WO1991007998A1 - VERBESSERTES TRANSDERMALES SYSTEM ZUR APPLIKATION VON PHARMAKOLOGISCH AKTIVEN VERBINDUNGEN UNTER pH-KONTROLLIERTEN BEDINGUNGEN - Google Patents

VERBESSERTES TRANSDERMALES SYSTEM ZUR APPLIKATION VON PHARMAKOLOGISCH AKTIVEN VERBINDUNGEN UNTER pH-KONTROLLIERTEN BEDINGUNGEN Download PDF

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WO1991007998A1 PCT/EP1990/002052 EP9002052W WO9107998A1 WO 1991007998 A1 WO1991007998 A1 WO 1991007998A1 EP 9002052 W EP9002052 W EP 9002052W WO 9107998 A1 WO9107998 A1 WO 9107998A1
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transdermal
skin
additive
active
active ingredient
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PCT/EP1990/002052
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Arun Rajaram Gupte
Uwe Rohr
Bernd Zierenberg
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Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
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    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M35/00—Devices for applying media, e.g. remedies, on the human body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the invention relates to an improved transdermal system in the form of a patch for the application of pharmacologically active substances under skin surface pH-controlled conditions.
  • transdermal application of pharmacologically active compounds using transdermal therapeutic systems has long been known from the prior art. Suitable patches for this are disclosed, for example, in US Pat. Nos. 3,558,122 and 3,558,123. Although a large number of active substances are shown to be suitable in these and numerous subsequent patent applications, it has been shown in practice that unexpected problems can also arise when used on patients if in vitro tests have already demonstrated that the active substance-containing patch releases the active substance in sufficient quantity.
  • clenbuterol is used orally in the form of tablets or juices as a ⁇ -sympathomimetic for the treatment of bronchial asthma. Contrary to expectations, the transdermal application of clenbuterol has so far not led to constant blood level values.
  • the flux rate of an active ingredient through the skin is defined as the amount of the active ingredient per skin surface and per unit of time and is usually in
  • the pH of the skin surface in humans varies individually and temporarily.
  • a pH value of 5.5 to 6.0 which is assumed as the standard, fluctuates between pH 4.5 and 8.0 in individual cases and depends on many different factors. Fluctuations in the pH value can also be caused by the patch itself and the active ingredient.
  • the flux rate of clenbuterol drops drastically outside the specified pH range, so that an adequate permeability of the skin for clenbuterol is no longer guaranteed.
  • the invention further relates to transdermal systems which make it possible to set a constant pH on the skin and thus allow active substances to diffuse through the skin in the region of their maximum flux rate. According to the invention, the optimum flux rate for the active ingredient is thereby set in patients regardless of the skin's own pH.
  • Such systems can be designed such that they have a chemical substance (additive) on the side that comes into contact with the skin, which buffers the pH value on the skin surface in the desired range. It goes without saying that the associated substances or substance mixtures must be pharmacologically acceptable.
  • additives such as weak bases, weak acids, organic and inorganic salts that form a buffer system with the skin surface or buffer mixtures (buffer systems) are suitable.
  • the amount of the additive must not be too small to ensure that the pH value on the skin surface can also be adjusted to the desired value for the entire duration of wearing the patch.
  • the amount of the additive is generally between 2 and 10% by weight, based on the weight of the active substance reservoir of the transdermal system, and a range between 4 and 6% by weight is preferred.
  • This amount of additive is sufficient to adjust the pH of the skin to a predetermined value over a period of 1 to 7 days.
  • Suitable salts or weak acids which are suitable as additives for adjusting the pH are, for example, the following:
  • Buffer systems and buffer mixtures with which a pH between 3 and 10 can be set are sufficiently known from the prior art.
  • Neutral molecules are particularly suitable for this purpose, the flux rate of which is not or only slightly influenced by the pH of the skin, e.g. Nitroglycerin.
  • Transdermal systems which are suitable for the additive according to the invention for adjusting the pH on the skin are known from the prior art.
  • these are matrix systems made from one of the polymers or copolymers mentioned below.
  • Preferred polymers and copolymers are those made by emulsion polymerization. With such polymers it is known that the
  • Active ingredient release by varying the particle size of the polymer particles by varying the layer thickness in the
  • Range between 40 and 200 microns, preferably up to 140 microns and can be adjusted by varying the glass temperature.
  • the particle size relates to the
  • Particle diameter of the polymeric material after its production can be up to 500 microns.
  • the particle size (diameter) can be adjusted depending on the polymerization conditions. A decrease in particle size causes an increase in the release rate. ' k
  • the glass transition temperature can be adjusted by changing the monomer composition and is, for example, between -20 ° and + 80 ° C, preferably between - 20 ° and + 40 ° C, particularly preferably between -10 ° and + 30 ° C. An increase in the glass temperature is associated with a decrease in the release rate.
  • the following polymers can be produced by the emulsion polymerization process, e.g. PVC, polylactide, polystyrene, polyvinyl acetate, polybutadiene, polyacrylonitrile, polyvinyl ester, polyvinyl ether and their copolymers.
