WO1992010178A1 - Antipruritic drug and antipruritic composition - Google Patents

Antipruritic drug and antipruritic composition Download PDF

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WO1992010178A1
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antipruritic
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zinc sulfate
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Shigeru Taguchi
Miwako Inokuchi
Noriko Nakajima
Mie Inomata
Yasuo Naitoh
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Shiseido Company, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an antipruritic agent and an antipruritic composition, and more particularly to an antipruritic agent and an antipruritic composition containing zinc as a main component.
  • the skin has a function of protecting the living body from various stimuli of the external environment, but if the function of maintaining the living body loses balance, skin symptoms such as rough skin and itching appear.
  • pruritus in such pruritic dermatitis f) and pruritus pruritus varies from individual to individual, ranging from extremely mild to extremely intense. In the case of elderly people, sebum deficiency is recognized to a greater or lesser degree, and this may cause pruritus pruritus. Therefore, urea ointment or zinc white ointment with a moisturizing effect may be used.
  • an object of the present invention to provide an antipruritic agent and an antipruritic composition that eliminates the above-mentioned problems of the prior art, has no side effects, acts directly on itch itself, and has an immediate effect.
  • an antipruritic agent comprising a zinc-amino acid conjugate.
  • an antipruritic agent composed of a zinc-amino acid conjugate, 2.6 ⁇ ⁇ ⁇ — 3 to 2.6 10-' ⁇ (molar concentration, mol / liter) and pharmacology
  • an antipruritic composition comprising a carrier that does not hinder the subject.
  • an antipruritic agent having excellent antipruritic properties and excellent usability can be obtained by binding zinc monoamino acid at a specific ratio.
  • the inventors have found that the present invention can be performed, and have completed the present invention.
  • the cause is the zinc insufficiency in the small intestine in the former, and the amino acids and sugars in the transfusion in the latter cause chelation of the zinc in the body to be transported and excreted outside the body by chelation, and these cause the zinc to be lost. It was reported that supplementation could improve the situation ("Zinc and Clinical Practice", Aokura Shoten, pp. 77-97, pp. 1984). Therefore, the present inventors focused on the relationship between zinc and itch and conducted research. Then, from studies of zinc metabolism, amino acids and saccharides could be considered as zinc carriers, so zinc-amino acid conjugates were used as the form of supply of zinc to living organisms.
  • the main components, zinc and amino acid, are known substances and may be commercially available.
  • the supply form of zinc used in the present invention refers to zinc alone and its inorganic salts such as sulfates, carbonates and nitrates, and organic salts such as acetates and oxalates.
  • amino acid referred to in the present invention is neutral, acidic, or basic. And all other inorganic acids such as amino acids and their hydrochlorides, and organic acids such as acetates. Of these, neutral or acidic amino acids are particularly suitable for enhancing the antipruritic effect.
  • the binding molar ratio of zinc and amino acid is preferably 1: 2. Even if the bonding operation is carried out at a molar ratio of less than 1: 2, a sufficient effect as found in the amount of zinc cannot be obtained. Even if the molar ratio of the amino acid exceeds 1: 2, there is no effect on the excess amino acid.
  • the content of the zinc-amino acid conjugate in the antipruritic composition of the present invention is generally 2.6 X 10 _ 3 to 2.6 X 10 -1 M, preferably 1.3 X 10 _ 2. ⁇ : L. 3 X 1 O- 1 ! ⁇ .
  • the zinc-amino acid conjugate is less than 1.3 X 10-' ⁇ , it is soluble in water or physiological saline and dissolved as it is for use as an external preparation or an injection It is possible. However, if the zinc-amino acid conjugate exceeds 1.3 X 10-' ⁇ , it will not be soluble in water as it is, so dissolve it with glycerin, ethyl alcohol, glycol, water, etc. is necessary.
  • the amount is generally 5.0 to 60.0% by weight, preferably 0.0 to 50.0% by weight. %. If the amount of glycerin is too small, the zinc-amino acid conjugate cannot be dissolved, which is not preferable.On the other hand, if the amount is too large, the usability is markedly impaired. .
  • the amount of ethyl alcohol to be incorporated in the antipruritic composition according to the present invention is 3.0 to 50.0% by weight, preferably 5.0 to 40.0% by weight.
  • Examples of dalicol to be added to the antipruritic composition according to the present invention include propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, hexylene glycol, polyethylene glycol, and the like. . These dalicols are formulated as a dissolution aid for the zinc-amino acid conjugate, and are used in an amount of 0.5 to 30.0% by weight, preferably 5.0 to 20.0% by weight. %.
  • the water contained in the antipruritic composition according to the present invention is generally 5.0 to 50.0% by weight, preferably 10.0 to 40.0% by weight.
  • the solubility of the zinc-amino acid conjugate is very specific, probably because it exists in the form of a complex, and the stability is greatly influenced by the pH.
  • the antipruritic composition according to the present invention maintains long-term stability by adjusting the pH to 2.0 to 10.0, preferably to 4.0 to 8.0.
  • an antioxidant In order to prepare the antipruritic composition according to the present invention, an antioxidant, a preservative, a buffer, a polar oil, a surfactant, a water-soluble polymer and other agents are optionally added in addition to the essential components. Can be blended.
  • the present invention can be applied to cosmetics, drinks, and the like, as well as external preparations, injections, drugs as internal medicines, and quasi-drugs.
  • Ru used as the antipruritic skin external composition the zinc over ⁇ amino acid conjugate, typically 2. 6 X 1 0 one 3 ⁇ 2 6 X 1 Fei -. 1 M, preferably to 1. 3 X 1 0- 2 ⁇ 1. SXIO ⁇ M.
  • composition for external use according to the present invention is used as an external preparation for skin
  • t is used as a general ingredient to be added to a general external preparation for skin Jf, for example, oil, water, surfactant, humectant, low grade
  • An alcohol, a thickener, a chelating agent, a coloring matter, a preservative, a fragrance, and the like can be appropriately blended.
  • External preparations broadly refer to those used extensively, and include external cosmetics such as softening and other cosmetics such as lotions, emulsions, and creams. .
  • composition for external use according to the present invention can be used for the head, for example, hair tonic, scalp emulsion, hair liquid, hair shampoo, hair rinse, hair cream, hair spray, etc. It can be applied to
  • compositions for external use for the head for example, it contains oily components, UV absorbers, preservatives, humectants, surfactants, fragrances, water, alcohol, thickeners, coloring agents, chemicals, etc. can do.
  • the usual ingredients to be incorporated into general oral preparations and injections for example, excipients such as corn starch, lactose, glucose, and crystalline cellulose , Starch, gelatin, binder such as gum arabic, disintegrants such as agar, carboxyl cellulose sodium, sodium hydrogen carbonate, lubricants such as magnesium stearate, talc and sodium chloride Tonics such as gum, buffers such as phosphate and phosphate, soothing agents such as benzyl alcohol, other additives, solubilizers, stabilizers and preservatives as required Mix appropriately Can be one
  • excipients such as corn starch, lactose, glucose, and crystalline cellulose , Starch, gelatin, binder such as gum arabic, disintegrants such as agar, carboxyl cellulose sodium, sodium hydrogen carbonate, lubricants such as magnesium stearate, talc and sodium chloride Tonics such as gum, buffers such as phosphate and phosphate, soothing agents such as
  • the dosage form of the internal medicine includes, in addition to medicines, powders, fine granules, granules, pills, tablets, capsules, liquids for internal use, drinks and the like for health foods and beverages.
  • Glycine (commercially available) 1.65 g was dissolved in water, and a solution of 2.37 g of zinc acetate dihydrate in 6 ml of water was added dropwise with stirring at 60 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and left standing in a refrigerator. The precipitated solid was collected by filtration and recrystallized with a mixed solution of ethanol and water to obtain 3.52 crystals.
  • L-Norin (2.0 g, 17.1 mmol) was prepared from NaOMe in Me0H solution (Na: 0, 39 g, Me0H: 50 ml). ) And add with stirring. A MeOH solution (30 ml) of zinc acetate dihydrate (1.90 g) was slowly added dropwise at room temperature. After stirring at the same temperature for 6 hours, the precipitated crystals (suspended) were collected by filtration, washed with water, air-dried and dried under reduced pressure (5 mmHg, 80).
