WO1991003241A1 - Magensäure bindende, pharmazeutische zubereitung - Google Patents

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WO1991003241A1
WO1991003241A1 PCT/EP1990/001503 EP9001503W WO9103241A1 WO 1991003241 A1 WO1991003241 A1 WO 1991003241A1 EP 9001503 W EP9001503 W EP 9001503W WO 9103241 A1 WO9103241 A1 WO 9103241A1
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WO
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acid
active ingredient
carbonate
effervescent
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PCT/EP1990/001503
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Gerhard Gergely
Thomas Gergely
Irmgard Gergely
Original Assignee
Gerhard Gergely
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation according to the preamble of claim 1.
  • the effervescent tablet offers itself as a special form of a stomach buffer.
  • the buffer system of many effervescent tablets also serves to neutralize the hydrochloric acid in the stomach, especially in the case of hyperacidity.
  • This buffer capacity is measured as the acid binding capacity, is given in Eq HCl and is standardized in most countries. For example, in a conventional buffer effervescent tablet against hangover it is not so much the acetylsalicylic acid that is also present that is effective, but the buffer system.
  • gastric buffer systems have mostly been combinations containing aluminum hydroxide and / or magnesium salts, which have been administered as chewable tablets or as an emulsion or suspension and have found widespread use in all countries because hyperacidity is a disease of civilization.
  • Gastric and intestinal diseases such as gastritis, enteritis etc. have also often been treated with bismuth-containing drugs.
  • bismuth therapy has several disadvantages:
  • Soluble even colloidally dissolved bismuth compounds, such as those administered in the form of syrup, often lead to unpleasant staining on the teeth. The latter of course also applies to chewable or lozenges which remain in the mouth and throat for a long time.
  • Bismuth-containing tablets especially when coated, or capsules do not have this disadvantage, but can lead to local over-concentration when they hit and react with the mucous membrane of the gastrointestinal tract and are toxic from certain amounts, especially if they are the same Hit certain areas of the stomach and / or intestinal mucosa in high concentration.
  • sucralfate or even insoluble bismuth salts appear to be most effective.
  • Such effervescent tablets which already have a very high buffer capacity, have the problem that the active ingredients, which are water-insoluble powders, are difficult to suspend in the solution. When the tablet is introduced into the water, it will roar; after complete dissolution, however, there is a thick layer of the active ingredient on the bottom of the glass, which should be stirred up.
  • the invention has now set itself the task of creating a pharmaceutical preparation in the form of effervescent granules or an effervescent tablet which avoids the disadvantages mentioned and, when dissolved in water, a stable suspension of the insoluble or very little for at least a few minutes soluble active substances or antacid substances in water. With this, further advantages of the improved intake in the form of a pleasant drinkable solution as well as a good taste marking of the active ingredient and acceptance.
  • the invention also has the object of creating a form of administration of bismuth compounds which, in the finest possible form, reaches the various sites on the gastric or intestinal mucosa without the formation of local overconcentrations.
  • the acid binding capacity is measured according to ASTM in such a way that 1 g of powdered active ingredient in 30 ml of 0.1 N HCl is stirred at room temperature for 1 min, after which it is back-titrated to a pH of 3.5 with 0.1 N NaOH, which during 10 see must remain stable.
  • EP-A1-286085 already describes a gastric acid-binding composition consisting of a water-soluble substance, such as pectin or cellulose derivatives, which are yellow-binding in an acidic pH, in combination with a buffer substance which is dispersed in the gel, such as Casein, as well as an acid-neutralizing substance, which have a foam-forming or stabilizing effect on contact with the gastric acid (magnesium carbonate, potassium bicarbonate), but the principle of action is different than in the present invention.
  • a water-soluble substance such as pectin or cellulose derivatives, which are yellow-binding in an acidic pH
  • a buffer substance which is dispersed in the gel such as Casein
  • an acid-neutralizing substance which have a foam-forming or stabilizing effect on contact with the gastric acid (magnesium carbonate, potassium bicarbonate)
  • GB-A-514,888 describes a process in which magnium hydroxide is mixed with sodium bicarbonate, citric acid and tartaric acid and then for the elimination of the crystal water citric acid is heated to 95-105 ° C., resulting in a dough which is then sieved and optionally dried and, after further comminution, is pressed into granules or tablets. If such an effervescent granulate or tablet is placed in water, slow effervescence occurs because the magnesium hydroxide partly interferes with the reaction of the effervescent components due to the higher pH value, or partially reacts with the acidic components to soluble magnesium salts and through the slow reaction the magnesium hydroxide to the ground. In addition, the magnesium hydroxide on the stomach wall causes an immediate neutralization of the gastric acid as well as other alkaline substances and in turn harbors the risk of the rebound effect mentioned.
  • EP-A2-85376 speaks of effervescent systems with any active ingredients, but only mentions agrochemical and veterinary pharmaceuticals; nothing in the disclosure points the person skilled in the art to the combination according to the invention, in particular not to that according to the characterizing part of claim 2.
  • a sparingly soluble, complexed or insoluble and with any of the effervescent constituents responsive antacid or such a 'agent such as magnesium umtrisilicat, sucralfate, or a bismuth salt in feinstpulverisier ⁇ ter shape can be used such that it with a mixture the finely pulverized carbonate is also anchored on the surface of individual crystals of an edible, organic acid.
  • the shower reaction is not delayed; the effervescent tablet or the granules dissolve quickly and the suspension can be drunk before the active substance particles have settled.
  • the active ingredient is suspended in a buffer solution formed from citric acid and the alkali metal carbonates or bicarbonates.
