WO1991009847A1

WO1991009847A1 - Derive d'ethynylphenyle, production de ce derive et medicament de traitement des maladies des organes du systeme circulatoire contenant ce derive comme ingredient actif

Info

Publication number: WO1991009847A1
Application number: PCT/JP1990/001682
Authority: WO
Inventors: Michio Nakanishi; Katsuhiro Uchida; Jun Nakano; Michiko Nagahara; Takeshi Murai; Eizaburo Osada
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1991-07-11
Also published as: EP0461264A4; EP0461264A1; CA2048668A1

Description

明糸田ェチニルフユニル誘導体、その製造法お -よびそれを有効成分とする循環器系疾患治療剤技術分野

本発明はェチニルフユニル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。背景技術

従来、血圧降下作用および血管拡張作用などの薬理作用を有する化合物として、 4 位フニル置換の多数の 1 , 4 -ジヒドロピリジン誘導体が知られている。たとえば、

4- (2- ニトロフエ二ノレ） -2 , 6- ジメチノレ - 1 , 4 - ジヒドロピリジン - ジカノレボン酸ジメチノレ（以下、二'フエジピンという）が血圧降下作用、冠血管拡張作用など強力な薬理活性を有することが知られている（米国特許第

3644627号明細書参照）。また 4 - ( 3 - ニトロフエ二ノレ） -2 , 6- ジメチノレ - 1， 4一ジヒドロピリジンージカノレボン酸メチノレ 2 - (N— ベンジノレ - N- メチルアミノ）ェチル塩酸塩（以下、二カルジピンという）（米国特許第 3985758号明細書参照）また 4- ( 3 - 二ト口フエニル） - 2 , 6 -ジメチル -1 , 4- ジヒドロピリジン - ジカノレボン酸ィソプロピル 2 -メトキシェチノレ（以下、ニモジピンという）力広く知られている。

公知の 1.4 -ジヒドロピリジン誘導体のほとんどはピリジン環の 4 位のフエニル基に二トロ基、ハロゲン基などの基が置換された化合物である。 4 位のフュニル基にァセチレンが置換された化合物ェチニルフニル誘導体の例は極く少ない。たとえば 4 - ( 2 - ェチニルフヱニル〉 - 2 , 6—ジァノレキノレ— 1 , 4 - ジヒドロピリジン ― ジ力ノレボン酸ェステルについてはその製造法特許の一部にアルキン基として開示されているが（特公昭 5 1 - 1 2 6 3 2号公報参照）、実施例の記載がないため、化合物として具体性がない。すなわち、化合物の物性および薬理作用については不明である。また 4 - [ 2 - ( 2 -ァリーノレ）ェチニル ] フエ二ノレ - 2 6 -ジメチノレー 1 , 4 - ジヒドロピリジン一 3 , 5 - ジカノレボン酸ジ Ύ ルキルエステルについては特開昭 6 2 - 2 5 2 7 6 8号公報に開示されているが、詳細な薬理作用は記載されておらず、医薬品の発明としては不充分と考えられる。

上記以外にも数多くの 1 , 4 -ジヒドロピリジン誘導体の発明がある。それらの発明化合物の薬効上の特異性の相違は 1 , 4 -ジヒドロピリジン環の置換基の変化によると考えられる。具体的には 4 位置換フエニル基の置換基を二トロ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基など、 2 、 6 位の置換基をシァノ基、アミノアノレキル基、アミノ基など 3 、 5 位をアルキル基、置換アルキルエステル基またはアミド基などの置換基を置換するか、または置換位置とこれらの置換基の組合せにより薬効上の特異性を見出している。

事実、 4 位フユニル基に置換された二ト口基の置換位置、 3 位または 5 位のエステル側鎖のアルキル基が若干異なるだけで薬理作用の特異性の相違が見られる。ニフェジピンとニモジピンとでは、ジヒドロピリジン環の 4 位置換のフェニル環の二ト口基の置換位置がニフェジピンは 2 位、ニモジピンは 3 位、また 3 、 5 位のエステル側鎖が二フエジピンではジメチルであるのに対してニモジピンはメトキシェチノレ、イソプロピル基である。しかし、ニモジピンと二フエジピンとでは中枢作用に差が認められる（ニューロファノレマコロジー

( europharmaco 1 ogy) 28^ . 3 号ヽ 229 - 233 頁ヽ ( 1989 ) )o

また、本発明化合物の 1 , 4 -ジヒドロピリジン環の 3 位置換基に関連した報告として、ピペラジルアルキル側鎖を有する特開昭 61 - 17562号公報がある。たとえば、特開昭 61 - 17562号公報には「基（1)

/ ~ \

- CO - X - Y - N N - Z (1)

\ _ /

( Y は C2〜 C5ァノレキレン鎮、アルキレンォキシァノレキレン、ァノレキレンチオアノレキレンまたはアルキレンァミノァノレキレン鎖であり Z はフエ二ノレ、ピリジニノレまたはピリミジ二ルが非置換あるいは低級ァルキル、低級アルコキシ、シァノ、ハロおよびトリフノレオロメチノレの中力、ら選ばれる 1 個またはそれ以上の置換基で置換されること力出来るフエ二ノレ、ピリジニル、またはピリミジ二ルである、 X は 0 または NHである） J が開示されている。し力、し 1 , 4 -ジヒドロピリ .ジン環の 4 位に置換されたフエ二ル基の置換基はニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、ァノレコキシ基、ハロアノレキノレ基、ァセトァミド基、メチルスノレホニル基であり、本発明化合物のェチニルフユニル基の開示はなく、また薬理作用の特性はカルシウム拮抗作用と交感神経の α - ァドレナリン作用受容体遮断作用を台わせ持つ事であり、本発明化合物と薬理作用の特性も異なる。

また本発明化合物に類似した側鎖置換基を持つ特開昭 5 8 - 2 0 1 7 6 5 号公報には「基（2)

「 \

一 C 00 — A - N一 ( C H ) n 一 A r (2)

C H₂ in R e

( A はァノレキレン、 A rはァリ一ノレまたはピリジノレを m は 1 〜 3 の整数をそれぞれ示す、 R 6 は水素、ァノレキル、シク口ァノレキル、ァラルキル、ァリールまたはピリジルを示す ) 」が開示されている

しかし 1 , 4 -ジヒド π ピリジン環の 4 位に置換されたフヱニル基の置換基は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基卜リフノレォロメチル基、アルキノレ基、シクロアノレキル基ァノレコキシ基、シァノ基、ァルコキシカノレボ二ノレ基またはァルキノレチォ基であり、本発明化合物のェチニルフユニル基の開示はない理作用の特性として、循環器系疾 '、治療剤の好ましい性質としての抗ァンジォテンシン作用の開示はない

すなわち、従来技 ¼中には本発明化合物の薬理作用の特異性を予測させ、または示唆するものは存在しない。

従来の 1 , 4 -ジヒド Π ピリジン化合物の代表的な化合物である二フエジピン、ニモジピンは顕著な血圧降下作用はあるがその作用の持続性に欠点があった o a - ァドレナリン作用受容体遮断作用を有する血圧降下剤は血圧降下作用に伴う起立性血圧低下を副作用として持つ欠点がある。一方ァンジォテンシンは末梢血管に直接作用するととちに中枢性に血管運動中枢を介して昇圧作用を発現することが知られている。した、つてアンンォテンシン拮抗作用を有する化合物は血圧降下作用とともに血圧降下剤としての好ましい性質としての心不全の予防効杲が期待される。一般に、発明化合物が医薬品として使用されるばあいは副作用が問題となる。抗痙攣作用を有するヒダントイン系の薬剤フニニトイン、抗痙攣作用を持つカノレシゥ厶拮抗剤などは副作用として歯肉増殖炎を発現するとの報告力くある。

本発明の化合物は、持続性の血圧降下作用を有し、房室 ί云導系への抑制作用が少ないため徐脈などの副作用がなく、また歯肉増殖炎などの副作用の発現がなく、循環器系疾患治療剤として好ましい作用であるァ.ンジォテンシン拮抗作用を有しており、本発明は循環器系疾患治療に有用なェチニルフニニル誘導体およびそれを有効成分とする高 ώι圧症、狭心症、心不全およびノまたは末梢循環器系障害に治療効果を有する循環器系疾患 Υ 治療剤またはその製造法を提することを目的としている発明の開示

本発明者らは前記問題点を解決するため鋭意研究を行なった結果、一般式（I ) ：

Cョ CH

( I )

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 R ³ はメチノレ基、アミノ基、シァノ基、ホノレミノレ基またはジメトキシメチノレ基、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ^s および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

1

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なつていてもよく、 n 3 の整数 P は〇から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を 33ζわすゾで示されるェチニルフエ二ル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の合成に成功し、かつ、この誘導体が力ルシゥム拮抗作用、優れた血圧降下作用、心冠血流量増加作用、脳血流増加作用、ァンジォテンシン Π 阻害作用を有しており、たとえば血圧降下剤、冠血管拡張剤、心不全の予防および治療剤、脳血流増加剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等の医薬品として有用であること、また安全性も高いことを見出し、発明 ·¾τ完成するに至った。すなわち、本発明は①一般式（I) ： ( I )

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキノレ基、 R ³ はメチル基、アミノ基、シァノ基、ホルミル基またはジメトキシメチノレ基、 Y は式：

(式中、 R 4 および R ⁵ は同一もしくは ffi 異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 π は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフユニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩、 ②一般式（E) :

CHO

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示されるェチニルベンズアルデヒド誘導体と

—般式 (1 ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるケトエステル誘導体と

一般式 V) ：

(式中、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の — C — 基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は ◦ から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノク口トン酸誘導体（IV) とを有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（l a ) ：

( l a)

(式中、 R I は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす） do) で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ③一般式（E) :

CHO

一般式 (V) ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシァルキル基を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体と

一般式（W) ：

(式中、 Y は式

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし ΓΏ 個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるケトエステル誘導体とを有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（l a ) :

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級ァノレキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式

R ⁶

I

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

I

• R ⁷ に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ④一般式（ν π ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子および R ² は低級アルキル基または低級アルコキシァノレキル基を表わす）で示されるベンジリデン誘導体と

一般式（I V ) ：

(式中、 Y は式

( R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m

R ⁶

は 2 から 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は相互に同一

R ⁷

でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（l a ) ：

( l a)

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基 Y は式：

(式中、 R ⁴ 、 R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ァルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、

R ⁶

m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互に同

R ⁷ & 4)

—でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は〇力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑤一般式（V ) ：

(式中、 R ² は低級ァノレキル基または低級アルコキンアルキル基を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体と一般式（V I I I〉：

•Y

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 Y は式

R⁴

R⁵

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R 6 および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるベンジリデン誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（〉：

( l a)

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式

R 6

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 π は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑥一般式（I I) ：

CH0

(式中、 R ¹ は水素原子またはロゲン原子を表わす）で示されるェチニルベンズアルヒド誘導体と一般式 (IX) ：

(式中、 R ² は低級アクレキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるアミジン誘導体と一般式 (I) ：

(式中、 Y は式

R⁴

R⁵ (式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の — C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 η は 2 または 3 の整数 Ρ は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるケトエステル誘導体（VI)とを有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（l b) ：

■Y (lb)

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル 08)

R

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフュニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑦一般式（IX) :

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級ァノレコキシァルキル基を表わす）で示されるアミジン誘導体と一般式 (VI I I) ：

½- c->

γ

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R 5 は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の — C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるベンジリデン誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（l b ) :

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R 6 および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 π は 2 または 3 の整数 ^O) p は 0 から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフェニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑧一般式）：

CHO

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表わす）で示されるェチニルベンズアルデヒド誘導体と一般式 av)

(式中、 Y は式

( R および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m

R ⁶

は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の — C 一基は相互に同一

R ⁷ D でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は〇力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体と一般式（2 :

(式中、 R ² は低級ァノレキル基または低級アルコキシァルキル基を表わす）で示されるァセ夕一ルケトエステル誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（ I c ) ：

(H₃

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級ァノレコキシアルキノレ基、 Y は式

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑨一般式（X I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるベンジリデン誘導体と一般式 (W) ：

(式中、 Y は式

^3)

( R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ^s および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m

R ⁶

は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の — C —基は相互に同一

R ⁷

でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は 0 から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノク口トン酸誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（I c ) ：

( I c)

(H₃

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキノレ基、 Y は式

(式中、 R および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル R

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C — 基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ⑩一般式（I e ) _:

Y ( I c)

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C — 基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニル誘導体を加水分解することを特徵とする一般式（Id) :

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級ァノレキル基または低級アルコキシァノレキル基、 Y は式

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

I

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフユニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ®—般式（Id) : 6)

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 π は 2 または 3 の整数 P は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフエニル誘導体をォキシム化し、ついで脱水することを特徵とする一般式 U e ) ：

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C — 基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は · 2 または 3 の整数 P は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法、 ®前記ェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤および⑬前記ェチニルフュニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の有効量および薬理学的に許容される添加剤を含有してなる循環器系疾患治療剤に関する。