  • histamine is mainly related to the cause of itch, but there are many itch that cannot be controlled by antihistamines, which is a major problem in the field of medicine.
  • pradikinin or liquefaction is applied to guinea pigs.
  • a pruritus animal model that could not be suppressed by the antihistamine was prepared, and the antipruritic effect of the antipruritic agent of the present invention was confirmed.
  • the evaluation method is as described above.
  • ⁇ n 5J_ amino concentration zinc concentration itching activity (%) solvent control 100.0 glycine 2 X10 '2 M zinc sulfate 1 X10 "2 M 72.3 Toributofu ⁇ down 2 X10" Z M zinc sulfate 1 X10 - 2 M 78.0 glutamicum phosphate 2 X10- 2 M zinc sulfate 1 X10 - 2 M 67.1 histidine 2 X10- 2 M zinc sulfate 1 X 10 - 2 M 93.3 Aruginin 2 X10 "Z zinc sulfate 1 X10" 2 M 98.5 apparent from table 3
  • acidic or neutral amino acids such as glycine and glutamic acid were also excellent in the antipruritic effect on calicrain pruritus.
  • the antipruritic agent of the present invention can be a novel antipruritic agent effective for itch that cannot be suppressed by conventional antihistamines and the like.
  • the present inventors set up the following experimental system in order to confirm whether the antipruritic effect of the present invention is due to the mixing ratio of zinc and amino acid or to the formation of a conjugate (complex).
  • amino acids 1 X 1 0- 2 M as the solvent with water, amino acids 1 X 1 0- 2 M, zinc sulfate the amino acids in the case of a single - field zinc sulfate in the case of Amino Acid Mixture group 1 X 1 0- z M and amino acid 2 X 1 0 - 2 M, and 1 X 1 0 one 2 M dissolved as a combination in the case of zinc amino acid conjugates were a test sample.
  • the conjugate (precipitate) formed in the above Examples 1 to 9 is considered to be a complex, and long-term stirring is required to obtain the conjugate. For this reason, even if zinc sulfate and amino acids are simply dissolved in a solvent (mixed group of zinc sulfate and amino acid), a conjugate is practically not formed. .
  • Activated bradykinin liquor-rain Solvent control group 100 100 Glutamic acid alone 1 0 1 1 0 2 Zinc sulfate-glutamate mixed group 8 7 9 0 Zinc-glutamin Acid conjugate 6 5 6 7 Solvent control group 1 0 0 1 0 0 Aspartic acid alone 1 0 1 1 0 1 Zinc sulfate-aspartic acid mixed group 9 1 9 1 Zinc-aspartic acid conjugate 7 0 6 9 Solvent control group 1 0 0 1 0 0 Glycinate alone 9 8 9 9 Zinc sulfate mono-dalic acid mixed group 8 89 2 Zinc-glycinate conjugate 73 3 I 0 From Table 5 above, the antipruritic agent according to the present invention is a conjugate It was clarified that the antipruritic effect was not exerted simply by the coexistence of zinc and amino acid.
  • composition of the topical antipruritic composition containing the antipruritic agent according to the present invention and its pharmacological effects are shown in Table 6 below.
  • composition After adding (9) and stirring and dissolving, the composition was gradually added to the previously dissolved composition and stirred to form a preparation.
  • the zinc monoamino acid conjugate is first formed by stirring the mixture for a long time in the coexistence state of zinc monoamino acid, as described above. It is thought that the mere combination of zinc sulfate and glycine would not effectively form a conjugate (complex) due to the relationship with other components.
  • the component (1) is added to the components (2) and (4), and the mixture is heated to 40 to 50 and stirred to dissolve. Then, the component (3) is added and mixed with stirring. On the other hand, the solution obtained by stirring and dissolving the component (5) in the component (6) is added to the previously prepared solution and stirred to obtain a stable formulation having a pH of 5.6. Was.
  • the components (1) to (7) and (10) are heated and dissolved at 70'C, and the oil phase is adjusted.
  • the component (9) was added to the components (3) and (11), and the mixture was heated, stirred and dissolved, and then the oil phase was gradually added.
  • the mixture was treated with a homomixer and cooled.
  • This sunscreen cream was stable even after long-term storage at 15-40 ° C.
  • the components (1) to (8) are heated, stirred, and dissolved at 70 to adjust the oil phase. Also, (11) is dissolved in (9) ; (10) and (14) 0-parts to prepare a zinc-tyrosine conjugate phase. on the other hand, Add (13) to most of (14), dissolve and heat to 70 to adjust the aqueous phase, gradually add the oil phase to this, emulsify and (12) to (1) After adding a solution dissolved in a part of 4), a zinc-tyrosine conjugate phase was added, and a homomixer treatment was performed, followed by stirring and cooling to obtain an emulsion.
  • Production% Components (1) to (6) are stirred and dissolved at room temperature to prepare an alcohol phase. After dissolving (7) in (8), the alcohol phase was gradually added with stirring to form a uniform solution, and a lotion was obtained.
  • This lotion [: 5 to 40] was stable even when stored for a long time, and had a skin conditioning effect.
  • the components (9), (10) and (11) were dispersed in advance by heating and dissolving to form an aqueous phase.
  • the oil-soluble components (1) and (3) to (7) were mixed and dissolved at about 70 to obtain an oil phase.
  • the aqueous phase was gradually added while the oil phase was being stirred with a disperser to obtain an emulsified dispersion, which was cooled to room temperature to obtain the desired emulsified softening.
  • This emulsified ointment was stable when stored for a long period of time at 15 to 40 and had a skin conditioning effect.
  • the water-swellable clay mineral * 1 used in this example is a type of colloidal hydrous aluminum silicate having a three-layer structure, and is generally represented by the following general formula:
  • This hair tonic was stable even after long-term storage at 15 to 40 ° C.
  • an enteric coating of hydroxypropylmethyl cellulose phthalate was applied to the tablet to obtain an enteric tablet.
  • the zinc monoamino acid conjugate since the zinc monoamino acid conjugate is used, a sufficient antipruritic effect cannot be obtained with the conventional antipruritic agent or the antipruritic composition. It can also exert an excellent antipruritic effect on itching.