  • the active ingredient reaches the stomach wall unreacted and very finely distributed and forms a film on it, which on the one hand slowly and partially neutralizes gastric acid through gel formation, on the other hand unfolds its specific effectiveness and prevents the rebound effect.
  • the effervescent tablet not only serves to suspend the active ingredient when dissolved in water, but also achieves rapid effective and effective gastric acid buffering through the alkali bicarbonates or alkaline earth carbonates and also the non-reactive active substances, e.g. Magnesium trisilicate or sucralfate, which slowly and successively neutralize the acid produced by the stomach wall or its specific effectiveness, e.g. Develop gel formation or bactericidal effects.
  • the non-reactive active substances e.g. Magnesium trisilicate or sucralfate
  • insoluble or sparingly soluble bismuth salts with pharmaceutically acceptable anions such as e.g. Bismuth hydroxide, bismuth subnitrate, bismuth oxide, bismuth subcarbonate, bismuth subgallate and bismuth subsalicylate, as well as mixtures of these or similar bismuth salts.
  • pharmaceutically acceptable anions such as e.g. Bismuth hydroxide, bismuth subnitrate, bismuth oxide, bismuth subcarbonate, bismuth subgallate and bismuth subsalicylate, as well as mixtures of these or similar bismuth salts.
  • hydrocolloids such as tragacanth, guar gum or dextrins such as maltodextrin etc.
  • hydrocolloids such as tragacanth, guar gum or dextrins such as maltodextrin etc.
  • They have the function of making the water a little heavier, settling around the particles and causing them to sink or at the Koagu hinder. If such hydrocolloids are built into the system in a suitable manner, a perfect suspension of the water-insoluble active substance takes place during the dissolving of the effervescent tablet, which remains stable even over longer minutes and can be taken comfortably.
  • hydrocolloids built into a mixture generally prolong the dissolving time of an effervescent system by sticking the tablet when moisture enters.
  • smaller amounts can serve as a wicking effect by introducing moisture into the interior of the tablet.
  • such insoluble or sparingly soluble salts can be suspended uniformly in about 100 to 150 ml of water within the dissolution time due to the effervescent effect of 2 to 4 g of effervescent tablets and can be taken as a tasty suspension.
  • the finer these particles are, the more extensive and complete the stomach wall is covered with relatively low doses.
  • an appropriate formulation of the effervescent tablet can be used to produce a buffer system which initially buffers the free stomach acid, as a result of which a quick and effective effect can be achieved.
  • the bismuth salts very likely have an oligodynamic effect, as is also known from silver, the oligodynamics being achieved by traces of metals or metal salts in the water.
  • the metal effectiveness could, for example, affect the action of bismuth on Campylobacter pylori. to be responsible.
  • the very finely divided, in particular insoluble, particles or molecules of the bismuth salt, which are optionally bound in a complex manner, then serve to cover the stomach wall.
  • the invention can also and especially be applied to hyperacid persons who produce a relatively large amount of stomach acid.
  • the toxic phenomena observed to date with bismuth salts may be due to the fact that large amounts of dissolved bismuth salts have been present, possibly also from bismuth chloride formed.
  • Relatively large amounts of gastric acid, such as those produced in gastritis, can also be buffered by the accompanying buffer solution of the effervescent tablets.
  • the undesired supply of sodium ions can be eliminated by using effervescent mixtures containing potassium and calcium.
  • Suitable cautery for effervescent solutions and ad hoc suspensions are a non-exaggerated, i.e. slow-running effervescent so that the particles can distribute themselves well, as well as the presence of colloids mentioned above.
  • citric acid 140 parts with a grain size of 0.2-0.3 mm are placed in a mixer, preferably at 60 ° C, with 2 parts of a conc solution of monosodium citrate added and moistened. 85 parts of fine sodium bicarbonate are brought onto it and the mixture is allowed to react.
  • the resulting product is ground to a grain size of 0.5-1 mm and, after the addition of sweetening and flavoring substances, either used as effervescent granules or pressed into tablets.
  • citric acid 140 parts are moistened with 2 parts of a concentrated trisodium citrate solution and mixed with 110 parts of sodium bicarbonate and 100 parts of sucralfate at room temperature, or preferably at 60 ° C.
  • the sucralfate slows down the reaction very clearly and an excellent granulate is formed.
  • this is either dried by a sharp, dry air stream, or preferably dried in vacuo, optionally with a desired amount of sweetening and / or flavoring substances, to a grain size of 0.5-1 mm sieved and either used as granules or compressed into tablets, which can contain 1000 mg sucralfate per tablet.
  • citric acid 85 parts of sodium bicarbonate, 50 parts of magnesium risk and 20 parts of aluminum hydroxide are mixed and reacted with 2 parts of a monosodium citrate solution. After the reaction, 60 parts of potassium bicarbonate are added. After the granules have been formed, 10 to 20 parts of maltodextrin are added, which virtually stops the reaction.
  • the resulting granules are further processed as in Example 1 or 3.
  • tablet hardnesses of up to 15 kp can be achieved. With tablet hardnesses of 10 kp there is a dissolution time of 90 to 120 seconds, the insoluble active ingredient remaining without residue for 5-10 minutes in a drink of about 100-150 ml of water.
  • a mixture of 850 parts of citric acid, 1550 parts of sodium bicarbonate and 100 parts of tragacanth is granulated with alcohol or with trisodium citrate solution, dried (vacuum-dried) and, after drying, mixed with 300 parts of bismuth subcarbonate.