  • Emulsion-polymerized copolymers of methyl and / or ethyl esters of acrylic and methacrylic acid are preferred.
  • Molecular weight of the emulsion polymers should be between 10 4 and 107.
  • Carrier material as a solid can e.g. by
  • Matrix systems for transdermal application consist of an active substance-containing backing layer, an active substance-containing reservoir (active substance matrix depot) and means for attachment to the skin.
  • the active ingredient releases are controlled either by suitable selection of the polymer matrix - such as disclosed in European Patent 86,997 - or by suitable membranes, as described for example in US Pat. Nos. 3,598,122 and 3,598,123.
  • the system according to the invention contains an active substance-impermeable backing layer, an active substance-containing polymer matrix with 2 to 10% by weight of a weak base, a weak acid or a salt for adjusting the pH on the skin and means for fastening the system of the skin.
  • An active ingredient-containing matrix made from an emulsion-polymerized polyacrylate is preferred.
  • Such systems are disclosed, for example, in German Offenlegungsschrift 2 920 500, European patent application 209 121 and European patent specification 86 997, to which reference is made here in terms of content.
  • Particularly preferred emulsion polymers are the copolymers based on the alkyl esters of acrylic and methacrylic acid.
  • the general formula is
  • the average molecular weight is between 6. 10
  • the emulsion polymers Eudragit E 30 D MG 800 000 R ⁇ H, GH .., are preferred
  • R 2 CH 2 _CH 2 "N (CH 3 ) 2 CH C ⁇ Hg;
  • R 2 H, CH 3 ;
  • the freeze-dried latex is taken up in an organic solvent or solvent mixture which can dissolve both the drug and the polyacrylate.
  • the additive for adjusting the pH on the skin is either added in a finely divided form as a powder, or if the solvent is miscible with water, also in the form of a solution or suspension in water.
  • Lower aliphatic alcohols, ethers, ketones, esters, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons are suitable as solvents, in particular those whose boiling point is below 100 ⁇ C and which can be easily evaporated. Mixtures of solvents can also be used. By choosing a suitable solvent or
  • the films should normally have a thickness of approximately 50 to 200 ⁇ m.
  • the temperature at which the solution dries to form a film is normally from room temperature to a maximum of the boiling point of the solvent or solvent mixture used, although attempts will normally be made to dry it because of the fragility of many active pharmaceutical ingredients and the risk of bubbles forming in the film low temperatures.
  • the film can be produced continuously or discontinuously.
  • the films obtained are cut into suitable pieces or diecuts and packaged in the customary manner for the production of transdermal application forms, for example by providing a support and / or on one side of the film containing the active ingredient Top layer and on the other side an adhesive layer with removable protective coating is applied. It can also be attached to the skin using an adhesive covering plaster.
  • the transdermal system contains a membrane for controlling the release of the active ingredient
  • the additives for adjusting the pH are on or in the side of the membrane facing the skin.
  • the transdermal system is constructed as a multi-chamber system, where one or more active ingredients are incorporated in discrete chambers and in other chambers, the additives according to the invention for adjusting the pH are.
  • the additives can be in discrete chambers, for example in the form of a gel, a solution or a suspension.
  • the additive for adjusting the pH can be contained in a separate layer on the side facing the skin.
  • This layer can be in the form of a sticky polymer, a non-sticky polymer of a gel, e.g. an agarose gel, in the form of a (viscous) solution or in the form of small particles. It is not absolutely necessary here that the separate layer with the additive covers the entire active substance matrix.
  • Another object of the present invention is an active ingredient-free transdermal system in the form of a plaster for adjusting the pH on the skin, which is characterized in that the patch contains recesses.
  • This plaster can be used as a sub-plaster for any active substance-containing plaster, for example to improve the optimal flux rate of already existing systems.
  • the active substance diffuses mainly through the skin surface, which is not covered by the plaster.
  • an active substance-free under-plaster in a further embodiment, it can also be designed to cover the entire surface of the skin, provided that due to its layer thickness and its composition it is designed such that it does not adversely affect the diffusion of the active substance of the active substance-containing patch. This is the case, for example, in the case of polyacrylate films with a low layer thickness.
  • composition of the under-plaster according to the invention with regard to the polymers (matrix) and the additive for adjusting the pH is analogous to the systems containing active ingredients described above.
  • the transdermal system contains small needles on the side facing the skin, which penetrate the stratum corneum and thus allow medicinal substances to freely diffuse through these needle sticks.
  • Type mosquito system
  • the required salts keep the active ingredients in solution so that they can penetrate the epidermis through the stratum corneum without crystallizing out, but also prevent the growth of bacteria by choosing a favorable pH value - in the acid buffered area - so that preservatives on the skin can be avoided, which can lead to intolerance fractions. Patches of this type to be used transdermally are described, for example, in DE-OS 23 05 989. //
  • Fig. I shows the permeability P of clenbuterol through the human skin (function A); P is given in [cm / sec].
  • Curve B describes the water solubility of the substance as a function of pH [mg / ml].
