WO1990013558A1 - Verfahren zur herstellung von 21-brom-4-pregnen-3,20-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 21-brom-4-pregnen-3,20-dion-derivaten Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 21-bromo-4-pregnen-3,20-dione derivatives of the general formula I.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkanoyl group with up to 6 carbon atoms
  • R 2 symbolizes a hydrogen atom or a methyl group or wherein
  • R 1 and R 2 together represent an isopropylidenedioxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group
  • V represents a methylene group or ethylene group
  • X represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y represents a methylene group, hydro ⁇ ymethylene group or a carbonyl group, by bromination of an enamine of the general formula II
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y and V have the meaning given above and
  • Z represents a carbon-carbon bond, a methylene group or an oxygen atom with elemental bromine in a lower alcohol with a maximum of 4 carbon atoms, which is characterized in that, before the bromination, the reaction mixture contains 0.01 to 1 mol of methanesulfonic acid and 1 to 2 per mole of steroid mol of an ortho-ester of the general
  • R 4 represents a hydrogen atom or one containing 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the 21-bromo-4-pregnen-3, 20-dione derivatives of the general formula I are known to be valuable intermediates, for example for the preparation of 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione derivatives of the general formula IV
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, X and Y have the meaning given above and
  • R 5 represents an alkanoyl group with up to 6 carbon atoms or a benzoyl group can be used.
  • 21-bromo-4-pregnen-3,20-dione derivatives can be prepared by brominating enamines of the general formula II, which in turn are derived from 4-pregnen-3,20-dione derivatives of the general
  • R 1 , R 2 , R 3 , V, X and Y have the meaning given above can be synthesized.
  • Example 1 of DE-B 18 01 410 describes that 17 ⁇ -hydroxy-4-pregnen-3,20-dione is pregnened in a 4-stage process in 21-acetoxy-17 ⁇ -hydroxy-4 3.20-dion can convict.
  • a yield of 66% of theory is achieved with this process.
  • Practice shows, however, that the yield that can be achieved is considerably lower and hardly exceeds 55% of theory.
  • the purity of the process product obtained is almost 90% and is therefore unsatisfactory.
  • a somewhat improved method was developed by B. Gadsby et. al (John Fried and John A. Edwards "Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol 2, van Nostrand Reinhold Comp. New York etc., 1972, p 223).
  • the starting products of the general formula V can be converted into products of the general formula IV (purity above 93%) with a yield of over 90% of theory. Further advantages of the method according to the invention can be seen in the fact that the bromination can be carried out in a relatively concentrated solution at room temperature in a relatively short time, without the need to use explosive substances.
  • R 1 is a hydroxy group and / or as a substituent
  • R 2 is a hydrogen atom which have a methyl group and / or as substituents
  • R 3 a hydrogen atom or a methyl group and / or as substituents
  • X and Y each have hydrogen atoms and / or as a group V a methylene group.
  • the enamy of general formula V is prepared in a known manner; for example by heating the 4-pregnen-3,20-dione derivatives in a lower alcohol (such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol with piperidine, morpholine or preferably pyrrolidine) to 40-70 ° C. After the reaction has taken place, the crystals crystallize Enamines on cooling the reaction mixture and can be reacted further without further purification.
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol with piperidine, morpholine or preferably pyrrolidine
  • enamines of the general formula II are expediently suspended in a lower alcohol, such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, and the suspension is mixed with about 1.0 to 2.0 mol of methanesulfonic acid per mol of steroid and to about 40 to Heated to 70 ° C until a clear solution is obtained. Then 0.01 to 1 mol of an orthoester of the general formula III - preferably trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate - is added to the solution per mole of steroid and the calculated amount of bromine is added dropwise within 30 to 180 minutes at about 0 to 50 ° C., if desired lower alcohol dissolved - too.
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol
  • Example 1 A suspension of 2.365 kg of 17 ⁇ -hydroxy-4-pregnen-3,20-dione in 20 l of methanol is heated to 55 ° C. with stirring and gassing with nitrogen. Then 0.946 l of pyrrolidine are added to the mixture, the mixture is stirred for a further hour at 55 ° C., cooled to -5 ° C., the separated product is sucked off
  • Example 2 A suspension of 40.00 g of 17 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-4-pregnen-3,11,20-trione in 90 ml of methanol is heated to 55 ° C. with stirring and gassing with nitrogen. Then 16 ml of pyrrolidine are added to the mixture, the mixture is stirred for a further hour at 55 ° C. and cooled to 0 ° C. The separated 17 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3 (N-pyrrolidinyl) -3, 5-pregnadiene is sucked - 11.20-dione and washes it with ice-cold methanol.