  • the tablets are pressed on a tablet press into tablets of 2.8 g and a hardness of 8-10 kp; they show a dissolution time of about 100 seconds in about 60 - 100 ml of water.
  • citric acid 550 parts of sodium carbonate, 500 parts of calcium carbonate and 100 parts of maltodextrin are mixed, granulated with 50% strength alcohol or monocalcium citrate solution, dried (vacuum-dried), mixed with 300 parts of bismuth carbonate and pressed into tablets.
  • magnesium trisilicate and sucralfate absorb the acid much more slowly. After 120 seconds, the reaction with magnesium oxide has ended, whereas in the case of magnesium tris likate and sucralfate the pH has only changed by 0.2 units. A change of 0.2 pH units is already detectable after 10 seconds with the Magnesiumoxi.

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Abstract

Ein - gegebenenfalls zu Tabletten verpresstes - Granulat enthält wenigstens einen unlöslichen, komplex gebundenen oder schwerlöslichen, Säure bindenden bzw. neutralisierenden Wirkstoff in Pulverform, der nicht mit der Säure des Brausesystems reagiert, und ein Brausesystem, das aus wenigstens einer organischen, essbaren Säure und wenigstens einem Alkali- und/oder Erdalkalicarbonat und/oder -bicarbonat besteht. Der Wirkstoff liegt in einer Menge von 5 bis 50, vorzugsweise 8 bis 30, insbesondere 12 bis 25 Gew.% vor. Er weist ein Säurebindungsvermögen von 2 bis 40, vorzugsweise 3,5 bis 25 mEq/g auf, reagiert mit der Säure des Brausesystems nicht und hebt den pH-Wert in 0,1 n HCl während 2 min um höchstens 0,5. Er besteht insbesondere aus Magnesiumtrisilicat, Sucralfat und/oder einem Bismutsalz. Jedes Granulatkorn enthält wenigstens einen sauren Bestandteil, wenigstens einen carbonatischen Bestandteil und wenigstens einen Wirkstoff aneinander gebunden. Die Bindung der Granulatbestandteile untereinander erfolgt durch ein Reaktionsprodukt aus einem sauren mit einem carbonatischen Bestandteil und/oder durch wenigstens ein Hydrokolloid, insbesondere Xanthan, Maltodextrin, Galactomanan und/oder Tragant.

Description

MAGENSAURE BINDENDE, PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung nach dem Oberbegriff des Anspruches 1.
Es sind vielerlei Systeme bekannt, die Magensäure speziell bei H peracidität oder bei Ulcus abpuffern, um die Angriffe der Salz¬ säure auf die Magenwand abzuschwächen. Die meisten Systeme leide allerdings unter dem sogenannten "Rebound-Effekt": wenn die Mage säure abgepuffert wird, produziert der Magen zusätzliche Säureme gen und der Effekt verkehrt sich ins Gegenteil. Vor allem trifft das für Zubereitungen zu, die in Tablettenform eingenommen werde weil hier der Einfluss lokaler Konzentrationen beim Auflösen der Tablette im Magen hinzukommt.
Hier bietet sich die Brausetablette als besondere Form eines Ma¬ genpuffers an. Das Puffersystem vieler Brausetabletten dient daz die Salzsäure des Magens, speziell bei Hyperacidität, zu neutral sieren. Diese Pufferkapazität wird als Säurebindungsvermögen ge¬ messen, in Eq HCl angegeben und ist in den meisten Ländern nor¬ miert. Beispielsweise wirkt in einer herkömmlichen Puffer-Brause tablette gegen Kater nicht so sehr die ebenfalls enthaltene Ace- tylsalicylsäure, sondern das Puffersystem.
Nun gibt es eine Reihe von Wirksubstanzen, die zusätzlich zur Ab pufferung der Magensäure einen Verlängerungseffekt, bzw. einen Schutz der Magenwand bewirken, und die in Form von Lutschtablet¬ ten, Kautabletten, aber auch als wässrige Suspension verabreicht werden.
Magenpuffersysteme waren bisher zumeist Aluminiumhydroxyd und/od Magnesiumsalze enthaltende Kombinationen u.a.m., die als Kautab¬ letten oder als Emulsion oder Suspension verabreicht wurden und allen Ländern eine weite Verbreitung gefunden haben, weil die Hy peracidität eine Zivilisationskrankheit ist. Auch hat man Magen- und Darmerkrankungen, wie z.B. Gastritis, Enteritis etc. häufig mit wismuthältigen Medikamenten behandelt. Die Bismut-Therapie hat jedoch verschiedene Nachteile:
Lösliche, auch nur kolloidal gelöste Bismutverbindungen, wie sie beispielsweise in Form von Sirup verabreicht werden, führen häufig zu unangenehmen Färbungen an den Zähnen. Das letztere gilt natür¬ lich auch für Kau- oder Lutschtabletten, die lange Zeit im Mund- und Rachenraum verweilen.
Bismuthaltige Tabletten, insbesondere wenn sie dragiert sind, oder Kapseln, weisen zwar diesen Nachteil nicht auf, können aber zu ei¬ ner lokalen Überkonzentration beim Auftreffen und Reagieren mit der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes führen und sind ab ge¬ wissen Mengen toxisch, insbesondere wenn sie gleich in hoher Kon¬ zentration auf bestimmte Stellen der Magen- und/oder Darmschleim¬ haut treffen.