  • Curve C shows the flux rate of clenbuterol over a wider pH range. (The right ordinate in Fig. 1 is shown logarithmically.
  • the container is closed and heated to 40 ° C with stirring.
  • the mixture is stirred at this temperature until a homogeneous solution has formed.
  • the solution must be lump-free.
  • the viscosity of the solution should be between 3000 and 4000 mPas.
  • the heated solution is applied with a direct coating system, consisting of an application device, heating duct and cooling.
  • a fixed knife (RAKEL) is attached to the application device at right angles to the running direction.
  • the prepared viscous acetone solution described above is applied to a carrier film using the doctor blade.
  • the film is thus produced using a process as described under "Technological publication series: Refinement of web-shaped materials, coating and impregnation,” Berger Verlag, Frankfurt. 1 7.
  • FIG. 1 of the drawings shows the top view of a plaster 1 according to the invention.
  • the plaster can also be rectangular or circular.
  • FIG. 2 shows a cross section through a preferred embodiment of the plaster 10, in which the active ingredient 21 and the additive 22 for adjusting the pH are uniformly distributed in a polymer matrix.
  • the protective film 30 is removed from the application, so that the adhesive surface 31 is exposed.
  • FIG. 3 shows another embodiment of the plaster 10, in which the active ingredient releases are controlled by a membrane 33.
  • the additive 22 is contained in a separate layer 34.
  • the protective film 30 is not shown in this figure.
  • FIG. 4 shows a similar embodiment of the plaster 10, but the layer 34 consists of a sticky polymer which contains the additive 22.
  • FIG. 5 shows a cross section through a plaster, which has small needles 36 on its underside for penetrating the uppermost skin layer.
  • the polymer matrix 20 contains the active ingredient 21 and the additive 22.
  • the flattened outer sides (35) of the plaster contain an adhesive layer (31) on the underside for attachment to the skin.
  • the following examples are intended to illustrate the invention.
  • the acetone of the cast film is evaporated either through room temperature or through a heating channel. After cooling, the coated carrier web is wound onto a film.
  • Die cuts of any size can be punched out. The die cuts are glued into a covering plaster and can then be glued to the patient.
  • a Franz cell was used as the release apparatus. This is a common way to test drug delivery from pharmaceutical formulations. Samples were taken after 24 hours and 48 hours, respectively, and the clenbuterol content was determined.
  • Figure 1 shows results relating to the skin surface pH, which were determined under the system on the skin after 5 days of wear using a surface pH electrode.
  • the systems tested differ in their concentration of citric acid in the polymethacrylate matrix. It can be clearly seen that only one
  • Citric acid concentration higher than 1% causes a noticeable change in the surface pH of the skin.
  • "Values 1, 2 and 3" in Figure 2 mean test subjects.
  • Figure 2 shows the surface pH values of active ingredient-containing CPA's of basic active ingredients that have been changed by adding 5% citric acid or a 2 C0 ".
  • the surface pH was determined as it is without the addition of salts or ionic substances. It can be clearly seen that the pH value can be changed, both to basic pH values and to acidic pH values.
  • FIG. 3 shows the pH on the skin under an applied transdermal therapeutic system for 6 days of wear. The pH settings on the surface are clearly visible. The set pH value is maintained on the skin during this time.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine verbesserte transdermale Applikation von pharmakologisch aktiven Verbindungen.

Description

Verbessertes trans erma es ys em zur pp a on von pharmakologisch aktiven Verbindungen unter ph-kontrollierten Bedingungen
Die Erfindung betrifft ein verbessertes transdermales System in Form eines Pflasters zur Applikation von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen unter Hautoberflächen-pH-kontroliierten Bedingungen.
Di'e transdermale Applikation pharmakologisch aktiver Verbindungen unter Verwendung von transdermal therapeutischen Systemen ist seit längerem aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Pflaster hierzu sind beispielsweise in den US-Patentschriften 3 558 122 und 3 558 123 offenbart. Obwohl in diesen und zahlreichen nachfolgenden Patentanmeldungen eine Vielzahl von Wirkstoffen als geeignet dargestellt werden, hat es sich in der Praxis gezeigt, daß es bei der Anwendung am Patienten auch dann zu unerwarteten Problemen kommen kann, wenn durch in vitro Versuche bereits nachgewiesen werden konnte, daß das wirkstoffhaltige Pflaster den Wirkstoff in ausreichender Menge abgibt.
Dagegen konnten bei der Übertragung auf den Menschen jedoch nicht die erwarteten ausreichend hohen oder konstanten Blutspiegelwerte erzielt werden. So wird beispielsweise Clenbuterol oral in Form von Tabletten oder Säften als ß-Sympathomimetikum zur Behandlung von Asthma bronchiale eingesetzt. Entgegen den Erwartungen führte die transdermale Applikation von Clenbuterol bislang nicht zu konstanten Blutspiegelwerten.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß bei einer transdermalen Applikation von Clenbuterol die Fluxrate für den Wirkstoff entscheidend verbessert werden kann, wenn der pH-Wert der Hautoberfläche auf einen Wert konstant zwischen 6,0 und 8,5 gehalten wird.