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Description

明 細 書 鎮痒剤及び鎮痒組成物 技術分野
本発明は鎮痒剤及び鎮痒組成物に関し、 更に詳し く は亜鉛 を主成分とする鎮痒剤及び鎮痒組成物に関する。 背景技術
皮餍は外界環境の各種刺激から生体を保護する機能を有す るが、 生体維持機能がバラ ンスを失った場合に、 肌あれ、 湿 痒等の皮膚症状が現われる。
これらの皮膚症状の大部分が痒みを伴っており、 こ の痒み が皮膚搔痒症の原因となり、 さ らに症状を悪化させることも しばしば起こり得る。
このような搔痒性皮 )f疾患や皮虜搔痒症での痒みは個人差 があり、 極く軽度のものから非常に強いものまである。 また. 老人の場合には皮脂欠乏症が程度の差こそあれ認められ、 こ れが皮虜搔痒症の原因になるので、 保湿作用のある尿素軟膏 や亜鉛華軟膏等が用いられる場合がある。
更に従来より鎮痒剤と してはステロイ ド製剤ゃ抗ヒ スタ ミ ン剤、 あるいはク ロタ ミ ン ト ン製剤等も汎用されている； しかしながら、 医療現場ではこれらの鎮痒剤によつては止 痒効果の得られない肝疾患、 腎不全、 悪性腫瘍及び代謝障害 等に伴う痒みや老人性搔痒症などの皮廣搔痒症や、 ア ト ピー 性皮膚炎、 湿疹、 蓴麻疹などの搔痒性皮膚疾患等が大きな問 題になっている。
これらは強い痒みを伴う場合が多く、 その痒みにより皮膚 を搔破することによって症状が悪化することもあり、 十分な 止痒効果を得ることのできる鎮痒剤が望まれていた。 また、 ステロイ ド製荊ゃ抗ヒスタ ミ ン剤などは場合により副作用の 問題が生じることもある。 発明の開示
従って、 本発明ば前記した従来技術の問題点を排除し、 副 作用がなく、 痒みそのものに直接作用し即効性の鎮痒剤及び 鎮痒組成物を提供することを目的とする。
本発明に従えば、 亜鉛ーァミノ酸結合体よりなる鎮痒剤が 提供される。
本発明に従えば、 また、 亜鉛一ア ミノ酸結合体よりなる鎮 痒剤 2 . 6 Χ ΐ Ο —3〜 2 . 6 1 0 - ' Μ (モル濃度、 モル/ リ ッ トル） と薬理学的に支障のない担体とを舍んでなる鎮痒 組成物が提供される。 発明を実施するための最良の形態
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意研究した結果、 亜鉛一ア ミノ酸を特定の割合で結合させることによって優れ た鎮痒性を有し、 更に使用性にも優れた鎮痒剤が得られるこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 痒みの受容体は皮膚の表皮と真皮の間に存在す ること （ 「モダンメデイ シン」 1 6巻 1 1号 4 6〜 4 7 ベー ジ 1 9 8 7年 朝日新聞社） 、 皮膚は亜鉛含量が高く全体 の約 2 0 %が存在し、 特に表皮が多く （ 「亜鉛と臨床」 朝倉 書店 2 0〜 2 1 ページ、 1 2 3ページ 1 9 8 4年） 、 皮 虜と亜鉛代謝には深い関係があることが報告されていた。 ま た、 亜鉛欠乏症が主因である遺伝性の腸性肢端皮 Jf炎 （ A c r o d e r m a t i t i s e n t h e r o p a t i c a ) や高カロ リー輸液 （静脈栄養法） の長期施用等において全身 性の特徴的な皮) I発疹が現われ、 その原因は前者では小腸に おける亜鉛吸収不全が、 後者では輸液内のァ ミノ酸や糖が生 体内の亜鉛をキレー ト化により体外に運搬排泄することが原 因となり、 これらが亜鉛を補給することによって改善される ことが報告されていた （ 「亜鉛と臨床」 朗倉書店 7 7〜 9 7 ページ 1 9 8 4年） 。 そこで本発明者らは亜鉛と痒みとの 関係に着目し研究をおこなった。 そして亜鉛の代謝研究から、 亜鉛の運搬体としてァ ミノ酸や糖類が考えられることから、 亜鉛の生体へ供給形態として亜鉛とァ ミノ酸結合体を採用し たのである。
以下、 本発明の構成を詳述する。
主成分である亜鉛及びア ミノ酸は公知の物質であり、 市販 のもので構わない。
本発明で用いる亜鉛の供給形態としては、 亜鉛単体ならび にその硫酸塩、 炭酸塩、 硝酸塩等の無機塩及び酢酸塩、 シュ ゥ酸塩等の有機塩を言う。
また、 本発明に言うア ミノ酸とは中性、 酸性、 塩基性なら びにその他のすべてのァミノ酸及びその塩酸塩等の無機塩や 酢酸塩等の有機酸を言う。 なお、 この中で特に中性ないし酸 性ァミノ酸が鎮痒効果を増強するうえで好適である。
本発明の鎮痒剤においては、 亜鉛とァミノ酸の結合モル比 が 1 ： 2であることが好適である。 モル比を 1 ： 2未満で結 合操作を行ったとしても、 亜鉛量に見あつた充分な効果を得 ることができない。 また、 モル比を 1 ： 2を越えてア ミノ酸 を配合しても、 過剰のア ミノ酸に効果を生じることはない。 本究明の鎮痒組成物における亜鉛ーァミノ酸結合体の配合 量は、 一般には 2. 6 X 1 0 _3〜 2. 6 X 1 0— 1 M、 好まし く は 1. 3 X 1 0— 2〜： L . 3 X 1 O—1!^である。 亜鉛一アミ ノ酸結合体の配合量が少なすぎると製剤的には容易であるが 鎮痒効果が劣るので好ましく なく、 逆に多すぎると亜鉛ーァ ミノ酸結合体を溶解するためにグリ セリ ンゃアルコールを大 量に使用する必要があり、 製剤的な安定性や使用性を悪くす るので好ましく ない。
尚、 亜鉛ーァ ミノ酸結合体が 1. 3 X 1 0— 'Μ未満の場合 には、 水や生理食塩水に可溶であり、 そのまま溶解して外用 剤、 或いは注射用薬剤等として利用可能である。 但し、 亜鉛 ーァミノ酸結合体が 1. 3 X 1 0—'Μを越える場合には、 そ のままでば水に熔けないため、 グリセリ ン、 ェチルアルコ一 ル、 グリ コール、 水等とともに溶解させることが必要である。
ここで、 本発明にかかる鎮痒組成物にグリ セリ ンを配合す る場合の配合量は、 一般に 5. 0 〜 6 0. 0重量％、 好まし く はュ 0. 0 〜 5 0. 0重量％である。 グリ セ リ ンの配合量が少なすぎる と亜鉛ーァ ミ ノ酸結合体 を溶解する こ とができないので好ま し く な く 、 逆に多すぎる と使用性を著し く損ねるので好ま し く ない。
グリ セ リ ンの代わり にジグリ セ リ ン等のポリ グリ セ リ ンを 単独又はグリ セ リ ンと併用しても亜鉛ーァ ミ ノ酸結合体を溶 解するこ とができる。
本発明にかかる鎮痒組成物に配合されるエチルアルコ ール の配合量は 3 . 0 〜 5 0 . 0重量％、 好ま し く は 5 . 0 〜 4 0 . 0重量％である。
エチルアルコ ールの配合量が少なすぎる と亜鉛等を溶解す るこ とができないので好ま し く な く 、 逆に多すぎる と皮膚刺 激性が増大するので好ま し く ない。
ェチノレア レコ ールの ftり にィ ソ プロ ピルァノレコ一ノレ、 ァセ ト ン等を用いても亜鉛等を溶解させる こ とができる。 しかし- 溶解性の点からはエチルアルコールの方が好ま しい。
本発明にかかる鎮痒組成物に配合されるダリ コールと して は、 プロ ピ レ ングリ コール、 ジプロ ピレ ングリ コール、 1 , 3 ブチレングリ コール、 へキ シレングリ コ一ル、 ポリ エチレ ングリ コール等が挙げられる。 これらのダリ コールは亜鉛一 ア ミ ノ 酸結合体の溶解助剤と して配合される もので、 0 . 5 〜 3 0 . 0重量％、 好ま し く は 5 . 0 〜 2 0 . 0重量％であ る。
グリ コールの配合量が少なすぎる と亜鉛ーァ ミ ノ酸結合体 を溶解させるためにグリ セ リ ンゃエチルアルコ ールを多 く 配 合する こ とになり、 逆に多すぎる と亜鉛一ア ミ ノ 酸結合体を 溶解することができな く なるので好ましくない。
また、 本発明にかかる鎮痒組成物に配合される水は一般に 5 . 0〜5 0 . 0重量％、 好ましく は 1 0 . 0〜4 0 . 0重 量％である。
亜鉛一アミノ酸結合体は、 おそら く錯体の型で存在してい るため溶解性が極めて特異的であり、 PHによつて安定性は大 き く左右される。
本発明にかかる鎮痒組成物は、 PHを 2 . 0〜 1 0 . 0に、 好ましく は PH 4. 0〜8 . 0に謌整することによって長期安 定性が保たれる。