Am wirksamsten scheinen Suspensionen zu sein, die auf der Basis von Magnesiumtrisilikat (insbesondere bei Gastritiden verab¬ reicht), Sucralfat, oder auch unlöslichen Bismutsalzen aufgebaut sind. Solche Brausetabletten, die schon sehr hohe Pufferkapazität haben, haben allerdings das Problem, dass man die Wirkstoffe, wel¬ che wasserunlösliche Pulver sind, schwer in der Lösung suspendie¬ ren kann. Beim Einbringen der Tablette ins Wasser braust sie zwar; nach vollständiger Auflösung liegt aber am Boden des Glases eine dicke Schicht des Wirkstoffs, die man aufrühren müsste.
Die Erfindung hat sich nun die Aufgabe gestellt, eine pharmazeu¬ tische Zubereitung in Form eines Brausegranulates oder einer Brau¬ setablette zu schaffen, die die genannten Nachteile vermeidet und beim Auflösen in Wasser eine wenigstens einige Minuten lang stabi¬ len Suspension der unlöslichen oder sehr wenig löslichen Wirksub¬ stanzen oder antaciden Substanzen in Wasser erzielt. Damit sind weitere Vorteile der verbesserten Einnahme in Form einer angenehm trinkbaren Lösung wie auch einer guten Geschmacksmarkierung des Wirkstoffes und Akzeptanz verbunden.
Die Erfindung hat sich des weiteren die Aufgabe gestellt, eine Form der Darreichung von Bismutverbindungen zu schaffen, die in möglichst feinverteilter Form ohne die Bildung lokaler Überkon¬ zentrationen an die verschiedenen Stellen der Magen- oder Darm¬ schleimhaut gelangt. Diese Aufgaben gelingen überraschend durch die im Kennzeichen des Anspruches 1 beschriebenen Massnahmen. Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Kennzeichen der Unteransprüche beschrieben.
Das Säurebindungsvermögen wird nach ASTM so gemessen, dass 1 g pulverisierten Wirkstoffs in 30 ml 0,1 n HCl bei Raumtemperatur 1 min gerührt wird, worauf mit 0,1 n NaOH bis auf einen pH-Wert von 3,5 zurücktitriert wird, der während 10 see stabil bleiben muss.
Nun beschreibt zwar auch die EP-A1-286085 bereits eine magen- säurebindende Zusammensetzung, bestehend aus einer in Wasser lös¬ lichen Substanz, wie Pektin- oder Zellulosederivate, die in eine sauren pH gelbindend sind, in Kombination mit einer Puffersub¬ stanz, die im Gel dispergiert ist, wie z.B. Kasein, sowie eine säureneutralisierende Substanz, die bei Kontakt mit der Magensäu eine schaumformende oder stabilisierende Wirkung haben (Magnesiu carbonat, Kaliumbicarbonat) , wobei jedoch das Wirkprinzip ein an¬ deres als bei der vorliegenden Erfindung ist.
Die US-A-4,801 ,454 beschreibt eine als fertige Suspension in den Handel gelangende, nicht brausende Zubereitung, die durch die Be¬ handlung einer - gegebenenfalls unlöslichen - Bismutverbindung m einem Farbstoff erzielt wird. Eine solche Bismutverbindung ohne ein Puffersystem und mit verhältnismässig hoher Konzentration weist aber die eingangs beschriebenen Nachteile auf.
In der GB-A-514,888 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Magn siumhydroxid mit Natriumbicarbonat, Zitronensäure und Weinsäure gemischt werden und anschliessend zur Abspaltung des Kristallwas sers der Zitronensäure auf 95-105°C erhitzt wird, wobei sich ein Teig ergibt, der anschliessend gesiebt und gegebenenfalls getrock¬ net wird und nach weiterem Zerkleinern zu einem Granulat, bzw. zu Tabletten verpresst wird. Wird ein solches Brausegranulat bzw. - tablette in Wasser gebracht, dann tritt ein nur langsames Brausen ein, weil das Magnesiumhydroxid aufgrund des höheren pH-Wertes die Reaktion der Brausekomponenten teilweise stört, bzw. teilweise selbst mit den sauren Bestandteilen zu löslichen Magnesiumsalzen reagiert und durch die langsame Reaktion das Magnesiumhydroxid zu Boden. Darüber hinaus bewirkt das Magnesiumhydroxid an der Magen¬ wand eine ebenso sofortige Neutralisation der Magensäure wie ande¬ re alkalische Substanzen und birgt damit auch wiederum die Gefahr des erwähnten Rebound-Effektes mit sich.
Die EP-A2-85376 spricht zwar von Brausesystemen mit beliebigen Wirkstoffen, nennt aber ausschliesslich agrochemische und Veteri¬ när-pharmazeutische; nichts in der Offenbarung weist den Fachmann auf die erfindungsgemässe Kombination hin, insbesondere nicht auf diejenige nach dem Kennzeichen des Anspruches 2.
Wichtig ist erfindungsgemäss, dass ein schwerlösliches, komplex gebundenes oder unlösliches und mit keinem der Brausebestandteile reagierendes Antazid bzw. ein solcher' Wirkstoff, wie z.B. Magnesi- umtrisilicat, Sucralfat oder ein Bismutsalz in feinstpulverisier¬ ter Form so eingesetzt werden, dass es in Mischung mit dem eben¬ falls feinstpulverisierten Carbonat auf der Oberfläche einzelner Kristalle einer essbaren, organischen Säure verankert ist. Dies bringt gegenüber dem Stand der Technik gleich mehrere Vorteile auf einmal mit sich:
1. Die Brausereaktion wird nicht verzögert; die Brausetablette oder das Granulat lösen sich schnell auf und die Suspension kann getrunken werden, bevor sich die Wirkstoffteilchen abge¬ setzt haben. 2. Der Wirkstoff wird beim AufÖsen der Tablette in einer aus Zi tronensäure und den Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten ent¬ stehenden Pufferlösung suspendiert.
