mg

(5 mmol) 3,5-di-metoksy-4-hydroksybenzaldehyd og 1,4 ml (10 mmol) trietylamin, og blandingen ble omrørt ved 70°C i en time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble krystallisert fra en etanol/n-heksan (= 1/1) blanding til å gi 1,90 g av den tilsiktede forbindelse i 85 % utbytte. Smp.: 167 - 170°C.

NMR(CDC13)5: 3,11(2H,dt,J=7,4, 2,8Hz), 3,93(6H,s), 3,97(2H,t, J=7,4Hz), 5,00(2H,s), 5,83(lH,s), 6,74(2H,s), 7,32-7,51(6H,m), 10,87(lH,s)

(4) 1-(N-hydroksykarbamoyl-3-(3,5-di-metoksy-4-hydroksy-benzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-21)

Til en løsning av 800 mg (2 mmol) 1-(N-benzyloksykarbamoyl)-3-(3,5-di-metoksy-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on i en blanding av anisol (12 ml) og nitrometan (12 ml) ble det tilsatt en løsning av 1,6 g (12 mmol) aluminiumklorid i anisol (4 ml) under en nitrogenatmosfære under omrøring under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 6 ml avkjølt 2N saltsyre og blandingen ble omrørt i en time og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi en rest som ble omkrystallisert fra en metylenklorid/eterblanding til å gi 387 mg av den tilsiktede forbindelse i 63 % utbytte. Smp.: 203 - 204°C.

NMR(DMSO-dg) 8 : 3,05-3,17(2H,m) , 3 , 72-3,88(2H,m), 3,81(6H,s), 6,90(2H,s), 7,25-7,32(lH,m), 8,96-9,28(2H,bred), 10,44(lH,bred,s)

EKSEMPEL 37

l-karbamoyl-3- (3,5-dimetyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-22)

2,46 g (5,24 mmol) (l-karbamoyl-2-oksopyrrolidin-3-yl)trifenylfosfoniumbromid (oppnådd fra reaksjon mellom 1-karbamoyl-3-brompyrrolidin-2-on fremstilt på samme måte som i eksempel 1(1) og trifenylfosfin), 787 mg (5,2 mmol) 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd og 1,1 g (10,08 mmol) trietylamin ble oppløst i 50 ml etanol og oppløsningen ble omrørt ved 80°C i tre timer. Etter avkjøling ble de avsatte krystaller frafiltrert og omkrystallisert fra en etylacetat/n-heksanblanding til å gi 42 0 mg av den tilsiktede forbindelse i 31 % utbytte.

Smp.: 239,5 - 241,5°C.

Elementæranalyse (%) for C14H16N203

Teoretisk: C 64,60, H 6,20, N 10,76

Funnet: C 64,56, H 6,22, N 10,70

IR(KBr) cm-<1>: 3450, 1705, 1682

NMR (dg-DMSO)8: 2,20(6H,s), 2,99(2H,dt,J=3,7Hz) , 3,76(2H,t,

J=7Hz), 7,19(3H,bred), 7,41(1H, bred), 8,06(1H,bred),

8, 85 (1H,bred)

EKSEMPEL 38

(1) l-acetyl-3-(4-acetoksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden)-pyrrolidin-2-on

Til en løsning av 450 mg (1,5 mmol) 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on i 10 ml eddiksyreanhydrid ble det tilsatt 0,3 ml konsentrert svovelsyre og blandingen ble oppvarmet ved 170°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble pulverisert med en eter/n-heksanblanding til å gi 505 mg av den tilsiktede rå forbindelse som brunt pulver. Dette ble anvendt for den etterfølgende reaksjon uten rensing. NMR(CDC13)8: l,37(18H,s), 2,37(3H,s), 2,63(3H,s), 3,05(2H,dt, J=7,6, 2,8Hz), 3 , 89(2H,t,J=7,6Hz), 7,49(2H,s), 7,54(lH,t, J=2,8Hz) (2) 3-(4-acetoksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden)pyrrolidin-2-on Til en løsning av 386 mg (1 mmol) av den således oppnådde rå forbindelse i 40 ml metanol og 2 0 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,1 ml (0,1 mmol) av en metanolløsning av 1 ml natriuirvmetoksyd under omrøring under isavkjøling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og helt ut i isblandet vann inneholdende etylacetat og 1 ml IN saltsyre. Etylacetatlaget ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi 345 mg av den tilsiktede rå forbindelse som skum. Denne forbindelse ble anvendt for den etterfølgende reaksjon uten rensing.