本発明に従った鎮痒組成物を調製するためには、 前記必須 成分に加えて酸化防止剤、 防腐剤、 緩衝荊、 極性油、 界面活 性剤、 水溶性高分子他の薬剤等を所望により配合することが できる。
なお、 前述したように、 1 . 3 X 1 0 —'Μを超える亜鉛— ァミノ酸結合体等を溶解させるためには、 ダリセ リ ン、 ェチ ルアルコール、 グリ コ一ル、 水が必須成分となっているが、 亜鉛ーァミノ酸結合体の量が 1 . S X I O —' M未満の場合に は必ずしも上記成分の組合せは必要としない。
また、 本発明は外用剤、 注射剤、 内服薬としての医薬品、 医薬部外品は無論、 化粧品、 ドリ ンク等にも応用可能である。 本発明にかかる鎮痒剤を鎮痒性皮膚外用組成物と して用い る場合には、 亜鉛ーァ ミノ酸結合体を、 一般には 2. 6 X 1 0一3〜 2 . 6 X 1 ひ -1 M、 好ましく は 1 . 3 X 1 0―2〜 1 . S X I O ^Mにする。 なお、 本発明にかかる外用組成物を皮) t外用剤として用い た場合には、 一般の皮 Jf外用剤に配合される通常の成分、 例 えば油分、 水、 界面活性剤、 保湿剤、 低級アルコール、 増粘 剤、 キレー ト剤、 色素、 防腐剤、 香料等を適宜配合すること ができる。
また、 こ こで皮) f外用剤は皮廣に使用するものを広く指し、 軟育等の外用医薬の他、 化粧水、 乳液、 ク リ ーム等のフ ュー シャル化粧料等が挙げられる。
さらに、 本発明にかかる外用組成物を頭部に用いることも 可能であり、 例えばへア トニック、 頭皮用乳液、 ヘアリ キ ッ ド、 ヘア シャ ンプー、 ヘア リ ンス、 ヘアク リ ーム、 ヘアスプ レーなどに応用することができる。
そして、 頭部用外用組成物として用いる場合にほ、 例えば 油性成分、 紫外線吸収剤、 防腐剤、 保湿剤、 界面活性剤、 香 料、 水、 アルコール、 増粘剤、 色剤、 薬剤などを配合する こ とができる。
本発明にかかる鎮痒剤を内服剤ないし注射剤として用いた 場合には、 一般の内服剤と注射剤に配合される通常の成分、 例えばコーンスターチ、 乳糖、 ブ ドウ糖、 結晶セルロース等 の賦形剤、 デンプン、 ゼラチン、 アラ ビアゴム等の結合剤、 寒天、 カルボキ シセルロースナ ト リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム等の崩壊剤及びステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑 沢剤や塩化ナ ト リ ゥム等の等張化剤、 リ ン酸塩ゃホゥ酸塩等 の緩衝剤、 ベンジルアルコ ール等の無痛化剤、 その他添加物、 溶解補助剤、 安定剤及び保存剤等を必要に応じて適宜配合す ることができる。 一
また、 ここで内服剤の剤形としては医薬の他、 健康食品、 飲料等の散剤、 細粒、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤、 カプセル剤、 内 用液剤、 ドリ ンク剤等が挙げられる。 実施例
以下、 本発明の好適な実施例を説明するが、 本発明をこれ らの実施例に限定するものでないこ とはいう までもない。 な お、 特に指定がないかぎり、 亜鉛量及びア ミノ酸量はモル濃 度で示す。
まず、 本発明にかかる鎮痒剤の製造方法等について説明す る。
実施例 1 ： 亜鉛一グリ シン結合体
( H 2 N - C H z - C O O ) z Z n
グリ シン （市販品） 1. 6 5 gを水に溶かし、 6 0てで攪 拌しながら、 酢酸亜鉛二水和物 2. 3 7 gの水 6 ml溶液を滴 下した。 同温度で 3 0分攪拌し、 冷蔵庫でー晚静置した。 折 出した固体を濾取し、 エタノール一水混液で再結晶して 3. 5 2 の結晶を得た。
m. . ： > 2 7 0 ΐ
I R (KBD ; 3 3 5 0 , 1 6 4 0 cm"1
元素分折値 ： C4 H8 2 04 Z n · H 2 〇
計箕値… C 8.97, H 1.88, 5.23
分折値… C 8.88, H 1.75, N 5.18 実施例 2 ： 亜鉈ーァスパラギン酸結合体
C 00 H ヽ
f C Η Ζ η
、 Ν Η 2 - C H - C O O ノ
Figure imgf000011_0001
L—ァスパラギン酸 （ 2. 0 0 g , 1 5 0 mmol ) を N a O M e の M e O H溶液 （ N a ： 0. 6 9 g M e 0 H : 5 0 mlにより精製） に 0 てで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物
( 3. 3 0 g ) の M e O H溶液 （ 3 0 ml) を室温にてゆつ く り滴下した。 同温にて 2時間攪拌後、 圻出した結晶 （懸濁状） をろ取し、 水洗、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mniHg, 8 0 て） し た。
収量 ： 1. 6 5 g
m . p . ： > 2 7 0 t
I R (KBD ; 3 3 0 0 , 1 6 4 0 , 1 6 3 0 cm— 1
元素分折値 ： C 8 H 12N 2 08 Z n - H 2 0
計算値… C 27.64, H 4.06, N 8.06
分折値… C 27.88, H 4.10, N 7.90
実施例 3 ： 亜鉛一グルタ ミ ン酸結合体
Figure imgf000011_0002
L—グルタ ミ ン酸 （ 2. 0 g , 1 3 6 mmol ) を N a 0 M e の M e O H溶液 （ I\7 a : 0. 3 1 M e 0 H : 5 0 m 1よ り調整） に 0 てで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物 （ 1 . 4 9 g ) の M e 0 H溶液 （ 3 0 ml) を室温にてゆつ く り滴下し た。 5時間還流攪拌後、 折岀した結晶 （懸濁状） をろ取し、 水洗、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mmHg, 8 0 ) した。
収量 ： 1. 4 0 g
m. p . ： > 2 7 0 ΐ
I R (KBD ; 3 4 0 0 , 1 6 4 5 , 1 6 4 0 cm—1
元素分折値 - C H NZ C Z II ' S H Z O
計算値… C 30.51, H 5.12, N 7.12
分折値… C 30.79, H 4.92, N 7.35
実施例 4 ：亜鉛一バリ ン結合体
Figure imgf000012_0001
L—ノヾリ ン （ 2. 0 0 g , 1 7. l mmol) を N a O M eの M e 0 H溶液 （N a ： 0 , 3 9 g , M e 0 H ： 5 0 mlより調 製） に 0てで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物 （ 1. 9 0 g ) の M e O H溶液 （ 3 0 ml) を室温にてゆっ く り滴下した。 同 温にて 6時間攪拌後、 折出した結晶 （懸濁状） をろ取し、 水 洗、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mmHg, 8 0 ) した。
収量 ： 0. 4 0 g
m. p . ： > 2 7 0 °C
I R CKBD ; 3 4 0 0 , 1 6 4 0 cm"1
元素分折値 ： C i。H2。N2 04 Z n ' 3 / 2 H 2 0
計算値… C 36.99, H 7.14, 8.68
分圻値… C 37.13, H 6.92, N 8.46 実施例 5 ： 亜鉛一イ ソロイ シ ン結会体
Figure imgf000013_0001
L— イ ソ ロ イ シ ン （ 2. 0 0 g , 1 5. 3 mmol ) を N a 0 M eの M e O H溶液 （ N a ： 0. 3 5 g , M e O H ： 5 0 ml より調製） に 0 'Cで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物 （ 1. 6 7 g ) の M e O H溶液 （ 3 0 ml) を室温にてゆっ く り滴下 した。 同温にて 2時間攬拌後、 溶液を半量まで濃縮し、 水を 同量加え折出した結晶をろ取し、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mm Hg, 8 0て） した。