本発明のェチニルフユニル誘導体（I )は、従来具体的に知られているカルシウム拮抗剤に比較して特異な構造を有し、その構造の特異性に起因して特異な活性を有するものである。すなわち、本発明化合物の一般式（I )およびその酸付加塩は房室伝導系に対しての作用が弱く、冠血流量を増加させること力、ら、心臓への負担が少ない、また血圧降下作用が持铳する、脳血流量を増加させる、中枢神経系への作用が無いなどの点に大きな特徴を有している o

上記一般式（I) の式中、 R ¹ で示されるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられ、とり 5 わけフッ素原子または塩素原子が好ましく、環上のいずれの位置に置換しても良い力 2 、 3 または 6 位であるものが好ましい。

ジヒドロピリジン環の 4 位に置換したフエニル環上のェチニル基の結合位置は 2 、 3 、 5 、 6 位のいずれでも 0 よい力く、 3 位に置換したもの力好ましい。

R ² で示される低級アルキル基は直鎮状、分岐鎖状、環状のいずれでもよく、好ましくは炭素数 1 〜 6 の、たとえばメチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピゾレ、ブチル、イソブチノレ、 s e e -ブチノレ、 t -ブチノレ、ペンチノレ、ィ 5 ソペンチノレ、ネオペンチル、へキシル、シクロプロピルシクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレなど力くあげられる。低級アルコキシアルキル基は炭素数 1 〜 3 のアルコキシ基および炭素数 1 〜 3 のアルキル基からなる、たとえばエトキシメチル、メトキシェチノレ、ェトキ

£0 シェチノレ、プロポキシメチノレ、プロポキシェチルなどがあげられる。

R および R ⁵ は同一でも異なってもよく、また環上のいずれの位置に置換してもよいが、 2 位、 4 位が好ましい。 R ⁴ および R ⁵ で示されるハロゲン原子はフッ素

E5 塩素、臭素、ヨウ素の各原子が、アルコキシ基は炭素数 1 力、ら 5 の低級アルコキシ基、例えばメトキシ、ェトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、プチルォキシ、イソブチノレオキシ、 s e c -ブチルォキシ、 t—ブチノレオキシ、ぺ 9) ンチノレオキシ、イソペンチノレオキシ、ネオペンチノレォキシなど力《あげられる。とりわけメ卜キシ、ェ卜キシが好まれる。

R ⁴ および R ⁵ で示されるアルキル基は炭素数 1 力、ら 4 の低級ァノレキノレ基、たとえばメチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソプチノレ、 t ブチノレなど力あげられる。とりわけ、メチノレ、ェチノレ力好まれる。

R ⁶ および R ⁷ で示されるアルキル基は炭素数 1 から 3 の低級アルキル基、たとえばメチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレなど力くあげられる。とりわけ、メチノレェチルが好まれる。

n が 2 のばあいはピペラジン環、 3 のばあいはホモピペラジン環であることを示す。

p および q カ< ともに 0 のばあいは置換フエニル基はピペラジン環またはホモピぺラジン環に直接結合している p 力 0 であり q 力《 1 のばあいは 2 個の置換フエニル基が置換したメチル基はピぺラジン環またはホモピペラジン環に直接結合している。

p 力 1 または 2 であり q 力 0 のばあいは： L 個の置換フェニル基はメチレン基あるいはエチレン基を介してピぺラジン環またはホモピぺラジン環に結合している。

p 力《 1 であり q 力く 1 のばあいは 2 個の置換フヱニノレ基が置換したメチル基はメチレン基を介してピぺラジン環またはホモピぺラジン環に結合している。

本発明によってえられる前記一般式（I )を有する化合物として第 1 表に例示する化合物をあげることができる。 0)

[注] れ： 4位フエニル環上のェチニル基の置換位置

：メチル基

*3：ェチル基

u：イソブロビル基

*5： π-プロビル基

*6：シクロへキシル基

*7：メトキシェチル基

*8: (R¹ のハロゲン原子の前に記された^) : 4位フ. .ニル環上の置換位置 R6 H H

*9: ~ C ^r部分は一 C— C一

R⁷ Me H

R6 H

I I I

*10 C + -部分は -C- ■C- R⁷ Me H 本発明の前記一般式（I)で示されるェチニルフュニル誘導体は、当該ェチニルフユニル誘導体を構成する任意の部分と残余成分とを自体公知の手段で反応させること、とくに脱水閉環反応に付すことにより製造することができる。例えば、次のようにして製造することができる。 (製造法）

( プロセス A - 1 )

R ³ がメチル基である一般式（la)で示される化合物は、反応式〉あるいは（ a ' )にした力《つて、ハンチ（ Hantzsch) 合成法によってうることができる。

[以下余白 ]

(la)

CHO

(Π) (V)

da) (式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式

R ⁶

基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C — 基は相互

R ⁷

に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は ◦ 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす。）典型的な製造法においては、ェチニルベンズアルデヒド誘導体（I)、ケトエステル誘導体（I)およびァミノク口トン酸誘導体 QV) あるいはェチニルペンズァノレデヒド誘導体 (1)、ケトエステル誘導体およびァミノクロトン酸誘導体 (V) とを、適当な有機溶媒、たとえばエタノールのごとき低級ァノレ力ノ一ノレ中に加えることにより、反応式）および（a ' )記載の一般式（l a )で示されるェチニルフユニル誘導体を製造することができる。

その代わりとしては、反応（^あるいは（b ' )にしたがつて、ケトエステル誘導体（I)あるいは roi) と炭酸アンモニゥムあるいは酢酸アンモニゥムより前もって導かれたァミノクロトン酸誘導体（V)あるいは 0V)の低級ァノレ力ノール溶液中に、それぞれケトエステル誘導体（1/Dあるいは（I)およびェチニルベンズアルデヒド誘導体（H)を加えることにより、一般式（I a)で示されるェチルフユニル誘導体を製造することもできる。

(b')

(IV)

(式中、 R ² 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 m、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ）

反応式 ώ〉および（ b ' )については、低級アル力ノ一ノレ中に、ケトエステル誘導体（H)あるいは（W) と等当量力、ら 1.5 倍当量の炭酸アンモニゥムあるいは酢酸アンモニゥムが加えられ、こうしてえられる低級アル力ノール反応溶液は（H)から（V)あるいはから V)への変換が実質的に完了するまで、典型的には 3 0分から 5 時間、好ましくは 3 0 °C から 1 2 0でで加熱される。

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノーノレ、メタノール、イソプロピルアルコーノレ、ノルマルプロピノレアルコールなどの低級アルカノーノレ力《好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ケ卜エステル誘導体（船あるいは（¾)に対して、炭酸ァンモニゥムあるいは酢酸アンモニゥムを 1 〜 1 . 5倍当量用いるのが好ましく、とくに 1 〜 1 · 3倍当量用いるのが好ましい。

本反応における反応温度は 3 0〜 1 2 0 °C が好ましく、 3 0 〜 1 0 0 °C 力とくに好ましく、また、反応時間は 3 0分〜 5 時間が好ましく、 3 0分〜 4 時間がとくに好ましい。

反応式（a)および（a ' )で用いるアミノクロトン酸誘導体 0V)および（V)、ケトエステル誘導体（I)およびの量はそれぞれ、通常ェチニルベンズアルデヒド誘導体（I)に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1 . 3倍当量用いられる。

このようにしてえられる低級ァノレ力ノール反応溶液は反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 2 4時間、好ましくは 2 0てから 1 2 Qてで加熱撹拌される。ついで一般式 ( l a )で示される成績体を、通常の処理法、たとえば、再結晶法またはクロマトグラフィ一などによって精製単離すること力《できる。

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、ェタノ一ノレ、メタノ一ノレ、イソプロビノレアノレコール、ノノレマノレプロピノレアノレコーノレなどの低級アルカノール力く好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ェチニルペンズアルデヒド誘導体（E) に対して、ァミノクロトン酸誘導体 0V)およびケトエステル誘導体（I) あるいはケトエステル誘導体 (1およびアミノクロトン酸誘導体（V)をそれぞれ 1

- 1 . 3倍当量用いるのが好ましく、とくに：！〜 1 · 2倍当量が好ましい o

本反応における反応温度は 2 0〜 i 2 0てが好ましく、 3 0 〜 1 0 0。c 力くとくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 2 4時間が好ましく、 1 〜 2 0時間力《とくに好ましい。

( プロセス A - 2 )

R ³ がメチル基である一般式（ l a )で示される化合物は反応式）あるいは（ c ' )によってもうることができる。

+ (c)

( l a)

+

，）

(la)

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ^s 、 R m、 n P Q および Y は前記と同じ）

典型的な製造法においては、ベンジリデン誘導体 (1、あるいは哪とそれぞれァミノクロトン酸誘導体 0V)あるいは（V)とを、適当な有機溶媒、例えばェ夕ノ一ゾレのごとき低級アル力ノール中に加えることにより、反応式（および（C ' )記載の一般式（I a)で示されるェチニルフュニル誘導体を製造することがでさる 0 で用いるァミノクロトン酸誘導酸 QV)あるいは（V)の量は、通常、ベンジリデン誘導体（あるいは隱に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1.3 倍当量用いられる。

このようにしてえられる低級アル力ノ一ル反応溶液は反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 24時間、好ましくは 20。C 力、ら 120°C で加熱撹拌される。ついで一般式 ( )で示される成績体を、通常の処理法、たとえば、再 n 曰曰、& たはクロマトグラフィーなどによつて精製単離することができな

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノール、メタノ一ノレ、イソプロピノレアノレコ一ル、ノルマルプ口ピノレアルコールなどの低級ァノレカノ一ルが好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ベンジリデン誘導体卿あるいは（に対して、ァミノクロ卜ン酸誘導体

(IV)あるいは（V)を 1 〜 1 . 3倍当量用いるのが好ましく、とくに 1 〜 1 . 2倍当量が好ましい

本反応における反応温度は 2 0 〜 1 2 0。C 力好ましく、 3 0 〜 1 0 0 °C がとくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 2 4時間が好ましく、 1 〜 2 0時間がとくに好ましい

反 L、式 (C)および（ e ' )で使用されるべンジリデン誘導体

( 、あるいは隱は、反応式 (d)および（ d ' )によつてうることができ Ό 。

(m) 記な Rド

(VI)

(式中、 I ヽ R 2 R R m n P q および Y は前と同じ。

典型的製造法においては、等当量のェチニルべンズアルデヒ誘導体 (I)およびケトェステル誘導体 »あるいは（51) とを適当な芳香族有機溶媒、たとえば卜ルェン、ベンゼン中に加え、適当なァミン、たとえばピぺリジンピ口リジンのごとき環状二級ァミンあるいはトリエチルァミンのとき低級三級アルキルァミンを塩基触媒として用いる反応溶液は通常還流され、生成する水は水分離 5¾ り除去される。反応溶液は、反応が実質的に完了するまで、 2 時間から i Q 0時間加熱撹拌される。

一般式あるいは漏で示される成績体の単離精製は先にプロセ.ス A - 1 で説明した方法によつて行われる

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればと限定されない力《、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族有機溶媒が好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ェチニルペンズアルデヒド誘導体（I)に対して、ケトエステル誘導体（M) あるいは（W)を 1 〜 1 . 3倍当量用いるのが好ましく、とくに 1 ~ 1 . 2倍当量が好ましい。

本反応における反応時間は 2 〜 1 0 0時間が好ましく、とくに 3 〜 8 0時間が好ましい。

( プロセス B - 1 )

R ³ がァミノ基である一般式（l b〉で示される化合物は反応式 <e) にした力つてうること力くできる。

CH0

+

(VI) (e)

+

(lb) (式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 m 、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

典型的な製造法においては、ェチニルベンズアルデヒド誘導体）、アミジン誘導体 ©およびケトエステル誘導体（W) とを適当な有機溶媒、たとえばエタノールのごとき低級アル力ノール中に加えることにより、反応式（e〉記載の一般式（l b )で示されるェチニルフュニル誘導体を製造すること力《できる。ここで用いるアミジン誘導体 OSおよびケトエステル誘導体）の量は、通常ェチニルベンズァルデヒド（H)に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1 . 3倍当量用いられる。またこのようにしてえられる低級アル力ノール反応溶液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 2 4時間、好ましくは 2 0 °C から 1 2 0。C で加熱撹拌される。ついで一般式（I b )で表される成鑌体の精製単離は先にプロセス A - 1 で説明した方法によつて行なわれる。

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノーノレ、メタノーノレ、イソプロピノレアノレコ一ノレ、ノノレマノレプロピルアルコーノレなどの低級ァノレカノーノレ力く好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ェチニルベンズアルデヒド誘導体（E)に対して、ケトエステル誘導体 ) およびアミジン誘導体（E)を 1 〜 1 . 3倍当量用いるのが好ましく、とくに 1 〜 1 . 2倍当量用いるの力くとくに好ましい o

本反応における反応温度は 2 G〜 1 2 (TCが好ましく 3 0〜 1 0 (TC がとくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 2 4時間が好ましく、 1 〜 20時間がとくに好ましい。

( プロセス B - 2 )

R ³ がァミノ基である一般式（ I b)で示される化合物は反応式（f)にした力くつてうることができる。

(lb)