NMR(CDC13)6: l,36(18H,s), 2,37(3H,s), 3,18(2H,dd,J=6,4, 2,8Hz), 3,59(2H,t,J=6,4Hz), 6,23(1H,brs), 7,37(1H,t,J=2,8Hz), 7,48(2H,s)

(3) 1- (N-hydroksy-N-metylkarbamoyl) -3- (4-acetoksy-3,5-di-tert-butylbenzyliden )pyrrolidin-2-on (Ia-2 3) Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 11 ble 22 6 mg

(0,66 mmol) av den således oppnådde rå forbindelse og 222 mg

(0,79 mmol) N-hydroksy-N-metylfenylkarbamat-O-tert-butyl-dimetylsilyleter behandlet og krystallisert fra en metylen-klorid/heksanblanding til å gi 66 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-23) i 56 % utbytte.

Smp.: 176 - 177°C.

NMR(CDC13)6: l,37(18H,s), 2,37(3H,s), 3,13(2H,dt,J=7,4, 2,8Hz), 3,35(3H,s), 3,98(2H,t,J=7,4Hz), 7,47(2H,s), 7,51(lH,t, J=2,8Hz), 9,57(lH,s)

EKSEMPEL 39

(1) 1-(N-tert-butoksykarbonylandnokarbamoyl)-3-brom-pyrrolidin-2-on

En blanding av 4,1 g (25 mmol) 3-brompyrrolidin-2-on og 6,94 g (27,5 mmol) tert-butylfenylhydrazindikarboksylat i 50 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i ti timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble oppløst i eddiksyre under isavkjøling, vasket med IN saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (n-heksan:etylacetat=l:1) og krystallisert fra en iso-propyleter/diklormetanblanding til å gi 4,429 g av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 55 % utbytte. Smp.: 122 - 123°C.

NMR(CDC13)8: l,49(9H,s), 2,26-2,44(1H,m), 2,54-2,73(1H,m), 3,95-4,00 (2H,m), 4,53(1H,dd,J=7,2, 3,4Hz), 6 , 29(1H,bred s), 9,56(1H,bred s)

(2) [1-(N-tert-butoksykarbonylaminokarbamoyl)-2-oksopyr-rolidin-3-yl]trifenylfosfoniumbromid

Til 3,88 g (12,04 mmol) av den således oppnådde l-(N-tert-butoksykarbonylaminokarbamoyl)-3-brompyrrolidin-2-on og 3,157 g (12,04 mmol) trifenylfosfin ble det tilsatt 7 ml tetrahydrofuran og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i syv timer til å gi en voksaktig forbindelse som ble vasket med tetrahydrofuran til å gi 4,077 g av den tilsiktede rå forbindelse som en voksaktig rest.

(3) 1- (N-tert-butoksykarbonylaminokarbamoyl) -3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-24)

Til en løsning av 4,077 g av den således oppnådde rå Wittig-base i 80 ml absolutt etanol ble det tilsatt 1,64 g (7,0 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd og 1,95 ml (14 mmol) trietylamin og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til å gi en rest som ble tilsatt etylacetat og vann og blandingen ble omrørt. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble omkrystallisert fra en diklormetan/diisopropyleterblanding til å gi 515 mg av den tilsiktede forbindelse (Ia-24) som hvite krystaller i 9,3 % utbytte. Deretter ble moderluten kromato-graf ert på silikagel (n-heksan:etylacetat=4:1) og omkrystallisert fra en diklormetan/diisopropyleterblanding til å gi 607 mg av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 11,0 % utbytte.

Smp.: 228 - 229°C.