収量 ： 1. 0 3 g
m . p . ： > 2 7 0 ΐ
I R (KB D ; 3 3 5 0 , 1 6 3 5 cm" 1
元素分折値 ： C 12H 24N 2 04 Z n · 1 / 2 H z O
計算値… C 43.06, H 7.53, N 8.37
分折値… C 43.15, H 7.42, N 8.36
実施例 6 ： 亜鉛一 ヒ スチジ ン結合体
H
Figure imgf000013_0002
L— H i s t i d i n e ( 2. 0 0 g , 1 2. 8歸 1 ) を N a O M eの M e O H溶液 （ N a : 0. 3 0 g , M e O H : 5 0 mlより調製） に 0 'Cで加え探拌する。 酢酸亜鉛二水和物 ( 1. 4 1 g ) の M e 0 H溶液 （ 3 0 ml) を室温にてゆつ く り滴下した。 3時間攪拌後、 折出した結晶 （懸濁状） をろ取 し、 水洗、 風乾および減圧濃縮 （ 5 mmHg, 8 0 *C ) した。 収量： 0. 4 0 g
m . p . ： > 2 8 5 ΐ
I R ; 3 3 1 0 , 1 6 4 0 cm—1
元素分折値： C I 2H 16N6 04 Z n ' 3 / 2 H2 0
計箕値 '" C 35.97, H 4.78, N 20.97
分圻値… C 36.21, H 4.58, N 20.75
実施例 7 ：亜鉛一フユ二ルァ ラニン結合体
Figure imgf000014_0001
L— P h e n y l a l a n i n e ( 2. 0 0 g , 1 2. 1 mmol ) を N a O M eの M e O H溶液 （ N a ： 0. 3 0 g , M e 0 H ： 5 0 mlより調製） に 0 てで加え攪拌する。 酢酸亜鉛 二水和物 （ 1. 3 0 g ) の M e O H溶液 ( 3 0 ml) を室温に てゆつ く り滴下した。 3時間攪拌後、 折出した結晶 （懸濁状） をろ取し、 水洗、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mmHg, 8 0 ) し 収量 ： 2. 0 6 g
m P . ： > 2 7 0 t
I R (KB 1 3 3 0 0 , 1 6 4 0 cm"1
元素分折値 ： C 1 BH2。N 2 04 Z n H 2 0
計箕値… C 54.91, H 5.12, N 7.11
分折値 "' C 54.73, H 5.13, N 7.00
実施例 8 ： 亜 IS—メチォニン結合体
C H 3
Figure imgf000015_0001
L一 M e t h i o n i n e ( 2. 0 0 ε , 1 3 4 mmo 1 ) を N a O M eの M e O H溶液 （ N a : 0. 3 0 g M e O H ： 5 0 mlより調製） に 0 てで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物 ( 1. 5 0 g ) の M e O H溶液 （ 3 0 ml ) を室温にてゆつ く り滴下した。 3時間攪拌後、 析出した結晶 （懸濁状） をろ取 し、 水洗、 風乾および減圧乾燥 （ 5 mmHg, 8 0 t ) した。
収量 ： 2. 1 3 g
m . . ： > 2 7 0 *C
I R (KB D ; 3 3 1 0 , 1 6 4 0 cm"1
元素分折値 ： C 18H 2。N2 04 Z n 3 / 2 H 2 O
計算値… C 33.20, H 5.57, N 7.74
分折値… C 33.12, H 5.70, N 7.66 実施例 9 ：亜鉛一 口イ シン結合体
Figure imgf000016_0001
L - L e u s i n e ( 2. 0 0 g , 1 5. 3隱 1 ) を Ν a
0 M eの M e 0 H溶液 （ N a : 0 . 3 6 g , M e 0 H ： 5 0 mlより調製） に 0 'Cで加え攪拌する。 酢酸亜鉛二水和物 （ 1.
6 7 g ) の M e 0 H溶液 （ 3 0 ml ) を室温にてゆつ く り滴下 した。 同温にて 2時間攪拌後、 溶液を半量まで濃縮し、 水を 同量加え圻出した結晶をろ取し、 風乾および缄圧乾燥 （ 5 mm
Hg, 8 0 ΐ ) した。
収量： 2. 0 0 g
m . p . r > 2 7 0 *C
I R (KBr) ； 3 3 5 0 , 1 6 3 5 cm"1
元素分折値 ： C l 2H 24N 2 04 Z η · 1 / 2 H 2 0
計算値… C 43.06, H 7.53, N 8.37
分析値… C 43.29, H 7.34, N 8.29
次に本発明にかかる亜鉛- ァミノ酸結合体の鎮痒効果につ いて検討した。
鎮痒効果試験
痒みの原因はヒスタ ミ ンが主に関係していると考えられて いるが、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えることのできない痒みも多く 医薬現場での大きな問題となっている。
そこでプラジキニンないし力リ ク レイ ンをモルモッ トに皮 内投与するこ とにより、 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えるこ とのでき ない発痒動物モデルを作製し、 本発明にかかる鎮痒剤の鎮痒 効果を確認するこ ととした。
( 1 ) ブラジキニンによる発痒動物に対する鎮痒効果 健康なハ ー ト レ一系モルモ ッ トのォスを用い、 側腹部に発 痒物質のプラジキニンを皮内投与し、 発痒動物を得た。
そして、 痒み行動を下記の判定基準に従って採点し、 痒み
1
活性として表した。 5
評価方法
評点
① 痒みによるィ ライ ラ行動 1 正常時には見られない以下の行動をしたとき
- 顔面、 耳等を前足で搔く。
- 身震いをする。
• 床や手を嚙む。
- 後肢で踏張る。
② 側腹部の発痒部位を口又は後肢で搔く。 2
③ 前記②の行動を 3回以上継続して行う。 3 各群について、 上記の行動観察を同時に 3名以上で 2 0分 間行い、 痒み活性 （スコア） を評点し、 その平均値を求め溶 媒対照群の痒み活性を 1 0 0 %とした鎮痒効果で示した。 前日に電気バリ 力 ンにより右側腹部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体重 4 δ 0 〜 6 0 0 g ) を 5匹ずつ群分け する。 右側腹部にブラジキニ ン 5 0 / 0 . 0 5 m 1を皮内投 与し、 5分後に一群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照） （組成 グリ セ リ ン 4 0 %、 エタノール 2 5 %及び水 3 5 %) 、 他群 は各濃度の被験物質を含む試料の各々 0. 1 mlをブラジキニ ンの皮内投与部位に外用塗布し、 さらに 2 0分間痒みの行動 を観察し、 痒み活性のスコアを求めた。
以上の評価方法に基づき、 アミノ酸の種類と鎮痒効果につ いて検討レた。 結果を表 1 に示す。
M L
1