3. Der Wirkstoff gelangt unreagiert und feinst verteilt an die Magenwand und bildet an dieser einen Film, der einerseits di Magensäure langsam und teils durch Gelbildung neutralisiert, andererseits seine spezifische Wirksamkeit entfaltet und som den Rebound-Effekt verhindert.
Der besondere Vorteil solcher Systeme liegt nun darin, dass die Brausetablette nicht nur zur Suspendierung des Wirkstoffes beim Auflösen in Wasser dient, sondern durch die Alkalibicarbonate ode Erdalkalicarbonate zusätzlich eine rasche wirksame und effektive Abpufferung der Magensäure erreicht und zudem die nicht reaktive Wirksubstanzen, wie z.B. Magnesiumtrisilikat oder Sucralfat, die von der Magenwand produzierte Säure langsam und sukzessive neutr lisieren bzw. ihre spezifische Wirksamkeit, wie z.B. Gelbildung oder bakterizide Wirkung entfalten.
In Frage kommen dabei des weiteren so gut wie alle un- oder schwerlöslichen Bismutsalze mit pharmazeutisch zulässigen Anione wie z.B. Bismuthydroxid, Bismutsubnitrat, Bismutoxid, Bismutsub- carbonat, Bismutsubgallat und Bismutsubsalicylat, wie auch Mi¬ schungen dieser oder ähnlicher Bismutsalze.
Vor allem sind dadurch auch lokale Konzentrationen vermieden, wi sie sich beim Einnehmen von Tabletten oder Kautabletten ergeben, die dann auf speziellen Punkten, wo sie an der Magenwand wirken, einen besonders starken Reizeffekt entwickeln können. Dieser Rei effekt fehlt bei der erfindungsgemässen Zubereitung völlig.
Verbessert wird das Suspensionsverhalten, wenn man zu diesen Sy¬ stemen Hydrokolloide, wie beispielsweise Tragant, Guargum oder Dextrine wie Maltodextrin etc., oder ein Galactomanan hinzufügt Sie haben die Funktion, das Wasser etwas zu beschweren, sich um die Teilchen herumzulagern und diese am Absinken oder am Koagu- lieren zu hindern. Baut man solche Hydrokolloide in geeigneter Weise in das System ein, dann erfolgt während des Auflösens der Brausetablette eine perfekte Suspension des wasserunlöslichen Wirkstoffes, die auch über längere Minuten hinweg stabil bleibt und bequem eingenommen werden kann.
Die in eine Mischung eingebauten Hydrokolloide verlängern im all¬ gemeinen die Auflösezeit eines Brausesystems dadurch, indem sie die Tablette bei Zutritt von Feuchtigkeit verkleben. Andererseits können geringere Mengen als Dochtwirkung dienen, indem sie Feuch¬ tigkeit in das Innere der Tablette einleiten. Dies sind Maltodex- trine in der Grössenordnung von 1 - 5 % Gelatine oder Gummiarabi- cum, die zwar weniger brauchbar, aber auch in der Grössenordnung von 2-3% verwendbar sind.
Zunächst besteht die Möglichkeit, die Wirksubstanzen vermittels eines Granulats, das sowohl im normalen Verfahren, aber vorteil¬ hafter im Vakuumverfahren aufgebaut werden kann, in das Brausesy¬ stem einzubringen, so dass während des Aufbrausens der Tablette die Substanzen automatisch suspendiert werden.
Erfindungsgemäss lassen sich solche unlösliche oder schwer lösli¬ che Salze durch den Brauseeffekt von 2 bis 4 g schweren Brause¬ tabletten innerhalb der Auflösungszeit gleichmässig in etwa 100 bis 150 ml Wasser suspendieren und können als wohlschmeckende Sus¬ pension eingenommen werden. Je feiner diese Teilchen sind, desto grossflächiger und vollständiger wird die Magenwand mit relativ geringen Dosen abgedeckt.
Gleichzeitig kann man mit einer entsprechenden Formulierung der Brausetablette ein Puffersystem erzeugen, das die freie Magensäure anfangs abpuffert, wodurch eine schnelle und effektive Wirkung er¬ zielt werden kann. Bei den Bismutsalzen kommt es sehr wahrschein¬ lich zu einem oligodynamischen Effekt, wie er auch von Silber be- kannt ist, wobei die Oligodynamik durch Spuren von Metallen oder Metallsalzen im Wasser erreicht wird. Die Metallwirksamkeit könnte z.B. für die Einwirkung des Bismut auf Campylobacter pylori ver- antwortlich sein. Die feinst verteilten, insbesondere unlöslichen Teilchen oder gegebenenfalls komplex gebundene Moleküle des Bis¬ mutsalzes dienen sodann zur Abdeckung der Magenwand.
Es ist nämlich von besonderem Vorteil, wenn Bismut in komplex ge¬ bundener Form vorliegt, wie z.B. in Kalium-Bismut-citrat. Kom¬ plexe, die erst bei sehr tiefem pH-Wert zerlegt werden, begünsti¬ gen die gleichmässige Verteilung im Magen-Darmtrakt und erlauben kleinste Dosierungen. Die erwähnte Kombination mit einem Puffersy stem wirkt der unerwünscht raschen Zerstörung des Komplexes entge gen.