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), l,49(9H,s), 3,08(2H,dt,J=6,8, 2,6Hz), 3,95(2H,t,J=6,8Hz), 5,58(lH,s), 6,35(1H,bred s), 7,37(2H,s), 7,48(1H,t,J=2,6Hz), 10,04(1H,bred s)

EKSEMPEL 40

1-(N-aminokarbamoyl)-3-(3# 5-di-tert-butyl-4-hydroksyben-zyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-25)

Til en løsning av 2,023 g (4,40 mmol) av forbindelsen (Ia-24) oppnådd i eksempel 39 i 2 0 ml diklormetan ble det tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer og inndampet under redusert trykk til å gi en rest som ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (n-heksan:etylacetat =1:1) og krystallisert fra en etylacetat/n-heksanblanding til å gi 1,15 g av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 73 % utbytte.

Smp.: 225 - 226°C.

NMR(CDC13)6: l,44(18H,s), 3,09(2H,dt,J=6,8, 2,6Hz), 3,95(2H, t,J=6,8Hz), 5,57(lH,s), 7,37(2H,s), 7,46(1H,t,J=2,6Hz), 9,57 dH,s)

EKSEMPEL 41

(1) 3-brom-l- (N-dimetylaminokarbamoyl)pyrrolidin-2-on Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(1) ble 8,2 g

(50 mmol) 3-brompyrrolidin-2-on og 9,91 g (55 mmol) N-dimetyl-aminofenylkarbamat i 100 ml pyridin behandlet til å gi 7,96 g av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 63,6 % utbytte.

Smp.: 78 - 79°C.

NMR(CDC13)8: 2,26-2,44(1H,m), 2,50-2,68(1H,m), 2,66(6H,s), 3,90-4,00(2H,m), 4,53(1H,dd,J=10,6, 3,6Hz), 9,04(lH,s)

(2) [1-(N-dimetylaminokarbamoyl)-2-oksopyrrolidin-3-yl]fos-foniumbromid

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(2) ble 4,25 g

(17 mmol) av det således oppnådde 3-brom-l-(N-dimetylamino-karbamoyl ) pyrrolidin-2 -on og 4,46 g (17 mmol) trifenylfosfin behandlet til å gi 8,31 g av den tilsiktede rå forbindelse som en rå voksaktig rest.

(3) 1-(N-dimetylaminokarbamoyl)-3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-26)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(3) ble 8,31 g av det således oppnådde [1-(N-dimetylaminokarbamoyl)-2-oksopyrro-lidin-3-yl]fosfoniumbromid, 3,79 g (16,2 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd og 4,51 ml (32,4 mmol) trietylamin behandlet til å gi 2,91 g av den tilsiktede forbindelse (Ia-26) i 46,4 % utbytte.

Smp.: 133 - 134°C.

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), 2,70(6H,s), 3,04(2H,d.t.,J=6, 8, 2,8Hz), 3,96(2H,t,J=6,8Hz), 5,56(lH,s), 7,36(2H,s), 7,43(lH,t, J=2,8Hz), 9,58(lH,s)

EKSEMPEL 42

(1) 3-brom-l-[N-(4-morfolino)karbamoyl]pyrrolidin-2-on Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(1) ble 8,2 g

(50 mmol) 3-brompyrrolidin-2-on og 12,22 g (55 mmol) N-morfolinofenylkarbamat i 100 ml pyridin behandlet til å gi 6,72 g av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 46 % utbytte.

Smp.: 118 - 119°C.

NMR(CDC13)5: 2,27-2,42(1H,m), 2,52-2,73(1H,m), 2,92(4H,t, J=4,8Hz), 3,83(4H,t,J=4,8Hz), 3,90-3,99(2H,m), 4,54(lH,dd, J=7, 3,4Hz), 9,16(lH,s)

(2) [1-[N-(4-morfolino)karbamoyl]-2-oksopyrrolidin-3-yl] -

fosfoniumbromid

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(2) ble 4,09 g

(14 mmol) av det således oppnådde 3-brom-l-[N-(4-morfolino)-karbamoyl]pyrrolidin-2-on og 3,67 g (14 mmol) trifenylfosfin behandlet til å gi 7,46 g av den tilsiktede rå forbindelse som en voksaktig rest.