Die Fluxrate eines Wirkstoffes durch die Haut ist definiert als Menge des Wirkstoffes pro Hautoberfläche und pro Zeiteinheit und wird üblicherweise in
2 [μg/cm . hj angegeben. In dem oben angegebenen pH-Bereich erreicht die Fluxrate für Clenbuterol ihr
Maximum, während bei höheren und niederen pH-Werten die
Fluxrate stark abnimmt.
Der pH-Wert der Hautoberfläche ist beim Menschen individuell und temporär verschieden. Ein als Standard angenommener pH-Wert von 5,5 bis 6,0 schwankt im Individualfall zwischen pH 4,5 und 8,0 und hängt von vielen unterschiedlichen Faktoren ab. Schwankungen des pH-Wertes können daneben zum einen durch das Pflaster selbst und zum anderen durch den Wirkstoff hervorgerufen werden. Wie aus der Abb. I ersichtlich ist, nimmt die Fluxrate von Clenbuterol außerhalb des angegebenen pH-Bereichs drastisch ab, so daß eine ausreichende Permeabilität der Haut für Clenbuterol nicht mehr gewährleistet ist.
Die Erfindung betrifft ferner transdermale Systeme, die es ermöglichen, auf der Haut einen konstanten pH-Wert einzustellen und es damit erlauben, daß Wirkstoffe im Bereich ihrer maximalen Fluxrate durch die Haut diffundieren können. Erfindungsgemäß wird dadurch bei Patienten unabhängig vom Eigen-pH-Wert der Haut die optimale Fluxrate für den Wirkstoff eingestellt.
Solche Systeme können derart ausgestaltet sein, daß sie auf der Seite, die mit der Haut in Kontakt kommt, eine chemische Substanz (Zusatzstoff) aufweisen, die den pH-Wert auf der Hautoberfläche in dem gewünschten Bereich puffern. Es ist selbstverständlich, daß die dazugehörigen Substanzen oder Substanzgemische pharmakologisch verträglich sein müssen. Für die Einstellung eines vorher bestimmbaren pH-Wertes auf der Haut sind Zusatzstoffe wie z.B. schwache Basen, schwache Säuren, organische und anorganische Salze, die mit der Hautoberfläche ein Puffersystem bilden oder Puffergemische (Puffersysteme) geeignet.
Die Menge des Zusatzstoffes darf nicht zu gering sein, damit sichergestellt ist, daß der pH-Wert auf der Hautoberfläche auch für die gesamte Tragedauer des Pflasters auf den gewünschten Wert eingestellt werden kann.
Die Menge des Zusatzstoffes beträgt im allgemeinen zwischen 2 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffreservoirs des transdermalen Systems, bevorzugt ist ein Bereich zwischen 4 und 6 Gew.-5 %.
Diese Menge an Zusatzstoff ist ausreichend um den pH der Haut über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen auf einen vorherbestimmten Wert einzustellen.
Vorteile einer solchen pH-Wert-Einstellung sind einmal, daß basische Wirkstoffe, die auf der Hautoberfläche einen basichen pH-Wert einstellen, durch Zusatz von sauren Salzen den Haut-pH-Wert in den sauren Bereich verschieben können. Dadurch kann die Verträglichkeit von transdermalen Systemen erheblich verbessert werden, da das Bakterienwachstum im sauren pH-Wert-Bereich erheblich eingeschränkt ist.
Ein anderer Vorteil der pH-Wert-Einstellung auf der Hautoberfläche ist, daß schwach saure bzw. basische Wirkstoffe durch Zusatz von geeigneten Salzen ein Puffersystem gebildet wird und sich ein definierter pH-Wert einstellt, so daß Schwankungen im Hautoberflächen pH-Wert dadurch ausgeglichen werden können. Geeignete Salze oder schwache Säuren, die sich als Zusatzstoff zur pH-Wert-Einstellung eignen, sind beispielsweise folgende:
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Borsäure, Natriumborat, Citronensäure, Natrium- oder Kaliumeitrat, Monocalciumorthophosphat (Ca(H2P04)2) , Kaliumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Weinsäure, Kalium oder Natriumtartrat, Natriumhydrogenphthalat.
Puffersysteme und Puffergemische, mit denen ein pH-Wert zwischen 3 und 10 eingestellt werden kann, sind aus dem Stand der Technik hinreichend bekannt.
Im folgenden werden Beispiele für Wirkstoffe genannt, die durch eine pH-Wert-Einstellung in ihrem Diffusionsverhalten geändert werden können:
Physostigmin, Clonidin, Fentanyl, MR 2264 (N-(2-Methoxyethyl)-noroxy-morphon) , Ephedrin, Nicotinsäureamid, Clenbuterol, Pramipexol, Lisurid, Terbutalin, Salbutamol, Hexoprenalin, Insulin, Vasopressin, Atriales Natriuretisches Peptid (ANP) .