Die Erfindung lässt sich auch und gerade bei hyperaciden Personen anwenden, die relativ viel Magensäure produzieren. Möglicherweise sind die bisher beobachteten, toxischen Erscheinungen bei Bismut¬ salzen auf den Umstand grosser Mengen gelöster Bismutsalze, even¬ tuell auch von gebildeten Bismutchlorid, zurückzuführen. Auch re¬ lativ grosse Mengen von Magensäure, wie sie bei Gastritiden ent¬ stehen, können durch die begleitende Pufferlösung der Brausetab¬ ette abgepuffert werden.
Weiters kann erfindungsgemäss die unerwünschte Zuführung von Na¬ triumionen dadurch behoben werden, dass man kalium- und calcium- haltige Brausemischungen verwendet.
Geeignete Kautelen für Brause-Lösungen und ad-hoc-Suspensionen sind ein nicht übertriebener, also langsam verlaufender Brauseef fekt, damit die Teilchen sich gut verteilen können, sowie die er wähnte Anwesenheit von Kolloiden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher er¬ läutert:
Beispiel 1 :
140 Teile Zitronensäure der Korngrösse 0,2-0,3 mm werden in eine Mischer, vorzugsweise bereits bei 60°C, mit 2 Teilen einer konze trierten Lösung von Mononatriumcitrat versetzt und befeuchtet. Man bringt darauf 85 Teile feines Natriumbicarbonat und lässt die Mi¬ schung anreagieren.
Sodann bringt man 50 Teile Magnesiumtrisikikat und 5 Teile Malto¬ dextrin hinzu und lässt sie auf dem anreagierten Gemisch unter schwingendem Mischen verteilen. Man fügt dann 50 Teile Kaliumcar- bonat zu und setzt die Mischungsgeschwindigkeit herab, um die kör¬ nige Struktur der Masse aufrecht zu halten.
Sodann trocknet man scharf mit einem hohen Luftstrom im Schnell¬ trockner oder vorzugsweise mit Anlegen hohen Vakuums in einem Va¬ kuummischer.
Das entstehende Produkt wird zu einer Korngrösse von 0,5-1 mm ge¬ mahlen und nach Zusatz von Süss- und Aromastoffen entweder als Brausegranulat verwendet oder zu Tabletten gepresst.
Beispiel 2:
140 Teile Zitronensäure, 85 Teile Natriumcarbonat, 50 Teile Magne siumtrisilikat und 8 Teile Galactomanan werden trocken gemischt, vorzugsweise auf 60° C erhitzt, und mit einer konzentrierten Lö¬ sung von 2 Teilen Trinatriumcitrat versetzt. Die langsam beginnen de Reaktion wird bis zum Ausbilden einer scholligen Struktur ge¬ mischt und sodann unmittelbar entweder durch einen heissen Luft¬ strom oder vorzugsweise durch Vakuumeinsatz getrocknet. Das End¬ produkt wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet.
Beispiel 3:
140 Teile Zitronensäure werden mit 2 Teilen einer konzentrierten Trinatriumcitratlösung befeuchtet und bei Zimmertemperatur, oder vorzugsweise bei 60°C, mit 110 Teilen Natriumbicarbonat und 100 Teilen Sucralfat vermischt. Das Sucralfat bremst die entstehende Reaktion sehr deutlich, und es kommt zur Ausbildung eines hervor¬ ragenden Granulates. Dieses wird wie in Beispiel 1 und 2, entweder durch einen schar¬ fen, trockenen Luftstrom, oder vorzugsweise im Vakuum getrocknet, gegebenenfalls mit einer gewünschten Menge von Süss- und/oder Aro mastoffen versetzt, zu einer Korngrösse von 0,5-1 mm gesiebt und entweder als Granulat verwendet oder zu Tabletten verpresst, die 1000 mg Sucralfat pro Tablette enthalten können.
Beispiel 4:
140 Teile Zitronensäure, 85 Teile Natriumbicarbonat, 50 Teile Ma- gnesiumtrisikikat und 20 Teile Aluminiumhydroxyd werden vermisch und mit 2 Teilen einer Mononatriumcitratlösung zur Reaktion ge¬ bracht. Nach der Reaktion fügt man 60 Teile Kaliumbicarbonat hin¬ zu. Nach der Granulatbildung werden 10 bis 20 Teile Maltodextrin hinzugefügt, wodurch die Reaktion so gut wie zum Erliegen kommt.
Die Weiterverarbeitung des resultierenden Granulates erfolgt wie in Beispiel 1 oder 3.
Je nach Tablettengrösse lassen sich Dosierungen von 200 bis 1000 mg Magnesiumtrisilikat pro Tablette erzielen.
Bei allen Beispielen lassen sich beim Verpressen Tablettenhärten bis zu 15 kp erzielen. Bei Tablettenhärten von 10 kp ergibt sich eine Auflösungszeit von 90 bis 120 Sekunden, wobei der unlöslich Wirkstoff ohne Rückstand 5-10 Minuten in einem Getränk von etwa 100-150 ml Wasser suspendiert bleibt.
Beispiel 5:
Eine Mischung von 850 Teilen Zitronensäure, 1550 Teilen Natrium¬ bicarbonat und 100 Teilen Tragant wird mit Alkohol oder mit Tri- natriumcitratlösung granuliert, getrocknet (vakuumgetrocknet) un nach dem Trocknen mit 300 Teilen Bismutsubcarbonat vermischt. Die Tabletten werden auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 2,8 g und einer Härte von 8-10 kp gepresst; sie zeigen eine Auflö- sungszeit von etwa 100 Sekunden in etwa 60 - 100 ml Wasser.