ァミノ酸と痒み活性 6の閬係 （ n = 5 ) アミノ酸 度 亜 鉛 度 痒み活性（％) 溶媒対照 100.0 グリ シン 2 X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 X10 -2M 67.5 セ リ ン 2 X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 X10 -ZM 73.0 システィ ン 2 X 10 - 2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2M 70.8 ロイ シン 2 X10 -ZM 硫酸亜鉛' 1 X10 -ZM 82.3 メ チォニン 2 X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2M 70.5 チロ シン 2 X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2 M 70.5 ト リブトフ ァ ン 2 X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2M 72.6 グルタ ミ ン酸 2 X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2M 62.9 ヒスチジン 2 X10' - 2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2M 90.0 アルギニン 2 X10- -2M 硫酸亜鉛 1 X10- -2M 93.4 リ ジン 2 X10- -ZM 硫酸亜鉛 1 X 10- -2M 94.3 表 1 より明らかなように、 亜鉛 -ァミノ酸結合体全般にわ たって痒み活性の低下が認められるが、 特に中性ないし酸性 ァ ミノ酸と亜鉛との結合体に良好な鎮痒効果が認められる。 次に、 亜鉛一ア ミノ酸の結合比と痒み活性の関係について 検討した。
すなわち、 結合反応時に亜鉛一定量に対し、 アミノ酸の添 加量を順次変化させ、 それぞれの痒み活性を調べた。 結果を 次の表 2 に示す。
2
ブラジキニンに由来する痒みに対する末発明の鑌痒剤の影響
( n = 5 ) アミノ酸 濃 度 亜 鉛 濃 度 痒み活性（％) 溶媒対照 ― ― 100.0 溶媒対照 ― 硫酸亜鉛 1 X10 - 2M 98.0 グリ シン 0 .5X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 X10 - 2M 96.7 グリ シン 1 .0X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 10 -ZM 94.0 グリ シン 1 .5X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 10 -2M 93.5 グリ シン 2 .0X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X10 -2M 68.3 グリ シン 4 0X10 - 2M 硫酸亜鉛 1 X10 -2M 71.1 ト リプトファ ン 0. 5X10 -2M 硫酸亜鉛 1 10" -2M 96.8 ト リプト ファ ン 1. 0X10. "2 硫酸亜鉛 1 X10- •ZM 95.7 ト リブトフ ァ ン 1. 5X10" -2M 硫酸亜鉛 ' 1 X10- 2M 95.0 トリプトファ ン 2. 0X10. •ZM 硫酸亜鉛 1 X10' ZM 67.3 ト リプトファ ン 4. 0X10" "2M 硫酸亜鉛 1 X10- 2M 69.0 グルタ ミ ン酸 0. 5X10" "2M 硫酸亜鉛 1 X10- 2M 95.7 グルタ ミ ン酸 1. 0X10" 2M 硫酸亜鉛 1 X10- 2M 92.1 グルタ ミ ン酸 1. 5X10" ZM 硫酸亜鉛 1 10- ZM 91.1 グルタ ミ ン酸 2. 0X10" ZM 硫酸亜鉛 1 X10- 2M 61.8 グルタ ミン酸 4. 0X10" 2M 硫酸亜鉛 1 X10— 2M 75.5 上記表 2より明らかなよう に、 亜鉛とァ ミ ノ酸はモル比 1
2で良好な鎮痒効果を発揮しており、 それ以上に亜鉛量を多 く しても単位亜鉛量あたりの鎮痒効果は低下し、 またア ミ ノ 酸量を多 く しても単位亜鉛量あたりの鎮痒効果は向上しない 従って、 亜鉛、 アミノ酸はモル比 1 ： 2で特殊な結合体を 形成し、 優れた鎮痒効果を奏することが示唆される。
これはおそら く、 亜鉛とア ミノ酸が 1 ： 2で錯体を形成し ているためと思われる。
( 2 ) カ リ ク レイ ンによる発痒動物に対する鎮痒効果 抗ヒスタ ミ ン剤で抑えるこ とのできない発痒生理物質とし てカ リ ク レイ ンも知られている （イ ンターナショ ナル ジャ ーナル ォブ ダーマ トロジー 第 1 4巻 4 5 6 〜 4 8 4 ページ 1 9 7 5年） 。
そこで、 カ リ ク レイ ンをモルモ ッ トに皮内投与することに より、 抗ヒスタ ミ ン剤等で抑えるこ とのできない発痒動物を 作製し、 本発明にかかる鎮痒剤の鎮痒効果を確認するこ とと した。
なお、 評価方法は前述したとおりである。
前日に電気バリ カ ンにより右側腹部の毛を刈った健康なォ スのモルモ ッ ト （体 4 5 0 〜 6 0 0 g ) を 5匹ずつ群分けす る。 右側腹部にカ リ ク レイ ン 2 5単位ノ 0 . 0 5 m lを皮内投 与し、 5分後に 1群は外用塗布溶媒のみ （溶媒対照） 、 他群 は各濃度の亜鉛及びア ミノ酸の混合組成物の各々 0 . 1 m lを カ リ ク レイ ンの皮内投与部位に外用塗布し、 さ らに 2 0分間 痒みの行動を観察し、 痒み活性のスコ アを求めた。
以上の評価方法に基づき、 ァ ミノ酸の種類と鎮痒効果につ いて検討した。 その結果を次の表 3 に表す。 カ リ ク レイ ンに由来する痒みに対する本発明の鎮痒剤の影響
丄 n = 5J_ アミノ酸 濃 度 亜 鉛 濃 度 痒み活性（％) 溶媒対照 100.0 グリ シン 2 X10'2M 硫酸亜鉛 1 X10"2M 72.3 トリブトフ ァ ン 2 X10"ZM 硫酸亜鉛 1 X10 -2 M 78.0 グルタ ミ ン酸 2 X10— 2M 硫酸亜鉛 1 X10 -2 M 67.1 ヒスチジン 2 X10- 2M 硫酸亜鉛 1 X 10 -2 M 93.3 ァルギニン 2 X10"Z 硫酸亜鉛 1 X10"2M 98.5 前記表 3より明らかなように、 カ リ ク レイ ン発痒に対する 鎮痒効果も、 グリ シン、 グルタ ミ ン酸等の酸性ないし中性ァ ミノ酸が優れたものであった。
カ リ ク レイ ンに由来する痒みに対する本発明の鎮痒剂の影響
( n = 5 ) ア ミ ノ酸 濃 度 亜 鉛 度 痒み活性（％) 溶媒対照 100.0 溶媒対照 ― 硫酸亜鉛 1 X10 - 2Μ 101.3 グリ シ ン 0.25X 10 -2 M 硫酸亜鉛 1 X10 -2Μ 101.0 グリ シ ン 0.5X10 -ZM 硫酸亜鉛 1 X 10 -2Μ 100.9 グリ シ ン 1.0X 10 -2 硫酸亜鉛 1 X10 -2Μ 100.9 グリ シ ン 1.5X10 -2 硫酸亜鉛 1 X 10 -2 99.9 グリ シ ン 2.0X10 -ZM 硫酸亜鉛 1 X10 - 2Μ 71.3 グリ シン 4.0X10 "2M 硫酸亜鉛 1 X10 "ΖΜ 70.8 グルタ ミ ン酸 0.25X 10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 "2 99.6 グルタ ミ ン酸 0.25X10 "2M 硫酸亜鉛 1 X10 '2Μ 99.0 グルタ ミ ン酸 1.0X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X10 "ΖΜ 98.8 グルタ ミ ン酸 1.5X10 -2M 硫酸亜鉛 1 X 10 "2Μ 98.1 グルタ ミ ン酸 2.0X10 -Z 硫酸亜鉛 1 X 10 "2Μ 67.5 グルタ ミ ン酸 4.0X 10 "2 硫酸亜鉛 1 X 10 -2Μ 72.4 上記表 4 よ り、 カ リ ク レイ ン発痒に対する鎮痒効果も亜鉛 —ア ミ ノ酸の 1 ： 2結合体に優れた効果が認められる。
以上のよう に、 本発明の鎮痒剤は従来の抗ヒスタ ミ ン剤等 により抑える こ とのできない痒みに有効の新規な鎮痒剤に成 り得る こ とが確認された。 ( 3 ) 結合体形成による効果
次に、 本発明者らは本発明の鎮痒効果が亜鉛とァミノ酸の 配合比によるものか、 結合体 （錯体） 形成によるものかを確 認するため、 次のような実験系を組んだ。
次の表 5中、 溶媒としては水を用い、 ア ミノ酸単独の場合 には該アミノ酸を 1 X 1 0—2 M、 硫酸亜鉛—ァミノ酸混合群 の場合にば硫酸亜鉛 1 X 1 0—z Mおよびアミノ酸 2 X 1 0 — 2 M、 亜鉛ーァミノ酸結合体の場合には結合体として 1 X 1 0 一 2 M溶解し、 被検試料とした。
前記実施例 1 〜 9で形成された結合体 （沈殿） は錯体と考 えられ、 該結合体を得るためには長時間にわたる探拌が必要 である。 このため硫酸亜鉛、 アミノ酸を単に溶媒中に溶解し た （硫酸亜鉛一ア ミノ酸混合群） としても、 結合体は事実上 形成されない。 .