(式中、 R ' 、 R ² 、 R ⁶ 、 R フ、 m、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

ここで用いられるベンジリデン誘導体哪はプロセス A

- 2 で説明したのと同様にして反応式（d ')にしたがってェチニルベンズアルデヒド誘導体）およびケトエステル誘導体（TO力、らえられる。

CHO

(VI)

(式中、 R ¹ R ^{2 6} . R ⁷ m n P q および Y は前記と同じ。）

典型的な製造法においては、ベンジリデン誘導体よびアミジン誘導体 E) とを適当な有機溶媒、たとえばェタノ一ノレのごとき低級ァノレカノール中'に加えることにより、反応式 (f)記載の般式（l b )で示されるェチニノレフェニル誘導体を製造することができる。で用いるァミジン誘導体 (E3の量は、通常ベンジン誘導体（1 に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 1 . 3倍当量用いられる。このようにしてえられる低級ァルカール反応溶液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 2 4 時間、好ましくは 2 0て力、ら 1 2 0 °C で加熱撹拌される 0 ついで一般式 ( l b )で表される成鑌体の精製単離は先にプ口セス A - 1 で説明した方法によつて行なわれる。

すなわち反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノール、メタノーノレ、イソプロピルアルコーノレ、ノルマノレプロピルァノレコーノレなどの低級アルカノーノレ力好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ベンジリデン誘導体（に対して、アミジン誘導体 ©を 1 〜 1 . 3倍当量用いるのが好ましく、 1 〜 1 . 2倍当量力《とくに好ましい本反応における反応温度は 2 G〜 1 2 (TC が好ましく 3 0 ~ 1 0 0 'C 力《とくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 2 4時間が好ましく、 1 〜 2 0時間力とくに好ましい。

( プ口セス C - 1 )

R ³ 力ジメトキシメチル基である一般式（ I c )で示される化合物は、反応式（g) にした力 < つてうること力《できる。

CH0

+

(g)

+

(I c) (式中、 R I 、 R 2 R 、 R m n P q および Y は前記と同じ。

典型的な製造法においては、ェチニルベンズアルデヒド誘導体 (I)、ァミノク π 卜ン酸誘導体 α )およびァセタールケトエステル誘導体 (2 とを適当な有機溶媒、たとえばエタノールのごとき低級ァルカノール溶液中に加えることにより、反応式（g)記載の一般式 ( I c )で示されるェチニルフエニル誘導体を製造することができる。その代わりとしては、プロセス Α - 1 で先に説明したごとく反応式 ( b ' )にしたがってケトエステル誘導体 (1)から前もって導かれたァミノク α 卜ン酸誘導体 QV)の低級アル力ノ一ノレ中に、ェチニルベンズアルデヒド誘導体（I)およびァセタ — ルケトエステノレ誘導体 ® とを加えることもできる。

(IV) (式中、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 m 、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

ここで用いるアミノクロトン酸誘導体（IV)およびァセタ — ルケトエステル誘導体（X) の量は、通常、ェチニルベンズアルデヒド誘導体（H) に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1 . 3 倍当量用いられる。このようにしてえられる低級アルカノール反応溶液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 2 4時間、好ましくは 2 0 °C 力、ら 1 2 Q。C で加熱撹拌される。ついで一般式（ I c )で示される成績体の精製単離は先にプロセス A - 1 で説明した方法によって行なわれる。

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノーノレ、メタノ一ノレ、イソプロピルァノレコール、ノノレマノレプロピノレアノレコーノレなどの低級ァノレカノーノレ力好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ェチニルベンズアルデヒド誘導体（I)に対して、アミノクロ卜ン酸誘導体 awおよびァセタールケトエステル誘導体 E)を ι 〜 1 . 3 倍当量用いるのが好ましく、 1 〜 1 . 2倍当量がとくに好ましい ₀

本反応における反応温度は 2 0〜 1 2 Qてが好ましく 3 0〜 1 0 0。C 力《とくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 2 4時間力 <好ましく、 1 〜 2 0時間力とくに好ましい。

( プロセス C - 2 )

R ³ 力ジメトキシメチル基である一般式（ 1 c )で示される化合物は、反応式 <h〉にした力くつてうること力《できる。

+ (h)

(IV)

(Ic)

(式中、 R ¹ 、 ² 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 m、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

ここで用いられるベンジリデン誘導体（XI)はプロセス A - 2 で説明したのと同様にして、反応式（i)に従ってェチニルベンズアルデヒド誘導体（ΙΠおよびァセタールケトエステル誇導体（X)力、らぇられる。

(式中、 R i および R ² は前記と同じ。） 1 • 典型的な製造法においては、ベンジリデン誘導体（X I〉およびァミノク口トン酸誘導体 0V)とを適当な有機溶媒、たとえばェタノールのごとき低級アルカノ一ル中に加えることにより、反応式（Ιυ記載の一般式（lc)で示されるェチニルフヱニル誘導体を製造することができる。

ここで用いるァミノクロトン酸誘導体 0V)の量は、適常ベンジリデン誘導体（X I )に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1.3 倍当量用いられる。このようにしてえられる低級アル力ノール反応溶液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 24時間、好ましくは 2G^eCか ^ i 20。Cで加熱撹拌される。ついで一般式（ I c )で示される成績体の精製単離は先にプロセス A - 1 で説明した方法によって行なわれる。

すなわち本反応で使用できる有機溶媒としては、この種の反応をいちじるしく阻害しないものであればとくに限定されないが、エタノーノレ、メタノーノレ、イソプロピルァノレコーノレ、ノルマノレプロピノレアノレコーノレなどの低級アル力ノールが好ましい。

本反応における各反応成分の使用量は、ベンジリデン誘導体（XI)に対して、ァミノクロトン酸誘導体 av)を ι 〜 1.3倍当量用いるのが好ましく、 1 〜 1.2倍当量がとくに好ましい。

本反応における反応温度は 20〜 120°Cが好ましく 30〜 100 °C力とくに好ましく、また、反応時間は 1 〜 24時間力《好ましく、 1 〜 20時間力とくに好ましい。

( プロセス D )

式中 R ³ がホルミル基である一般式（Id)で示される化合物は、反応式（j)にした力くつてプロセス C - 1 および C - 2 によりえられる R ³ 力ジメトキシメチノレ基である一般式（Ic)で示される化合物を加水分解することによりえられる。

[以下余白 ]

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ⁶ 、 R ⁷ m、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

典型的な製造法においては、反応式 ϋ〉記載のェチニルフユニル誘導体（ I c )を適当な有機溶媒、たとえばァセトン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチノレスノレホキサイド、 Ν , Ν -ジメチノレホルムアミドおよび水またはこれらの混合溶媒に加え、つづいて酸たとえば塩酸、硫酸などのような無機酸、たとえば酢酸、ギ酸、トリフルォ口酢酸、 Ρ - トルエンスノレホン酸などの有機酸あるいは酸性のイオン交換樹脂などを加えることにより、反応式（J'〉記載の一般式（I d )で示されるェチニルフエニル誘導体を製造することができる。用いる酸の量はいわゆる触媒量であって、通常は反応式記載のェチニルフュニル誘導体（ I c )に対し 0 . 0 1〜 0 . 0 5倍当量使用されるのが好ましいこのようにしてえられる反応液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間力、ら 1 2時間、好ましくは 0 。C 力、ら 6 0 °C で撹拌される。ついで反応式（記載の一般式（ )で示されるェチニルフユニル誘導体である成績体の精製単離は先にプロセス A - 1 で説明した方法によって行なわれるすなわち、本反応における反応温度は 0 〜 6 (TC が好ましく、 1 0〜 6 0。C力《とくに好ましく、また、反応時間は 1 〜丄 2時間が好ましく、 1 〜 1 0時間力とくに好ましい。 (プロセス E )

R ³ がシァノ基である一般式（1 e )で示される化合物は反応式（k)にした力つて、プロセス D によりえられる R ³ がホルミル基である一般式（ I d )で示される化合物のォキシム化とそれにつづく脱水反応によりうることができる

[以下余白 ]

(式中、 R 1 、 R ² 、 R ⁶ 、 R m 、 n P q および Y は前記と同じ。 )

典型的な製造法においては、ェチニノレフェニル誘導体 ( I d )およびヒドロキシノレアミンまたはその塩（たとえば塩酸、硫酸などの無機酸塩あるいは酢酸、ギ酸などの有機酸塩）を適当な有機溶媒、たとえ（ジ才キサン、ェタノーノレ、 N , N -ジメチルホルムァミドおよび水またはこれらの混合溶媒に加え、つづいて、酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などのような無機酸、たとえば酢酸、ギ酸トリフルォ口酢酸、 p 卜ノレエンスルホン酸などの有機酸あるいは無機弱塩基 (たとえば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムおよびギ酸ナトリウムなど）を加。用いるヒドロキシアミンまたはその塩の量は通常ェチニノレフエニル誘導体（I d )に対して等当量か少し過剰であり好ましくは 1 〜 1 . 3倍当量用いられる。また用いる酸の量はェチニルフュニル誘導体（ I d )に対して 2 0倍当量から 5 0倍当量であり、酸が液体のばあいは溶媒として用いることもできる。また、さらに用いる無機弱塩基の量は、通常ヒドロキシァミンまたはその塩に対して通常 1 力、ら 1 . 5倍当量用いられる。このようにしてえられる反応液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 5 時間、好ましくは 0 °C 力、ら 5 Q °Cで撹拌される。すなわち、本反応のうちォキシム化における各反応成分の使用量は、反応式（k) 記載のェチニルフエニル誘導体（ I d )に対して、ヒドロキシアミンを 1 〜 1 . 3倍当量、酸を 2 0〜 5 0倍当量、また要すればヒドロキシアミンまたはその塩に対して無機弱塩基を 1 〜 1 . 5倍当量用いるのが好ましい。

本反応のうちォキシム化における反応温度は 0 〜 5 0 °C が好ましく、また、反応時間は 1 〜 5 時間が好ましい。こうして生成するォキシム体は単離精製されるかあるいは、そのまま次の脱水反応に供せられる。単離精製したばあい次の脱水反応に用いられる溶媒としては、先のォキシム化で用いられる溶媒が通常用いられる。つづいてォキシム中間体を含有する溶液に脱水剤（たとえば、硫酸、リン酸、ポリリン酸、等の無機酸、たとえば、ギ酸酢酸、 P - トルエンスルホン酸などの有機酸、たとえば、無水安息香酸、無水酢酸、無水フタル酸などの有機酸無水物、たとえば酢酸クロライド、安息香酸クロライド、メタンスルホン酸クロライド、ギ酸クロライドなどの有機酸塩化物、たとえば塩化チォニル、五塩化リン、ォキシ塩化リン、三臭化リンなどの無機塩化物、たとえば、 N , N ' - ンシク Π へキシルカルボジイミドなどの力ノレホジィミド ) が加えれる ₀ こで用いられる脱水剤の量は通常ェチニルフェニル誘導体（I d )に対して過剰であり、好ましくは 3 から 7 倍当量用 "> りれ。このようにしてえられる反応液は、反応が実質的に完了するまで、 1 時間から 1 0時間、好ましくは 2 0 °C カヽら 1 3 (TC で撹拌される一般式 ( I e )で示される成績体の精製単離は先にプロセス

A - 1 で説明した方法によつて行なわれる ο

すなわち、本反応のうち脱水反応において、反応式（k) 記載のェチニルフェニル誘導体（ I d )に対して、脱水剤を

3 7 倍当量用いるのが好ましく、 3 6 倍当量用いるのがとくに好ましい

本反応のうち脱水反応における反応度は 2 0 1 3 0てが好ましく、 3 0 1 2 (TC がとくに好ましく、また、反応時間は 1 i 0時間が好ましく .、 1 9 時間がとくに好ましい o

[ァミノク口トン酸誘導体（IV)および (V)の製造 ]

反応式（ i? ) および（ ϋ ' )にした力《つて、たとえば一般式（I)あるいはのごときケトエステル誘導体を液体ァンモニァにより処理することによりえられる

液状 NH₃

(VI)

(IV)

(式中、 1 2 、 6 、 _{1 7} 、 ₁₁₁ n P q および Yは前記と同じ。）

[ケトエステル誘導体および）の製造 ]

反応式 αΐϋおよび（ m ' )にしたがって、塩基触媒の存在下相当するアルコール誘導体（X I I ) あるいは（X I Η )にジケテン（XIV) を付加させることによりうることがでさる。

(XII) (XIV) (1)

+

(ra')

J=o (^XIV)

(式中、 R ² 、 R ⁶ 、 R 1 、 m、 n 、 p 、 q および Y は前記と同じ。）

[ ァミジン誘導体 (E)の製造 ]