Die erfindungsgemäßen Vorteile und Befunde lassen sich auch auf andere Wirkstoffe übertragen, die in Form schwacher Basen oder schwacher Säuren vorliegen.
Das erfindungsgemäße Pflaster kann auch vorteilhaft genutzt werden, um den pH-Wert der Hautoberfläche leicht sauer (pH = 5,5 bis 6,9) einzustellen, um auf diese Art unerwünschtes Bakterienwachstum und eventuell damit verbundene Hautreizungen zu vermeiden. S
Besonders geeignet hierfür sind neutrale Moleküle, deren Fluxrate nicht oder nur gering durch den pH-Wert der Haut beeinflußt wird, wie z.B. Nitroglycerin.
Transdermale Systeme, die sich für den erfindungsgemaßen Zusatz zur Einstellung des pH-Wertes auf der Haut eignen, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Im allgemeinen sind dies Matrixsysteme aus einem der nachfolgend genannten Polymere oder Copolymere.
Polymethacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvenylalko ol bzw. deren Copolymeris'ate mit Vinyllaurat oder Maleinsäure, Vinylacetat bzw. dessen Copolymerisat mit Vinyllaurat, o'der Maleinsäure, Vinylacetat bzw. dessen Copolymerisat mit Vinyllaurat oder Maleinsäure, Polyvinylether, Butylkautschuk und Polycaprolactam.
Bevorzugte Polymere und Copolymere sind solche, die durch Emulsionspolymerisation hergestellt wurden. Bei solchen Polymerisaten ist bekannt, daß die
Wirkstofffreisetzung durch Variation der Teilchengröße der Polymerteilchen durch Variation der Schichtdicke im
Bereich zwischen 40 und 200 μm, bevorzugt bis 140 μm und durch Variation der Glastemperatur eingestellt werden kann.
Die Teilchengröße bezieht sich auf den
Teilchendurchmesser des polymeren Materials nach dessen Herstellung und kann bis 500 μm betragen. Die Teilchengröße (Durchmesser) kann in Abhängigkeit von den Polymerisationsbedingungen eingestellt werden. Eine Abnahme der Teilchengröße bewirkt eine Erhöhung der Freisetzungsrate. ' k
Die Glastemperatur kann durch Änderung der Monomerzusammensetzung eingestellt werden und liegt beispielsweise zwischen -20° und + 80°C, bevorzugt zwischen - 20° und + 40°C, besonders bevorzugt zwischen -10° und + 30°C. Ein Anstieg der Glastemperatur ist mit einer Erniedrigung der Freisetzungsrate verbunden.
Nach dem Emulsionspolymeriationsverfahren lassen sich beispielsweise folgende Polymere herstellen, wie z.B. PVC, Polylactide, Polystyrol, Polyvinylacetat, Polybutadien, Polyacrylnitril, Polyvinylester, Polyvinylether und deren Copolymere. Bevorzugt sind emulsionspolymeriεierte Copolymerisate von Methyl- und/oder Ethylestern der Acryl- und Methacrylsäure. Das
Molekulargewicht der Emulsionspolymere sollte zwischen 10 4 und 107 betragen. Die Gewinnung des
Trägermaterials als Feststoff kann z.B. durch
Gefriertrocknung erfolgen, hierbei bleiben die
Polymerisatteilchen in ihrer Form und Größe erhalten.
Matrixsysteme für die transdermale Applikation bestehen aus einer wirkstoffhaltigen Rückschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoi (Wirkstoffmatrixdepot) und Mitteln zur Befestigung auf der Haut.
Die Steuerung der Wirkstofffreigäbe erfolgt entweder durch geeignete Auswahl der Polymermatrix - wie z.B. in der europäischen Patentschrift 86 997 offenbart - oder aber durch geeignete Membranen, wie zum Beispiel in den US-Patentschriften 3 598 122 und 3 598 123 beschrieben.
In einer Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße System eine wirkstoff-undurchlässige Rückschicht, eine wirkstofhaltige Polymermatrix mit 2 bis 10 Gew.-% einer schwachen Base, einer schwachen Säure oder eines Salzes zur Einstellung des pH-Wertes auf der Haut sowie Mittel zur Befestigung des Systems auf der Haut. Bevorzugt ist eine wirkstoffhaltige Matrix aus einem emulsionspolymerisierten Polyacrylat. Solche Systeme sind beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 2 920 500, der europäischen Patentanmeldung 209 121 und der europäischen Patentschrift 86 997 offenbart, auf die hier mit inhaltlich Bezug genommen wird.
Besonders bevorzugte Emulsionspolymerisate sind die Copolymerisate auf der Basis der Alkylester der Acryl- und Methacrylsäure. Die allgemeine Formel ist
[-CH2-CR1-CH2-CR1]n COOR2 COOR2
worin R, = H, CH3 und R2 = H, C^^-Alkyl C1-C4-Alkyl-N(C1-C4-Alkyl)2 bedeutet.
Das mittlere Molekulargewicht liegt zwischen 6 . 10
7 und 1,6 - 10 , bevorzugt ist ein Bereich zwischen
104 und 106.