Beispiel 6:
850 Teile Zitronensäure, 550 Teile Natriumcarbonat, 500 Teile Cal- ciumcarbonat und 100 Teile Maltodextrin werden gemischt, mit 50%iger Alkohol- oder Monocalciumcitratlösung granuliert, getrock¬ net (vakuumgetrocknet), mit 300 Teilen Bismutcarbonat versetzt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 7:
850 Teile Zitronensäure, 300 Teile Natriumbicarbonat, 500 Teile Kaliumcarbonat und 400 Teile Calciumcarbonat werden gemischt, mit 50%iger Alkohol- oder Pufferlösung granuliert und vakuumgetrock¬ net. Man fügt 300 Teile Bismutsubcitrat (komplexes Kalium-Bismut- Citrat) hinzu und presst zu Tabletten von 2,4 g. Diese Tabletten lösen sich komplex in Wasser auf und stellen eine Alternative zu" den bisher üblichen löslichen Wismutsalzen dar.
Beispiel 8:
850 Teile Zitronensäure, 300 Teile Natriumbicarbonat, 500 Teile Kaliumcarbonat und 400 Teile Calciumcarbonat werden gemischt, mit einer Pufferlösung granuliert und bei 60°C bis etwa 50 mbar vaku¬ umgetrocknet. Sodann fügt man 300 Teile des komplex gebundenen 3- Kalium-Bismut-2-citrats hinzu und erwärmt unter Vakuum bei 70°C. Da das Komplex-Salz bis zu 8% Wasser enthalten kann, findet bei dieser Vakuumbehandlung eine Reduzierung des Wassergehaltes statt, entsprechend dem Dampfdruck des Wassers bei 60 oder 70°C. Dadurch bleibt soviel Restfeuchtigkeit übrig, dass die Auflösung des Ka- lium-Bismutcitrats gewährleistet ist; andererseits wird die Feuch¬ tigkeit aber so weit reduziert, dass die nachher gepresste Brause¬ tablette bis 50°C auch unter tropischen Konditionen stabil bleibt und keine Kettenreaktion eintritt. Die Tabletten werden zu 2,4 g gepresst und entsprechen 120 mg Bi203. Diese Tabletten lösen sich klar in Wasser auf und stellen eine weitere Alternative zu den bisher üblichen löslichen Bismut¬ zubereitungen dar.
Beispiel 9:
Je 100 ml künstlicher Magensaft (0.1 n HCl, pH 1,12) wurden mit j 1 g der zu untersuchenden Wirksubstanz versetzt. Unter Rühren wur de im Abstand von 10 see der pH-Wert gemessen.
Wirksubstanz Säurebindungs- pH-Wert nach vermö en 20 see 120 see
Figure imgf000013_0001
Im Gegensatz zu Magnesiumoxid nimmt Magnesiumtrisilikat und Sucralfat die Säure wesentlich langsamer auf. Nach 120 see ist di Reaktion mit Magnesiumoxid beendet, wohingegen bei Magnesiumtrisi likat und Sucralfat der pH-Wert sich erst um 0.2 Einheiten verän¬ dert hat. Eine Änderung um 0.2 pH-Einheiten ist beim Magnesiumoxi schon nach 10 see feststellbar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Zubereitung aus einem - gegebenenfalls zu Ta¬ bletten verpressten - Granulat, enthaltend wenigstens einen unlöslichen, komplex gebundenen oder schwerlöslichen, Säure bindenden Wirkstoff in Pulverform; und ein Brausesystem, das aus wenigstens einer organischen, essbaren Säure und wenig¬ stens einem Alkali- und/oder Erdalkalicarbonat und/oder -bi- carbonat besteht, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Granulat korn wenigstens einen sauren Bestandteil, wenigstens einen carbonatischen Bestandteil und wenigstens einen Wirkstoff an¬ einander gebunden enthält, wobei der Wirkstoff in einer Menge von 5 bis 50, vorzugsweise 8 bis 30, insbesondere 12 bis 25 Gew.% vorliegt, ein Säurebindungsvermögen von 2 bis 40, vor¬ zugsweise von 3,5 bis 25 mEq/g aufweist, mit der Säure des Brausesystems nicht reagiert und in 0,1 n HCl während 2 min den pH-Wert um höchstens 0,5 hebt.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass je¬ des Granulatkorn einen Kern als Carrier aus Kristallen der essbaren, organischen Säure, insbesondere Zitronensäure ent¬ hält, auf dem mit Hilfe einer Bindemittelschicht die Wirk¬ stoff-Pulverteilchen, gegebenenfalls in Mischung mit wenig¬ stens einem Teil der carbonatischen Bestandteile in Pulver¬ form, verankert sind.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Bindung der Granulatbestandteile untereinander und/ oder für die Pulvermischung auf dem Kern eine Bindemittel¬ schicht aus einem Reaktionsprodukt wenigstens eines sauren mi wenigstens einem carbonatischen Bestandteil und/oder aus eine Hydrokolloid, insbesondere aus wenigstens einem der Bestand¬ teile Xanthan, Maltodextrin, Galactomanan, Tragant, vorgesehe ist.
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus wenigstens einer der Verbindungen Magnesiumtrisilicat, Sucralfat und einem Bismut salz besteht.
5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Brausezubereitung natriumfrei oder natriumarm ist.
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703250A1 (fr) * 1993-03-30 1994-10-07 Chicouri Marcel Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de bismuth et leur procédé de préparation.