エス · エイ · グリックマンおよびエイ · シィ · コープ ( S , A . G 1 i ckman and A, C, Cope)ジャクス（ J . Am . Chem . S o c , 67 , 10 i 7 ( 1945 ) )の方法にした力い、反応式 m) にした力つて、シァノ酢酸誘導体（ X V )にエタノーノレのごとき低級アル力ノール中に塩化水素を作用させてィミデ一ト誘導体（XVI ) とし、つづいてエス . ェム ♦ マクゾレベインとビー ♦ ィー ♦ ティト（ S , M , M c E 1 V a i n and B . E , Tate) ジャックス ( J . Am . Chem . Soc . , 73.2760 , ( 1951 )) の方法にしたがい、化合物（XVI) に液体アンモニアを作用させることによりァミジン誘導体 (E)がえられる。

(n)

(XV) (XYI) (K)

(式中、 R は炭素数 1 から 3 の低級アルキルであり、 R ² は前記と同じ。）

[ ァセタールケトエステル誘導体（2の製造 ]

反応式 <o)にした力くって、ビルビンァノレデヒドジメチルァセタール（χν π ) に炭酸低級アルコールエステル

(XVIE ) を縮合させることによりえられる。ジエイ * ェィ · セクリスト、シ · ジユー · ヒツキ一，アーノレ · ィ一 • ノリスら、ジャーナル，ォブ · オノレガニック · ケミス卜リ一 ( J .A.Secrist . C. J .Hickey and R . E . o r r i s , J . Org.Chem. , 42 , 525 ( 1977 ) ) の方法に準じた。

卿 OOTID (X) (式中、 R ² は前記と同じ。）

ここに記載した原料化合物の製造方法における化学変化に対する適当な試薬類および反応条件については、当業者には周知の事である。

本発明の一般式（I)の化合物は、カルシウム拮抗作用、すぐれた血圧降下作用、心冠血流量増加作用、アンジォテンシン Π 阻害作用を有しており、たとえば血圧降下剤冠血管拡張剤、心不全の予防および治療剤、脳血流増加剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤の有効成分として有用なものである。

本発明の一般式（I)で示される化合物のうちでも、ェチニル基が 3 位（メタ位）に置換されたもの、 R ¹ が水素原子であるもの、 R ¹ 力《ハロゲン原子であるもの、 R ² 力ァノレキノレ基であるもの、 R ² 力《ァノレコキシァノレキル基であるもの、 R ³ 力くメチノレ基であるもの、 R ³ 力《ァミノ基であるもの、 R ³ 力くシァノ基であるもの、 R ³ 力くジメトキシメチノレ基であるもの、 R ³ 力ホルミノレ基であるもの、 R ⁴ 、 R ⁵ が同一であり水素原子であるもの、 R ⁴ R ⁵ が同一でありハロゲン原子であるもの、 R ⁴ 、 ⁵ が同一であり低級アルコキシ基であるもの、 R ⁴ 、 R ⁵ が同一でありアルキル基であるもの、 m 力《 2 であり、 n 力《 2 であり、 p 力 ◦ であり、 q カ< 1 であるもの力好ましい

またェチニルフュニル誘導体（I ) は塩基性基を有するので、公知の手段により酸付加塩とすること力できる。かかる塩としては、薬理学的に許容されうるものであればとくに制限されず、そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸の酸付加塩、メタンスノレホン酸、 P - 卜ノレエンスノレホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸の酸付加塩、あるいは酢酸リン酸、シユウ酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、グノレコン酸、乳酸のような有機酸の酸付加塩があげられる前記一般式（I)で示される化合物の投与形態としては、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与法、あるいは皮下注射、静脈内注射坐剤、貼付剤などによる非経口投与法があげられる。これらの各種製剤は常法にしたがって、目的に応じて主薬に薬学的に許容され、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤などの製剤技術分野において通常使用すること力;'できる補助剤を用いることがでさる。

たとえば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリス夕リンワックス、白色ワセリンメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシゥム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプ口ピノレセノレロース、ソノレビトーノレ、ソノレビ夕ン脂肪酸ェステノレ、ポリビニノレピロリドン、ステアリン酸マグネシゥム、軽質無水ゲイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコ一ノレ、アラビアゴム、プロピレングリコーノレ、またはポリアルキレングリコールを用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年齢、体重などおよび投与方法、投与回数によって異なるが、通常は成人に対して 1 日約 2 mgないしは 3 0 0 mgであり、 1 回または数回に分けて投与することができる。また、前記一般式（I)で示される化合物のばあい、分子内に不斉炭素が存在するが、本発明は不斉炭素に起因する光学異性体または任意の比率で混合された光学異性体の混合物を包含するものである。

以下に示す試験例から本発明化合物の薬効上の有用性は明らかである。試験例 1 - 1 に示されるように本発明化合物は従来のカルシウム拮抗剤のニモジピン、二カルジピンと比較して、より強力な抗高血圧作用と作用の持続効果を有する。さらに、本発明化合物の抗高血圧作用についての作用の持続効果を試験例 1 - 2 に示す。試験例 2 に示されるように本発明化合物は、二カルジピンと比較して心臓の房室伝導系に対しての影響は弱い。したがつて、心臓への負担が少ないすぐれた降圧剤としての特性を有する。試験例 3 および 4 に示されるように、本発明化合物は虚血時の心臓に対して冠血流量を増加させることにより狭心症の予防および治療効果が期待でき、その作用は二フヱジピン、二カノレジピンよりすぐれている。また試験例 4 に示されるように本発明化合物は二カルジピン、ニモジピンと比較して椎骨血流量増加作用がすぐれていることから、すぐれた脳循環改善作用を有する。試験例 5 に示されるように、本発明化合物はアンジォテンシン Π 拮抗作用を有することから、心不全の予防および治療効果が期待される。さらに試験例 6 に示されるように本発明化合物は抗痙攣作用を示さないことから、齒肉増殖炎などの副作用の発現は無いと考えられる。

本発明のェチニルフュニル誘導体は市販のカルシウム拮抗剤の二カルジピン、二フヱジピン、ニモジピンより強力な抗高血圧作用を示し、さらに効果が持続する。さらに該ェチニルフエニル誘導体は有用な薬理作用上の特性として冠動脈拡張作用、アンジォテンシン Π 拮抗作用を有する。また、末梢血管拡張作用、脳血管拡張作用、腎血管拡張作用などをも有する。

した力 < つて、本発明のェチニルフエニル誘導体は、ヒ卜における高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、心不全などの循環器系疾患の予防および治療薬などとして有用である。図面の簡単な説明

第 1 図は本発明の化合物の経口投与でのフッ卜の血圧降下作用持続性について時間と血圧変化量の関係を示すグラフ、第 2 図は本発明の化合物のフットの房室伝導系に対する作用について静脈内投与量と P Q間隔の変化率の関係を示すグラフ、第 3 図は本発明の化合物のパ' ゾプレシン心筋虚血モデルに対する作用について静脈内投与量と S T波の低下量の関係を示すグラフおよび第 4 図は麻酔ィヌの血流里に対する作用について本発明の化合物の静脈内投与量と椎骨血流変化率および冠血流変化率の関係を示すグラフで Φ る。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明化合物ェチニルフニニル誘導体（I)およびその酸付加塩の作用、薬理効果を表す薬理試験の結果を試験例として示す。

試験例 1 - i

血圧に対する作用

2 0〜 3 0週令の雄性自然発症高血圧ラットを用いた。ラットを 4 5。C の加温箱で約 5 分間加温し、ラットを血圧測定用ホルダ一にいれ、血圧測定用カフを取り付けた。血圧はラット用血圧測定装置（ W + W社製、 8 0 0 2 e 型）により、心拍数が安定するのをまって血圧を投与前、投与後 1 、 3 、 6 時間に測定した。薬物は 0 · 5 % メチルセルローズを溶媒として 5 ml Z k gの容量で経口投与した。

血圧の変化を次式により求めた。

変化率（％) = [ (投与後測定値 - 投与前測定値） z

投与前測定値 ] X 1 0 0

結果を第 2 表に示す。

[以下余白 ]

第 2 表

化 i 物 ¾号 4 5 1 26 2 18 37 ニモジピン二カルジビン

投 'j M 1 Omg/kg 1 Omg/kg 1 Omg/kg 30mg/kg 30mR/kg i Omg/kg 30mg/kg 1 Omg/kg 1 Omg/kg

1時値 -41.2% -41.5% -39.0% -38.8% -25.0% - 5.3% -38.1% -11.0% -35.0% 血 1£

の 311、'ル'!脑 -40.9% -41.5% -45.2% -43.8%

-12.496 -44.7% -11.0% - .Wo 変化^

-35.7% -29.2% -43.3% -41.5% -10.0% -14.396 -48.7% -10.2% - 2.0%

試験例 1 - 2

血压降下作用持続性

35週令雄性自然発症高血圧ラットを用い、実験前日以前にエーテルで麻酔、腹部大動脈にポリエチレン管を揷入、他端は体外に導出した。ポリエチレン管を圧力トランジューサーに接続し、無麻酔の状態でポリグラフ（日本光電工業㈱製、 RM-85)で血圧を投与前、投与後 1 時間間隔で 8 時間までおよび 24時間後に測定した。

薬物は 0.5 % メチルセルロースを溶媒として 5 ml Z k g の容量で 3 mgノ kgおよび 1 Q mg / kg経口投与した。

結果を第 1 図に示す。第 1 図から明らかなように、化合物 1 の血圧降下作用は 8 時間以上持続した。

試験例 2

ラットの房室伝導系に対する作用

体重 400〜 500 g のウィスター系ラットを用い、ペントバルビタールナトリゥム 50 mgノ k gを腹腔内投与して麻酔し、心電図を第 Π 誘導で記録し、心電図の PQ間隔（ P 波の開始点から Q 波の開始点までの長さ）を測定した。薬物投与は 20 % プロピレンダリコールおよび 5 % ダルコース混合液で調整し、 0.5 ml Z kgの容量で大腿静脈に揷入したポリエチレン管より、順次追加投与した。心電図を投与後 1 分毎に 5 分間チヤ一トスピ一ド 100 ram / sec C* 5d し：。

薬物の PQ間隔に対する作用を、次式より求めた。

変化率（¾；) = [ (投与後の PQ間隔 - 投与前の PQ間隔） / 投与前の PQ間隔 ] X 100

結果を第 2 図に示す。第 2 図力、ら明らかなように、化合物 1 は二カルジビンに比較して房室伝導系に対しての影響は少ない。

試験例 3

バゾプレシン心筋虚血モデルに対する作用

ヒラマツ（ H i r a m a t u ) らの方法（ジャパン · ジャーナノレ ♦ ファノレマコ口ジー（ Jap. J . Pharmacol .，） 20、 313 〜 324 、. 1970) に準じ、体重 142〜 265 g の雄性ドンリュゥ系ラットを用い、ペントノくノレビ夕ーノレナトリゥム 6 Omg Z kgを腹腔内投与し麻酔した。バゾプレシン 0.3 g / kg を静脈内投与後、心電図（第 Π 誘導）を 1 分間毎に 5 分間記録した。心電図の ST波の最大低下を心筋虚血の指標とした。バゾプレシン投与の 5 分前に薬物を静脈内投与した。薬物は、 20 % プロピレングリコールおよび 5 % グルコ — ス混合液に溶解後 1 ml Z kgの容量で投与した。

結果を第 3 図に示す。第 3 図力、ら明らかなように、化合物 1 は二カルジピン、二フエジピンよりすぐれた抗心筋虚血作用を示した。

試験例 4

麻酔ィヌの血流量に対する作用

体重 7 〜 14 k gのビーグル犬を雌雄の区別なく用い、ぺントノくノレビターノレ（ネンブ夕ーノレ） 3 Omg kgを静脈内投与により麻酔し、実験中は 5 mg Z kgZ min.の持続注入を行なった。気管内チューブを気管に挿管した。胸部を正中切開して心臓を露出、冠状動脈左回旋枝および右椎骨動脈に電磁流量系（日本光電工業㈱製）のプローブを装着した。各パラメータ一はポリグラフ（日本光電工業㈱製）により同時記録した。薬物は 20 % プロピレングリコ一ノレおよび 5 % グルコース混合液で 2 mg ml になるよう希釈調整して、 0.5 ml Z kgの容量で大腿静脈に揷入したポリエチレン管より、順次追加投与した。血流量の変化は以下に示す変化率により求めた。

変化率（％) == [(投与後測定値 - 投与前測定値）ノ

投与前測定値 ] X 100

結果を第 4 図に示す。第 4 図から明らかなように、化合物 1 は二カルジピン、ニモジピンと比較して、優れた冠および椎骨血流量増加作用を示した。

試験例 5

アンジォテンシン Π 抑制作用

体重約 500 g の雄性ハートレイ系モノレモットより回腸標本を作り、混合ガス（ 95 %酸素 - 5 %炭酸ガス）で飽和した夕イロード溶液中（ 32。C ) に 0 · 5 g の負荷をかけて懸垂し、 3 X 10 _⁸ M のアンジォテンシン Π を加え収縮反応をアイソメ卜リックトランジューサー ( isometoric transducer ：日本光電工業㈱製）を介して測定した。あらカ、じめマグヌス槽に本発明化合物あるいはサララシンを添加後アンジォテンシン Π を加えたときの収縮反応と比較し、抑制率を次式より求めた。