(3) 1- [N-(4-morfolino)karbamoyl]-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)pyrrolidin-2-on (Ia-27)

Hovedsakelig på samme måte som i eksempel 39(3) ble 7,46 g av det således oppnådde [1-[N-(4-morfolino) karbamoyl]-2-oksopyr-rolidin-3-yl]fosfoniumbromid, 3,16 g (13,5 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd og 3,76 ml (27 mmol) trietylamin behandlet til å gi 5,96 g av den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller i 99 % utbytte.

Smp.: 195 - 196°C.

NMR(CDC13)8: l,47(18H,s), 2,96(4H,t,J=4,8Hz), 3,05(2H,d.t., J=6,6, 2,8Hz), 3,85(4H,t,J=4,8Hz), 3,95(2H,t,J=6,6Hz), 5,76 (lH,s), 7,37(2H,s), 7,44(1H,t,J=2,8Hz), 9,70(lH,s)

Fysikalske konstanter av forbindelsene Ia-1-9, Ib-1-3 og Ic-1-3 oppnådd i eksempel 1 - 15 er vist i den etterfølgende tabell 1 nr. 1 til nr. 5.

Forsøkseksempler er angitt for å vise at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er nyttige som antiinflammatoriske midler.

Forsøkseksempel 1

Inhiberende aktivitet på PGE2-produksjon fra rotte-synovialceller

LEW/Crj-rotter (hanner, 300-350 g vekt) ble underkastet synovektomi. De isolerte synovialceller ble subdyrket under bestemte betingelser opp til en brønnmengde av celler for forsøket. Cellene ble fordelt til hver brønn i en 96-brønners mikrotiterplate ved en konsentrasjon på 4xl0<3>/160 (Il/brønn og deretter dyrket i 72 timer i en C02-inkubator. Seriefortynninger (20 jil hver) av en test forbindelse og human IL-1S (sluttkonsentrasjon: 30 enheter/ml) ble tilsatt brønnene og inkubert i femten timer i en C02-inkubator. Etter inkuba-sjonen ble supernatanten samlet fra hver brønn og lagret ved - 80°C inntil PGE2-analyse. Etter tining ble PGE2 i hver supernatant bestemt ved hjelp av RIA under anvendelse av <125>i-PGE2. Resultatene er vist i tabell 2.

Forsøkseksempel 2

Inhiberende aktivitet på LTB4-produksjon fra rotteperitoneale celler

Til hver Jcl-SD hannrotte (300-350 g vekt) ble det intraperi-tonealt tilført 10 ml Hanks oppløsning inneholdende 0,1 % bovint serumalbumin (i det følgende omtalt som BSA) og 25 enheter/ml heparin. Deretter ble ascites samlet og sentrifugert (1500 opm x 5 min. ved 4°C). Den resulterende celle-fraksjon (utfelling) ble suspendert og innstilt til 1 x IO<6 >celler/ml med Hanks oppløsning inneholdende 0,1 % BSA. Den således oppnådde suspensjon (800 (II, 8 x 10<5> celler) ble fordelt i polypropylenrør og inkubert ved 37°C i ti minutter og deretter i ti minutter etter tilsetning av seriefortynninger (100 \ Ll hver) av en testprøve. Deretter ble 100 |il Ca-ionofor A23187 (sluttkonsentrasjon: 1 (IM) tilsatt til den resulterende suspensjon og blandingen fikk stå i femten minutter, og deretter ble blandingen isavkjølt for å avslutte reaksjonen. Reaksjonsblandingene ble sentrifugert (3000 opm x 5 min. ved 40°C) til å gi supernatanter som ble samlet og lagret ved -80°C inntil LTB4-analyse ble foretatt. Etter tining ble LTB4-analysen gjennomført ved hjelp av RIA under anvendelse av <3>H-LTB4. Resultatene er vist i tabell 2.