Bevorzugt sind die Emulsionspolymerisate Eudragit E 30 D MG 800 000 Rχ = H, GH..,
R2 = CH3C2H5; E 12,5/100 MG 150 000 Rχ = CH..
R2 = CH2_CH2"N(CH3)2 CH C^Hg;
L/S 100 MG 135 000 R, = CH_
R2 = H, CH3;
der Firma Röhm, Darmstadt sowie Mischungen davon. Zur Herstellung der oben beschriebenen Ausführungsform mit einer Matrix aus einem Emulsionspolymerisat wird wie folgt vorgegangen:
Der gefriergetrocknete Latex wird in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen, das sowohl den Arzneistoff als auch das Polyacrylat zu lösen vermag. Der Zusatzstoff zur Einstellung des pH-Wertes auf der Haut wird entweder in fein verteilter Form als Pulver zugesetzt, oder falls das Löεunεmittel mit Wasser mischbar ist, auch in Form einer Lösung oder Suspension in Wasser. Als Lösungsmittel kommen niedere aliphatische Alkohole, Äther, Ketone, Ester, Kohlenwasserstoffe bzw. Halogenkohlenwasserstoffe in Frage, insbesondere solche, deren Siedepunkt unter 100σC liegen und die sich leicht verdampfen lassen. Auch Lösungsmittelgemische sind verwendbar. Durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels oder
Lösungsmittelgemisches lassen sich die Viskositäten der Ausgangslösung verändern. Die Filme sollen normalerweise eine Dicke von etwa 50 bis 200 μm besitzen. Die Temperatur, bei der die Trocknung der Lösung zu einem Film erfolgt, liegt normalerweise bei Raumtemperatur bis maximal zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisches, wobei man normalerweise versuchen wird, wegen der Zersetzlichkeit vieler Arzneiwirkstoffe und der Gefahr der Blasenbildung im Film die Trocknung bei möglichst tiefen Temperaturen vorzunehmen. Die Filmherstellung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Die erhaltenen Filme werden in geeignete Stücke oder Stanzlinge zerschnitten und in üblicher Weise zur Herstellung von transdermalen Applikationsformen konfektioniert, etwa indem auf der einen Seite des wirkstoffhaltigen Films eine Stütz- und/oder Deckschicht und auf der anderen Seite eine Klebstoffschicht mit abziehbarem Schutzüberzug aufgebracht wird. Die Befestigung auf der Haut kann auch unter Verwendung eines klebenden Deckpflaεters erfolgen.
In einer anderen Ausführungsform, bei der das transdermale System eine Membran zur Steuerung der Wirkstofffreigabe enthält, befinden sich die Zusatzstoffe zur Einstellung des pH-Wertes auf bzw. in der Haut zugewandten Seite der Membran.
In einer weiteren Ausführung ist das transdermale System' als Mehrkammersystem aufgebaut, wobei in diskreten Kammern ein oder mehrere Wirkstoffe inkorporiert sind und in anderen Kammern erfindungsgemäß sich die Zusatzstoffe zur Einstellung des pH-Wertes befinden. Die Zusatzstoffe können in diskreten Kammern, beispielsweise in Form eines Gels, einer Lösung oder einer Suspension vorliegen.
Unabhängig von der Art des Matrixsystems kann der Zusatzstoff zur Einstellung des pH-Wertes in einer separaten Schicht auf der Haut zugewandten Seite enthalten sein. Diese Schicht kann in Form eines klebrigen Polymers, eines nichtklebrigen Polymers eines Geis, z.B. eines Agarosegels, in Form einer (viskosen) Lösung oder in Form kleiner Partikel vorliegen. Es ist hierbei nicht unbedingt errforderlich, daß die separate Schicht mit dem Zusatzεtoff die Wirkstoffmatrix ganzflächig bedeckt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfndung ist ein wirkstofffreies transdermales System in Form eines Pflasters zur Einstellung des pH-Wertes auf der Haut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Pflaster Aussparungen enthält. Diese Pflaster kann als Unterpflaster für jedes beliebige wirkstoffhaltige Pflaster eingesetzt werden, beispielsweise um die optimale Fluxrate bereits bestehender Systeme zu verbessern. In diesem Fall erfolgt die Diffusion des Wirkstoffes in der Hauptsache über die Hautoberfläche, die vom Unterpflaster nicht bedeckt ist.
In einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemaßen wirkstofffreien Unterpflasters kann diese auch ganzflächig hautbedeckend ausgebildet sein, sofern es aufgrund seiner Schichtdicke sowie seiner Zusammensetzung so ausgeführt ist, daß es die Diffusion des Wirkstoffes des wirkstoffhaltigen Pflasters nicht nachteilig beeinflußt. Dies ist beispielsweise bei Polyacrylatfolien geringer Schichtdicke der Fall.
Die Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Unterpflasters hinsichtlich der Polymere (Matrix) und der Zustzstoff zur Einstellung des pH-Wertes ist analog den zuvor beschriebenen wirkεtoffhaltigen Systemen.