アンジォテンシン Π 抑制率 =

( 1 - 被検薬添加時の張カノ対照の張力） X 100 結果を第 3 表に示す。

[以下余白 ] 物ォテンシン Π 被験化合物 -yJ 濃 ΐ ζ アンジ

抑制率

化合物 1 10-8 6.5%

10-7

丄0-⁶ 71.1%

サララシン 10-7 47.3% り明らかなように、化合物 1 は陽性対照薬のサララシンと同程度のアンジォテンシン Π 抑制作用を示した。'

試験例 6

ペンチレンテトラゾール痙攣に対する作用

体重 24 32 g の 5 週齢 Si c : ddy 系雄性マウスを室温 22 24 C 湿度 6 Q % の環境下で 1 週間飼育したのち、実験に使用した。実験は、以下の手順で行なった。被験薬物の経口投与 1 時間後にペンチレンテトラゾール 40 mg / kgを尾静脈内に投与し、発現する強直性伸展痙攣の有無を指標として、抗痙攣作用について検討した。なお、被験薬は対照群として使用した 0.5 % メチルセルロース溶液に懸濁した。その結果を第 4 表に示す。

[以下余白 ] 卜 S6 O 16M/Oe¾/ Z89loJod

第 4 表に示すようにニモジピン、二カルジピンおよびジフユニルヒダントインは抗瘦攣作用を示すのに対して化合物 1 は該作用を示さなかった。

試験例 7

急性毒性試験

体重 100 g 力、ら 114 g の 4 週齡のエスエルシー（ Sic) ウィスター（ Wistar) 系雄性ラットを 1 群 5 匹とし、化合物 1 を経口投与し、 7 日後の死亡率より急性毒性値を求めた。

結果

ラッ卜 LD_{5 ()} = 300 - lOOOmg / kg (経口投与）

本発明の化合物は極めて毒性の低い薬物であることが証明された。

以下、実施例および参考例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例および参考例により限定されるものではない。

実施例 1

4- (3- ェチニルフエ二ノレ） - 3—メトキシカノレボニル - 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( N -ジフエニルメチノレビペラジニルェトキシカルボニル） - i , 4-ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

3 -ェチニルベンズァノレデヒド 7.8 g ( 0.06モノレ）、 2 - (N- ジフエニノレメチノレ - ピペラジニノレ）ェチノレアセトァセテート 20 g (0.053モル）、メチノレ 3- ァミノクロトネ — ト 6.8 g ( 0.06モノレ）を 2 -プロパノーノレ 80 ml に溶解し 8.5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

(溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し精製して目的化合物のフリー体を油状物としてえた。この油状物質をィソプロピルエーテルに溶解し、冷却したへキサン中に撹拌しながら滴下して、目的化合物のフリー体を粉末として 15.5 g (収率 50 · Q % ) をえた。

えられた目的化合物のフリー体 15.5 g をエタノール 150ml と 2N- 塩酸 4 Q ml とに溶解し、減圧下で濃縮し、残渣にエタノール 100 mlを加えてさらに減圧下で濃縮して目的化合物 14. O g (収率 90.1% ) をえた。

m p： 200 ~ 203 °C

MS ( m/z) ： 589 (M⁺ ) ^ 422 (M十一 CH - ) I R ( cm -¹ ) ： 3360 (NH) . 3100 - 2950 ( C H ) . 1710 (C00) 実施例 2

4 -（2 - ェチ二ノレ - 6- フノレオロフェニノレ） -3 -メ卜キシカルボニル - 2 , 6一ジメチノレ - 5 - ( N -ジフエニノレメチノレビペラジニルェトキシカノレボニノレ） - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 3-ェチニルベンズアルデヒドにかえて、 2-ェチニル - 6 - フノレオ口べンズアルデヒド 9.0 g: ( 0.06モノレ）を用いて 6 時間反応した他は実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリ一体 13.2 g- (収率 41.0% ) をえた。

えられた目的化合物のフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 12.5 g (収率 83 · 5 % ) をえた。

ιπρ： 149 〜 152 。C

MS ( m/z) ： 607 (M+ ) 、 440 (H⁺ - )

I R ( cm -¹ ) ： 3410 (NH) , 3100 - 2900 (CH) .

1740 (C00) 、 1710 (C00) (7£ 実施例 3

4- (2- ェチニルフエニル） - 3 -メトキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - (N-ジフェニノレメチルピペラジニルェトキシカノレボニル） - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造実施例 1 で用いた 3 -ェチニノレベンズァノレデヒドにかえて、 2—ェチニノレベンズァノレデヒド 0.91 g (0.007モル）を用い、また 2-プロパノ一ノレにかえてエタノールを用いて 5 時間還流した他は実施例 1 と同様に反応、処理および精製し、ついでえられた目的化合物のフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.4 g (収率 30.3 % ) をえた。

mp ： 157 〜 161 。C

MS ( m/z) ： 589 (M⁺ ) 422 (M⁺ 一 )

I R ( cm -¹ ) ： 3300 ( H ) ^ 3100〜 2950 ( C H )、 1700 (COO) 実施例 4

4- (3- ェチニノレフエ二ノレ） -3 -メトキシカノレボニル -2 , 6 一ジメチル -5-(N-ジ -4- フノレオロフェニノレメチノレビペラジニルェトキシカルボ二ノレ） - 1 , 4-ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2 - (N- ジフェニノレメチノレピペラジニル）ェチノレアセトアセテートにかえて、 2- (N- ジ -4— フノレオロフェニノレメチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトァセテート 2.54 g (0.006モノレ）を用い、また 2 -プロノ、。ノールにかえてエタノールを用いて 6 時間還流し、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーの溶出液にクロロホノレム：メタノール = 100 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.6 g (収率 38 % ) をえた。

mp： 142 〜 146 。C

MS ( m/z) ： 625 (M⁺ ) 、 422 (M⁺ 一

〖 I? ( cm -¹ ) ： 3350 H)、 3150〜 2950 (CH〉、 1710 (COO) 実施例 5

4 -（3 - ェチニルフヱニル )_3 -メ卜キシカルボニル - 2 , 6 - ジメチル一 5 -いージー 4 - メチノレフェニノレメチノレビペラジニルェトキシカルボニル） - 1.4—ジヒド口ピリジン 2塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2 - ( N - ジフエ二ルメチノレビペラジニル）ェチルァセトァセテー卜にかえて、 2- (N- ジ - 4— メチノレフェニルメチルビペラジニル）ェチルァセトァセテート 4.2 g (0.01 モル）を用い、また 2-プロパノ一ノレにかえてエタノーノレを用い 5 時間還流し、シリカゲノレカラ厶クロマトグラフィ一の溶出液にク口ロホノレム： π—へキサン 3 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理すると目的化合物 2.2 g (収率 32.0 % ) をえた。

nip： 149 〜 152 。C

MS ( m/z) ： 617 (M⁺ ) 、 422 (M⁺ 一

IR ( cm -¹ )： 3400〜 3250 ( N H )、 3100〜 2900 ( C H )、

1700 - 1680 (C00)

実施例 6

4- (2- ェチニノレ一 3- クロ口フエニル )-3-メ卜キシカルボニノレ - 2 , 6 - ジメチル - 5— ( Ν -ジフヱニノレメチノレビペラジニルェ卜キシカルボニル） -丄， 4-ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 3 -ェチニルベンズァノレデヒドにかえて、 2 -ェチニル -3- クロ口べンズァノレデヒド 0.96 g

( 0.006モル）を用い、 7 時間還流したほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.4 g (収率 35.0% ) をえた。

m p ： 152 ~ 15 δ °C

MS ( m/z) ： 623 (M十 ) 、 56 (M⁺ - )

I ( cm -¹ ) ： 3400 (NH) s 3050〜 2900 (CH)、 1690 (C00) 実施例 7

4-(3- ェチニルフェニル） - 3 メ卜キシカノレボニノレ - 2.6 - ジメチル - 5 -（ -ジフエ二ノレメチノレビペラジニノレプロボキシカルボニル） -丄， 4-ジヒド口ピリジン 2 塩酸塩の製造実施例 1 で用いた 2 -（N - ジフエニノレメチノレビペラジニル）ェチルァセトアセテートにかえて、 2-(N- ジフエ二ルメチルピペラジニル）プロピルァセトアセテート 3.9 g- (0.01 モル）を用い、また、 2 -プロパノーノレに力、えてエタノールを用いて 12時間還流し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出液にクロロホノレム〜クロロホノレム：酢酸ェチル - 4 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体 3.9 g- (収率 64% ) をえた。

えられた目的化合物のフリ一体 3.9 g を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 3.8 g (収率 56% ) をえた

mp ： 145 〜 i47 。C

MS ( m/z) ： 603 (M⁺ ) 436 (M ⁺

I R ( cm -¹ ) ： 3350 ( N H )、 3100 - 2900 (CH)

1700 - 1690 (COO)

実施例 8

4一（ 3 - ェチニノレフヱ二ノレ）— 3—メトキシカノレポ二ソレー 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( M -ジフェニノレメチノレビペラジニルブトキシ力ルボニノレ） - 1 , 4—ジヒド口ピリジン 2 塩酸塩の製造実施例 1 で用いた 2- (N- ジフエ二ルメチノレピペラン二ル）ェチノレアセトアセテートにかえて、 2-(N- ジフエ二ルメチノレビペラジニル）ブチノレアセトァセテー卜 3.5 g ( 0.008モノレ）を用い、 2 -プロノ、' ノーノレに力、えてエタノールを用い、 12時間還流し、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィ一の溶出液にクロロホノレム〜クロ口ホル厶：酢酸ェチノレ = 4 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 0.73 g- (収率 14 % ) をえた。

m p ： 128 ~ 1 ° ≡ CH

MS ( m/z) ： ) 、

I R ( cm -¹ ) ： 3400 ( H ) > 3050 - 2850 (CH) i 690 (COO) 実施例 9

4- ( 3- ェチニノレフヱ二ノレ） -3 -ィソプロポキシカノレボニノレ - 2 , 6 - ジメチノレ一 5 - ( N -ジフェニルメチノレビペラジニルエトキシカルボ二ノレ） - 1 , 4—ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いたメチル 3 - アミノクロトネートにかえて、イソプロピノレ 3— ァミノクロトネ一卜 2.9 g

( 0.02モル）を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 6.0 g (収率 43.5% ) をえた。

m p ： 1 8 - 151 °C

MS ( m/z) ： 617 (M+ ) 、 450 (M⁺ - )

I ( cm "I ) ： 3350 (ΝΗ) . 3100〜 2900 (CH)、1700 (C00) 実施例 10

4- (3- ェチニルフヱニル） - 3 - n -プロポキシ力ルボニル - 2 , 6— ジメチノレ一 5 - ( N -ジ一 4一フクレオ口フェニルメチノレビペラジニノレエトキシカノレボニル） - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いたメチル 3- ァミノクロトネ一卜に力、元てヽ π-プ π ピノレ 3- アミノクロトネート 1.4 g ( 0.01 モル）を用い、実施例 1 で用いた 2- (N- ジフヱ二ルメチレピペラジ二ル）ェチルァセトアセテートにかえて、 2 - ( - ジ一 4- フルオロフェニノレメチルビペラジニル）ェチノレァセトァセテート 4.2 g ( 0.01モノレ）を用い、シリカゲノレカラムクロマ卜グラフィ一の溶出液にクロ口ホルムメタノーノレ = 100 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリ一体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理すると目的化合物 2.1 g- (収率 28.8% ) をえた

mp ： 140 〜 143 。C

MS ( m/z) ： 653 (M⁺ ) 、 450 (M⁺ -

I R ( cm -¹ ) 3400 (NH) 3100〜 2900 (CH)、 1700 (COO) 実施例 11

4- (3- ェチニルフヱニル ) - 3 -ィソプロポキシカルボ二ノレ一 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( N -ジフエニノレメチノレビペラジニノレプロポキシ力ルボニル〉 - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いたメチル 3- ァミノクロトネートにかえて、イソプロピノレ 3- ァミノクロトネ一卜 i .4 g ( 0.01 ΐ ル）を用い、実施例 1 で用いた 2- (N- ジフェ ― ノレメチノレピぺラジニノレ）ェチルァセトァセテー卜にかえて、 2- ( - ジフエニノレメチルビペラジニル）プロピルァセトァセテー卜 3.9 _ff ( 0. Oiモノレ）を用い、 2-プロパノ一ノレに力、えてエタノールを用い、シリカゲノレカラムク π マ卜グラフィ一の溶出液にクロ π ホノレム〜ク π π ホルム酢酸ェチル = 4 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリ一体をえれを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1 5 s (収率 22.8 % ) をえた。

mp ： 150 〜 153 て

MS ( m/z) ： 631 (M⁺ )

I R ( cm -¹ ) ： 3350 (NH)、 3100 - 2900 (CH) . 1700 (COO) 実施例 12

4-(3- ェチニノレフェニル ) - 3—シク口へキシノレオキシカルボニノレ一 2 , 6 - ジメチル - 5 - ( N -ジ - 4— メチノレフエニノレメチノレピペラジニノレエトキシカノレボニノレ )一 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いたメチル 3- ァミノクロトネートに力、えて、シクロへキシノレ 3- ァミノクロトネート 1.8 g ( 0.01モノレ）を用い、実施例 1 で用いた 2 - ( N- ジフエ二ルメチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトァセテートにかえて、 2- (N- ジ — 4 - メチルフエニノレメチノレビペラジニノレ）ェチルァセトアセテート 4.2 g ( 0.01モノレ）を用い、シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一の溶出液にクロロホノレム： n-へキサン = 3 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 2.7 g- ( 収率 35 % ) をえた。

nip： 213 〜 215 て

MS ( m/z) ： 685 (M⁺ ) 、 490 (M⁺ - )

IR ( cm -¹ ) : 3400〜 3350 (NH)、 3100〜 2850 ( C H )、

1710 (COO)

実施例 13

4- (3- ェチニノレフエ二ノレ）— 3 -メトキシカノレボニル一 2,6 - ジメチノレ - 5 - (N— 3—ジフェニルプロピノレビペラジニルェトキシカノレポ二ル） - 1 , 4-ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製実施例 1 で用いた 2 - (N- ジフェニルメチノレピペラジニル）ェチノレアセトァセテー卜に力、えて、 2-(N-3- ジフエ二ノレプロピルピペラジニル）ェチノレアセトアセテート

5.6 g (0.013モル）を用い、 2-プロノ、。ノーノレに力、えてェ夕ノールを用い 13時間還流し、シリカゲノ! カラムクロマトグラフィ一の溶出液に Π-へキサン：ジク口ロメタン =

1 ： 1 〜ジクロロメタン：エーテル - 7 ： 3 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体 i.75 g (収率 21.9% ) をえた。このフリ一体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.7 g (収率 85% ) をえた。

mp： 133 〜 136 °C

MS ( m/z) ： 6丄7 (M⁺ ) 、 450 (M⁺ - CH )

I R ( cm -¹ ) : 3400 - 3350 (NH) , 3050 - 2900 (CH) .