n
み 活 性 ブラ ジキニ ン 力 リ ク _レイ ン 溶媒対照群 1 0 0 1 0 0 グルタ ミ ン酸単独 1 0 1 1 0 2 硫酸亜鉛一グルタ ミ ン酸混合群 8 7 9 0 亜鉛一 グルタ ミ ン酸結合体 6 5 6 7 溶媒対照群 1 0 0 1 0 0 ァスパラギン酸単独 1 0 1 1 0 1 硫酸亜鉛ーァスパラギ ン酸混合群 9 1 9 1 亜鉛ーァスパラギ ン酸結合体 7 0 6 9 溶媒対照群 1 0 0 1 0 0 グリ シン酸単独 9 8 9 9 硫酸亜鉛一ダリ シ ン酸混合群 8 8 9 2 亜鉛ーグリ シン酸結合体 7 3 I 0 上記表 5 より、 本発明にかかる鎮痒剤は結合体と して著効 を有するものであり、 亜鉛とア ミ ノ酸の単なる共存により鎮 痒効果を奏する ものではないこ とが明らかとされた。
次に本発明にかかる鎮痒剤を用いた鎮痒組成物について説 明する。
まず、 本発明にかかる鎮痒剤を配合した外用鎮痒組成物の 組成およびその薬理効果を次の表 6 に示す。 なお、 配合量は 重量％で示した。 n = 5
Figure imgf000026_0001
ϋ施例 11 比較例 1 比較例 2
( 1 ) 亜鉛—グリ シン結合体 0.23 0.23
( 2 ) 硫酸亜鉛 *z — 一 0.27 0.27
( 3 ) グリ シン 5.0 0.08
( 4 ) グリ セ リ ン 20.0
( 5 ) プロ ピレ ングリ コール 10.0
( 6 ) エチルアルコール 5.0
( 7 ) ヒ ドロキ シプロ ピルセル口一ス 1.0
( 8 ) メ チルバラベン 0.05
( 9 ) 精製水 残 余
計 100.0%
痒み活性 実施例 10 実施例 11 比較例 1 比較例 2 ブラジキ二ン発痒 64 65 97 86 カ リ ク レイ ン発痒 66 68 94 89
* 1… 1水和物、 * 2… 6水和物 （各約 1 X 1 0 —zMに相当
する）
製 法
成分 （ 1 ) , ( 8 ) を成分 （ 4 ) , ( 6 ) に添加し 4 0〜 5 0 'Cに加温して攪拌溶解する。 他方、 成分 ( Ί ) を成分
( 5 ) に予め湿潤させ、 成分 （ 2 ) , ( 3 ) とともに成分
( 9 ) を加えて攪拌溶解した後に、 先に溶解した組成物に徐 々に加えて攪拌し製剤とした。
この鎮痒組成物は、 一 5〜 4 0 'Cに長期保存しても安定で あった o
前記表 6より、 実施例 1 0 ないし 1 1 にかかる鎮痒組成物 はいずれも優れた鎮痒活性を有しており、 また実施例 1 1 よ り明らかなように過剰のァ ミノ酸の存在が鎮痒活性に影響を 与えるものではない。
一方、 亜鉛一ア ミノ酸結合体は前述したように亜鉛一ア ミ ノ酸の共存状態で長時間攬拌することにより初めて形成され るものであり、 比較例 2に示すように組成物中に硫酸亜鉛と グリ シンを単に配合しただけでは、 他の成分との関係もあり 結合物 （錯体） の形成が事実上行われないものと考えられる。
この結果、 鎮痒効果を充分に発揮させるためには予め亜鉛 一ア ミノ酸錯体を形成し、 該亜鉛一ア ミノ酸錯体を各種組成 物中に添加することが好適であることが理解される。
実施例 1 2 ： 外用鎮痒剤
( 1 ) 亜鉛ーセ リ ン結合体 1 . 0重量％
( 2 ) イ ソプロ ピルアルコール 2 5. 0 "
( 3 ) ポリ エチレングリ コール 3 0 0 2 0. 0 "
( 4 ) グリ セ リ ン 2 0. 0 " ( 5 ) リ ン酸緩衝液 適 量
( 6 ) 精製水 残 余
製 法
成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ) , ( 4 ) に添加し 4 0 〜 5 0 てに 加温して攪拌溶解した後、 成分 （ 3 ) を加えて攪拌混合する。 他方、 成分 （ 5 ) を成分 （ 6 ) に攪拌溶解したものを、 前に 調整した液に加えて攪拌し、 P H = 5. 6 の安定な製剤を得 た。
この鎮痒剤は、 — 5〜 4 0 てに長斯保存しても安定であつ た。 しかも、 鎮痒効果も前記鎮痒性試験に示した通り極めて 高力、つた。
実施例 1 3 ：外用鎮痒剤
( 1 ) 亜鉛—システィ ン結合体 3 0重量％
( 2 ) グリ セリ ン 4 0 0 » ( 3 ) エチルアルコール 2 5 0 " ( ) 1 , 3 —ブチレングリ コール 1 0 0 '， ( 5 ) イ ソプロピルアジペー ト 11. 0 " ( 6 ) ヒ ドロキシメ チルセルロース 0. 3 " ( 7 ) 精製水 残 余
製 法
成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ) , ( 3 ) に添加し 4 0〜 5 0てに 加温して攪拌溶解した後に成分 （ 4 ) , ( 5 ) を順次加えて 攪拌混合する。 他方、 成分 （ 6 ) を成分 （ 7 ) に溶解させた 後、 先に調整した組成物を徐々に加えて攪拌を十分に行い P H = 5. 5 0の安定な製剤を得た。
この鑌痒剤は、 一 5〜 4 0 'Cに長期保存しても安定であつ た。 しかも、 鎮痒効果も前記鎮痒性試験に示した通り極めて 高かった。
実施例 1 4 ： 外甩鎮痒剤
( 1 ) 亜鉛一口イ シン結合体 5. 0重量％
( 2 ) グリセ リ ン 4 5. 0 "
( 3 ) エチルアルコール 3 0. 0 " ( 4 ) ジプロ ピレ ングリ コール 1 0. 0 "
( 5 ) ジェチルア ジペー ト 1 . 0 "
( 6 ) 精製水 残 余
製 法
成分 （ 1 ) を成分 （ 2 ) , ( 4 ) に添加し 4 0〜 5 0 て に 加温して攪拌溶解後に、 成分 （ 4 ) , ( 5 ) , ( 6 ) を順次 加えて攪拌し、 P H = 5. 2の安定な製剤を得た。
この鎮痒剤は、 一 5〜 4 0てに長期保存しても安定であつ た。 しかも、 鎮痒効果も前記鎮痒性試験に示した通り極めて 高かった。
実施例 1 5 ： 日焼け止めク リーム
( 1 ) ステア リ ン酸 2. 0重量％
( 2 ) セタノ ーノレ 5. 0 " ( 3 ) 硬化油 5. 0 〃
( 4 ) シ リ コーン K F 9 6 A— 6 5. 0 "
( 5 ) ス ク ヮ ラ ン 1 0. 0 ガ
( 6 ) ( P O E ) 4。ステア リ ルエステル 2. 0 " ( 7 ) グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 3. 0 " ( 8 ) グリ セ リ ン 1 0. 0 " ( 9 ) 亜鉛—メ チォニ ン結合体 0. 5 "
( 1 0 ) 酸化防止剤及び防腐剤、 香料 適 量
( 1 1 ) 精製水 残 余
製 法
成分 （ 1 ) 〜 （ 7 ) 及び （ 1 0 ) を 7 0 'Cで加熱溶解し、. 油相を調整する。 一方、 成分 （ 9 ) を成分 （ 3 ) , ( 1 1 ) に添加し、 加熱 攪拌溶解した後に油相を徐々に添加し、 ホモ ミキサ一で処理 した後に冷却を行った。
この日焼け止めク リームば、 一 5〜 4 0 'Cに長期保存して も安定であった。
実施例 1 6 ： 乳液
( I ) セタ ノ ール 0. 5重量％ ( 2 ) 硬化油 1. 0 "
( 3 ) ステア リ ン酸 1. 0 " ( 4 ) スク ヮ ラ ン 3. 0 " ( 5 ) ( P 0 E ) 2。モルソルビタ ンモノ 1. 0 " ラ ウ レー ト
( 6 ) グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 1. 0 "
( 7 ) ェチルノヽ。ラベン 0. 1 5 " ( 8 ) 香料 0. 2 "
( 9 ) グリ セ リ ン 1 0. 0
( 1 0 ) ジプロ ピレングリ コ ール 5 0 "
( I I ) 亜鉛一チ口 シ ン結合体 1. 0 " ( 1 2 ) カルボキ シビ二ルポ リ マー 1 0 5 0. 3 "
( 1 3 ) ト リ エタノ ールァ ミ ン 1. 0 "
( 1 4 ) 精製水 残 余
製 法