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-4-pregnen-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe symbolisiert oder worin R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe darstellen, worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt, V eine Methylengruppe oder Ethylengruppe bedeutet, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellt und Y eine Methylengruppe, Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, wird beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-4- pregnen-3,20-dion-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-4-pregnen- 3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe symbolisiert oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe darstellen,
worin
R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt,
V eine Methylengruppe opder Ethylengruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellt und
Y eine Methylengruppe, Hydroκymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, durch Bromierung eines Enamins der allgemeinen Formel II
Figure imgf000004_0001
worin
R1, R2, R3, X, Y und V die obengenannte Bedeutung besitzen und
Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt mit elementarem Brom in einem niederen Alkohol mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man der Reaktionsmischung vor der Bromierung pro mol Steroid 0,01 bis 1 mol Methansulfonsäure und 1 bis 2 mol eines Ortho-Esters der allgemeinen
Formel III
R4C(OR5)3 (III) worin,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkylrest und
R5 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten, umsetzt.
Die 21-Brom-4-pregnen-3, 20-dion-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung von 21-Acyloxy-4-pregnen-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000005_0001
worin
R 1 , R2, R3, V, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und
R5 eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl- gruppe darstellt, verwendet werden können.
Es ist bekannt, daß man diese 21-Brom-4-pregnen-3,20-dion-Derivate durch Bromieren von Enaminen der allgemeinen Formel II hergestellt werden können, welche ihrerseits aus 4-Pregnen-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen
Formel V
Figure imgf000006_0001
worin
R1, R2, R3, V, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen synthetisiert werden.
Da sowohl die Enamine der allgemeinen Formel II als auch die hieraus hergestellten 21-Brom-4-pregnen-3,20-dion-Derivate der allgemeinen Formel I wenig stabil und demzufolge nicht lagerfähig sind, führt man die Synthese in der Praxis fast stets so durch, daß man diese Verbindungen unmittelbar nach ihrer Darstellung weiter umsetzt.
So ist im Beispiel 1 der DE-B 18 01 410 beschrieben, daß man 17α-Hydroxy- 4-pregnen-3,20-dion in einem 4-stufigen Verfahren in 21-Acetoxy-17α-hy- droxy-4-pregnen-3,20-dion überführen kann. Laut Patentschrift erzielt man bei diesem Verfahren eine Ausbeute von 66 % der Theorie. Die Praxis zeigt aber, daß die erreichbare Ausbeute doch wesentlich geringer ist und 55 % der Theorie kaum übersteigt. Zudem beträgt die Reinheit des erhaltenen Verfahrensprodukts knapp 90 % und ist somit unbefriedigend. Ein etwas verbessertes Verfahren wurde von B. Gadsby et. al (John Fried and John A. Edwards "Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol 2, van Nostrand Reinhold Comp. New York etc., 1972, p 223) entwickelt. Nach diesem Verfahren wird, wie die Praxis zeigt, 17α-Hydroκy-4-pregnen-3.20- dion in einer Ausbeute von 62 % in 21-Acetoxy-4-pregnen-3,20-dion überfuhrt. Die Reinheit des erhaltenen Produkts beträgt 94 %. Ein wesentlicher Mangel dieses Verfahrens ist es, daß die Bromierung selbst bei -60° C durchgeführt wird, wodurch die Reaktion sehr aufwendig wird.
Erwähnenswert ist ferner ein in der japanischen Patentanmeldung 81.22797 (ref. Chem. Abstr. 95, 1981, 434653) beschriebenes Verfahren, nach dem 17α-Hydroxy-4-pregnen-3, 20-dion mit einer Ausbeute von 67 % der Theorie in das 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dιon (Reinheit 95 %) überführt werden kann, wie die Praxis zeigt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß die Bromierung in Gegenwart von Perchlorsäure durchgeführt wird, wodurch die Reaktionsmischung sehr explosinsgefährdet wird. Weitere Nachteile dieses Verfahrens sind, daß die Bromierung in sehr hoher Verdünnung durchgeführt wird und recht viel Zeit beansprucht (7-8 Stunden).