1690 - 1680 (COO)

実施例 14

4- (3- ェチニノレフエ二ノレ） -3 -メトキシェトキシカノレポ二ノレ - 2 , 6 - ジメチノレ- 5 - ( N -ジフヱニノレメチノレピペラジニルェトキシカゾレボニノレ） - i , 4 -ジヒド口ビリジン 2 塩酸塩の製造

メトキシェチルァセトァセテート 0.8 g (0.005モノレ）と酢酸アンモニゥム 0.5 g (0.0065 モノレ）とを、ェタノ — ノレ 10 mlに溶解し、 80。Cで 3 時間反応させ、つぎに 3 -ェチニルベンズアルデヒド 0.845 g ( 0. Q 065モル）および 2- (N- ジフエニノレメチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトァセテート 2.47g ( 0.0065モル）のエタノーノレ 30 nd溶液を加え、 80 °Cでさらに 16時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付し精製して目的化合物のフリー体をえ、えられたフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 0.83 g (収率 23 % ) をえた。 mp ： 141 - 143 。C

S ( DI/Z) ： 633 (M+ ) 、 466 (M

IR ( cm -¹ ) ： 3250 (M)、 3050 - 2900 (CH) , 1690 (COO) 実施例 15

4- (3- ェチニルフヱ二ノレ）— 3 -メトキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチノレ— 5 - ( -ジフェニノレメチノレホモピペラジニルェトキシカノレポ二ノレ） - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製実施例 1 で用いた 2 - ( ジフヱニルメチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトアセテートにかえて、 2-(N- ジフエ二ルメチルホモピペラジニノレ）ェチノレアセトアセテート

4.0 ? (0.0101 モル）を用い、 3 時間還流し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一の溶出液に η-へキサン： g乍酸ェチル = 1 ： 1 〜 1 ： 2 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体

2. i g (収率 39.3 % ) をえた。えられたフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 2.2 g (収率 81.8% ) をえた。

mp ： 142 - 144.5 。C

MS ( m/z) ： 603 (M⁺ ) 、 443366 ( (MM⁺⁺ 一- )

IR ( cm -¹ ) ： 3400 (NH) . 3100 - 2900 (CH) . 1720 (COO) 実施例 i 6

4- (3- ェチニノレフエ二ノレ） - 3 -メトキシカノレポニル - 2 , 6 - ジメチノレ -5- ジ -4- フノレオロフェニノレメチノレホモピペラジニルェトキシカルボ二ル）— 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造実施例 15で用いた 2 - ( ジフヱニルメチルホモピペラジニノレ）ェチノレアセトアセテートに力、えて、 2 - ( N— ジ一 4 - フノレオロフェニノレメチノレホモピペラジニノレ）ェチノレアセトアセテート 4.3 g ( 0.0101モノレ）を用いたほ力、は実施例 15と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 2.6 g (収率 35.8% ) をえた。

nip ： 137 140 。C

MS ( m/z) 639 ( M ⁺ ) 43 & ( M + -

I R ( cm "I ) ： 3400 (NH) . 3100 - 2900 (CH) 1700 (COO) 実施例 Π

4- (2- クロ口一 3- ェチニノレフエ二ノレ） -3 -メトキシカルポ'二ノレ - 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( N -ジフェニノレメチノレピペラジニノレエトキシカノレポ二ノレ） - i , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 6 で用いた 2 -ェチニル - 3 - クロロべンズアルデヒドに力、えて、 2 -クロ口 - 3 - ェチニノレベンズアルデヒド 0.8 g ( 0.005モル）を用いたほかは実施例 6 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体をえ、これを実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 l . l g (収率 30.7% ) をえた。

mp ： 158 - 161.5 °C

MS ( m/z) ： 623 (M⁺ ) 456 (M ⁺ )

I R ( cm -¹ ) : 3400 (NH)、 3100 - 2900 (CH) . 1690 (COO) 実施例 i 8

4- ( 3- ェチニノレフヱニル） -3 -メトキシカノレボニル -5— [ 3 - ( N - 2 -メトキシフヱニノレビペラジニル）プロポキシ力ルボニル ]— 2 , 6 -ジメチノレ—: 1 , 4 - ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用い †z 2-( - ジフエ二ルメチルビペラジ二ル）ェチノレアセトアセテートにかえて、 3-[N-(2_メトキシフエ二ル）ピペラジニル ] プロピルァセトアセテート 1.6 g ( 0.0048 モノレ）を用い、 2 -プロパノ一ノレにかえてエタノーノレを用い、 10時間還流し、シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一の溶出液に n-へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 2 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.2 g (収率 36.1% ) をえた。

mp ： 139 - 141 。C

MS ( m/z) ： 543 (M⁺ ) ヽ 528 (M⁺ 一 CH₃) ヽ

512 (M⁺ 一 OCHa )

IR ( cm -¹ ) : 3300 - 3250 (NH). 3100 - 2850 (CH) .

1700 - 1690 (COO)

実施例 19

4- (3- ェチニノレフエニル）一 3 -メ卜キシカノレボニノレ - 5 - [3—（N-4 -フルオロフヱ二ルビペラジニル）プロポキシ力ルボニル ]- 2 , 6 -ジメチル— 1 , 4 - ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2— (N- ジフエニノレメチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトアセテートにかえて、 3— [N-(4 -フノレオ口フエ二ノレ）ピペラジニル ] プロピノレアセトアセテート 1.61 g ( 0.005モル）を用い、 2-プロパノーノレにかえてェ夕ノーノレを用い、 24時間還流し、シリカゲノレカラムクロマトグラフィ一の溶出液にジクロロメタン：エタノール

= 100 ： 1 を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体 1.6 g をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 1.2 g (収率 40 % ) をえた。

mp ： 159.5 - 162 。C

MS ( πι/ζ) ： 531 (Μ+ ) 、 516 (Μ+ - CH₃) 、

500 (M+ - OCHs )

I R ( cm -I ) : 3250 ( H ) . 3100 - 2850 (CH) ,

1690 - 1670 (COO)

実施例 20

4- (2- ェチニノレ — 6— フノレオロフェニノレ〉 -3—メ卜キシカノレボニノレ一 5— [ 3— ( N - 4 - フノレオ口フェニノレピペラジニノレ）プロポキシカノレボニノレ ] - 2 , 6 -ジメチノレ - 1 , 4 - ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 3 -ェチニルベンズアルデヒドにかえて、 2 -ェチニノレ— 6- フノレオ口べンズァノレデヒド 0.9 g ( 0.006モノレ）を用い、実施例 1 で用いた 2- (N- ジフヱ二ルメチノレビペラジニノレ）ェチルァセトァセテートにかえて、 3— 〔 N-(4— フノレオロフェニノレ）ピペラジニノレ〕プロピノレアセトァセテート 1.61 g ( 0.0053モノレ）を用い、 4 時間還流し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一の溶出液に n -へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 〜酢酸ェチルを用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体 1.0 g (収率 34.8 % ) をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して、目的化合物 0.905 g- (収率 90.596 ) をえた。

mp ： 105 - 108 。C MS ( in/z) ： 549 ( H ⁺ ) 、 518 (M⁺ - OCH₃) 、

490 ( M ⁺ 一 COOCHs )

I R ( cm -¹ ) ： 3400 (NH) . 3050 - 2900 (CH) .

1730 (COO) 、 1710 (COO)

実施例 21

4- (3- ェチニルフヱニル） - 3 -メトキシカノレボニル - 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( N—ベンジノレビペラジニノレエトキシカノレボニル〕 -1 , 4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2 - (Ν'- ジフエニノレメチノレビペラジ二ノレ）ェチルァセトアセテートにかえて、 2 - ( Ν - ベンジルピペラジニノレ）ェチノレアセトアセテート 3 g (0.01 モル）を用い、 2-プロノ、。ノーノレに力、えてエタノールを用い、 24 時間還流し、シリカゲルクロマトグラフィ一の溶出液にジクロロメタン：エタノーノレ = 100 ： 1 を用いたほ力、は実施例 1 と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 2.6 g (収率 50 % ) をえた。

mp ： 162 - 164.5 。C

MS ( m/z) ： 513 (M⁺ ) 、 498 (M⁺ 一 CH₃) 、

482 (M⁺ 一 OCHa )

IR ( cm -¹ ) : 3300 - 3200 (NH) . 3100〜 2900 (CH)、

1680 - 1670 (COO)

実施例 22

4- (3- ェチニルフヱニル） -3 -メトキシカルボニル -2 , 6 - ジメチル - 5 - ( N - 4—フノレオ口ベンジノレピペラジニルェトキシカルボニル） -1 , 4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製実施例 2 iで用いた 2 - ( ペンジノレビペラジニル）ェチルァセ卜アセテートに力、えて、 2-(N— 4- フノレオ口べンジルビペラジニル）ェチノレアセ卜アセテート 3.2 g ( 0.01 モル）を用いたほかは実施例 21と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して、目的化合物の 2.9 g (収率 50 % ) をえた。

nip ： 165 〜 168 。C

MS ( m/z) ： 531 ( ⁺ ) 、 516 (M⁺ 一 CH₃) 、

500 (M⁺ 一 0CH3 ) ヽ

1 R ( cm -¹ )： 3350〜 3200 ( N H )、 31 G 0〜 2900 ( C H )、

1700 (COO)

実施例 23

4- (3- ェチニノレフエ二ル）— 3 -メトキシカノレボニル -2 , 6 - ジメチノレ - 5 - ( N - 3， 4 -ジメトキシペンジノレビペラジニルエトキシカルボニル） -1 ,4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 2 iで用いた 2 - ( N- ペンジノレビペラジニル）ェチルァセトァセテー卜に力、えて、 2— (N-3， 4—ジメトキシべンジノレピペラジニノレ）ェチノレアセトアセテート 3.6 g (0.01 モノレ）を用いたほかは実施例 21と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して、目的化合物の 2.6 g (収率 45 % ) をえた。

mp ： 144 〜 147 。C

MS ( m/z) ： 573 (M⁺ ) 、 558 (M⁺ 一 CH3) 、

542 ( M ⁺ - 0 C H3 )

I ( cm -¹ ) : 3400〜 3300 ( N 11 )、 3100〜 2850 ( C H )、

1700 (COO) 実施例 24

4- (3- ェチニルフエ二ル）一 3—メトキシカノレポ二ノレ - 2 , 6 - ジメチノレ — 5— ( N -フェニノレエチノレビペラジニノレエトキシカルボニル） -1 , 4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 21で用いた 2 - ( N- ベンジルピペラジニル）ェチルァセトアセテートにかえて、 2-(N— フエニノレエチノレビペラジニノレ）ェチノレアセトアセテート 3.2 g (0.01 モノレ）を用いたほかは実施例 21と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して、目的化合物 2.6 g (収率 55% ) をえた。

mp ： 134 〜 137 °C

MS ( m/z) ： 527(M⁺ ) 、 512 (M⁺ - CH₃) .