成分 （ 1 ) 〜 （ 8 ) を 7 0てで加熱攪拌溶解し、 油相を調 整する。 また （ 1 1 ) を （ 9 ) ; ( 1 0 ) 及び （ 1 4 ) 0 -- 部に溶解し、 亜鉛ーチロ シ ン結合体相を調整する。 一方、 ( 1 3 ) を （ 1 4 ) の大部に添加溶解し、 7 0 てに加熱して 水相を調整し、 これに油相を徐々に添加し、 乳化を行い （ 1 2 ) を （ 1 4 ) の一部に溶解したものを添加した後、 亜鉛— チロシ ン結合体相を添加し、 ホモ ミキサー処理を行って、 攪 拌冷却して乳液を得た。
この乳液は、 — 5 〜 4 0 てに長期保存しても安定であった, 実施例 1 Ί ： 化粧水
( 1 ) グ リ セ リ ン 5 0重量％
( 2 ) 変性エチルアルコ ール 1 5 0 "
( 3 ) ( P 0 E ) 6 0硬化ヒマシ油 1 0 "
( 4 ) 亜鉛一 ト リブ トファ ン結合体 0 3 "
( 5 ) 香料
( 6 ) メ チルパラ ベ ン 0 2重量％ ( 7 ) ア ラ ン ト ン 0 1 " ( 8 ) 精製水 残 余
製 法 % 室温にて成分 （ 1 ) 〜 （ 6 ) を攪拌溶解し、 アルコール相 を調整する。 また （ 8 ) に （ 7 ) を溶解した後に、 攪拌しな がらアルコール相を徐々に添加して均一な溶液とし、 化粧水 を得た。
この化粧水【： 5 〜 4 0 てに長期保存しても安定であり、 さ らに、 整肌効果を有していた。
荬施例 1 8 ： 日焼け止め軟膏
( 1 ) 亜鉛一グルタ ミ ン酸結合体
( 2 ) グ リ セ リ ン 3 5 ( 3 ) ポ リ エチ レングリ コール （PEG- 400) 2 5. 0 " ( 4 ) ポ リ エチ レングリ コール （PEG- 6000) 5. 0 " ( 5 ) 硬化油 1 2. 0 "
( 6 ) ステア リ ン酸 2. 0 "
( 7 ) イ ソプロ ピルパルミ テー ト 2. 0 "
( 8 ) グリ セ リルモノ ステア リ ノレレー ト 3. 0 '·'
( 9 ) メ チルバラベン 0. 2 "
( 1 0 ) 水酸化力 リ ウ ム 0. 1 ガ
( 1 1 ) 精製水 1 3. 2 " 製 法
成分 （ 1 ) 〜 （ 4 ) 及び （ 1 1 ) の一部を添加して 7 0 'C で攪拌溶解し、 亜鉛一グルタ ミ ン酸結合体相を調整する。 一 方、 成分 （ 5 ) 〜 （ 9 ) を 7 0 てに加熱して油柑を調整し、 ( 1 0 ) を （ 1 1 ) に添加して加熱溶解した中に徐々に加え、 さらに前に調整した亜鉛一グルタ ミ ン酸結合体相を添加し、 ホモミキサーで均一にしてから攪拌冷却して日焼け止め軟膏 を得た。
この乳液は、 一 5 〜 4 0 て に長期保存しても安定であった c 実施例 1 9 ： 乳化軟膏
( 1 ) ジグリ セ リ ンイ ソ ステア レー ト 2. 0重量％
( 2 ) 水膨潤性粘土鉱物 （ヘク トライ ト） 1. 5 - ( 3 ) ベンジルジメ チルステア リ ルア ンモ 0. 5 " ニゥムク ロ ラ イ ド
( 》 ジメ チルポ リ シロキサ ン 5. 0 '-
( δ ) 流動パラ フ ィ ン 1 S . 8 '■■ ( 6 ) マイ ク ロ ク リ スタ リ ンワ ッ ク ス 2. 0 "
( 7 ) ェチルノ、'ラベン 0. 2 " ( 8 ) ィォン交換水 1 0. 0 "
( 9 ) グリ セ リ ン 4 8. 0 " ( 1 0 ) プロ ピレ ングリ コール 1 0. 0 "
( 1 1 ) 亜鉛—ヒ スチジ ン結合体 2. 0 " 製 法
成分 （ 2 ) を （ 8 ) 中で充分に膨潤させた後、 あらかじめ 成分 （ 9 ) , ( 1 0 ) , ( 1 1 ) を加熱溶解させた中へ分散 させて水相とした。
一方、 油溶性の成分 （ 1 ) と （ 3 ) 〜 （ 7 ) を約 7 0 てで 混合溶解して、 油相とした。 そして、 デイ スパーで油相を攪 拌しながら、 先の水相を徐々に添加すると乳化分散系が得ら れ、 これを室温にまで冷却し、 目的の乳化軟育を得た。
こ の乳化軟膏は、 一 5〜 4 0 てに長期保存しても安定であ り、 さらに整肌効果を有していた。
なお、 本実施例に用いられる水膨潤性粘土鉱物 * 1 は三層 構造を有するコ ロイ ド性含水ケィ酸アル ミ ニウムの一種で、 一般に下記一般式
(X , Y)2-3(S i , A 1 )40 ,o(0 H)2 Z ,/3 · n H 20 但し、 X = A 1 , F e , I I , M n , , I ; C r , , ,
Y - M g , F e , N i 11 ; Z n , L i
Z = K , N a , C a
で表され、 具体的にはモ ンモ リ ロナイ ト、 サポナイ ト及びへ ク ト ライ ト等の天然又は合成 （この場合、 式中の （ O H ) ¾ がフ ッ素で置換されたもの） のモンモ リ ロナイ 卜から成る。 実施例 2 0 ： ヘア トニック
( 1 ) 変成エチルアルコール 6 5. 0重量％
( 2 ) プロ ピレングリ コール 5. 0 "
( 3 ) グリ セ リ ン 55. 0 ( 4 ) 亜鉛一アルギニン結合体 ひひ . 5
( 5 ) 香料
( 6 ) ( P 0 E ) 60硬化ヒマシ油 1 0重量％
( 7 ) ヒノ キチオール 0 0 1 〃
( 8 ) ビタ ミ ン Eアセテー ト 0 1 " ( 9 ) 精製水
製 法
成分 （ 4 ) を成分 （ 1 ) , ( 2 ) ( 3 ) に加熱溶解した 後に成分 ( 5 ) , ( 6 ) , ( 7 ) , ( 8 ) を加えて攪拌溶解 し、 さらに成分 （ 9 ) を攪拌しながら徐々に加えてヘア トニ ックを得た。
このへア トニックは、 一 5〜 4 0 °Cに長期保存しても安定 であった。
実施例 2 1 ： 锭荊
亜鉛一リ ジン結合体 1 0 0 mgに乳糖 1 0 0 mg、 コーンスタ ーチ 3 0 mg. タルク 8 0 m s ステア リ ン酸マグネシウム 2 を加え混合し、 打錠した。
腸溶剤の場合には、 前記錠剤にヒ ドロキシプロピルメ チル セルロースフタ レー トの腸溶性皮膜を施し、 腸溶錠を得た。
この錠剤は、 一 5 ~ 4 0 °Cに長期保存しても安定であった 実施例 2 2 ： 力プセル剤
亜鉛一グリ シン結合体 5 0 m gに乳糖 1 5 0 m g、 コーンスタ ーチ 1 0 0 m g、 軽質無水ケィ酸 1 mgを加え混合し、 2号ゼラ チン硬カプセルに充塡した。 腸溶性カプセル剤の場合には前 記カプセノレにヒ ドロキシプロ ビルメ チルセルロースフタ レ一 卜の腸溶性皮膜を施し、 腸溶性カプセルを得た。 この錠剤は 一 5 〜 4 0 てに長期保存しても安定であつた。
実施例 2 3 ： 注射剤
亜鉛ーセ リ ン結合体 1 O m gを日本薬局方生理食塩水 1 O m l の割合で溶解し、 メ ンプラ ンフ ィ ルターを無菌的に濾過した 濾液を滅菌済のア ンプル瓶に分注後、 溶閉した。
この注射剤は、 — 5 〜 4 0 てに長期保存しても安定であつ た。 産業上の利用性
本発明の鎮痒剤ないし鎮痒組成物によれば、 亜鉛一ア ミ ノ 酸結合体を舍むこ とと したので、 従来の鎮痒剤ないし鎮痒組 成物では十分な鎮痒効果を得る こ とのできなかつた痒みにつ いても優れた鎮痒効果を発揮する こ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 亜鉛一アミノ酸結合体よりなる鎮痒剤。
2. 前記亜鉛一ア ミノ酸結合体の亜鉛 ： アミノ酸の結合モ ル比が 1 ： 2である請求の範囲第 1項に記載の鎮痒剤。
3. アミノ酸が酸性アミノ酸及び中性アミノ酸の群から選 ばれた少なく とも 1種である請求の範囲第 1項又は第 2項に 記載の鎮痒剤。
4. 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項に記載の鎮 痒剤 2. 6 X 1 0—3〜 2. 6 X 1 0 と薬理学的に支障の ない担体とを含んで成る鎮痒組成物。
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