In einer anderen Ausführungsform enthält das transdermale System auf der der Haut zugewandten Seite kleine Nadeln, die das Stratum Corneum durchdringen und somit Arzneistoffen die ungehinderte Diffusion durch diese Nadelstiche ermöglicht. (Typ: Moskitosystem). Die benötigten Salze halten die Wirkstoffe einmal in Lösung, so daß sie ohne auszukristallisieren durch das Stratum Corneum in die Epidermis dringen können, aber verhindern auch durch Wahl eines günstigen pH-Wertes - im sauer gepufferten Bereich - das Bakterienwachstum, so daß Konservierungsstoffe auf der Haut vermieden werden können, die zu Unverträglichkeitsraktionen führen können. Transdermäl anzuwendende Pflaster dieses Typs sind beispielsweise in der DE-OS 23 05 989 beschrieben. //
In Abb. I ist die Permeabilität P von Clenbuterol durch die menschliche Haut aufgetragen (Funktion A) ; P ist angegeben in [cm/sec] . Die Kurve B beschreibt die Wasserlöslichkeit der Substanz in Abhängigkeit vom pH-Wert [mg/ml] . Die Kurve C gibt die Fluxrate von Clenbuterol über einen weiteren pH-Wert-Bereich an. (Die rechte Ordinate in Abb. 1 ist logarithmisch dargestellt.
[μg/cm . h]
Figure imgf000013_0001
Abb. I pH Herstellunσsbeispiel 1
Herstellng der Clenbuterol - Eudragit NE 30 D Lösung:
In einem beheizbaren und luftdicht verschließbaren Behälter wird unter Rühren
ACETON 1734 mg vorgelegt und unter Rühren
Clenbuterol 21 mg sowie
Citronensäure 21 mg langsam hinzugefügt. Dann erfolgt die Zugabe von
Eudragit NE 30 D 434 mg
Der Behälter wird geschlossen und unter Rühren auf 40°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird gerührt bis eine homogene Lösung entstanden ist. Die Lösung muß klumpfrei sein. Die Viskosität der Lösung soll zwischen 3000 und 4000 mPas liegen. Die erwärmte Lösung wird mit einer Direktbeschichtungsanlage, besehend aus Auftragseinrichtung, Heizkanal und Kühlung aufgebracht. Quer zur Laufrichtung ist bei der Auftragseinrichtung ein feststehendes Messer (RAKEL) angebracht.
Die oben beschriebene hergeteilte viskose acetonische Lösung wird mit Hilfe des Rakels auf eine Trägerfolie aufgebracht.
Die Folienherstellung erfolgt somit einem Verfahren, wie es auch unter "Technologische Schriftenreihe: Veredelung bahnförmiger Materialien, Beschichten und Imprägnieren," Berger Verlag, Frankfurt, beschrieben ist. 1 7.
Beschreibung der Figuren:
Figur 1 der Zeichnungen zeigt die Aufsicht auf ein erfindungsgemäßes Pflaster 1. Abweichend von der dargestellten Zeichnung kann das Pflaster ebensogut rechteckig oder kreisförmig ausgebildet εein.'
Figur 2 zeigt einen Querschnitt durch eine bevorzugte Ausführungsform des Pflasters 10, bei der der Wirkstoff 21 und der Zusatzstoff 22 zur Einstellung des pH-Wertes in einer Polymermatrix gleichförmig verteilt ist. Die Schutzfolie 30 wird von der Anwendung abgezogen, so daß die Klebefläche 31 freigelegt wird.
Figur 3 zeigt eine andere Ausführungsform des Pflasters 10, bei der die Wirkstofffreigäbe durch eine Membran 33 gesteuert wird. Der Zusatzstoff 22 ist in einer separaten Schicht 34 enthalten. In dieser Abbildung ist die Schutzfolie 30 nicht dargstellt.
Figur 4 zeigt eine ähnliche Ausführungsform des Pflasterε 10, jedoch besteht die Schicht 34 aus einem klebrigen Polymer, das den Zusatzstoff 22 enthält.
Figur 5 zeigt ein Querschnitt durch ein Pflaster, das an seiner Unterseite kleine Nädelchen 36 zum Durchdringen der obersten Hautschicht aufweist. Die Polymermatrix 20 enthält den Wirkstoff 21 sowie den Zustzstoff 22. Die abgeflachten Außenεeiten (35) des Pflasters enthalten auf der Unterseite eine klebende Schicht (31) zur Befestigung auf der Haut.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern-. Das Aceton des gegossenen Filmes wird entweder durch die Raumteperatur oder durch einen Heizkanal verdampft. Die beschichtete Trägerbahn wird nach Abkühlen auf eine Folie aufgewickelt.
Stanzlinge in beliebiger Größe können ausgestanzt werden. Die Stanzlinge werden in ein Deckpflaster eingeklebt und können dann beim Patienten aufgeklebt werden.