496 ( M ⁺ - OCHa )

IR ( cm -¹ ) : 3300 - 3200 (NH) . 3100〜 2950 ( C H )、

1700 - 1690 (COO)

実施例 25

4-(2- ェチニル -6- フノレオロフェニノレ） -3 -メトキシカルボニル一 2 , 6 - ジメチル一 5 - ( N -ベンジノレピペラジニノレブ口ポキシカノレポニル） -1, 4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 21で用いた 3 -ェチニルべンズアルデヒドにかえて、 2 -ェチニノレ - 6— フノレオ口べンズァノレデヒド 1.3 g ( 0. (Uモノレ）を用い、実施例 21で用いた 2 - ( N- ベンジルピペラジニノレ）ェチルァセトアセテートに力、えて、 2 - ( N - ベンジルピペラジニノレ）プロピルァセトァセテート

3.2 g- ( 0.01モル）を用いたほかは実施例 21と同様に反応、処理および精製して、目的化合物のフリー体をえ、このフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して、目的化合物 2.5 g (収率 40 % ) をえた。

DI P ： 121.5 〜 124.5 °C

MS ( m/z) ： 545 (M十 ) 、 530 (M⁺ 一 CH₃) 、

51 ( M ⁺ - 0 C H3 )

1 R ( cm -¹ ) : 3300〜 3200 (NH)、 3100 - 2900 (CH) .

1700 (COO)

実施例 26

4 - ( 3 - ェチニルフヱニル） - 3 -ェトキシカノレボニル - 2 - ァミノ - 6 - メチノレ - 5 - -ジフェニノレメチノレビペラジニノレエトキシカルボニル） -1 , 4- ジヒドロビリジン 2 塩酸塩の製造

2 - ( 3 - ェチニノレべンジリデン）ァゼト酢酸（ 2 - N - ジフェニノレメチノレビペラジニノレ）ェチノレエステノレ 3.2 g ( 0.007モノレ）とエトキシカノレボニノレアセトアミジン i .27 g ( 0.01モノレ）とをエタノーノレ 80 ml に溶解し、 8 時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水洗、脱水後漉縮し、残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホノレム：エタノーノレ = 100 ： 1 ) に付し精製して目的化合物のフリー体 l . l g (収率 28% ) をえ、えられた目的化合物のフリ一体 l . l g をェタノール 10 ml と 2 当量の - 塩酸 1.0 ml とに溶解し、実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 l . Ol g (収率 91.7% ) をえた。

m p ： 167 ~ 168 ^eC

MS (m/z)： 604 ( M ⁺ ) 、 531 ( M ⁺ 一 COQQ Hs ) 、

437 ( M ⁺ 一

I R ( cm -¹ ) : 3300〜 3200 ( N H2 , N H )ヽ 3100〜 2900 (CH) 1740 - 1720 (COO)

実施例 27

4- (3- ェチニルフェ二ノレ）— 3- n-プロポキシ力ノレボ二ル -2- ァミノ - 6— メチノレ - -ジー4一クロロフェニルメチルビペラジニルェトキシカルボニル） - i , 4一ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 26で用いた 2 - ( 3 - ェチニルベンジリデン）ァセト S乍酸（ 2— N - ジフヱニノレメチノレビペラジニル ) ェチルェステルにかえて、 2 - ( 3 - ェチニルベンジリデン）ァセト酢酸（2— N- ジ—4- クロ口フエニノレメチノレピぺラジ二ル）ェチノレエステノレ 3.9 g (0.0G7モル）を用い、実施例 26で用いたェ卜キシカルボ二ルァセトアミジンに力、えて、 n- プロポキシカルボニノレアセトァミジン 1.4 g ( 0.01モノレ）を用いたほかは実施例 26と同様に反応、処理および精製して、目的化合物 l. O g (収率 20.3% ) をえた。

mp ： 172 - 174 °C

MS ( m/z) ： 686 (M⁺ ) 、 688 (M⁺ + 2 ) 、

671 (M⁺ 一 CH3 ) 、 655 (M十一 OCHs )

I R ( cm -¹ ) : 3350〜 3200 (NH2 , NH)、 3100〜 2900 ( C H )、

1740 - 1720 (COO)

実施例 28

4 - ( 3 - ェチニノレフエ二ノレ） -3 -メトキシエトキシカルボ二ノレ一 2— アミノ一6- メチノレ - 5-(N-ジフエニルメチノレピぺラジニノレエトキシカノレボニノレ） -1 , 4- ジヒド π ピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 26で用いたェトキシカルボ二ルァセトアミジンに力、えて、メトキシエトキシカノレポニノレア'セトアミジン 1.6 g- ( 0.01モル）を用いたほかは実施例 26と同様に反応、処理および精製して、目的化合物 1.3 g (収率 30 % ) をえた。

mp： 178 - 180 V

MS ( m/z) ： 634 (M⁺ ) 、 619 (M⁺ 一 CH₃)、

603 (M十 - 0CH₃ )

I R ( cm -¹ ) ： 3300 - 3200 (NH2 . NH), 3100〜 2850 ( C H )、

1730 - 1710 (COO)

実施例 29

4- (2- ェチニノレ - 6- フノレオロフェニノレ〉 -3-メトキシカルポニル - 2 - ァミノ - 6 - メチノレ - 5 - ( N—ジフエルメチルピペラジニルエトキシカノレボニル） - 1 , 4- ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 26で用いた 2 - ( 3 - ェチニルベンジリデン）ァセト詐酸（ 2-N- ジフエ二ルメチルビペラジニノレ）ェチルェステノレにかえて、 2 - ( 2 - ェチニノレ- 6 - フノレオ口べンジリデン）ァセト酢酸（2-N- ジフエニノレメチノレビペラジニノレ）ェチルエステル 3.6 g> ( 0.007 モノレ）を用い、実施例 26 で用いたェトキシカノレポニノレアセトアミジンにかえって、メトキシカノレポニノレアセトアミジン 1.1 g ( 0.01モノレ）を用いたほかは実施例 26と同様に反応、処理および精製して、目的化合物 1.1 g (収率 26.5 % ) をえた。

mp： 162 164 。C

MS ( m/z) ： 608 (M⁺ ) 、 593 (M⁺ 一 CH₃) 、

577 ( M ⁺ 一 0CH₃ )

I R ( cm -¹ ) ： 3300 - 3200 (NH2 - NH) . 3100〜 2850 ( C H )、

1735 - 1720 (COO)

実施例 30 4— (2— ェチニル -6— フノレオロフェニノレ）— 3-メトキシカルボニノレ — 2- ァミノ - 6— メチノレ - 5- —ベンジルピペラジニルエトキシカルボニル） - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 26で用いた 2 - ( 3 - ェチニルベンジリデン）ァセト酉乍酸（ 2 - Ν— ジフエ二ルメチルビペラジニノレ）ェチルェステルに力、えて、 2-(2— ェチニル — 6— フルォロベンジリデン）ァセ卜酢酸（2- にベンジルピペラジニノレ）ェチルエステル 3.0 g ( 0.007モル）を用い、実施例 26で用いたエトキシカルボニルァセトアミジンにかえて、メトキシカノレボニノレアセトァミジン 1.1 g

( 0.01モル）を用いたほかは実施例 26と同様に反応、処理および精製して、目的化合物 1.2 g (収率 31.1 % ) をえた。

mp ： 180 - 182 。C

MS ( Di/z) ： 532 U.1+ ) ヽ 517 (M十一 CH₃) 、

501 (M⁺ 一 OCHs )

I R ( cm -¹ ) ： 3300 ~ 3200 ( H2 . H) . 3100 - 2900 ( C H ) .

1740 - 1720 (COO)

実施例 31

4- (3- ェチニルフエ二ル）一 3 -メトキシカルボニル -2— ジメトキシメチゾレ - 6— メチノレ - 5 - ( N -ジフヱニノレメチルビペラジニルエトキシカルボニル） -1 , 4— ジヒドロピリジンの製造

ドライアイス - ァセトンで冷却した容器中に約 30 ml の液体アンモニアを導入し、そこにァセト酢酸（2- N- ジフェニルメチノレビペラジニル）ェチルエステノレ 0.9 g

( 0.0024 モル）を加え、冷却下に 1 時間搅拃した。その後室温にて一夜反応後、アンモニアを除去し、これに

4， 4 ジメトキシ — 2 - ( 3—ェチニノレべンジリデン）ァセト酢酸メチル 0.6 §· ( 0.0024モノレ）を力 Πえ、 70 C で 1 時間、 100 °C で 1 時間、つぎに 120 °C で 2.5 時間反応させ、反応終了後、 g乍酸ェチルを加え水洗、脱水後、濃縮して油状物質の目的化合物 1.6 g (収率 94 % ) をえた。

MS ( rn / z ) ： 649 ( M ⁺ )

I ( cm - ¹ )： 3300 ~ 3200 ( N H ) . 3100 - 2900 ( C II ) ^

1700 (C00)

実施例 32

4- (3- ェチニノレフエニル） -3 メトキシカルボ二ノレ — 2— ホノレミノレ - 6 - メチル - 5 - ( N -ジフェニノレメチノレピペラジニルエトキシカルボニル） -1 , 4- ジヒドロピリジンの製造

6N- 塩酸 - ァセ卜ン（ 1.2 ml - 12 ml ) の混液に実施例 31 で合成した 4 - ( 3 - ェチニルフヱ二ノレ）— 3 -メトキシカノレポ二ノレ - 2 ジメトキシメチノレ - 6 - メチノレ — 5 ( ジフエニルメチノレビペラジニノレエトキシカノレボニノレ） 1 , 4 ジヒドロピリジン 1.6 g ( 0.0025 モル）を溶解し、室温で 4 時間反応させた。反応終了後、アセトンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水で p ΙΠ .5 にし、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― ( 溶出液； n -へキサン：酢酸ェチル = 1 1 ) に付し精製して、目的化合物 0.96 §· (収率 64 % ) をえた。

m p ： 101 〜 102 。C

MS ( m/z) ： 603 (M⁺ )

I R ( cm -¹ ) ： 2100 ( C≡ C II ) 、 1700 (COO) 、 1685 ( C H 0 ) 実施例 33 4- (3 - ェチニノレフニニノレ） - 3—メトキシカノレボニノレ一 2 - シ.ァノ - 6— メチノレ一 5 - ( M -ジフェニノレメチノレピペラジニルェトキシカノレボニノレ） — 1 , 4— ジヒドロピリジンの製造実施例 32でえられた 4 - ( 3 - ェチニノレフエ二ノレ） 3—メ卜キシカルボニル - 2 - ホノレミル - 6— メチノレ - 5 - ( N -ジフエ二ノレメチルビペラジニルェトキシカルボニノレ） - 1 , 4 -ジヒド Π ピリジン 0.8 g ( 0 · 0 Q丄 3 モル）を酢酸ェチル Π ml に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 120 mgを加え、つぎに無水酢酸ナトリウム i 8 Q mgを加え、室温下、 2.5時間反応させた。その後この反応混合物に無水酢酸 520 nigを加え、さらに 1.5時間反応させた。さらに 95〜 L 0 (TC で 4 時間反応させた。反応終了後、無水酢酸を減圧下に留去し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸ェチルで抽出し、水洗、脱水、濃縮後、残渣をシリ力ゲノレカラムクロマトグラフィー（溶出液； n-へキサン酢酸ェチノレ = 4 ： 1 ) に付し精製して目的化合物 0.32 g (収率 40% ) をえた。

DIP ： 115 °C

MS ( m/z) ： 600 (M⁺ ) 、 573 (M⁺ - HCN)、

I R ( cm -¹ ) ： 3260 (NH) 2240 (CN) . 2100 (C≡ CH) 、

1700 (COO)

実施例 34

4- (3- ェチニルフヱニル） -3 -ィソプロポキシカルボ二ノレ一 2— ジメトキシメチノレ - 6 - メチノレ一 5—（ N—ジフエニノレメチルピペラジニノレエトキシカノレポ二ノレ）一1 , 4- ジヒドロビリジンの製造

実施例 31で用いた 4 , 4 -ジメトキシ - 2 - ( 3 -ェチニルベンジリデン）ァセト酢酸メチルに力、えて、 4 , 4 -ジメ卜キシ一 2 - ( 3—ェチニノレベンジリデン）ァセト酢酸ィソプロビノレ 0.68 g- ( 0.0024モル）を用いたほ力、は実施例 31と同様に反応、処理および精製して、油状物質の目的化合物 1.2 g- (収率 90.5 % ) をえた。

MS ( m / z ) ： 677 ( M ⁺ )

I R ( cm - ¹ )： 3300 ~ 3250 ( X H ) , 3100 - 2900 (CH) ,

1700 (C00)

実施例 35

4- (3- ェチニルフエ二ル）— 3 -ィソプロポキシカルボ二ノレ一 2— ホノレミノレ一 6— メチル一 5— ( N -ジフエニノレメチルピぺラジニノレエトキシカノレポニル） -1 , 4— ジヒドロピリジンの製造

実施例 32で用いた 4— (3- ェチレフヱ二ノレ） -3- メトキシカノレボニル— 2 - ジメトキシメチノレ — 6— メチノレ - 5 - ( N - ジフエニノレメチルピペラジニルェトキシカノレポ二ノレ） -丄， 4 -ジヒドロピリジンに力、えて、実施例 34で合成した 4 - ( 3 - ェチニノレフエ二ノレ） - 3 -イソプロポキシカノレボニノレ - 2— ジメ卜キシメチノレー 6 - メチノレ - 5 - ( . -ジフエニノレメチノレビペラジレエ卜キシカルボル）— 1 , 4—ジヒドロピリジン 1.7 g- ( 0.0025モノレ）を用いたほ力、は実施例 32と同様に反応、処理および精製して、目的化合物 1.1 g (収率 67 % ) をえた。

mp 108 - 110 °C

MS ( m/z) 631 ( M ⁺ )

I ( cm "I ) 2100 ( C≡ C II ) 1700 (COO) 1690 ( C H 0 ) 実施例 36

4- (3- ェチニルフニ二ル）— 3 -イソプロボキシカルボ二ノレ一 2— シァノ — 6- メチルー 5— ( ·\^; -ジフエ二ノレメチルピペラジレエトキシカルボニル）一 1， 4一ジヒドロピリジンの製造

実施例 33で用いた 4- (3- ェチニルフヱニル）一3 - メ卜キシカルボニル - 2 - ホルミノレ - 6- メチノレ - 5- (Ν—ジフエ二ノレメチノレビペラジ二ルェトキシカルボ二ル） - i , 4 -ジヒド口ピリジンに力、えて、実施例 35でえられた 4 - ( 3 - ェチニルフエ二ル）— 3 -イソプ口ポキシ力ノレボニル - 2— ホルミル -6- メチノレー 5 - ( Μ· -ジフニニノレメチノレビペラジニノレェトキシカノレポ二ノレ） -し 4ージヒドロピリジン 0.82 g ( 0.0013モル）を用いたほかは実施例 33と同様に反応、処理および精製して目的化合物 0.32 g (収率 39.7 % ) をえた

mp： 121 - 123 て

MS ( m/z) 628 ( M * ) 、 601 (H⁺ - II C ) .