Mithilfe des erfindungsgemaßen Verfahrens gelingt es, wie in den Ausfuhrungsbeispielen naher erläutert wird, die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V mit einer Ausbeute über 90 % der Theorie in Produkte der allgemeinen Formel IV (Reinheit über 93 %) zu überfuhren. Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind darin zu sehen, daß die Bromierung in relativ konzentrierter Losung etwa bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit durchgeführt werden kann, ohne daß die Verwendung explosionsgefahrdeter Stoffe erforderlich wäre.
Es wurde bereits erwähnt, daß die als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemaße Verfahren dienenden Enamine der allgemeinen Formel II ihrerseits aus den 4-Pregnen-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Besonders geeignete 4-Pregnen-3,20-dion-Derιvate der allgemeinen Formel V, welche als Vorprodukte zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens dienen können sind solche, die als Substituenten
R1 eine Hydroxygruppe und/oder als Substituenten R2 ein Wasserstoffatom der eine Methylgruppe und/oder als Substituenten R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder als Substituenten X und Y jeweils Wasserstoffatome und/oder als Gruppierung V eine Methylengruppe besitzen.
Die Herstellung der Enamie der allgemeinen Formel V erfolgt in bekannter Weise; zum Beispiel in dem man die 4-Pregnen-3,20-dion-Derivate in einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol mit Piperidin, Morpholin oder vorzugsweise Pyrrolidin auf 40-70° C erwärmt. Nach erfolgter Reaktion kristallisieren die Enamine beim Abkühlen der Reaktionsmischung aus und können ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Zur Umsetzung der Enamine der allgemeinen Formel II werden diese zweckmäßigerweise in einem niederen Alkohol - wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol - suspendiert, die Suspension mit etwa 1,0 bis 2,0 mol Methansulfonsäure pro mol Steroid versetzt und auf ca. 40 bis 70° C erwärmt bis eine klare Lösung entsteht. Dann setzt man der Lösung 0,01 bis 1 mol eines Orthoesters der allgemeinen Formel III - vorzugsweise Orthoameisensäuretrimethylester oder Orthoameisensäuretriethylester - pro mol Steroid zu und tropft innerhalb von 30 bis 180 Minuten bei etwa 0 bis 50° C die berechnete Menge Brom - gewünschtenfalls in einen niederen Alkohol gelöst - zu.
Nach erfolgter Bromierung gibt man zur Reaktionsmischung einen Überschuß an Kaliumkarbonat - vorzugsweise in Wasser gelöst - zu rührt die Mischung noch 30 bis 180 Minuten und fällt das 21-Brom-4-pregnen-3,20-dion-Derivat der allgemeinen Formel I durch Eingießen in Eiswasser. Die so erhaltenen 21-Brom-4-pregnen-3,20-dion-Derivate der allgemeinen Formel I können anschließend in bekannter Weise in die 21-Acyloxy-4-pregnen-3,20-dion-Derivate der allgemeinen Formel IV überführt werden, indem man sie in Aceton oder Methanol mit einem Kaliumacylat - vorzugsweise Kaliumacetat - 1 bis 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann das gebildete Verfahrensprodukt durch Eingießen in Eiswasser abscheidet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bei s piel 1 a) Eine Suspension von 2,365 kg 17α-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion in 20 1 Methanol wird unter Rühren und Stickstoff-Begasung auf 55° C erwärmt. Dann setzt man der Mischung 0,946 1 Pyrrolidin zu, rührt noch eine Stunde lang bei 55° C, kühlt sie auf -5° C, saugt das abgeschiedene
17α-Hydroxy-3-(Npyrrolidinyl)-3,5-pregnadien-20-on ab und wäscht es mit eiskaltem Methanol. b) Das methanolfeuchte 17α-Hydroxy-3-(N-pyrrolidinyl)-3,5-pregnadien-20-on wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoff-Begasung in 12 1 Methanol suspendiert, mit 0,563 1 Methansulfonsäure versetzt und erwärmt bis eine klare Lösung entsteht. Dann läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, versetzt sie mit 0,017 1 Orthoameisensäuretrimethylester und versetzt s ie innerhalb von 90 Mi nuten mit einer Lösung von 1,202 kg Brom in 5,5 1 Methanol. Man rührt noch weitere 30 Minuten und versetzt sie mit einer Lösung von 2,157 kg Kaliumkarbonat in 5,7 1 Wasser. Man rührt weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man die Reaktionsmischung mit Essigsäure, fällt das 21-Brom-17α-hydroκy-4-pregnen-3,20-dion durch