Herstellunσsbeispiel 2
Herstellung der Clenbuterol - Eudragit NE 30 D Lösung:
In einem beheizbaren und luftdicht verschließbaren Behälter wird unter Rühren
ACETON 1734 mg vorgelegt und unter Rühren
Clenbuterol 21 mg sowie
Natriumcarbonat 21 mg
langsam hinzugefügt. Dann erfolgt die Zugabe von Eudragit NE 30 D 434 mg
Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, daß anstelle einer klaren Lösung eine Suspension entsteht.
Figure imgf000017_0001
Beispiel 1
Permeabilität von pH-Wert modifizierte Clenbuterol CPA durch Humanhaut:
Zusammensetzung der CPA's:
pH 10.0 pH 3.5
Clenbuterol 5 % 5 %
Zitronensäure 5 % Na2C03 5 %
Polymethacrylat 90 % 90 % EudragitR E 30 D
Als Freigabeapparatur wurde eine Franz-Zelle verwendet. Dies ist eine übliche Methode, um die Abgabe von Arzneistoffen aus pharmazeutischen Formulierungen zu testen. Proben wurden nach 24 h bzw. 48h entnommen und der Gehalt an Clenbuterol bestimmt.
pH-Wert 3.5 pH-Wert 10.0
Zelle
Clenbuterol 3.48 0.65 2.64 7.8 11.44 9.84 Diffusion nach 24 h in ug/ ,cm
Clenbuterol 5.52 1.69 6.04 21.7 27.3 24.2 Diffusion nach 48 h in ug/cm
Man erkennt deutlich, daß bei einem alkalischen pH-Wert eine höhere Diffusionsrate bestimmt wurde, als bei saurem pH-Wert.
Beispiel 2
Bild 1 zeigt Ergebnisse bezüglich des Hautoberflächen- pH-Wertes, die unter dem System auf der Haut nach 5 Tagen Tragezeit mit Hilfe einer Oberflächen pH-Wert-Elektrode bestimmt wurden. Die getesteten Systeme unterscheiden sich durch ihre Konzentration an Citronensäure in der Polymethacrylatmatrix. Es ist deutlich zu erkennen, daß erst eine
Citronensäurekonzentration höher als 1 % eine merkliche Veränderung des Oberfiächen-pH-Wertes der Haut bewirkt. Mit "Wert 1,2 und 3" in Bild 2 sind Probanden gemeint. Beispiel 3
Bild 2 zeigt .Oberflächen-pH-Werte von wirkstoffhaltigen CPA's von basichen Wirkstoffen, die durch Zusatz, von 5 % Citronensäure oder von a2C0„ verändert wurden. Als Vergleich wurde auch der Oberflächen pH-Wert bestimmt, wie er ohne Zusatz von Salzen oder ionischen Stoffen vorliegt. Deutlich erkennt man, daß der pH-Wert veränderbar ist, sowohl zu basichen pH-Werten, als auch' zu sauren pH-Werten.
Beispiel 4
Bild 3 zeigt den pH-Wert auf der Haut unter einem applizierten transdermalen therapeutischen Systems während 6 Tagen Tragedauer. Deutlich sind die pH-Wert- Einstellungen auf der Oberfläche zu erkennen. Der eingestellte pH-Wert wird während dieser Zeit auf der Haut beibehalten.

Claims

Patentansprüche
1) Transdermales therapeutsches System in Form eines Hautpflasters enthaltend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein wirkstoffhaltiges Reservoir sowie Mittel zu Befestigung auf der Haut, gegebenenfalls eine Membrane zur Steuerung der Wirkstofffreigabe, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen pharmakologisch verträglichen Zusatzstoff zur Einstellung des pH-Wertes der Hautoberfläche auf einen vorherbestimmbaren pH-Wert enthält.
2) Transdermales System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff aus mindestens einer schwachen Base, einer schwachen Säure, ein(em) oder mehrerer organische(r) oder anorganische(r) Salz(e), das (die) auf der Hautoberfläche ein Puffersystem bildet (bilden) oder an sich bekannte Puffersysteme (Puffergemische) im pH-Bereich von 3 bis 10 oder deren Gemische besteht.
*
3) Transdermales System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,, daß der Wirkstoff und der Zusatzstoff in einer Polymermatrix, bevorzugt aus einem emulsionspolymerisierten Polyacrylat, inkorporiert ist.
4) Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Zusatzstoffes zwischen 2 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der wirkfstoffhaltigen Polymermatrix beträgt. 5) Transdermal therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Clenbuterol ist.
6) Transdermale Applikation von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Hautoberfläche in einem vorherbestimmten Bereich konstant gehalten wird,
2 ddeerr ddeerr mmaaxxiimmaalleenn FFlluuxxrrate [μg/cm h] des Wirkstoffes entspricht.
7) Transdermale Applikation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Clenbuterol ist.
8) Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Arzneimittelwirkstoff zusammen mit dem Polymer, bevorzugt ein Emulsionspolymerisat, und dem Zusatzstoff, in einem organischen Lösungsmittel abdampft, den gebildeten Film mit einer dampfundurchlässigen Rückschicht und gegebenenfalls mit einer Klebeschicht versieht und konfektioniert.
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