I R ( cm -¹ ) 3260 (NH) . 2240(CN 2100 (C≡ CH) 、

1710 (COO)

実施例 37

4- (3- ェチニノレフエ二ル）— 3 -メトキシカノレボニル - 2 , 6 - ジメチノレ一 5 - [ 2 - ( N - ジフエニノレメチノレビペラジニル） - iーメチノレエトキシカノレボニノレ ] - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2 - (N- ジフニレメチルビペラジニル）ェチノレアセトァセテ一卜に力、えて、 2-(N— ジフニニルメチノレビペラジニノレ）— 1—メチノレエチノレアセトァセテート 4.0 g ( 0.01 Q 1 モル）を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリー体 2.5g (収率 41.0% ) をえた。えられたフリー体を実施例 1 と同様に反応、処理して目的化合物 2.25g (収率 90.1% をえた。

mp ： 177 - 180

MS ( m/z) ： 603 .

I R ( cm -¹ ) ： 3360 ( N II ) 3100 - 2950 (CH) 1710 (COO) 実施例 38

4- ( 3 - ェチニルフエニル ) - 3 -メトキシカルボニル - 2 , 6 - ジメチノレ - 5 - [ 2—（ N - ジフェニノレメチノレビペラジニル）一 1 -ジメチルェトキシカルボ二ノレ ] - 1 , 4 -ジヒドロピリジン 2 塩酸塩の製造

実施例 1 で用いた 2- (N- ジフニニノレメチノレビペラジニル）ェチルァセトァセテ一卜に力、えて、 2 - ( N - ジフエ二ルメチルピペラジニル）ー丄， 1 -ジメチノレエチノレアセトァセテート 4.1g(0.0i0i モル）を用いたほかは実施例 1 と同様に反応、処理および精製して目的化合物のフリ一体 2.4 g (収率 39. Q % ) をえた。えられたフリー体を実施例 1 と同様に反応処理して目的化合物 2.3 g ( 収率 86.0 % ) をえた。

mp ： 227 - 230 °C

MS ( m/z) ： 617 (M⁺ ) . (M⁺ 一

I R ( cm -¹ ) ： 3360 (NH) . 3100 - 2800 (CH)、 1710 (C00) 実施例 39 乳糖（ 1 Q Gメッシュ） 96 G g を遠心流動型コーチング装置に入れ、これに化合物 37を i 0 g およびヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 30 g を完全に溶解したェタノ一ル - 塩化メチレン溶液（ 1 ： 1 、 V Z V ) 1000 m 1を常法によりスプレーコーチングし、顆粒とした。このものを 40°C で 4 時間乾燥後、常法により顆粒し、顆粒剤とした。実施例 40

乳糖（ i 00メッシュ： DMV 社製） 1590 g を遠心流動型コ一チング装置（ CF-360 : フロイン卜産業社製）に入れ、これに化合物 1 を 100 g およびヒドロキシプロピノレメチルセルロース 2910 ( H H P C 2910 ：信越化学社製） 3 Q 0 g を完全に溶解したエタノール：塩化メチレン溶液（ 1 ： 1 、 V / V ) 5000 ml を常法によりスプレーコ一チングし、顆粒とした。このものを 40°C で 4 時間乾燥後、常法により顆粒し、ステアリン酸マグネシウム 10 g を加え混合した後、カプセルに充填し、カプセル剤とした。

実施例 41

化合物 4 の 10 g 、ポリビニノレピロリドンの 30 g をエタノール 200 ml に溶解後減圧乾燥によりエタノ一ルを留去した。残渣を粉砕して粉末とし、これに乳糖 20 g 、カルポキシメ夕ノーノレカノレシゥム 19 g およびステアリン酸マグネシゥム 1 _g を加え、常法により打錠して、 1 錠中化合物 4 の 1 Q m_gを含む錠剤とした。

実施例 42

実施例.38でえた粉末をトウモロコシデンプン 50 g 、乳糖 60 g およびデンプンのりと混合して顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム 2 g を加えて常法により打錠し、 1 錠中化合物 4 の 10 mgを含む舌下錠とした。実施例 4 3

加熱溶融したマイクロクリスタリンワックス 5 0 g およびパラフィン 1 0 0 g 力、らなる混液に白色ヮセリン 4 0 g カロえ練合したものをライカイ機に移す。別に化合物 1 の 1 0 g のミリスチン酸イソプロピル溶液を調製し、撹拌下徐々に添加、練合して軟膏とした。

実施例 4 4

化合物 1 を 9 0 % エタノ ― ル 1 5 0 ml に溶解し、これをプロビレングリコール丄 5 O ml 、クェン酸三ナトリウム 2 g およびクェン酸 0 . 3 g を含む注射用蒸留水に加えて、全量 6 Q Q ml の注射剤とした。

実施例 4 5

化合物 1 の 5 g 、ポリビ二ノレピロリドン 2 5 g 、ポリエチレングリコール 4 0 0の 5 g 、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 2 5 g 、デンプンと無水リン酸カルシウム（ 8 2 ) 1 3 7 g 、およびステアリン酸マグネシウム 1 g の割合からなる各種成分を混和し、常法にしたがって圧縮成型して 1 錠中化合物 1 の 5 mgを含む錠剤とした。

Claims

請求の範囲丄 . 一般式（I )

卜 ( I )

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² ί- 低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、

R ³ はメチル基、アミノ基、シァノ基、ホルミノレ基たはジメトキシメチノレ基、 Υ は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R s および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

一 C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 _n は R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニノレフェニノレ誘導体またはその薬理学上許容しう

ェチ二ル ¾が 3 位（メタ位）に置換された請求項 1 記載のェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許しラ

R ¹ が水素原子である請求項 2 記載のェチニルフェニル誘導体またはその薬理学上許し ' · πι ο

R ² が低級アルキル基である請求項 2 または 3 記載のェチニノレフュニル誘導体またはその薬理学上許容しラる

R ³ がメチル基である請求項 4 記載のェチニルフニル誘導体またはその薬理学上許—谷しつる：。

R ⁴ および R ⁵ が同一であり水素原子である請求項 5 記載のェチニルフュニル誘導体またはその薬理学上許容しラる ^

m が 2 であり、 n 力く 2 であり、 p 力《 0 であり、 q が 1 である請求項 3 記載のェチニルフエニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩。

式（I) ：

CH0

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示されるェチニルペンズアルデヒド誘導体と一般式 (I) ：

(1)

Cioo

(式中、 R ² は低級ァノレキル基または低級ァノレコキシアルキル基を表わす）で示されるケトエステル誘導体と一般式 V) ：

(IV)

(式中、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級ァルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m個の

6 一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体 (M とを有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式 ( l a ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² 低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級ァルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R

一 C 基は相互に同一でも異なっていて < 、 n は

I

R

2 または 3 の整数、 p は 0 から 2 の整数、 q は 0 また It 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法

般式（I) ：

CHO

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表す）で示されるェチニルベンズアルデヒド誘導体と一般式 (V) ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキンアルキル基を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体と一般式：

0/1)

(式中、 Y は式：

(式中、 R 4 および R 5 は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は I

R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるケ卜エステル誘導体とを有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式 ( l a ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原 "？、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R 6

— C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R ⁷ 2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は ◦ または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. —般式（：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子および R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるベンジリデン誘導体と一般式 m ：

(IV)

(式中、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R 5 および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級ァルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の

R 6

I

一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R

ムたは 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徴とする ―般式 U a ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級ァノレキル基または低級ァノレコキシァノレキル基、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低扱アルコキシ基を表わす）、 R ⁵ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アクレキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の

R ⁶

— C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R フ

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. 一般式 (V) ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるアミノク '口トン酸誘導体と一般式隱：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 Y は式

( R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R s および R フは同— もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキ

R ⁵

I

ル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一 C 一基は

R ⁷ 相互に同一でも異なっていてもよく、 n は n は 2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるベンジリデン誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式

( l a ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R 低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基 Y は式：

( R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ^s および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキ

R ⁶ ル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の — C 一基は

R ⁷ 相互に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は 0 から 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. —般式（E) _:

CH0

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表わす）で示されるェチニルベンズアルデヒド誘導体と一般式 (E) ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるアミジン誘導体と一般式（Ώ) ：

(式中、 Y は式

( ⁱ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基まは低級アルコキシ基を表わす）、 R s および R 7 は一もしくは相異なるものであり、水素原子または低アルキ

6 ル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m 個の一一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 たは 3 の整数、 p は 0 力、らの整数、 q は 0 またはの整数を表わす）で示されるケトエステル誘導体を有機溶媒中反応させることを特徵とする一般式（ I

^級まとR同 RたC 1II

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R フ

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフエニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. 一般式（E) ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるアミジン誘導休と一般式漏：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R

— C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R フ

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるベンジリデン誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（ l b ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級ァノレコキシアルキル基、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

一 C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R ⁷ 2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. 一般式（1) _:

CH0

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子を表わす）で示されるェチニルベンズアルテヒド誘導体と一般式 (W) ：

(式中、 Y は式：

( R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R s および R 7 は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低殺アルキ

R ⁶ ル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし m個の一 C 一基は

R ⁷ 相互に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体と一般式 ® ：

(式中、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基を表わす）で示されるァセタ一ルケトエステル誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（ i c ) ：

(Ic)

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級ァノレキル基または低級アルコキシアルキル基、 Y は式：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m個の R ⁵

一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R ⁷

1 5 . —般式（X I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシァノレキル基を表わす）で示されるベンジリデン誘導体と一般式 3V) ：

(式中、 Y は式：

( R および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R S および R 7 は同— もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキ

R ⁶ ル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の一 C 一基

I

7 は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は 2 または 3 の整数、 p は ◦ 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるァミノクロトン酸誘導体とを適当な有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式 ( I O ：

(Ic)

(H₃

H6

(式中、 R ⁴ および R 5 は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低扱アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁵

一 C 一基は相互に同一でも異なていてもよく η ί;

R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフエニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法

. 一般式（I e ) _:

(式中、 R ¹ は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシァノレキル基、 Y は式

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ^s および R ⁷ は同一もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁵

一 C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフヱニル誘導体を加水分解することを特徵とする一般式（ I d ) ：

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の ens;

R

一 C — 基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R フ

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフニニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

1 7 . —般式（I d ) :

(Id)

(式中、 R ' は水素原子またはハロゲン原子、 R ² は低級アルキル基または低級アルコキシアルキノレ基、 Y は式

R⁵

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ^s および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級アルキル基、 _m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

一 C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 π は R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチルフヱニル誘導体をォキシム化し、ついで脱水するとを特徵とする一般式（I e ) _:

(式中、 R ⁴ および R ⁵ は同一もしくは相異なるものであり水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす）、 R ⁶ および R ⁷ は同 — もしくは相異なるものであり、水素原子または低級ァノレキノレ基、 m は 2 力、ら 4 の整数、ただし、 m 個の R ⁶

— C 一基は相互に同一でも異なっていてもよく、 n は R ⁷

2 または 3 の整数、 p は 0 力、ら 2 の整数、 q は 0 または 1 の整数を表わす）で示されるェチニルフユニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の製造法。

. 請求項 1 記載のェチニルフヱニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤。

19. 請求項 1 記載のェチニノレフェニル誘導体またはその薬理学上許容しうる塩の有効量および薬理学的に許容される添加剤を含有してなる循環器系疾患治療剂。