US5556639A (en) * 1991-01-30 1996-09-17 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5698221A (en) * 1992-07-27 1997-12-16 Patel; Suryakant Dahyabhai Water-dispersible tablets
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5817289A (en) * 1995-01-26 1998-10-06 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
US5834002A (en) * 1994-05-02 1998-11-10 Josman Laboratories, Inc. Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US5968906A (en) * 1995-02-02 1999-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sucralfate preparations
US6117412A (en) * 1995-01-26 2000-09-12 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
US6372784B1 (en) 1995-02-07 2002-04-16 Josman Laboratories, Inc. Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds
US6379651B1 (en) 1995-02-07 2002-04-30 Josman Laboratories Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases
US6426085B1 (en) 1994-05-02 2002-07-30 Josman Laboratories Inc. Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis
US6902738B2 (en) 1994-05-02 2005-06-07 Josman Laboratories, Inc. Topical oral dosage forms containing bismuth compounds
WO2007098924A2 (de) * 2006-02-28 2007-09-07 Lohmann Animal Health Gmbh & Co. Kg Zusammensetzung umfassend ein mittel zum stabilisieren von wirkstoffen im trinkwasser und eine brausemischung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447918A (en) * 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
US5399356A (en) * 1994-03-24 1995-03-21 The Procter & Gamble Company Process for making solid dose forms containing bismuth
AU5123396A (en) * 1995-04-03 1996-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing sucralfate
KR20000019144A (ko) * 1998-09-09 2000-04-06 이수근 태양전지를이용한휴대용다중전원장치
US6683043B1 (en) * 1998-12-08 2004-01-27 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing effervescence components
US20040142903A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Par Pharmaceutical Inc. Bioavailable fenofibrate compositions, methods for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia and processes for the preparation of such compositions
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
AU2006317530B2 (en) 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
KR20170003414A (ko) * 2015-06-30 2017-01-09 (주)아모레퍼시픽 속붕해형 과립환 모발 세정용 조성물

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB514888A (en) * 1937-03-20 1939-11-21 Alfred Washington Pauley Effervescent composition containing magnesium hydroxide and method of making same
GB524756A (en) * 1938-03-17 1940-08-14 Chas H Phillips Chemical Co Medicinal preparations of magnesium hydroxide and precess of obtaining the same
EP0085376A2 (de) * 1982-02-02 1983-08-10 Bayer Ag Wasserdispergierbare bzw. wasserlösliche Granulate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0181564A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-21 Gerhard Dr. Gergely Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US4678661A (en) * 1983-09-28 1987-07-07 Gerhard Gergely Effervescent composition and method of making same
WO1988000009A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Gerhard Gergely Effervescent granular material, process for its production, and use of said material
EP0286085A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-12 Ferrosan International A/S Eine antacide Zusammensetzung
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB514888A (en) * 1937-03-20 1939-11-21 Alfred Washington Pauley Effervescent composition containing magnesium hydroxide and method of making same
GB524756A (en) * 1938-03-17 1940-08-14 Chas H Phillips Chemical Co Medicinal preparations of magnesium hydroxide and precess of obtaining the same
EP0085376A2 (de) * 1982-02-02 1983-08-10 Bayer Ag Wasserdispergierbare bzw. wasserlösliche Granulate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US4678661A (en) * 1983-09-28 1987-07-07 Gerhard Gergely Effervescent composition and method of making same
EP0181564A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-21 Gerhard Dr. Gergely Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1988000009A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Gerhard Gergely Effervescent granular material, process for its production, and use of said material
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
EP0286085A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-12 Ferrosan International A/S Eine antacide Zusammensetzung

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556639A (en) * 1991-01-30 1996-09-17 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5660860A (en) * 1991-01-30 1997-08-26 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5698221A (en) * 1992-07-27 1997-12-16 Patel; Suryakant Dahyabhai Water-dispersible tablets
FR2703250A1 (fr) * 1993-03-30 1994-10-07 Chicouri Marcel Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de bismuth et leur procédé de préparation.
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US6258376B1 (en) 1994-05-02 2001-07-10 Josman Laboratories, Inc. Method of making chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US6426085B1 (en) 1994-05-02 2002-07-30 Josman Laboratories Inc. Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis
US6902738B2 (en) 1994-05-02 2005-06-07 Josman Laboratories, Inc. Topical oral dosage forms containing bismuth compounds
US6616938B2 (en) 1994-05-02 2003-09-09 Josman Laboratories, Inc. Method of making chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US5834002A (en) * 1994-05-02 1998-11-10 Josman Laboratories, Inc. Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate
US5817289A (en) * 1995-01-26 1998-10-06 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
EP0805815B1 (de) * 1995-01-26 2002-04-10 Nycomed Imaging A/S Verwendung von WISMUTVERBINDUNGEN zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magenverstimmungen, die durch Helicobacter pylori verursacht werden
US6303101B1 (en) 1995-01-26 2001-10-16 Nycomed Imaging As Bismuth compounds
US6117412A (en) * 1995-01-26 2000-09-12 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
US5968906A (en) * 1995-02-02 1999-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sucralfate preparations
US6372784B1 (en) 1995-02-07 2002-04-16 Josman Laboratories, Inc. Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds
US6379651B1 (en) 1995-02-07 2002-04-30 Josman Laboratories Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases
WO2007098924A2 (de) * 2006-02-28 2007-09-07 Lohmann Animal Health Gmbh & Co. Kg Zusammensetzung umfassend ein mittel zum stabilisieren von wirkstoffen im trinkwasser und eine brausemischung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2007098924A3 (de) * 2006-02-28 2007-12-13 Lohmann Animal Health Gmbh Zusammensetzung umfassend ein mittel zum stabilisieren von wirkstoffen im trinkwasser und eine brausemischung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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DK0490920T3 (da) 1994-04-25
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