Forsøkseksempel 3

Inhiberende aktivitet på IL-l-produksjon bevirket ved stimu-lering av LPS i THP-1 celler

En suspensjon av THP-1 celler i RPMI 1640 løsning (5 x IO<6 >celler/ml) ble fordelt til hver brønn av en 24-brønners mikrotiterplate ved 800 ul/brønn. Seriefortynninger (100 |ll hver) av en testforbindelse og LPS (sluttkonsentrasjon: 10 |ig/ml) ble videre tilsatt hver brønn og platen ble holdt ved 37°C i 24 timer. Deretter ble supernatanten samlet fra hver brønn og sentrifugert (3000 opm x 10 min.). IL-1 analysen ble gjennomført ved hjelp av RIA under anvendelse av <125>I-IL-1S. Resultatene er vist i tabell 2.

Forsøkseksempel 4

Inhiberende aktivitet på karrageninindusert pote-ødem i rotter Denne test ble gjennomført ved delvis å modifisere metoden til Winter et al. (Winter, CA. et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, P54, 1962). Det ble anvendt LEW/Crj hannrotter (seks uker gamle, vekt 140-170 g) som fastet i 24 timer (syv til åtte rotter pr. gruppe).

En løsning (0,1 ml) inneholdende 1 % X-karragenin (PICININ-A, Zushikagaku) ble injisert inn i det subplantare vev av den høyre bakpote av hver rotte som oralt var tilført en testforbindelse innen en time, for å indusere ødem. Potevolumet ble beregnet pletysmografisk før og etter injeksjonen med et intervall på en time inntil fem timer senere. Den inhiberende grad av den medikamenttilførte gruppe ble beregnet med kontrollgruppen som referanse, for å bestemme effektiviteten av testforbindelsene ved hjelp av Dunnett-t analyse. Anti-ødemaktiviteten ble indikert som ED30 beregnet ved hjelp av regresjonsanalysemetoden, basert på den inhiberende grad vist tre eller fire timer senere etter tilførsel av karragenin. Resultatene er vist i tabell 2.

(Referanseforbindelse: N-metoksy-3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyliden)-2-pyrrolidon (beskrevet i Kokai 61-257967))

Forsøkseksempel 5

Induserende aktiviteter ved skade ved Tunica Mucosa i rotte Seks LEW/Crj hannrotter (seks uker gamle, vekt 140-160 g) ble anvendt for hver gruppe. Et medikament ble tilført oralt til hver rotte som hadde fastet i 24 timer, og seks uker deretter ble blodet fjernet til død under eterbedøvelse. Fra hver rotte ble maven tatt ut, 6 ml fysiologisk saltoppløsning ble innført i maven og deretter ble denne neddykket i 1 % for-malinløsning i femten minutter. Maven ble kuttet på langs av curvatura ventriculi major og iakttatt med et aktuellmikroskop for å se den skadede tilstand av maven, og deretter ble antall rotter som var skadet i maven og lengden av blødende macula bestemt. Graden av skade ble vist som skadeindeks (mm) som var den kumulative verdi av lengden av blødende macula i hver tilført gruppe. Resultatene er vist i tabell 3.

Som det fremgår av de i det foregående anførte forsøksresul-

tater kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen med fordel tilføres som et antiinflammatorisk middel som knapt bevirker mavesykdom, noe som har vært den representative bivirkning bevirket av tidligere kjente antiinflammatoriske midler.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvori R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, R<3> er hydrogen eller lavere alkanoyl, R<4> er hydrogen, R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, fenyl laverealkyl, morfolino, amino eventuelt substituert med lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyl, eller OR<7 >hvori R<7> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl eller fenyllaverealkyl, eller R<5> og R<6> kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en morfolinoring, X og Y er hver uavhengig 0 eller S, eller metylen eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrupper.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X og Y hver er uavhengig metylen eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrupper .

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er 0 og Y er metylen eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrupper.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er S og Y er metylen eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrupper.

5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er metylen eventuelt substituert med en eller to lavere alkylgrupper og Y er 0 eller S.

6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at R<5> er hydrogen og R<6> er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller acetoksy.

7. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at R<5> er lavere alkyl og R<6 >er lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy eller acetoksy.

8. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-5, karakterisert ved at R<5> er hydrogen og R<6> er amino eventuelt substituert med lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkyl.

9. Forbindelse som angitt i krav 6, 7 eller 8, karakterisert ved at R<1> og R<2> samtidig er tert-butyl.