Eingießen in Eiswasser aus und wäscht es mit Wasser. c) Das noch feuchte 21 -Brom-17α-hydroκy-4-pregnen-3,20-dion wird unter Rühren und Stickstoff-Begasung in 24 1 Aceton eingetragen, mit 1,64 kg Kaliumacetat und 0,024 1 Essigsäure versetzt und 210 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man 7,5 1 Aceton ab, läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, fällt das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser aus, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei 50° C. Man erhält so 2,617 kg 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4- pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232-335° C. Ausbeute = 94 % der Theorie. Reinheit des Produkts 96,4 % . Beispiel 2 a) Eine Suspension von 40,00 g 17α-Hydroxy-16β-methyl-4-pregnen-3,11,20- trion in 90 ml Methanol wird unter Rühren und Stickstoff-Begasung auf 55° C erwärmt. Dann setzt man der Mischung 16 ml Pyrrolidin zu, rührt noch eine Stunde lang bei 55° C, kühlt sie auf 0° C. saugt das abgeschiedene 17α-Hydroxy-16β-methyl-3(N-pyrrolidinyl)-3, 5-pregnadien- 11,20-dion ab und wäscht es mit eiskaltem Methanol. b) Das methanolfeuchte 17α-Hydroxy-16β-methyl3-(N-pyrrolιdinyl)-3,5-pregnadien-11,20-dion wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoff-Begasung in 590 ml Methanol suspendiert, mit 8,17 ml Methansulfonsäure versetzt und erwärmt bis eine klare Lösung entsteht. Dann läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, versetzt sie mit 0,67 ml Orthoameisensäuretrimethylester und versetzt sie innerhalb von 120 Minuten mit einer Lösung von 16,45 ml Brom in 72,6 ml Methanol. Man rührt noch weitere 15 Minuten und versetzt sie mit einer Lösung von 16.34 g Kaliumkarbonat in 72,6 ml Wasser. Man rührt eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man die Reaktionsmischung mit Essigsäure, und erhält eine Suspension des 21-Brom-17α-hydroxy-
16β-methyl-4-pregnen-3,11,20-trions. c) Die Suspension des 21-Brom-17α-hydroxy-16β-methyl-4-pregnen-3,11,20- trions wird unter Rühren mit 61,74 g Kaliumacetat und 90 Minuten auf 50° C erwärmt. Dann destilliert man das Methanol weigehend ab, läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, saugt das Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei 50° C. Man erhält so 42,9 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-16β-methyl-4-pregnen-3,11,20- trion vom Schmelzpunkt 214-219° C. Ausbeute = 92 % der Theorie. Reinheit des Produkts 93,8 % .

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von 21 -Brom-4-pregnen-3 , 20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000011_0001
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe symbolisiert oder worin R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe darstellen,
worin
R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe darstellt,
V eine Methylengruppe opder Ethylengruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom darstellt und
Y eine Methylengruppe, Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, durch Bromierung eines Enamins der allgemeinen Formel II
Figure imgf000012_0001
worin
R1, R2, R3, X, Y und V die obengenannte Bedeutung besitzen und
Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt mit elementarem Brom in einem niederen Alkohol mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man der Reaktionsmischung vor der Bromierung pro mol Steroid 1 bis 2 mol Methansulfonsäure und 0,01 bis 1 mol eines Ortho-Esters der allgemeinen Formel III
R4C(OR5)3 (III) worin,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkylrest und
R5 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten, umsetzt.
PCT/DE1990/000329 1989-05-12 1990-05-07 Verfahren zur herstellung von 21-brom-4-pregnen-3,20-dion-derivaten WO1990013558A1 (de)

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